Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Роль хламидий, микоплазм и респираторных вирусов в развитии инфекционных заболеваний нижних отделов респираторного тракта у детей раннего возраста

РГБ ОД 1 Я ФЕВ 2032

ОХЛОПКОВА Ксения Анатольевна

ЮЛЬ ХЛАМИДИЙ, МИКОПЛАЗМ И РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСОВ В РАЗВИТИИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НИЖНИХ ОТДЕЛОВ РЕСПИРАТОРНОГО ТРАКТА У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА.

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2001

Работа выполнена в Российском государственном медицинском университете.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор САМСЫГИНА Галина Андреевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

КОРОВИНА Нина Алексеевна ЦВЕТКОВА Любовь Никифоров»;

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится " "_2002 г. в_часов на заседания

диссертационного совета (К 208.072.02) в Российском государственном медицинском университете (117997, Москва, ул. Островитянова, д.1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ.

Автореферат разослан " "_2001 г.

'Л

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук, доцент САПЕЛКИНА Л.В.

Р1ЪЪ.5!Ч. 3/ - / V

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Инфекции нижних отделов дыхательных путей (ИНДП) прочно занимают лидирующие позиции в структуре детской заболеваемости [Баранов A.A., 1999], причем максимальная частота и тяжесть бронхитов и пневмоний отмечается у детей раннего возраста [Henrickson KJ, Kuhn SM, 1994].

Этиологическая структура этой патологии достаточна сложна, многообразна и значительно варьирует в зависимости от возраста ребенка и времени года.

На сегодняшний день наибольшую дискуссию вызывает роль вирусных и атипичных бактериальных возбудителей в развитии внеболышчных инфекций нижних отделов респираторного тракта у детей первых лет жизни.

Зарубежные исследователи считают респираторные вирусы приоритетными патогенами при всех формах ИНДП в периоде раннего детства [Paisley JIV, Lauer ВА, 1984; Denny FW, 1987; Henrickson KJ, 1994; Marguet C, Bocquel N, 1998]. В то время, как в отечественной педиатрии респираторные вирусы редко рассматриваются в качестве ведущих этиологических агентов в генезе пневмопии. Не исключено, что это связано с отсутствием возможности широкого вирусологического обследования пациентов.

Общепризнано, что в последние годы заметно возросла роль хламидий и микоплазм в респираторной патологии взрослых и детей старшего возраста, но сведения по их значимости у детей первых лет жизни достаточно противоречивы. Данная проблема в определенной степени обусловлена внутриклеточным характером существования этих возбудителей, вследствие чего они кардинально отличаются от остальных бактерий и вызывают много проблем в диагностике и терапии.

С другой стороны, широкая распространенность инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта хламидийной и микоплазменной природы среди женщин фертилыюго возраста и беременных также создает серьезные предпосылки для высокой инфицированное™ этими микроорганизмами детей раннего возраста. Соответственно, в первые годы жизни имеют место уникальные условия для сочетания нескольких путей передачи атипичных патогенов.

По материалам доступной нам литературы, в настоящее время в России отсутствуют объективные данные о распространенности и значимости вирусных и внутриклеточных бактериальных возбудителей в детской респираторной патологии.

Цель исследования: изучить роль хламидий, микоплазм и респираторных вирусов в этиологии инфекционных заболеваний нижних отделов респираторного тракта у детей раннего возраста.

Задачи исследования:

1. Изучить роль респираторных вирусов - PC-вируса, аденовируса, вирусов гриппа и парагриппа - в развитии инфекционных заболеваний нижних отделов дыхательных путей у детей раннего возраста.

2. Определить этиологическую значимость микоплазменной инфекции с уточнением роли отдельных видов микоплазм (Mycoplasma pneumoniae и Mycoplasma hominis) при ИНДП у детей раннего возраста.

3. Определить этиологическую значимость хламидийной инфекции при ИНДП у детей раннего возраста, выяснив роль Chlamydia trachomatis и Chlamydophila pneumoniae.

4. Оценить чувствительность и специфичность отечественных тест-систем (ЗАО «Вектор-Бест») для серологической диагностики хламидийной инфекции у детей раннего возраста с ИНДП.

5. Изучить характер течения внеболышчных пневмоний и бронхитов у детей раннего возраста на современном этапе и выделить клинические особенности респираторного хламидиоза и микоплазмоза.

Научная новизна. С помощью серологических методов диагностики проведено исследование роли респираторных вирусов, хламидий и микоплазм в этиологии внеболышчных ИНДП, требующих госпитализации, у детей до 4 лет.

Впервые в нашей стране показана этиологическая значимость Chlamydophila pneumoniae при ИНДП у детей первых лет жизни. Осуществлено изучение роли Mycoplasma pneumoniae и Mycoplasma hominis при данной патологии у пациентов этой возрастной группы.

У детей раннего возраста с заболеваниями нижних отделов респираторного тракта определена чувствительность и специфичность отечественных тест-систем для серологической диагностики хламидийной инфекции.

Анализ особенностей современного течения внеболышчных пневмоний и бронхитов у детей первых лет жизни позволил оценить клиническую характеристику заболеваний, ассоциированных с респираторными вирусными, микоплазменной и хламидийной инфекциями.

Практическая значимость. Проведенные исследования лают основания рекомендовать модифицировать алгоритм обследования детей раннего возраста с ИНДП с учетом изменения и уточнения роли атипичных бактериальных возбудителей с целью обеспечения более дифференцированного подхода к ведению таких пациентов.

Полученные данные помогают обосновать целесообразность применения антибиотиков из группы макролидов у этой категории больных и более широкое использование препаратов, обладающих противовирусной активностью, таких как препараты интерферона и индукторы интерферогга (у детей старше 2 лет).

Внедрение. Результаты настоящего исследования используются в практической деятельности отделения патологии новорожденных, грудного отделения и блока интенсивной терапии Детской инфекционной клинической больницы № 6 CAO г. Москвы, научной и педагогической работе кафедры детских болезней № 1 РГМУ с курсом кардиологии и кардиоревматологии детского возраста ФУВ.

Апробация работы состоялась 28 сентября 2001 года на научно-практической конференции кафедры детских болезней № 1 РГМУ с курсом кардиологии и кардиоревматологии детского возраста ФУВ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Материалы представлены на VII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (2000 г.), научно-практической конференции педиатров России "Фармакотерапия инфекционных болезней у детей" (2001 г.), II Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (2001 г.), научно-практической конференции в Детской инфекционной клинической больнице № 6 CAO г. Москвы.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 39 отечественных и 155 зарубежных источников. Работа изложена на 148 страницах машинописного текста, иллюстрирована 44 таблицами, 9 рисунками и клиническими примерами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика основной группы. В исследование на проспективной основе был включен 151 ребенок в возрасте от 4 дней до 4 лет с инфекционными заболеваниями нижних отделов респираторного тракта, поступивший для лечения в Детскую инфекционную клиническую больницу № 6 CAO г. Москвы в период с января 1999 г. по март 2000 г. Общая характеристика больных представлена в таблице 1.

Количество, п 151

Мальчики, п (%) 89 (58,9%)

Девочки, п (%) 62(41,1%)

Распределение по возрасту:

■ до 1,5 месяцев, п (%) 44 (29,1%)

■ 1,5 - 12 месяцев, п (%) 46 (30,5%)

■ 1 - 2 года, п (%) 32 (21,2%)

■ 2-4 года, п (%) 29 (19,2%)

Основной диагноз:

■ пневмония, п (%) 63 (41,7%)

■ бронхит, п (%) 83 (55,0%)

■ бронхиолит, 11 ( %) 5 (3,3%)

Описание контрольной группы. В группу сравнения вошли 40 практически здоровых малышей в возрасте от 1 месяца до 4 лет, отобранных в условиях дней "грудничкового" приема в 91 детской поликлинике ЮВАО г. Москвы и в отделении плановой хирургии (2 хирургическое отделение) Морозовской детской клинической больницы из числа поступивших для грыжесечения.

Критериями включения в исследование были ранний возраст, отсутствие хронических соматических заболеваний и острой инфекционной патологии, а также согласие родителей на однократный забор крови путем венепункции для проведения обследования на хламидийную и микоплазмсиную инфекции.

Сформированная группа контроля была статистически сопоставима с основной группой по возрасту и полу.

Методы обследования. Всем детям основной и контрольной групп было выполнено клиническое обследование с проведением общего анализа крови и сбор анамнеза по специально разработанной стандартизированной анкете. Для больных с ИНДП было обязательным рентгенологическое подтверждение диагноза.

Комплексное серологическое обследование включало диагностику респираторных вирусных, микоплазменной и хламидийной инфекций.

Верификация респираторных вирусных инфекций базировалась на определении уровня специфических антител к РС-вирусу, аденовирусу, вирусам гриппа типа А и В и вирусу парагриппа в сыворотке крови в острой фазе заболевания и в период выздоровления с интервалом в 8 - 14 дней. Эти серологические исследования проводились в вирусологической лаборатории Морозовской детской клинической больницы г. Москвы. Динамику антител к РС-вирусу и аденовирусу

выявляли с помощью постановки реакции связывания комплемента (РСК). Обнаружение антипарагриппозных антител осуществлялось реакцией торможения гемагглютинации (РТГА). Для серодиагностики гриппа использовались обе методики. Парные сыворотки от каждого больного исследовались в одном опыте. До постановки сыворотки хранились при температуре минус 20°С. Диагностически достоверным считалось не менее чем 4-кратное увеличение тигров антител в постинфекционной сыворотке по сравнению с сывороткой острой фазы заболевания.

