Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Роль хронического вирусного гепатита в развитии гепатоцеллюлярного рака

На правах рукописи

ргб ОД

16 ФЕВ 2«Й

КАРЕВ Вадим Евгеньевич

РОЛЬ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В РАЗВИТИИ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОГО РАКА

14.00.15 - Патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2001

Работа выполнена в Санкт-Петербургском Государственном Университете

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Цинзерлинг В.А. Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Рыбакова М.Г. доктор медицинских наук, профессор Пожарисский К.М.

Ведущяя организация:

Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования

Защита состоится «;&""» л2002 года в_час.

на заседании Диссертационного Совета Д208.090.03 Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова (197089, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д.6/8).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова

Автореферат разослан Л Я 2002 года.

Ученый секретарь диссертационного совета пр с^,

Р5ВЗ. ¿35". У - 3 10

Актуальность темы. Инфекционная патология является одной из важнейших проблем современной медицины ( Покровский В.И., 1995). Роль гепатотропных вирусов как основного этиологического фактора в развитии хронического гепатита признается большинством авторов. Вместе с тем, мнения исследователей о связи хронического вирусного гепатита и гепатоцеллюлярного рака разделяются. Часть авторов связывают развитие гепатоцеллюлярного рака с хроническим вирусным гепатитом, рассматривая рак как один из исходов хронического вирусного гепатита (Даркшевич Ю.Н., 1976, Blumberg В., 1982, Комарова Д.В. и др., 1999, Ефимов Г.Е., 2000, Ganne-Carrie N. et al., 1996, Vandelli С. et al., 1999, Verslype C. et al., 1999, и др.). Другие описывают развитие гепатоцеллюлярного рака при циррозе печени ( в том числе неинфекционной или неясной этиологии), либо в вообще неизмененной печени (Саркисов Д.С. и др., 1965, Ногаллер A.M. и др., 1977, Маджидов В.М. и др., 1980, Дунаевский O.A., 1985, Жданов В.М. и др., 1986, Попова И.В. и др., 1990, Shaff J., 1988, Findor J., 1998, Khin L, 1998, Zhou H., et al., 1998, Eriksson S., 1999, Trombini P. et al., 1999 и др.). Некоторые авторы рассматривают непосредственное онкогенное действие гепатотропных вирусов, или опосредованное - через развитие вирусного цирроза печени ( хронического вирусного гепатита). Немногочисленные работы направлены на выделение маркеров гепатотропных вирусов из ткани печени ( с цирротическими и опухолевыми изменениями) с применением различных методов, в том числе - иммунофлюоресцентного, иммуногистохимического, полимеразной цепной реакции (ПЦР), гибридизации in situ. В условиях неуклонного роста заболеваемости и летальности как от хронических форм вирусного гепатита, так и от гепатоцеллюлярного рака , проблема инфекционного происхождения гепатоцеллюлярного рака чрезвычайно актуальна.

Цель исследования. На основании морфологического исследования с учетом эпидемиологических и клинических данных, результатов серологического, иммуногистохимического и гистологического исследований изучить морфологические особенности хронического вирусного гепатита, гепатоцеллюлярного рака и установить этиологическую связь между ними.

Задачи исследования. 1) Изучить частоту гепатоцеллюлярного рака и хронического вирусного гепатита на аутопсийном материале Ленинградской/Санкт-Петербургской городской инфекционной больницы №30 им. С.П. Боткина за 10 лет (период с 1989 по 1998 годы). 2) Изучить структурные изменения в печени и других внутренних органах больных, умерших от хронического вирусного гепатита и гепатоцеллюлярного рака, используя макроскопическое, гистологическое, иммуногистохимическое исследования в сопоставлении с данными клинического наблюдения и результатами серологического и микробиологического исследований; 3) Выявить антигены вируса гепатита «В» ( НВвАд, HBcAg) и «С» при помощи иммуногистохимического исследования в ткани печени больных, умерших от гепатоцеллюлярного рака, а также выявить особенности их экспрессии в печеночной и опухолевой тканях; 4) провести клинико-анатомические сопоставления между хроническим вирусным гепатитом и гепатоцеллюлярным раком для выявления особенностей клинического течения гепатоцеллюлярного рака; 5) Выявить возможные клинико-морфологические различия в клинической и морфологической картине хронических вирусных гепатитов и гепатоцеллюлярных раков, развившихся на их фоне в зависимости от этиологии.

