Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Механизмы развития осложнений беременности и перинатальных повреждений плода при микоплазменной инфекции у женщин

V. На правах рукописи

Л7

¡г.

МАЛЬЦЕВА ЛАРИСА ИВАНОВНА

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ БЕРЕМЕННОСТИ И ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ ПЛОДА ПРИ МИКОПЛАЗМЕННОЙ ИНФЕКЦИИ У ЖЕНЩИН

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

г.Казань 1996 г.

Работа выполнена в Казанской государственной медицинской академии и Республиканском Центре охраны семьи, материнства и детства МЗ РТ.

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор Н.Л.Капелюшник академик АНТ, доктор медицинских наук, профессор Д.М.Зубаиров доктор медицинских наук, профессор А.П.Цибулькин

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Б.Г.Садыков доктор медицинских наук, профессор Н.И.Кудашов доктор медицинских наук, профессор Г.Н.Иванов

Ведущая организация: Московская медицинская

академия им. Сеченова

Защита состоится часов на

заседании диссертационного совета Д. 074.12.01 Казанской государственной медицинской академии (420012, г. Казань, ул.Комлева, 11).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке КГМА.

Автореферат разослан /Р/с^гРС-^ 1996г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Л.М.Тухватуллина

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ. Инфекционная патология плода и новорожденного является наиболее актуальной проблемой современного акушерства и перинатологии, т.к. именно с ней связаны недоношенность, рождение детей с очень низкой массой тела, понятие «отсроченная смерть», наступающая за пределами неона-тального периода и проблема детской инвалидности (В.И.Кулаков, Ю.И.Барашнев,1994,1995,1996; Б.Л. Гуртовойссоавт.,1994; Е.А.Чер-нуха,1994; W.Kunsel,1989; A.Knudsen et al.,1989; G.M.Ruan et al., 1990; M.Dehan et al., 1990).

Спектр возбудителей перинатальных инфекций включает в себя десятки видов всех классов микроорганизмов от вирусов до простейших и грибов (С.С.Левицкая,1991; Н.И.Кудашов,1992; М.А. Башма-кова, 1995; M.Dumont,1989; C.Grose, Itanio, 1989; van Elsacker-Neile Bulau A. et al.,1989; A.M.Wet et al, 1989; Rakocevic S. et al.,1990). Роль одних безусловно доказана и изучена (вирус краснухи, токсоп-лазма, листерии, трепонемы, стафилококки, стрептококки), другие находятся в стадии активного и многопланового изучения (вирус герпеса, энтеровирусы, аденовирусы, микоплазмы).

Микоплазмы занимают особое место в ряду многочисленных возбудителей заболеваний урогенитального тракта человека в силу своих биологических особенностей. Они лишены клеточной стенки, роль которой выполняет трехслойная цитоплазматическая мембрана, являются мембранными паразитами, но могут располагаться и внутриклеточно, занимают промежуточное положение между микробами и вирусами и обладают необычной способностью к репликации (С.В.Прозоровский,1991,1995; Schepard М. et al.,1979; Gobel U. et al.,1981; Dallo S.F. et al.,1990; Simoneau P.Ket al.,1990; Ladefoged S. et al.,1990; Tham Т.,Ferris S.,1994). Поэтому, несмотря на многочисленные исследования по нарушению репродукции человека, связанной с микоплазменной инфекцией, роль ее остается недостаточно ясной. Так, при бесплодии Black F.(1983) отмечает незначительную роль урогенитальных микоплазм, Stasey С.М. et al.( 1992) доказыва-

ют, что M.hominis и U.urealiticum редко колонизируют эндометрий и маточные трубы и отдают приоритет хламидиям, а Акунц К.С. с соавт.(1990) убедительно обосновывает роль микоплазменной инфекции при бесплодии в браке. При невынашивании беременности П.И. Терешин с соавт.(1990) выделяли из половых путей женщин M.hominis в 26,4% случаев и U.urealiticum- в 32,7%, но вместе с ними в 38% находили кишечную палочку, в 45% - стафилококк, в 15% - хламидии и т.д. и окончательный вывод авторам сделать трудно, тем более, что по данным Watson H.L. et al.(1990) из 14 выявленных сероваров U. urealiticum только часть может быть связана с заболеванием. В случае достаточного уровня антител этого тоже не произойдет. Romero В. et al (1989) высказал мысль, что колонизация M.hominis или U.urealiticum не имеет связи с преждевременными родами. В то же время В.М.Сидельникова с соавт.(1994), А.С.Анкирская (1991), Silva( 1986), MartiusJ. (1989) и другие очень убедительно связывают инфицирование женщин M.hominis, U. urealiticum с невынашиванием беременности и преждевременными родами. Подобные разноречивые представления относятся и к связи нарушенного антенатального развития плода, снижения его массы и частоты внутриутробного инфицирования с обнаружением урогени-тальных микоплазм у матери (В.А.Лепкунская с соавт., 1991; Б.Л.Гур-товойссоавт., 1994; I.I.Langet al., 1990; X.Zhenget al., 1991; N.Wang, 1992). В то же время фактор обнаружения микоплазм при различной акушерской патологии и даже наличие инфицированного плода не позволяют ответить, насколько велика повреждающая роль микоплазм, а не других микроорганизмов, обнаруженных одновременно, какие пути инфицирования являются преимущественными и оказывают ли микоплазмы влияние на состояние внутриутробного плода, если нет признаков его инфицирования. Клиницистам хорошо известно, что параллелизма между инфицированием матери каким-либо возбудителем и степенью поражения плода нет (Н. А.Фарбер, 1989,1990; Э.К.Айламазян,1995; С.Г.Чешик с соавт., 1995). Это в

полной мере относится и к урогенитальным микоплазмам, при которых малосимптомная или даже бессимптомная инфекция может привести к тяжелой степени задержки внутриутробного плода, хронической гипоксии или его гибели.

Чрезвычайно актуальными являются вопросы отношения микоп-лазмы-иммунитет, состояние которого может определять условия персистенции возбудителя. По данным Ю.Е. Вельтищева (1990), микоплазмы являются маркером экологического неблагополучия и,возможно, особенности их поведения связаны с нарушением микроэлементной эндоэкологии женщины, но состояние эссенциаль-ных и токсических микроэлементов при микоплазменной инфекции практически не изучено.

Целью настоящего исследования явилось изучение, основных звеньев патогенеза развития осложнений во время беременности и перинатальном периоде плода при микоплазменной и смешанной с ней инфекции.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1.У женщин с отягощенным акушерским анамнезом выявить частоту инфицирования отдельными видами микоплазм, а также частоту и характер сопутствующей смешанной инфекции урогени-тального тракта вне и во время беременности.

2.Установить особенности изменений в системе гемостаза и микроциркуляции при персистирующей микоплазменной и смешанной инфекции у небеременных женщин и во время беременности.

3.Изучить реологические свойства крови небеременных и беременных женщин с персистирующей микоплазменной и смешанной инфекцией урогенитального тракта вне и во время беременности.

4.0ценить роль эссенциальных (цинк, железо,селен) и токсических (свинец, хром, стронций) микроэлементов в патогенезе мико-плазменного инфицирования у небеременных и беременных женщин.

б.Изучить особенности иммунитета, его клеточных и гумораль-

ных реакций при мономикоплазменной и смешанной инфекции вне и во время беременности.

б.Изучить состояние маточно-плацентарного-плодового кровообращения при инфицировании беременных микоплазмами и смешанными инфекциями, внутриутробного плода, а также особенности адаптации детей в раннем неонатальном периоде и младенческом возрасте.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Работа развивает новое направление медицинской микоплазмо-логии, раскрывающее роль иммуногенетической предрасположенности к микоплазменной инфекции и патогенетические принципы развития осложнений беременности и перинатальных повреждений плода.

Впервые представлены особенности инфицирования микоплазмами женщин, имеющих отягощенный акушерский анамнез, характер смешанной с ними инфекции вне и во время беременности, при этом показано, что инфицирование микоплазмами имеет генерализованный характер.

Впервые доказано, что у женщин с отягощенным акушерским анамнезом персистирующая микоплазменная инфекция приводит к развитию медленно текущего хронического инфекционного процесса. При этом установлена активация систем гемостаза в виде гиперкоагулемии у женщин вне беременности и формирование хронического синдрома диссеминированноговнутрисосудистого свертывания крови во время беременности. Степень изменений системы гемостаза зависит от множественности микоплазменной инфекции и нарастает при присоединении герпетической или хламидийной инфекции.

. Выявлено нарушение микроциркуляции и реологических свойств крови с формированием синдрома повышенной вязкости крови у женщин с отягощенным акушерским анамнезом, инфицированных микоплазмами и смешанными инфекциями до наступления беремен-

ности, и прогрессирующий характер этих нарушений во время беременности.

Впервые показана роль железа как механизма естественной резистентности при микоплазменной инфекции и особенности изменений микроэлементного гомеостаза с накоплением токсических элементов как у матери, так и плода при микоплазменной и смешанной инфекции.

Впервые установлено значение антигенов НЬА в формировании предрасположенности к микоплазменной инфекции и показана динамика иммунных реакций у женщин вне и во время беременности.

Выявлено влияние микоплазменной и смешанной инфекции на гемодинамику в системе мать-плацента-плод и ее роль в нарушении внутриутробного развития плода, а также адаптационных возможностей в раннем и позднем неонатальном периоде у недоношенных и доношенных детей.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Работа является решением проблемы снижения перинатальной заболеваемости и смертности при инфицировании женщин урогени-тальными микоплазмами.

Выявлено, что обнаружение урогенитальных микоплазм является маркером смешанного инфицирования с герпетической, цитомега-ловирусной, бактериальной инфекцией и это требует адекватной и полноценной санации женщин до наступления беременности и во время ее всеми доступными средствами.

