Роль гуморальных и клеточных факторов иммунной системы в контроле развития плаценты в норме и при гестозе

Соколов, Дмитрий Игоревич

Диссертации по медицине → Аллергология и иммулология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Роль гуморальных и клеточных факторов иммунной системы в контроле развития плаценты в норме и при гестозе

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Соколов, Дмитрий Игоревич Санкт-Петербург 2009 г.

Ученая степень: доктора биологических наук

ВАК РФ: 14.00.36

Автореферат диссертации по медицине на тему Роль гуморальных и клеточных факторов иммунной системы в контроле развития плаценты в норме и при гестозе

На правах рукописи

СОКОЛОВ Дмитрий Игоревич

РОЛЬ ГУМОРАЛЬНЫХ И КЛЕТОЧНЫХ ФАКТОРОВ

ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В КОНТРОЛЕ РАЗВИТИЯ ПЛАЦЕНТЫ В НОРМЕ И ПРИ ГЕСТОЗЕ

14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

2 4 СЕН 2009

Санкт-Петербург, 2009

Работа выполнена в Учреждении РАМН Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта Северо-Западного отделения РАМН

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Сельков Сергей Алексеевич доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Айламазян Эдуард Карпович

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор Сесь Татьяна Павловна доктор биологических наук Самойлович Марина Платоновна доктор медицинских наук, профессор Малинин Владимир Викторович

Ведущая организация: Государственный Научный Центр «Институт иммунологии Федерального медико-биологического агентства России»

Защита состоится 2009 г. в часов на заседании диссертаци-

онного совета ДМ 001.022.01 при Учреждении РАМН Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины Северо-Западного отделения РАМН, 197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, 12.

С лиссеотапией можно ознакомиться в библиотеке НИИ ЭМ СЗО РАМН

доктор медицинских наук

Ученый секретарь диссертационного совета

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальпость проблемы. Успешное развитие беременности зависит от иммунологического контроля взаимоотношений матери и плода. Одной из наиболее тяжелых форм патологии беременности, связанной с нарушением регуляторных механизмов, является гестоз, проявляющийся полиорганной функциональной недостаточностью, развитием гипертензии, отеков и протеилурии после 20 недели беременности. Частота гестоза в различных странах колеблется от 2 до 14% к числу всех беременностей [Douglas К.А., 1994; Савельева Г. М., 2000]. Гестоз остается одной из ведущих причин материнской смертности и составляет в ее структуре 25%. Наиболее часто гестоз развивается у женщин, страдающих соматическими заболеваниями, а также у первородящих и у беременных старше 30 лет. Преждевременные роды при гестозе наблюдаются в 25-41%, частота оперативного родоразрешения составляет 40% [Савельева Г.М., 1996; Серов В.Н., 1997]. Несмотря на многочисленные исследования последних десятилетий, до сих пор не существует единых четких представлений об этиологии и патогенезе данного заболевания. К настоящему времени изучены механизмы иммунологического контроля инвазии трофобласта в стенку матки, механизмы создания иммунологической толершпности в системе мать - плод, факторы, действие которых может приводить к патологическому течению беременности. Вместе с тем, до сих пор не проанализированы иммунологические механизмы, связывающие особенности функционирования клеток иммунной системы, эндотелиальных клеток сосудистого русла беременной женщины, эндотелиальных и других клеток плаценты при ее физиологическом развитии и при патологическом течении беременности. Недостаточно изучен до сих пор характер изменений цитокиновой сети плаценты при ее физиологическом развитии и при гестозе. В литературе представлены разрозненные сведения о локализации ростовых факторов в плаценте на ранних и поздних этапах физиологически протекающей беременности. Изучение секреции тканью плаценты цитокинов и других факторов проводилось, как правило, без иммуногистохимического подтверждения наличия или отсутствия исследуемых факторов в плаценте. Комплексное сравнительное изучение иммунологических механизмов регуляции, роли гуморальных и клеточных факторов в контроле развития плаценты в норме и при патологии позволит конкретизировать отдельные звенья иммунопатогенеза гестоза.

Цель работы. Оценить роль иммунологических механизмов в регуляции формирования плаценты при физиологически протекающей беременности и при гестозе. Задачи исследования.

1. Провести сравнительную оценку популяциоиного состава лимфоцитов периферической крови женщин с физиологически протекающей беременностью и при гестозе.

2. Сравнить функцию адгезии мононуклеаров периферической крови беременных женщин к эвдотелиальным клеткам при физиологически протекающей беременности и при гестозе.

3. Изучить интенсивность поглощения липидов сыворотки крови моноцитами периферической крови и эндотелиальными клетками при физиологически протекающей беременности и при гестозе.

4. Сопоставить особенности продукции иммунологически значимых секреторных вариантов поверхностных молекул, ростовых факторов, хемокинов, цитокинов тканью плаценты на ранних и поздних этапах ее развития при физиологически протекающей беременности и при гестозе.

5. Охарактеризовать экспрессию и локализацию ангиогенных и антиангиогенных факторов в плаценте на различных этапах ее развитая при физиологически протекающей беременности и при гестозе.

6. Оценить характер экспрессии и локализации апоптогенных и антиапоптогенных факторов, а также определить степень выраженности апоптоза в плаценте на ранних и поздних этапах ее развития при физиологически протекающей беременности и при гестозе.

Основные положения, выносимые па защиту.

1. Беременность, осложненная гестозом, характеризуется нарушением иммунологической регуляции развития плаценты, проявляющимся выраженными изменениями морфологии ткани плаценты и секреции биологически активных молекул клетками плаценты.

них этапах физиологически протекающей беременности ограничивают избыточную пролиферацию клеток плаценты, а б третьем триместре способствуют формированию структуры планеты. Напротив, при гестозе в третьем триместре беременности происходит повышение продукции IL-6, IL-8, антиангиогенных и про-апоптогенных факторов, сопровождающееся повышенной гибелью клеток трофоб-ласта.

3. Физиологическое развитие плаценты сопровождается изменением локализации процессов апоптоза при сохранении их интенсивности, что позволяет плаценте выполнять свои функции и обеспечивать растущие потребности плода вплоть до ро-доразрешения.

4. В плаценте при гестозе запускаются компенсаторные механизмы защиты против избыточных антиангиогенных, апоптотенных стимулов и цитотоксическнх эффектов лимфоцитов матери, к которым относится повышение секреции апгиогенина, PDGF, TGFP и растворимых форм поверхностных рецепторов sFas, sFasL при одновременном снижении экспрессии Fas, FasL и повышенной экспрессии TRAIL.

5. Некоторые из обнаруженных нами изменений, в частности, увеличение продукции тканью плаценты при гестозе секреторных вариантов поверхностных молекул sVEGF-Rl и sVE-cadherin, являются отражением нарушения функций клеток плаценты. Повышение концентрации sICAM-1 в сыворотке периферической крови беременных с гестозом свидетельствует об активации лейкоцитов периферической крови и нарушении функций эндотелиальных клеток кровеносного русла. Научная новизна. Впервые проведено комплексное сопоставление иммунологических механизмов, контролирующих физиологическое развитие плаценты и особенностей иммунологической регуляции и иммунопатологических мехашимов при гестозе.

Впервые выявлено усиление функции адгезии к эндотелиальным клеткам линии ЕА.Ну926 у мононуклеаров периферической крови беременных с гестозом по сравнению со здоровыми беременными.

Впервые показана более выраженная способность эндотелиальных клеток линии ЕА.Ну92б поглощать дипиды из сывороток беременных с гестозом по сравнению с сыворотками здоровых беременных. Также впервые выявлена повышенная способность моноцитов периферической крови беременных с гестозом в сравнении с моно-

цитами периферической крови здоровых беременных поглощать лиииды из аутоло-гичной сыворотки крови.

Установлено, что продукция тканью плаценты секреторных вариантов поверхностных молекул sVEGF-Rl, sVE-cadherin, sICAM-1, sFas, sFasL не вносит существенного вклада в их накопление в периферической крови. В то же время, повышение в сыворотке крови беременных женщин уровня sICAM-1 можно расценивать как отражение системной эндотелиальной дисфункции и активации лейкоцитов при гестозе.

Впервые продемонстрировано, что снижение экспрессии проангиогенных и апти-ангиогенных факторов, секреции IL-6, IL-8, а также увеличение секреции IFNy, IL-4, IL-10 в плаценте в динамике от первого к третьему триместру физиологически протекающей беременности не сопровождается изменением интенсивности апоптоза. В отличие от этого при гестозе снижение экспрессии ангиогенных факторов, увеличение секреции IL-6, IL-8 и экспрессии антиангиогенных и проапогггогенных факторов в плаценте сопровождается апоптотической гибелью преимущественно клеток трофоб-ласта и эндотелиальных клеток плодовых сосудов.

Впервые обнаружено, что повышение секреции ангиогенина, PDGF, TGFp и растворимых форм поверхностных рецепторов sFas, sFasL, а также снижение экспрессии мембранных рецепторов Fas, FasL и повышение экспрессии рецептора TRAIL отражают реализацию компенсаторных механизмов защиты клеток плаценты при гестозе.

Практическая значимость. Среди общепринятых иммунологических тестов отобраны наиболее информативные, позволяющие уточнить раннюю диагностику гесто-за, начиная с первого триместра беременности: определение уровня содержания молекул sICAM-1 в сыворотке крови, оценка функции адгезии мононуклеаров периферической крови к эндотелиальным клеткам, оценка поглощения липидов эндотели-альными клетками и моноцитами.

Разработана модификация метода для оценки интенсивности поглощения липидов эндотелиальными клетками линии ЕА.Ну926 из сыворотки крови. Метод позволяет изучать механизмы, лежащие в основе нарушений дипидного обмена, в том числе при гестозе, оценивать риск развития эндотелиальной дисфункции и тяжесть гестоза. Метод также может быть использован для мониторинга проводимой терапии.

Модифицированный метод оценки интенсивности поглощения липидов моноцитами периферической крови беременных го аутолопганой сыворотки крови позволяет

оценил, функциональную активность моноцитов и их потенциальную способность образовывать пенистые клетки при гестозе. Метод может быть использован для мониторинга проводимой терапии.

Определение уровня содержания молекул sICAM-1 в сыворотке крови может использоваться в качестве прогностического критерия развития гестоза, а также для оценки выраженности эндотелиалыюй дисфункции при различных заболеваниях.

Личное участие автора заключалось в проведении всех лабораторных исследований, обобщении и анализе полученных результатов, написании статей. Проведение морфологического и иммуногистохимичесхого анализа осуществлялось при консультативной помощи сотрудников лаборатории патоморфологии НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта СЗО РАМН, анализ содержания липидов в сыворотке крови осуществлялся при консультативной помощи сотрудников лаборатории биохимии НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта СЗО РАМН.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на VII, VIII, IX, X конференциях «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2004, 2005,2006,2007 гг.), конференции «Объединенный иммунологический форум - 2008» (Санкт-Петербург, 2008), 2-м региональном научном форуме «Мать и дитя» (Сочи, 2008г.), конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2007г.), первом региональном научном форуме «Мать и дитя» (Казань, 2007г), конференции И-го междисциплинарного конгресса «Ребенок, врач, лекарство», (Санкт-Петербург, 2007г.), I съезде патологоанатомов Республики Беларусь (Беларусь, г. Минск, 2006г), конференции «Биология клетки в культуре» (Санкт-Петербург, 2006 г.), девятой всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (Санкт-Петербург, 2007 г.), первом международном кошрессе по репродуктивной медицины (Москва, 2006 г.).

По теме диссертации опубликовано 29 работ, в том числе глава в учебнике для ВУЗ'ов; журнальных статей 14, из них 12 статей в рекомендованных ВАК РФ журналах; 14 тезисов докладов.

Реализация работы. Диссертация выполнена на базе НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отга СЗО РАМН. Результаты исследований внедрены в практическую и научную деятельность лаборатории иммунологии НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отга СЗО РАМН, научную деятельность отдела иммунологии НИИ экспери-

ментальной медицины СЗО РАМН. Материалы диссертации использованы в учебнике для ВУЗ'ов «Руководство по нейроиммуноэндокринологии». Основные положения, материалы и выводы диссертации используются в учебном процессе на кафедре патологии медицинского факультета Государственного образовательного учреждения Высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский Государственный Университет».

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 344 страницах и включает: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты исследований и их обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Текст диссертации иллюстрирован 88 рисунками и 21 таблицей. Список литературы включает 671 источник, из них 75 отечественных и 596 зарубежных.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В ходе работы обследовано 450 женщин во время и вне беременности. В первую группу вошли беременные с гестозом первой и второй степени тяжести без признаков угрожающего прерывания беременности на момент исследования в III триместре беременности. Вторую группу составили беременные на сроке 32-39 недель с физиологическим течением беременности. В третью группу включены здоровые небеременные женщины без признаков воспалительных изменений и гиперлипидемии. Диагноз гестоза у женщин первой группы установлен в Отделении физиологии и патологии беременности НИИ акушерства и гипекологии им. Д.О.Отта СЗО РАМН на основании ведущих клинических симптомов различной степени выраженности - наличия протеинурии, отеков, гипертензии (повышение систолического давления от 135 мм. рт. ст. и выше, диастолического давления от 85 мм. рт. ст. и выше). При оценке тяжести гестоза использовали классификацию акад. РАМН Г.М. Савельевой, принятую на форуме «Мать и Дитя» в 2005 году. Степень тяжести гестоза оценивали по бальной системе: до 7 баллов - легкая степень тяжести; 8-11 баллов - средняя; 12 и более -тяжелая. Отечественная классификация адекватно сочетается с Международной классификацией болезней X пересмотра. Группы беременных были сопоставимы по возрасту, паритету родов и акушерскому анамнезу. Периферическую кровь здоровых небеременных женщин получали в отделении переливания крови НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта СЗО РАМН. Объектом исследования также явились 80 плацент, полученных на разных сроках беременности. Обследованы плаценты, полу-

ченные при искусственном аборте у женщин с физиологическим течением беременности (9-11 недель); плаценты женщин, у которых беременность протекала без осложнений (38-39 недель); плаценты женщин о течением беременности, осложненным гестозом (38-39 недель). Все плаценты на сроке 38-39 недель получены при родораз-решении путем кесарева сечения. У обследованных женщин оценивали содержание и свойства мононуклеаров периферической 1ф0ви и содержание иммунологически значимых молекул в сыворотке крови.

Оценка популпцишшого состава лимфоцитов. Использовали стандартный набор для определения популяций лимфоцитов периферической крови МКРЫ (ВО, США), позволяющий определять количество: СОЗ+ лимфоцитов, СБ 19+ (В-лимфоцитов), С03+\С04+ лимфоцитов, СБЗ+СБ8+ лимфоцитов, С03+\С04+\С08+ лимфоцитов, СБЗ+\НЬА-Б11 лимфоцитов, С03-\СВ1б+\С05б+ натуральных киллеров, СОЗ+\СВ16+\СБ56+ ЖТ лимфоцитов. Гепаринизированную периферическую кровь обрабатывали антителами в соответствии с рекомендациями производителя (ВО, США). Учет проводили на проточном цитофлуориметре РАСБСаяЮ II (ВО, США).

Оценка функции адгезии мононуклеаров периферической крови к эндотелию. В работе использовали зндотелиалыше клетки линии ЕА.Ьу926, воспроизводящие характеристики эндотелия крупных сосудов [Е<^е11 С.1., 1983]. Клетки линии ЕА.Ьу926 культивировали 24 часа (5% С02, 37°С) в плоскодонном 24-луночном планшете. Затем в часть лунок вносили 100 ЕД/мл рекомбинантного ЮТ а («Рефно-лин», Латвия) и инкубировали 22 часа. Затем отмывали теплым раствором Хенкса. Мононуклеары выделяли из периферической крови центрифугированием в градиенте плотности фиколл\верографин. В лунки с монослоем интактных или активированных ЮТа клеток линии ЕА.Ну926 вносили 1хЮ6 мононуклеаров и культивировали 30 минут. Затем отмывали теплым раствором Хенкса от неадгезировашшх клеток. Адге-зированные клетки вместе с монослоем эндотелиальных клеток переводили в суспензию раствором версена. Суспензию клеток обрабатывали моноклональными антителами в комбинациях: анти-УЕСР-Я1+анти-С045; анта-СОЗ (Р1ТС)+анти-СБ16+56(РЕ); анти-СБЗ(РегСР)+а1гш-С04(Р1ТС)+<шти-С08(РЕ), анти-СВ14(Р1ТС) +анти-С016(РЕ); контрольными изотип-антителами (ВБ, США). Анализировали на проточном цитофлуориметре РАСБСайо II (ВО, США). При анализе в координатах прямого и бокового светорассеяния контролировали наличие эндотелиальных клеток,

моноцитов и лимфоцитов в суспензии, полученной после их совместного культивирования. Лимфоциты и моноциты экспрессировали CD45, но обладали низкой экспрессией VEGF-R1. Эндотелиальные клетки экспрессировали VEGF-RI, но не экспрессировали CD45. Затем настройку проточного цитофлюориметра проводили так, чтобы выделить области, занимаемые лимфоцитами и мононуклеарными фагоцитами. Обладающие большими размерами эндотелиальные клетки находились вне пределов выделенных областей. Проводили гейтирование исследуемых клеток в координатах FSC и SSC, анализировали на наличие флюоресценции лимфоциты и моноциты. При анализе данных дополнительно определяли соотношения популяций мононуклеаров периферической крови среди мононуклеаров, адгезировавших к эндотелию. После отсечения зоны дебриса число клеток в популяциях мононуклеаров периферической крови пересчитывали на 100 эндотелиальных клеток.

Определение липидов в сыворотке крови проводили в соответствии с протоколом производителя стандартного набора фирмы Día Sys (Германия) на автоматическом биохимическом анализаторе Alcyon 300 (Abbot, США). Определение концентрации триглицеридов, липопротеинов высокой плотности, ЛПНП, ЛПОНП, холестерина и оценку индекса атерогенности проводили при консультативной помощи сотрудников лаборатории биохимии НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта СЗО РАМН

Оценка интенсивности поглощения липидов монощггамн периферической кровн или эндотелнальными клетками линии ЕА.Ну926. Метод окраски липидов красителем OIL RED О [Luna, L.G., 1968] модифицировали для оценки интенсивности поглощения липидов моноцитами периферической крови в культуре. Мононук-леары выделяли из периферической крови центрифугированием в градиенте плотности фиколл\верографин и культивировали 3 часа (5% СОг, 37°С) в среде RPMI1640, 10% ЭТС («ICN», США) в лунках стерильного предметного стекла с 4-луночной камерой (3x10б клеток на лунку в 1000 мкя среды). Затем отмывали от неприлигапих лимфоцитов теплым раствором Хенкса, и культивировали в 1000 мкл срсды 24 часа. Затем из лунок отбирали по 500 мкл среды и добавляли в первую лунку 500 мкл ЭТС (контроль), во вторую лунку с клетками того же пациента 500 мкл аутодогичной сыворотки крови (опыт), инкубировали 24 часа.