Основные положения, выносимые на защиту.

Н Учащение случаев гепатоцеллюлярного рака на аутопсийном материале Ленинграда/Санкт-Петербурга происходит параллельно учащению случаев хронического вирусного гепатита «В» и «С».

■ Роль вирусов гепатита «В» и «С» в формировании гепатоцеллюлярного рака приблизительно одинакова.

■ Антигены вируса гепатита «В» выявляются в опухолевой ткани значительно реже антигенов вируса гепатита «С», что может быть связано с различными механизмами онкогенеза ДНК- содержащего и РНК-содержащего вирусов.

■ Гистологическая картина гепатоцеллюлярного рака не зависит от этиологии хронического вирусного гепатита, на фоне которого он развивается.

Научная новизна Впервые на многолетнем аутопсийном материале проведено детальное клинико-морфологическое сопоставление

хронического вирусного гепатита и гепатоцеллюлярного рака, показан высокий уровень этиологической верификации хронического вирусного гепатита в цирротической стадии и гепатоцеллюлярного рака при использовании современных методик прижизненной и посмертной диагностики.

Впервые при использовании иммуногистохимического метода выявлена локализация антигенов гепатотропных вирусов ( «В» и «С») в ткани печени и в опухоли, а также - особенности их экспрессии в различных клетках.

Впервые произведен анализ причин высокого уровня гиподиагностики гепатоцеллюлярного рака.

Практическая ценность работы. Полученные данные о вирусной этиологии не только хронического вирусного гепатита, но и гепатоцеллюлярного рака

позволяют при целенаправленной противоэпидемической работе исключить или максимально снизить возможность распространения вирусных гепатитов и гепатоцеллюлярного рака, в том числе - и в медицинских учреждениях. Учитывая вирусную этиологию гепатоцеллюлярного рака, возможна его профилактика в виде иммунизации ( в настоящее время -против вируса гепатита «В»). Выявленные особенности клинического течения гепатоцеллюлярного рака позволят диагностировать его раньше и в большем числе наблюдений. Особенности экспрессии антигенов вируса гепатита «В» и «С» в ткани печени и в опухоли, выявленные в настоящем исследовании могут быть использованы для научных и практических целей (при исследовании биопсийного материала).

Практические рекомендации: 1) При выявлении прижизненно ( в ходе клинической диагностики) или посмертно ( в ходе патологоанатомического или судебно-медицинского вскрытия) цирроза печени или гепатоцеллюлярного рака следует обследовать больного ( или умершего) для этиологической верификации этих процессов с помощью выявления маркеров гепатотропных вирусов из крови. 2) Вновь выявленные пациенты с циррозом печени или гепатоцеллюлярным раком должны рассматриваться как потенциально инфекционные больные.

Внедрение Полученные результаты внедрены в практическую работу Санкт-Петербургской Городской инфекционной больницы №30 им. С.П.Боткина и Санкт-Петербургского Городского гепатологического центра на базе Городской инфекционной больницы №10. Полученные данные внедрены в научную работу и используются в преподавании на кафедре патологии медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного Университета, на кафедрах патологической анатомии Санкт-Петербургской Педиатрической медицинской академии, Санкт-

Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. ИЛПавлова, в практической работе Санкт- Петербургского Городского патологоанатомического бюро.

Апробация работы на заседаниях Санкт-Петербургского научного общества патологоанатомов (март 2000), II Всероссийской конференции молодых исследователей «Человек и здоровье» (апрель 2000), на I Евроамериканском конгрессе патологов (Мадейра, 2000), VIII Международной научной конференции «Новые методы и разработки в онкоморфологии» ( Москва, 2001), на заседаниях кафедры патологии Медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного Университета.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы, который включает 78 отечественных и 66 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 19 таблицами, 55 рисунками и графиками.

