Роль хемокинов в патогенезе преждевременных родов

Таланова, Ия Евгеньевна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Роль хемокинов в патогенезе преждевременных родов

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Таланова, Ия Евгеньевна Иваново 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Роль хемокинов в патогенезе преждевременных родов

На правах рукописи

ТАЛАНОВА ИЯ ЕВГЕНЬЕВНА

РОЛЬ ХЕМОКИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ

14.00.01- акушерство и гинекология

Автореферат

□034887

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ИВАНОВО-2009

003488779

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи»

Научные руководители

- доктор медицинских наук Борзова Надежда Юрьевна

- доктор медицинских наук, профессор Сотникова Наталья Юрьевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Парейшвилли Виолетта Васильевна (ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Росздрава»)

Доктор медицинских наук, профессор Долгов Геннадий Викторович

(ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны РФ)

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится «_» _ 2009г. в _

часов на заседании диссертационного совета Д208.028.01 при Федеральном государственном учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи» по адресу 153045, г. Иваново, ул. Победы, д.20.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ив НИИ МиД им, В.Н. Городкова Росмедтехнологий».

Автореферат разослан «__»_2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

И.А.Панова

Актуальность проблемы.

Невынашивание беременности является одной из важнейших проблем современного акушерства и гинекологии. Актуальность исследования определяется тем, что невынашивание беременности, оказывая отрицательное влияние на рождаемость, обусловливает значительное повышение уровня перинатальной заболеваемости и младенческой смертности. По данным отечественных авторов, эта патология встречается в 10-25% случаев (Кулаков В.И., 2004; Сидельникова В.М., 2005). Несмотря на успехи в совершенствовании способов диагностики, методов лечения и профилактических мероприятий у женщин во время и вне беременности, за последние десять лет отмечается тенденция к увеличению частоты преждевременных родов (Айламазян Э.К., 2004; Сидельникова В.М., 2006; Goldenberg R.L., 2008).

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что нормальное течение беременности возможно благодаря наличию уникальных иммунологических механизмов и гармоничному их функционированию (Макаров О.В., 2007; Romero R., 2005). Необходимость изучения иммунных механизмов, лежащих в основе гестационного процесса, очень важна, так как частота прерывания беременности на разных сроках, снизившись до определенного уровня, длительное время остается постоянной величиной. Поэтому изучение механизмов, регулирующих эти процессы на системном и локальном уровнях, имеет не только теоретическое значение, но и несомненную практическую значимость для предупреждения и лечения угрожающих преждевременных родов.

Иммунологические основы осложнений течения беременности связаны с нарушением регулирующей роли иммунитета на разных этапах развития системы мать-плацента-плод. При угрозе прерывания беременности в репродуктивном тракте женщины происходит активация клеток иммунной системы, что приводит к индукции иммунного ответа, следствием чего является изменение уровня соотношения про- и

Ú ъ

противовоспалительных цитокинов, опасных для состояния беременности (Сухих Г.Т., Ванько Л.В., 2003; Kauma S.W., 2000).

Несмотря на большое количество исследований, посвященных невынашиванию беременности, недостаточно раскрыты иммунные механизмы в патогенезе преждевременных родов, в частности роль хемокинов как на системном, так и на локальном уровнях. Известно, что одним из важнейших путей обеспечения физиологически протекающей беременности является регуляция направленного движения лейкоцитов в места, где они выполняют свои функции (Abrahams V.M. et al., 2005). Направленность миграции клеток определяется взаимодействием специфических рецепторов на поверхности клетки и ее движением по градиенту концентрации хемокина. Хемокины - это цитокины, которые принимают активное участие в процессе родов, в частности в инициировании регулярной родовой деятельности, раскрытии шейки матки, разрыве плодных оболочек (S. Segerer et al., 2008). По литературным данным повышение уровня различных хемокинов ассоциировано с развитием преждевременных родов (Holsi R.M. et al., 2005), но такие исследования единичны и противоречивы.

Поэтому изучение этих иммунных механизмов может способствовать расширению представления о патогенезе преждевременных родов, позволит разработать новые методы их прогнозирования, что дает возможность своевременно предотвратить данную патологию.

Цель исследования: установить особенности содержания хемокинов на системном и локальном уровнях у женщин с угрожающими преждевременными родами, на основании чего разработать новые прогностические критерии осложнений последующего течения беременности.

Задачи исследования:

1. Дать сравнительную характеристику соматического и репродуктивного здоровья, течения беременности и родов, состояния новорожденных у женщин с угрожающими преждевременными родами и нормально протекающей беременностью.

2. Установить особенности содержания хемокинов в периферической крови и амниотической жидкости женщин с угрожающими преждевременными родами.

3. Выявить особенности содержания хемокинов в децидуальной оболочке плаценты у женщин с угрожающими преждевременными родами в зависимости от исхода беременности.

4. Выявить особенности инфекционного статуса и его связь с содержанием хемокинов в периферической крови у женщин с угрожающими преждевременными родами.

5. Разработать новые иммунологические прогностические критерии осложнений последующего течения беременности у женщин с угрожающими преждевременными родами в 32- 36 недель.

Научная новизна: Впервые проведена комплексная оценка содержания хемокинов в различных биологических средах (периферическая кровь, децидуальная оболочка плаценты, амниотическая жидкость) и дана их количественная характеристика у женщин с невынашиванием беременности поздних сроков (32- 36 недель) и при нормально протекающей беременности.

Определены закономерности изменения содержания хемокинов в периферической крови у женщин с невынашиванием беременности поздних сроков, характеризующиеся повышением в крови уровня ЯАКТЕБ и снижением содержания 1Ь-8.

Определена связь между снижением уровня 1Ь-8 в периферической крови и преждевременным излитием околоплодных вод у женщин с угрозой преждевременных родов, позволяющая прогнозировать данное осложнение беременности.

Практическая значимость.

Предложены нормативные критерии уровня ЯЛЫТЕБ, ГЬ-8 и РЯАСТАЬКГМ в периферической крови, амниотической жидкости и экстрактах децидуальной оболочки при неосложненной беременности в 32-36 недель и своевременных родах.

Предложены новый иммунологический критерий прогнозирования преждевременного излития околоплодных вод у женщин с угрозой прерывания беременности в 32-36 недель.

Положения, выносимые на защиту:

Развитие угрозы прерывания беременности в сроке 32-36 недель гестации сопровождается изменением баланса хемокинов и инфекционного фона. Угроза прерывания беременности в сроке 32-36 недель ассоциируется с повышением сывороточного уровня НАТМТЕБ, а преждевременные роды - со снижением уровня 1Ь-8 в периферической крови и высокой частотой выявления маркеров активной герпетической инфекции Г,II типа. Перенесенная угроза невынашивания обусловливает высокий уровень 1Ь-8 в амниотической жидкости.

Снижение содержания 1Ь-8 в периферической крови пациенток с угрозой преждевременных родов позволяет прогнозировать преждевременное излитие околоплодных вод.

Внедрение результатов исследования в практику: Разработанный «Способ прогнозирования преждевременного излития околоплодных вод у беременных» (Приоритетная справка № 2009125383 от 2.07.09г) прошел предрегистрационное испытание в акушерской клинике ФГУ «Ив НИИ МиД им. В.Н. Городкова Росмедтехиологий», материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры акушерства, гинекологии и медицинской генетики ГОУ ВПО «ИвГМА Росздрава».

Апробация диссертационной работы. Материалы диссертации доложены на конференции молодых ученых, посвященной памяти

основателя института, профессора, заслуженного деятеля науки РФ, заслуженного врача РФ В.Н. Городкова (Иваново, НИИ МиД, 16 марта 2009 года).

Личное участие автора:

Автором самостоятельно проводился сбор первичного материала по теме диссертации, его обработка, анализ и интерпретация полученных и отдаленных данных, их систематизация и статистическая обработка. Автором самостоятельно были прослежены исходы последующей беременности. Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично.

Публикации:

По теме диссертации опубликованы 7 печатных работ.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит введения, обзора литературы, методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Библиографический указатель включает 237 источников, из них 121 отечественных и 116 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 6 рисунками.

Содержание работы.

Материалы и методы исследования.

В отделениях патологии беременности акушерской клиники ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова Росздрава» было проведено обследование 117 беременных женщин в сроке гестации 32-36 недель, исследование 60 плацент и 27 образцов амниотической жидкости.

Были выделены следующие клинические группы:

• Основная группа - пациентки с клиникой угрожающих преждевременных родов в сроки гестации 32-36 недель (¡1=83), которая ретроспективно была разделена на две подгруппы в зависимости от исхода беременности:

- I подгруппа - пациентки, беременность которых закончилась своевременными родами (п=54);

- И подгруппа - пациентки, беременность которых закончилась преждевременными родами (п=29);

• Контрольная группа - пациентки, беременность которых протекала без угрозы прерывания в сроки гестации 32-36 недель (п=34). Отбор женщин производился в соответствии с целями исследования с

исключением пациенток, имевших тяжелую экстрагенитальную патологию, тяжелые формы гестоза, острые инфекционные заболевания на момент обследования.

Материалом исследования у женщин обеих групп служила периферическая венозная кровь, децидуальная оболочка плаценты и амниотическая жидкость. Все пациентки обследовались однократно.

Всем женщинам проводилось полное клиническое обследование, включая сбор анамнеза, инструментальное, акушерское и общепринятое лабораторное исследование, проводилось наблюдение за состоянием плода с использованием ультразвукового сканирования на приборе SSD-2000 фирмы «Алока Ко. ЛТД» (№94/167 - 1996г., Япония) и кардиотокографического исследования на аппарате Sonicaid Oxford с компьютерным анализом по критериям Dawes/Redman. Иммунологические методы исследования. - Получение сыворотки периферической крови Для исследования сывороточного содержания различных биологических продуктов кровь в количестве 3 мл отбирали в сухую центрифужную пробирку, оставляли на 10-15 минут до полного

свертывания, сгусток крови осторожно обводили по стенке пробирки длинной иглой и центрифугировали при 1500 оборотов в минуту в течение 10 минут. Отделившуюся от сгустка сыворотку аликвотами по 200 мкл разливали в пробирки типа Эппендорф и хранили до проведения исследования в холодильнике при -20°С. При необходимости хранения сыворотки более 1 месяца пробирки помещали в холодильник при -80°С.

- Получение экстрактов децидуалъной ткани

Экстракты децидуальной ткани получали следующим образом: децидуальную ткань срезали небольшими пластинами площадью до 3 см2 и отмывали от крови и от клеток трофобласта физиологическим раствором, перемешивая на магнитной мешалке в течение 15 минут. Кусочки децидуальной ткани подсушивали на фильтровальной бумаге, взвешивали и гомогенизировали с использованием гомогенизатора до однородной массы. К полученному гомогенату добавляли PBS в объеме равном изначальному весу децидуальной ткани (на 1 г ткани - 1 мл PBS). Взвесь помещали в пластиковые пробирки Falcon и подвергали замораживанию при -20°С в течение суток. Гомогенат размораживали, фильтровали через 8 слоев плотной марли и ультрацентрифугировали в течение 30 минут при 4000 оборотов в минуту при температуре +4°С. Надосадочную жидкость разливали аликвотами и замораживали при -20°С до проведения иммуноферментного анализа.

- Получение образцов амниотической жидкости

Для исследования содержания хемокинов околоплодные воды, взятые при родах в количестве 1 мл отбирали в сухую центрифужную пробирку и центрифугировали при 1500 оборотов в минуту в течение 10 минут. Отделившуюся амниотическую жидкость аликвотами по 200 мкл разливали в пробирки типа Эппендорф и хранили до проведения исследования в холодильнике при -20° С. При необходимости хранения сыворотки более 1 месяца пробирки помещали в холодильник при -80°С.