Обследование на микоплазменную инфекцию заключалось в выявлении антигенов M.pneumoniae и М.hominis и антител к этим двум видам микоплазм в сыворотке крови. Забор крови у больных осуществлялся не ранее 5-10 дня заболевания. Исследования выполнялись в лаборатории микоплазм и L-форм бактерий НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН.

Для обнаружения антигенов применялась реакция агрегат-гемагглготшгации (РАГА) в модификации канд. биол. наук Гориной Л.Г. [Горина Л.Г., Оловпиков А.М., 1975]. Диагностическим считался титр антигена 1:8 и выше.

Титр антител классов IgM и IgG к M.pneumoniae и М.hominis определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА), используя, соответственно, тест-системы "МикопневмоСкрин" и "МикогомоСкрин" (ЗАО "Ниармедик Плюс", г. Москва). Диагностическим считался титр > 1: 800 для IgM и > 1:200 для IgG.

Активная микоплазменная инфекция диагностировалась при наличии положительного результата одновременно в РАГА и ИФА, т.е. при регистрации у ребенка диагностического титра микоплазменного антигена и соответствующих антител класса IgM.

Диагностика хламидиппой инфекции основывалась на определении титра специфических антител разных классов методом ИФА в сыворотке крови, взятой не ранее 5-10 дня заболевания. Исследования проводились на базе Консультативно-диагностического центра Московского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского.

Алгоритм выявления хламидийной инфекции был таков:

I этап (скрининг) - определение антител классов IgM и IgG к C.pneumoniae&psittaci и IgG к C.trachomatis (тест-системы "ХламиБест - IgM -стрип", "ХламиБест - IgG - стрнп", "ХламиБест C.trachomatis - IgG - стрип", ЗАО "Вектор-Бест", Россия) - проводился всем наблюдаемым больным с ИНДП (п= 151) и детям группы контроля (п=40).

II этап - определение в тех же образцах сывороток пациентов антител классов IgA и IgG к C.pneumoniae (тест-системы "CHLAMYDIA PNEUMONIAE IgA EIA", "CHLAMYDIA PNEUMONIAE IgG EIA", "Labsystems", Финляндия) и IgA и IgG к

С.trachomatis (тсст-системы "CHLAMYDIA TRACHOMATIS Ig A EIA", "CHLAMYDIA TRACHOMATIS IgG EIA", "Labsystcms", Финляндия) - применялся у детей с ИНДП, серопозитивных по результатам скрининга, с целыо видовой идентификации хламндий и уточнения стадии инфекционного процесса.

Основным реагентом использованных тест-систем являются очищенные белковые антигены соответствующих видов хламидий, сорбированные на поверхности лунок полистироловых планшетов.

Интерпретация результатов:

1. При выявлении антител классов IgM и IgG к С.pneumoniae&psittaci и IgG к C.trachomatis в тест-системах фирмы "Вектор-Бест" (Россия) диагностически значимым считалось наличие IgM-антител в титре 1 : 100 и выше, IgG-антител в титре 1 :40 и выше.

2. При определении антител классов IgA и IgG к C.pneumoniae в тест-систсмах фирмы "Labsystems" (Финляндия) положительным считался результат для IgA -больше 8, для IgG - больше 30.

3. При исследовании антител классов IgA и IgG к C.trachomatis в тест-системах фирмы "Labsystcms" (Финляндия) положительным считался результат > 1,4.

Катамнсстическое наблюдение за пациентами, серопозитивными по отношению к хламидиям и микоплазмам, осуществлялось иа протяжении полутора лет. Таким детям проводилось клиническое и серологические обследование в среднем через 4, 10 и 16 месяцев после окончания лечения.

Статистическая обработка результатов выполнялась с помощью компьютерных программ Microsoft Excel (Microsoft, США) и MedCalc (McdCalc software, Бельгия). Количественные данные представлены нами в виде: среднее значение (М) ± стандартное отклонение (а). Достоверность статистических различий сравниваемых показателей оценивалась с помощью критерия t Стыодента для непрерывных количественных величин с нормальным распределением и непараметрического критерия суммы рангов Манна-Уитни (непарный тест Вилкоксона) для порядковых данных. При анализе качественных признаков применялся критерий %2 или двусторонний вариант точного теста Фишера. Для оценки наличия или отсутствия связей между различными параметрами проводился корреляционный анализ с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. При выполнении всех видов анализа статистически значимыми считались значения р<0,05.

Определение чувствительности и специфичности метода, а также; критических значений титров антител осуществлялось путем построения и анализа характеристических кривых (ROC-анализ).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

84 детям, госпитализированным с внебольничными бронхитами и пневмониями, было проведено выявление РС-вирусной и аденовирусной инфекции, гриппа А и В и парагриппа. Эта часть работы выполнялась в период с февраля по ноябрь 1999 года. Диагностическое нарастание титра специфических антител к респираторным вирусам в парных сыворотках было отмечено у 15 (17,9%) детей. Частота регистрации конкретных вирусных инфекций отражена в таблице 2.

Таблица 2. Распределение респираторных вирусов по частоте выявления (п=84).

Респираторные вирусы Абсолютное количество детей, п Относительное количество детей, %

1. Грипп А 5 5,9%

2. Аденовирус 4 4,8%

3. РС-вирус 3 3,6%

4. Грипп В 2 2,4%

5. Парагрипп 1 1,2%

всего 15 17,9%

Таким образом, у обследованных нами пациентов раннего возраста с внебольничными бронхитами и пневмониями преобладали грипп и аденовирусная инфекция, хотя разница в частоте обнаружения отдельных изучаемых вирусных патогенов не была статистически значимой.

Респираторные вирусные инфекции верифицировались несколько реже у детей первых полутора месяцев жизни (рисунок 1) по сравнению с более старшими пациентами, но эти различия также не были статистически существенны. Вероятно, меньшая частота ОРВИ в возрасте до 1,5 месяцев обусловлена наличием защитного уровня пассивно-приобретенных материнских антител. Однако не исключено, что дети первых 6 недель жизни еще не способны на выработку адекватного иммунного ответа, и, поэтому, у них недостаточно эффективен метод парных сывороток.

Рисунок 1. Изменение частоты определения респираторных вирусов с возрастом.

30% х

20% - -

10% --

23,3%

27,3%

9,1%

20,0%

_1

до 1,5 месяцев (п=33)

1,5-12 месяцев (п=30)

1-2 года (п=10)

2-4 года (п=11)

Для выявления клинических особенностей ИНДП, ассоциированных с респираторными вирусными инфекциями, 84 ребенка основной группы, обследованных на вирусы, были разделены на 2 подгруппы:

1. Пациенты с верифицированной респираторной вирусной инфекцией (п=15).

2. Пациенты, у которых была исключена РС-вирусная, аденовирусная, гриппозная и парагриппозная природа заболевания (п=69).

Полученные подгруппы достоверно не отличались по основным демографическим и клиническим характеристикам (таблица 3).

Тем не менее, обращало на себя внимание, что из всех нозологических форм бронхиолиты наиболее часто ассоциировались с вирусными патогенами (2 из 4), причем у 1 ребенка была доказана РС-вирусная этиология заболевания, а у другого выявлен грипп А.

В целом у 11 (24,4%) из 45 пациентов с бронхообструктивным синдромом были зарегистрированы различные респираторные вирусы: в 3 случаях - РС-вирус, в 4-грипп А, в 2 - аденовирус, в 1 - грипп В и в 1 - парагрипп.

Необходимо отметить, что среди больных с установленной вирусной инфекцией доля детей самой младшей возрастной категории (до 1,5 месяцев) была в 2 раза меньше, что привело к несколько большей частоте бронхообструктивного синдрома в этой подгруппе, так как частота развития бронхообструкции напрямую коррелирует с возрастом ребенка (г=0,528; р<0,001). В то же время, статистически значимой связи между подтвержденной респираторной вирусной инфекцией и бронхообструктивным синдромом нам обнаружить не удалось (г=0,185; р=0,09). Отсутствие данной зависимости подтверждает практически одинаковая частота регистрации бронхообструктивного синдрома среди детей старше 1,5 месяцев с вирусной инфекцией (9 (75%) случаев из 12) и без нее (30 (77%) случаев из 39).

ИНДП у детей с доказанной вирусной инфекцией характеризовались несколько меньшей высотой и продолжительностью лихорадки, однако требовали немного более длительной госпитализации. Возможно, что эти клинические особенности были обусловлены спецификой преморбидного фона пациентов с ОРВИ, среди которых две трети страдали гипотрофией при поступлении в стационар. Выяснилось, что частота данного фонового состояния была достоверно выше у детей с респираторными вирусными инфекциями, чем у пациентов с внеболышчными пневмониями и бронхитами другой этиологии.