Микоплазменное инфицирование приводит к повреждению эндотелия сосудов, повышает агрегацию тромбоцитов и таким образом формирует тромбофилическое состояние у женщин. Во время беременности развившийся хронический синдром ДВС и измененные реологические свойства крови как следствие персистирующей микоплазменной и смешанной инфекции приводят к нарушению маточно-плацентар-но-плодового кровотока с ранних сроков беременности. Это определяет необходимость специфического антимикоплазменного лечения до бере-

менности и обязательной симптоматической терапии во время беременности, направленной на улучшение маточно-пладентарного кровотока. Такое лечение необходимо проводить неоднократно на протяжении всего периода гестации, дополняя его антихламидийными, антимикоти-ческими средствами и санацией влагалища. Инфицированные беременные патогенетически входят в высокую группу риска по развитию гестозов и других осложнений беременности (невынашивания, плацентарной недостаточности, ЗВУР плода), поэтому профилактика их должна проводиться с ранних сроков.

Персистенция U.urealiticum или сочетания M.hominis + U.urea-liticum сопровождается снижением уровня железа, мономикоплаз-менная инфекция M.hominis и M.genitalium приводит к нарушению связывания железа, что способствует развитию анемии у женщин и новорожденных. Отсюда целесообразно назначение препаратов железа дополнительно с ранних сроков беременности с профилактической целью .

Установлены ультразвуковые критерии различных вариантов инфицирования плода для диагностики в антенатальном периоде. ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Персистенция урогенитальных микоплазм при моноинфекции и смешанной с хламидиями и герпесом у женщин с отягощенным акушерским анамнезом приводит к развитию медленно текущего хронического инфекционного процесса с формированием синдрома повышенной вязкости крови.

2. Урогенитальная микоплазменная инфекция, приводящая к осложненному течению беременности, является иммунологически детерминированным процессом.

3. Инфицирование патогенными микоплазмами способствует нарушению микроэлементного гомеостаза организма, усугубляющего патологические процессы у небеременных, а при беременности -и у плодов.

4. Внутриутробное развитие плода при микоплазменной и сме-

шанной инфекции у женщин с отягощенным акушерским анамнезом всегда сопровождается нарушением кровообращения в системе мать-плацента-плод с ранних сроков беременности и приводит к компенсированной или декомпенсированной хронической гипоксии плода и нарушению его адаптации в неонатальном периоде.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ.

Результаты исследований и вытекающие из них рекомендации внедрены в учебный процесс и практическую работу кафедр.акушерства и гинекологии, педиатрии, клинической лабораторной диагностики Казанской медицинской академии, а также кафедры иммунологии Казанского медицинского университета.

Разработанная схема обследования и патогенетическая терапия инфицированных женщин и беременных групп высокого риска внедрена в практическую работу семейной поликлиники Республиканского центра охраны семьи, материнства и детства МЗ РТ, женских консультаций городов Республики Татарстан (Набережные Челны, Бугульма, Чистополь), гинекологического и родильного отделений Республиканского клинического медицинского объединения, 4-й гор. больницы г.Казани.

Результаты работы доложены на I съезде педиатров и акушеров-гинекологов Татарии (1988), на Республиканских конференциях в г.г. Набережные Челны (1992),Нижнекамске (1993), Казани (1993), на Всероссийской научно-практической конференции в г.Чебоксары (1994),на Международных конференциях «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром: современное состояние проблемы» в г. Москве (1995) и «Клиническое и экспериментальное применение новых лазерных технологий» в г.Казани (1995), Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы перинатологии» в г.Нижнекамске (1996), а также заседаниях общества акушеров-гинекологов Республики ( 1993, 1994, 1995, 1996).

По теме диссертации опубликовано 40 работ. Изданы методичес-

кие рекомендации:«Невынашивание беременности» (1989), «Диагностика и лечение гестоза» (1994), «Перинатальная диагностика внутриутробных инфекций» (1995) и «Перинатальные инфекции у детей. Эпидемиология, клиника, диагностика» (1995).

Работа изложена на 264 станицах машинописного текста, иллюстрирована таблицами, рисунками. Диссертация состоит из введения, из 8 глав, заключения,выводов и указателя литературы, включающего 248 работ отечественных и 387 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объем материала и методы исследования Запланированный объем работы выполнен в результате обследования специально отобранных 266 женщин, из которых 42 составили контрольную, а 224 -основную группу небеременных и беременных женщин, имевших отягощенный акушерский анамнез (мертворожде-ния, привычное невынашивание и др.). Из 224 женщин 91 - небеременная и 133 - беременных. В контрольной группе было 17 здоровых небеременных и 25 беременных. Кроме женщин, под наблюдением находились 70 детей, из них 22 доношенных и 22 недоношенных ребенка от инфицированных матерей. Контрольная группа детей - 10 доношенных и 8 недоношенных.В катамнезе наблюдения до 1,5 лет проведены за 16 детьми, инфицированными микоплазмами. Таким образом, объектом исследования явились 266 женщин и 78 детей.

Исследования выполняли на базе акушерской и гинекологической клиник Республиканского клинического медицинского объединения, семейной консультации Республиканского Центра охраны семьи, материнства и детства Министерства здравоохранения Республики Татарстан, гинекологического и родильного отделений железнодорожной больницы г.Казани, кафедр акушерства и гинекологии 1 и микробиологии Казанской медицинской академии, поликлиники Казанского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии, кафедры иммунологии Казанского медицин-

и

ского университета.

Всем пациентам проводились общеклиническое обследование и специальное исследование.

1. Для выявления микоплазм и смешанных с ними инфекций использовались различные методы. M.hominis и М. fermentans выявлялись высокоспецифичным методом генной диагностики -ДНК-ДНК-гибридизации. Специальные ДНК-зонды позволяли не только выявить микоплазмы с большой точностью (до одной микоплазмен-ной частицы на клетку), но и оценить множественность данного вида микоплазм, выражаемую в количестве колониеобразующих единиц (КОЕ). Однако число КОЕ, определяемое микробиологически, примерно в 10 раз меньше, чем число частиц микоплазм, определяемых по содержанию ДНК. Исследовались кровь, осадок мочи, отделяемое влагалища, уретры, шейки матки.

2. Выявление M.genitalium и U.urealiticum проводили по определению антигенов в реакции непрямой иммунофлюоресценции и специфических антител тест-системами «Диа-плюс». Для диагностики вируса герпеса 1, II и цитомегаловируса применяли метод иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем, определяющих специфические антитела Ig М и Ig G. Антигены герпеса I и II выявляли с помощью тест-системы «Herpes-screen», а цитомегаловируса - методом иммунофлюоресценции, исследуя мочу, слюну, цервикальную слизь женщин.Проводили также цитологическое исследование отцентрифугированных осадков слюны, мочи для выявления цитомегалических клеток. Для обнаружения антигена хламидий в мазках из шейки матки, уретры и прямой кишки использовали тест-системы «Хлами-тест Ig G2».

В основную группу женщин не включали пациенток с обнаруженным HBsAg, Ig М к токсоплазме и краснухе, а также имеющих признаки острого респираторного заболевания.

3. При бактериологическом исследовании отделяемого влагалища и шейки матки, мочи использовали среды для выделения аэроб-

ных и анаэробных возбудителей, а также грибов. Количество флоры оценивали по числу колониеообразующих единиц (КОЕ).

4. Иммунологическое обследование включало определение общего количества Т-лимфоцитов методом розеткообразования (Е-РОК) и В-лимфоцитов - методом непрямого розеткообразования с эритроцитами барана (ЕАС-РОК) с подсчетом процентного содержания и абсолютного числа клеток. Определяли число нулевых клеток. Субпопуляции Т-лимфоцитов CD4 и СВ8 (хелперы и супрессоры ) определяли с помощью моноклональных антител ОКТ4 и ОКТ8.

Функциональную активность Т-лимфоцитов оценивали по реакции бластной трансформации с фитогемагглютинином (РБТЛ с ФГА) и конканаваллином А (СопА).

5. Содержание Ig A,M,G исследовали методом радиальной имму-нодиффузии по G.Mancini.

6. Фагоцитарную активность нейтрофилов определяли по методу В.М.Бергман и Е.М.Славской (1958) с оценкой фагоцитарной активности и фагоцитарного числа. Для оценки резервных возможностей нейтрофилов использовали тест НСТ (реакция восстановления ни-тросинего тетразолия ) в спонтанной и стимулированной реакции по методике М.Е. Виксмана и А.Н.Маянского (1979), а также индекс активации нейтрофилов (ИАН) в спонтанной и стимулированной реакции.

7. Уровень комплемента определяли по 50% гемолизу в единицах (СН 50). Метод основан на прямой зависимости процента гемолиза от количества сывороточного комплемента.

8. Циркулирующие иммунные комплексы выявляли с помощью осаждения их по методике V.Haskova et al. в модификации Б.А.Моло-тилова (1982). Стандартизацию результатов проводили по калибровочной кривой, построенной на основе титрования агрегированного гаммаг-лобулина, вступающего в реакцию с полиэтиленгликолем 6000.

9. Антигены системы HLA локусов А,В и С типировали с помощью лимфоцитотоксического теста, использовав панели антилимфоци-

тарных сывороток Ленинградского НИИ гематологии и переливания крови. Статистическую достоверность различий частоты встречаемости антигена между больными и здоровыми оценивали по критерию ЭС2, относительный риск развития заболевания у носителей антигена рассчитывали по значению RR (B.Woolf, 1955) и EF - также показателю силы ассоциации HLA с заболеванием (G. Thomson, 1986).

10. Исследование системы гемостаза:

10.1 Определение спонтанной и индуцированной АДФ (в дозе 1 мкМ) агрегации тромбоцитов на лазерном агрегометре фирмы «Би-ола». Процесс агрегации регистрировался двумя методами: классическим турбидиметрическим и методом, основанным на анализе флуктуации светового потока ( ФСП-метод), позволяющий оценить средний оптический радиус тромбоцитарных агрегатов. Показано, что ФСП-метод является более чувствительным и в большей мере отражает минимальные процессы активации тромбоцитов in vivo, которые могут не улавливаться турбидиметрическим методом.