Для оценки интенсивности поглощения липидов эндотелиальные клетки линии ЕА.Ну926 помещали в концентрации 8* Ю5 клеток на лунку в 500 мкл культуральной

среды на стерильное предметное стекло, снабженное 4-луночной камерой, культивировали 24 часа (5% С02, 37°С). Затем в лунки вносили 500 мкл сыворотки здоровых небеременных, здоровых беременных или беременных женщин с гестозом. В контрольные лунки вносили 500 мкл ЭТС, инкубировали 24 часа.

После инкубации моноциты или клетки линии ЕА.Ну92б отмывали теплым раствором Хенкса, фиксировали 10% формалином 10 минут, отмывали дистилированой водой 15 минут. Подготовленные таким образом препараты моноцитов или эндотели-альных клеток промывали 70% изопропанолом 10 минут и окрашивали 0,25% раствором OIL RED О («ICN», США) в 70% изопропаноле 10 минут; промывали дистилированой водой 10 минут; окрашивали гематоксилином 5 минут и промывали дистилированой водой. Препараты фиксировали в глицерин-желатине. Анализировали площадь лигшдных включений при помощи микроскопа Nikon Eclipse 400 и программы Морфология 4.0 (Видеотест, Россия). Площадь липидов в каждом поле зрения делили на количество ядер и умножали на 100. Из подученных значений площади липидов в кликах, проинкубированных в присутствии сывороток крови, вычитали значение площади экспрессии липидов, полученное для тех же клеток, но проинкубированных в обычной среде с добавлением 500 мкл ЭТС.

Оценку концентрации растворимых форм мембранных рецепторов в сыворотке крови проводили при помощи стандартных наборов для иммуноферментного анализа: sICAM-1 (BD, США), sFas, sFasL, sVEGF-Rl, sVE-cadherm (Bender MedSystems, Австрия). Учет результатов проводили на планшетном ридере (Labsystems, Финляндия).

Оценка продукции цитокинов и растворимых форм мембранных рецепторов тканью плаценты. Для иммуногистохимического анализа экспрессии различных факторов экспланты из центральной части плацент фиксировали в 10% формалине. Экспланты из центральной части тех же плацент культивировали в среде DMEM\F12, 10% ЭТС (Sigma, США) 24 часа. Кондиционированные среды собирали и замораживали. Экспланты плацент взвешивали для пересчета концентрации факторов на 1мг ткани. В полученных кондиционированных средах определяли содержание ангиоге-нина, VEGF, bFGF, IL-8, IP-10, МСР-1, MIG, RANTF.S, TNF ct., IFNy, IL-12p70, IL-Iß, IL-2, IL-4, IL-6, IL-5, IL-10 с использованием тест-систем BD Cytometric Bead Array (BD, США) и щггофшоориметра FACSCanto П (BD, США) в соответствии с указания-

ми производителя. При помощи стандартных наборов для иммуноферментного анализа определяли содержание sICAM-1 (BD, США), sFas, sFasL, sVEGF-Rl и sVE-cadherin (Bender MedSystems, Австрия). Учет результатов проводили на планшетном ридере (Labsystems, Финляндия). Концентрация указанных факторов в среде DMEMXF12,10% ЭТС не превышала 2 пг/мл.

Иммуногистохимический анализ экспрессви факторов клетками плаценты. Зафиксированные в 10% формалине экспланты из центральной части плацент использовали для иммупогистохимического анализа на серийных срезах экспрессии VEGF, VEGF-R3, bFGF, PDGF, ММР-2, TGFß, TGFß-R, CD105, TSP-1, Fas (CD95), FasL (CD95L), TRAIL, каспазы-2, каспазы-3, каспазы-8, каспазы-9 и Мс1-1. Визуализацию проводили с применением универсального набора иммуноглобулинов (Novocastra, UK) и стандартного проявляющего набора (ABC-kit, Novocastra, UK). Для контроля использовали антитела против гемоцианина. Анализ площади экспрессии VEGF, VEGF-R3, bFGF, PDGF, ММР-2, TGFß, TGFß-R, CD105, TSP-1 в ткани плаценты, выраженную в процентах от площади поля зрения, проводили при помощи микроскопа Nikon Eclipse 400 и программы Морфология 5.0. Локализацию апоптоза в ткани плаценты оценивали TUNEL-методом при помощи стандартного набора (Chemicon, США). Анализ площади экспрессии Fas (CD95), FasL (CD95L), TRAIL, каспазы-2, каспазы-3, каспазы-8, каспазы-9 и Мс1-1 в ткани плаценты, проводили при помощи микроскопа Leica DMR и программы Leica QWin, Иммуногистохимический анализ проводился при консультативной помощи сотрудников лаборатории патоморфологии НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта СЗО РАМН, за что автор выражает благодарность д.м.н., профессору Кветному И.М., к.м.н. Колобову A.B. и Соповой Е.С.

Статистический анализ проводили при помощи критерия Манпа-Уитни, медианного теста, используемого для определения тенденции изменения признака [Makhseed М„ 2001], и корреляционного анализа Спирмена в программе STAT1STICA 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Секреция и экспрессия тканью плаценты на разных сроках беременности факторов, контролирующих се развитие. При морфологическом исследовании плацент на сроках 9-11 недель и 38-39 недель при физиологически протекающей беременности отмечали нормальное строение ткани. При гестозе на сроке 38-39 недель в плацентах отмечали нарушение формирования и ветвления ворсин, инволютивно-

дистрофические изменения, моноиуклеарные инфильтраты с преобладанием лимфоцитов. Для оценки влияния различных факторов на формирование ткани плаценты в норме и при гестозе оценивали их секрецию и экспрессию клетками плаценты.

Таблица 1. Секреция тканью плаценты ЬРОБ.

Цитоки-ны Группы Концентрация в пико-1раммах в 1мл кондиционированной среды Концентрация в пикограммах в пересчете на 1мг ткани

bFGF 9-11 недель (п=15) 1309,3±239,1* 12,7±1,7**

38-39 недель <п=30) 655,3±76,5 5,9±0,5

гестоз, 38-39 недель (п=35) 545,4±22,4®а 5,6±0,3ies:S

Достоверность различий между группами: группа «9-11 недель» отличается от группы «3839 недель» * - р<0,05; ** - р<0,01; группа «гестоз, 38-39 недель» отличается от группы «9-11 недель» ВЯ-р<0,01; жжа-р<0,001.

Секреция bFGF тканью плаценты на сроке 9-11 недель была в два раза выше, чем на сроке 38-39 недель (Таблица 1). Экспрессия bFGF в ткани плаценты на ранних и поздних сроках беременности не различалась (Таблица 2). Статистически значимых различий между уровнями секреции bFGF на сроке 38-39 недель и при гестозе не обнаружено. При гестозе выявлена статистически недостоверная тенденция к снижению секреции bFGF тканью плаценты. В тоже время, экспрессия bFGF клетками плацент беременных с гестозом была достоверно ниже (Таблица 2), чем клетками плацент здоровых беременных на сроке 38-39 недель, что подтверждает данные, полученные нами при анализе секреции bFGF тканью плацент и отражает нарушение процессов ангиогенеза.

Аштюгенин обнаружен в высота концентрациях как при физиологической беременности, так и при гестозе. Статистически значимых различий в секреции ангиоге-нина между группами не выявлено, однако медианный тест показал тенденцию к повышению секреции ангиогенина клетками плаценты к третьему триместру физиологически протекающей беременности и в большей степени при гестозе (Рисунок 1).

VEGF принимает активное участие в контроле всех этапов формирования сосудистого русла плаценты [Clark D.E., 1998]. Однако VEGF не был обнаружен нами в на-досадочных жидкостях, полученных после культивирования эксплантов плацент. В то же время, при помощи метода иммуногистохимического анализа нами обнаружена экспрессия VEGF в ткани плаценты (Таблица 2). Полученные данные можно объяснить способностью VEGF связываться с зкстрацеллюлярным матриксом [Brewster L.P., 2008].

пг\мл 40006

3000»

гаоов 11)000

Рисунок 1. Концентрация ангиогенина в кондиционированных средах, полученных после культивирования эксплантов плацент, медианный тест.

Экспрессия УБвР-ЯЗ, РОйР, ММР-2, Т8Р-1, ТСРр, ТСРр-К1, СИ 105 плацент беременных на сроке 38-39 недель была ниже (Таблица 2), чем экспрессия этих факторов клетками плацент на сроке 9-11 недель. На ранних этапах развития локализация указанных факторов в ткани плаценты и проангиогеняый цитокиновый профиль отражают активацию процессов ангиогенеза и формирование сосудистой сети. Снижение секреции проангиогенных и антиангиогенных факторов тканью плаценты в третьем триместре свидетельствует о завершении формирования ткани плаценты. Экспрессия УЕОР-Ю, ЬБОР, ММР-2, ТСрр-Ш, СБ 105 клетками плацент беременных с гестозом была ниже, а экспрессия РБвР, ТвР-!, ТСБр была выше (Таблица 2), чем экспрессия этих факторов клетками плацент здоровых беременных на сроке 38-39 недель. Сниженная экспрессия проангиогенных факторов при гестозе может являться причиной нарушения процессов ангиогенеза в плаценте, и отражает нарушение функций клеток плаценты. Увеличенная экспрессия антиангиогенных факторов Т8Р-1 и ТОРр и их локализация при гестозе отражают нарушение регуляции формирования ткани плаценты.

Приведенные результаты показывают, что для ранних и поздних этапов развития плаценты характерен определенный баланс между проангиогенными и антиангиоген-ными цитокинами. Нарушение такого равновесия у беременных с гестозом может приводить к снижению жизнеспособности клеток плаценты. В то же время, снижение экспрессии ТОрр-Я1 и СБ 105 клетками плаценты при гестозе по сравнению с физиологически протекающей беременностью свидетельствует о компенсаторной реакции в ответ на действие антиангиогенных факторов. Дополнительно при гестозе повышен-

38-39 гсстоз, иеде.гь 38-3? недель

ная продукция РБвР и ангиогенипа в плаценте обеспечивает поддержание жизнеспособности клеток.

Таблица 2. Экспрессия факторов и рецепторов, контролирующих ангиогеиез в ткани

плаценты на разных этапах ее развития в норме и при гестозе.

Маркеры Площадь экспрессии маркера в ткани плаценты (%)

в 9-11 недель (п=15) в 38-39 недель, физиологически протекающая беременность (п=10) в 38-39 недель, гестоз (п=10)

УЕвР 21,33±2,7 3,П±0,494** 0,58±0,13®®

УЕОР-Ю 14,43±1,9 4,88±1,1** 2,31±0,47Е®

ЬРОР 5,39±0,59 5,2±0,52 2,0±1,01®

РОвР 15,33±2,И 2,67±0,3*** 6,2±0,32нэ

ММР-2 27,02±6,7 11,60±0,19* б,91±0,74®аз

ТБР-1 1,7б±0,24 0,08±0,01*** 0,б1±0,05а

ТСБР 25,52±5,2 0,69±0,33*** 4,55±0,65Е

7,42±2,95 0,96±0,25** 0,21±0,02Ш

СОЮ5 21,87±4,65 9,35±0,7б* з,1±о,бза

Достоверность различий между группами: группа «38-39 недель, физиологически протекающая беременность» отличается от группы «9-11 недель» ** - р<0,01; *** - р<0,001; группа «гестоз, 38-39 недель» отличается от группы «38-39 недель, физиологически протекающая беременность» а - р<0,05; К® - р<0,01ЕЗЕЯ - р<0,001.

Продукция тканью плаценты зУЕ-саёЬепп на сроке 9-11 недель не обнаружена. При гестозе повышалась продукция вУЕ-сасШегш тканью плаценты в сравнении с физиологически протекающей беременностью (Таблица 3). В сыворотке зУЕ-са&епп не обнаружен ни в одной из груш. Продукция тканью плаценты зУЕ-сасШсгш при гестозе указывает на нарушение функций эндотелиальных клеток плаценты и иа гибель клеток трофобласта.

Продукция тканью плаценты зУЕОР-Ш была ниже на сроке 38-39 недель, чем на сроке 9-11 недель, что может быть связано с активным контролем ангиогенеза клетками трофобласта на ранних этапах развития плаценты. При гестозе повышалась секреция зУЕОР-Ш тканью плаценты в сравнении с физиологически протекающей беременностью (Таблица 3), что может свидетельствовать об активной секреции зУЕСР-Ш клгтками плаценты, повышенной активности протеолитических ферментов и усиленной гибели клеток, экспрессирующих этот рецептор. Концентрация зУЕОР-Ы в сыворотке женщин с физиологически протекающей беременностью и при гестозе была одинаковой, то есть повышенная секреция зУЕСР-Ю тканью плаценты при гестозе не оказывала существенного влияния на концентрацию этих молекул в сыворотке крови беременных с гестозом.

Таблица 3. Продукция секреторных вариантов гшфхгосшых рецепторов панно плаценты.

Секреторные молекулы Группы Кощешрация в 1мл кондиционированной среды, пг\мл Концентрация в пересчете на 1мг ткани, пг\мл

яУЕ-сасШепп (зС0144) 9-11 недель (п= 15) 0,1±0,1 0,001±0,001

38-39 недель (п=30) 307,4±117,5** 2,75±1,0*

гестоз, 38-39 недель (п=35) 665,2±155,2®йИ % 6,98±1,63ш® |

вУЕОР-Ш 9-11 недель (п=15) 77000,0±527,68 99б,6±68,9

38-39 недель (п=30) 28513, 6±305,9*** 313,7±25,7***

гестоз, 38-39 недель (п=35) 40779,3±400,б ®0® } 490,9±54,2 йИШ |

Достоверность различий между группами: группа «9-11 недель» отличается от группы «3839 недель» * ~р<0,05; ** -р<0,01; *** -р<0,001; группа «38-39 недель» отличается от группы «гестоз, 38-39 недель» { - р<0,05; группа «гестоз, 38-39 недель» отличается от группы «911 недель» ®ШЭ - р<0,001.

Продукция тканью плаценты 51САМ-1 на сроке 38-39 недель при гестозе (3351,4±613,3 пг\мл) и при физиологически протекающей беременности была одинаковой (3362,7±546,1 пг\мл). Концентрация бЮАМ- 1 в сыворотках здоровых беременных (22800±450 пг\мл) не отличалась от таковой в сыворотках здоровых небеременных женщин (21500±350 пг\мл). Концентрация б1САМ-1 в сыворотках беременных с гес-тозом (40370±420 пг\мл) была достоверно выше, чем в сыворотках здоровых беременных (р <0,05). Обнаруженное нами при гестозе увеличение концентрации в сыворотке крови в1САМ-1 подтверждается данными литературы [Кии в., 2004] и может быть следствием системной дисфункции эндотелиальных клеток или активации лейкоците®.

Обнаружено достоверное снижение секреции 1Ь-8 клетками плаценты к третьему триместру физиологически протекающей беременности (Таблица 4). При отсутствии статистически значимых различий секреции 1Ь-8 клетками плацент женщин с физиологическим течением беременности на 38-39 неделе и с гестозом, медианный тест показал тенденцию к повышению секреции 1Ь-8 клетками плаценты в последнем случае. Очевидно, при физиологическом течении беременности на ранних этапах И.-8 участвует в кошроле процессов ангиогенеза, а повышение его продукции при гестозе свидетельствует об его участии в реализации воспалительной реакции.

При отсутствии статистически значимых различий в уровнях секреции хемокинов 1Р-10, МСР-1, ЛАШЕв тканью плаценты выявлена тенденция к повышению их секреции клетками плаценты к третьему триместру и снижению при гестозе. Продукция МЮ снижалась к третьему триместру при физиологически протекающей беременности и при гестозе. Отмечена положительная корреляционная зависимость между 1Р-10

и МСР-1,1Р-Ю и МЮ, а также ангиогенином и ПЛЫТЕБ (р<0,01) при гестозе. Изменение секреции тканью плаценты хемокинов отражает различную степень активности плацентарных и децидуальных макрофагов, эндотедиальных клеток плаценты в динамике физиологического течения беременности и при гестозе.

Таблица 4. Секреция тканью плаценты цитокинов.

Цитоки- Группы Концентрация в пико- Концентрация в пико-

ны граммах в 1мл хонди- граммах в пересчете

ционироваипой среды на 1мг ткани

1Ь-8 9-11 недель (п=15) 17837,9±5345,5* 294,3±109,7*

38-39 недель (п=30) 6445±833 б],1±7,8

гестоз, 38-39 недель (п=35) 7437±1482а 66,и 13,4а

9-11 недель (п=15) 113,3±6,6* 2,0±0,4

38-39 недель (п=30) 151,5±13,6 1,8±0,2

гестоз, 38-39 недель (п=35) 164,0±14,7® 1,7±0,2

9-11 педель (п=15) 32,6±],7* 0,б±0,08

38-39 недель (п=30) 45,8±4,2 0,5±0,07

гестоз, 38-39 недель (п=35) 48,8±5,0ш 0,5±0,07

П.-4 9-11 недель (п= 15) 25,1±1,2* 0,4±0,07

38-39 недель (п=30) 36,2±3,4 0,4±0,06

гестоз, 38-39 недель (п=35) 37,5±3,0® 0,39±0,04

11.-5 9-11 недель (п=15) 12,1±0,5** 0,2±0,03

38-39 недель (п=30) 16,б±1,2 0,19±0,03

гестоз, 38-39 недель (п=35) 1б,9±1,1ЕЭ 0,18±0,02

11-6 9-11 недель (п=15) 349б,5±767,3** 51,5±11,4**

38-39 недель (п=30) 1013,9±144,1 17,9±б,4

гестоз, 38-39 недель (п=35) 2479,0±592,1 44,2±7,ба

11,-10 9-11 недель (п=15) 2б,8±1,4* 0,5±0,1

38-39 недель (п=30) 33,8±2,4 0,39±0,06

гестоз, 38-39 недель (п=35) 34,0±2,2® 0,35±0,04

Достоверность различий между группами; группа «9-11 недель» отличается от группы «3839 педель» * - р<0,05; ** - р<0,01; группа «гестоз, 38-39 недель» отличается от группы «9-11 недель» г - р<0,05; Е® - р<0,01.

В полученных после культивирования эксплантов плацент надосадочных жидкостях 1Ь-12р70 не был выявлен ни в одной из групп. Достоверных различий концентраций 1Ь-1р не было обнаружено. При отсутствии статистически значимых различий секреции ЮТа при физиологически протекающей беременности на 9-11 неделе и на 38-39 неделе, медианный тест показал тенденцию к повышению его секреции клетками плаценты в последнем случае. Секреция П^у, 1Ь-2,1Ь-4,11,-5,1Ь-10 тканью плаценты при физиологически протекающей беременности на сроке 38-39 недель была

достоверно выше, чем секреция указанных цитокинов на сроке 9-11 недель (Таблица 4). Секреция П,-6 тканью плаценты при физиологически протекающей беременности на сроке 38-39 недель была достоверно ниже, чем его секреция на сроке 9-11 недель (Таблица 4). С отмеченным повышением секреции цитокинов 11,-10 и 1Ь-4 к третьему триместру при физиологически протекающей беременности можно связать компенсаторное усиление их антаапоптотической роли в отношении клеток плаценты и участие в ингибиции активности цитотоксических лимфоцитов.