Таблица 3. Сравнительная характеристика групп больных, у которых выявлены и не

выявлены респираторные вирусные патогены.

Хара ктер и сти ки Респираторные вирусы

выявлены (п=15) не выявлены (п=69) Р

Мальчики, п (7с) 6 (40,0%) 39 (56,5%) н.д.

Девочки, п (7с) 9 (60,0%) 30 (43,5%) Н.д.

Распределение по возрасту:

■ до 1,5 месяцев, п (7с) 3 (20,0%) 30 (43,5%) Н.д.

• 1,5 - 12 месяцев, п (7с) 7 (46,7%) 23 (33,3%) Н.д.

■ 1-2 года ,п(7с) 2 (13,3%) 8 (11,6%) Н.д.

• 2-4 года, п (%) 3 (20,0%) 8 (11,6%) Н.д.

Основной диагноз:

■ Пневмония, п (7с) 6 (40,0%) 38 (55,1%) н.д.

■ двусторонняя, п 4 28 н.д.

■ односторонняя, 11 2 10 н.д.

■ Бронхит, п (7с) 7 (46,7%) 29 (42,0%) н.д.

■ Бропхиолит, п (7с) 2 (13,3%) 2 (2,9%) н.д.

Бронхообструктивный синдром, п (7с) 11 (73,3%) 34 (49,3%) н.д.

Дыхательная недостаточность:

■ I степени, п (7с) 4 (26,7%) 19 (27,5%) н.д.

■ 11 степени, п (7с) 6 (40,0%) 31 (45,0%) н.д.

• отсутствует, п (7с) 5 (33,3%) 19 (27,5%) н.д.

Лихорадка:

■ 38°С и выше, п (7с) 7 (46,7%) 42 (60,9%) Н.Д.

> в течение 4 дней и более, п (7с) 3 (20,0%) 26 (37,7%) Н.д.

■ 38,5°С и выше, п (7с) 3 (20,0%) 17 (24,6%) Н.д.

• 39°С и выше, п (7с) 1 (6,7%) 7(10,1%) н.д.

Продолжительность госпитализации, дни 17,43± 12,55 14,69±7,95 н.д.

Преморбидный фон:

■ недоношенность, n/N * (7о) 3/14(21,4%) 13/60(21,7%) н.д.

■ внутриутробная гипотрофия, n/N * (7с) 9/13 (69,2%) 11/59 (18,6%) 0,08

• перинатальная энцефалопатия, n/N * (7с) 4/13 (30,8%) 35/63 (55,6%) н.д.

• гипотрофия при поступлении, п (7с) 10 (66,7%) 14 (20,3%) 0,0008

* N - количество детей, у которых было возможно оценить данный анамнестический признак.

Идентификация микоплазменной инфекции проводилась всем наблюдаемым пациентам с ИНДП (п= 151) и детям группы контроля (п=40).

Сочетание диагностического титра антигена М.pneumoniae и видоспецифических антител класса IgM было обнаружено у 20 (13,2%) из 151 больного по сравнению с полным отсутствием серологических признаков активной М.рпеитотае-иифскпт у здоровых детей (р=0,01) (таблица 4).

Таблица 4. Результаты определения М.рпеитошае-нпфскцт.

Диагностические титры Основная группа (п=151) Группа контроля (п=40) р

антиген М.pneumoniae + IgM, п (%) 20(13,2%) 0 (0%) 0,01

Частота регистрации инфекции, вызванной М.рпеитотае, изменялась с возрастом пациентов. Наибольшие различия наблюдались между детьми до года и детьми старше года. Разница между возрастными подгруппами до 1,5 месяцев и 1,5 -12 месяцев, а также между подгруппами 1-2 года и 2 - 4 года была статистически незначительна. Среди детей первого года жизни (п-90), по сравнению с более старшими детьми (п=61), данный вид респираторного микоплазмоза встречался достоверно реже (3 и 17 случаев, соответственно; %2=16,97; р<0,0005). Изменение частоты М.рпеитотае-ипфскции в зависимости от возраста больных продемонстрировано на рисунке 2.

Рисунок 2. Изменение частоты инфекции М.pneumoniae с возрастом. 40% т

30% - -20% -10% -0%

2,3%

JZ

31,3%

4,3%

1 I I I

24,1%

до 1,5 1,5-12 1-2 года 2-4 года месяцев месяцев (п=32) (п=29)

(п=44) (п=46)

Таким образом, полученные нами результаты убедительно свидетельствуют, что M.pncumoniae занимает существенное место в структуре ИНДП у детей раннего возраста. Серологические признаки активной А/.ряемшош'ае-инфекции были зафиксированы в среднем у 13,2% пациентов с внеболышчными бронхитами и пневмониями, потребовавшими госпитализации. Частота этого вида микоплазмоза существенно увеличивалась с возрастом и у детей старше года достигала 25 - 30%.

Для выявления клинических особенностей ИНДП, ассоциированных с М.pneumoniae, основная группа больных (п=151) была разделена на 2 подгруппы:

1. Пациенты с подтвержденной М.pneumoniae-инфекцией (п=20).

2. Пациенты, у которых было исключено наличие данного вида респираторного микоплазмоза (п=131).

Сравнительный анализ выделенных подгрупп представлен в таблице 5.

Полученные подгруппы статистически значимо отличались по возрастному распределению детей. Среди пациентов с инфекцией, вызванной M.pneumoniae, было достоверно меньше младенцев до 1,5 месяцев и значительно больше больных второго года жизни. Таким образом, только 15% наблюдаемых пациентов с данным видом респираторного микоплазмоза являлись детьми первого года жизни. Во второй подгруппе, наоборот, преобладали дети до года (66,4%), что, естественно, отразилось на общей клинической картине.

М.рпеитотае-ппфекция в нашем исследовании практически с одинаковой частотой обнаруживалась при пневмониях и при бронхитах.

Обращает на себя внимание, что 5 (50%) из 10 пневмоний, ассоциированных с M.pneumoniae, клинико-рентгенологически носили односторонний характер, а из 53 пневмоний другой этиологии - только 13 (24,5%). Но эти различия были обусловлены неравнозначностью подгрупп в возрастном аспекте, а не характером возбудителя, так как распространенность поражения легочной ткани при пневмонии' достоверно коррелировала с возрастом пациента (г = -0,434; р = 0,001) и не имела статистически значимой связи с инфекцией M.pneumoniae (г = -0,206; р = 0,1).

Наличие M.pneurnoniae-untycKunu . не влияло на частоту развития бронхообструктивного синдрома и степень выраженности дыхательной недостаточности.

Характерно, что у пациентов с инфекцией M.pneumoniae, фебрильная лихорадка не только наблюдалась достоверно чаще по сравнению с остальными детьми с ИНДП, но и сохранялась в течение более длительного времени.

Таблица 5. Сравнительная характеристика групп пациентов с инфекцией, вызванной М.рпеитотае, и без нее.

Характеристики М.рпеитопше-пчфскцнп

выявлена (п=20) не выявлена (п=131) Р

Мальчики, п(7с) 11 (55,0%) 78 (59,5%) н.д.

Девочки, п (7с) 9 (45,0%) 53 (40,5%) Н.д.

Распределение по возрасту:

■ до 1,5 месяцев, п (%) 1 (5,0%) 43 (32,8%) 0,02

■ 1,5 - 12 месяцев, и (7с) 2 (10,0%) 44 (33,6%) 0,06

■ 1-2 года,»(%) 10 (50,0%) 22(16,8%) 0,002

■ 2-4 года, п(%) 7 (35,0%) 22 (16,8%) 0,07

Основной диагноз:

■ Пневмония, п (7с) 10(50,0%) 53 (40,5%) н.д.

■ двусторонняя, 11 5 40 н.д.

■ односторонняя, п 5 13 н.д.

■ Бронхит, п ( 7с) 10 (50,0%) 73 (55,7%) н.д.

■ Бронхиолит, п (7с) 0 (0%) 5 (3,8%) н.д.

Бронхообструктнвный синдром, 11 (7с) 11 (55,0%) 71 (54,2%) н.д.

Дыхательная недостаточность:

■ I степени, п (7с) 3 (15,0%) 30 (22,9%) н.д.

■ 11 степени, п (7с) 8 (40,0%) 51 (38,9%) н.д.

■ отсутствует, п (7с) 9 (45,0%) 50 (38,2%) н.д.

Лихорадка:

■ 38°С и выше, п (7с) 17 (85,0%) 74 (56,5%) 0,03

> в течение 4 дней и более, п (7с) 12(60,0%) 41 (31,3%) 0,02

• 38,5°С и выше, п (7с) 10 (50,0%) 36 (27,5%) 0,08

■ 39°С и выше, п (7с) 5 (25,0%) 18 (13,7%) н.д.

Продолжительность госпитализации, дни 10,00±3,46 13,13±9,00 Н.д.

Преморбидный фон:

■ недоношенность, п/Ы* (7с) 2/19 (10,5%) 24/125 (19,2%) н.д.

■ внутриутробная гипотрофия, п/Ы* (%) 5/18(27,8%) 26/120(21,7%) н.д.

■ перинатальная энцефалопатия, п/Ы* (%) 3/16(18,8%) 55/115(47,8%) 0,06

• гипотрофия при поступлении, п (7с) 7 (35,0%) 31 (23,7%) н.д.