10.2 На лазерном агрегометре «Биола» количественно определяли фактор Виллебранда по его ристомицинкофакторной активности (О.Б.Ибрагимов с соавт.,1995).

10.3 Для косвенной оценки тромбопластинемии исследовали активность 5'-нуклеотидазы по Д.М.Зубаирову и И.А.Андрушко (1987).

10.4 Определяли уровень фибриногена по Рутберг.

10.5 Плазменные факторы крови оценивали по активированному частичному (или парциальному) тромбопластиновому времени (АПТВ) и активности антитромбина III.

10.6 Для исследования фибринолитической системы использовали время лизиса эуглобулиновых сгустков, уровень тканевого активатора плазминогена (по Astrup) и фактор ХН-а зависимый фибрино-лиз по Т.Ф.Ефремову и А.Г.Архипову (1982).

10.7 Ранние продукты деградации фибриногена (ПДФ) и раство-

римые фибрин-мономерные комплексы (РКМФ) определяли по тесту склеивания стафилококков.

10.8 Активность плазменных факторов свертывания, ретракцию сгустка и фибринолитическую активность крови оценивали с помощью электрокоагулографа Н-334. Из множества параметров, предложенных для расшифровки электрокоагулограмм (Л.Ф. Коблов, 1975), мы выбрали 5:

Tj (сек) - начало свертывания крови: время от забора пробы до первого колебания с уменьшенной амплитудой.

. ,Т2 (сек) - конец свертывания (от первого колебания с уменьшенной амплитудой до первого колебания с минимальной амплитудой).

Т (сек) = Tj+T2 - общая продолжительность свертывания.

Т3 - начало ретракции и фибринолиза, определялось от первого колебания с минимальной амплитудой до первого колебания с увеличившейся амплитудой.

,ФА - активность ретракции и фибринолиза:отношение в процентах амплитуды .через 15" после начала ретракции и фибринолиза к максимальной амплитуде до начала свертывания. Этот показатель • коррелирует с фибринолитической активностью крови, определяемой по методу Бидвелл (Л.Ф. Коблов, 1975).

11. Исследование микроциркуляции проводили с использованием прижизненной конъюнктивальной биомикроскопии по методике

/ С.А.Селезнева с соавт.(1985). -¡ г'Для оценки полученных данных за основу взяли схему Л .Т.Малой с соавт.(1975) и С.А.Селезнева с соавт.(1985) с использованием . минимального количества конкретных признаков, характеризующих микроциркуляторные внутрисосудистые, сосудистые и внесосудис-;тые изменения (Е. Maggio, 1965).

12. Агрегация эритроцитов как элемент оценки нарушенной микроциркуляции in vivo сопоставляли с изучением агрегации эритроцитов in vitro по методике И.Я.Ашкенази (1984). Метод позволял оценить не только количественно агрегированные эритро-

циты, но и качество агрегатов.

13. Измерение кажущейся (эквивалентной) вязкости крови (Т|) и плазмы осуществляли на ротационном микровискозиметре «Росинка» со значениями скоростей сдвига (у) 250,200,150,100,50,25 и 10 с1 (обратных секунд). Все пробы исследовались сразу же после взятия крови у пациентов (кровь стабилизировалась гепарином - 20 ед. на 1 мл крови). Кажущаяся вязкость крови измерялась сначала при минимальной скорости сдвига (Юс1), последний замер снимался при максимальной скорости сдвига.

14. Определение предела текучести крови (XQ) с использованием графической зависимости где Т-напряжение сдвига, а у-скорость сдвига.

15. Для суждения об активности инфекции и уровне интоксикации определяли концентрацию молекул средней массы экстракцион-но-спектрометрическим способом в модификации М.И.Габриэлян с соавт. (1985).

16. Микроэлементы (железо, цинк, хром, стронций, свинец) в сыворотке крови исследовали методом атомно-абсорбционной спектроскопии.

17. Оценка состояния плаценты, амниотических оболочек, околоплодных вод, фетометрия плода и допплерометрические исследования кровотока в маточных артериях, артерии пуповины, вене пуповины и аорте плода выполнялись на аппарате Toshiba - 140А.

Статистическая обработка клинических и лабораторных данных проводилась по стандартной программе с вычислением критерия Стьюдента и использованием корреляционного и дисперсионного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Для решения задач, поставленных в работе, была необходима группа женщин, инфицированных урогенитальными микоплазмами и имеющих отягощенный акушерский анамнез. Именно в таком сочетании можно было предполагать связь микоплазм с репродуктивными потерями различного характера. Для подбора группы на базе семейной консультации Республиканского центра охраны семьи, материнства и детства МЗ РТ, 1-й гинекологической и акушерской клиник Казанской медицинской академии было обследовано 450 женщин репродуктивного возраста.

Таким образом была подобрана основная группа инфицированных микоплазмами больных - 224 женщин, из них 91 небеременная (I группа) и 133 беременных (II группа). Контрольную группу составили 42 женщины, из них 17 небеременных и 25 беременных, у которых при обследовании не были выявлены не только урогени-тальные микоплазмы, но и другие сексуально-трансмиссивные инфекции, а также патогенная бактериальная флора во влагалище, шейке матки. Обязательным было наличие стерильных посевов мочи. Кроме того, они не имели хронической соматической патологии И: заболеваний ЛОР-органов. Но вместе с тем, 12% из них (7 женщин) имели нетяжелую форму гипохромной анемии.

Особую категорию составили 15 женщин (8 небеременных и 7 беременных), инфицированных микоплазмами, но не имеющих каких либо отклонений в репродуктивном или соматическом здоровье. Они вошли в основную группу женщин, но результаты обследования и их анализ проводились отдельно.

. Все пациентки находились в репродуктивном возрасте 21-38 лет, 196 из них были повторнобеременными, 70-первобеременными.

Из 209 женщин 65 (31%) имели привычное невынашивание беременности, у 32 (15,3%) - в анамнезе преждевременные роды, у 29 (13,8%) - неразвивающаяся беременность, у 33 (15, 7%) -внутриутробная гибель плода, у 28 (13,3%) - задержка внутриутроб-

ного развития плода, у 14 (6,6%) - тяжелые формы гестоза при предыдущей беременности с рождением нежизнеспособных детей, у 4 (1,9%) дети родились с болезнью Дауна, у 4 (1,9%) - с детским церебральным параличом.

Характер и варианты микоплазменного инфицирования в группе небеременных и беременных женщин несколько отличались друг от друга.

Особенностью инфицирования небеременных женщин явилось наличие смешанных форм инфекции с преобладанием микоплазменно-герпетических ассоциаций, а также выявление сочетаний М.hominis с M.fermentans и М. urealiticum в равных соотношениях. Так, отдельные виды микоплазм, как моноинфекция, выявлены у 14,1% (12 женщин), микоплазменно-герпетические ассоциации составили 37,3% (31 больная), сочетание микоплазменно-хламидийнных инфекции у 20,6% (29), микоплазменно-хламидийно-герпетическая ассоциация - у 8,3%. Инфицирование М.hominis + M.urealiticum установлено у 6,6% , М.hominis + М. fermentans также у 6,6%.

В группе беременных женщин мономикоплазменная инфекция выявлена у 14 пациенток (11,2%), микоплазменно- герпетическая ассоциация - у 48 (38,5%), смешанная микоплазменно-хламидийная инфекция - у 35 беременных (27,6%), а микоплазменно-хламидийно-герпетическое сочетание - у 15 (12,5%) женщин. Смешанная инфекция из двух видов микоплазм отмечена у 10,2%, причем в отличие от небеременных преобладала ассоциация М. hominis+M.fermentans. Среди небеременных женщин наиболее часто встречались M.hominis (39,3%) и U.urealiticum (27,1%), а среди беременных М.hominis (36,5%), M.fermentans - 27%. Роль М. fermentans резко возрастала при беременности не только по частоте, но и массивности инфицирования.

Высокая степень инфицирования M.fermentans (ЮМО4 КОЕ) наблюдалась у 30% небеременных и 55% беременных женщин, тогда как М. hominis - у 25,1 % и 35% соответственно.

Определяемые методом ДНК-ДНК-гибридизации М.hominis и М. fermentans выявлялись из крови, мочи, влагалища и уретры у 98% инфицированных ими женщин, у 2% при наличии возбудителя в крови и моче из уретры и влагалища они выделены не были. Таким образом, у 100% инфицированных микоплазмами hominis и fermentans женщин антиген возбудителя обнаруживался в крови и моче, в то же время возбудитель может не выделяться из очагов в половых органах.

При бактериологическом исследовании найдено, что у 62,5% небеременных и 71,8% беременных из канала шейки матки и влагалища выделена условно-патогенная флора с преобладанием штаммов анаэробных бактерий (пептострептококк, бактероиды), стафилококков и эшерихий в высоком титре 106 -Ю9 КОЕ, в сочетании с полным отсутствием лактобактерий. У 4,8% небеременных и .у 6% беременных во влагалище обнаружены грибы рода Candida. Исследование мочи позволило выделить сопутствующую бактериальную флору у 25% небеременных и у 36,5% беременных женщин, по составу идентичную влагалищной.Таким образом, у 75% небеременных й 63,5%беременных микоплазмы в моче представляли собой моноинфекцию.

Корреляционный анализ подтвердил связь бактериальной мочевой инфекции с персистенцией M.hominis и M.fermentans. У беременных установлена положительная корреляция между хроническим пиелонефритом и наличием M.fermentans (r=0,54 Р<0,01), а также между M.hominis и бактериурией (г=0,42 Р<0,01).

Проведенный анализ частоты инфицирования микоплазменной или смешанной инфекцией при различных осложнениях беременности представлен в таблице 1.