Достоверных различий мевду уровнями секреции 1Ь-1р, ЮТа 1Шу, 11,-2,11,-4,II,-6,1Ь-5 и 1Ь-10 при физиологически протекающей беременности па сроке 38-39 недель и при гестозе на сроке 38-39 недель не обнаружено. Таким образом, от первого к третьему триместру физиологически протекающей беременности наблюдалось увеличение секреции тканью плаценты ПЭДу, 1Ь-4 и 11,-10, а также 1Ь-2,11,-5 и ЮТа. При гестозе в третьем триместре по сравнению с физиологически протекающей беременностью уровень их секреции не изменялся. Эта закономерность подтверждается положительными коэффициентами корреляции между концентрациями указанных цитокинов (р<0,01). Увеличение секреции тканью плаценты указанных цитокинов от первого к третьему триместру физиологически протекающей беременности сопровождалось снижением экспрессии ангаогенных и антиангвогенных факторов, что указывает на роль этих цитокинов в формировании плаценты. Наблюдаемое по результатам медианного теста увеличение секреции тканью плаценты 11,-6 при гестозе на сроке 38-39 недель по сравнению с физиологически протекающей беременностью на сроке 38-39 недель, может отражать описанную ранее активацию плацентарных макрофагов, а также участие 11,-6 в воспалительных реакция* в ткани плаценты. Увеличение при гестозе секреции тканью плаценты ГЬ-6 и 11,-8 и сохранение уровня секреции 1Шу, 11,-10 может отражать нарушение формирования к третьему триместру сбалансированной цитокиновой сети.

Секреция и экспрессия апоптогенных в антиапоптогенных факторов тканью плаценты па разных сроках ее развития при физиологически протекающей беременности и при гестозе. Исследование срезов ткани плаценты при помощи ТШЕЬ-метода показало одинаковую интенсивность процессов апоптоза в первом триместре (3,31%±1,68% (п=15)), в третьем триместре (5,29%±2,43% (п=10)) физиологически протекающей беременности, при беременности с гестозом (4,22%±1,86%

(n=¡0)). Локализация апоптоза на ранних сроках выражена в трофобласте, а при доношенной беременности - в синцитиотробласте ворсин, что соответствует стратегии развития плаценты. При гестозе преимущественная локализация апоптоза в синци-тиотрофобласте ворсин, а также повышенная экспрессия апоптогенного фактора TSP-1 в синцитиотрофобласте ворсин, строме ворсин и вокруг эндотелиальных клеток плодовых сосудов сопровождалась нарушением строения ткани плаценты и уменьшением количества плодовых сосудов.

Экспрессия FasL (CD95L), TRAIL, каспазы-2, каспазы-9, Мс1-1 клетками плацент беременных на сроке 38-39 недель была ниже, а экспрессия каспазы-3 была выше (Таблица 5), чем экспрессия этих факторов клетками плацент па сроке 9-11 недель. Экспрессия Fas (CD95), каспазы-8 в ткани плацента на ранних и пзздних сроках беременности не различались (Таблица 5).

Таблица 5. Экспрессия факторов и рецепторов, контролирующих апоптоз в ткани плаценты на разных этапах ее развития.

Молекулы Площадь экспрессии молекулы в ткани плаценты (%)

в 9-11 недель (п=15) з 38-39 недель, физиологически протекающая беременность (п=10) в 38-39 недель, гестоз (п= 10)

Fas (CD95) 13,85±4,07 13,79±1,33 5,41±0,47®Ш

FasL (CD95L) 12,75±3,81 3,82±1,46*** 3,9б±0,31

TRAIL 20,39±3,4б 3,14±1,11*** 16,32±132®И

Каспаза-2 12,75±3,81 3,82±1,46*** 1,58±0,36

Каспаза-Э 5,78±0,57 8,29±1,31* 2,23±0,2аа

Каспаза-8 7,47±0,99 6,75±1,71 2,36±0,16га

Каспаза-9 17,15±3,2б б,37±2,01** 3,97±1,09

МсИ 16,12±3,75 2,72±0,27*** 1,45±0,б5

Достоверность различий между группами: группа «38-39 недель, физиологически протекающая беременность» отличается от группы «9-11 недель» * - р<0,05; ** - р<0,01; *** -р<0,001; группа «гестоз, 38-39 недель» отличается от группы «38-39 недель, физиологически протекающая беременность» ЕЯ-р<0,01.

Отсутствие различий экспрессии Fas (CD95) клетками плаценты на ранних и поздних сроках физиологически протекающей беременности свидетельствует о сбалансированном механизме контроля апоптоза. Снижение экспрессии FasL (CD95L) к третьему триместру физиологически протекающей беременности и его экспрессия в синцитиотрофобласте и фибробластах стромы ворсин указывает на снижение роли Fas-FasL взаимодействий в индукции апоптоза, с чем связано поддержание жизнеспособности клеток плаценты. Экспрессия TRAIL клетками плаценты очевидно способствует их защите от цитотоксических эффектов лимфоцитов на ранних сроках физиологи-

чески протекающей беременности. Экспрессия каспазы-2, каспазы-3, каспазы-8 и каспазы-9 в развивающейся и зрелой плацентах соответствовала локализации апопто-за в ткани плаценты. Полученные результаты могут свидетельствовать о регулируемом блокировании апоптотического сигнала от каспазы-2 и каспазы-9 к эффекторным каспазам за счет экспрессии Мс1-1. Незначительное увеличение экспрессии каспазы-3 и снижение экспрессии каспазы-2, каспазы-9 и Мс1-1 к концу беременности свидетельствует о снижении роли блокирующих антиапоптотических стимулов при передаче сигнала от каспазы-2 и каспазы-9 к эффекторным каспазам в условиях завершения формирования ткшш плаценты. „

Таблица 6. П родукция секреторных вариантов поверхностных молекул тканью плаценты.

Секреторные молекулы Группы Концентрация в 1мл кондиционированной среды, пг\мл Концентрация в пересчете па 1мг ткани, пг\мл

sFas (sCD95) 9-11 недель (п=15) 298,8±40,1 3,98±0,68

38-39 недель (п=30) 277,8±15,б 3,0±0,19

гестоз, 38-39 недель (п=35) 331,3±19,4 t 3,4±0,18

sFasL (sCD95L) 9-11 недель (п=15) 50,9±9,3 0,61±0,1

38-39 недель (п=30) 16,78±3,5*** 0,18±0,03***

гестоз, 38-39 недель (п=35) 26,0±4,68ш 0,27±0,05®й

Достоверность различий между группами: группа «9-11 недель» отличается от группы «3839 недель» *** - р<0,001; группа «38-39 недель» отличается от группы «гестоз, 38-39 недель» J - р<0,05; группа «гестоз, 38-39 недель» отличается от группы «9-11 недель» Ш -р<0,05;Ш-р<0,01.

Экспрессия Fas (CD95), каспазы-3, каспазы-8, клетками плацент беременных с гес-тозом была ниже, а экспрессия TRAIL была выше (Таблица 5), чем экспрессия этих факторов клетками пладенгг здоровых беременных на сроке 38-39 недель. Экспрессия FasL (CD95L), каспазы-2, каспазы-9, Мс1-1 в ткани плаценты при физиологически протекающей беременности и при гестозе не отличались (Таблица 5). Таким образом, в плаценте при гестозе апоптоз активно управляется при помощи TRAIL при одновременном снижении роли Fas-FasL взаимодействий. Обнаруженное нами при гестозе снижение экспрессии каспазы-3 и каспазы-8, при неизменном уровне интенсивности апоптоза, экспрессии каспазы-2, каспазы-9 и Мс1-1 в сравнении с физиологически протекающей беременностью свидетельствует в пользу компенсаторного защитного действия ангиогенина и PDGF, продукция которых тканью плаценты увеличивалась при гестозе.

Концентрация БраБ ($СР95) в надосадочных жидкостях, полученных после культивирования плацент здоровых беременных, была одинаковой как на сроке 38-39 недель, так и на сроке 9-11 недель (Таблица 6). Концентрация БРая (зСБ95) в надосадочных жидкостях при гестозе была выше, чем при физиологически протекающей беременности. Молекула вРаз не обнаружена в сыворотках крови, что свидетельствует о роли этой молекулы в местной регуляции процессов апоптоза.

Продукция тканью плаценты вРавЬ при физиологически протекающей беременности была ниже на сроке 38-39 недель, чем на сроке 9-11 недель (Таблица 6). При отсутствии статистически значимых различий медианный тест показал, что при гестозе происходило незначительное повышение секреции зРаэЬ тканью плаценты в сравнении с физиологически протекающей беременностью. Повышенная секреция клетками плаценты зРаяЬ при гестозе по сравнению с физиологически протекающей беременностью свидетельствует об активированном состоянии клеток плаценты и компенсаторном механизме, позволяющем клеткам плаценты избегать апопготических сигналов за счет индукции апоптоза цитотоксических лимфоцитов. В сыворотке крови вРавЬ не обнаружен ни в одной из групп. Сохранение способности вРавЬ связываться с лигандами на поверхности клеток, в том числе лимфоцитов матери, снижает вероятность появления БраБЬ в кровотоке. Таким образом, продукция Браэ и вРаяЬ тканью плаценты является местным механизмом защиты против цитотоксического действия лимфоцитов матери.

Популвдиониый состав лимфоцитов периферической крови и функция адгезии мононуклеаров периферической крови беременных женщин. Относительное содержание популяций лимфоцитов периферической крови у здоровых небеременных, здоровых беременных и у женщин с гестозом находилось в пределах физиологической нормы (Таблица 7). У здоровых беременных содержание С133+\СБ4+ Т-лимфоцитов хелперов (50,4%±2,2%) было выше содержания СБЗ+\С08+ цитотоксических лимфоцитов (35,5%±1,6%, р<0,001) (Таблица 7). Относительное содержание СОЗ+\СБ4+ лимфоцитов (42,7%±2,7%) и СПЗ+\СБ8+ лимфоцитов (42,1%±2,4%) у беременных женщин с гестозом находилось на одинаковом уровне. Отмечено снижение соотношения СБЗ+\С04+ лимфоцитов к С03+\С08+ лимфоцитам у беременных с гестозом по сравнению со здоровыми беременными (Таблица 7). У беременных с гестозом количество СБЗ+\С04+ лимфоцитов было ниже, а количество СБЗ+\СБ8+

лимфоцитов выше, чем у здоровых беременных. Также отмечено, что у беременных с гестозом количество активированных Т-лимфоцитов СВЗ+\НЬА-БК+, натуральных киллеров СБЗ-ХСБ16+\С056+ и ЖТ-лимфоцитов СБЗ+\СБ16+\СВ56+ бьшо выше (Таблица 7) по сравнению со здоровыми беременными. Общее количество СОЗ+ лимфоцитов, СБ 19+ В-лимфоцитов и СБЗ +\СШ+\СБ8+ Т-лимфоцитов у беременных с гестозом не отличалось от такового у здоровых беременных женщин.

Таблица 7. Соотношение популяций лимфоцитов периферической крови у небеременных, здоровых беременных женщин и у беременных женщин с гестозом.

Популяции лимфоцитов Содержание лимфоидных клеток с различным >СНОТИПОМ

здоровые неберемеиные женщины, % здоровые беремеп- ные женщины, % (М±ш, п=30) беременные женщин с гестозом, % (М±т, п-30)

по данным производителя; указало минимальное и максимальное значение по собственным данным (М±гп,п=100)

СОЗ+ 62,8-85,0 75,2±0,6 81,1±1,8 77,1±2,8

СЭ19+ 7,1-23,3 10,1±0,4 8,6±0,7 7,2±0,8

СШ+\СБ4+ 31,4-56,7 46,3±0,9 50,4±2,2 42,7±2,7*

С03+\С08+ 18,9-47,9 38,4±0,8 35,5±1,7 42,06±2,4*

. СШ+\СБ4+\С08+ 0-3,2 2,8±0,4 1,8±0,6 2,5±0,9

СОЗ+\НЬА-ПЯ+ 3,6-25,9 6,9±0,6 3,93±0,6 8,00±1,7*

С03-\СШб+\С056+ 6,7-33,5 14,4±0,6 10,47±1,0 17,6±2,9*

СОЗ+\ С016+СШ6+ 3,1-8,1 6,6±0,4 1,11±0,1 6,29±0,9***

Отношение С03+\С04+ кСОЗ+\СБ8+ 0,6-3,0 1,3±0,04 1,49±0,1 1,11±0,1*

* - достоверность отличия группы беременных женщин с гестозом от группы здоровых беременных женщин р<0,05; *** - достоверность отличия группы беременных женщин с гестозом от группы здоровых беременных жешцин р<0,001.

Таким образом, обнаруженное нами увеличение содержания цитотоксических лимфоцитов в периферической крови и очаги мононуклеарных инфильтратов с преобладанием лимфоцитов в ткани плаценты подтверждают данные литературы о развитии цитотоксического иммунного ответа у беременных с гестозом.

Гестоз сопровождается активацией эндотелиальных клеток сосудистого русла матери. Мы предположили, что снижение количества СШ+\СБ4+ Т-лимфоцитов хелпе-ров в периферической крови у беременных с гестозом по сравнению со здоровыми беременными может быть связано с повышением их способности к адгезии. Для проверки этой гипотезы мы оценивали функцию адгезии различных популяций мононук-леаров периферической крови небеременных и беременных женщин.

£ — -здоровые здоровые бер емеыпы^

Р К непеременные »к-рсмсшш^ • *-?I:: 1е

Ж££[1ЦТШЬГ женщпны Г е'.ТО 7 ом

Рясунотс 2. Количество лимфоцитов периферической крови женщин адгезировавших к эггло-телнальным клеркам линии ЕЛ.Ну926. ** - р<0,01 (достоверность различий между показателем адгезии к иптактноиу эндотелию я показателем адгезии к активированному ТЫРа эндотелию); ff - р<0,01 (достоверность различий между группой здоровых небеременных и здоровых беременных женщин); •• - р0,01 (достоверность различай между группой здоровых небеременных и беременных женщин с гестозом); + - р<0,05 (достоверность различий между группой здоровых беременных и беременных женщин с гестозом).

Адгезия лимфоцитов (Рисунок 2) здоровых небеременных женщин к штатному и активированному ЮТа эндотелию была одинаковой. Адгезия лимфоцитов здоровых беременных к активированному ЮТа эндотелию превышала адгезию к интактному эндотелию в два раза, а у беременных с гестозом - в четыре раза. Количество адгезировавших лимфоцитов к интактному эндотелию у здоровых беременных и у беременных с гестозом была в 1,5 раза меньше, чем у здоровых небеременных женщин. Количество адгезировавших лимфоцитов к активированному ЮТа эндотелию у беременных с гестозом была в 2 раза больше, чем у здоровых псбеременных и у здоровых беременных женщин. Оценка по пул анионного состава лимфоцитов (СОЗ+\СБ4+, СБЗ+\С08+, СП16+/СТ)56+), адгезировавших к интактному и активированному ИМ Га эндотелшо, у небеременных и беременных женщин показала незлачительныс различия в их составе.

Адгезия моноцитов (Рисунок 3) здоровых небеременных женщин к интактному и активированному ЮТа эндотелшо также была одинаковой. Адгезия моноцитов здоровых беременных и беременных с гестозом к активированному "ШРа эндотелшо превышала в два раза адгезию к интактному эндотелию. Количество адгезировавших моноцитов к интактному эндотелию у здоровых беременных была в 1,3 раза больше, а у беременных с гестозом была в 2 раза больше, чем у здоровых неберемепных жен-

щин. Количество адгезировавших моноцитов к активированному TNFa эндотелию у здоровых беременных было в 2 раза больше, чем у здоровых небеременных женщин. Оценка популяций иного состава моноцитов (CD14+\CD 16-, CD 14+VCD16+), адгезировавших к интактному и активированному TNFa эндотелию, у небеременных и беременных женщин показала незначительные различия в их составе. При этом количество адгезировавших моноцитов к активированному TNFa эндотелию у беременных женщин с гестозом была в 2 раза больше, чем у здоровых небеременных и в 1,3 раза больше, чем у здоровых беременных женщин.

S £ 70 5Ï «

а з s"

3 5

g * 40

S "С

« 2 зо

о —

g о

g 3 10

s *

а а 0

- S" Î0

чдоровыс здоровые беременные

цеиеремееные Нерешенные женщины с

женщины женщины гестотем

□адганвк интактному эндотелию □ адге-шя к ¡»ктивщюваяяому TPÎF« тгютелто

Рисунок 3. Количество МОНОЦИТОВ периферической крови женщин адгезировавших к эндоте-лиольным клеткам линии ЕЛ.Ну926. * - р<0,05 (достоверность различий между- показателем адгезии к интактному эндотелию к показателем адгезии к активированному ТОРа эндотелию); t - р<0,05 (достоверность различий между группой здоровых небеременных и здоровых беременных женщин); • - р<0,05; •• - р<0,0! (достоверность различий между группой здоровых небеременпых и беременных женщин с гестозом); ♦ - р<0,05 (достоверность различий меаду гручшой здоровых беременных и беременных женщин с гестозом).

Таким образом, у здоровых небеременных женщин лимфоциты и моноциты одинаково адгезируют к интактному и активированному эндотелию. Напротив, как лимфоциты, так и моноциты здоровых беременных и беременных женщин с гестозом адге-згруют к активированному эндотелию значительно интенсивнее. При этом, по сравнению с небеременными, адгезия лимфоцитов беременных к интактному эндотелию снижена, в то время как адгезия к активированному эндотелию при нормальной беременности увеличивается и носит еще более выраженный характер при гестозе. Адгезия моноцитов к интактному и активированному эндотелию увеличивается при нормальной беременности и еще более при гестозе.

Суммируя полученные нами данные необходимо отметить, что изменения в степени адгезии проанализированных нами популяций лимфоцитов и моноцитов не зависят от их фенотишгческой принадлежности к определенной популяции, но, возможно, определяются их функциональным состоянием и экспрессией адгезионных молекул. Снижение в периферической крови количества СБЗ+\СВ4+ Т-лимфоцитов хелперов у беременных с гестозом по сравнению со здоровыми беременными не связано с повышением их способности к адгезии. Следует отметить, что значительное увеличение степени адгезии мононуклеаров женщин с гестозом по сравнению со здоровыми небеременными и беременными женщинами к активированному эндотелию может свидетельствовать об их изначально активированном состоянии и потенциально высокой экспрессии адгезионных молекул. При этом моноциты женщин с физиологическим течением беременности и беременных с гестозом, в отличие от лимфоцитов, также обладали повышенной адгезией к интактным эвдотелиальным клеткам, что может указывать на определенную роль моноцитов в индукции эндотелиальной дисфункции. Таким образом, местная воспалительная реакция в ткани плаценты при гестозе, а также повышенное содержание в периферической крови беременных с гестозом ци-тотоксических лимфоцитов и повышенная функция адгезии лимфоцитов и моноцитов периферической крови к эндотелию позволяет рассматривать гестоз беременных как иммунопатологическое состояние.