-Проведение иммуноферментного анализа (ИФА)

В образцах сыворотки крови, экстрактах децидуальной оболочки плаценты и в амниотической жидкости определяли концентрацию хемокинов IL-8, RANTES и FRACTALKIN методом твердофазного иммуноферментного анализа (ЙФА) с помощью коммерческих тест-систем. Содержание RANTES и FRACTALKIN оценивали с помощью коммерческих тест-систем "Bender Medsystems" (Австрия). Уровень IL-8 определяли с помощью тест-системы производства ООО 'Цитокин" (Санкт-Петербург,Россия). Учет результатов проводили на ридере Multiscan EX Labsystams (Финляндия).

- Определение содержания антител к инфекционным агентам

В сыворотке периферической венозной крови методом ИФА на микропланшетном ридере Multiscan EX Labsystems (Финляндия) с использованием коммерческих систем ЗАО «Вектор-Бест» определяли уровень IgM и IgG антител к HSV, CMV, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum и Toxoplasma gondii.

- Определение содержания ДНКурогенитальных инфекций

В мазках-соскобах из цервикального канала методом PCR в реальном времени определяли наличие ДНК HSV Г, II типа, CMV, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma hominis с использованием коммерческих систем НПФ «ДНК-Технология» (Россия) на приборе iCycler (BIO-RAD, США).

Методы статистической обработки данных.

Статистическая обработка данных проводилась с расчетом среднего арифметического и ошибки среднего арифметического с использованием программы Microsoft Excel из комплекта Microsoft Office 2000 и программы STUD ВАТ из комплекта «Statistica». Достоверность различий сравниваемых показателей определялась по t-критерию Стьюдента. Второй основной параметр- дисперсия, характеризующий величину рассеивания, оценивался по значениям среднего квадратичного отклонения - о (50).

Результаты исследования и их обсуждение.

Средний возраст женщин в сравниваемых группах достоверно не отличался и составил в основной группе - 24,3±0,5 лет, в контрольной -26+0,7 лет (р>0,05). Среди беременных основной группы достоверно чаще встречались пациентки в возрасте до 20 лет по сравнению с группой контроля (14,5% и 0,0% соответственно, р<0,001), преимущественно за счет беременных II подгруппы (27,6%, р<0,001 по сравнению с контролем). При сравнении I и II подгрупп установлено, что среди женщин, чья беременность закончилась преждевременными родами, достоверно чаще встречались пациентки до 20 лет - 7,4% и 27,6%, соответственно (р<0,05).

В основной группе чаще встречались незамужние беременные по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Вне брака находились 38% пациенток II подгруппы, что в 3 раза превышало этот показатель в группе контроля (р<0,02).

Анализируя социальные факторы, установлено, что почти каждая третья женщина основной группы была безработная, тогда как в группе контроля всего - 12% (р<0,01). Особенно много женщин этой категории было во II подгруппе, беременность которых завершилась преждевременными родами (38,0%, р<0,02 по сравнению с контрольной группой).

Большинство пациенток основной группы (75,9%) отмечали раннее начало половой жизни (до 18 лет). Во II подгруппе обследуемых, чья беременность завершилась преждевременными родами, таких женщин было достоверно больше по сравнению с пациентками как группы контроля (р<0,02), так и I подгруппы (р<0,05).

В структуре экстрагенитальной патологии у пациенток основной группы преобладали варикозная болезнь нижних конечностей (р<0,02), а также заболевания сердечно- сосудистой системы (миокардиодистрофия, пролапс митрального клапана) по сравнению с группой контроля (р<0,05). У большинства женщин с благоприятным течением беременности

заболевания внутренних органов отсутствовали (р<0,05), по сравнению с женщинами основной группы. У пациенток II подгруппы, чья беременность закончилась преждевременными родами, достоверно чаще встречались заболевания ЛОР-органов, по сравнению с женщинами контрольной группы (р<0,05). Полученные нами данные согласуются с литературными данными о том, что группу повышенного риска по невынашиванию беременности составляют, в первую очередь, женщины с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, хроническими заболеваниями ЛОР-органов.

Гинекологические заболевания в анамнезе выявлены у 81,9% больных с угрозой прерывания беременности в третьем триместре (р<0,01 по сравнению с контролем). Наиболее часто различной патологией гениталий страдали женщины с досрочно прервавшейся настоящей беременностью. Воспалительные процессы гениталий выявлены почти у каждой второй пациентки основной группы (45,8%), тогда как в контрольной группе - у 26,5% (р<0,05). У женщин II подгруппы, чья беременность закончилась преждевременными родами, частота воспалительных процессов составила 62,1% (р<0,01 по сравнению с группой контроля, р<0,05 по сравнению с I подгруппой).

Своевременные роды в анамнезе одинаково часто имели женщины основной и контрольной групп - 21,7% и 32,3%, соответственно, преждевременные роды - 8,4% пациенток основной группы и 2,9% -контрольной (р>0,05). Однако у пациенток II подгруппы в анамнезе чаще встречались преждевременные роды - 20,7% (р<0,05 по сравнению с группой контроля).

При анализе акушерского анамнеза было установлено, что каждая третья беременная основной группы имела в анамнезе искусственные аборты (31,3%, р<0,05 по сравнению с контролем). Наиболее часто прерывали беременность подобным образом те, у кого настоящая беременность завершилась преждевременными родами (37,9%, р<0,05 по

сравнению с контрольной группой). Таким образом, результаты нашего исследования еще раз подтверждают литературные данные о крайне неблагоприятном влиянии искусственных абортов на репродуктивную функцию женщины.

В анамнезе пациенток основной группы чаще встречалось первичное бесплодие, тогда как у пациенток контрольной группы данной патологии выявлено не было (4,8% и 0% соответственно, р<0,05). Привычное невынашивание беременности также чаще было у женщин основной группы по сравнению с группой контроля (4,8% и 0,0% соответственно, р<0,05), причем во всех случаях имело место первичное невынашивание беременности. Таким образом, у женщин с невынашиванием беременности в анамнезе настоящая беременность также может протекать неблагоприятно.

В литературе имеются сообщения о высокой частоте различных осложнений беременности и родов после перенесенной угрозы прерывания беременности (Сидельникова В.М. 2006, Фролова О.Г. 2008). При сравнении I и II подгрупп основной группы установлено, что у пациенток, чья беременность закончилась преждевременными родами, гестоз встречался достоверно чаще (0% и 13,8% соответственно, р<0,05). В основной группе достоверно чаще по сравнению с пациентками контрольной группы встречалась хроническая внутриутробная гипоксия плода (18,1% и 2,9% соответственно, р<0,01), наиболее часто это осложнение беременности наблюдался у женщин II подгруппы (20,7%, р<0,05 по сравнению с группой контроля). У каждой второй пациентки, беременность которой закончилась преждевременными родами, была выявлена фетоплацентарная недостаточность, тогда как в контрольной группе всего у 5,9% пациенток выявлялась данная патология (р<0,001). Последствия гипоксии наиболее опасны и являются одной из главных причин интранатального повреждения плода, так как повышают риск развития постнатальных нервно-психических и соматических расстройств у новорожденных.

Достоверных различий в частоте осложнений родового акта между группами не было (20,6% в группе контроля и 13,3% в основной группе, р>0,05). Наиболее частым осложнением родового процесса в основной группе явилось несвоевременное излитие околоплодных вод (47,0%), во II подгруппе пациенток с преждевременными родами это осложнение встречалось у 55,2% рожениц (р<0,01 по сравнению с группой контроля). Аномалии родовой деятельности встречались у 31,3% пациенток основной группы и у 14,7% - контрольной (р<0,05), при этом у женщин с неосложненным течением беременности дискоординации родовой деятельности не было. При сравнении I и II подгрупп основной группы установлено, что у пациенток, чья беременность закончилась преждевременными родами, чаще встречались аномалии родовой деятельности- 22,2% и 48,3% соответственно (р<0,05).

При оценке состояния новорожденного отмечено, что в основной группе достоверно чаще рождались больные дети по сравнению с группой контроля - 59,0% и 38,2% соответственно (р<0,05). Во II подгруппе женщин, беременность которых закончилась преждевременными родами, больные новорожденные встречались в 3 раза чаще, чем в группе контроля и составили 93,1% (р<0,001). В основном патология новорожденных представлена перинатальными поражениями ЦНС средней и тяжелой степени, которые в основной группе были выявлены у 26,5% новорожденных, тогда как в контрольной группе только у 8,8% (р<0,01). В 4 раза чаще во II подгруппе, по сравнению с I, отмечено рождение детей с перинатальными поражениями ЦНС средней и тяжелой степени- 51,7% и 13,0% соответственно (р<0,001).

Синдром задержки развития плода чаще встречался у пациенток основной группы по сравнению с контрольной, в основном за счет СЗРП II степени (12% и 0% соответственно, р<0,01).

Конъюгационная желтуха также чаще встречалась у новорожденных, родившихся от матерей основной группы по сравнению с группой контроля - 18,1% и 5,9% (р<0,05).

При проведении обследования методом ИФА специфические IgM антитела с HSV I и II типов, указывающие на наличие активной герпетической инфекции, выявлялись достоверно чаще у женщин основной группы (33,3%, р<0,01 по сравнению с группой контроля). Во II подгруппе пациенток, беременность которых закончилась преждевременными родами, IgM антитела к HSV I, II типов выявлялись у каждой второй пациентки (р<0,01 по сравнению с контролем).

При применении ПЦР исследования была установлена высокая частота выявления ДНК Chlamydia trachomatis в мазках из цервикального канала у женщин основной группы (29,2%, р<0,05 по сравнению с контрольной группой). Положительные результаты обнаружения ДНК Ureaplasma urealyticum наблюдались примерно у каждой второй обследованной пациентки с угрожающими преждевременными родами (45,8%, р<0,05). Учитывая высокую частоту встречаемости маркеров активной герпетической, хламидийной и уреаплазменной инфекций нами были оценены данные о частоте активной сочетанной инфекции. Установлено, что у пациенток с клиникой угрожающих преждевременных родов, активная инфекция проявлялась в различных сочетаниях, причем сочетанная HSV 1,11 типов и хламидийная инфекция встречалась достоверно чаще по сравнению с пациентками группы контроля (6,4% и 0% соответственно, р<0,05). Вероятно, микроорганизмы колонизируют децидуальную оболочку и плодные оболочки, при этом возможно их проникновение в околоплодные воды. Липополисахариды и другие токсины бактерий индуцируют продукцию цитокинов клетками децидуальной оболочки, плодных оболочек и самого плода. В свою очередь цитокины стимулируют синтез простагландинов в децидуальной оболочке, хорионе и амнионе (Макаров О.В. и др., 2007; Сидельникова

В.М., 2006; Keelan J.A. et al., 2003). Это сопровождается повышением тонуса матки и раскрытием шейки матки.

Для выявления особенностей содержания хемокинов на системном и локальном уровнях у женщин с угрожающими преждевременными родами, нами было проведено исследование содержания IL-8, RANTES и FRACTALKIN у данного контингента женщин.