Изданных, представленных в таблице, следует, что при преждевременных родах,тяжелых гестозах, антенатальной гибели и ЗВУР плода доминирует микоплазменно-герпетическая ассоциация. При невынашивании беременности, особенно привычном, выявляются

Таблица 1

Частота инфицирования микоплазменной или смешанной инфекцией при различных

осложнениях беременности ( в %)

Вид возбудителя Привычное невынашив. п=65 Преждевр. роды п=32 Тяжелый гестоз п=14 ЗВУР плода п=28 Антенат. гибель плода п=33 Неразвив. беременн. п=29 Рождение детей с бол.Дауна п=4 Рождение детей с ДЦП п=4

М.hominis 4,2 13,7 - 4,6 6,8 - - -

М. fermentans 2,2 - - - 4,0 - 100 -

U.urealiticum 6,2 - - 1/5 - - - -

M.genitalium 2,0 - - - - - - -

M.hominis+ герп.инфекция 12,8 26,5 58,3 22,5 28, 6 18, 0 - -

М.fermentans+ герп.инфекция 9,8 18,2 27,5 20,4 18,2 16,0 - 100

U.urealiticum+ хламидии 30, 6 20,6 14,2 21,6 10,0 16, 6 - -

М.genitalium+ хламидии 20,2 6, 0 - 16,4 - 3,4 ' - -

М. hominis + U.urealiticum 12,0 10,0 - 8,0 6,0 22,4 - -

М.hominis + М.fermentans - 5,0 - 5,0 26,4 18, б - -

все варианты moho- и смешанного микоплазменного инфицирования, но чаще уреаплазменно-хламидийное, тогда как комбинация двух видов микоплазм наиболее часто приводит к неразвивающейся беременности. Полученные данные подтверждены корреляционным и дисперсионным анализами. Так, степень влияния инфекционного фактора (M.hominis+антиген герпеса II) на развитие гестоза по л результатам дисперсионного анализа составляет к=68,7 р=99,3% , на развитие привычного невынашивания при инфицировании ассоциацией M.urealiticum +хламидии - к=69,2 р=98,8%.

Способность микоплазм персистировать не только в очагах урогенитального тракта, но и в крови в сочетании с биологическими особенностями этих возбудителей, как мембранных паразитов, заставила предположить возможность реакции системы гемостаза на инфицирование.

Результаты обследования небеременных женщин с мономикоп-лазменной инфекцией показали, что изменения в системе гемостаза наблюдались у всех пациенток в различной степени и зависели от массивности инфицирования и активности микоплазменной инфекции. При высокой степени инфицирования M.hominis и M.fermen-tans ( 103 - 104 КОЕ ) регистрировалось усиление спонтанной и стимулированной агрегации тромбоцитов на 45%, увеличение активности фактора Виллебранда - на 35% и 5' - нуклеотидазы - на 28% по сравнению с контрольной группой. Одновременно отмечалась гиперфибриногенемия и торможение фибринолиза у большинства женщин . У отдельных пациенток снижался уровень антитромбина III, появились растворимые комплексы мономеров фибрина и активация фибринолиза. Все это свидетельствовало об активации системы гемостаза в виде гиперкоагулемии. У женщин с более низкими титрами инфицирования M.hominis и M.fermentans, а также инфицированных U.urealiticum и M.genitalium и низкой активностью процесса, регистрируемой по уровню молекул средней массы, агрегация тромбоцитов выявлялась методом флуктуации светового потока, т.е.

по радиусу агрегатов и в 2 раза превышала уровень здоровых женщин, тогда как по светопропусканйю показатели агрегации не отличались от нормы. При этом наблюдалось увеличение содержания фибриногена на 30% и удлинение времени лизиса эуглобулиновых сгустков на 32%, что отражало тенденцию к угнетению фибриноли-за.

Корреляционный анализ показал связь между степенью инфицирования урогенитальными микоплазмами и гиперкоагуляцией крови, а дисперсионный анализ подтвердил зависимость ускорения свертывания крови от степени инфицирования (к=67,2%, р=96%). Прямых корреляций наличия и. игеа1Шсит с гиперкоагуляцией крови нет, но положительная высокодостоверная связь с активацией комплемента, нейтрофилов и усилением фибринолитической активности крови позволяет предположить, что фосфолипаза А, которую выделяет эта микоплазма, способна инициировать свертывание крови посредством повреждения мембран клеток, запуская каскадный механизм этого процесса (Д.М.Зубаиров,1991,1994,1995).

Увеличение активности 5'-нуклеотидазы и уровня фактора Виллебранда свидетельствуют, что уже при мономикоплазменной инфекции повреждаются клеточные мембраны эндотелия.

При микоплазменно-герпетической и микоплазменно-хламидий-ной инфекции признаки активации системы гемостаза в виде гиперкоагулемии были совершенно отчетливыми и основой ее являлось повреждение эндотелия сосудов, что подтверждалось резким увеличением концентрации плазменного фактора Виллебранда и активности 5'-нуклеотидазы у большинства больных, спонтанной агрегацией тромбоцитов, появлением растворимых комплексов мономеров фибрина и ПДФ. У большинства женщин (86,2% ) это сопровождалось торможением фибринолиза, у меньшей части - его активацией, что отражало адекватную реакцию фибринолитической системы на внутрисосудистое свертывание крови.

Для всех вариантов микоплазменного инфицирования у небере-

менных женщин типичным был тромбоцитоз, количество тромбоцитов зависело от степени инфицирования микоплазмами и было более выраженным при смешанной инфекции, коррелируя с ее активностью. Не исключается, что это - проявление противовоспалительных свойств тромбоцитов , заключающихся в стимуляции хемотаксиса лейкоцитов.

По реакции системы гемостаза микоплазменно-герпетическое и микоплазменно-хламидийное инфицирование практически ничем не отличались и имели признаки претромботического процесса, где гиперкоагуляции крови сопутствовало угнетение фибринолиза и снижение противосвертывающей активности крови. При этом очевидным было взаимное усиление активности микоплазм, хлами-дий и герпетической инфекции в ассоциациях.

Изменения гемостаза у беременных женщин имели те же тенденции, что и у небеременных, но намного превосходили их по степени выраженности. Свойственная беременным тенденция к гиперкоагуляции крови и торможению фибринолиза значительно возрастала по сравнению с контролем на фоне мономикоплазменной и особенно -при смешанной микоплазменной, микоплазменно-герпетической и микоплазменно-хламидийной инфекции. При мономикоплазменном инфицировании наряду с торможением фибринолиза также отмечалось зависимое от степени инфицирования увеличение уровня фактора Виллебранда в плазме крови.

Показатели гемостаза при смешанных вариантах инфицирования у беременных женщин отражены в таблице 2. Из представленных данных следует, что выраженное повышение уровня фактора Виллебранда и активности 5'-нуклеотидазы сопровождается гиперфиб-риногенемией, накоплением РКМФ и ПДФ при всех вариантах смешанного инфицирования. У подавляющего большинства инфицированных беременных отмечалась гиперагрегация тромбоцитов и истощение фибринолиза, у меньшей части - гипоагрегация тромбоцитов (30%) и активация фибринолиза (15%).

Клинически у этих женщин наблюдались кровотечения в связи с преждевременной отслойкой нормально или низко расположенной плаценты. Увеличение уровня фактора Виллебранда, гипер- или гипоагрегация тромбоцитов с истощением фибринолиза предшествовали клинической картине гестоза, внутриутробной гибели плода или тяжелой задержке внутриутробного развития на 8-12 недель.

В целом изменения гемостаза у инфицированных беременных можно расценить как хронический синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови с отложением фибрина в мйк-ротромбах сосудов плаценты, что было доказано морфологически.

Важнейшим звеном патогенеза микоплазменной и смешанной инфекции явилось нарушение реологических свойств крови. Изучая кажущуюся вязкость крови и плазмы, предел текучести крови, а также механизмы их изменения (гематокрит, уровень фибриногена, агрегация эритроцитов, нарушения в системе гемостаза, параметры микроциркуляции), мы установили, что тенденция к повышению вязкости крови наблюдалась даже при низких степенях инфицирования микоплазмами и возрастала с повышением степени инфицирования и множественности инфекции.

В группе небеременных женщин при мономикоплазменной инфекции вязкость крови и плазмы повышались лишь при низких скоростях сдвига, что характеризует реологию крови в системе микроциркуляции.

С помощью корреляционного анализа установлена прямая связь (г=0,52, р<0,01) между вязкостью плазмы при высоких скоростях сдвига (200с1) и уровнем фибриногена. При низких и средних скоростях сдвига выявлены высокодостоверные корреляции вязкости крови и плазмы и агрегации тромбоцитов (г=0,82 р<0,001; г=0.64 р<0,03).

Характерно изменялся показатель предела текучести крови. При всех вариантах инфицирования отдельными видами микоплазм он превышал значения здоровых женщин: при инфицировании М.