* N - количество детей, у которых было возможно оцепить данный анамнестический признак.

Причем лихорадка у больных с данным видом микоплазмоза достигала более высоких цифр, чем у пациентов без пего, хотя эти различия не имели статистической значимости. Однако после вычисления коэффициентов ранговой корреляции Спирмена становится очевидно, что высота температурной реакции зависела от возраста ребенка несколько больше (г=0,319; р<0,001), чем от наличия или отсутствия респираторного микоплазмоза (i=0,175; р=0,03), р=0,2. Т.е. обнаруженные между подгруппами различия в уровне лихорадки в какой-то степени были связаны с доминированием среди больных с Л/.рнеи/лош'ае-инфекцией детей старше года и гораздо меньшей долей пациентов первого года жизни. Тем не менее необходимо отметить, что в каждом возрастном диапазоне бронхиты и пневмонии, ассоциированные с M.pneumoniae, характеризовались более выраженной и продолжительной температурной реакцией по сравнению с заболеваниями другой этиологии.

Некоторая разница во времени госпитализации между больными первой и второй подгрупп так же была обусловлена их возрастным неравенством, поскольку продолжительность стационарного лечения у детей до 4 лет с ИНДП имела выраженную обратную связь с их возрастом (г = -0,567; р<0,001) и отчетливо не коррелировала с микоплазменной инфекцией (г = -0,11; р=0,2).

Выделенные подгруппы достоверно не отличались между собой по преморбидному фону.

В отличие от доказанной причинной значимости M.pneumoniae при респираторных заболеваниях, место М.hominis до сих пор не определено. Нами была предпринята попытка выяснения роли М. hominis в развитии внеболышчных бронхитов и пневмоний у детей раннего возраста. Оказалось, что M.hominis-инфекция встречается приблизительно в равном проценте как среди детей с ИНДП, так и среди практически здоровых детей (таблица 6).

Таблица 6. Результаты определения инфекции M.hominis.

Диагностические титры Основная группа (п=151) Группа контроля (п=40) Р

антиген M.hominis + IgM, п (%) 19 (12,6%) 6(15,0%) н.д.

Полученные результаты позволили усомниться в самостоятельной этиологической значимости M.hominis при ИНДП у детей первых 4 лет жизни.

Однако, обращали на себя внимание кардинальные различия в возрастном распределении данного вида микоплазмоза между детьми контрольной и основной групп. Так, частота регистрации антигена М.hominis и видоспецифических IgM-антител в группе здоровых детей заметно уменьшалась с возрастом, что наводило на мысль о, вероятно, внутриутробном характере инфицирования этой категории детей (рисунок 3).

Рисунок 3. Изменение частоты регистрации антигена М.hominis и соответствующих антител класса IgM с возрастом у детей группы контроля.

40% -г

30% -20% - ■ 10% -0%

33,3%

16,7%

14,3%

0%

до 1,5 месяцев (п=3)

1,5-12 месяцев (п=24)

1-2 года (п=7)

2-4 года (п=6)

В то время, как в группе детей с ИНДП динамика была практически прямо противоположной (рисунок 4), более характерной для постнаталыюго инфицирования, и в какой-то мерс аналогичной возрастному распределению инфекции М.рпеитотае (рисунок 2).

Рисунок 4. Изменение частоты М./ю/мши-инфекции с возрастом у детей с ИНДП.

30% т 20% 10% 0%

25,0%

24,1%

6,5%

2,3%

Л

до 1,5 месяцев (п=44)

1,5-12 месяцев (п=46)

1-2 года (п=32)

2-4 года (п=29)

Соответственно, среди пациентов основной группы с серологическими признаками инфекции М.hominis было значительно меньше детей до года (4 (21,1%) из 19), чем в аналогичной части группы контроля (5 (83,3%) из 6; р=0,01).

Таким образом, можно предположить, что M.hominis способна вызывать ИНДП у детей с определенными иммунными или генетическими особенностями, не имевших с ней контакта в перинатальном периоде. Вполне вероятно, что этот микроорганизм в каких-то случаях выступает в качестве ассоцианта с иными бактериальными или вирусными возбудителями, в том числе с М.pneumoniae. В пользу данной гипотезы свидетельствует одновременное выявление инфекции M.pneumoniae у 9 (47,4%) из 19 детей основной группы с серологической картиной инфекции M.hominis.

С другой стороны, серологические методы на современном этапе не достаточно специфичны и не дают абсолютной уверенности в точности видовой диагностики, вследствие чего было бы неправильно не учитывать возможность перекрестных иммунных реакций.

В то же время, доказанная этиологическая значимость M.hominis в патологии недоношенных детей [Ципзерлипг А.В.,*Вуду Г.А., 1986] и развитие заболеваний верхних и нижних дыхательных путей при заражении M.hominis людей и животных в эксперименте [Mufson М.А., 1983; Асратяп А.А., Ефремова И.И, 1979] не позволяют полностью отрицать ИНДП дайной этиологии, что требует крайне осторожной трактовки в случае получения положительных результатов обследования. Очевидно, что этот вопрос требует дальнейшего изучения.

Сложной проблемой до сих пор остается подтверждение хламидийиой этиологии заболеваний нижних отделов дыхательных путей у детей раннего возраста. C.trachomatis считается одним из ведущих возбудителей внебольничных пневмоний у детей первых месяцев жизни. Однако, после выделения в 1989 году нового вида хламидий - C.pneumoniae - который, как сейчас полагают, является наиболее распространенным представителем этого рода, вызывающим инфекции у человека, встал вопрос о роли данного патогена в развитии пневмоний и бронхитов у детей первых лет жизни. Противоречивость немногочисленных публикуемых по этой теме материалов объясняется сложностью диагностики хламидийиой инфекции, особенно при её труднодоступной локализации, а также проблемой интерпретации лабораторных результатов в связи с отсутствием единой схемы верификации диагноза. Только в последние годы у клиницистов появились технические возможности для уточнения видового распределения хламидий при различного рода патологии, в том числе и у детей раннего возраста.

Диагностика хламидийиой инфекции проводилась нами в 2 этапа.

Результаты скринингового обследования всех детей основной и контрольной групп на тест-системах фирмы "Вектор-Бсст"(Россия) представлены в таблице 7.

Таблица 7. Результаты первого этапа диагностики хламидийной инфекции ("Вектор-Бест", Россия).

Изучаемые патогены Классы антител Основная группа (п=151) Группа контроля (п=40) Р

С.pneumoniae и C.psittaci IgM / IgM + IgG, п (%) 16(10,6%) 0 (0%) 0,03

изолированно IgG, п (%) 106 (70,2%) 17 (42,5%) 0,003

C.trachomatis IgG, п (%) 64 (42,4%) 3 (7,5%) <0,0005

В ходе первого этапа обследования у 16 (10,6%) из 151 ребенка с ИНДП на основании регистрации антител класса IgM была верифицирована острая хламидийная инфекция. Помимо этого, обращала на себя внимание существенно большая частота обнаружения антител класса IgG к C.pneumoniae&psittaci и к C.trachomatis в основной группе по сравнению с контрольной.

Характерно, что у подавляющего большинства детей с ИНДП, имеющих антитела только класса IgG к C.pneumoniae&psittaci (п=106), последние определялись в высоком и очень высоком титре (1:640 - 1:1280 - у 79 (74,5%) детей, 1:160 - 1:320 -у 16 (15,1%) детей, 1:40 - 1:80 - у 11 (10,4%) детей), а в аналогичной подгруппе здоровых детей (п=17) - в значительно более низких титрах (1:160 - у 3 (17,6%) детей, 1:40 - 1:80-у 14 (82,4%) детей), р<0,0001. Как известно, низкие титры антител класса IgG могут обнаруживаться в здоровой популяции и рассматриваются исследователями как "серологические шрамы" [Зайцева О.В., Щербакова М.Ю., 2001].

У большей части детей основной группы, серопозитивных по отношению к C.trachomatis (п=64), одновременно были выявлены антитела класса IgG к C.pneumoniae&psittaci. При сравнении уровня IgG-антител к данным видам хламидий в этой подгруппе пациентов было замечено, что титры антител к C.trachomatis достоверно ниже титров антител к C.pneumoniae&psittaci (р<0,0001). Всего лишь 4 (6,25%) из 64 больных основной группы, у которых были обнаружены антитела класса IgG к C.trachomatis, не имели IgG-антител к C.pneumoniae&psittaci и еще у 1 ребенка титр IgG-антител к C.pneumoniae&psittaci был значительно ниже (в 4 раза), чем к C.trachomatis. Эти данные позволили предположить возможность перекрестных реакций у 59 (92,2%) из 64 детей, что вызывало необходимость уточнения вида возбудителя. У 3 детей группы контроля, серопозитивных по отношению к

С.trachomatis, также параллельно определялись IgG-антитела к C.pneumoniae&psittaci в равном или большем титре.