Материал и методы исследования. Настоящее исследование выполнено на кафедре патологии медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного Университета, на базе патологоанатомического отделения (зав. Комарова Д.В.) инфекционной больницы №30 им. С.П. Боткина города Санкт-Петербурга (главный врач проф. Яковлев А.А).

Проведен ретроспективный клинико-морфологический анализ случаев хронического вирусного гепатита у взрослых с летальным исходом, а так же случаев хронического вирусного гепатита у взрослых, на фоне которого развился гепатоцеллюлярный рак, приведший к смерти, наблюдаемых в ГИБ№30 им. С.П.Боткина за последние 50 лет ( с 1949 по 1998 годы ).

Ретроспективный анализ архивных материалов проводился с использованием историй болезни умерших, протоколов патологоанатомических вскрытий, данных ежегодных отчетов патологоанатомического отделения, сохранившихся гистологических препаратов. Также произведен ретроспективный анализ архивных материалов ПАО Ленинградской / Санкт-Петербургской городской многопрофильной больницы № 16 им. В.В.Куйбышева (Мариинской больницы) (зав. ПАО к.м.н. Ю.В .Матвеев) с использованием протоколов вскрытий умерших от хронического вирусного гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярного рака в этом стационаре в период с 1962 по 1990 год включительно.

Основную группу составили все 44 случая гепатоцеллюлярного рака с летальным исходом в инфекционной больнице №30 Санкт-Петербурга за период 1996 по 1998 годы включительно. Группа сравнения была сформирована из всех случаев хронического вирусного гепатита с летальным исходом ( 172 наблюдения) за тот же период ( 1996,1997,1998 годы) . Из основной группы и группы сравнения были сформированы подгруппы «пар-копий» в количестве 36 наблюдений из каждой группы. Подруппы формировалась таким образом, чтобы пол, возраст и этиология хронического вирусного гепатита в них были идентичными. Контролем исследования служили секционные наблюдения инфекционных, опухолевых и сердечно-сосудистых заболеваний за тот же период ( 1996, 1997,1998 годы) в ГИБ №30 им. С.П. Боткина.

Патологоанатомические вскрытия производились с учетом особенностей таких исследований у умерших от инфекционных заболеваний. Вскрытия производились патологоанатомами ПАО ГИБ №30, в 10 случаях ( из 44) вскрытие производилось автором. В ходе патологоанатомического вскрытия производился забор материала для вирусологического, серологического, бактериологического исследований. Для гистологического

исследования бралось от 20 до 50 кусочков внутренних органов и тканей трупа. Взятие ткани печени производился по методике Ю.Н. Даркшевича , позволяющей исследовать все отделы органа. Кусочки органов и тканей фиксировали в 10% нейтральном растворе формалина, подвергали спиртовой проводке, заливке в парафиновые блоки по общепринятым методикам. Парафиновые срезы толщиной 5-7 мкм окрашивали обзорными гистологическими красителями (гематоксилин-эозином, пикрофуксином по Ван-Гизону). Использовались гистохимические окраски : судан III на жиры, ШИК-реакдия по Шабадашу на гликоген и нейтральные мукополисахариды, конго-красный для выявления амилоида, окраска по Перлсу для выявления железа, по Кисели для выявления слизи.

Иммуногистохимическое исследование ткани печени было произведено в 44 случаях ( основная группа). Кусочки ткани печени вырезались таким образом, чтобы в гистологических срезах присутствовала ткань опухоли и прилежащая к ней ткань печени. Все 44 случая были исследованы на наличие экспрессии HBsAg, HBcAg, HCV в печеночной и опухолевой тканях. Обработка парафиновых срезов производилась с использованием реактивов фирмы «BioGenex», США и фирмы «DAKO», Дания, содержащих кроличьи антитела к поверхностному антигену вируса гепатита «В» (HBsAg), и сердцевинному антигену вируса гепатита «В» (HBcAg), а также мышиные антитела (IgG) к вирусу гепатита «С» (NS3), меченные пероксидазой хрена. Использовалась пероксидазно-антипероксидазная реакция в соответствии с рекомендациями фирм-изготовителей. Во всех случаях обязательно производилось негативное контрольное исследование.