Поглощение липидов моноцитами периферической крови и эндотелиальными клетками линии ЕА.Ну926 из сыворотки крови женщин с физиологически протекающей беременностью и беременных с гестозом. Гестоз сопровождается нарушением обмена липидов и изменением функциональной активности моноцитов периферической крови и эндотелиальных клеток. Это определило необходимость изучения влияния сывороток крови беременных на интенсивность поглощения липидов моноцитами периферической крови и эндотелиальными клетками.

Мы установили, что значения атерогенного индекса, концентраций триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП, ЛПНОП, холестерина в сыворотках крови беременных с гестозом, не отличались от таковых в сыворотках здоровых беременных и здоровых небеременных женщин. Вместе с тем, поглощение липидов моноцитами/макрофагами периферической крови из аутологичной сыворотки, полученных от беременных с гестозом было выше, чем поглощение липидов моноцитами/макрофагами периферической крови из

аутологичной сыворотки, полученных от здоровых беременных и небеременных женщин (Таблица 8). Поглощение липидов из эмбриональной телячьей сыворотки моноцитами\макрофагами периферической крови у здоровых беременных и у беременных с гестозом было одинаковым.

Таблица 8. Поглощение липидов моноцитами периферической крови.

Группы женщин Средняя площадь (%) лшшдных включений при культивировании моноцитов периферической крови в присутствии культураль-ной среды (500 мкл) с добавлением 500 мкл: Средняя разница между контролем и опытом, %

эмбриональной телячьей сыворотки (контроль) аутологичной сыворотки крови (опыт)

Доноры (п=20) 14,61±1,97 17Д±2,66 2,49±1,07

с физиологически протекающей беременностью (п=20) 17,52±1,51 19,36±1,58 1,84±0,48

беременные с гестозом (п=20) 19,78±1,58 32,6±1,74»««Ш 12,85±l,3***îtî

Достоверность различий между группами: *** - р<0,001 - группа женщин с физиологически протекающей беременностью отличается от группы беременных женщин с гестозом; Щ -р<0,001 - группа здоровых небеременных женщин отличается от группы беременных женщин с гестозом; ••• - р<0,001 - достоверность отличия культивирования в присутствии эмбриональной телячьей сыворотки от культивировали в присутствии аутологичной сыворотки крови.

Поглощение липидов эндотелиальными клетками из сыворотки крови беременных с гестозом (площадь экспрессии 6,35%±0,55% (п=30)) была выше, чем из сыворотки крови здоровых беременных (площадь экспрессии 2,43%±0,28% (п=20), р<0,01), и здоровых небеременных женщин (2,7%±0,49% (п=10), р<0,01). Поглощение липидов эндотелиальными клетками из эмбриональной телячьей сыворотки было незначительным (0,68%±0,28% (п=20).

Таким образом, усиленное поглощение липидов из сывороток больных с гестозом вело к образованию пенистых клеток из эндотелиальных клеток и из моноцитов периферической крови. Сыворотки здоровых беременных не вызывали такого эффекта. Следует отметить, что мы не определяли содержание модифицированных и окисленных ЛПНП и ЛПОНП в составе липцдной фракции сыворотки крови. Вместе с тем, результаты исследования можно объяснить повышенным содержанием в сыворотке крови беременных с гестозом модифицированных или окисленных ЛПНП или ЛПОНП, что ранее описано в литературе [Wang Y.P., 1991; Belo L, 2004]. Полученные нами данные также можно объяснить наличием в сыворотке крови беременных с гес-

юзом факторов, способствующих поглощению липидов эндотелиальными клетками или моноцитами\макрофагами. Выявленное нами повышенное поглощение липидов эндотелиальными клетками и м он о цитами\макр о ф агами может способствовать развитию дисфункции эндотелиальных клеток беременной женщины, что в конечном итоге может приводить к таким патологическим проявлениям гестоза, как отеки и гипер-тензия.

Суммируя полученные данные, необходимо отметить, что физиологическое развитие ткани плаценты контролируется сбалансированной системой клеточных взаимодействий, ангиогенных, антиангиогенных, апоптогенных, антиапоитогенных факторов, провоспалитсльных и противовоспалительных цитокинов, а также растворимыми формами различных поверхностных рецепторов (Рисунок 4). Физиологическое течете беременности и успешное формирование ткани плаценты связано с подавлением цитотоксического иммунного ответа. Ведущую роль в этом подавлении приписывают экспрессии молекул локуса НЬА-0 клеткам трофобласта [1^а£ора1ап Б., 2006]. Однако существуют и другие защитные механизмы. Формирование структуры плаценты связано с активацией процессов ангиогенеза и апоптоза. В результате апоптотической гибели клеток плаценты в кровоток матери могут поступать антигены плода [НиррегЬг В., 2004]. Однако при физиологически протекающей беременности активации цито-токсических лимфоцитов не происходит. Вероятно, это связано с деятельностью плацентарных макрофагов, поглощающих апоптотический материал, что сопровождается усилением секреции этими клетками ТвРр и 1Ь-10 [БиШеШ 1.8., 2001]. Обнаруженное нами усиление секреции 1Ь-10 тканью плаценты к третьему триместру физиологически протекающей беременности отражает усиление активности плацентарных макрофагов. Нами установлено, что в первом триместре беременности клетки плаценты секретируют большие количества ТОРр, что может компенсировать сниженную по сравнению с третьим триместром беременности продукцию П--10 и ГЬ-4 клетками плаценты. Нами показано, что к концу физиологически протекающей беременности происходит усиление продукции тканью плаценты 1Шу, ЮТа, 1Ь-2,1Ь-5, активирующих цитотоксические клетки, при параллельном снижении продукции ЮРр. Обнаруженное нами усиление секреции ПЭДу к третьему триместру физиологически протекающей беременности может быть связано с повышением активности Ж-клеток к концу беременности. Следовательно, при физиологически протекающей бе-

ременности клетки трофобласта успешно справляются с подавлением цитотоксиче-ских эффектов лимфоцитов в условиях нарастания концентраций IFNy и TNFa и снижения концентрации TGFp. На ранних этапах формирования плаценты ограничение активности цитотоксических клеток матери может обеспечиваться обнаруженным нами высоким уровнем экспрессии TRAIL клетками трофобласта.

Нами установлено, что в динамике от первого к третьему триместру физиологически протекающей беременности в ткани плаценты сохраняется преимущественная продукция ангиогенных факторов. От первого к третьему триместру физиологически протекающей беременности снижалась секреция как ангиогенных факторов, так и ан-тиангиогенных факторов и экспрессия их рецепторов. Вместе с тем происходило усиление секреции ангиогенина, который может поддерживать жизнеспособность клеток плаценты в конце беременности в условиях снижения секреции других ангиогенных факторов, а также подавляет пролиферацию активированных лимфоцитов [Matousek J., 1995]. Роль ограничителей анпюгенеза при физиологически протекающей беременности выполняют sVEGF-Rl, TGFp, TSP-1, продукция которых снижалась от первого триместра к третьему. Экспрессия клетками плаценты TGFp-Rl, CD105, TRAIL и секреции sFasL также снижалась от первого к третьему триместру физиологически протекающей беременности. Снижение экспрессии проангиогенных, антиангиоген-ных, проапоптогенных и антиапоптогенных факторов в ткани плаценты свидетельствует о стабилизации структуры плаценты в третьем триместре. Однако при помощи TUNEL-метода нам удалось показать одинаковую выраженность процессов апоптоза как в первом, так и в третьем триместре физиологически протекающей беременности, При этом локализация апоптоза была различной. На ранних этапах развития плаценты апоптотической гибели подвергаются преимущественно клетки инвазивного трофобласта, что подтверждает активную перестройку ткани плаценты. Экспрессия Fas (CD95) на ранних этапах развития плаценты в сшщитиотрофобласте и в цитотрофоб-ласте также свидетельствует об активной перестройке трофобласта при его инвазии в эндометрий. Защите от избыточных апоптотических сигналов на ранних этапах формирования плаценты способствует экспрессия клетками плацента Мс1-1. При доношенной беременности локализация апоптоза выражена преимущественно в сшщити-отробласте ворсин, что может свидетельствовать об усилении активности цитотоксических клеток матери в условиях снижения экспрессии клетками плаценты ангиоген-

ных факторов. Экспрессия Fas (CD95) на поздних сроках беременности в синцитио-трофобласте и в строме ворсин способствует стабилизации структуры плаценты.

Физиологическое развитие ткани плаценты протекает на фоне продукции IFNy при участии NK-клеток и цитотоксических лимфоцитов матери. Нами показано, что на протяжении физиологически протекающей беременности клетки плаценты ингиби-руют цитотоксическую активность лимфоцитов матери за счет экспрессии TRAIL, FasL, секреции TGFp, IL-4, IL-10. Параллельно клетки плаценты создают зону маточ-но-плацснтарного контакта, обеспечивающую достаточный уровень обмена веществ плода. Это достигается продукцией факторов, контролирующих ангиогенез и апоптоз, которые, действуя слаженно, обеспечивают рост ткани плаценты. Несмотря на выявленное нами снижение экспрессии и секреции клетками плаценты ангиогенных факторов к третьему триместру физиологически протекающей беременности усиления цитотоксических реакций и массовой апоптотической гибели клеток плаценты не происходит. Полученные нами данные позволяют предположить, что это связано с параллельным снижением экспрессии тканью плаценты как ангиогенных, так и апоп-тогенных и антиангиогенных факторов и объясняется необходимостью выполнения плацентой биологической функции поддержания жизнеспособности плода вплоть до родов. Вероятно, этот процесс контролируют плацентарные макрофаги, которые на ранних этапах физиологически протекающей беременности стимулируют продукцию клетками плаценты ангиогенных факторов, а в конце физиологически протекающей беременности тормозят ангиогенез за счет продукции TSP-1. Это подтверждается полученными нами данными: в третьем триместре TSP-1 экспрессирован в ткани плаценты диффузно и в особенности вокруг плодовых сосудов. За счет зафиксированного нами усиления продукции IL-10 тканью плаценты в конце беременности плацентарные макрофаги могут повышать жизнеспособность клеток трофобласта [Могеаи Р., 1999]. Поддержание жизнеспособности клеток плаценты также может обеспечивать ангиогенин, секреция которого, как установлено нами, повышается к концу физиологически протекающей беременности.

В третьем триместре беременности, осложненной гестозом, нами обнаружена высокая интенсивность алоптоза в клетках сиццитиотрофобласта. Это может быть связано с нарушением механизмов, ответственных за подавление активности цитотоксических лимфоцитов матери. О реализации воспалительной реакции в -пани плаценты

при гестозе свидетельствует обнаруженное нами наличие мононуклеарных инфильтратов. Документированное нами при гестозе по сравнению с физиологически протекающей беременностью повышение экспрессии тканью плаценты TGFß, увеличение секреции тканью плаценты IL-6 и IL-8, сохранение уровня секреции IL-2, IL-5, IFNy и TNFa, также свидетельствуют о реализации воспалительной реакции. Повышение активности цитотоксических клеток матери, кроме того, может быть обусловлено снижением экспрессии клетками трофобласта молекул локуса HLA-G или продукции их секреторных вариантов [Goldman-Wohl D.S., 2000], снижением фагоцитарной активности плацентарных макрофагов [Voll R.E., 1997], нарушением толерантности в системе мать - плод [Visser N., 2007]. Важным патогенетическим фактором гестоза представляется выявленное нами нарушение секреции проангиогенных и антиангиоген-ных факторов в плаценте, приводящее к нарушению строения ткани плаценты, гипоксии, нарушению активности антиокислительной системы в ткани плаценты, продукции кислородных радикалов, повышению гибели клеток трофобласта. Это подтверждается обнаруженным нами при гестозе снижением экспрессии в ткани плаценты VEGF, bFGF, ММР-2 и рецептора VEGF-R3, сопровождающимся увеличением экспрессии антиангиогенных факторов TSP-I и TGFß и секреции sVEGF-Rl. Увеличение экспрессии TSP-1 вокруг плодовых сосудов плаценты свидетельствует о вовлечении плацентарных макрофагов в воспалительный процесс в ткани плаценты при гестозе.

Нами обнаружено, что при гестозе в ткани плаценты запускаются некоторые компенсаторные механизмы защиты против цитотоксических эффектов лимфоцитов матери. Увеличение секреции PDGF и ангиогенина повышает жизнеспособность клеток плаценты в условиях сниженной секреции bFGF, VEGF, экспрессии VEGF-R3 и повышенной секреции sVEGF-Rl. Снижение экспрессии TGFß-Rl и CD 105 обеспечивает снижение апоптогенных эффектов TGFß в условиях его повышенной продукции. Повышение продукции TGFß может обеспечивать снижение активности цитотоксических лимфоцитов матери. Интенсивная экспрессия рецептора TRAIL клетками трофобласта при одновременном слущивашш рецепторов Fas и FasL обеспечивает снижение значимости Fas-FasL взаимодействий в индукции апоптоза и является основным механизмом подавления цитотоксических лимфоцитов при гестозе.

Инвазия трофобласта

-а

Активация ИК-клеток эндометрия

ИТ*/

Индукция экспрессии IILA-G, TRAIL, Fas, FasL клетками трофобласта

Ингибирование цитотоксических эффектов МК-клеток и СБ8+ лимфоцитов, сохранение секреции ПТ^у КК-клетками

Цитокиновая сеть ш:аценты на сроке 9-11 недель

Преимущественная продукция в ткани плаценты 1Ь-4, 1Ь-6,111,-10. Соблюдается равновесие между проангиоген-ными и антиангиогенными факторами, а также между проалоптогенными и анти-апоптогенными факторами

Ангиогенез и апоптоз обеспечивают нормальное формирование ткани плаценты

Цитокиновая сеть плаценты на сроке 38-39 недель

Увеличение продукции в исапи плаценты И-4,1Ь-10,1Шу. Снижение продукции ангиогенных и антиапгаогешшх факторов при сохранении равновесия между проангиогенными и антиаягио-геппыми факторами, а также между проалоптогенными и анти-апоптогенными факторами

Процессы апоптоза ограничивают рост ткани плаценты, нет выраженных очагов апоптоза в ткани плаценты

Рисунок 4. Иммунологические механизмы контроля физиологического развития плаценты.

Рисунок 5. Иммунопатогенетические механизмы развитая гестоза.

Перечисленные механизмы защиты против цитотоксических эффектов лимфоцитов матери действуют и на начальных этапах развития плаценты, что указывает на сходство молекулярных механизмов при реализации защиты ткани плаценты в норме и при патологии. Однако необходимо отметить, что запуск указанных компенсаторных механизмов при гестозе может иметь отрицательное значение для формирования ткани плаценты в условиях нарушенного равновесия между факторами, контролирующими ангаогенез и апоптоз. Так TGF0 обладает ингибирующим действием в отношении цитотоксических лимфоцитов, но также обладает мощным антиангиогенным действием, что в условиях обнаруженной нами повышенной экспрессии TSP-1 может приводить к нарушению формирования ткани плаценты и последующей гипоксии. Выявленная нами повышенная продукция в ткани плаценты ангиогешша и PDGF может нарушать формирование ткани плаценты при гестозе, например, за счет переключения стратегии развития сосудистого русла от неразветвляющего к разветвляющему ангиогенезу или за счет индукции пролиферации эндотелиальных клеток в уже сформированных структурах плаценты. При этом снижение экспрессии клетками плаценты Fas, обнаруженное нами при гестозе, способствует нарушению контроля формирования новых сосудов. Эти предположения подтверждаются продемонстрированными нами нарушениями в строении ткани плаценты при гестозе.

Результатом активации цитотоксических клеток матери и воспалительной реакции в плаценте, продукции провоспалигельных цитокинов, активных радикалов кислорода вследствие нарушения активности антиокислительной системы может стать активация лейкоцитов, проходящих через зону маточно-плацентарного кровообращения [Mcllembakken J.R., 2002]. Параллельно развивается системная эндотелиальная дисфункция, сопровождающая гестоз. Об активации лейкоцитов свидетельствуют полученные нами данные об увеличении адгезионной активности мононуклеаров периферической крови при одновременном сдвиге в сторону повышенного содержания цитотоксических лимфоцитов, натуральных киллеров и NKT-кле-гок у беременных женщин с гестозом по сравнению со здоровыми беременными и здоровыми небеременными женщинами. Это позволяет рассматривать гестоз как иммунопатологическое состояние беременных, связанное с развитием хронического очага воспаления в плаценте. Повышение продукции активных радикалов кислорода в зоне маточко-плацентарного кровообращения может способствовать перекисному окислению ли-

пидов и их накоплению в сыворотке крови, что также может способствовать возникновению эндотелиалыюй дисфункции. В пользу этого свидетельствуют полученные нами данные об усиленном поглощении липидов эндотелиальными клетками и моно-цитами\макрофагами при гестозе. Повышение концентрации sICAM-1 в сыворотке крови при гестозе тоже косвенно свидетельствует об активации эндотелиальных клеток сосудистого русла и об активированном состоянии лейкоцитов матери.

Таким образом, при гестозе происходит нарушение сбалансированной системы взаимодействий ткани плаценты и иммунной системы матери (Рисунок 5), что приводит к изменению цитокинового баланса в плаценте, сопровождающемуся нарушением строения плаценты, усиленной гибелью клеток трофобласта и эндотелиальных клеток сосудов плаценты, активацией лейкоцитов и эндотелиальных клеток организма матери. Нарушения механизмов антиоксидантной защиты и активация клеток иммунной системы матери обусловливает активацию эндотелиальных клеток кровеносного русла матери, что ведет к клиническим проявлениям гестоза.

Выводы.

1. Формирование ткани плаценты и развитие ее сосудистой сети при физиологически протекающей беременности контролируется иммунологическими факторами. В динамике от первого к третьему триместру повышается секреция клетками плаценты одних цитокинов (IFNy), снижается секреция других цитокшов (IL-6, IL-8), снижается экспрессия не только проангиогенных факторов (VEGF, bFGF, PDGF, ММР-2, VEGF-R3), но и антиангиогенных факторов (TGFp, TSP-1) и рецепторов (TGFP-R1, CD105). Изменения локализации факторов, контролирующих процессы ангиогенеза в ткани плаценты, отражают физиологическую динамику ее развития.

2. Снижение экспрессии в клетках плаценты от первого к третьему триместру физиологически протекающей беременности проапоптогенных факторов (каспазы-2, каспазы-8, каспазы-9) и антиапоптогенного фактора МсИ при одновременном повышении секреции ряда цитокинов (IL-4, IL-10) не сказывается на интенсивности процессов апоптоза в ткани плаценты. Для физиологической динамики развития ткани плаценты характерны изменения локализации апоптоза.