При анализе содержания IL-8 в периферической крови у пациенток с клиникой угрожающих преждевременных родов было установлено, что его уровень был практически в 2 раза ниже по сравнению с показателями пациенток контрольной группы, однако различия не достоверны (р>0,05). У женщин II подгруппы, беременность которых закончилась преждевременными родами, уровень IL-8 в сыворотке крови был достоверно ниже по сравнению с таковым у женщин контрольной группы (р<0,01). Та же закономерность наблюдалась и при сравнении показателей между пациентками I и II подгрупп. У пациенток с досрочно прервавшейся беременностью уровень IL-8 был достоверно ниже по сравнению с таковым у пациенток, доносивших беременность до срока (р<0,01).

Уровень IL-8 в экстрактах децидуальной оболочки у пациенток основной группы имел тенденцию к снижению по сравнению с показателями женщин группы контроля. Такая же закономерность характерна и для пациенток, чья беременность закончилась преждевременными родами, однако различия по сравнению с группой контроля недостоверны (р>0,05 во всех случаях).

Анализируя содержание IL-8 в амниотической жидкости, установлено, что у пациенток как во всей основной группе, а также в I и II подгруппах его уровень был достоверно выше по сравнению с таковым у женщин контрольной группы (р<0,05 во всех случаях).

При сравнении содержания IL-8 на системном и локальном уровне, нами установлено, что в основной группе, а также в I и II подгруппах уровень IL-8 был достоверно и значительно выше в амниотической

жидкости по сравнению с таковым в крови и децидуальной оболочке плаценты (в основной группе р<0,01 по сравнению с сывороткой крови, р<0,01 по сравнению с ДО; в I подгруппе р<0,001 по сравнению с сывороткой крови, р<0,01 по сравнению с ДО; во II подгруппе р<0,01 по сравнению с сывороткой крови, р<0,05 по сравнению с ДО).

Таким образом, по нашим данным для угрозы прерывания беременности характерно низкое содержание 1Ь-8 на системном уровне, что, возможно, определяется повышенной миграцией нейтрофилов, основных продуцентов данного хемокина, в ткани шейки матки и в амниотическую жидкость. Это может объясняться повышенной частотой выявления маркеров урогенитальной инфекции класса МоШсЩсз. Полученные нами данные согласуются с литературными данными, что в конце беременности синтез 1Ь-8 в тканях плаценты и амниотической жидкости возрастает, определяя процессы созревания шейки матки, разрыва плодных оболочек, стимуляции родовой деятельности (Сидельникова В.М., 2006; Макаров О.В., 2007; АпЫ А., 2002).

Поскольку наиболее частым осложнением беременности у обследованных женщин явилось преждевременное излитие околоплодных вод, в нашем исследовании проведен сравнительный анализ содержания 1Ь-8 в периферической крови у пациенток основной группы. Было определено, что при значении уровня 1Ь-8 равном или менее 15,4 нг/мл, возможно, прогнозировать преждевременное излитие околоплодных вод у 86% женщин с преждевременными родами и у 14% со своевременными родами. На основании этого нами был разработан новый прогностический критерий преждевременного излития околоплодных вод по определению содержания 1Ь-8 в периферической венозной крови у беременных женщин в сроке гестации 32-36 недель. Точность данного метода составила 86%, чувствительность 90% и специфичность 81%. Способ позволяет в определенные сроки гестации прогнозировать преждевременное излитие околоплодных вод, а, следовательно, и преждевременные роды, что дает

возможность профилактировать данное осложнение беременности и предотвратить возникновение, как осложнений родовой деятельности, так и перинатальной патологии.

RANTES относится к наиболее многочисленному семейству Р -хемокинов. Он оказывает влияние на процессы ангиогенеза, пролиферации и дифференцировке клеток в эндометрии; является хемоаттрактантом для Т- лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и ЕК - клеток (Murphy P.M. et al., 2000). RANTES также способствует активации и пролиферации естественных киллеров, которые принимают участие в лизисе трофобласта и в запуске цитокинового каскада (Айламазян Э.К., 2004; Сухих Г.Т., 2003).

При анализе содержания RANTES в периферической крови нами установлено, что у женщин основной группы его концентрация была достоверно выше по сравнению с показателями контрольной группы (р<0,01). Оценивая содержание хемокина в сыворотке крови женщин в зависимости от исхода беременности, отмечено, что как у пациенток I, так и II подгруппы его уровень также был достоверно выше чем в группе контроля (р<0,01, р<0,02 соответственно).

При анализе содержания RANTES у женщин основной группы, I и II подгрупп, а также у женщин контрольной группы достоверных различий в содержании данного хемокина в экстрактах децидуальной оболочки нами выявлено не было (р>0,05), однако наблюдалась тенденция к повышению исследуемого показателя у пациенток основной группы.

При оценке концентрации RANTES в амниотической жидкости была выявлена выраженная тенденция к снижению его уровня у беременных основной группы по сравнению с показателями в контрольной группе, однако достоверных различий выявлено не было (р>0,05).

При сравнении содержания RANTES на системном и локальном уровнях, мы установили, что как в контрольной, так и в основной группах независимо от исхода беременности, его содержание было выше в периферической крови, чем в децидуальной оболочке плаценты и

амниотической жидкости (в контрольной группе р<0,001 по сравнению с ДО, р<0,01 по сравнению с АЖ; в основной группе, в I и II подгруппах р<0,001 по сравнению с ДО и АЖ). Эти различия были более выражены у женщин основной группы.

Повышение содержания НАОТЕБ в сыворотке крови, полученное в нашем исследовании, вероятно, приводит к активации естественных киллеров. ЕК- клетки играют непосредственную роль в прерывании беременности и запускают выработку ряда цитокинов. В последнем случае последовательное неконтролируемое выделение цитокинов может приводить к активации эффекторных клеток, либо к стимуляции сократительной активности миометрия и развитию преждевременных родов. Повышение уровня ЯАМТЕБ, по-видимому, отражает наличие острого вирусного инфицирования.

Анализируя содержание РКЛСТАЬКШ у женщин с невынашиванием беременности поздних сроков, выявлена тенденция к повышению его уровня у пациенток основной группы, по сравнению с таковым у беременных контрольной группы, однако различия недостоверны (р>0,05).

Содержание FRA.CTALK.IN в экстрактах децидуальной оболочки у беременных основной, I и II подгрупп, а также у пациенток контрольной группы было практически одинаково (р>0,05).

В амниотической жидкости уровень РЯАСТАЬКШ был ниже чувствительности тест- системы.

При сравнении содержания РЯАСТАЬКШ на системном и локальном уровнях у беременных в сроке гестации 32- 36 недель, нами установлено, что его содержание было наиболее высоким в экстрактах децидуальной оболочки у всех обследованных по сравнению с таковым в сыворотке крови (в контрольной группе р<0,001; в основной группе р<0,01; в I подгруппе р<0,05; во II подгруппе р<0,001).

Известно, что РЯАСТАЬКШ является представителем семейства СХСЗ-хемокинов, обладает хемоаттрактантной активностью для Т- клеток, ЕК - клеток и моноцитов (Ковальчук Л.В., 1999, Сотникова Н.Ю., 2005). Вероятно, повышение Р&АСТАЬКШ в децидуальной оболочке отражает один из механизмов его участия в родовом акте.

Обобщая результаты проведенного исследования, можно заключить, что развитие угрозы прерывания беременности в сроке 32-36 недель гестации ассоциируется с изменением баланса хемокинов и инфекционного фона. Каждый хемокин играет свою определенную роль в различных биологических средах (периферической крови, децидуальной оболочке и амниотической жидкости). Уровень КАМТЕБ повышаясь в сыворотке крови отражает механизм привлечения ЕК- клеток и является признаком вирусного инфицирования; увеличение содержания 1Ь-8 в амниотической жидкости показывает один из механизмов созревания шейки матки, разрыва плодных оболочек, стимуляции родовой деятельности; увеличение уровня РКАСТАЬКГМ в децидуальной оболочке показывает его участие в родовом акте.

ВЫВОДЫ:

1. Угроза прерывания беременности в 32-36 недель чаще развивается у пациенток с ранним началом половой жизни, наступлением беременности вне брака, абортами в анамнезе, страдающих воспалительными заболеваниями гениталий, бесплодием, привычным невынашиванием, варикозной болезнью нижних конечностей, с осложненным течением настоящей беременности: угрожающим поздним выкидышем, фетоплацентарной недостаточностью, хронической гипоксией плода. Роды у этих женщин чаще осложняются преждевременным излитием околоплодных вод, аномалиями сократительной деятельности матки. У родившихся детей чаще выявляются перинатальные поражения ЦНС, синдром задержки развития плода, коньюгационная желтуха.

2. Установлено, что для угрозы прерывания в третьем триместре характерно наличие в крови маркеров активной герпетической инфекции 1,11 типа - у 33,3% беременных женщин, в мазках из цервикального канала - ДНК Chlamydia trachomatis в 29,2% случаев и Ureaplasma urealyticum в 45,8% случаев, а также сочетание герпетической и хламидийной инфекции в 6,4% случаев. При беременности, завершившейся преждевременными родами, активная герпетическая инфекция выявляется у 50% женщин.

3. Выявлены закономерности изменения содержания хемокинов у женщин с угрозой прерывания беременности в различных биологических средах: наибольшее количество IL-8 отмечается в амниотической жидкости, RANTES - в крови, FRACTALKIN - в экстрактах децидуальной оболочки.

4. Невынашивание беременности в поздние сроки (32- 36 недель) связано с повышением уровня RANTES и снижением уровня IL-8 в периферической крови у беременных, а также с повышением уровня IL-8 в амниотической жидкости в родах.

5. Снижение содержания IL-8 в периферической крови пациенток с угрозой преждевременных родов менее 15,4 пг/мл позволяет прогнозировать преждевременное излитие околоплодных вод как при доношенной, так и при недоношенной беременности с точностью 86%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. К группе высокого риска возникновения угрожающих преждевременных родов необходимо относить беременных женщин с ранним началом половой жизни, наступлением беременности вне брака, абортами в анамнезе, страдающих воспалительными заболеваниями гениталий, бесплодием, привычным невынашиванием, варикозной болезнью нижних конечностей, с осложненным течением настоящей беременности:

угрожающим поздним выкидышем, фетоплацентарной недостаточностью, хронической гипоксией плода.

2. Для прогнозирования преждевременного излитая околоплодных вод у пациенток с угрозой преждевременных родов рекомендуется определять содержание 1Ь-8 в периферической крови и при его уровне равном или менее 15,4 нг/мл прогнозировать преждевременное излитие околоплодных вод с точностью 86%.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Факторы риска угрожающих преждевременных родов [Текст] / И.Е. Таланова // Актуальные проблемы акушерства, гинекологии и перинатологии: сборник научных работ и материалов научно-практической конференции молодых ученых, посвященный 75-летию со дня рождения В.Н.Городкова / под ред. Л.В.Посисеевой, С.Б.Назарова. - Иваново: Изд-во МИК, 2007. - С. 97-98.

2. Роль 1Ь-8 в патогенезе преждевременного прерывания беременности [Текст] / Н.В. Крошкина, Н.Ю. Сотникова, И.Е. Таланова, Н.Ю. Борзова // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России.- М., 2008.- С. 133-134.

3. Роль локальной продукции КАМТЕБ и фракталкина в генезе преждевременных родов [Текст] / Н.В. Крошкина, Н.Ю. Сотникова, И.Е. Таланова, Н.Ю. Борзова // Рос. иммунологический журнал. -2008. -№ 2-3, Т.2(П) - С.290.

4. Особенности системной и локальной продукции хемокинов у женщин с угрозой невынашивания беременности [Текст] / И.Е. Таланова, Н.Ю. Сотникова, Н.Ю. Борзова и др. // Иммунологические аспекты репродукции человека: материалы Международной научно-практической конференции. - Новосибирск, 2008. - С. 68-69.