Гистологический вариант опухоли и степень дифференцировки определялись в соответствием с Международной гистологической классификацией опухолей №20 (Гистологическая классификация опухолей печени, желчных путей и поджелудочной железы) Всемирной организации здравоохранения. Для унифицированной оценки степени хронизации

процесса в ткани печени использовался гистологический индекс стадии заболевания или степени хронизации ХВГ «В» и «С» по V J.Desmet и соавт. (1994), для оценки степени активности вирусного процесса использовался индекс гистологической активности по Knodell и соавт. (1981) и гистологический индекс активности вирусных гепатитов «В» и «С», предложенный В.В. Серовым и Л.О.Севергиной (1996).

Метод клинико-лабораторного анализа включал изучение историй болезни умерших в сопоставлении с результатами лабораторно-биохимического мониторинга, серологических, вирусологических исследований.

В процессе прижизненной диагностики выполнялись многочисленные прижизненные серологические исследования в городском вирусологическом центре ( главный врач центра к.м.н. С.С.Вашукова). Сыворотка крови больных исследовалась на наличие в ней антигенов и антител вируса гепатита «В» ( HBsAg, HBsAb, HBcAb, HBeAg, HBeAb) и «С» (общие антитела к HCV, в отдельных случаях - антитела к cor HCV). Во многих секционных наблюдениях наряду с прижизненным проводилось и посмертное серологическое исследование крови с определением тех же маркеров, что в большинстве случаев позволило подтвердить достоверность клинических исследований и восполнить пробелы в прижизненной диагностике. В отдельных наблюдениях использовался метод ПЦР для выявления в сыворотке крови больных нуклеиновых последовательностей РНК-содержащего вируса гепатита «С» и ДНК-содержащего вируса гепатита «В».

Результаты исследования и их обсуждение. Рост числа умерших от хронического вирусного гепатита начинается с первой половины 60-х годов - от 8 случаев в 1962 году, 83 случаев в 1995 году до 160 случаев в 2000 году ( по данным ПАО ГИБ №30). Реальное число умерших от хронических

форм вирусного гепатита в Санкт-Петербурге в настоящее время ежегодно составляет до 700 человек (Цинзерлинг В.А. и др., 1998). Рост числа случаев смерти от хронических форм вирусного гепатита сопровождается ростом числа случаев смерти от гепатоцеллюлярного рака - от единичных случаев в 60-х годах до 20 случаев в 1998 году (по материалам ПАО ГИБ №30). Рисунок 1. Число умерших от ХВГ и ГЦР на материале ПАО ГИБ№30

Ретроспективным статистическим анализом 15 тысяч патологоанатомических вскрытий, произведенных за последние 50 лет в прозектуре крупного инфекционного стационара Ленинград а/Санкт-Петербурга уточнена структура первичных опухолевых поражений печени. Первичные новообразования печени составили 2,73% от общего числа умерших, при этом на долю гепатоцеллюлярного рака приходится 80,7%, холоцеллюлярный рак составляет 18,7%, саркома печени - 0,6%.

Аналогичные результаты были получены при анализе секционного материала прозектуры Ленинградской/ Санкт-Петербургской городской многопрофильной больницы №16 им Куйбышева (Мариинской больницы) за последние 30 лет ( рис. 2). За этот период в ПАО ГБ№16 было вскрыто

126 умерших от первичных новообразований печени. 77% из них погибли от гепатоцеллюлярного рака, 20% - от холангиоцеллюлярного рака, в 3% наблюдений у умерших от первичных опухолей печени была выявлена саркома печени.

Рисунок 2. Число умерших от ХВГ (и цирроза печени) и ГЦР на материале ПАО ГБ № 16 им. В.В. Куйбышева ( Мариинской больницы)

62

-•-ХВГ (И ЦП) ГЦР

Таким образом тенденции в изменении числа умерших от хронических форм вирусных гепатитов (и циррозов печени) и гепатоцеллюлярного рака в крупном инфекционном и крупном многопрофильном стационарах сходны и имеют общие закономерности.