Таблица 2

Показатели гемостаза беремеяяых женщин с различными вариантами смешанного инфицирования

Показатели Здоровые неиафицкроваи-ные береиенные п»12 Беременные с иикоплэзмекно-герпбт.инфйцир п=28 Беременные с ишсоллазыенмо-иамид.ин^мдир n=21 Беременные со смешанным дако-щшдашыы ин-фициров. п=9

Фхбряясгеа iisr/Ея! к*!« з 40,5:17,2* ä4R. ?*

МТБ (сек) 37,Stü,l 54,3+10,5 46,3i4,2 48,6+6,2

РККФ и ПДФ (ист/ил) 5,211,1 52,5il2,l* 12,6iö,8* 24,4-2,4*

Spesat ZXSHCS зуглогу-лмнового сгустка (мин) 196,- i±iof г 248,514,3* 256,3±5,2* 248,6i2,2»

Т Я'З V> с FiClVi З^ТКоаТОр ПЛаЗ-МШОГбНа (ifl£ 2) 48,5±4,2 36,2+2,4 45,6ffl,9 39,0+2,8

XII-ä эаБКСКМаН фжор !IKK) 7,8iQ,7 14,6+1,2* 17,2+0,8* lfi,4±0,6*

Антмроибин III (t) löö/ (dS, § 72,4ifi, 7* Iii а Iii, UJ.JI J

Фактор ВиллеОраала (Я 75,2i3,l 42ü,0±12,7* 268,4i6,2* 322,8+9,4*

5'" ЬуКЛеОТКДЗ 53 1 BXa?) Тромбоциты (хМ 9/nj 197,6±Il-2" 172,2±2,4* 278,413,2*

22B,öti2,S 286,8+4,2 276,86,

Агрегация тромбоцитов спонтанная "(ед) 0,02i0,001 0, £>4±ö, 0024 0,12+0,002' 0,03+0,001

Агвегааия тмибоцигов стимулированная АДФ -по радиусу агрегатов ашгогеуда (1) скорость ¡1 ъ мин) 21,4±2,8 24,1±2,7 28,2±2,2 26, «±5,3 32,üi6,4 61,8t2,0* 26,6il,8 50,4+3,2*

дезагрегация тромбоцитов акшнтуда (i) СКОРОСТЬ (i В VRffl) 0,82 OrO, 036 0,26Ы,082 1, u83±G,öS6 0,41210,132 л пел .л t\c w, iuj.rv( WO 0,21110,08 0 S22+0 03* 0Л10й!01*

-по светопропусканни аышитуда (?) скорхть (fc в ыин) 52,-8±5,-2 36,6±3,1 76,fe3;2* 48,8i4,8 82.4±6.i* 42,2+4,6 78,4+2,2* 38,2i3,8

1 - разница достоверна ( р<0,05) по сравнению с группой здоровых неинфицкрованных женщин

hominis в 2,6 раза, в 1,8 раза - при M.fermentans, в 2 раза - при U.urealiticum. В среднем по группе показатель составил 0,54±0,02 дин/см2 , что в 2,1 раза выше, чем в контрольной группе.

Таким образом, изменение вязкости крови было связано с выявленными особенностями микоплазменной инфекции, протекавшей с умеренным повышением фибриногена, гипергаммаглобулине-мией у части больных и менее выраженной агрегацией эритроцитов, чем при смешанном инфицировании. Все это определило повышенную вязкость плазмы и характеризовало ее как неньютоновскую жидкость. При смешанных микоплазменных, микоплазменно-герпе-тической и микоплазменно-хламидийной инфекциях повышение вязкости крови и плазмы наблюдалось как при низких скоростях сдвига, так и при высоких также с достоверным увеличением предела текучести крови. Предел текучести крови при инфицировании двумя видами микоплазм (М.hominis + М. urealiticum) составил 0,75±0,02дин/см2 (в контроле 0,25±0,01), при смешанной микоп-лазменно-герпетической инфекции - 1,2±0,02 дин/см2, микоплаз-менно-хламидийной инфекции - 0,54±0,01 дин/см2.

Основными моментами, формирующими подобные свойства , являются увеличенная внутренняя вязкость эритроцитов (стойкие, неразрушающиеся агрегаты эритроцитов, гематокритный показатель и повышенный уровень фибриногена.

Общепринятая роль гематокрита, как показателя гемоконцентра-ции,в изменении вязкости крови (Н.Н.Фирсова, 1983,1985; H.Lipow-sky,1980) не имела значения ни при каком варианте инфицирования у небеременных женщин, но ее компенсировали гиперкоагуляция крови, торможение фибринолиза, гиперагрегация тромбоцитов и эритроцитов, повреждение эндотелия сосудов, продукты деградации фибрина, возрастающие при высокой множественности смешанных инфекций или признаках ее активации.

Агрегация тромбоцитов, являясь пусковым моментом гиперкоагуляции, увеличивает интенсивность тромбообразования с ростом

26

скоростей сдвига.

Одним из важнейших механизмов повышенной вязкости являлось нарушение микроциркуляции. Выявленные гиперагрегация эритроцитов, снижение числа функционирующих капилляров, повышение коъюнктивального индекса являются симптомами повреждения системы микроциркуляции. Степень этих нарушений зависела от множественности, активности и характера инфицирования. Так, было установлено, что наиболее повреждающими систему микроциркуляции свойствами обладают М. fermentans и M.genitalium как при моноинфекции, так и в ассоциациях с вирусами и хламидиями.

У беременных женщин показатели предела текучести крови при мономикоплазменной инфекции достигали 0,81 ±0,02 дин/см2 (в контроле - 0,40^0,01 дин/см2), при инфицировании двумя видами микоплазм - 1,2±0,02 дин/см2, микоплазменно-герпетическом -1,5±0,01 дин/см2, микоплазменно-хламидийном -1,4±0,01 дин/см2. Степень агрегации эритроцитов при всех вариантах инфицирования колебалась между II и III, при микоплазменно-герпетическом инфицировании превышала III степень (табл.3).

Большое значение имели гиперагрегация тромбоцитов в сочетании с высоким уровнем фактора Виллебранда и активацией плазменного звена коагуляции.

Повышение фибринолитической активности у небольшого количества беременных со смешанным микоплазменно-герпетическим и микоплазменно-хламидийным инфицированием приводило к снижению вязкости крови, что отражало степень компенсации гемореоло-гических нарушений, но клинически проявлялось отслойкой плаценты и кровотечением.

Таким образом, у беременных женщин (также как и у небеременных) микоплазменная и смешанная инфекция приводила к развитию синдрома повышенной вязкости крови, характеризующегося повышенной кажущейся вязкостью крови и плазмы, гиперфибриногене-мией, усилением агрегации эритроцитов и появлением аномальных

свойств крови - синдрома ДВС со всеми составляющими (С.А.Селезнев, 1985). Клинической кульминацией синдрома являлось развитие акушерских осложнений - гестоза, плацентарной недостаточности, преждевременной отслойки плаценты и перинатальных повреждений плода.

Таблица 3

Агрегация эритроцитов у беременных женщин при различных вариантах микоплазменного инфицирования

Контрол. Мономи- Смешан. Микопл.- Михопл.-Показа- группа хоплазм. микоплаз. герпет. хламид, тели инфицир. инфицир. инфицир. инфицир.

п=1б

п=14

п=8

п=30

N=29

Число агрег. * * * *

эритроц.(%) 62,2+0,22 79,5+0,75 83,7+0,34 93,3+0,22 85,4+0,53

Степень * * * *

агрегации 1,0+0,002 2,5+0,05 2,7+0,33 3,4+0,2 2,97+0,18

* - разница достоверна по сравнению с контрольной группой {р<0,05)

Полученные данные иммунологического обследования инфицированных небеременных женщин показали, что персистирующая моно-микоплазменная инфекция независимо от ее вида приводила к избирательной стимуляции клеточного звена. Это сопровождалось увеличением абсолютного содержания лимфоцитов периферической крови, повышением уровня B-лимфоцитов и Т-супрессоров.При этом количество Т-лимфоцитов снижалось.Увеличение числа супрессоров прямо коррелировало со степенью инфицирования M.fermentans и М. hominis (г=0,51, р <0,02 и г=0,53, р< 0,02). Дисбаланс Т-супрессоров и Т-хелперов приводил к отсутствию адекватной реакции гуморального иммунитета: у 21% больных отмечалось повыше-

ние уровня А.М.в, остальные имели нормальные значения ^А и М и тенденцию к повышению 1£<}.

Еще более эти процессы усугублялись при инфицировании женщин двумя видами микоплазм М.1юггнт5+и.игеа1Шсит и М. Ьотт1з+М.Гегшеп1ап5 (смешанной микоплазменной инфекции), где супрессорная активность микоплазм проявлялась снижением количества Т-лимфоцитов, отсутствием повышения числа В-лимфоцитов и значительным возрастанием уровня О-лимфоцитов. При этом наблюдалось увеличение уровня 1§М и снижение ^А или сочетание снижения 1§А и

Подавленность иммунного ответа нарастала при микоплазменно-герпетическом инфицировании, а при микоплазменно-хламидийном была крайне выраженной с резким снижением числа лимфоцитов, Ти В-лимфоцитов, увеличением О-клеток, стойким снижением ^М и у 55% и снижением ^А у 22% больных.

Подобная реакция иммунитета позволяет предположить качественно новые свойства у ассоциации микоплазма+герпес и микоплаз-ма+хламидии по сравнению с мономикоплазменной инфекцией.

У беременных женщин мономикоплазменная инфекция также приводила к иммуностимулирующему действию, как и у небеременных. Это проявлялось выраженным лимфоцитозом, нарастанием количества Т-хелперов, увеличением числа О-лимфоцитов и дисиммуноглобулинемией в виде различных сочетаний повышенного и сниженного уровня иммуноглобулинов А,М,С.

Тенденции в изменениях клеточного иммунитета еще более усугублялись у беременных, инфицированных двумя видами микоплазм и микоплазменно-герпетической ассоциацией. Наблюдалось прогрессирующее снижение абсолютного количества лимфоцитов,Т-и В- лимфоцитов, нарастание содержания О-клеток.

Микоплазменно-хламидийное инфицирование беременных, как и небеременных женщин, приводило к развитию выраженного иммунодефицита с резким уменьшением абсолютного количества лимфоци-

tob, B-лимфоцитов, снижением иммуноглобулинов в различных сочетаниях у 75% беременных - наиболее часто IgM и IgG. При этом наблюдалось повышение уровня Т-хелперов и тенденция к повышению Т-супрессоров. При всех вариантах инфицирования отмечены достоверные корреляции между наличием миКоплазм и бактериу-рией, патогенной флорой шейки матки и влагалища, которая, в свою очередь, коррелировала с количеством Т-хелперов.