3. Подавление цитотоксических эффектов лимфоцитов матери при физиологически развивающейся беременности можно связать с изменениями экспрессии поверхност-

ных рецепторов (FasL и TRAIL) и секреции их растворимых форм (sFasL) клетками плаценты.

4. При гестозе нарушение формирования ткани плаценты сопровождается усилением продукции ашиангиогенных факторов (TGFf}, TSP-1, sVEGF-Rl) и снижением экспрессии проангиогенных факторов (VEGF, bFGF, MMF-2, VEGF-R3), что ведет к нарушению физиологических процессов ангиогенеза.

5. При гестозе по сравнению с физиологически протекающей беременностью в третьем триместре в ткани плаценты наблюдается усиление секреции провоспали-тельных цитокинов (IL-б, IL-8) при сохранении уровней секреции противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10), что свидетельствует в пользу развития процесса воспаления.

6. В третьем триместре при гестозе, как и в первом триместре физиологически протекающей беременности, реализуются сходные молекулярные механизмы поддержания жизнеспособности клеток плаценты и их защиты от цитотоксических эффектов лимфоцитов матери. К таким механизмам относятся: повышение продукции проангиогенных факторов (ангиогенина, PDGF), экспрессии TGF¡3 и рецептора TRAIL, увеличение секреции растворимых форм поверхностных рецепторов (sFas, sFasL), снижение экспрессии рецепторов (Fas, FasL, TGF0-R1, CD 105).

7. Местные иммунологические сдвиги в ткани плаценты при гестозе сопровождаются увеличением содержания в периферической крови активированных лимфоцитов (CD3+\HLA-DR+), цитотоксических лимфоцитов (CD3+CD8+, NK-клегок, NKT-клсток) при одновременном снижении содержания субпопуляции хелперов (CD3+CD4+), что свидетельствует о развитии клеточного цитотоксического иммунного ответа.

8. При гестозе моноциты периферической крови отличаются от моноцитов здоровых беременных женщин способностью к усиленной адгезии как к интактному, так и к активированному эндотелию. У лимфоцитов периферической крови беременных женщин с гестозом усилена адгезия к активированному эндотелию. Это свидетельствует о повышении функциональной активности мононуклеаров периферической крови при гестозе.

9. Сыворотка периферической крови беременных с гестозом содержит факторы, усиливающие интенсивность поглощения липидов эндотелиальными клетками и мо-

ноцитами периферической крови, и способствующие системному нарушению функций эндотелиальных клеток кровеносных сосудов.

10. Для гестоза характер™ нарушения механизмов взаимного контроля функций клеток иммунной системы матери и клеток плаценты, изменения равновесия факторов, регулирующих процессы аншогеиеза и апоптоза, участвующих в формировании плаценты.

Практические рекомендации.

1. С целью уточнения степени риска развития гестоза у женщин в первом, втором и третьем триместрах беременности следует определять в периферической крови содержание sICAM-1, повышение концентрации которого является ранним прогностическим признаком гестоза.

2. У беременных женщин с целью уточнения степени риска развития гестоза рекомендуется проводить оценку интенсивности поглощения липидов из аутологичной сыворотки крови моноцитами периферической крови. Повышение интенсивности поглощения липидов моноцитами периферической крови является ранним прогностическим признаком гестоза.

3. С целью выявления нарушений формирования плацеты рекомендуется наряду с морфологическим исследованием плаценты проводить иммуногистохимическое определение уровня экспрессии ангиогенных факторов VEGF, bFGF, ММР-2, VEGF-R3 и антиангиогенных факторов TSP-1, TGFb.

Список работ, опубликованных по теме диссертации: Глава в учебнике для ВУЗ'ок:

1. Соколов Д.И., Сельков С.А., Полякова В.О., Полянин A.A., Лапина Е.А., Колобов A.B., Пальцев М.А., Кветной И.М. Нейроиммуноэндокринология плаценты. // Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство но нейроиммуноэндокринологии. 2-е изд., учебник для ВУЗ'ов. -М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2008. -с.417-442.

Статьи:

1. Фрейдами И.С., Соколов Д.И. Кооперативные эффекты цитокинов. // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии. Сб. трудов. -Т.1: Москва, ВИНИТИ РАН.-2001.-с.311-324

2. Соколов Д.И., Селютин A.B., Сельков С.А.. Методы оценки пролиферации зндотспиаль-ш ix клеток. //Лабораторная диагностика. -2006. -Том 1. -№9. -с.15-18.

3. Соколов Д.И. Васкулогенез и анпюгеяез в развитии плаценты. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. -Tom.LVI. -№3. -с.129-133.

4. Соколов Д.И., Селютип A.B., Лесничия М.В., Аржанова О.Н., Сельков С.А. Субпопуля-ционный состав лимфоцитов периферической крови беременных женщин с гестозом. // Журнал акушерства н женских болезней. - 2007. -Tom.LVI. -№4. -с.17-23.

5. Соколов Д.И., Старикова Э.А., Селютнн A.B., Сельков С.А., Фрейдлин И.С. Оценка функции адгезии различных субпопуляций мононуклеаров периферической крови человека к эндотелиальным клеткам. // Медицинская иммунология. -2007. -№4-5. -с.473-478.

6. Соколов Д.И. Иммунологические механизмы контроля апоптоза при развитии плаценты. //Медицинская иммунология. -2008. -Т.10. - №2-3.-C.125-138.

7. Соколов Д.И., Колобов A.B., Лесничия М.В., Костючек И.Н., Боля К.В., Аржанова О.Н., Квстной И.М., Сельков С.А. Роль проангиогенных и ангиангиогенных факторов в развитии плаценты. // Медицинская иммунология. -2008. -Т.10. - №4-5. -с.347-352.

8. Соколов Д.И., Колобов A.B., Печерина Л.В., Крамарева Н.Л., Мозговая Е.В., Кветной И.М., Сельков С.А. Экспрессия VEGF и рецептора VEGF-R3 эндотелиальными клетками плаценты в норме и при гестозе. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2008,—Т.145. -№ 3. -с.321-325.

9. Соколов Д.И., Лесничия М.В., Селютин A.B., Климова В.А., Аржанова О.Н., Сельков С.А. Оценка функции адгезии к эндотелиальным клеткам различных субпопуляций мононуклеаров периферической крови беременных женщин в норме и при гестозе. // Регионарное кровообращение. -2008. -№9. -с.34-41.

10. Соколов Д.И, Колобов A.B., Лесничия М.В., Боля К.В., Селютин A.B., Аржанова О.Н., Кветной И.М., Сельков С.А., Айламазян Э.К.. Продукция тканью плаценты проангиогенных и антиангиогенных факторов. // Молекулярная медицина. -2009. -№2, -с.49-53.

11. Соколов Д.И., Лесничия М.В., Селюшн A.B., Климова В.А., Аржанова О Н., Сельков С.А. Роль цитокинов в контроле развития плаценты в норме и при гестозе. // Иммунология. -2009.-№1.-с.22-27.

12. Айламазян Э.К., Соколов Д.И., Сельков С.А. Гестоз и атеросклероз: общность патогенетических механизмов. II Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. -Tom.LVTII. -№1.-с.4-16.

13. Соколов Д.И., Лесничия М.В., Аминова Э.А., Аржанова О.Н., Сельков С.А. Оценка концентрации sICAM-1 в сыворотке крови беременных и продукции sICAM-1 тканью плаценты. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. -Tom.LVIII. -№1. -с.44-49.

14. Соколов Д.И., Лесничия М.В., Миращвили МЛ., Львова Г.Ю, Аржанова OJH., Кветной И.М., Сельков С.А. Оценка интенсивности поглощения липидов сыворотки крови бере-

менных эндотелиальными клетками. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. -ToM-LVIII. -№2. -с.57-64.

Тезисы докладов:

1. Соколов Д.И., Колобов A.B., Печерина JI.B., Крамарева Н.Л., Мозговая Е.В., Кветной И.М., Сельков С.А. Экспрессия VEGF-R3 эндотелиальными клетками плаценты в норме и при гестозе. // Медицинская иммунология. -2006. -Том 8, №2-3. с.320-321.

2. Колобов A.B., Соколов Д.И., Печерина JI.B., Крамарева Н.Л., Мозговая Е.В., Кветной И.М., Сельков С.А Морфологические и иммуногистохимичесхпе особенности клеток плаценты при гестозе. // Сборник материалов I съезда патологоанатомов Республики Беларусь. - 2006. -с.33-34.

3. Соколов Д.И., Колобов A.B., Кветной И.М., Сельков С.А. Экспрессия VEGF-R3 эндотелиальными клетками линии ЕА.Ну926. // Цитология. - 2006. Vol. 48, с.799-800.

4. Соколов Д.И., Колобов A.B., Лесничия М.В., Аржанова О.Н., Кветной И.М., Сельков С.А. Экспрессия проангиогенных и антиангиогенных факторов в плаценте. // Медицинская иммунология. -2007. -Том.9 -№.2-3. -с.262-263.

5. Колобов A.B., Соколов Д.И., Лесничия М.В., Аржанова О.Н., Кветной И.М., Сельков С.А. Экспрессия антиангиогенных факторов в плаценте. // Сборник конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины», г.Санкт-Петербург, СПб МАЛО, 2007. -с.297.

6. Колобов A.B., Соколов Д.И., Лесничия М.В., Крамарева Н.Л., Мозговая Е.В., Кветной И.М., Аржанова О.Н., Сельков С.А. Роль TGFß-Rl в процессах ангиогенеза плаценты в норме и при гестозе. // Сборник конференции «Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя». -2007. -с.74.

7. Соколов Д.И., Селютин A.B., Лесничия М.В., Аржанова О.Н., Сельков С.А. Субпопуяя-ционный состав лимфоцитов периферической крови беременных женщин с гестозом. II Сборник конференции «Материалы первого регионального научного форума «Мать и дитя». -2007. -с.80.

8. Соколов Д.И., Селютин A.B., Старикова Э.А., Лесничия М.В., Аржанова О.Н., Сельков С.А. Метод оценки адгезии субпопуляций мононуклеаров периферической крови к эндо-телиалышм клеткам. Н Медицинская иммунология. -2007. -Том.9 -№.2-3. -С.161-162,

9. Sokolov D.I., Kolobov A.V., Lesnichiya M.V., Kvetnoy I.M., Aizhanova O.N., Selkov S.A. Expression factors of angiogenesis in the placenta. // Virchows Archiv. -2007. -Vol.451. -№2. -P.385.

10. Соколов Д.И., Колобов A.B., Лесничия М.В., Аржанова О.Н., Сельков С.А., Кветной И.М. Метод оценки интенсивности поглощения липидов эндотелиальными клетками. //

Сборник конференции «Современные проблемы клинической цитоморфолопш», СПб МАЛО. -Санкт-Петербург. -2007. -с.103-104.

11. Мирашвили М.И., Соколов Д.И., Лесничия М.В., Колобов A.B., Аржанова О.Н., Сельков С.А. Оценка интенсивности поглощения липидов эндотелиальными клетками. // Сборник тезисов 2-го регионального научного форума «Мать и дитя», Сочи. -2008. -с.55-56

12. Лесничия М.В., Соколов Д.И., Мирашвили М.И., Аминова Э.В., Аржанова О.Н., Сельков С.А. Оценка концентрации sICAM-1 в сыворотке крови беременных и продукции sICAM-1 тканью плаценты. // Сборник тезисов 2-го регионального научного форума «Мать и дитя», Сочи. -2008. -с.51.

13. Соколов Д.И., Колобов A.B., Лесничия М.В., Аржанова О.Н., Кветной И.М., Сельков С.А. Выраженность процессов ангиогенеза и апоптоза на разных этапах развития плаценты. // Российский иммунологический журнал. -2008. - Т.2. -№2-3. -С.296.

14. Соколов Д.И., Колобов A.B., Лесничия М.В., Боля К.В., Селютин A.B., Аржанова О.Н., Кветной И.М., Сельков С.А. Экспрессия цитокинов тканью плаценты в норме и при гее-тозе. // Сборник тезисов 2-го регионального научного форума «Мать и дитя», Сочи. -2008. -c.85.

Список сокращений:

ЛГТНП - липолротеины низкой плотности ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности bFGF - основный фактор роста фибробластоз Fas - рецептор суперсемейства TNFa FasL - лигавд для рецептора Fas ICAM-1 -молекула межклеточной адгезии-1 IFNy - интерферон у IL - интерлейыш

IP-10 - шперферону-индуцибельный белок МСР-1 -моноцитарный хемотактический протеин-1 MIG - монокин, индуцируемый гамма-интерфероном ММР - металлопротеиназа матрикса NK-клетки - натуральные киллеры PDGF - тромбоцитарный ростовой фактор

RANTES -фактор, секретирующийся Т-лимфоцитами после активации

sFas - секреторный вариант рецептора Fas

sFasL - секреторный вариант рецептора FasL

sICAM-1 - секреторный вариант рецептора ICAM-1

sVE-cadherin - секреторный вариант рецептора VE-cadherin

sVEGF-Rl - секреторный вариант рецептора VEGF-R1

TGFß - трансформирующий ростовой фактор-ß

TNFa - фактор некроза опухолей-a

TRAIL - TNF-подобный лиганд, индуцирующий апоптоз

TSP-1 - тромбоспондин-1

VE-cadherin -кадгерин эндотелия сосудов

VEGF - фактор ро cts. эндотелия сосудов

VEGF-R - рецептор фактора роста эндотелия сосудов

Тиражирование и брошюровка выполнены в учреждении «Университетские телекоммуникации». 197101, Санкт-Петербург, Саблинская ул., 14. Тел. (812) 233-46-69. Тираж 150 экз.

Оглавление диссертации Соколов, Дмитрий Игоревич :: 2009 :: Санкт-Петербург

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы: механизмы контроля развития плаценты в норме и при гестозе.

1.1. Иммунологические механизмы контроля развития плаценты.

1.2. Роль васкулогенеза и ангиогенеза в развитии плаценты.

1.2.1. Васкулогенез и ангиогенез - основные механизмы развития сосудов плаценты.

1.2.2. Васкулогенез и ангиогенез на различных этапах развития плаценты.

1.3. Нарушения иммунологического контроля в патогенезе гестоза.

1.4. Дисфункция эндотелиальных клеток - ключевой механизм развития гестоза

1.5. Роль атерогенных факторов в иммунопатогенезе гестоза.

1.6. Роль апоптоза в развитии плаценты в норме и при гестозе.

1.6.1. Роль апоптоза при инвазии бластоцисты и трофобласта в стенку матки.

1.6.2. Роль проангиогенных и антиангиогенных факторов в регуляции апоптоза и выживаемости клеток плаценты.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Оценка популяционного состава лимфоцитов.

2.2. Культура эндотелиальных клеток.

2.3. Оценка функции адгезии мононуклеаров периферической крови к эндотелию.

2.4. Определение липидов в сыворотке крови.

2.5. Оценка интенсивности поглощения липидов моноцитами периферической крови.

2.6. Оценка интенсивности поглощения липидов эндотелиальными клетками линии ЕА.Ну926.

2.7. Оценка концентрации растворимых форм мембранных рецепторов в сыворотке крови.

2.8. Оценка продукции ростовых факторов, цитокинов, хемокинов и растворимых форм мембранных рецепторов тканью плаценты.

2.9. Иммуногистохимический анализ экспрессии ангиогенных, антиангиогенных, апоптогенных и антиапоптогенных факторов клетками плаценты.

2.10. Статистическая обработка данных.

Глава 3. Изучение популяционного состава лимфоцитов периферической крови и функции адгезии мононуклеаров периферической крови беременных женщин.

Глава 4. Изучение поглощения липидов моноцитами периферической крови из аутологичной сыворотки крови и поглощения липидов эндотелиальными клетками линии ЕА.Ну926 из сыворотки крови беременных женщин с физиологической беременностью и беременных с гестозом.

Глава 5. Сравнительное изучение продукции секреторных вариантов поверхностных рецепторов тканью плаценты на разных сроках ее развития и при гестозе и их содержания в сыворотке крови беременных.

Глава 6. Секреция ростовых факторов, хемокинов и цитокинов тканью плаценты на разных сроках ее развития в норме и при гестозе.

Глава 7. Экспрессия ангиогенных и антиангиогенных факторов в ткани плаценты на разных сроках ее развития при физиологической беременности и при гестозе.

Глава 8. Экспрессия апоптогенных и антиапоптогенных факторов в ткани плаценты на разных сроках ее развития при физиологической беременности и при гестозе.

Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Соколов, Дмитрий Игоревич, автореферат

Успешное развитее беременности зависит от иммунологического контроля взаимоотношений матери и плода. Одной из наиболее тяжелых форм патологии беременности, связанной с нарушением регуляторных механизмов, является гестоз, проявляющийся полиорганной функциональной недостаточностью, развитием шпертензии, отеков и протеинурии после 20 недели беременности. Частота гестоза в различных странах колеблется от 2 до 14% к числу всех беременностей [51, 52, 193]. Гестоз остается одной из ведущих причин материнской смертности и составляет в ее структуре 25%. Наиболее часто гестоз развивается у женщин, страдающих соматическими заболеваниями, а также у первородящих и у беременных старше 30 лет. Преждевременные роды при гестозе наблюдаются в 25-41%, частота оперативного родоразрешения составляет 40% [50, 54]. Несмотря на многочисленные исследования последних десятилетий, до сих пор не существует единых четких представлений об этиологии и патогенезе данного заболевания. К настоящему времени изучены механизмы иммунологического контроля инвазии трофобласта в стенку матки, механизмы создания иммунологической толерантности в системе мать - плод, факторы, действие которых может приводить к патологическому течению беременности. Вместе с тем, до сих пор не проанализированы иммунологические механизмы, связывающие особенности функционирования клеток иммунной системы, эндотелиальных клеток сосудистого русла беременной женщины, эндотелиальных и других клеток плаценты при ее физиологическом развитии и при патологическом течении беременности. Недостаточно изучен до сих пор характер изменений цитокиновой сети плаценты при ее физиологическом развитии и при гестозе. В литературе представлены разрозненные сведения о локализации ростовых факторов в плаценте на ранних и поздних этапах физиологически протекающей беременности. Изучение секреции тканью плаценты цитокинов и других факторов проводилось, как правило, без иммуногистохимического подтверждения наличия или отсутствия исследуемых факторов в плаценте. Комплексное сравнительное изучение иммунологических механизмов регуляции, роли гуморальных и клеточных факторов в контроле развития плаценты в норме и при патологии позволит конкретизировать отдельные звенья иммунопатогенеза гестоза.

Цель работы. Оценить роль иммунологических механизмов в регуляции формирования плаценты при физиологически протекающей беременности и при гестозе.

Задачи исследования.

1. Провести сравнительную оценку популяционного состава лимфоцитов периферической крови женщин с физиологически протекающей беременностью и при гестозе.

2. Сравнить функцию адгезии мононуклеаров периферической крови беременных женщин к эндотелиальным клеткам при физиологически протекающей беременности и при гестозе.