Применение современной прижизненной и посмертной диагностики хронического вирусного гепатита и гепатоцеллюлярного рака позволило с начала 90-х годов резко увеличить процент верификации гепатотропных вирусов, ставших причиной развития хронического гепатита и гепатоцеллюлярного рака. До 1990 года процент верифицированных хронических вирусных гепатитов и гепатоцеллюлярного рака на секционном материале составлял всего 30%, а в 1998 году - 80% ( для

хронического вирусного гепатита) и 84% - для гепатоцеллюлярного рака. ( рис.3 и 4) Рисунок 3.

Распределение гепатотропных вирусов в этиологии ХВГ: ставших причиной смерти по материалам ПАО больницы Боткина

□ ХВГ ОХВГВ шхвгс шхвгв+с

Рисунок 4.

Распределение гепатотропных вирусов в этиологии ХВГ, на фоне которого развился ГЦР, ставший причиной смерти по материалам ПАО больницы Боткина

□рп/хвг арп/хвгв шрп/хвгс шрп/хвгв+с

Полученные нами результаты подтверждают роль вирусов гепатита В и С в развитии хронических форм вирусного гепатита и в гепатоканцерогенезе, широко разделяемую отечественными и зарубежными исследователями. На секционном материале этиологическими факторами в формировании цирроза печени (хронического вирусного гепатита в цирротической стадии), ставшего причиной смерти выступают вирусы гепатита В (в 46,5%), С ( в 12,9%), а также их сочетания (в 8,1%), а в гепатоканцерогенезе - вирусы гепатита В и С в равных долях - по 34%, а также в ассоциации (В+С) - в 18,3%. Серологическая верификация вирусного гепатита, на фоне которого развился гепатоцеллюлярный рак была осуществлена прижизненно при помощи ИФА крови. Следует отметить, что проведенное посмертное серологическое обследование умерших от хронических форм вирусного гепатита и гепатоцеллюлярного рака выявило его высокую диагностическую ценность, что позволяет широко применять такие методы для этиологической верификации хронических вирусных гепатитов и гепатоцеллюлярного рака, впервые выявленных посмертно, а также при отсутствии или неполноте прижизненного обследования. Такая практика может применяться патологоанатомами и судебно-медицинскими экспертами, что несомненно приведет к резкому сокращению числа неверифицированных хронических вирусных гепатитов (циррозов печени).

На нашем материале 40,9% умерших от гепатоцеллюлярного рака ранее не считали себя больными, а заболевание, приведшее к смерти было выявлено в ходе настоящей госпитализации ( то есть в среднем за 18 дней до смерти). Остальные пациенты оценивали сроки заболевания (когда впервые был выявлен хронический вирусный гепатит) от 1 до 38 лет. Длительность последнего ухудшения пациентами была оценена чаще в течение 1-2 месяцев. Такие анамнестические данные могут свидетельствовать о малосимптомном или бессимптомном течении

многолетнего хронического вирусного гепатита, в исходе которого развился гепатоцеллюлярный рак.

Гепатоцеллюлярный рак, ставший причиной смерти, в большинстве случаев развился у мужчин ( 93,2%) со средним возрастом 57,8 лет. Женщин, умерших от гепатоцеллюлярного рака было всего 6,8%, а их средний возраст был значительно старше - 70,6 лет. По нашим данным опухоль носила чаще узловой характер (93,2%), опухолевый узел располагался в правой доле печени (75%), в левой доле (11,3%) или в области ворот (6,8%). Метастазы рака наблюдались в 97,7% -внутриорганные, поражающие все отделы печени. Часто отмечалось опухолевое метастатическое поражение различных групп лимфатических узлов - регионарных, перипортальных (в 70,4%), парааортальных (в 27,2%), а также в ряде случаев и других групп лимфатических узлов (перигастральных, перибронхиальных и/или нижних трахео-бронхиальных). Метастатическое опухолевое поражение выявлено в легких (в 50% наблюдений) и в надпочечниках (в 13,6%). Своеобразное проявление опухолевого поражения печени в виде опухолевого тромбоза воротной вены ( внутрипеченочных ветвей и внепеченочного отдела) отмечено в 52,2% наблюдений. Распространенный карциноматоз брюшины выявлен в 9% наблюдений. Гистологически гепатоцеллюлярный рак представлен чаще трабекулярными структурами ( в 61,7%), а также псевдожелезистым вариантом ( в 22%), в том числе - с явлениями желчеобразования. Признаки тяжелой анаплазии выявлены в 15,4%. Степень дифференцировки в метастатических образованиях была ниже, чем в основном (первичном) опухолевом узле. Зависимости гистологических особенностей строения опухолевых структур от этиологии хронического гепатита, на фоне которого развился гепатоцеллюлярный рак выявлено не было.