5. Характеристика продукции хемокинов у женщин III триместра при угрозе преждевременных родов [Текст] / Н.В. Крошкина, Н.Ю.

Сотникова, И.Е. Таланова, Н.Ю. Борзова // Медицинская иммунология. - 2009. - № 4-5, Т.11. - С.410.

6. Особенности продукции ЯЛИТЕБ при угрозе невынашивания беременности поздних сроков [Текст] / Н.В. Крошкина, Н.Ю. Сотникова, И.Е. Таланова, Н.Ю. Борзова // Аллергология и иммунология. - 2009. - №2, Т.10. - С.250.

7. Участие хемокинов в развитии преждевременных родов [Текст] / Н.Ю. Сотникова, Н.Ю. Борзова, И.Е. Таланова, Н.В. Крошкина // Российский иммунологический журнал - 2009. - №3-4, Т.З (12). - С. 267-272.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ:

^- иммуноглобулин 1Ь-8 - интерлейкин- 8

НБУ 1,11 - вирус простого герпеса 1,11 типов

АЖ - амниотическая жидкость

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДО- децидуальная оболочка

ЕК - естественные киллеры

ИФА - иммуноферментный анализ

ПЦР - полимеразно-цепная реакция

СЗРП - синдром задержки развития плода

ЦНС - центральная нервная система

Подписано в печать 20.11.2009 г. Формат издания 60х841/,1б. Печ. л. 1,5. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 100 экз. Заказ 1134.

Типография ГОУСПО Ивановского энергоколледжа, 153025, г. Иваново, ул. Ермака, 41. Тел.: 37-52-44, 32-50-89 Е-таИ: (¿p-l@mail.ru, www.tipl.ru

Оглавление диссертации Таланова, Ия Евгеньевна :: 2009 :: Иваново

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе преждевременных родов

1.2.Иммунологические аспекты угрожающих преждевременных родов

1.3.Роль хемокинов в развитии преждевременных родов

ГЛАВА 2. ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация и объем исследований

2.2. Материал и методы исследований

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ СОДЕРЖАНИЯ ХЕМОКИНОВ НА СИСТЕМНОМ И ЛОКАЛЬНОМ УРОВНЯХ У ЖЕНЩИН С УГРОЖАЮЩИМИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫМИ РОДАМИ В СРОКЕ 32-36 НЕДЕЛЬ.

4.1. Особенности содержания хемокинов на системном уровне у беременны: с угрожающими преждевременными родами в сроке 32-36 недель

4.2. Особенности содержания хемокинов на локальном уровне у беременны? с угрожающими преждевременными родами в сроке 32-36 недель

ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Таланова, Ия Евгеньевна, автореферат

Актуальность проблемы. Одной из важнейших проблем современного акушерства и гинекологии является проблема невынашивания беременности. Актуальность исследования определяется тем, что невынашивание беременности, оказывая отрицательное влияние на рождаемость, обусловливает значительное повышение уровня перинатальной заболеваемости и младенческой смертности. По данным отечественных авторов, эта патология встречается в 10-25% случаев (Кулаков В.И., 2004; Сидельникова В.М., 2005). Несмотря на успехи в совершенствовании способов диагностики, методов лечения и профилактических мероприятий у женщин во время и вне беременности, за последние десять лет отмечается тенденция к увеличению частоты преждевременных родов (Айламазян Э.К., 2004; Сидельникова В.М., 2006; Goldenberg R.L. , 2008).

Иммунологические основы осложнений течения беременности связаны с нарушением регулирующей роли иммунитета на разных этапах развития системы мать- плацента- плод. При угрозе прерывания беременности в репродуктивном тракте женщины происходит активация клеток иммунной системы, что приводит к индукции иммунного ответа, следствием чего является изменение уровня соотношения про и противовоспалительных цитокинов, опасных для состояния беременности (Сухих Г.Т., Ванько Л.В., 2003; Kauma S.W., 2000).

Несмотря на большое количество исследований, посвященных невынашиванию беременности, недостаточно раскрыты иммунные механизмы в патогенезе преждевременных родов, в частности роль хемокинов, как на системном, так и на локальном уровнях. Установлено, что хемокины принимают активное участие в развязывании родовой деятельности (Abrahams V.M. et al., 2005). Миграция лейкоцитов в организме осуществляется преимущественно под действием цитокинов, относящихся к семейству хемокинов. Созревание шейки матки предшествует физиологическому развязыванию родовой деятельности. Основную роль в созревании шейки матки играют провоспалительные цитокины, в том числе и хемокины (Osmann I., 2003). Возможно, это связано с тем, что перед родами в шейке матки усиливается лейкоцитарная инфильтрация, преимущественно нейтрофильная (Sennstrom М.В., 2000).

Таким образом, изучеиие этих иммунных механизмов будет способствовать расширению представления о патогенезе преждевременных родов, позволит разработать новые методы их прогнозирования, что дает возможность своевременного предотвратить данную патологию.

Задачи исследования: 1. Дать сравнительную характеристику соматического и репродуктивного здоровья, течения беременности и родов, состояния новорожденных у женщин с угрожающими преждевременными родами и нормально протекающей беременностью.

3. Выявить особенности содержания хемокинов в децидуальной оболочке плаценты у женщин с угрожающими преждевременными родами в зависимости от исходов беременности.

Научная новизна:

Впервые проведена комплексная оценка содержания хемокинов в различных биологических средах (периферическая кровь, децидуальная оболочка плаценты, амниотическая жидкость) и дана их количественная характеристика у женщин с невынашиванием беременности поздних сроков (32- 36 недель) и при нормально протекающей беременности.

Определены закономерности изменения содержания хемокинов в периферической крови у женщин с невынашиванием беременности поздних сроков, характеризующиеся повышением в крови уровня RANTES и снижением содержания IL-8.

Определена связь между снижением уровня IL-8 в периферической крови и преждевременным излитием околоплодных вод у женщин с угрозой преждевременных родов, позволяющая прогнозировать данное осложнение беременности.

Практическая значимость.

Предложены нормативные критерии уровня RANTES, IL-8 и FRACTALKIN в периферической крови, амниотической жидкости и экстрактах децидуальной оболочки при неосложненпой беременности в 3236 недель и своевременных родах.

Положения, выносимые на защиту: Развитие угрозы прерывания беременности в сроке 32-36 недель гестации сопровождается изменением баланса хемокинов и инфекционного фона. Угроза прерывания беременности в сроке 32-36 недель ассоциируется с повышением сывороточного уровня RANTES, а преждевременные роды -со снижением уровня IL-8 в периферической крови и высокой частотой выявления маркеров активной герпетической инфекции 1,11 типа. Перенесенная угроза невынашивания обусловливает высокий уровень IL-8 в амниотической жидкости.

Снижение содержания IL-8 в периферической крови пациенток с угрозой преждевременных родов позволяет прогнозировать преждевременное излитие околоплодных вод.

Внедрение результатов исследования в практику: Разработанный «Способ прогнозирования преждевременного излития околоплодных вод у беременных» (Приоритетная справка № 2009125383 от 2.07.09г) прошел предрегистрационное испытание, материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры акушерства, гинекологии и медицинской генетики ГОУ ВПО «ИвГМА Росздрава».

Личное участие. Автором самостоятельно проводился сбор первичного материала по теме диссертации, его обработка, анализ и интерпретация полученных и отдаленных данных, их систематизация и статистическая обработка. Автором самостоятельно были прослежены исходы последующей беременности. Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично.

Апробация диссертационной работы. Материалы диссертации доложены на конференции молодых ученых, посвященной памяти основателя института, профессора, заслуженного деятеля науки РФ, заслуженного врача РФ В.Н. Городкова (Иваново, НИИ МиД, 16 марта 2009 года).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 7 печатных работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Библиографический указатель включает 237 источников, из них 121 отечественных и 116 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 6 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Роль хемокинов в патогенезе преждевременных родов"

ВЫВОДЫ:

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• К группе высокого риска возникновения угрожающих преждевременных родов необходимо относить беременных с ранним началом половой жизни, наступлением беременности вне брака, абортами в анамнезе, страдающих воспалительными заболеваниями гениталий, бесплодием, привычным невынашиванием, варикозной болезнью нижних конечностей, с осложненным течением настоящей беременности: угрожающим поздним выкидыше, фетоплацентарной недостаточностью, хронической гипоксией плода.

• Для прогнозирования преждевременного излития околоплодных вод у пациенток с угрозой преждевременных родов рекомендуется определять содержание IL-8 в периферической крови и при его уровне равном или менее 15,4 нг/мл прогнозировать преждевременное излитие околоплодных вод с точностью 86%.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Таланова, Ия Евгеньевна

1. Адаскевич, В.П. Заболевания, передающиеся половым путем Текст. / В.П. Адаскевич. Витебск, 1996. - 280 с.

2. Айламазян, Э.К. Невынашивание беременности: этиопатогенез, диагностика и лечение Текст. / Под ред. Э.К. Айламазяна. СПб., 2002. -247 с.

3. Айламазян, Э.К. Роль иммунной системы фетоплацентарного комплекса в механизмах преждевременного прерывания беременности Текст. / Э.К. Айламазян, О.В. Павлов, С.А. Сельков // Акушерство и гинекология. -2004. -№ 2.-С. 9-11.

4. Анализ исходов беременностей у женщин с пороками развития матки и частоты врожденных пороков развития их потомства Текст. / Е.А. Кириллова, Н.М. Побединский, O.K. Никифорова, В.Н. Волошина // Акушерство и гинекология. -2007. № 1. - С. 8-11.

5. Бапаева, Т.П. Биохимические маркеры преждевременных родов Текст. / Г.П. Бапаева // Журнал акушерства и женских болезней. 2005. - Т. LIV, № З.-С. 38-41.

6. Бойко, E.JI. Репродуктивное здоровье супружеских пар и его реабилитация при невынашивании беременности Текст. : авгореф. дис. . докт. мед. наук / Бойко Елена Львовна. Иваново, 2006. - 48 с.

7. Бурдули, Г.М. Репродуктивные потери (причины, факторы риска, пути профилактики) Текст. : автореф. дис. . докт. мед. наук / Бурдули Георгий Михайлович. М., 1998. - 46 с.

8. Бапаева, Г.П. Взаимосвязь между прогестероном и цитокинами при привычном невынашивании беременности Текст. / Г.П. Бапаева, Н.М. Мамедалиева//Проблемы репродукции. -2005.- № 5.-С. 93-97.

9. Ганковская, Л.В. Внутриутробная инфекция: роль TLR-опосредованной активации врожденного иммунитета Текст. / Л.В. Ганковская, Л.В.

10. Ковальчук, И.В. Бахарева // Российский журнал иммунологии. 2007. - Т. 9, №4.-С. 37-38.

11. Ю.Громова, О.А. Магнезиальная терапия в акушерстве: взгляд на проблему с позиций доказательной медицины Текст. / О.А. Громова, В.Н. Серов, Е.В. Уварова, В.Г. Ребров // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008. - Т. 7, № 4. - С. 60-65.

12. Гузов, И.И. Иммунобиология и иммунопатология беременности Текст. / И.И. Гузов // Новости прикладной иммунологии и аллергологии. 2003. -№ 7.- С. 3-6.

13. Давтян, Т.К. Модуляция вирусами активности цитокинов и хемокинов Текст. / Т.К. Давтян, Ж.Г. Искандарян, А.А. Галоян // Нейрохимия. -2002. -№ 19. С. 6-25.