5. Охарактеризовать экспрессию и локализацию ангиогенных и антиангиогенных факторов в плаценте на различных этапах ее развития при физиологически протекающей беременности и при гестозе.

Основные положения, выносимые на защиту.

2. Сбалансированная продукция ангиогенных и антиангиогенных, антиапоптогенных и проапоптогенных факторов, а также цитокинов клетками плаценты определяет ее нормальное развитие и препятствует проявлению цитотоксических эффектов лимфоцитов матери. При этом антиангиогенные и проапоптогенные факторы на ранних этапах физиологически протекающей беременности ограничивают избыточную пролиферацию клеток плаценты, а в третьем триместре способствуют формированию структуры плаценты. Напротив, при гестозе в третьем триместре беременности происходит повышение продукции IL-6, IL-8, антиангиогенных и проапоптогенных факторов, сопровождающееся повышенной гибелью клеток трофобласта.

4. В плаценте при гестозе запускаются компенсаторные механизмы защиты против избыточных антиангиогенных, апоптогенных стимулов и цитотоксических эффектов лимфоцитов матери, к которым относится повышение секреции ангиогенина, PDGF, TGF0 и растворимых форм поверхностных рецепторов sFas, sFasL при одновременном снижении экспрессии Fas, FasL и повышенной экспрессии TRAIL.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное сопоставление иммунологических механизмов, контролирующих физиологическое развитие плаценты и особенностей иммунологической регуляции и иммунопатологических механизмов при гестозе.

Впервые показана более выраженная способность эндотелиальных клеток линии ЕА.Ну926 поглощать липиды из сывороток беременных с гестозом по сравнению с сыворотками здоровых беременных. Также впервые выявлена повышенная способность моноцитов периферической крови беременных с гестозом в сравнении с моноцитами периферической крови здоровых беременных поглощать липиды из аутологичной сыворотки крови.

Впервые продемонстрировано, что снижение экспрессии проангиогенных и антиангиогенных факторов, секреции IL-6, IL-8, а также увеличение секреции IFNy, IL-4, IL-10 в плаценте в динамике от первого к третьему триместру физиологически протекающей беременности не сопровождается изменением интенсивности апоптоза. В отличие от этого при гестозе снижение экспрессии ангиогенных факторов, увеличение секреции IL-6, IL-8 и экспрессии антиангиогенных и проапоптогенных факторов в плаценте сопровождается апоптотической гибелью преимущественно клеток трофобласта и эндотелиальных клеток плодовых сосудов.

Впервые обнаружено, что повышение секреции ангиогенина, PDGF, TGFP и растворимых форм поверхностных рецепторов sFas, sFasL, а также снижение экспрессии мембранных рецепторов Fas, FasL и повышение экспрессии рецептора TRAIL отражают реализацию компенсаторных механизмов защиты клеток плаценты при гестозе.

Практическая значимость. Среди общепринятых иммунологических тестов отобраны наиболее информативные, позволяющие уточнить раннюю диагностику гестоза, начиная с первого триместра беременности: определение уровня содержания молекул sICAM-1 в сыворотке крови, оценка функции адгезии мононуклеаров периферической крови к эндотелиальным клеткам, оценка поглощения липидов эндотелиальными клетками и моноцитами.

Разработана модификация метода для оценки интенсивности поглощения липидов эндотелиальными клетками линии ЕА.Ну926 из сыворотки крови. Метод позволяет изучать механизмы, лежащие в основе нарушений липидного обмена, в том числе при гестозе, оценивать риск развития эндотелиальной дисфункции и тяжесть гестоза. Метод также может быть использован для мониторинга проводимой терапии.

Модифицированный метод оценки интенсивности поглощения липидов моноцитами периферической крови беременных из аутологичной сыворотки крови позволяет оценить функциональную активность моноцитов и их потенциальную способность образовывать пенистые клетки при гестозе. Метод может быть использован для мониторинга проводимой терапии.

Определение уровня содержания молекул sICAM-1 в сыворотке крови может использоваться в качестве прогностического критерия развития гестоза, а также для оценки выраженности эндотелиальной дисфункции при различных заболеваниях.

Личное участие автора заключалось в проведении всех лабораторных исследований, обобщении и анализе полученных результатов, написании статей. Проведение морфологического и иммуногистохимического анализа осуществлялось при консультативной помощи сотрудников лаборатории патоморфологии НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта СЗО РАМН, анализ содержания липидов в сыворотке крови осуществлялся при консультативной помощи сотрудников лаборатории биохимии НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта СЗО РАМН.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на VII, УШ, IX, X конференциях «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2004, 2005, 2006, 2007 гг.), конференции «Объединенный иммунологический форум -2008» (Санкт-Петербург, 2008), 2-м региональном научном форуме «Мать и дитя» (Сочи, 2008г.), конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2007г.), первом региональном научном форуме «Мать и дитя» (Казань, 2007г), конференции П-го междисциплинарного конгресса «Ребенок, врач, лекарство», (Санкт-Петербург, 2007г.), I съезде патологоанатомов Республики Беларусь (Беларусь, г. Минск, 2006г), конференции «Биология клетки в культуре» (Санкт-Петербург, 2006 г.), девятой всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (Санкт-Петербург, 2007 г.), первом международном конгрессе по репродуктивной медицины (Москва, 2006 г.).

По теме диссертации опубликовано 29 работ, в том числе глава в учебнике для ВУТов; журнальных статей 14, из них 12 статей в рекомендованных ВАК РФ журналах; 14 тезисов докладов.

Реализация работы. Диссертация выполнена на базе ПИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отга СЗО РАМН. Результаты исследований внедрены в практическую и научную деятельность лаборатории иммунологии НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отга СЗО РАМН, научную деятельность отдела иммунологии НИИ экспериментальной медицины СЗО РАМН. Материалы диссертации использованы в учебнике для ВУТов «Руководство по нейроиммуноэндокринологии». Основные положения, материалы и выводы диссертации используются в учебном процессе на кафедре патологии медицинского факультета Государственного образовательного учреждения Высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский Государственный Университет».

Заключение диссертационного исследования на тему "Роль гуморальных и клеточных факторов иммунной системы в контроле развития плаценты в норме и при гестозе"

Выводы.

1. Формирование ткани плаценты и развитие ее сосудистой сети при физиологически протекающей беременности контролируется иммунологическими факторами. В динамике от первого к третьему триместру повышается секреция клетками плаценты одних цитокинов (IFNy), снижается секреция других цитокинов (IL-6, IL-8), снижается экспрессия не только проангиогенных факторов (VEGF, bFGF, PDGF, ММР-2, VEGF-R3), но и антиангиогенных факторов (TGFP, TSP-1) и рецепторов (TGFp-Rl, CD105). Изменения локализации факторов, контролирующих процессы ангиогенеза в ткани плаценты, отражают физиологическую динамику ее развития.

2. Снижение экспрессии в клетках плаценты от первого к третьему триместру физиологически протекающей беременности проапоптогенных факторов (каспазы-2, каспазы-8, каспазы-9) и антиапоптогенного фактора Мс1-1 при одновременном повышении секреции ряда цитокинов (IL-4, IL-10) не сказывается на интенсивности процессов апоптоза в ткани плаценты. Для физиологической динамики развития ткани плаценты характерны изменения локализации апоптоза.

3. Подавление цитотоксических эффектов лимфоцитов матери при физиологически развивающейся беременности можно связать с изменениями экспрессии поверхностных рецепторов (FasL и TRAIL) и секреции их растворимых форм (sFasL) клетками плаценты.

4. При гестозе нарушение формирования ткани плаценты сопровождается усилением продукции антиангиогенных факторов (TGFp, TSP-1, sVEGF-Rl) и снижением экспрессии проангиогенных факторов (VEGF, bFGF, ММР-2, VEGF-R3), что ведет к нарушению физиологических процессов ангиогенеза.

5. При гестозе по сравнению с физиологически протекающей беременностью в третьем триместре в ткани плаценты наблюдается усиление секреции провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8) при сохранении уровней секреции противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10), что свидетельствует в пользу развития процесса воспаления.

6. В третьем триместре при гестозе, как и в первом триместре физиологически протекающей беременности, реализуются сходные молекулярные механизмы поддержания жизнеспособности клеток плаценты и их защиты от цитотоксических эффектов лимфоцитов матери. К таким механизмам относятся: повышение продукции проангиогенных факторов (ангиогенина, PDGF), экспрессии TGFp и рецептора TRAIL, увеличение секреции растворимых форм поверхностных рецепторов (sFas, sFasL), снижение экспрессии рецепторов (Fas, FasL, TGFp-Rl, CD 105).

7. Местные иммунологические сдвиги в ткани плаценты при гестозе сопровождаются увеличением содержания в периферической крови активированных лимфоцитов (CD3+VHLA-DR+), цитотоксических лимфоцитов (CD3+CD8+, NK-клеток, NKT-клеток) при одновременном снижении содержания субпопуляции хелперов (CD3+CD4+), что свидетельствует о развитии клеточного цитотоксического иммунного ответа.

9. Сыворотка периферической крови беременных с гестозом содержит факторы, усиливающие интенсивность поглощения липидов эндотелиальными клетками и моноцитами периферической крови, и способствующие системному нарушению функций эндотелиальных клеток кровеносных сосудов.

10. Для гестоза характерны нарушения механизмов взаимного контроля функций клеток иммунной системы матери и клеток плаценты, изменения равновесия факторов, регулирующих процессы ангиогенеза и апоптоза, участвующих в формировании плаценты.

Практические рекомендации.

3. С целью выявления нарушений формирования плаценты рекомендуется наряду с морфологическим исследованием плаценты проводить иммуногистохимическое определение уровня экспрессии ангиогенных факторов VEGF, bFGF, ММР-2, VEGF-R3 и антиангиогенных факторов TSP-1, TGFb.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Соколов, Дмитрий Игоревич

1. Авруцкая В.В., Орлов В.И., Пономарева А.Ю., Крукиер И.И., Вишина А.В. Изменения в эндотелиальной системе сосудов беременных при гестозе. // Российский вестник акушера-гинеколога. -2007. -Том.1. -С.1-7.

2. Айламазян Э.К., Зайнулина М.С., Петрищев Н.Н. К вопросу о маркерах повреждения сосудистой стенки при позднем гестозе. // Журнал акуш. и жен. болезней.- 1998.- № 1. С. 19-23.

3. Айламазян Э.К., Петрищев Н.Н. Дисфункция эндотелия и ее маркеры в клинической практике: Учебное пособие. / СПб.: Изд. СПбГУ.- 1999. 18 с.

4. Акушерство. Национальное руководство. / Под ред. Э.КАйламазяна, В.И.Кулакова, В.Е.Радзинского, Г.М.Савельевой. М.: Геотар - 2007 - 637с.

5. Барабашкина А.В., Верткин A.JL, Ткачева О.Н. Лечение артериальной гипертонии беременных // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2004. —Том.4. -С.51-56.

6. Ванин А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований // Биохимия. 1998. - №7. - С.867-869.

7. Ванхутге П.М. Эндотелийзависимые вазомоторные реакции и торможение активности ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. 1996. - №11. — С.71-79.

8. Ветров В.В. Гестоз и эфферентная терапия,- СПб.: СП6МАПО.-2000.-104 с.

9. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Патология последа. -СПб.: ГРААЛЬ, 2002. 448 с.

10. Денисенко АД, Виноградов АГ, Пивоварова ЮИ, Кузнецов АС, Климов АН. Влияние блокады ретикулоэндотелиальной системы на метаболизмлипопротеинов низкой плотности у кролика. // Вопр Мед Химии. -1993. -Том 39. -№3. -С:6-8.

11. Дислипопротеидемии и ишемическая болезнь сердца (отв. ред. Чазов ЕИ, Климов АН). // Москва: Медицина, 1980; 312 с.

12. Должиков А.А., Заболотная С.В. Прикладная морфология для студентов и врачей: Морфология последа человека. Белгород, 2005. -41с.

13. Елисеева Ю.Е. Ангиотензин-превращающий фермент, его физиологическая роль // Вопросы мед. химии. 2001. -№1. -С.43-54

14. Зайнулина М.С., Мозговая Е.В., Ниаури Д.А. Диагностическое значение эндотелиограммы у беременных с поздним гестозом и сахарным диабетом II. // Журнал акуш. и жен. болезней. -1999. -№ 3. -С.22-24.

15. Зайнулина М.С., Ниаури Д.А., Мозговая Е.В., Зазерская И.Е. Дисфункция эндотелия и ее маркеры в клинической практике: Метод. Рекомендации. СПб.: Б.и., 1999.-18С.

16. Зайнулина М.С., Петрищев Н.Н. Эндотелиальная дисфункция и ее маркеры при гестозе. // Журн. акуш. и женск. болезней.-1997. -№1. -С.59-62.

17. Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение. // Кардиология. -1998. -№9. -С.68-76.

18. Зозуля О.В., Рогов В.А., Пятакова Н.В., Тареева И.В.Оксид азота: роль в развитии осложнений беременности и в их профилактике у женщин с гипертонической болезнью и хроническим гломерулонефритом. // Терапевтический архив. 1997. - № 6. - С. 17-20.

19. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция -важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов. // Тер. архив. -1997. № 6. - С. 75-78.

20. Кахраманова В.А., A.M. Торчинов, И.В. Маев. Функциональные изменения печени у женщин, перенесших гестоз: клинико-лабораторное обоснование выбора метода коррекции. // Вопросы гинекологии, акшерства и перинатологии. -2007. -Том.6. -№ 4, с.43-47

21. Климов АН. Аутоиммунная теория атерогенеза и концепция модифицированных липопротеидов. // Вестник Акад Мед Наук СССР. -1990. -№11. -С:30-36.

22. Климов АН. Некоторые вопросы патогенеза атеросклероза с позиций современных биохимических исследований. // Кардиология. -1980. -Том. 20. -№8.-С:5-11.

23. Климов АН, Никульчева НГ. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. Санкт-Петербург: Питер Пресс. -1995. 304 с.

24. Кораблев А.В, Николаева Т.Н. Гемомикроциркуляторное русло: развитие в эмбриогенезе, патология. Москва: Издательство РГМУ, 1999. -188с.

25. Кравцова Е.И., Кравцова Е.И., Колесникова Н.В., Ермошенко Б.Г., Чудилова Г.А. Диагностические маркеры степени тяжести поздних гестозов беременных // TERRA MEDICA nova. -2004. -Том.З. -№ 1. -С.4-10.

26. Криворучко А.Ю., Аксененко В.А., Квочко А.Н., Павлов Р.В. Продукция цитокинов культурой ворсин хориона больных поздним гестозом в условиях гипоксии. // Журн. акуш. и женск.бол. -2000. -№ 4.-С.82-85

27. Крукиер И.И. Продукция NO и окислительная деструкция белков в плаценте при физиологической беременности и плацентарной недостаточности. // Бюлл. Эксп.• Биол. и Мед. -2003. -№10,- С. 418^20

28. Крукиер И.И. Процессы радикалообразования в плаценте при плацентарной недостаточности. // Российский Вестник акушеров-гинекологов.- 2004.- №4. -С.6-8.

29. Крукиер И.И., Погорелова Т.Н. Продукция сосудисто-эндотелиального актора роста и эндотелина в плаценте и пуповине при нормальной и осложненной беременности // Бюлл. Эксп. Биол. и Мед.- 2006. -N 2.- С. 177-179.

30. Кустаров В. Н., Линде В. А. Гестоз: патогенез, симптоматика, лечение. СПб.: Гиппократ, 2000. 160 с.

31. Макаров О.В., Николаев Н.Н., Волкова Е.В. Артериальная гипертензия у беременных // Акушерство и гинекология. 2002. - № 2. - С. 3-6.

32. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота. // Биохимия. — 1998. №7. - С.992-1006.

33. Медвинский И.Д. Синдром системного воспалительного ответа при гестозе. // Вестник интенсивной терапии. -2000. -№1. -С.21-24.

34. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1999

35. Милованов А.П., Кирющенков П.А., Шмаков Р.Г. Плацента регулятор гемостаза матери. // Акуш.и гин.- 2001.- № 3.- С.3-6.

36. Минкин Р. И., Кулавский В. А., Файзуллин А. Ш. Течение беременности при "сочетанном" гестозе на фоне артериальной гипертонии. // Здравоохранение Башкортостана: спец. выпуск. 1999. - № 2. - С. 136-137.

37. Мозговая Е. В., Иващенко Т. Э., Зайнулина М. С., Петрищев Н. Н., Баранов В. С. Эндотелиальная дисфункция при гестозе. Патогенез, генетическая предрасположенность, диагностика и профилактика: Метод, реком. СПб.: ООО «Издательство H-JI»,2003. -32с.

38. Мозговая Е.В., Малышева О.В., Иващенко Т.Э. и др. Эндотелиальная дисфункция при гестозе. Патогенез, генетическая предрасположенность, диагностика и профилактика (методические рекомендации). -СПб.: ООО «Издательство Н-Л», 2003. -32с.

39. Моисеева О.М., Александрова Л.А., Емельянов И.В. и соавт. Роль оксида азота и его метаболитов в регуляции сосудистого тонуса при гипертонической болезни // Артериальная гипертензия. 2003. - Т.9. - №6. - С.202-205.

40. Мороз В.В., Щербакова Л.Н., Назаров Б.Ф., Галушка С.В., Молчанова Л.В. Информативность биохимических показателей плазмы при гестозах. // Общая реаниматология. -2005. -Том I, №4. -С.6-10.

41. Нагорнев В.А. Современные аспекты патогенеза атеросклероза. // Арх. Патол. -1991. -Том 53. -№9. -С: 13-22.

42. Николаева А.А, Кармакулов Г.Г., Майер Э.Н. Роль фактора наследственности в генезе атеросклероза аорты и сосудов сердца. // Кардиология. -1980. -Том. 20. -№8. -С:23-26.

43. Павлов О.В, Селъков С.А., Селютин С.А., Ананьева В.В. Секреция фактора некроза опухоли-а и интерлейкина-1 плацентарными макрофагами in vitro при различных исходах беременности // Бюлл. экспер. биол. и мед. -1999. -№ 7. -С.97-100.

44. Петрищев Н.Н., Васина JI.B., Власов Т.Д., Гавришева Н.А., Меншутина М.А. Типовые формы дисфункции эндотелия. // Кпинико-лабораторный консилиум. -2007. -№18. -С.31-35.

45. Петрищев Н.Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. - 184 с.

46. Петрищев Н.Н., Беркович О.А., Власов Т.Д. и др. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиальных клеток в крови // Клин. лаб. диагностика. -2001. -№1. -С.50-52

47. Пигаревский ПВ, Нагорнев ВА. Функциональная морфология лимфатических узлов и селезенки при атерогенезе. // Арх Патол. -1995. -Том. 57. -№3. С:44-49.

48. Радзинский В.Е., Иткес А.В., Галина Т.В. и др. Корреляция различных форм гестоза с генотипом по гену GPIHa цепи интегрина // Акушерство и гинекология. 2001. - № 6. - С.53-56.