Непосредственными причинами смерти у больных гепатоцеллюлярным раком стали: аррозионное желудочное кровотечение из эрозий и острых язв

слизистой оболочки желудка и/или 12-перстной кишки ( в 25% наблюдений); кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода (в 20,4% случаев) и большого сальника (2,3%); внутрибрюшинное кровотечение из распадающихся опухолевых узлов печени (в 20,4% случаев); опухолевая интоксикация при декомпенсации сердечной деятельности ( в 20,4% наблюдений); флегмона проксимальных отделов тощей и слепой кишок с развитием асцит-перитонита (в 6,8% случаев); очаговая бактериальная бронхопневмония, вызванная протеем (2,3%) и геморрагический инфаркт тонкой кишки при опухолевом тромбозе основного ствола воротной вены (2,3%). При сравнительном анализе непосредственных причин смерти в группах умерших от хронического вирусного гепатита и гепатоцеллюлярного рака отмечается их схожесть и одинаковые процентные соотношения за исключением гемоперитонеума, развившегося при кровотечении из распадающихся опухолевых узлов печени, наблюдаемого при гепатоцеллюлярном раке в 20,7% и закономерно отсутствующего в группе умерших от хронического вирусного гепатита.

Наш материал свидетельствует о трудностях прижизненной диагностики гепатоцеллюлярного рака. При жизни гепатоцеллюлярный рак не был диагностирован в 40,9% случаях. Этот показатель вдвое превышает процент расхождений на всем секционном материале за данный период, и превосходит процент расхождения диагнозов в группе опухолей (38,2%). При этом процент расхождения в группе вирусных гепатитов составил всего лишь 0,9%. Половина всех случаев расхождений клинического и патологоанатомического диагнозов по основному заболеванию соответствует I категории, причинами расхождений явились кратковременность пребывания больного в стационаре и объективная трудность диагностики при тяжести состояния пациента, не позволяющей провести полный комплекс необходимых инструментальных исследований. Другая половина расхождений диагнозов соответствует II категории,

причинами которой стали ошибки консультантов в виде ошибочного заключения врачей диагностического отделения (УЗИ, рентгенологической службы), недостаточное обследование больных и недооценка клинических данных. В 31,8% наблюдений при жизни не были распознаны смертельные осложнения, среди которых чаще всего встречается внутрибрюшинное кровотечение из распадающихся опухолевых узлов печени, аррозионное кровотечение из эрозий и/или острых язв желудка и/или 12-перстной кишки, а также - кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода. Этот показатель вдвое превышает аналогичный в группе умерших от опухолей (исключая гепатоцеллюлярный рак) и от вирусных гепатитов. Отдельные авторы указывают на высокую диагностическую ценность в ранней диагностике гепатоцеллюлярного рака определения в сыворотке крови альфа-фетопротеина ( Хазанов А.И., 1988). По данным разных авторов эффективность данного исследования составляет от 50 до 85%. На нашем материале при исследовании крови больных с использованием специфического иммунодиагностикума для первичного рака печени положительный результат исследования был получен в 80% случаев. При аналогичных исследованиях, проводимых у больных , погибших от хронических форм вирусного гепатита положительных результатов при исследовании крови на наличие альфа-фетопротеина получено не было. Таким образом, по нашим данным определение альфа-фетопротеина в сыворотке крови является доступным и ценным методом диагностики гепатоцеллюлярного рака.