14. Демина, Т.Н. Современные взгляды на иммунологию гестационного процесса Текст. / Т.Н. Демина, Э.А. Майлян, И.Д. Гюльмамедова и др. // Репродуктивное здоровье женщины. 2003. - № 1. - С. 43-48.

15. Длительная угроза прерывания беременности. Перинатальные и отдаленные результаты развития детей Текст. / Р.И. Шалина, И.В. Амельхина, Е.Б. Херсонская, Е.М. Карачунская // Акушерство и гинекология. 2004. - № 4. - С. 41-44.

16. Доброхотова, Ю.Э. Инфекционные аспекты невынашивания Текст. / Ю.Э. Доброхотова. -М.: Медицина, 2005. 16 с.

17. Доброхотова, Ю.Э. Угроза преждевременных родов. Новые аспекты и возможности комплексной терапии Текст. / Ю.Э. Доброхотова, Э.М. Джобова, Н.Б. Моисеева // Российский вестник акушера гинеколога. -2005. -№3.- С. 60-61.

18. Дуда, В.И. Акушерство Текст. / В.И. Дуда, Вл.И. Дуда, И.В. Дуда. -Минск: Вышейшая школа, 2004. 638 с.

19. Иммунологическая загадка беременности Текст. / Н.Ю. Сотникова, Ю.С. Анциферова, А.В. Кудряшова и др.; под ред. Н.Ю. Сотниковой. -Иваново: Издательство МИК, 2005. 272 с.

20. Иммуномодуляция и иммунорегуляция на системном и локальном уровне при беременности Текст. / Н.Ю. Сотникова, Ю.С. Анциферова, Н.В. Крошкина, А.В. Кудряшова // Медицинская иммунология. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 259.

21. Карпенко, А.В. Антифосфолипидный синдром в генезе невынашивания беременности Текст. / А.В. Карпенко, А.Т. Егорова // Проблемы репродукции. 2002. - № 4. - С. 37-40.

22. Ковальчук J1.B. Система цитокинов Текст. / JI.B. Ковальчук, JI.B. Ганковская, Э.И. Рубакова. М., 1999. - 60 с.

23. Козлов, В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов Текст. / В.А. Козлов // Цитокины и воспаление. 2002. - №1 (1). - С. 5-8.

24. Козлов, П.В. Этиология и патогенез преждевременного разрыва плодных оболочек при недоношенной беременности Текст. / П.В. Козлов // Вестник гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007. - Т. 6, № 2. -С. 72.

25. Комплексное лечение урогенетальных инфекций у женщин, страдающих невынашиванием беременности / О.Ф. Серова, Н.В. Зароченцева, Н.С. Меньшикова и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. 2005. - № 5. - С. 36-38.

26. Кошелева, Н.Г. Современная тактика лечения и профилактики невынашивания беременности с учетом этиопатогенеза Текст. / Н.Г. Кошелева // Вестник Российской ассоциации акушеров гинекологов. -1996,- № 3. - С. 45-50.

27. Кошелева, Н.Г. Урогенитальная инфекция и невынашивание беременности Текст. / Н.Г. Кошелева, М.А. Башмакова, Т.А. Плужникова // Мир медицины. 1999. - № 3-4. - С. 44-47.

28. Кошелева, Н.Г. Санкт-Петербургский центр профилактики и лечения невынашивания беременности. Итоги научной и практической деятельности Текст. / Н.Г. Кошелева, Т.А. Плужникова // Журнал акушерства и женских болезней. 2002. - Т. LI, № 2. - С. 84-88.

29. Краснопольский, В.И. Инфекция в акушерстве Текст. / В.И. Краснопольский. -М.: Медицина, 1995. 99 с.

30. Краснопольский, В.И. Влияние инфекций на репродуктивную систему женщин Текст. / В.И. Краснопольский, О.Ф. Серова, В.А. Туманова и др. // Рос. вестник акушера -гинеколога. 2004. - Т. 4, № 5. - С. 26-29.

31. Кулаков, В.И. Преждевременные роды Текст. / В.И. Кулаков, JI.E. Мурашко. М.: Медицина, 2002. - 145 с.

32. Кулаков, В.И. Преждевременные роды тактика ведения с учётом сроков гестации Текст. / В.И. Кулаков, В.Н. Серов, В.М. Сиделышкова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2002. - Т. LI, Вып. 2. - С. 1317.

33. Кулаков, В.И. Акушерство и гинекология Текст. / В.И. Кулаков. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2005. - 388 с.

34. Кулаков, В.И. Акушерство и гинекология Текст. : клинические рекомендации. Вып. 2. / В.И. Кулаков. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. - 560 с.

35. Левкович, М.А. Иммунопатогенетические механизмы угрозы прерывания беременности Текст.: автореф. дис. . докт. мед. наук / Левкович Марина Анатольевна. Ростов н/Д., 2009. - 48 с.

36. Линева, О.И. Невынашивание беременности Текст. : метод, рекомендации / О.И. Линева. Самара: САМГУ, 2003. - 48 с.

37. Локальный иммунный ответ в динамике неосложненной беременности Текст. / Н.Ю. Сотникова, Ю.С. Анциферова, Н.В. Крошкина и др. // Медицинская иммунология. 2000. - Т. 2, № 2. - С. 194-195.

38. Макаров, О.В. Современные подходы к прогнозированию преждевременных родов Текст. / О.В. Макаров, И.В. Бахарева, П.А. Кузнецов, В.В. Романовская // Российский вестник акушера гинеколога. -2007.-№ 6.-С. 10-15.

39. Мание, С.С. Роль провоспалительного цитокина ИЛ-1 в патогенезе гестоза Текст. : автореф. дне. .канд. мед. наук. / Мание Софья Сергеевна. Иваново, 2006. — 21 с.

40. Медико-социальные аспекты невынашивания беременности Текст. / О.Г. Фролова, 3.3. Токова, В.Ф. Волгина и др. // Акушерство и гинекология. -1996. -№ 4.-С. 7-11.

41. Милованов, А.П. Патология системы мать- плацента- плод Текст. : руководство для врачей / А.П. Милованов. М.: Медицина, 1999. - 448 с.

42. Мисник, В.В. Генетические и иммунологические причины привычного невынашивания беременности Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук / Мисник В.В. М., 2004. - 22 с.

43. Мурашко, Л.Е. Преждевременные роды (клиника, патогенез, тактика ведения преждевременных родов) Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / Мурашко Людмила Евгеньевна. М., 1992. - 48 с.

44. Мусаходжаева, Д.А. Роль цитокинов при невынашивании беременности гормонального генеза Текст. / Д.А. Мусаходжаева // Российский иммунологический журнал. 2008. - Т. 2, Вып.11, № 2-3. - С. 293-294.

45. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет Текст. / О.В. Макаров, Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская и др. М.: Гэотар - Медиа, 2007. - 175 с.

46. Несяева, Е.В. Неразвивающаяся беременность: этиология, патогенез, клиника, диагностика Текст. / Е.В. Несяева // Акушерство и гинекология. 2005. - № 2. - С. 3-7.

47. Овсянникова, Т.В. Современный взгляд на иммунологические аспекты невынашивания беременности Текст. / Т.В. Овсянникова, И.С. Сидорова, О.С. Данилова // Гинекология. 2004. - Т.6, № 2. - С. 73-76.

48. Отраслевые стандарты объемов обследования и лечения в акушерстве и гинекологии и неонатологии Текст. / под рук. В.И. Кулакова, В.Н. Серова, Ю.И Барашнева. -М.: «Триада-Х», 1999. 246 с.

49. Пестрикова, Т.Ю. Преждевременные роды. Патогенез, клиника, терапия Текст.: автореф. дис. . докт. мед. наук / Пестрикова Татьяна Юрьевна. -М., 1998.-50 с.

50. Петрунин, Д.Д. Иммунологические аспекты репродуктивного здоровья Текст. / Д.Д. Петрунин, Ю.А. Петрунина. М., 1995. - 164 с.

51. Пешев, Л.П. Синдром дезадаптации при угрожающем аборте ( диагностика, лечение, профилактика) Текст. : дис. . д-ра мед. наук / Пешев Лев Павлович. М., 1998. - 34 с.

52. Плацентарная недостаточность в клинике невынашивания беременности Текст. / В.Н. Серов, В.М. Сидельникова, А.А. Агаджанова, Н.К. Тетруашвили // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, № 16. - С. 938-940.

53. Плужникова, Т.А. Опыт работы Санкг- Петербургского городского центра профилактики и лечения невынашивания беременности Текст. / Т.А. Плужникова // Проблемы репродукции. 2003. - № 9. - С. 73-77.

54. Полиморфизм генов HLA II класса в семьях с нормальной и нарушенной репродукцией Текст. / И.Н. Фетисова, Л.В. Посисеева, М.Л. Добрынина, Ж.А. Дюжев // Мать и Дитя: материалы VIII Российского форума. М., 2006. - С.547-548.

55. Посисеева, Л.В. Использование термопульса для реабилитации плода при невынашивании беременности поздних сроков Текст. / Л.В. Посисеева,

56. В.А. Кузнецова, О.Н. Песикин // Охрана здоровья семьи: сб. науч. тр. -Иваново, 1996.-С. 49-51.

57. Преждевременное излитие околоплодных вод при недоношенной беременности. Необходима ли антибактериальная терапия? Текст. / Р.И. Шалина, М.А. Курцер, Е.Р. Плеханова и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2007. — Т. 6, № 4. — С. 5-12.

58. Преждевременные роды и перинатальные исходы Текст. / Р.И. Шалина, Е.Б. Херсонская, Е.И. Харачунская и др. // Акушерство и гинекология. -2003.-№ 2.-С. 21-25.

59. Прилепская, В.Н. Урогенитальный микоплазмоз Текст. / В.Н. Прилепская, И.Ю. Абуд // Русский медицинский журнал. 1998. - Т. 6, № 5. - С. 295-300.

60. Прозоровский, С.В. Медицинская микоплазмология Текст. / С.В. Прозоровский, И.В. Раковская, Ю.В. Вульфович. — М.: Медицина, 1995. -288 с.

61. Радзинский, В.Е. Генетические и иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности Текст. / В.Е. Радзинский, Е.Ю. Запертова, В.В.Мисник // Акушерство и гинекология 2005. - № 6. - С. 24-29.

62. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных Текст. / О.Ю. Реброва. М.: Медиа Сфера, 2005. - 312 с.

63. Ройт, А. Основы иммунологии Текст.: пер. с англ. / А. Ройт. М., 1991. -327 с.

64. Ройт, А. Иммунология Текст.: пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. М.: Мир, 2000. - 592 с.

65. Руководство по эндокринной гинекологии Текст. / Е.М. Вихляева, Б.И. • Железное, М.Н. Кузнецова и др. 3-е изд., доп. - М.: МИА, 2006. - 784 с.

66. Серова, О.Ф. Иммунологические аспекты невынашивания беременности

67. Текст. / О.Ф. Серова, М.В. Федорова, А.Б. Полетаев // Вестник Российской ассоциации акушеров гинекологов. - 1999. - № 3. - С. 25-29.

68. Сидельникова, В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности Текст. / В.М. Сидельникова. М., 2001. - С. 34-43.

69. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности Текст. / В.М. Сидельникова. М.: Триада - X, 2002. - 303 с.

70. Сидельникова, В.М. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок Текст. / В.М. Сидельникова, А.Г. Антонов. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2006. -447 с.