Особого внимания потребовал анализ параметров неспецифической резистентности при микоплазменной инфекции как у небеременных, так и беременных женщин. Характерной особенностью явилось снижение активности комплемента при всех вариантах микоплазменного инфицирования, наблюдаемого у 70% пациенток. Это сочеталось с патологией нейтрофилов, что выражалось в разнонаправленности реакций, характеризующих их функции. Вместе с тем, у 16% женщине мономикоплазменной, 28% со смешанной микоплазменной и 56% с микоплазменно-герпетической и микоп-лазменно- хламидийной инфекцией вне беременности и соответственно у 20, 26 и 54% беременных нормальному или сниженному количеству комплемента сопутствовало повышение уровня ЦИК.Сни-жение активности комплемента в сочетании с нарушенной функцией нейтрофилов способствовало формированию иммунокомплексного механизма патологии.

Проведенное исследование антигенов системы HLA локусов А , В и С у 36 пациенток с мономикоплазменным и смешанным герпетическим и хламидийным инфицированием, имевших наиболее низкие значения комплемента, показало, что имеется высокодостоверная разница (р<0,001) между инфицированными микоплазмами и здоровыми женщинами по антигенам А2 и В18. По данным D.H.Sacks (1988), компоненты комплемента С 2, С 4 и Bf (пропердиновый фактор В) детерминированы генами, сцепленными с HLA., и расположенными между локусами класса А и В. Р.М.Хаитов (1991) высказал предположение, что часть белков комплемента сцеплена с

геном, находящимся близко к антигену В18 системы HLA. Проведенная статистическая обработка данных позволила установить, что около 40% больных, инфицированных М. hominis и M.fermentans (моноинфекции или смешанной), имеют такой дефект комплемента. Возможно также, что сниженная активность комплемента есть результат нарушенной рецепторной связи комплемента и Т-лимфо-цитов, при корреляционном и дисперсионном анализе установлена зависимость этих параметров друг от друга ( г= 0,63, р<0,01, к=69, р=98%), также как и связь между количеством B-лимфоцитов и уровнем ЦИК (r=0,58, р<0,01,к=67, р=97%).

Еще одно подтвержедение генетической предрасположенности к хронической микоплазменной инфекции мы получили анализируя результаты обследования 15 женщин (7 небеременных и 8 беременных), инфицированнных микоплазмами, но без отягощенного акушерского анамнеза и соматически здоровых. Нами не только не установлены изменения ни в одной из исследуемых систем, проводимых параллельно с основной группой, но и не выявлен набор антигенов А2 - В18 в отличие от основной группы женщин.

Патологические сдвиги в иммунной системе гемостаза и реологии крови усугублялись нарушением содержания микроэлементов крови, выявленным при всех вариантах микоплазменного инфицирования. Наблюдалась отчетливая связь между видами микоплазм и характером изменений гомеостаза микроэлементов .

Снижение уровня цинка было типичным для инфицированных небеременных женщин даже при невысокой степени мономикоплаз-менного инфицирования независимо от вида микоплазм. Степень дефицита микроэлемента возрастала по мере увеличения интенсивности инфицирования микоплазмами и присоединения герпетической и хламидийной инфекции и отрицательно коррелировала с уровнем 5'-нуклеотидазы ( г=-0,64, р<0,01) . По данным W.I.Bettger (1993) и I.Mizumoto( 1994) цинк обладает антиоксидантным действием у людей. Таким образом, снижение его уровня при микоплазмен-

ных инфекциях усиливает нарушенное состояние клеточных мембран, что способствует внутрисосудистому свертыванию крови и

приводит к снижению резистентности организма (V.Riha, 1993; P.A.Di- ■

(

silvestio, 1994). Не исключается, что цинк аккумулируется в тканях (например, почках, печени), где вирусы, микоплазмы и бактерии вызывают наибольшие повреждения. Максимальное снижение цинка наблюдалось при персистенции U.urealiticum, особенно в сочета-нии.с хламидиями. Стойкая персистенция уреаплазмы сопровождалась и резким снижением сывороточного железа, также более выраженным в ассоциации с хламидиями. Можно предположить, что утилизация тканями железа происходит паралелльно с цинком. Депонирование железа в тканях печени при хроническом гепатите наблюдала М.Г.Клинская (1980) и изменение содержания железа в плазме связывал с инфекцией А.А.Бугланов (1991).

В отличие от U.urealiticum персистенция других микоплазм сопровождалась повышением уровня свободного железа, степень которого зависела от активности и интенсивности микоплазменной инфекции и сочетания с вирусным антигеном. У женщин, инфицированных M.hominis или М. fermentans в 103-104 КОЕ, уровень плазменного железа был таким же, как у больных с активной герпетической инфекцией.

Упоминание V.V.Tryon (1987) о способности М. pneumoniae связывать человеческий лактоферрин заставила предположить, что M.hominis, fermentans и genitalium способны блокировать рецепторы к трансферрину, нарушая всасывание железа.

Вместе с железом наблюдалось повышение уровня хрома, стронция и свинца, которые имеют такой же механизм связывания, как и железо, и конкурируют с ним. Одновременное с железом повышение этих токсичных микроэлементов являлось убедительным доказательством нарушения их связывания. По данным l.K. Sagripanti et а1.(1993), высокое содержание железа, так же как и цинка (K.L.Fawl et al.,1993), способно оказать противовирусное действие. В то же

время E.T.Adams et al. (1993) и S.I.Gebran (1993) отмечают, что высокий уровень свободного железа приводит к нарушению стабильности клеточных мембран, что является одним из пусковых моментов гемореологических нарушений. Накопление хрома, стронция и свинца усугубляет этот процесс. Нами установлена достоверная связь повышенной вязкости крови с содержанием стронция и свинца ( г=0,65, р<0,02 и г=0,68, р<0,05).

Совершенно те же тенденции в изменении микроэлементов наблюдались у инфицированных беременных женщин: выраженное снижение цинка при всех видах микоплазменного инфицирования, избирательное снижение приуреаплазменной инфекции, повышение свободного железа при инфицировании M.hominis, fermentans и genitalium, особенно в вирусных ассоциациях. Однако, количество женщин с высоким содержанием железа было меньшим, чем в группе небеременных и, напротив, увеличено число беременных с низким уровнем железа, что, вероятно, было связано с его аккумуляцией в тканях и прежде всего в плаценте. Содержание хрома и свинца менялось параллельно уровню железа и это только подтверждало единый механизм их связывания, а уровень стронция оставался высоким при всех вариантах микоплазменного инфицирования. Проведенный анализ показал, что повышенное содержание свинца, хрома и стронция усиливало гиперкоагуляцию крови и ее вязкость, так же как у небеременных женщин.

Важной патогенетической особенностью микоплазменно-вирус-ного-хламидийного инфицирования явилось нарушение проницаемости плаценты для микроэлементов. В пуповинной крови новорожденных наблюдалось снижение содержания железа и повышение хрома, стронция и свинца. Не отличался от нормы лишь уровень цинка, несмотря на низкие значения у матери, что можно расценить как элемент механизма компенсации. В таблице 4 представлен плацентарный коэффициент (отношение содержания микроэлемента в пуповинной крови к уровню его в материнской крови), характеризу-

ющий нарушение проницаемости плаценты.

Заключительным звеном в патогенетической цепи влияния микоплазменной и смешанной инфекции на мать и плод явились результаты исследования маточно-плацентарно-плодового кровотока с анализом перинатальных повреждений плода и новорожденного. Проведенные исследования показали, что нарушения кровотока в системе мать-плацента-плод происходило при всех вариантах инфицирования с самых ранних сроков беременности, что регистрировалось методом Допплера в 15-16 недель у подавляющего большинства женщин. Степень нарушения кровобращения в маточных артериях и артерии пуповины коррелировала со степенью инфицирования отдельными видами микоплазм и ассоциациями, а также агрегацией эритроцитов, тромбоцитов, вязкостью крови при низких скоростях сдвига, абсолютным количеством Т-лимфоцитов, подтверждая таким образом их взаимосвязь.

Таблица 4

Плацентарный коэффициент у здоровых рожениц и при инфицировании микоплазменно-герпетической-хламидийной инфекцией

Показатели Ъп Ге Сг Бг РЬ

Контрольная группа

п=8 165,8+5,6 159,1+10,1 73,0±12,4 59,2+5,2 52,0+3,6

Группа инфициров. женщин

п=15 166, 4+8, 1* 112, 0+6, 5* 148,0+10, 8* 95,2+9, 3' 70,8±6,2*

*- отмечены достоверные изменения по сравнению с контрольной группой.

Особенностью микоплазменного инфицирования явился «отечный синдром» - отек амниотических оболочек, оболочек яичек плода, связанный, по нашему мнению, с нарушением микроциркуляции, поражением иммунными комплексами и способностью микоплазм освобождать гистамин из лейкоцитов и тучных клеток.

Проведенное наблюдение показало, что роль плацентарной недостаточности и гипоксии в патогенезе перинатального повреждения плода чрезвычайно велика. Это проявлялось отставанием фетометри-ческих показателей от гестационного возраста в различной степени и признаках хронической гипоксии после рождения (таблица 5). Вероятно дефицит кислорода усугублял спазм артерии пуповины. Таким образом, ведущим синдромом поражения плода явилась задержка внутриутробного развития. При мономикоплазменной инфекции частота ЗВУР установлена у 21 % женщин, микоплазменно-герпетическом инфицировании - у 41,5%, микоплазменно-хламидий-ном - у 32,3%. Степень задержки развития плода зависела от характера, массивности поражения и компенсаторных изменений в плаценте.

Морфологические исследования подтвердили ультразвуковые находки патогенетически обоснованных повреждений плаценты микоплазмами и смешанной инфекцией: васкулиты, некрозы, дистрофические изменения сосудов и ворсин, лимфогистиоцитарную инфильтрацию и другие признаки иммунного воспалени, а также компенсаторную пролиферацию ворсин.