Во всех наблюдениях (100%) гепатоцеллюлярный рак развился на фоне хронического вирусного гепатита, в 95,5% с завершенной узловой (аннулярной ) перестройкой ткани печени. Перестройка носила преимущественно мелкоузловой характер (77,2%), что косвенно свидетельствует о длительности патологического процесса в печени. Гистологически отмечались распространенные множественные порто-

портальные и порто-центральные фиброзные септы, формирующие ложные печеночные дольки, тяжелые склерозирующие флебиты печеночных вен. Воспалительная инфильтрация (преимущественно лимфоцитарная) распространялась из области портальных трактов вглубь долек. Отмечалась разной степени выраженности пролиферация купферовских клеток. Во всех наблюдениях отмечалась пролиферация гепатоцитов в ростковых зонах - в парабазальных отделах ложных печеночных долек, часто резко выраженная, приобретающая характер дисплазии.

Анализ результатов иммуногистохимического исследования ткани печени умерших от гепатоцеллюлярного рака подтверждает данные прижизненного и посмертного серологического исследований о вирусной этиологии хронического вирусного гепатита, на фоне которого развился гепатоцеллюлярный рак. Полученные данные позволяют сделать вывод о неоднородности и неравномерной экспрессии антигенов вирусов гепатита В и С в ткани печени ( табл. 1).

Таблица 1. Варианты экспрессии антигенов вирусов гепатита «В» и «С» в

печеночной и опухолевой ткани.

РП на фоне РП на фоне РП на фоне

ХВГВ ХВГС - ХВГВ+С-

15 сл 15 сл 8 сл

НВэ НВс НСУ НВв НВс НСУ НВэ НВс НСУ

Цитоплазма

гепатоцитов

краевой 10 0 0 0 0 1 5 0 0

перинуклеарный 13 0 0 0 0 0 5 0 0

диффузный 14 0 0 0 0 0 2 0 0

Ядра гепатоцитов 9 2 0 0 0 14 2 1 6

Лимфоциты 5 1 0 0 0 13 0 0 3

Купферовские клетки 0 0 0 0 0 14 0 0 4

Желчный эпителий 0 0 0 0 0 2 0 0 2

Опухоль (ядра) 2 0 0 0 0 10 2 0 4

Опухоль (цитопл.) 3 0 0 0 0 8 2 0 4

Некрозы опухоли 0 0 0 0 0 1 0 0 0

Для антигенов вируса гепатита В наиболее характерная локализация экспрессии - печеночная ткань; в опухолевой ткани эти антигены выявлялись в единичных наблюдениях в небольшом количестве. Антиген вируса гепатита С напротив, с большим постоянством выявлялся как в печеночной так и в опухолевой ткани.

Полученные нами данные позволяют выделить три варианта экспрессии HBsAg в цитоплазме гепатоцитов, впервые описанные Х.Х.Мансуровым в 1978 году - 1)«краевой» с расположением антигенного материала по периферии цитоплазмы с наибольшей плотностью специфически прокрашенных гранул в самых краевых отделах клетки, в области клеточной мембраны; 2) «перинуклеарный» или «центральный» вариант экспрессии с расположением антигенного материала в виде плотного скопления специфически прокрашенных гранул в центральных отделах клетки (на подобии перинуклеарной вакуоли); 3) «диффузный» вариант экспрессии характеризовался равномерным расположением специфически прокрашенных гранул в цитоплазме гепатоцитов. Возможно третий, «диффузный» вариант экспрессии НВвАд явился следствием сочетания «краевого» и «перинуклеарного» размещения антигенного материала. Помимо цитоплазмы гепатоцитов HBsAg выявлялся в отдельных случаях в ядрах гепатоцитов, а также - в лимфоцитах из составов воспалительных инфильтратов внутри долек. НВсА§ выявлялся значительно реже, в случаях с интенсивной экспрессией НВбАц, локализовался преимущественно в ядрах гепатоцитов, а также в отдельных наблюдениях - в лимфоцитах из состава воспалительных инфильтратов.