49. Репина М. А. Гестоз как причина материнской смертности // Журнал акушерства и женских болезней. 2000- Tom.XLIX. -№ 3. - С. 11-18.

50. Савельева Г.М., Современные принципы диагностики, лечения и профилактики ОПГ-гестозов. // Проблемы ОПГ-гестозов: Сб.научных трудов. -Чебоксары, 1996. С. 80.

51. Савельева Г. М., Кулаков В.И., Серов В. Н. Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению гестозов: Методические указания. М., 2000.- С.28

52. Савельева Г. М., Шалина Р.И. Гестоз в современном акушерстве. // Русский медицинский журнал. 2000. - 6. - С. 50-53.

53. Салов И.А., Глухова Т.Н., Чеснокова Н.П. Дисфункция эндотелия как один из патогенетических факторов расстройств микроциркуляции при гестозе. // Российский вестник акушера-гинеколога. -2006. -Том.6. -№6. С.4-9.

54. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Руководство по практическому акушерству — М.: МИА, 1997. — 437 с.

55. Серов В.Н., Пасман Н.М., Бородин Ю.И., Бурухина А.Н. Гестоз болезнь адаптации.- Новосибирск: РИПЭЛ плюс, 2001.- 208 с.

56. Сельков С.А., Павлов О.В., Селютин А.В. Цитокиновая сеть и макрофаги плаценты в регуляции родовой деятельности. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2000. -Том 129. -№6. С.606-610.

57. Сидорова И.С. Поздний гестоз. — М.: Б.и., 1996. 201с.

58. Сидорова И.С., Габибов А.Г., Никитина Н.А., Бардачова А.В. Новые данные о генезе гестоза и оценке степени его тяжести // Акушерство и гинекология. — 2006. -№6.-С. 10-14.

59. Субботин М.Я., Донских Н.В., Брусиловский А.И., Новиков В.Д. Плацента человека (морфология, генез, функции) // Тр. Новосибирского мед. Ин-та.: Гистофизиология внезародышевых органов человека и млекопитающих. -Новосибирск, 1971. -С.3.

60. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. -М:Издательство РАМН, 2003. 400 с.

61. Тетруашвили Н. К. Роль иммунных взаимодействий на ранних этапах физиологической беременности и при привычном выкидыше. // Иммунология. -2008. Т. 29, № 2. - С. 124-129.

62. Тетруашвили Н. К., Сидельникова В. М, Верясов В. Н., Сухих Г. Т. Роль системы цитокинов в патогенезе привычного выкидыша и преждевременных родов. // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. -1999. -№3. — С.37—44.

63. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. -СПб.: Наука, 2000. -Т. 1/2.- 231 с.

64. Федорова М.В., Калашникова Е.П. Плацента и ее роль при беременности. М.:Медицина, 1986. -256 с.

65. Фильченков А.А. Каспазы: регуляторы апоптоза и других клеточных функций. // Биохимия. -2003. Том.4. -С.453-^66.

66. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы. -СПб.: Наука, 2001. -Т.3.-456 с.

67. Ширшев С.В. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции.— Екатеринбург, 1999.— 383 с.

68. Шифман Е. М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром. // Петрозаводск: Интелтек, 2002.

69. Штраус Ф. Функциональная морфология человеческой плаценты //Архив анатомии, гистол. иэмбриол.-1971.-Т.61.-Вып.12.-С.11-34.

70. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности: Коллективная моногр. / Под ред. В.Е.Радзинского, А.П. Милованова. М.: МИА, 2004. - 393 с.

71. Ярилин А.А. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии // Актуальные проблемы патофизиологии. Под ред. Б.Б.Мороза. М.: Медицина, 2001. - С. 13-56.

72. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме. Патол. физиол. и экспер. терапия 1998; 2: 38-48.

73. Ярилин А.А., Никонова М.Ф., Ярилина А.А., Варфоломеева М.И., Григорьева Т.Ю. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных. // Медицинская иммунология. -2000. -Том.2, №1. С.7-16.

74. Abot S.E., Kaul A., Stevens C.R., Blake D.R. Isolation and culture of synovial microvascular endothelial cells. Characterization and assessment of adhesion molecule expression. //Arthr. Rheum. -1992. -Vol.35. -P.401-406.

75. Abrahams V.M., Kim Y.M., Straszewski S.L., Romero R., Мог G. Macrophages and apoptotic cell clearance during pregnancy. // Am. J. Reprod. Immunol. -2004. -Vol.51. -P.275-282.

76. Abrahams V.M., Straszewski-Chavez S.L., Guller S., Мог G. First trimester trophoblast cells secrete Fas ligand which induces immune cell apoptosis. // Mol. Hum. Reprod. -2004. -Vol.10. -P.55-63.

77. Aggarwal B.B. Signalling pathways of the TNF superfamily: double-edged sword. // Nat. Rev. Immunol. -2003. -Vol.3. -P.745-756.

78. Alexander J.S. et al. The role of cadherin endocytosis in endothelial barrier regulation: involvement of protein kinase С and actin-cadherin interactions. // Inflammation. -1998. -Vol.22. -P.419-433.

79. Allaire A.D., Ballenger K.A., Wells S.R., McMahon M.J., Lessey В .A. Placental apoptosis in preeclampsia. // Obstet. Gynecol. -2000. -Vol.96. -P.271-276.

80. Allen S., Khan S., Al-Mohanna F., Batten P., Yacoub M. Native low density lipoprotein-induced calcium transients trigger VCAM-1 and E-selectin expression in cultured human vascular endothelial cells. // J Clin Invest. -1998. -Vol.101. -P. 1064 -1075.

81. Allport J.R., Muller W.A., Luscinskas F.W. Monocytes induce reversible focal changes in vascular endothelial cadherin complex during transendothelial migration under flow. // J. Cell Biol. -2000. -Vol.148. -P.203-216.

82. Alon, Т., Hemo I., Itin A., Peer J., Stone J., Keshet E. Vascular endothelial growth factor acts as a survival factor for newly formed retinal vessels and has implications for retinopathy of prematurity. //Nature Med. -1995. -Vol.1. -P.1024-1028.

83. Angst B.D. The cadherin superfamily: diversity in form and function. // J. of Cell Sci. -2001. -Vol.114. -P.629-641.

84. Armulik A., Abramsson A., Betsholtz C. Endothelial/pericyte interactions. // Circ. Res. -2005. -Vol.97. -P.512-523.

85. Aschkenazi S., Straszewski S., Verwer K.M., Foellmer H., Rutherford Т., Мог G. Differential regulation and function of the fas/fas ligand system in human trophoblast cells. // Biol. Reprod. 2002. -Vol.66. -P.l853-1861.

86. Banchereau J., Steinman R.M. Dendritic cells and the control of immunity. // Nature. -1998. -Vol.392. P:245-252.

87. Bayhan G., Atamer Y., Atamer A. et al. Significance of changes in lipid peroxides and antioxidant enzyme activities in pregnant women with preeclampsia and eclampsia. // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. -2000. -Vol.27, №2. P. 142-146.

88. Beer A.E., Billingham R.E. Immune lymphocytes from the maternal blood can traverse the placenta and cause runt disease in the progeny. // Science. -1973. -Vol.179.-P.240-243.

89. Belo L, Caslake M, Gaffney D, Santos-Silva A, Pereira-Leite L, Quintanilha A, Rebelo I. Changes in LDL size and HDL concentration in normal and preeclamptic pregnancies. //Atherosclerosis. -2002. -Vol.162 -№2. -P.425-32.

90. Belo L, Caslake M, Santos-Silva A, Castro EM, Pereira-Leite L, Quintanilha A, Rebelo I. LDL size, total antioxidant status and oxidised LDL in normal human pregnancy: a longitudinal study. // Atherosclerosis. -2004. Vol.177. -№2. -P.391-9.

91. Bennett W.A., Lagoo-Deenadayalan S., Stopple J.A., Barber W.H., Hale E., Brackin M.N., Cowan B.D. Cytokine expression by first-trimester human chorionic villi. // Am. J. Reprod. Immunol. -1998. -Vol.40. -P.309-318.

92. Berliner J.A., Territo M.C., Sevanian A., Ramin S., Kim J.A., Bamshad В., Esterson M., Fogelman A.M. Minimally modified low density lipoprotein stimulates monocyte endothelial interactions. // J Clin Invest. -1990. -Vol.85. -P.1260-1266.

93. Bertolino P., Deckers M., Lebrin F., Chest P.D. Transforming growth factor-6 signal transduction in angiogenesis and vascular disorders. // -2005. -Vol.128. -P.585S -590S.

94. Bierman E.L. George Lyman Duff Memorial Lecture. Atherogenesis in diabetes. // Arterioscler Thromb. -1992. -Vol.12. -P.647-656.

95. Bobryshev YV. Dendritic cells in atherosclerosis: current status of the problem and clinical relevance. // Eur Heart J. -2005. -Vol.26. -P. 1700 -1704.

96. Bobryshev Y.V. Monocyte recruitment and foam cell formation in atherosclerosis. // Micron. -2006. -Vol.37. -P:208 -222.

97. Bobryshev Y.V., Lord R.S.A. S-100 positive cells in human arterial intima and in atherosclerotic lesions. // Cardiovasc Res. -1995. -Vol.29. -P.689-696.

98. Bodnar R.J., Yates C.C., Wells А. ПМ0 blocks vascular endothelial growth factor-induced endothelial cell motility and tube formation via inhibition of calpain. // Circ. Res. -2006. -Vol.98. -P.617-625.

99. Bondjers G., Wiklund O., Fager G., Camejo E.H., Camejo G. Transfer of lipoproteins from plasma to the cell populations of the normal and atherosclerotic arterial tissue. // Eur Heart J. -1990. -Vol.ll(suppl E). -P. 158-163.

100. Borzychowski A. M., Croy B.A., Chan W.L., Redman C.W. Changes in systemic type 1 and type 2 immunity in normal pregnancy and pre-eclampsia may be mediated by natural killer cells // Eur. J. Immunol. -2005. Vol.35, №10. -P.3054-3063.

101. Boyum A. Separation of leucocytes from blood and bone marrow. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. -1968. -Vol.21. -№97. suppl.-P.l-109

102. Brandes R.P., Fleming I., Busse R. Endothelial aging. // Cardiovasc Res. -2005. -Vol.66. -P.286-294.

103. Breitschopf K., Haendeler J., Malchow P., Zeiher A.M., Dimmeler S. Posttranscriptional modification of Bcl-2: molecular characterization of the involved signaling pathways. // Mol. Cell. Biol. -2000. -Vol.20. -P.l886 -1896.

104. Brosens I.A., Robertson W.B., Dixon H.G. The role of the spiral arteries in the pathogenesis of preeclampsia. // Obstet Gynecol Annu. -1972. -Vol.1. -P.177-191.

105. Brown S.B., Savill J. Phagocytosis triggers macrophage release of Fas ligand and induces apoptosis of bystander leukocytes. // J. Immunol. -1999. -Vol.162. -P.480-485.

106. Bruunsgaard H., Pedersen A. N., Schroll M., Skinhoj P., Pedersen B.K. Decreased natural killer cell activity is associated with atherosclerosis in elderly humans. // Exp. Gerontol. -2001. -Vol.37. -P.l27- 136.

107. Burlacu A., Jinga V.V., Gafencu A.V., Simionescu M. Severity of oxidative stress generates different mechanisms of endothelial cell death. II Cell Tissue Res. -2001. -Vol.306. -P.409-416.

108. Burton G.J., Hempstock J., Jauniaux E. Oxygen, early embryonic metabolism and free radical-mediated embryopathies. II Reprod Biomed Online. -2003. -Vol.6. -Рл84— 96.

109. Bussolino F. et al. Dynamic modules and heterogeneity of function: a lesson from tyrosine kinase receptors in endothelial cells. IIEMBO Reports. -2001. -Vol.2. P.763-767.

110. Byzova TV, Goldman CK, Jankau J, Chen J, Cabrera G, Achen MG, et al. Adenovirus encoding vascular endothelial growth factor-D induces tissue-specific vascular patterns in vivo. Blood 2002; 99:4434- 42.

111. Carlos T.M., Harlan J. Leukocyte-endothelial adhesion molecules. // Blood. -1994. -Vol.84. —P.2068-2101.

112. CarmelietP. Angiogenesis in health and disease. //Nat. Med. -2003. -Vol.9. -P.653-660.

113. Carsten В., Schmidt-Weber, Akdis M., Akdis C.A. TH17 cells in the big picture of immunology. //J. Allergy Clin. Immunol. -2007 -Vol.120. -Vol.247-54.

114. Casey M.L., Cox S.M., Word R.A., MacDonald P.C. Cytokines and infection-induced preterm labour. // Reprod. Fertil. Dev. -1990. -Vol.2. -P.499-509.

115. Castellucci M., Kaufmann P. Hofbauer cells. In Benirschke, K. and Kaufmann, P. (eds), Pathology of the Human Placenta, 2nd edn. Springer, New York. -1992. -P.71— 80.

116. Castellucci M., Kosanke G., Verdenelli F., Huppertz B. et al. Villous sprouting: fundamental mechanisms of human placental development. // Hum. Reprod. Update. -2000. Vol. 6. - № 5. -P. 485-94.

117. Cavaillon J.M: Cytokines and macrophages. // Biomed Pharmacother. -1994. -Vol.48. -P.445—453.

118. Chaiworapongsa Т., Romero R., Yoshimatsu J. and other.Soluble adhesion molecule profile in normal pregnancy and pre-eclampsia. // Matern Fetal Neonatal Med. — 2002. -Vol.12. -№1.- P. 19-27.

119. Challis J.R.G., Matthews S.G., Gibb W, Lye S.J. Endocrine and paracrine regulation of birth at term and preterm. //Endocrine Reviews. -2000. -Vol.21, №5. -P.514-550.

120. Chaouat G., Ledee-Bataille N., Dubanchet S., Zourbas S. et al. TH1/TH2 paradigm in pregnancy: paradigm lost? Cytokines in pregnancy/early abortion: reexamining the TH1/TH2 paradigm. // Int. Arch. Allergy Immunol. -2004. -Vol.134. -P.93-119.'

121. Charnock-Jones S., Burton G.J. Placental vascular morphogenesis. // Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. -2000. -Vol.14. -P.953-968.

122. Charnock-Jonesc D.S., Kaufmanna P., Mayhewb T.M. Aspects of Human Fetoplacental Vasculogenesis and Angiogenesis. I. Molecular Regulation. // Placenta. -2004. -Vol.25. -P.103-113.

123. Chen J., Lawrence M.L., Cunningham G., Christman B.W., Meyrick B. HSP90 and Akt modulate Ang-1-induced angiogenesis via NO in coronary artery endothelium. // J. Appl. Physiol. -2004. -Vol.96. -P.612 620.

124. Chen J.-X., Chen Y., DeBusk L„ Lin W., Lin P.C. Dual functional roles of Tie-2/angiopoietin in TNF—mediated angiogenesis. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2004. -Vol.287. -P.H187-H195.

125. Chen H., Li D., Saldeen Т., Mehta J.L. Transforming growth factor-l modulates oxidatively modified LDL-induced expression of adhesion molecules: Role of LOX-1. // Circ Res. -2001. -Vol.89. -P.l 155-1160.

126. Cheng J., Zhou Т., Liu C., Shapiro J.P., Brauer M.J., Kiefer M.C., Barr P.J., Mountz J.D. Protection from Fas-mediated apoptosis by soluble form of the Fas molecule. // Science. -1994. -Vol.263. -P.1759-1762.

127. Chisolm G.M., Steinberg D. The oxidative modification hypothesis of atherogenesis: an overview. // Free Radic Biol Med. -2000. -Vol.28. -P. 1815-1826.

128. Cirelli N., Moens A., Lebrun P, Gueuning C., Delogne-Desnoeck J., Vanbellinghen A.-M., MeurisS. Apoptosis in human term placenta is not increased during labor butcan be massively induced in vitro. // Biol, of Reproduction. -1999. -Vol.61. -P.458-463.

129. Clark D.E., Charnock-Jones D.S. Placental angiogenesis: role of the VEGF family of proteins. //Angiogenesis. -1998. -Vol.2, №4. -P.309-318.

130. Clark D.E., Smith S.K., Sharkey A.M., Charnock-Jones D.S. Localization of VEGF and expression of its receptors fit and KDR in human placenta throughout pregnancy. // Hum. Reprod. 1996. - Vol. 11. -P. 1090-1098.

131. Clerc G., Rouz P. M. Lymphocyte subsets in severe atherosclerosis before revascularization. // Ann. Intern. Med. -1997. -Vol.126/ -P.1004-1005.

132. Clinton S.K, Libby P. Cytokines and growth factors in atherogenesis. // Arch Pathol Lab Med. -1992. -Vol.116. -P.1292-1300.

133. Constantinescu E., Alexandru D., Raicu M., Simionescu M. Exposure to hypercholesterolemic serum modifies the expression of cy-toskeletal proteins in cultured endothelia. // J Submicrosc. Cytol. Pathol. -1997. -Vol.29. -P.543-551.

134. Constantinescu E. Endothelial cell-derived foam cells fail to express adhesion molecules (ICAM-1 and VCAM-1) for monocytes. / Constantinescu E., Alexandru D., Alexandru V., Raicu M. et al. // J Submicrosc Cytol Pathol. -2000. -Vol.32. -P. 195201.

135. Cortellaro M., Cofrancesco E., Boschetti C. Increased fibrin turnover and high PAI-1 activity as predictors of ischemic events in atherosclerotic patients: a case-control study // Arterioscler Thromb. -1993. -Vol.13. -P. 1412-1417.

136. Daly С., Pasnikowski E., Burova E., Wong V., Aldrich Т.Н., Griffiths J., Ioffe E., Daly T.J., Fandl J.P., Papadopoulos N., McDonald D.M., Thurston G., Yancopoulos G.D., Rudge J.S. // PNAS. -2006. -Vol.103. -P. 15491-15496.

137. Damsky C.H., Librach C., Lim K.H., Fitzgerald M.L., McMaster M.T., Janatpour M., Zhou Y., Logan S.K., Fisher S.J. Integrin switching regulates normal trophoblast invasion. //Development. -1994. -Vol.120. -P.3657-3666.

138. Darmochwal-Kolarz D., Saito S., Rolinski J., Tabarkiewicz J., Kolarz В., Leszczynska-Gorzelak В., Oleszczuk J. Activated T lymphocytes in pre-eclampsia. // Am. J. Reprod. Immunol. -2007. -Vol.58 -№1. -P.39-45.

139. Davey D.A., MacGillivray I. The classification and definition of the hypertensive disorders of pregnancy. // Am J Obstet Gynecol. -1988. -Vol.158. -P.892- 898.

140. David P., Hajjar, Haberland M.E. Lipoprotein trafficking in vascular cells. Molecular trojan horses and cellular sa-boteurs. // J. Biol. Chem. 1997. -Vol.272. -P.22975-22978.