Таким образом, по результатам скрининга, у 16 (10,6%) из 151 ребенка раннего возраста с ИНДП была установлена хламидийная этиология инфекционного процесса и еще у 110 (72,8%) детей были выявлены антихламидийные антитела класса IgG, что не исключало полностью наличие хламидиоза и требовало более углубленного обследования. Только 25 (16,6%) детей были серонегатпвны по отношению к хламидийной инфекции.

Исследование IgA- и IgG-антител к C.trachomatis на тест-системах фирмы "Labsystems" (Финляндия) - второй этап диагностики C.trachomatis - было выполнено всем 64 детям основной группы, серопозитивным по отношению к C.trachomatis на первом этапе обследования, и, в качестве дополнительного отрицательного контроля, 17 детям с ИНДП, серонегативным по отношению к этому виду хламидий, но имеющим разные варианты иммунного ответа на C.pneumoniae&psittaci.

Антитела класса IgG к C.trachomatis в этой тест-системе были обнаружены у 6 (9,4%) из 64 человек, у 3 из них были определены также антитела класса IgA. Остальные 58 (90,6%) из 64 пациентов оказались серонегативными. У детей, отрицательных в скрининге, ни IgG-, ни IgA-антител к C.trachomatis найдено не было, однако различия между данными подгруппами не были статистически достоверны (таблица 8). Следовательно, чувствительность скрининга на C.trachomatis у детей раннего возраста с ИНДП составила 100%, а специфичность оказалась низкой (23% -для IgG и 22% - для IgA).

Таблица 8. Данные исследования IgG- и IgA-антител к C.trachomatis ("Labsystems", Финляндия).

Диагностический титр По результатам I этапа обследования р

ссронознтнвные (п=64) серонегативпыс (п=17)

IgG, п (%) 6 (9,4%) 0 (0%) н.д.

IgA, п (%) 3 (4,7%) 0 (0%) н.Д.

Примечательно, что 5 из 6 пациентов с подтвержденным наличием ^О-антител к Слгас1ютай5 оказались теми 5 из 64, у которых, по результатам первого этапа обследования, либо не было 1сО-аптител к С.рпеитопте&р5к1аа, либо их титр был значительно ниже (в 4 раза), чем титр ^С-антитсл к СлгасЬотаШ ("Вектор-Бест", Россия). Все 3 случая регистрации антител класса ^А также были зафиксированы у

детей, ееропозитивных в скрининге исключительно или преимущественно к СлгасНотаиь. Отличия между выделенными подгруппами были статистически значимы (таблица 9).

Таблица 9. Частота обнаружения ^О- и ^А-антител к Слгаскотайз в разных подгруппах ееропозитивных детей ("ЬаЬху^етз", Финляндия).

Диагностический титр AT к C.trachomatis на II этапе обследования Ссропозитивные на I этапе обследования Р

только / преимущественно к C.trachomatis (п=5) к разным видам хламидий (п=59)

IgG, п (%) 5(100%) 1 (1,7%) 0,000001

IgA, п (%) 3 (60%) 0 (0%) 0,0002

Это, косвенно, подтверждает существование перекрестных реакций между сорбированным антигеном C.trachomatis ("Вектор-Бест", Россия) и антителами к C.pncumoniae&psittaci. Т.е., при определении у ребенка IgG-антител одновременно к C.trachomatis и к C.pneumoniae&psittaci ("Вектор-Бест", Россия), можно предполагать наличие C.trachomatis-инфекции только при заметном превышении (в 4 и более раз) титра соответствующих видоспецифических IgG-антител над IgG-антителами к C.pneumoniae&psittaci. Учет данного обстоятельства позволяет повысить специфичность скрининга по отношению к C.trachomatis у детей с ИНДП до 100% для антител класса IgG и до 97% для антител класса IgA при сохранении высокой чувствительности (83% и 100%, соответственно).

Обобщая результаты двух этапов диагностики C.trachomatis, можно заключить, что активно протекающая инфекция, обусловленная данным видом хламидий, имела место только у 3 (2%) из 151 ребенка основной группы. Эти три случая были представлены детьми двух первых месяцев жизни, что составило 5,9% в этой возрастной группе (п=51). У 100 больных с пневмониями и бронхитами старше двух месяцев нам не удалось выявить ни одного случая, связанного с C.trachomatis (р=0,04), что является непрямым свидетельством доминирующей роли анте- и интранатальной передачи данного вида хламидий.

Верифицированная хламидийная инфекция у всех трех пациентов протекала в форме пневмонии, таким образом, 3 (9,4%) из 32 пневмоний у детей до двух месяцев были ассоциированы с C.trachomatis.

Наблюдаемые нами пневмонии, вызванные C.trachomatis, как и большинство пневмоний в этом возрасте, носили двусторонний очаговый характер, характеризовались выраженной дыхательной недостаточностью, тахипноэ. У 2 из 3 детей отмечались признаки бронхообструкции. У одного пациента повышение

температуры тела достигло фебрилыюго уровня (38°С), но, возможно, это было связано с параллельным наличием другого бактериального или вирусного агента. Интересно, что все три ребенка имели внутриутробную гипотрофию 1 - 2 степени. Это лишний раз доказывает важность состояния макроорганизма для реализации внутриутробной инфекции. Результаты сравнительного анализа этих 3 случаев и 29 остальных больных первых двух месяцев жизни с пневмонией приведены в таблице 10, хотя понятно, что в связи с очень ограниченным числом наблюдений (п=3), мы не в праве делать из этого далеко идущие выводы.

Таблица 10. Сравнительная характеристика групп пациентов первых двух месяцев жизни с пневмонией, ассоциированной и не ассоциированной с С.1гас1юта115.

С.<гасЛо/яя/г5-пневмош1я

Характеристики подтверждена (п=3) не подтверждена (п=29) Р

Мальчики, п (7с) 1 (33,3%) 13 (44,8%) н.д.

Девочки, п (7с) 2 (66,7%) 16 (55,2%) н.д.

Пневмония:

■ двусторонняя, п (7с) 3 (100%) 27 (93,1%) н.д.

■ односторонняя, п (7с) 0 (0%) 2 (6,9%) н.д.

Бронхообструктивный синдром, п (7с) 2 (66,7%) 2 (6,9%) 0,03

Дыхательная недостаточность:

■ I степени, п (7с) 0 (0%) 10 (34,5%) н.д.

• II степени, п (7с) 3 (100%) 19 (65,5%) Н.д.

■ отсутствует, п (7с) 0 (0%) 0 (0%) н.д.

Лихорадка:

■ 38°С и выше, п (%) 1 (33,3%) 13 (44,8%) Н.д.

> в течение 4 дней и более, п (%) 0 (0%) 10 (34,5%) н.д.

■ 38,5°С и выше, п (%) 0 (0%) 6 (20,7%) н.д.

■ 39°С и выше, п (7с) 0 (0%) 3 (10,3%) н.д.

Продолжительность госпитализации, дни 19,00 ± 9,54 17,64 ±7,42 н.д.

Преморбидный фон:

■ недоношенность, п (7с) 0 (0%) 2 (6,9%) Н.д.

■ внутриутробная гипотрофия, п (7с) 3 (100%) 3 (10,3%) 0,004

■ перинатальная энцефалопатия, п (7с) 2(66,7%) • 22 (75,9%) н.д.

■ гипотрофия при поступлении, п (7с) 1 (33,3%) 6 (20,7%) н.д.

Второй этап диагностики С.pneumoniae, т.е. определение титра видоспецифических антител классов IgA и IgO на тест-системах фирмы "Labsystems" (Финляндия), был осуществлен 74 (49%) детям из 151 ребенка основной группы. С целью исключения хронических форм инфекции в постановку было включено 52 (49,1%) ребенка из 106, продемонстрировавших наличие исключительно IgG-антител к C.pneumoniae&psittaci при выполнении скринингового обследования. Кроме того, в эту группу вошли 8 (50%) из 16 больных, у которых были обнаружены антитела класса IgM к C.pneumoniae&psittaci, и 14 (48,3%) из 29 пациентов, серонегативных по отношению к C.pneumoniae&psittaci. Дети, отобранные для проведения второго этапа обследования, достоверно не отличались по базовым клиническим и серологическим характеристикам от остальных детей основной группы.

Результаты, полученные в ходе второго этапа диагностики C.pneumoniae, представлены в таблице 11. У 9 (17,3%) из 52 детей, имеющих, согласно первому этапу обследования, только антитела класса IgG к C.pneumoniae&psittaci, были выявлены IgA-антитела. Такая серологическая картина может наблюдаться в следующих ситуациях: при хронической форме инфекции, при реинфекции или реактивации персистирующей инфекции либо в заключительной стадии острого первичного заболевания.

Таблица 11. Результаты исследования IgG- и IgA-антител к C.pneumoniae ("Labsystems", Финляндия).

Диагностический титр По результатам I этапа обследования

только IgG (п=52) IgM / IgM + IgG (n=S) серонегативные (n=14)

IgA, п (%) 9 (17,3%) 2 (25,0%) 0 (0%)

IgG, п (%) 31 (59,6%) 3 (37,5%) 4 (28,6%)

IgA и/или IgG, п (%) 31 (59,6%) 4 (50,0%) 4 (28,6%)

У 2 из 4 детей, серонегативных к С.рпешпотае&р51иас1, у которых в ходе второго этапа диагностики были найдены антитела класса к С.рпеитотае, наблюдались также к;А- и/или ^С-антитсла к С.Шс1ютаН$ ('ЪаЬ5у51ет5", Финляндия) и к СЛгаскотаНь ("Вектор-Бест", Россия). Вероятно, это связано с возможностью перекрестных реакций между сорбированным антигеном С.рпеитотае ('ЪаЬзу51ет5", Финляндия) и антителами к СлгасЬотаСи.