71. Сидельникова, В.М. Угрожающие преждевременные роды тактика ведения Текст. / В.М. Сидельникова // Акушерство и гинекология. -2006. -№ 4.-С. 66-68.

72. Сидельникова, В.М. Профилактика и лечение угрожающих преждевременных родов Текст. / В.М. Сидельникова // Акушерство и гинекология. 2008. - № 3. - С. 43-47.

73. Сидорова, И.С. Профилактика внутриутробной инфекции по триместрам развития беременности Текст. / И.С. Сидорова, И.О. Макаров, Н.А. Матвиенко // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006. -Т. 5, №2.-С. 53-58.

74. Сидорова, И.С. Невынашивание беременности: нарушение антиоксидантной защиты и её коррекция Текст. / И.С. Сидорова, A.JL Унанян // Российский вестник акушера-гинеколога. 2009. - № 1. - С. 1416.

75. Симбирцев А.С. Цитокины классификация и биологические функции Текст. / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2004.- № 3 (2).-С. 16-22.

76. Скворцова, Н.М. Невынашивание беременности Текст.: учеб. -метод, пособие / Н.М. Скворцова, М.Ю. Нестерова А. А. Львова, А.Г. Подзолкова. М., 2004. - 32 с.

77. Слепцова, С.И. Факторы риска и причины невынашивания беременности

78. Текст. / С.И. Слепцова // Акушерство и гинекология. 1991. - № 4. - С. 2023.

79. Соболева, Г.М. Семейство матриксных металлопротеиназ: общая характеристика и физиологическая роль Текст. / Г.М. Соболева, Г.Т. Сухих // Акушерство и гинекология. 2007. - № 1. - С. 5-8.

80. Современные вопросы патогенеза и терапии невынашивания беременности Текст. / Т.А. Старостина, Е.М. Демидова, А.С. Анкирская и др. // Акушерство и гинекология. 2002. - № 5. - С. 59-61.

81. Современные вопросы патогенеза и терапии невынашивания беременности Текст. / Т.А. Старостина, Е.М. Демидова, А.С. Анкирская и др. // Акушерство и гинекология. 2002. - № 5. - С. 59.

82. Современные подходы к прогнозированию преждевременных родов Текст. / О.В. Макаров, И.В. Бахарева, П.А. Кузнецов, В.В. Романовская и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. 2007. - № 6. - С. 10-15.

83. Современные методы лечения при преждевременных родах Текст./ О.В. Макаров, JI.B. Ганковская, И.В. Бахарева и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. 2009. - № 2. - С. 29-34.

84. Содержание хемокинов и цитокинов в перитонеальной жидкости больных наружным генитальным эндометриозом различной степени тяжести Текст. / Д.И. Соколов, П.Г. Кондратьева, М.И. Ярмолинская и др. // Медицинская Иммунология. 2007. - Т. 9, № 1. - С. 85-90.

85. Соотношение цитокинов на ранних этапах гестации у больных с привычным выкидышем в анамнезе Текст. / Н.К. Тетруашвили, В.М. Сидельникова, В.Н. Верясов, Г.Т. Сухих // Мать и дитя: материалы IV Российского форума. -М., 2002. С.600.

86. Сотникова, Н.Ю. Гуморальные, клеточные и рецепторные критерии иммунологического благополучия беременной женщины и новорожденного Текст.: автореф. дис. . докт. мед. наук / Сотникова Наталья Юрьевна. М., 1992. - 47 с.

87. Сотникова, Н.Ю. Иммунные аспекты беременности Текст. / Н.Ю.

88. Сотникова // Russian Journal of Immunology. 2005. - Vol. 9, Suppl. 2. - C. 79-84.

89. Стрижаков, А.Н. Генитальные инфекции Текст. / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов, О.Р. Баев. М.: МЕДпресс, 2003. - С. 134.

90. Стрижаков, А.Н. Внутриутробная инфекция у новорожденного: прогнозирование, профилактика, лечение Текст. / А.Н. Стрижаков, П.В. Буданов // Врач. 2006. - № 9. С.28 - 31.

91. Сухих, Г.Т. Иммунитет и генитальный герпес Текст. / Г.Т. Сухих, JI.B. Ванько, В.И. Кулаков Н. Новгород: Изд-во НГМА, 1997. - 224 с.

92. Сухих, Г.Т. Иммунология беременности Текст. / Г.Т. Сухих, JI.B. Ванько. М.: Издательство РАМН, 2003. - 398 с.

93. Сухих, Г.Т. Иммунные механизмы в физиологии и патологии беременности Текст. / Г.Т. Сухих, JI.B. Ванько // Иммунология. 2005. -Т. 9, №2.-С. 103-108.

94. Тетруашвили, Н.К. Роль системы цитокинов в патогенезе привычного выкидыша и преждевременных родов Текст. / Н.К. Тетруашвили, В.М. Сидельникова // Вестник Российской ассоциации акушеров гинекологов. 1999. - № 3. - С. 37-45.

95. Тетруашвили, Н.К. Диагностическая и прогностическая значимость определения цитокинов у больных с привычным невынашиванием беременности Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / Тетруашвили Нана Картлосовна. М., 2000. - 22 с.

96. Тетруашвили, Н.К. Ранние потери беременности (иммунологические аспекты, пути профилактики и терапии) Текст.: автореф. дис. . докт. мед. наук / Тетруашвили Нана Картлосовна. М., 2008. - 48 с.

97. Тютюнник, В.Л. Морфофункциональное состояние системы матьплацента-плод при плацентарной недостаточности и инфекции Текст. /

98. B.JI. Тютюнник, В.А.Бурлев, З.С. Зайдиева // Акушерство и гинекология. -2002.-№3.-С. 11.

99. Тютюнник, B.J1. Особенности течения беременности, родов и послеродового периода при плацентарной недостаточности инфекционного генеза Текст. / В Л. Тютюнник // Акушерство и гинекология. 2004. - № 5. — С. 13-17.

100. Угроза преждевременных родов. Новые аспекты и возможности комплексной терапии Текст. / Ю.Э. Доброхотова, Э.М. Джобова, Н.Б. Моисеева и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. 2005. - № 3.1. C. 60-61.

101. Умаева, Т.И. Современные подходы к профилактике невынашивания беременности Текст. / Т.И. Умаева // Проблемы репродукции. 2004. -№ 3. - С. 57-59.

102. Успехи клинической иммунологии и аллергологии Текст. Т. 1. / под ред. А.В. Караулова. М., 2000.— С. 121-122.

103. Фетисова, И.Н. Наследственные факторы в генезе невынашивания беременности // Материалы научно-практической конференции, посвященной 130-летию Ивановской областной клинической больницы. -4.1.-Иваново, 1991. С. 114-115.

104. Полиморфизм генов HLA II класса в семьях с нормальной и нарушенной репродукцией Текст. / И.Н. Фетисова, Л.В. Посисеева, М.Л. Добрынина, Ж.А. Дюжев // Мать и Дитя: материалы VIII Российского форума. М., 2006. - С.547-548.

105. Фофанова, И.Ю. Особенности течения беременности при наличииурогенитальных микоплазм Текст. / И.Ю. Фофанова // Патология шейки матки. Генитальные инфекции. 2005. — № 1. — С. 26-33.

106. Фролова, О.Г. Медико-социальные аспекты преждевременных родов Текст. / О.Г. Фролова // Акушерство и гинекология. 2008. - № 3. - С. 48-49.

107. Хамадьянов, У.Р. Профилактика преждевременных родов у женщин с урогенитальной инфекцией Текст. / У.Р. Хамадьянов, Ю.Ю. Громенко // Акушерство и гинекология. 2003. - № 2. - С. 66-68.

108. Хамадьянов, У.Р. Невынашивание беременности инфекционного генеза. Современные подходы к лечению Текст. / У.Р. Хамадьянов, Д.Ф. Абсалямова // Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. -2007.-Т. 6, №5.-С. 29.

109. Хонина, Н.А. Особенности продукции цитокинов при физиологической и осложненной беременности Текст. / Н.А. Хонина, Н.М. Пасман, А.А. Останин и др. // Акушерство и гинекология. 2006. - № 2. - С. 11-015.

110. Цидаева, Т.И. Современные подходы к профилактике невынашивания беременности Текст. / Т.И. Цидаева // Проблемы репродукции. 2004. -№ 3. - С. 57-59.

111. Чернуха, Е.А. Родовой блок Текст. / Е.А. Чернуха. М.: «Триада - X», 2003.-708 с.

112. Ш.Чистякова, Г.Н. Экспрессия маркеров активации иммунной системы в ранние сроки беременности Текст. / Г.Н. Чистякова, И.А. Газиева, Г.А. Черданцева // Иммунология. 2004. - № 6. - С. 377-378.

113. Чистякова, Г.Н. Изменения цитокинового профиля в динамике физиологически протекающей беременности Текст. / Г.Н. Чистякова, И.А. Газиева, И.И. Ремизова // Мать и дитя: материалы VI Российского форума. М., 2004. - С. 262.

114. Шалина, Р.И. Комплексная терапия беременных с угрозой преждевременных родов Текст. / Р.И. Шалина, Е.Р. Плеханова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2007. Т. 6, № 1. —1. С. 33-40.

115. Шахполян, ЯЛ. Значение HLA системы в патогенезе привычного невынашивания беременности Текст. / Я.Л. Шахполян, Н.К. Тетруашвили, А.А. Агаджанова // Акушерство и гинекология. - 2006. -№6.-С. 3-6.

116. Шехлова, Н.В. Немедикаментозная иммунотерапия в реабилитации женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе Текст.: автореф. дис.канд. мед. наук / Шехлова Наталья Владимировна. -Иваново, 2000.- 17 с.

117. Шехтман, М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных Текст. / М.М. Шехтман. — М.: «Триада», 2003. 816 с.

118. Ширшев, С.В. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции Текст. / С.В. Ширшев. Екатеринбург, 1999. - 234 с.

119. Ширшев, С.В. Механизмы иммунноэндокринного контроля процессов репродукции Текст. В 2 т. Т. 2 / С.В. Ширшев. Екатеринбург: УрО РАН, 2002.-557 с.

120. Шмагель, К.В. Иммунитет беременной женщины Текст. / К.В. Шмагель, В.А. Черешнев. М.: Медкнига, Н. Новгород: Изд. НГМА, 2003. - 226 с.

121. Юдина, С.М. Диагностика и прогнозирование внутриутробных инфекций плода Текст. / С.М. Юдина, И.В. Степаненко, О.Н. Поповцева // Российский журнал иммунологии. 2005. - Т.9, № 2. - С. 278.

122. Ярилин, А.А. Основы иммунологии Текст. / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 1999.-608 с.

123. A role for TLRs in the regulation of immune cell migration by first trimester trophoblast cells Text. / V.M. Abrahams et al. // J. Immunol. 2005. - Vol. 175 (12). - P. 8096-8104.

124. Aberrant cytokine by peripheral blood mononuclear cells in recurrent pregnancy loss? Text. / M.D. Bates et al. // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 12. -P. 2439-2444.

125. Abrahams, V.M. Toll-like receptors and their role in the trophoblast Text. /

126. V.M. Abrahams, G. Мог // Placenta. 2005. - N. 26. - P. 540-547.

127. Aetiology of preterm labour: bacterial vaginosis Text. / S. Guaschino, F. De Seta, M. Piccoli et al. // BJOG. 2006. - Vol. 113(3). - P. 46-51.

128. Alabama preterm birth study: umbilical cord blood Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis cultures in very preterm newborns Text. / R.L. Goldenberg, W.W. Andrews, A.R. Goepfert et al. // Am. J. Obstet Gynecol. -2006.-Vol. 195.-P. 742-748.