Вероятно плацента легко проходима для микоплазм и проницаемость ее увеличивается при вирусном и хламидийном инфицировании, что и было доказано нами. Результаты обследования новорожденных детей показали, что недоношенные дети в 76% инфицированы микоплазмами, доношенные-в56%, несмотря на более высокую частоту инфицирования плацент. Нельзя не согласиться с мнением N.A.Fitzgerald (1991) и Б.Нюйег (1993) о генетической детерминированности восприимчивости плаценты и плода к инфек-

Таблица 5

Отклонения от нормы основных фетометрических параметров развития плода в динамике беременности ( в%) (I-II и III триместры)

Показатели

Мономикоплаз-менное инфицирование п=24

Микоплазменно-герпетическое инфицирование п=54

Микоплазменно-хламидийное инфицирование п=52

I-II

III

I-II

III

I-II

III

Бипариетальный размер головки

Средний диаметр живота

Длина бедра

15,0+1,2 2,0±0,01 8,5±0,6 15,1±1,2 7,2±1,2 14,0±1,2

14,5±0,9 4,0+0,04 7,3±0,2 14,3±0,9 6,4±0,6 13,2±0,9 13,2±1,0 2,1±0,02 6,2+0,1 8,6±0,1 13,2±0,9 22,0±1,2

Отношение окружности головки к

окружности живота 5,5±0,05 1,5±0,1 3,2± 1,2±0,1 2,1±0,2 0,9±0,01

Отношение длины бедра к окружности живота

21,2±0,2

22,2±1,2

23,8+1,3

VJJ 1J1

ции. Возможно это определяет риск инфицирования и степень повреждения плода микоплазмами.

Несмотря на проводимую терапию, у 28,4% беременных с мономикоплазменным, у 28,9% - с микоплазменно-герпетическим и у 33,3% - с микоплазменно-хламидийным инфицированием беременность прервалась преждевременно.

У всех детей, рожденных у женщин, инфицированных микоплазмами и имеющих отягощенный акушерский анамнез, наблюдалось нарушение адаптации в раннем неонатальном периоде, более низкая масса при рождении, эозинофилия и тромбоцитоз. У недоношенных детей отмечена высокая частота (78,5%) внутрижелудочковых кровоизлияний.

При наблюдении в катамнезе установлено, что дети, инфицированные микоплазмами, наиболее часто имели железодефицитную анемию,экссудативный диатез, ранние пиелонефриты (до 1,5лет) и склонность к частым респираторным заболеваниям.

ВЫВОДЫ:

1. У женщин с отягощенным акушерским анамнезом мономикоп-лазменная инфекция обнаруживается в 14,2% случаев вне беременности и в 11,0% - во время беременности, смешанная с герпетической и хламидийной инфекцией - в 85,8 и 89% случаев соответственно. Наиболее частым вариантом микоплазменной инфекции у небеременных является М.hominis (39,3%) и U. urealiticum (27,1%), у беременных - M.hominis (36,5%) и M.fermentans (27%).

2. Микоплазмы hominis и fermentans у инфицированных женщин выделяются одновременно из шейки матки, влагалища, крови и мочи. В 64,5% у небеременных и в 72,3% у беременных микоплазменная инфекция сочетается с колонизацией условно патогенной бактери-

альной флорой половых путей в высокой степени, в 26,5% у небеременных и 36,1% беременных - с бактериальной флорой мочевых путей.

3. Осложнения беременности определяются характером ассоциаций микоплазм: сочетание и.игеа1Шсит + хламидии и М. депИаИит + хламидии приводят к привычному невынашиванию беременности (30,6 % и 20,2%), М.Ьотшэ и М. Гегте^апэ + герпетические инфекции - к преждевременным родам (55,6%) и тяжелым формам гестозов (85,8%). Антенатальная гибель плода происходит при инфицировании микоплаз-менно-герпетической ассоциацией в 46,8% и инфицирование двумя видами (М.ЬотшБ + ДЦегте^апэ) - в 26, 4%.

4. Персистенция урогенитальных микоплазм у женщин с отягощенным акушерским анамнезом вне беременности сопровождается повреждением эндотелия сосудов , активацией гемостаза с развитием гиперкоагулемии и формированием хронического синдрома ДВС во время беременности.

5. Персистирующая микоплазменная инфекция приводит к изменению реологических свойств крови у небеременных и беременных женщин с формированием синдрома повышенной вязкости крови. Синдром сопровождается повышением вязкости крови и плазмы, агрегацией эритроцитов, повышением предела текучести крови, нарушением микроциркуляции в сочетании с хронически текущим синдромом ДВС. При моноинфицировании синдром повышенной вязкости наиболее выражен у женщин с персистенцией М.депИа-1шт и и.игеа1Шсит, при смешанном инфицировании - микоплазмен-но-герпетической и микоплазменно-хламидийной ассоциации.

6. Хроническая микоплазменная инфекция сопровождается нарушением микроэлементного гомеостаза как во время, так и вне беременности: снижением содержания цинка, наиболее выражен-

ным при инфицировании и.игеа1Шсит, разнонаправленными изменениями уровня свободного железа в сыворотке крови при инфицировании различными видами микоплазм, увеличением содержания стронция, хрома и свинца в крови, усугубляющих нарушения реологических свойств крови.

7. Смешанное микоплазменно-герпетическое и микоплазменно-хламидийное инфицирование приводит к нарушению проницаемости плаценты: возрастает проницаемость для токсических микроэлементов (хрома, стронция и свинца) с накоплением их в организме ребенка и снижается для эссенциальных (железа и цинка).

8. Состояние иммунной системы инфицированных женщин определялось характером инфицирования. У небеременных при мономикоплазменной инфекции наблюдалась стимуляция клеточного звена иммунитета, приводящая к увеличению числа лимфоцитов периферической крови, В -лимфоцитов, возрастанию количества Т-супрессоров и 0 -лимфоцитов. Персистенция двух видов микоплаз-мы, присоединение герпетической или хламидийной инфекции сопровождалось подавлением иммунных реакций со снижением абсолютного количества лимфоцитов , увеличением О-лимфоцитов, возрастанием числа Т-хелперов и Т-супрессоров.

9. У беременных женщин мономикоплазменная инфекция также сопровождалась признаками стимуляции иммунных реакций: увеличением абсолютного числа лимфоцитов, Т-хелперов и О-лимфоцитов. Смешанное инфицирование, особенно микоплазменно-хламидийное, характеризовалось более значительными признаками депрессии клеточного иммунитета, чем у небеременных женщин.

Особенностью иммунных реакций при микоплазменной инфекции явилось выраженное снижение активности комплемента и дисфункция нейтрофилов, что способствовало формированию им-

муннокомплексного механизма повреждения.

10. Упорная персистенция моно- и смешанной микоплазменной инфекции ассоциирована с антигенами А 2 и В 18 системы HLA, что указывает на генетическую детерминированность взаимодействия организма и возбудителя. У 33% инфицированных микоплазмами женщин выявлены хромосомные изменения в виде нарушения «генетической упаковки».

11. При всех вариантах микоплазменного и смешанного инфицирования у женщин с отягощенным акушерским анамнезом наблюдаются сосудистые, дистрофические, некротические и пролифератив-ные изменения в плаценте, обусловленные повреждением эндотелия сосудов, активацией тромбоцитов, гиперкоагуляцией крови, повышением вязкости крови и плазмы, расстройством микроциркуляции материнского организма и непосредственным инфицированием плаценты. Это приводит к нарушению кровообращения в системе мать-плацента-плод и, таким образом, микоплазменное и смешанное инфицирование у этих женщин является маркером фето-плацентар-ной недостаточности.

12. Частота инфицирования плода не зависит от степени инфицирования матери. При прогрессирующей беременности ведущим синдромом поражения плода является задержка его внутриутробного развития. При мономикоплазменной инфекции частота ЗВУР установлена у 21% женщин, при микоплазменно-герпетическом инфицировании - у 41,5%, при микоплазменно-хламидийном - у 32,3%. Степень задержки развития плода зависит от масштаба повреждения и компенсаторных изменений в плаценте.

13. Основным пороком развития внутриутробного плода при микоплазменной инфекции является дисплазия почек: при мономи-

коплазменном инфицировании - у 33,3%, микоплазменно-герпети-ческом -у 42,8%, микоплазменно-хламидийном - у 16,6%, что способствует раннему формированию хронического пиелонефрита у детей. Доминирующей в развитии дисплазий почек является М.Гег-шеп^ап?.

14. Активация мономикоплазменной инфекции, персистенция двух видов микоплазм, а также присоединение герпетической или хламидийной инфекций сопровождается усилением гемореологичес-ких нарушений у матери и нарастающим снижением кровотока в фето-плацентарном комплексе с развитием резличных перинатальных повреждений плода.

РЕКОМЕНДАЦИИ В ПРАКТИКУ

1. Обнаружение урогенитальных микоплазм требует обязательного дополнительного обследования женщин для выявления смешанной инфекции - хламидийной, герпетической, бактериальной (в нижних отделах полового тракта и мочевых путях).

2. Комплексное обследование инфицированных женщин должно включать исследование основных параметров гемостаза, определение уровня фактора Виллебранда, имеющего прогностическое значение, а также реологических параметров: вязкости крови и плазмы, агрегации эритроцитов.

3. При наличиии микоплазменной и смешанной инфекций необходима санация женщин вне беременности; во время беременности комплексная терапия должна сочетаться с коррекцией гемореологи-ческой нарушений на протяжении беременности. Это позволит снизить риск развития тяжелой плацентарной недостаточности и

- перинатальных повреждений плода.

4. Персистенция и.игеа!Шсит, так же как и сочетания М.Иогт-Ш5+и.игеа1Шсит, и.игеа1Шсит+хламидии, сопровождается сниже-

нием уровня железа в плазме крови, и это требует дополнительного назначения препаратов железа беременным.