Таким образом, чувствительность скрининга на С.рпеито/йае по антителам класса ^О к С.рпеитотае&р5Шас1 у детей раннего возраста с ИНДП составила 89% для 1§0 и 100% - для при довольно низкой специфичности (33% - для и 25% - для ^А). Различия в частоте регистрации антител класса ^А (показателя

активно протекающих форм инфекции) между группами больных, серопознтивных (п=58) и ееронегативных (п=16) в IgG к C.pneumoniae &psittaci, не были статистически достоверны, р=0,11 (таблица 12).

Таблица 12. Частота обнаружения IgG- и IgA-антител к С.pneumoniae ("Labsystems", Финляндия) в зависимости от результатов скрининга по IgG к C.pneumoniae&psitlaci ("Вектор-Бест", Россия).

Диагностический титр антител к C.pneumoniae на II этапе обследования IgG на I этапе обследования Р

1:40-1:1280 (п=58) 0 - 1:20 (п=16)

IgG, п (%) 34 (58,6%) 4 (25%) 0,04

IgA, п (%) 11 (19,0%) 0 (0%) 0,11

С помощью ROC-анализа (рисунок 5) мы установили критическое значение титра антител класса IgG к C.pneumoniae&psiltaci ("Вектор-Бест", Россия) у детей раннего возраста с ИНДП, соответствующее оптимальному соотношению чувствительности и специфичности методики. При титре IgG-антител к C.pneumoniae&psiltaci, равном или большем 1 : 320, специфичность теста возрастала практически в 2 раза при сохранении высокой чувствительности, как для антител класса IgG (чувствительность - 81,6%; специфичность - 61,1%; площадь под ROC кривой - 0,75; положительная предсказательная ценность - 68,9%; отрицательная предсказательная ценность - 75,9%), так и для антител класса IgA (чувствительность-100%; специфичность - 46%; площадь под ROC кривой - 0,74; положительная предсказательная ценность - 24,4%; отрицательная предсказательная ценность -100%) к C.pneumoniae ("Labsystems", Финляндия).

Рисунок 5. ROC-анализ. Характеристические кривые. IgG к C.pneumoniae IgA к C.pneumoniae

/

IgG 1:320

/

>-> В"

100 минус специфичность, %

100 минус специфичность, %

У детей с титром ^О-антитсл к С.рпеитотае&рхШаЫ, большим или равным 1 : 320 ("Вектор-Бест", Россия), достоверно чаще определялся диагностический уровень антител классов ^О и ^А к С.рпеитотае ("ЬаЬзуБЮгш", Финляндия) по сравнению с больными, имеющими более низкий титр или серонегативными (таблица 13).

Таблица 13. Частота обнаружения 1сО- и ^А-антител к С.рпеитотае ("ЬаЬ5у51ет5", Финляндия) в зависимости от титра антител класса ^С к С.рпеитоп'шс&р$'Шас1 ("Вектор-Бест", Россия).

Диагностический титр антител к С.рпеитотае на II этапе обследования IgG на I этапе обследования Р

1:320-1:1280 (п=45) 0 - 1:160 (п=29)

IgG, п (%) 31 (68,9%) 7 (24,1%) < 0,0005

IgA, п (%) 11 (24,4%) 0 (0%) 0,005

Таким образом, титр антител класса IgG к C.pneumoniae&psittaei, равный 1 :320, при отсутствии антител класса IgM, у детей раннего возраста с ИНДП является точкой разделения для прогнозирования наличия антител класса IgA к С.рпеитотае и, соответственно, активных форм данной инфекции.

Проведение поэтапной диагностики С.рпеитотае позволило определить, что текущий инфекционный процесс, вызванный этим видом хламидий, имел место у 22,7% детей первых четырех лет жизни, госпитализированных с внеболышчными пневмониями и бронхитами (в 10,6% случаев выявлялись антитела IgM / IgM + IgG / IgM + IgA + IgG и в 12,1% - IgA+ IgG).

Для выяснения клинических особенностей ИНДП, ассоциированных с С.рпеитотае, также были выделены две подгруппы больных:

1. Пациенты с подтвержденной Срлентош'яе-инфекцией, т.е. имеющие диагностический титр видоспецифических антител класса IgM и/или IgA (п=25).

2. Пациенты, у которых было исключено наличие данного вида хламидиоза (в эту группу были включены дети, показавшие полное отсутствие IgM- и IgA-антител (из числа обследованных в 2 тест-системах), а также абсолютно серонегативные по результатам скрининга; п=67).

Характеристика полученных подгрупп представлена в таблице 14.

Необходимо отметить, что среди больных с инфекцией, вызванной С.рпеитотае, было меньше детей от 1,5 до 12 месяцев и больше детей старше 2 лет.

Таблица 14. Сравнительная характеристика групп пациентов с инфекцией, вызванной

С.рпеитотас, и без нее.

С.рпеитоп1ае-ппфекцпп

Характеристики выявлена (п=25) не выявлена (п=67) Р

Мальчики, п (7с) 11 (44%) 40 (59,7%) н.д.

Девочки, п (7с) 14 (56%) 27 (40,3%) н.д.

Распределение по возрасту:

■ до 1,5 месяцев, п (7с) 8 (32%) 19 (28,4%) н.д.

• 1,5 - 12 месяцев, п (7с) 3 (12%) 21 (31,3%) 0,11

• 1-2 года, п (7с) 6 (24%) 15 (22,4%) н.д.

■ 2-4 года, п (7с) 8 (32%) 12 (17,9%) н.д.

Основной диагноз:

■ Пневмония, п (7с) 17 (68%) 26 (38,8%) 0,02

■ двусторонняя, п 14 21 н.д.

■ односторонняя, п 3 5 н.д.

■ Бронхит, п (7с) 8 (32%) 38 (56,7%) 0,06

• Бронхиолит, п (7с) 0 (0%) 3 (4,5%) н.д.

Бронхообструктивный синдром, п (7с) 13 (52%) 35 (52,2%) н.д.

Дыхательная недостаточность:

■ I степени, п (7с) 3 (12%) 15 (22,4%) н.д.

■ II степени, п (7с) 11 (44%) 27 (40,3%) н.д.

■ отсутствует, п (7с) 11 (44%) 25 (37,3%) н.д.

Лихорадка:

■ 38°С и выше, п (7с) 17(68%) 41 (61,2%) н.д.

> в течение 4 дней и более, п (7с) 11 (44%) 25 (37,3%) н.д.

• 38,5°С и выше, п (7с) 12(48%) 18 (26,9%) 0,1

• 39°С и выше, п (7с) 7 (28%) 10(14,9%) н.д.

Продолжительность госпитализации, дни 16,04 ± 11,56 12,61 ±7,50 0,1

Преморбидный фон:

■ недоношенность, п/И * (7с) 5/23 (21,7%) 12/67(17,9%) н.д.

■ внутриутробная гипотрофия, п/Ы * (7с) 4/21 (19,0%) 16/66 (24,2%) н.д.

• перинатальная энцефалопатия, /М* (7с) 7/19 (36,8%) 23/63 (36,5%) н.д.

• гипотрофия при поступлении, п (7с) 11 (44 7с) 15 (22,4%) 0,08

* N - количество детей, у которых было возможно оценить данный анамнестический признак.

У детей с С.рпеитотае-ппфекцией достоверно чаще имела место пневмония, значительно реже диагностировались бронхиты и не наблюдалось ни одного случая бронхиолита. Обращала на себя внимание четкая обратная зависимость между возрастом заболевшего ребенка и частотой поражения легочной ткани. Среди детей первых полутора месяцев жизни пневмония наблюдалась во всех случаях документированной хламидийной инфекции (8 из 8), в возрасте от 1,5 месяцев до 1 года - в 2/3 случаев, после года - в 1/2 случаев.

Этот вид хламидиоза не оказывал влияния на частоту развития бронхообструктивного синдрома и степень выраженности дыхательной недостаточности.

У пациентов с ИНДП, ассоциированными с С.рпеитопгае, чаще отмечалась выраженная температурная реакция, но данный признак в большей степени коррелировал с возрастом детей (г=0,241; р=0,02), чем с этиологией заболевания (г=0,124; р=0,2). Кроме того, больным этой подгруппы потребовалась более длительная госпитализация, что, однако, было обусловлено значительной большей долей пневмоний, так как продолжительность стационарного лечения достоверно зависела от диагноза (г=0,392; р<0,001) и не имела четкой связи с характером возбудителя (г=0,117; р=0,3).

Из фоновых состояний С.рпеитопгае-нпфскция чаще сочеталась с гипотрофией при поступлении в стационар, хотя разница не была статистически достоверной.