129. Ananth, C.V. Epidemiology of preterm birth and its clinical subtypes Text. /

130. C.V. Ananth, A.M. Vintzileos // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2006. - Vol. 19.-P. 773-782.

131. Apoptosis in the uterus of mice with pregnancy loss / S. Savion et. al. // Am. J. Reprod. Immunol. 2002. - Vol. 47, N 2. - P. 118-127.

132. Arck P.C., Troutt A.B., Clark D.A. Soluble receptors neutralizing TNF-alpha and IL-1 block stress-triggered murine abortion Text. / P.C. Arck, A.B. Troutt,

133. D.A. Clark // Amer. J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol. 37, N 3. - P. 262-266.

134. Arici A. Interleukin-8 in the Human Endometrium / A. Arici, E. Seli, L.M. Senturk. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2002. - Vol. 83,N5.-P. 1783-1787.

135. A role for the novel cytokine RANTES in pregnancy and parturition Text. / N. Athayde et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 181. - P. 989 - 994.

136. Athanassakis, I. Interplay between T helper type 1 and type 2 cytokines and soluble major histocompathibility complex molecules: a paradigm in pregnancy Text. / I. Athanassakis, S. Vassiliadis // Immunology. 2002. - Vol. 107. - P. 281-297.

137. Baggiolini, M. IL-8 and related chemotactic cytokines-CXC and CC chemokines Text. / M. Baggiolini, B. Dewald, B.Moser // Adv. Immunol.1994. Vol. 55.-P. 97- 197.

138. Ваккепя, I. Chlamydia trachomatis infection in women seeking termination of pregnancy Text. / I. Bakken, F. Skjeldestad, S.A. Nordbo // Tidsskr. Nor. Laegeforen. 2004. - Vol. 124,N 12.-P. 1638-1640.

139. Beer, A.E. Immunological aspects of preeclampsia/eclampsia Text. / A.E. Beer, J.A. Need // Birth Defects Orig. Artie. Ser. 1985. - Vol. 21, N 5. - P. 131-154.

140. Beer, A.E. Peripheral blood lymphocytes in women with recurrent pregnancy losses Text. / A.E. Beer, J.Y. Kwak // Clin. Immunol. 1996. - Vol. 15. - P. 30-39.

141. Beer, A.E. Immunology of Normal Pregnancy Text. / A.E. Beer, Y.H. Joanne, J.Y. Kwak // Immunol Allergy Clin. North America. 1998. - N 18. -P. 253-254.

142. Beer, A.E. Reproductive medicine program Finch University of Healf Science Text. / A.E. Beer, J.Y. Kwak // Chicago Medical School. 1999. - P. 132.

143. Beer, A.E. Reproductive medicine program Finch University of Healf Science Text. / A.E. Beer, J.Y. Kwak // Chicago Medical School. 2000. - P. 157.

144. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship is successful pregnancy a Th2 phenomenon? Text. / T.G. Wegmann et al. // Immunol. Today. - 1993. - Vol. 14. - P. 353-356.

145. Biochemical events in cervical ripening dilatation during pregnancy and parturition. Text. / R.G. Osmers et al. // J. Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 21. -P. 85-194.

146. Bick, R.L. Reccurent miscarriage: cause, evaluation and treatment Text. / R.L. Bick, J. Madden, K.B. Heller // Medscape Womens heath. 1998. - Vol. 3, N 3.

147. Branch, D.W. Autoimmune disease and pregnancy: maternal and fetal implications in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome

148. Text. / D.W. Branch, R.M. Silver // Eds. R.A. Bronson et al. Cambridge. -1996. P. 443-467.

149. Bryant- Greenwood, G.D. Control of perinatal coolagenolysis in the human chorion- deciduas Text. / G.D. Bryant- Greenwood, S.Y. Yamamoto // Am. J. Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 172. - P. 63-70.

150. Caballero-Campo, P. Hormonal and embryonic regulation of chemokines IL-8, MCP-1 and RANTES in the human endometrium during the window of imhlantation Text. / P. Caballero-Campo et al. // Mol. Hum. Reprod. 2002. -Vol. 8,N4.-P. 375-384.

151. Carolyn, B. Coulam Understanding The Immunobiology of Pregnancy And Applying It To Treatment of Recurrent Pregnancy Loss Early pregnancy Text. / B. Carolyn // Biology and Medicine January. 2000. - Vol. 4, N 1. - P. 19-29.

152. Carrol, S. Preterm Prelabour Amniorrhexis Text. / S. Carrol et al. Brussels: The Partenon Publishining Group, 1995.

153. Changes in the number of polymorphonuclear leukocytes and concentration of IL-8 and granulocyte elastase in the vaginas of normal pregnant women Text. / T.Yamada et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 2002. - Vol. 47. - P. 98-103.

154. Characterization of type 1 and type 2 cytokine profile in physiologic and pathologic human pregnancy Text. / M. Marzi et al. // Clin. Exp. Immunol. -1996.-Vol. 106, N 1.-P. 127-133.

155. Characterization of the normal progesterone and placental protein 14 responses to human chorionic gonadotropin stimulation in the luteal phase Text. / M.C. Batista et al. // Fertil-Steril. 1994. - Vol. 61, N 4. - P. 637-644.

156. Chaouat, G. Thl/Th2 paradigm in pregnancy: paradigm lost? Cytokines pregnancy/early abortion :reexaming the Thl/Th2 paradigm Text. / G. Chaouat, N. Ledee-Bataille, S. Dubanche // Int. Arch. Allergy Immunol. 2004. -Vol. 13. - P. 93-119

157. Chemokine decoy receptors: new players in reproductive immunology Text. / E. Borroni et al. // Immunol Invest. 2008. - Vol. 37(5). - P. 483-497.

158. Chrysoula, Dosiou. Natural killer cells in pregnancy and recurrent pregnancyloss: endocrine and immunologic perspectives endocrine reviews Text. / C. Chrysoula Dosiou, Linda C. Giudice // The Endocrine Society. 2005. - Vol. 26, N 1. - P. 44-62.

159. Circulating chemokine levels and miscarriage Text. / B.W. Whitcomb et al. // Am J Epidemiol.-2007.-N Ь166(3).-Р. 323-331.

160. Cohen, P.E. Cytokines and growth factors in reproduction // Reproductive Immunology Text. / P.E. Cohen, J.W. Pollard // Eds R.A. Bronson et al. Cambridge. 1996. - P. 52-105.

161. Coulam, C. Immunobiologic markers of successful and nonsuccessful pregnancies Text. / C. Coulam // Reproductive Immunology, Satish K. Gupta (eds), NarosaPublishing House. 1999.-P. 159-166.

162. Coulam, C. Understanding the immunobiology of pregnancy and applying it to treatment of recurrent pregnancy loss. Early pregnancy Text. / C. Coulam // Biology and Medicine. 2000. - Vol. 4, N 1. - P. 19-29.

163. Cytokine abundance in placental tissues: evidence of inflammatory activation in gestational membranes with term and preterm parturition Text. / J.A. Keelan et al. // Am.J. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 181. - P. 1530-1536.

164. Cytokine production by maternal lymphocytes during normal human pregnancy and in unexplained recurrent spontaneous abortion / R. Raghupathy et al.//Hum. Reprod. -2000. -Vol. 15. P. 713-718.

165. Cytokines, prostaglandins and parturition a review Text. / Keelan J.A. et al. // Placenta. - 2003. - Vol.24. - P. 33.

166. Das, C. Network of cytokines, integrins and hormones in human trophoblast cells Text. / C. Das et al. // J. Reprod. Immunol. 2001. - Vol. 53. - P. 257268.

167. Differences in amniotic fluid and maternal serum cytokine levels in early midtrimester women without evidence of infection Text. / SS. Chow et al. // Cytokine. 2008. - N44 (1). - P. 78-84.

168. Dijkstra, K. Matrix metalloproteinase-1 and -9 in cervicovaginal fluid from women during pregnancy and in labor Text. / K. Dijkstra // Prenat Neonat

169. Med. 2001. - Vol. 6. - P. 122-128.

170. Distributions of endometrial NK cells, В cells, T cells, and Th2/Tc2 cells fail to predict pregnancy outcome following recurrent abortion / N. Michimata et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 2002. - Vol. 47. - P. 196-202.

171. Effects of neutrophil chemotactic factors on cervical ripening Text. / E.E. Maradny et al. // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 22. - P. 76- 85.

172. Endometrial Th2 cytokine expression throughout the menstrual cycle and early pregnancy Text. / J.S. Rrasnow et al. // Hum. Reprod. 1996. - Vol. 11. -P. 1747-1754.

173. Epidemiology and causes of preterm birth Text. / R.L. Goldenberg et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008. - Vol. 371(9606). - P. 75-84.

174. Etiologies of preterm birth in an indigent population: is prevention a logical expectation? Text. / J.M. Tucker, R.L. Goldenberg, R.O. Davis et al. // J. Obstet. Gynecol. 1991.-Vol. 77.-P. 343-347.

175. Expression of IL-8 receptors in the gestacional tissues before and after initiation of labor:immunohistochemical study Text. / E.E. Maradny et al. // Acta Obstetr .Gynecol. Scand. 1996. - Vol. 75. - P. 790-796.

176. Fetal fibronectin and bacterial vaginosis are associated with preterm birth in women who are symptomatic for preterm labor Text. / A.O. Stevens et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. - Vol. 190, N6.-P. 1582- 1587.

177. FRACTALKIN, a CX3C chemokine, is expressed by dendrites cell and is unregulated upon dendritic cell maturation Text. / E.J. Papadopoulos et al. // Eur. J. Immunol. 1999. - Vol. 29. - P. 2551 -2559.

178. FRACTALKIN is an epithelial and endothelial cell- derived chemoattractant for intraepithelial lymphocytes in the small intestinal mucosa Text. / A. Muehlhoefer et al. // J. Immunol. 2000. - Vol. 164. - P. 3368-3376.

179. Garsia-Velasco, J.A. Chemokines and human reproduction Text. / J. A. Garsia-Velasco, A. Arici // Fertility and sterility. 1999. - Vol. 71(6). - P. 983993.

180. Goldenberg, R.L. Intrauterine infection and preterm delivery Text. / R.L. Goldenberg, J.C. Hauth, W.W. Andrews //N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342. -P. 1500-1507.

181. Goldenberg, R.L. Maternal infection and adverse fetal and neonatal outcomes Text. / R.L. Goldenberg, J.F. Culhane, D.C. Johnson // Clin. Perinatol. 2005. - Vol. 32. - P. 523-559.

182. Griffin, P.D. Immunological aspects of reproductive health Text. / P.D. Griffin, G.T. Sukhikh. M: Gendalf Press., 1995. - P. 148-157.

183. Guleria, I. The trophoblast is a component of the innate immune system during pregnancy Text. / I. Guleria, f. W. Pollard // Nat. Med. 2000. - Vol. 6.-P. 589-593.

184. Hagberg, H. Role of cytokines in preterm labour and brain injury Text. / H. Hagberg , C. Mallard, B. Jacobsson // BJOG. 2005. - N 112. - Suppl 1:16-8.

185. Hendrik, H.J. Infections in pregnancy Text. / H.J. Hendrik, M. Enders // MMW Fortschr. Med. 2004. - Vol. 146, N 11. - P. 39-41.

186. Herbst, A. Diagnosis of early preterm labour Text. / A. Herbst, C. Nilsson. // BJOG. 2006. - Vol. 113(3). - P. 60-67.