5. Смешанное микоплазменное инфицирование (в наибольшей степени микоплазменно-хламидийное) приводит к подавлению иммунного ответа, что необходимо учитывать при лечении женщин, особенно во время беременности и в послеродовом периоде.

6. Дети, рожденные от инфицированных матерей, входят в группу риска по развитию частых респираторных заболеваний, экссудатив-ного диатеза и пиелонефрита в раннем возрасте, что обусловливает специфику наблюдения за ними.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Роль женской консультации в профилактике патологии беременности / / Казанский медицинский журнал.- 1984.-N 2. - С .112115. (Соавт. Н.Л.Капелюшник, Ф.Н. Сабиров и др.).

2.Особенности клинического течения хронического сальпингоо-форита как одного из причинных факторов невынашивания беременности / /Актуальные вопросы акушерства и гинекологии . -Ленинград, 1984. - С. 18-23.

3.Функция нейтрофилов у женщин с невынашиванием беременности //Профилактика перинатальной патологии . - Ленинград , 1985. - С.38-43.

4.Клиническое значение определения функционального состояния нейтрофилов при привычном невынашивании беременности / / Вопр.охр.мат.детства. - 1987. - N2. - С. 21-23. (Соавт.Н.Л.Капелюш-ник, А.А.Шмелев)

б.Токолитическая терапия в профилактике перинатальной заболеваемости и смертности / / Республиканский съезд акушеров-гинекологов и педиатров : Тез.докл. - Казань ,1988. - С. 162-163.

б.Сезонность течения хронического сальпингоофорита у женщин

/ / Влияние солнечной активности, климата, погоды на здоровье человека и вопросы метеопрофилактики: Тез.докл.Респ.науч.конф. -Казань, 1988. - С.3-5.

7.Влияние обеспеченности витаминами А, Е, В12, бета-каротином и фолиевой кислотой на течение беременности и родов здоровых женщин и при невынашивании / / Материалы Всесоюзной конференции по клинической витаминологии . - Москва ,1991. - С.237-238.

8.Влияние обеспеченности витаминами на течение беременности и родов здоровых беременных / / Актуальные вопросы акушерства и гинекологии: Тез. докл.Респ.науч.конф. -, Казань, 1991. - С. 50-51. (Соавт. В.Б.Спиричев, С.Г.Олейник).

Э.Состояние вегетативной нервной системы у женщин с привычным невынашиванием беременности / / Актуальные вопросы акушерства и гинекологии: Тез.докл.Респ.науч.конф.- Казань, 1991. - С. 118-119.

Ю.Особенности реабилитации девочек-подростков с гастродуоде-нитом / / Материалы Пленума Всероссийского научного общества детских врачей . - Москва-Петрозаводск , 1992. - С.166-167. (Соавт. М.В.Саидова)

11.Экспертная оценка наблюдения за беременными в женских консультациях / / Информационное письмо. - г.Казань , 1993. - 6 с.

12.Гинекологическая патология в структуре причин абдоминального синдрома у девочек-подростков / /Актуальные вопросы детской хирургии и пограничных состояний . - Ижевск , 1994. - С.55-56.

13.Экологические аспекты привычного невынашивания беременности / / Влияние экологических факторов на состояние здоровья женщин и детей: Тез.докл.науч.конф. - Казань , 1994. - С.9-10.

14.Роль мониторинга плода в снижении перинатальной смертности / / Новые методы диагностики и лечения. - Казань-Нижнекамск , 1994. - С.46-47. (Соавт. И. А.Бахтияров, З.Н.Сафина).

15.3начение ультразвуковых методов исследования в диагности-

ке внутриутробного инфицирования плода / / Новые методы диагностики и лечения. - Казань-Нижнекамск , 1994. - С.46-47. (Соавт. И. А.Бахтияров, H.JI. Капелюшник).

16.Роль инфицирования микоплазмой при невынашивании беременности// Актуальные проблемы перинатологии :Материалы Все-росс.науч.конф. - Чебоксары, 1994. - С.114.

17.Клиническое значение оценки реологических свойств крови у девушек-подростков, инфицированных генитальной микоплазмой / / Медико-социальные проблемы охраны здоровья школьников : Тез.докл.Респ.науч.конф. - Казань , 1995. - С. 41-42 (Соавт. Е.А.Егорова, Е.С.Мальцева).

18.Эпидемиологические аспекты риска перинатального инфицирования / / Перинатальная патология, вопросы реабилитации. -Ульяновск, 1995. - С.33-34.

19.Гомеостаз микроэлементов у здоровых рожениц и новорожденных / / Актуальные экологические проблемы Республики Татарстан. - Казань, 1995. - С.220.

20.Применение лазера при лечении урогенитальной микоплаз-менной инфекции у женщин / / Клиническое и экспериментальное применение новых лазерных технологий: Материалы Межд.на-уч.конф.. - Казань , 1995. - С.214-217 ( Соавт. М.Г.Дынькова)

21.Роль инфицирования микоплазмами при пиелонефрите беременных / / Актуальные вопросы перинатологии: Тез.докл.Респ.науч.конф. - Казань-Нижнекамск , 1996. - С.26-27 (Соавт. O.A. Чернова)

22.Состояние иммунитета при персистирующей микоплазменной и микоплазменно-хламидийной инфекции у женщин с отягощенным акушерским анамнезом / / Актуальные вопросы перинатологии: Тез.докл.Респ.науч.конф. - Казань - Нижнекамск , 1996. - С 18-20 (Соавт. В.Н.Цыбулькина).

23.Клинико-микробиологические особенности урогенитальной

микоплазменной инфекции у женщин во время беременности // Актуальные вопросы перинатологшг.Тез.докл.Респ.науч.конф.. - Казань - Нижнекамск, 1996. - С.35-36 (Соавт. В.В. Софронов, В.М.Чернов)

24.Сексуально-трансмиссивные инфекции у девочек подростков / / Актуальные вопросы перинатологии:Тез.докл.Респ.науч.конф .

- Казань-Нижнекамск , 1996. - С.37-38 (Соавт. С.А. Озол, Г. М.Волкова).

25.Факторы риска реализации перинатальной инфекции / / Актуальные вопросы перинатологии: Тез.докл.Респ.науч.конф.. -Казань - Нижнекамск , 1996. - С.46-47.

26-Возможности этапной реабилитации детей раннего возраста с перинатальным поражением ЦНС // Педиатрия . - 1996. - N 6. -С.25-28 (Соавт.В.В.Софронов, Ф.К.Сафиуллина и др.).

27.Патогенетическая роль нарушений системы гемостаза при урогенитальной микоплазменной инфекции у женщин / / Казанский медицинский журнал. - 1996. - N2. - 118-125. (Соавт.И.А.Андрушко, О.Б^Ибрагимов).

28.Клиническое значение микоплазменной инфекции у женщин с отягощенным акушерским анамнезом // Казанский медицинский журнал. - 1996. - N 5. - С.389-392 (Соавт. Р.В.Федоров, В.В.Софро-нбв).

29Клиническое значение микоплазменной инфекции при хроническом пиелонефрите у детей // Педиатрия. - 1996. - N 4. - С.42-44 (Соавт. Е.С.Мальцева)

ЗО.Содержание микроэлементов у рожениц и новорожденных при патологических состояниях во время беременности / / Педиатрия.

- 1996. - N 5. - С.52-54 (Соавт . В.В.Софронов, В.С.Валиев).

31.Этапная реабилитация маловесных детей с перинатальным поражением ЦНС / / Новое в диагностике и лечении детских церебральных параличей: Материалы Всеросс.науч.конф. - Москва,

1996. - С.223-225.

32.Значение гемореологических показателей для оценки процессов адаптации детей школьного возраста и девушек-подростков / / Растущий организм: адаптация к физической и умственной нагрузке. - Казань. - 1996. - С.59-61.

33.Новые технологии при лечении урогенитальной микоплазмен-ной инфекции у женщин // Новые методы диагностики и лечения: Тез.докл.Респ.конф.. - ч.П. - Казань , 1996. - 51-52.

34.Фактор.Виллебрандта при микоплазменной инфекции у женщин/ / Патфизиология органов и систем .Типовые патологические процессы: Тез.докл.1-ой Всеросс. науч.конф.. - Москва , 1996. -С.118-119.

35.Возможности лазеротерапии для коррекции микроэлементного гомеостаза у женщин с микоплазменной и смешанной урогенитальной инфекцией // Лазерная медицина, хирургия и лазерная медицинская техника: Материалы Межд.конф.. - Москва , 1996. - С. 379-381.

36.Роль низкоэнергетического лазера в лечении плацентарной недостаточности у беременных женщин с урогенитальной микоплазменной инфекцией / / Лазерная медицина, хирургия и лазерная медицинская техника: Материалы Межд.конф. - г. Москва , 1966. -С. 379-381.

37.3начение урогенитальной микоплазменной и смешанной инфекции у беременных для развития перинатальных повреждений плода / / Современная перинатология и перинатальные аспекты патологии детского возраста: Материалы Межд.конф .- Санкт-Петербург , 1996. - С. 238-239.

38.The Influence og Mycoplasma Infections in Women on the Blood Stasis and Pregnancy Outcome. //Thes. of the 11th IOM Congress. -Orlando. - USA, 1996. - V.4. - Р.337(Соавт. I.Andrushko, O.Ibragimov et al.)

39.The Potency of Laser- and Ozonotherapy for Supression of

urogenital Mycoplasma Infections - Thes. of the 1 Ith IOM Congress . - Orlando. - USA, 1996. - V.4. - P.441 (CoaBT. V.M.Chernov, O.A.Cher-nova)

40.The Microelement Homeostasis in Parturient Women and their Newnates at Mycoplasma Infections. - Thes.of the 11th IOM Congress . - Orlando. - USA, 1996. - V.4. - P.443 (CoaBT. V.Saphronov, V.Valeev).

A

I ;