Таким образом, исследования, проведенные с использованием двух различных тест-систем, позволили серологически установить диагноз респираторного хламидиоза в среднем у 24,7% обследованных детей раннего возраста с инфекциями нижних отделов респираторного тракта. Причем в 22,7% случаев он был обусловлен С.рпеитошае и только в 2% - СлюскотМк. Обращало на себя внимание, что все пациенты с инфекцией СлгасЬотайз были младше 2 месяцев жизни.

Острая первичная инфекция была диагностирована у 42,9% выявленных нами больных хламидиозом (у них были зафиксированы антитела класса ^М). Окончательно решить вопрос о форме инфекционного процесса в остальных случаях - при наличии только ^А- и ^С-антител - можно было лишь при серологическом обследовании в динамике.

Помимо этого, катамнестическое наблюдение в нашей работе было направлено на изучение сроков элиминации антихламидийных антител разных классов в использованных нами двух тест-системах и, соответственно, возможностей применения серодиагностики для оценки эффективности терапии.

65 детей основной группы, серопозитивпых по отношению к хламидиям, были прослежены нами в дальнейшем.

Хронические формы инфекции при длительном клиннко-серологическом наблюдении были верифицированы в 60% случаев определения антител классов IgA и IgG к C.pneumoniae в сочетании с отсутствием антител класса IgM в ходе первичного серологического обследования. У остальных 40% больных с такой серологической картиной пост-фактум был подтвержден острый инфекционный процесс, т.е. в момент включения в исследование у этих детей имела место реинфекция либо "хвост" острого первичного заболевания. Следовательно, около трети всех зарегистрированных случаев респираторного хламидиоза, вызванного C.pneumoniae, у детей раннего возраста носили хронический характер.

При адекватной терапии острой хламидийной инфекции элиминация антител всех трех классов наблюдалась уже через 3-5 месяцев после заболевания. В то время, как при хронической форме хламидиоза снижение титров антител происходило в течение более длительного времени.

Выяснилось, что динамика антихламидийных антител класса IgG к C.pneumoniae &psittaci в тест-системе фирмы "Вектор-Бест" (Россия) редко наблюдается в первые 6 месяцев после заболевания в отличие от антител класса IgG к C.pneumoniae в тест-системе фирмы "Labsystems" (Финляндия), что необходимо учитывать при проведении контрольных анализов.

Суммарные данные проведенного серологического обследования по выявлению атипичных бактериальных и респираторных вирусных нифекций у детей основной группы (п=151) отображены в таблице 15.

Таблица 15. Результаты серологического обследования детей с ИНДП.

Изучаемые патогены Критерии активно протекающей инфекции Доля детей с активной инфекцией, %

C.pneumoniae наличие специфических антител класса ^М и/или ^А в диагностическом титре 22,7%

С.trachomatis наличие специфических антител класса ^А в диагностическом титре 2,0%

M.pncumoniae наличие антигена и специфических антител класса ^М в диагностическом титре 13,2%

респираторные вирусы 4-кратное нарастание титра антител в парных сыворотках 17,9%

В ходе работы нам удалось установить вирусную и/или атипичную этиологию заболевания у 51 (33,8%) из 151 ребенка с ИНДП. Причем внутриклеточные бактериальные патогены были обнаружены у 44 (29,1%) из 151 пациента.

У 11 (21,6%) из 51 больного наблюдалась микст-инфекция. В 3 (27,3%) из 11 случаев была зафиксирована хламидийно-микоплазменная ассоциация, а в остальных 8 (72,7%) из 11 случаев - различные комбинации респираторных вирусов с хламидиями и/или микоплазмами.

ВЫВОДЫ

1. В этиологической структуре внебольничных бронхитов и пневмоний у детей раннего возраста, требующих госпитализации, респираторные вирусы и атипичные возбудители занимают около 35%, причем респираторная вирусная инфекция (PC-вирус, аденовирус, грипп и парагрипп) выявляется в 17,9% случаев, микоплазмеиная - в 13,2% и хламидийная - в 24,7%.

2. Среди изучаемых респираторных вирусов на сегодняшний день при ИНДП у госпитализированных детей раннего возраста незначительно превалируют вирус гриппа и аденовирус. Вирусные инфекции подтверждаются у 9% пациентов первых полутора месяцев жизни и у 20 - 27% пациентов старше этого возраста.

3. Mycoplasma pneumoniae является причинно-значимым возбудителем внебольничных бронхитов и пневмоний в среднем у 13,2% детей раннего возраста. Среди госпитализированных больных первого года жизни она встречается не более чем в 4% случаев, а у пациентов старше года - в 25 — 30%. Эта инфекция характеризуется выраженной и длительной температурной реакцией.

4. Роль Mycoplasma hominis в развитии заболеваний нижних отделов респираторного тракта у нммунокомпетентпых детей раннего возраста не столь очевидна и требует дальнейшего изучения.

5. Chlamydia trachomalis-ипфскцпя определяется в среднем у 2% детей раннего возраста, госпитализированных с ИНДП. У младенцев первых 2 месяцев она вызывает 9,4% пневмоний.

6. Доминирующее значение в структуре респираторного хламидиоза у госпитализированных пациентов раннего возраста на сегодняшний день имеет Chlamydophila pneumoniae, которая ассоциирована с 22,7% внебольничных ИНДП. Приблизительно треть этих случаев приходится на хронические формы инфекции. При хламидийной инфекции у детей первых лет жизни достоверно чаще развиваются пневмонии, чем бронхиты.

7. Особенности клинической картины ИНДП у детей первых лет жизни в большей степени коррелируют с возрастом ребенка, чем с этиологией заболевания пли его нозологической формой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В алгоритм обследования детей первых лет жизни с ИНДП должны быть включены методы серологической диагностики таких возбудителей, как Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae и Chlamydia trachomatis.

2. Тест-системы "ХламиБест - IgM - стрип", "ХламиБест - IgG - стрип", "ХламиБест C.trachomatis - IgG - стрип" (ЗАО "Вектор-Бест", Россия) могут быть использованы в качестве скрининга на хламидийную инфекцию:

■ При наличии у ребенка IgG-антител одновременно к C.trachomatis и к C.pneumoniae&psittaci ("Вектор-Бест", Россия), можно предполагать наличие C.trachomatis-mi§vmx\m только при заметном превышении (в 4 и более раз) титра соответствующих видоспецифических IgG-антител над IgG-антителами к C.pneumoniae&psittaci. В таком случае показано исследование антител классов IgM и IgA к C.trachomatis.

■ При выявлении антител класса IgG к C.pneumoniae&psittaci в титре 1 : 320 и выше ("Вектор-Бест", Россия), при отсутствии антител класса IgM, необходимо дальнейшее обследование для определения антител класса IgA к С.pneumoniae, так как этот титр является точкой разделения для прогнозирования активных форм данной инфекции.

■ Длительное сохранение высоких титров IgG-антител к C.pneumoniae&psittaci после проведения лечения, при отсутствии видоспецифических антител других классов, не должно рассматриваться в качестве показателя неэффективности терапии.

?. При подтверждении атипичной бактериальной природы заболевания в комплекс терапии необходимо включать антибиотики из группы макролидов в течение 14-21 дня в возрастных дозировках в сочетании с препаратами интерферона, индукторами интерферона (у детей старше 2 лет) или другими иммуномодуляторами.

I. Ввиду достаточной значимости респираторных вирусов в этиологии ИНДП целесообразно более широко использовать препараты, обладающие противовирусной направленностью, в частности, такие как препараты интерферона и его индукторы (у детей старше 2 лет).

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Самсыгпна Г.А., Охлопкова К.А., Суслова О.В. Вирусы и атипичные возбудители в этиологии бронхитов и пневмоний детей первых недель жизни. // Материалы научно-практической конференции педиатров России "Болезни органов дыхания у детей: диагностика, лечение, профилактика". // Москва, 20-21 сентября 1999 г., с. 112-113.

2. Охлопкова К.А., Суслова О.В., Скирда Т.А., Ахмина Н.И., Самсыгина Г.А. Роль атипичных возбудителей в этиологии заболеваний нижних отделов респираторного тракта у детей раннего возраста. // Проблемы инфекционных болезней (сборник, посвященный 140-летию со дня рождения Габричевского Г.Н.). // Москва. - 2000. -часть 2. - с.136 - 139.

3. Samsygina GA, Okhlopkova КА, Suslova OV, Lcvshin IB. Chlamydia infection among young children with low respiratory tract diseases. // Spanish journal of Chemotherapy. -Vol.13. - Suppl.2. - May 2000. - M235. (3rd European Congress of Chemotherapy. Madrid, Spain, 7-10 May 2000. Тезисы.)

4. Охлопкова K.A., Суслова O.B., Скирда Т.А., Горина Л.Г., Ахмина Н.И., Самсыгина Г.А. Роль внутриклеточных микроорганизмов в этиологии заболеваний нижних отделов респираторного тракта у новорожденных. // Материалы Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции "Внутриутробные инфекции плода и новорожденного". // Саратов, 29-31 мая 2000 г., с. 118-119.

5. Самсыгина Г.А., Охлопкова К.А., Суслова О.В. Этиология внебольничных бронхитов и пневмоний у детей раннего возраста как основа выбора антибактериальной терапии. // Антибиотики и химиотерапия. - 2000. - № 45 (11). -с. 29-30.