187. High expression of Toll-like receptor- 4 on CD14+ monocytes in acute infectious diseases Text. / Y. Haruta et al. // J. Infect. Dis. 2007. - Vol. 39, N. 6-7. - P. 577-83.

188. Hill, J.A. T-helper 1-type immunity to trophoblast: evidence for a new immunological mechanism for recurrent abortion in women Text. / J.A. Hill // Hum. Reprod.- 1995.-Vol. 10.-P. 114-120.

189. Human amniotic fluid modulation of collagenasa production in cultured fibroblasts Text. / Vadillo- Ortega F. et al. // Am. J. Reprod. Immunol. -1991.-Vol. 164.-P. 664- 668.

190. Immunolocalization of proinflammatory cytokines in myometrium, cervix, and fetal membranes during human parturition at term. Text. / Young A. et al. // Biol. Reprod. 2002. - Vol. 66. - P. 445- 449.

191. Induction of proliferation and cytokine production in human T lymphocytes by lipopolysaccharide (LPS) Text. / A.J. Ulmer et al. // Toxicology. 2000. -Vol. 152,N 1-3.-P. 37-45.

192. Interleukin-8 mRNA in human fetal membranes and immunoreactive IL-8 in amniotic fluid Text. / A. Arici // Program and abstracts of the 74th Annual. Meeting of the Endocrine Society. San Antonio (TX): Endocrine Society, 1992. -P. 410.

193. Kauma, S.W. Cytokines in implantation Text. / S.W. Kauma // J. Reprod. Fertil. 2000. - Vol. 55. - P. 31-42.

194. King, A. Natural killer cells in pregnancy Text. / A. King // Nature. 2002. - Vol. 2. - P. 656-662.

195. Krohn, M. The genital flora of women with intraamniotic infection Text. / M. Krohn, S.L. Hillier, R.P. Nugent et. al. // Infect. Dis. 1995. - Vol. 171, N 6.-P. 1475-1480.

196. Laham, N. Interleukin-8 release from human gestation tissue explants: effects of gestation, labor, and chorioamnionitis Text. / N. Laham, S.P. Brennecke, G.E. Rice // Biol. Reprod. 1999. - Vol. 61. - P. 823-827.

197. Locksmith, G. Infection, antibiotics, and preterm delivery Text. / G. Locksmith, P. Duff// Semin. Perinatol. 2001. - Vol. 25. - P. 295-309.

198. Lockwood, C.J. Decidual cell-expressed tissue factor maintains hemostasis in human endometrium Text. / C.J. Lockwood, G. Krikun, F. Schatz // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001. - Vol. 943. - P. 77-88.

199. Loke, Y.W. Immunology of Implantation Text. / Y.W. Loke, A. King // Bailliere's Clinical Obstet. and Gynaecol. 2000. -N 5. - P. 827-837.

200. Mala, K.T. Structure characteristics of human fetal membranes: a novel zone of extreme morphological alteration within the rupture site Text. / K.T. Mala, S. Bell // Br. J. Obstet. Gynecol. 1994. - Vol. 101. - P. 375- 386.

201. Maloy, K.J. Regulatory T cells in the control of immune pathology Text. / K.J. Maloy, F. Powrie // Nature Publishing Group. 2001. - Vol. 2, N 9. - P. 816- 822.

202. Margni, R. During pregnancy, in the context of a Th2-type cytokine profile, serum IL-6 levels might condition the quality of the synthesized antibodies Text. / R. Margni, A. Zenclussen // Am. J. Reprod. Immunol. 2001. - Vol. 46,N3.-P. 181-187.

203. Mellor, A.L. Immunology at the maternal-fetal interface: lessons for T cell tolerance and suppression Text. / A.L. Mellor, D.H. Munn // Annu. Rev. Immunol. 2000. - Vol. 18. - P. 367-391.

204. Moffett, A. The immunological paradox of pregnancy: a reappraisal Text. / A. Moffett, Y.W. Loke // Placenta. 2004. - Vol. 25. - P. 1- 8.

205. Мог, G. Role of the Fas/Fas ligand system in female reproductive organs: survival and apoptosis Text. / G. Мог, S. Staszewski, M. Kamsteeg // Biochem. Pharmacol. 2002. - Vol. 64, N9.-P. 1305-1315.

206. Murdoch, C. Chemokine receptors and their role in inflammation and infectious diseases Text. / C. Murdoch, A. Finn // Blood. 2000. - Vol. 95, N 10. - P. 3032-3043.

207. Neutrophil attractant/activating peptide-1/ interleukin-8 in term and preterm parturition Text. / R. Romero et al. // Am.J. Obstet. Gynecol. 1991. - Vol. 165. - P. 813-820.

208. Pelletier, A.J. Regulation on cell adhesion and migration by integrins chemokines Text. / A.J. Pelletier // The Scripps Res. Inst. Sci. Rep. -1998/1999. -N25.-251 p.

209. Peltier, M.R. Immunology of term and preterm labor Text. / M.R. Peltier // Reprod Biol and Endocrinol .- 2003. Vol. 1. - P. 122.

210. Picker, L.J. Physiological and molecular mechanisms of lymphocyte homing Text. / L.J. Picker, E.C. Butcher // Annu.Rev.Immunol. 1992. - Vol. 10. - P. 561-591.

211. Presence of cytokines in biological preparation Text. / Medunitsin N.V. et al. // Biologicals. 2002. - Vol. 30. - P. 1-6.

212. Regulation of chemokine production in response to pro-inflammatory cytokines in first trimester decidual cells Text. / S.J. Huang et al. // J Reprod Immunol. 2006. - N 72 (1-2). - P. 60-73.

213. Regulation of endometrial stromal cell matrix metalloproteinase activity and invasiveness by interleukin-8 Text. / N. Mulayim et al. // Fertil. Steril. 2004. -Vol. 81 (1).-P. 904-911.

214. Regulation of fas ligand expression by IL-8 in human endometrium Text. / Selam B. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87, N 8. - P. 39213927.

215. Regulation of IL-8 gene expression in human endometrial cell in culture Text. / A. Arici // Mol. Cell Endocrinol. -1993. Vol. 94. - P. 195-204.

216. Robert, L. Intrauterine Infection and Preterm Delivery Text. / L. Robert, M.D. Goldenberg, C. John // The new England Journal of Medicine. 2000. -Vol. 342, N 20. - P. 1500-1507.

217. Robertson, S.A. Control of the immunological environment of the uterus Text. / S.A. Robertson // Rev. Reprod. 2000. - Vol. 5. - P. 164-174.

218. Roh, С. Up-regulation of matrix metalloproteinase in human myometrium during labor: a cytokine-mediated process in uterine smooth muscle cells Text. / C. Roh, W. Oh, B. Yoon // Mol. Hum. Reprod. 2000. -N 6. - P. 96-102.

219. Romero, R. Novel aspects of neutrophil biology in human pregnancy Text. / R. Romero // Am. J. Reprod. Immunol. 2005. - N 53. - P. 275.

220. Sacks, G. Innate immunity in pregnancy Text. / G. Sacks, I. Sargent, C. Redman // Immunol.Today. 2000. - Vol. 21. - P. 200-220.

221. Shaarawy, M. Enhanced expression of cytokines may play a fundamental role in the mechanisms of immunologically mediated reccurent spontaneous abortion Text. / М/ Shaarawy, A.R. Nagui // Acta Obstet. Gynecol. Scand. -1997. Vol. 76 (3). - P. 205- 211.

222. Sharma, A. Leptin, IL-10 and inflammatory markers (TNF-alpha, IL-6 and IL-8) in pre-eclamptic, normotensive pregnant and healthy non-pregnant women Text. / A. Sharma, A. Satyam, J. Sharma // Am. J. Reprod. Immunol. -2007.-Vol. 58, N l.-P. 21-30.

223. Shimoya, K. FRACTALKIN (FRK) levels in amniotic fluid and its production during pregnancy Text. / K. Shimoya, Q. Zhang // Mol. Hum. Reprod. 2003. -Vol. 9.-P. 97-101.

224. Staszewski-Chavez, S. The role of apoptosis in the regulation of trophoblast survival and differentiation during pregnancy Text. / S. Staszewski-Chavez, V. Abrahams, G. Мог // Endocr. Rev. 2005. - Vol. 10, N 1. - P. 210 -221.

225. Steroid Receptor Expression in Uterine Natural Killer Cells Text. / T.A. Henderson et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 88. - P. 440-449.

226. Szereday, L. Cytokine production in pregnancy Text. / L. Szereday, P. Varga, J. Szekeres-Bartho // Amer. J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol. 38, N 6.-p. 418-422.

227. TGF-B down-regulates IL-1, induced TLR2 expression in murine hepatocytes Text. / T. Matsumura et al. // Journal of Leukocyte Biology. — 2004.-Vol. 75.-P. 1056-1061.

228. The association between maternal cervi со vaginal proinflammatory cytokinesconcentrations during pregnancy and subsequent early-onset neonatal infection Text. / J. Kalinka et al. I I J. Perinat Med. 2006. - Vol. 34, N 5. - P. 371-377.

229. The chemokines, CX3CL1, CCL14, and CCL4, promote human trophoblast migration at the feto-maternal interface Text. / N.J. Hannan et al. // Biol Reprod. 2006. - N 74 (5). - P. 896-904.

230. The genital flora of women with intraamniotic infection Text. / M. Krohn et al. // Infect. Dis. 1995. -Vol. 171, N6.-P. 1475-1480.

231. Vince, G.S. Leokocyte populations and cytokine regulation in human uteroplacental tissues Text. / G.S. Vince, P.M. Johnson // Biochem. Soc. Trans. 2000. - N28.-P. 191-195.

232. Ward, M.E. The immunobiology and immunopathology of chlamydial infections Text. / M.E. Ward // APMIS. 1995. - Vol. 103. - P. 769-796.

233. Witkin, S.S. Antibodies to Chlamydia trachomatis in sera of women with recurrent spontaneous abortions Text. / S.S. Witkin, W. Ledger // Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. - Vol. 167. - P. 135.

234. Ulmer, A.J. Induction of proliferation and cytokine production in human T lymphocytes by lipopolysaccharide (LPS) Text. / A.J. Ulmer, H. Flad, T. Rietschel et al. // Toxicology. 2000. - Vol. 152, N 1-3. - P. 37-45.

235. Upregulation of Chemokine and Cytokine Production during Pregnancy Text. / S. Segerer et al. // Gynecol Obstet Invest. 2008. - N 21; 67(3). - P. 73-78.

236. Ureaplasma urealyticum infection of the placenta in pregnancies that ended prematurely Text. / R.B. Kundsin et al. // Obstet. Gynec. 1996. - Vol. 87, N l.-P. 122-127.

237. Yamada, H. Cell-mediated immunity to trophoblast antigens in women with recurrent spontaneous abortion Text. / H. Yamada, K. Polgar, J. Hill // Am. J. Obstet. Gynecol. 1994. - Vol. 170, N 1. - P. 1339.

238. Young, S.L. Expression of Toll- like receptors in the human endometrial epithelial cells and cell lines Text. / S.L. Young, T.D. Lyddon, R.L. Jorgenson // Am. J. Reprod. Immunol. 2004. - Vol. 52. - P. 67- 73.

239. Zhang, J.H. Analysis of cytokine regulators inducing interferon production by mouse uterine natural killer cells Text. / J.H. Zhang, H. He, A.M. Borzychowski // Biol. Reprod. 2003. - Vol. 69. - P. 404-411.