На нашем материале экспрессия антигенного материала вируса гепатита «С» наблюдалась в ядрах гепатоцитов, в купферовских клетках, в лимфоцитах внутри долек и в портальных трактов, а также в отдельных наблюдениях - в эпителиальных клетках желчных протоков. В опухолевой ткани экспрессия антигенного материала вируса гепатита «С» была менее

выражена, чем в печеночной ткани, антигенный материал был расположен в ядрах и цитоплазме опухолевых клеток, а также в некротическом детрите - в участках некроза опухоли. Такие особенности экспрессии антигенного материала ДНК-содержащего вируса гепатита В и РНК-содержащего вируса гепатита С вероятно связаны с различными механизмами развития вирусного процесса в ткани печени и онкогенеза.

ВЫВОДЫ

1. В настоящее время наблюдается тенденция к росту числа случаев смерти от хронических форм вирусного гепатита и гепатоцеллюлярного рака. Наиболее часто гепатоцеллюлярный рак развивается у мужчин (93,2%) со средней продолжительностью жизни 57,8 лет.

2. Гепатоцеллюлярный рак развивается на фоне хронического вирусного гепатита в цирротической стадии, в большинстве случаев вызванного вирусами гепатита В (в 34%), С (в 34%) или их ассоциацией (в 18,3%). Морфологических особенностей гепатоцеллюлярного рака в зависимости от этиологии гепатита, на фоне которого он развился не выявлено.

3. Применение современных методов прижизненной и посмертной диагностики позволяет увеличить процент этиологической верификации хронического вирусного гепатита (до 80%) и гепатоцеллюлярного рака (до 84%). Отсутствие этиологической верификации 1/5 части хронических вирусных гепатитов и гепатоцеллюлярного рака вероятно связано с наличием других не изученных и не диагностируемых в настоящее время гепатотропных онкогенных вирусов.

4. Гепатоцеллюлярный рак труден для прижизненной диагностики в условиях стационара ( 40,9% расхождений клинического и патологоанатомического диагнозов), что чаще всего обусловлено кратковременностью пребывания и тяжестью состояния больных.

5. Экспрессия антигенов вируса гепатита «В» (HBsAg и HBcAg) и «С» в ткани печени и опухоли неравномерная и неоднородная. Антигены вируса гепатита «В» чаще определяются в ткани печени, антиген вируса гепатита «С» выявляется как в печеночной так и в опухолевой ткани.

6. Наиболее характерной локализацией HBsAg в ткани печени является цитоплазма гепатоцитов, HBcAg - ядра гепатоцитов, HCVAg - ядра гепатоцитов, купферовские клетки, лимфоциты, а также - ядра и цитоплазма опухолевых клеток.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.0 роли хронического вирусного гепатита в развитии гепатоцеллюлярного рака (совместно с Цинзерлинг В.А., Комарова Д.В., Яковлев A.A., Schmid K.W.). Тезисы VI научной конференции «Новые методы и разработки в онкоморфологии» 4-6 февраля 1998 г., М., 1998, С 76-77.

2. Частота и причины летальных исходов от вирусных гепатитов (совместно с Цинзерлинг В.А., Комарова Д.В., Яковлев A.A., Куликова H.A.). Эпидемиология и инфекционные болезни. - 1999, №6, С.28-33.

3. Роль хронического вирусного гепатита в развитии гепатоцеллюлярного рака. Тезисы и стендовый доклад в рамках ежегодной медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и здоровье», СПбГУ, 18 апреля 1999.

4. Связь хронического вирусного гепатита и гепатоцеллюлярного рака (совместно с Цинзерлинг В.А., Комарова Д.В., Яковлев A.A., Куликова H.A.). Вопросы онкологии., 2000, Т.46, №4, С.427-432.

5. Гепатоцеллюлярный рак с позиций инфекционной патологии ( совместно

с Цинзерлинг В.А., Комарова Д.В.). Тезисы Российско-итальянского симпозиума « Вирусные гепатиты: решенные и нерешенные проблемы»,

СПб., 2000., С 28-29.