6. Охлопкова К.А., Ахмина Н.И., Самсыгина Г.А. Роль хламидий и мнкоплазм в развитии заболеваний дыхательных путей у детей раннего возраста. Л 10 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. // Санкт-Петербург, 1 - 4 ноября 2000 г., тезисы № 791, с. 216.

7. Самсыгина Г.А., Охлопкова К.А. Кларитромицин в лечении острых бактериальных бронхитов у детей раннего возраста. // Педиатрия. - 2001. - № 1. - с. 47 - 49.

8. Охлопкова К.А., Суслова О.В., Ахмина Н.И., Скирда Т.А., Самсыгина Г.А Хламидийная этиология заболеваний нижних отделов дыхательных путей у детс!" раннего возраста. // Педиатрия. - 2001. - № 5. - с. 40 - 42.

Инфекции нижних отделов дыхательных путей прочно занимают лидирующие позиции в структуре детской заболеваемости [2], причем максимальная частота и тяжесть бронхитов и пневмоний отмечается у детей раннего возраста [109].

Этиологическая структура этой патологии достаточна сложна, многообразна и значительно варьирует в зависимости от возраста ребенка и времени года.

На сегодняшний день наибольшую дискуссию вызывает роль вирусных и атипичных бактериальных возбудителей в развитии внебольничных инфекций нижних отделов респираторного тракта у детей первых лет жизни.

Зарубежные исследователи считают респираторные вирусы приоритетными патогенами при всех формах ИНДП в периоде раннего детства [71, 110, 138, 152]. В то время как в отечественной педиатрии респираторные вирусы редко рассматриваются в качестве ведущих этиологических агентов в генезе пневмонии. Не исключено, что это связано с отсутствием возможности широкого вирусологического обследования пациентов.

Общепризнано, что в последние годы заметно возросла роль хламидий и микоплазм в респираторной патологии взрослых и детей старшего возраста, но сведения по их значимости у детей первых лет жизни достаточно противоречивы. Данная проблема в определенной степени обусловлена внутриклеточным характером существования этих возбудителей, вследствие чего они кардинально отличаются от остальных бактерий и вызывают много проблем в диагностике и терапии.

Между тем, именно в первые годы жизни имеют место уникальные условия для сочетания нескольких путей передачи атипичных патогенов (анте-, интра- и постнатального). Таким образом, учитывая долю урогенитального хламидиоза и микоплазмоза среди инфекционных заболеваний, передающихся половым путем, логично предположить высокую инфицированность этими микроорганизмами детей раннего возраста.

По материалам доступной нам литературы, в настоящее время в России отсутствуют объективные данные о распространенности и значимости вирусных и атипичных бактериальных возбудителей в детской респираторной патологии.

Цель исследования:

Изучить роль хламидий, микоплазм и респираторных вирусов в этиологии инфекционных заболеваний нижних отделов респираторного тракта у детей раннего возраста.

Задачи исследования:

1. Изучить роль респираторных вирусов - PC-вируса, аденовируса, вирусов гриппа и парагриппа - в развитии инфекционных заболеваний нижних отделов дыхательных путей у детей раннего возраста.

2. Определить этиологическую значимость микоплазменной инфекции с уточнением роли отдельных видов микоплазм {Mycoplasma pneumoniae и Mycoplasma hominis) при ИНДП у детей раннего возраста.

3. Определить этиологическую значимость хламидийной инфекции при ИНДП у детей раннего возраста, выяснив роль Chlamydia trachomatis и Chlamydophila pneumoniae.

4. Оценить чувствительность и специфичность отечественных тест-систем (ЗАО "Вектор-Бест") для серологической диагностики хламидийной инфекции у детей раннего возраста с ИНДП.

5. Изучить характер течения внебольничных пневмоний и бронхитов у детей раннего возраста на современном этапе и выделить клинические особенности респираторного хламидиоза и микоплазмоза.

Научная новизна

С помощью серологических методов диагностики проведено исследование роли респираторных вирусов, хламидий и микоплазм в этиологии внебольничных ИНДП, требующих госпитализации, у детей до 4 лет.

Впервые в нашей стране показана этиологическая значимость Chlamydophila pneumoniae при ИНДП у детей первых лет жизни. Осуществлено изучение роли Mycoplasma pneumoniae и Mycoplasma hominis при данной патологии у пациентов этой возрастной группы.

У детей раннего возраста с заболеваниями нижних отделов респираторного тракта определена чувствительность и специфичность отечественных тест-систем для серологической диагностики хламидийной инфекции.

Анализ особенностей современного течения внебольничных пневмоний и бронхитов у детей первых лет жизни позволил оценить клиническую характеристику заболеваний, ассоциированных с респираторными вирусными, микоплазменной и хламидийной инфекциями.

Практическая значимость

Проведенные исследования дают основания предложить модифицировать алгоритм обследования детей раннего возраста с ИНДП с учетом изменения и уточнения роли атипичных бактериальных возбудителей для обеспечения более дифференцированного подхода к ведению таких пациентов.

Полученные результаты помогают обосновать целесообразность применения антибиотиков из группы макролидов у этой категории больных и более широкое использование препаратов, обладающих противовирусной активностью, таких как препараты интерферона и индукторы интерферона (у детей старше 2 лет).

выводы

1. В этиологической структуре виебольиичных бронхитов и пневмоний у детей раннего возраста, требующих госпитализации, респираторные вирусы и атипичные возбудители занимают около 35%, причем респираторная вирусная инфекция (PC-вирус, аденовирус, грипп и парагрипп) выявляется в 17,9% случаев, микоплазменная - в 13,2%, а хламидийная - в 24,7%.

2. Среди изучаемых респираторных вирусов на сегодняшний день при ИНДП у госпитализированных детей раннего возраста незначительно превалируют вирус гриппа и аденовирус. Вирусные инфекции подтверждаются у 9% пациентов первых полутора месяцев жизни и у 20 - 27% пациентов старше этого возраста.

3. Mycoplasma pneumoniae является причинно-значимым возбудителем внебольничных бронхитов и пневмоний в среднем у 13,2% детей раннего возраста. Среди госпитализированных больных первого года жизни она встречается не более чем в 4% случаев, а у пациентов старше года -в 25 - 30%. Эта инфекция характеризуется выраженной и длительной температурной реакцией.

4. Роль Mycoplasma hominis в развитии заболеваний нижних отделов респираторного тракта у иммунокомпетентных детей раннего возраста не столь очевидна и требует дальнейшего изучения.

5. Chlamydia trachomatis-ннфекиия определяется в среднем у 2% детей раннего возраста, госпитализированных с ИНДП. У младенцев первых 2 месяцев жизни она вызывает 9,4% пневмоний.

6. Доминирующее значение в структуре респираторного хламидиоза у госпитализированных пациентов раннего возраста на сегодняшний день имеет Chlamydophila pneumoniae, которая ассоциирована с 22,7% внебольничных ИНДП. Приблизительно треть этих случаев приходится на хронические формы инфекции. При хламидийной инфекции у детей первых лет жизни достоверно чаще развиваются пневмонии, чем бронхиты.

7. Особенности клинической картины ИНДП у детей первых лет жизни в большей степени коррелируют с возрастом ребенка, чем с этиологией заболевания или его нозологической формой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В алгоритм обследования детей первых лет жизни с ИНДП должны быть включены методы серологической диагностики таких возбудителей, как Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae и Chlamydia trachomatis.

2. Тест-системы "ХламиБест - IgM - стрип", "ХламиБест - IgG - стрип", "ХламиБест C.trachomatis - IgG - стрип" (ЗАО "Вектор-Бест", Россия) могут быть использованы в качестве скрининга на хламидийную инфекцию:

При обнаружении у ребенка IgG-антител одновременно к C.trachomatis и к С.pneumoniae&psittaci ("Вектор-Бест", Россия), можно предполагать наличие С./гасАота/ю-инфекции только при заметном превышении (в 4 и более раз) титра соответствующих видоспецифических IgG-антител над IgG-антителами к C.pneumoniae&psittaci. В таком случае показано исследование антител классов IgM и IgA к C.trachomatis.

При выявлении антител класса IgG к Сpneumoniae&psittaci в титре 1 : 320 и выше ("Вектор-Бест", Россия), при отсутствии антител класса IgM, необходимо дальнейшее обследование для определения антител класса IgA к С pneumoniae, так как этот титр является точкой разделения для прогнозирования активных форм данной инфекции.

Длительное сохранение высоких титров IgG-антител к С pneumoniae&psittaci после проведения лечения, при отсутствии видоспецифических антител других классов, не должно рассматриваться в качестве показателя неэффективности терапии.

3. При подтверждении атипичной бактериальной природы заболевания в комплекс терапии необходимо включать антибиотики из группы макролидов в течение 14-21 дня в возрастных дозировках в сочетании с препаратами интерферона, индукторами интерферона (у детей старше 2 лет) или другими иммуномодуляторами.

4. Ввиду достаточной значимости респираторных вирусов в этиологии ИНДП целесообразно более широко использовать препараты, обладающие противовирусной направленностью, в частности, такие как препараты интерферона и его индукторы (у детей старше 2 лет).