141. Davidge S.T., Signorella A.P., Lykins D.L., Gilmour C.H., Roberts J.M. Evidence of endothelial activation and endothelial activators in cord blood of infants of preeclamptic women. // Am J Obstet Gynecol. -1996. -Vol.175. -P.1301-1306.

142. Davignon J., Ganz P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis. // Circulation. -2004. -Vol.15. -№109(23 Suppl 1). -Р.Ш27-32.

143. Davis G.E., Senger D.R. Endothelial extracellular matrix: biosynthesis, remodeling, and functions during vascular morphogenesis and neovessel stabilization. // Circ. Res. -2005. -Vol.97. -P.1093-1107.

144. Dejana E. Endothelial cell-cell junctions: happy together. // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. -2004. -Vol.5. -P:261-270.

145. Dejana E. et al. Interendothelial junctions and their role in the control of angiogenesis, vascular permeability and leukocyte transmigration. // Thromb. and Haem. -2001 -Vol.86. -P.308-315.

146. Dejana E. et al. Vascular endothelial (VE)-cadherin: only an intercellular glue? // Exp. Cell Res. -1999. -Vol.252. -P:13-19.

147. Dekker G.A., Sibai B.M. Etiology and pathogenesis of preeclampsia: current concepts. //Am J Obstet Gynecol. -1998. -Vol.179. -№5. -P.1359-75.

148. Del Bufalo D., Di Castro V., Biroccio A. Endothelin-1 protects ovarian carcinoma cells against paclitaxel-induced apoptosis: requirement for Akt activation. // Mol. Pharmacol. -2002. -Vol.61. -P.524-532.

149. Del Maschio A., Zanetti A., Corada M., Rival Y., Ruco L., Lampugnani M.G., Dejana E. Polymorphonuclear leukocyte adhesion triggers the disorganization of endothelial cellto- cell adherens junctions. // J. Cell Biol. -1996. -Vol.135. -P.497-510.

150. Denholm E.M., Lewis J.C. Monocyte chemoattractants in pigeon aortic atherosclerosis. // Am J Pathol. -1987. -Vol.126. -№3. -P.464-475.

151. De Sanctis J.B., Blanca I., Bianco N.E. Expression of different lipoprotein receptors in natural killer cells and their effect on natural killer proliferative and cytotoxic activity. //Immunol. -1995. -Vol.86. -№3. -P.399-407.

152. De Vries C., Escobedo J.A., Ueno HM Houck K„ Ferrara N. Williams L.T. The fms-like tyrosine kinase, a receptor for vascular endothelial growth factor. // Science. -1992. -Vol.255. -P.989-991.

153. Dhanabal M., Ramchandran R., Waterman M.J., Lu H., Knebelmann В., Segal M., Sukhatme V.P. Endostatin induces endothelial cell apoptosis. // J. Biol. Chem. -1999. -Vol.274.-P.l 1721-11726.

154. Desai J., Holt-Shore V., Тоггу R.J., Caudle M.R., Torry D.S. Signal transduction and biological function of placenta growth factor in primary human trophoblast. // Biol. Reprod. -1999. -Vol.60. -P.887-892.

155. Dhanabal M., Ramchandran R., Waterman M.J., Lu H., Knebelmann В., Segal M., Sukhatme V.P. Endostatin induces endothelial cell apoptosis. // J. Biol. Chem. -1999. -Vol.274. -P. 11721-11726.

156. Dhanabal M., Volk R., Ramchandran R., Simons M., Sukhatme V.P. Cloning, expression, and in vitro activity of human endostatin. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1999. -Vol.258. -P.345-352.

157. Dimmeler S., Breitschopf K., Haendeler J., Zeiher A.M. Dephosphorylation targets Bcl-2 for ubiquitin-dependent degradation: a link between the apoptosome and the proteasome pathway. // J. Exp. Med. -1999. -Vol.189. -P.1815-1822.

158. Dimmeler S., ZeiherA.M. Endothelial cell apoptosis in angiogenesis and vessel regression. // Circ. Res. -2000. -Vol.87. -P.434-439.

159. Distler J.H., Hirth A., Kurowska-Stolarska M„ Gay R.E., Gay S„ Distler O. Angiogenic and angiostatic factors in the molecular control of angiogenesis. // Q. J. Nucl. Med. -2003. -Vol.47 -№3. P. 149-161.

160. Dosiou C., Giudice L.C. Natural killer cells in pregnancy and recurrent pregnancy loss: endocrine and immunologic perspectives. // End. Rev.-2005. -Vol.26, №1. — P.44—62.

161. Douglas KA, Redman CW. Eclampsia in the United Kingdom. BMJ 1994; 309: 1395-400.

162. Duffield J.S., Ware C.F., Ryffel В., Savill J: Suppression by apoptotic cells defines tumor necrosis factor-mediated induction of glomerular mesangial cell apoptosis by activated macrophages. // Am. J. Pathol. -2001. -Vol.159. -P. 1397-1404.

163. Duley L. Maternal mortality associated with hypertensive disorders of pregnancy in Africa, Asia, Latin America and the Caribbean // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1992. — Vol. 99.—P. 547-553.

164. Dumont D., Jussila L., Taipale J. Cardiovascular failure in mouse embryos deficient in VEGF receptor-3. // Science. -1998. -Vol.282. -P.946-949.

165. Dunk С., Petkovic L., Baczyk D., Rossant J., Winterhager E., Lye S. A novel in vitro model of trophoblast-mediated decidual blood vessel remodeling. //Lab. Invest. -2003. -Vol.83.-P.1821-1828.

166. Dunk C., Shams M., Nijjjar S., Rhaman M. et al. Angiopoietin-1 and angiopoietin-2 activate trophoblast Tie-2 to promote growth and migration during placental development. // Am. J. of Pathol. 2000. - Vol. 156. -P. 2185-2199.

167. Dvorak H.F., Brown L.F., Detmar M., Dvorak A.M. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis. // Am. J. Pathol. -1995. -Vol.146. -P.1029-1039.

168. Edgell C.J. Permanent cell line expressing human factor VDI-related antigen established by hybridization. / Edgell C.J., McDonald C.C., Graham J.B. // Proc Nad Acad Sci USA.- 1983.- Vol.80.- №12.- P.3734-3737.

169. Ehrhardt H., Fulda S., Schmid I., Hiscott J., Debatin K.M., Jeremias I. TRAIL induced survival and proliferation in cancer cells resistant towards TRAIL-induced apoptosis mediated by NF-kB. // Oncogene. -2003. -Vol.22. -P.3842-3852.

170. Elliott C.L., Kelly R.W., Critchley H.O., Riley S.C., Calder A.A. Regulation of interleukin 8 production in the term human placenta during labor and by antigestagens. // Am. J. Obstet. Gynecol. -1998. -Vol.179. -№1. -P.15-20.

171. Ellis SA, Palmer MS, McMichael AJ. Human trophoblast and the choriocarcinoma cell line BeWo express a truncated HLA class I molecule. J Immunol 1990; 144:731735.

172. Enari M., Sakahira H., Yokoyama H., Okawa K., Iwamatsu A., Nagata S. A caspase-activated DNase that degrades DNA during apoptosis, and its inhibitor ICAD. // Nature. -1998. -Vol.391. -P.43-50.

173. Ezashi Т., Das P., Roberts R.M. Low 02 tensions and the prevention of hES cells. // Proc Natl Acad Sci USA. -2005. -Vol.102. -P.4783^1788.

174. Fabbri M., Bianchi E., Fumagalli L., Pardi R. Reglation of lymphocyte traffic by adhesion molecules. //Inflammation research.- 1999.- Vol. 48.- P. 239-246.

175. Fathallah-Shaykh H.M., Zhao L.-J., Kafrouni A.I., Smith G.M., Forman J. Gene transfer of IFN- into established brain tumors represses growth by antiangiogenesis. // J. Immunol. -2000. -Vol.164. -P.217 222.

176. Fee D. Interleukin 6 promotes vasculogenesis of murine brain microvessel endothelial cells. // Cytokine. -2000. -Vol.12. -№ 6. -P.655-665.

177. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: molecular and biological aspects. // In Claesson-Welsh L. (ed.). Vascular growth factors and angiogenesis. Springer-Verlas, Berlin, Heidelberg, Germany. -1999. -P.-1-30

178. Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of physiological angiogenesis. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. -2001. -Vol.280. -C.1358-C1366.

179. Ferrara N., Gerber H.-P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. // Nat. Med. -2003. -Vol.9. -P.669 76.

180. Fele'tou M., Vanhoutte P.M. EDHF: the complete story. // Boca Raton, FL: Taylor & Francis CRC. -2006. -P. 1-278.

181. Fijnheer R., Frijns C.J.M., Korteweg J., Rommes H., Peters J.H., Sixma J.J., Nieuwenhuis H.K. The origin of P-selectin as a circulating plasma protein. // Thromb. Haemost. -1997. -Vol.77. -P. 1081-1085.

182. Filip D.A., Nistor A., Bulla A., Radu A. et al. Cellular events in the development of the valvular atherosclerotic lesions induced by experimental atherosclerosis. // Atherosclerosis. -1987. -Vol.67. -P. 199 -214.

183. Fisher S.J., Damsky C.H. Human cytotrophoblast invasion. // Semin. Cell Biol. -1993.-Vol.4. -P.183-188.

184. Fischer U., Janicke R.U., Schulze-Osthoff K. Many cuts to ruin: comprehensive update of caspase substrates. //Cell Death Differ. -2003. -Vol.10. -P.76-100.

185. Freeman D., McManus F., Brown E. Short- and long-term changes in plasma inflammatory markers associated with preeclampsia. // Hypertension. -2004. -Vol.44. -P.708-714.

186. Folkman J., D'Amore P.A. Blood vessel formation: what is its molecular basis? // Cell. -1996. -Vol.87. -P. 1153-1155.

187. Folkman J., Shing Y. Angiogenesis. // J. Biol. Chem. -1992. -Vol.267. -P.10931-10934.

188. Formby B. Immunologic response in pregnancy. Its role in endocrine disorders of pregnancy and influence on the course of maternal autoimmune diseases. // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1995. -Vol.24. -P.l87-205.

189. Frank, J. S., and A. M. Fogelman. Ultrastructure of the intima in WHHL and cholesterol-fed rabbit aortas prepared by ultrarapid freezing and freeze etching. // J. Lipid Res. -1989. -Vol.30. -P.967-978.

190. Frater-Schroder M., Risau W., Hallmann R., Gautschi P., Bohlen P. Tumor necrosis factor type a, a potent inhibitor of endothelial cell growth in vitro, is angiogenic in vivo. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1987. -Vol.84. -P.5277-5281.

191. Fukushi J.-ichi, Ono M., Morikawa W., Iwamoto Y., Kuwano M. The activity of soluble VCAM-1 in angiogenesis stimulated by IL-4 and IL-13. // J. Immunol. -2000. -Vol.165.-P.2818 -2823.

192. Furchgott R.F. and Zawadzki J.V. The obligatory role of the endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. // Nature. -1980. -Vol.288. -P.373—376.

193. Galan A., O'Connor J.E., Valbuena D., Herrer R., Remohi J., Pampfer S., Pellicer A., Simon C. The human blastocyst regulates endometrial epithelial apoptosis in embryonic adhesion. //Biol. Reprod. -2000. -Vol.63. -P.430-439.

194. Gale N.W. Complementary and coordinated roles of the VEGFs and angiopoietins during normal and pathologic vascular formation. // Cold Spring Harbor Symp. QuantBiol. -2002. -Vol.67. -P.267-273.

195. Galkina E., Kadi A., Sanders J., Varughese D., Sarembock I.J., Ley K. Lymphocyte recruitment into the aortic wall before and during development of atherosclerosis is partially L-selectin dependent. // J. Exp. Med. -2006. -Vol.203. -P. 1273-1282.

196. Gamble J.R., Khew-Goodall I., Vadas M.A. Transforming growth factor-? inhibits E-selectin expression on human endothelial cells.// J Immunol.- 1993.- Vol.150, No. 10.-P.4494-4503.

197. Gardner L., Moffett A. Dendritic cells in the human decidua. // Biol. .Reprod. -2003. -Vol.69. -P. 1438-1446.

198. Garzetti G.G., Tranquilli A.L., Cugini A.M. et al. Altered lipid composition, increased lipid peroxidation, and altered fluidity of the membrane as evidence of platelet damage in preeclampsia // Obstet. Gynecol. -1993. -Vol.81. -P.337-340.

199. Gearing A.J., Newman W. Circulating adhesion molecules in disease. // Immunol. Today. -1993. -Vol.14. -P.506-512.

200. Gerber H.P., Conorelli F., Park J., Ferrara N. Differential transcriptional regulation of the two vascular endothelial growth factor receptor genes. Flt-1, but not Flk-l/KDR, is up-regulated by hypoxia. // J. Biol. Chem. -1997. -Vol.272. -P.23659-67.

201. Gerber H.P., Dixit V., Ferrara N. Vascular endothelial growth factor induces expression of the antiapoptotic proteins Bcl-2 and A1 in vascular endothelial cells. // J. Biol. Chem. -1998. -Vol.273. -P.13313-13316.

202. Gebuhrer V., Murphy J.F., Bordet J.C., Reck M.P., McGregor J.L. Oxidized low-density lipoprotein induces the expression of P-selectin (GMP140 / PADGEM / CD62) on human endothelial cells. // Biochem J. -1995. -Vol.306(Ptl). -P.293-298.

203. Genbacev O., Zhou Y., Ludlow J.W., Fisher S.J. Regulation of human placental development by oxygen tension. // Science. -1999. -Vol.277. -P. 1669-1672.

204. Golding S., Emery P, Young S.P. Tenidap-modulated proinflammatory cytokine activation of monocyte cell line.// J Immunol.- 1995.- Vol.154.- P.5384-5390.

205. Goldman-Wohl D.S., Ariel I., Greenfield C., Lavy Y. Tie-2 and angiopoietin-2 expression at the fetal-maternal interface: a receptor ligand model for vascular remodeling. // Mol. Hum. Reprod. 2000. - Vol. 6. -P. 81-87.

206. Goldman-Wohl D.S., Ariel I., Greenfield C., Hochner-Celnikier D., Cross J., Fisher S., Yagel S. Lack of human leukocyte antigen-G expression in extravillous trophoblasts is associated with pre-eclampsia. // Mol. Hum. Reprod. -2000. —Vol.6. — P.88-95.

207. Goligorsky M.S. Endothelial cell dysfunction: can't live with it, how to live without it. // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. -2005. -Vol.288. -P:F871 F880.

208. Gomez-Munoz A., Martens J.S., Steinbrecher U.P. Stimulation of phospholipase D activity by oxidized LDL in mouse peritoneal macrophages. // Arterioscler Thromb Vase Biol. -2000. -Vol.20. -P. 135-143.

209. Goode G.K., Miller J.P., Heagerty A.M. Hyperlipidaemia, hypertension, and coronary heart disease. // Lancet. -1995. -Vol.345. -P.362-364.

210. Gordon Т., Castelli W.P., Hjortland M.C., Kannel W.B., Dawber T.R. High density lipoprotein as a protective factor againstcoronary heart disease. // The Framingham Study. Am J Med. -1977. -Vol.62. -P.707-714.

211. Gorog P., Pearson J.D., Kakkar V.V. Generation of reactive oxygen metabolites by phagocytosing endothelial cells. // Atherosclerosis. -1988. -Vol.72. -P. 19-27.

212. Gospodarowicz D., Abraham J.A., Schilling J. Isolation and characterization of a vascular cell mitogen produced by pituitary-derived folliculo stellate cells. // Proc. Nad. Acad. Sci. USA. -1989. -Vol.86. -P.7311-7315.

213. Gospodarowicz D., Ferrara N., Schweigerer L., Neufeld G. Structural characterization and biological functions of fibroblast growth factor. // Endocr. Rev. -1987. -Vol.8. -P.95-114.

214. Grant M.B., Mames R.N., Fitzgerald C., Ellis E.A., Cabellaro S., Chegini N., Guy J. Insulin-like growth factor as an angiogenic agent: in vivo and in vitro studies. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1993. -Vol.692. -P.230-242.

215. Greaves D.R, Gordon S. Recent insights into the biology of macrophage scavenger receptors. //J. Lipid Res. -2005. -Vol.46. -P. 11-20.

216. Greer I.A., Haddad N.G., Dawes J. et al. Neutrophil activation in pregnancy-induced hypertension. // Br. J. Obstet. Gynaecol. -1989. -Vol.96. -P978-982.

217. Griendling K.K., FitzGerald GA. Oxidative stress and cardiovascular injury. Part I. Basic mechanisms and in vivo monitoring of ROS. // Circulation. -2003. -Vol.108. — P.1912-1916.

218. Griendling K.K., FitzGerald G.A. Oxidative stress and cardiovascular injury. Part П. Animal and human studies. // Circulation. -2003. -Vol.108. -P.2034-2040.

219. Guillard C., Zidi I., Marcou C., Menier C., Carosella E.D., Moreau P. Role of HLA-G in innate immunity through direct activation of NF-кВ in natural killer cells. // Mol. Immunol. -2008. -Vol.45. -P.419-427.

220. Gumbiner B.M. Cell adhesion: the molecular basis of tissue architecture and morphogenesis. // Cell. -1996. -Vol.84. -P.345-357.

221. Hagimoto N., Kuwano K., Inoshima I., Yoshimi M., Nakamura N., Fujita M., Maeyama Т., Нага N. TGF-pl as an enhancer of fas-mediated apoptosis of lung epithelial cells. // J. Immunol. -2002. -Vol.168. -P.6470-6478.

222. Hamilton T.A., Major J.A., Chisolm G.M. The effects of oxidized low density lipoproteins on inducible mouse macrophage gene expression are gene and stimulus dependent. //J Clin Invest. -1995. -Vol.95. -№5. -P.2020-2027.

223. Hammer A., Blaschitz A., Daxbock C., Walcher W., Dohr G. Fas and Fas-ligand are expressed in the uteroplacental unit of firsttrimester pregnancy. // Am. J. Reprod. Immunol. -1999. -Vol.41. -P.41-51.

224. Han R.N.N., Post M., Tanswell A.K., Lye S.J. Insulin-like growth factor-I receptor-mediated vasculogenesis/angiogenesis in human lung development. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. -2003. -Vol.28. -PI59.

225. Hansson G.K., Chao S., Schwartz S.M., Reidy M.A. Aortic endothelial cell death and replication in normal and lipopolysaccharide-treated rats. // Am J Pathol. -1985. -Vol. 121.-P. 123-127, 1985.

226. Hansson G.K., Jonasson L., Seifert P.S., Stemme S. Immune mechanisms in atherosclerosis. // Arterioscler. -1989. -Vol.9. -№5. -P.567-578.

227. Hayes A.J., Huang W.Q., Mallah J., Yang D., Lippman M.E., Li L.Y. Angiopoietin-1 and its receptor Tie-2 participate in the regulation of capillary-like tubule formation and survival of endothelial cells. //Microvasc. Res. -1999. -Vol.58. -P.224-237.

228. Hazan R.B., Phillips, G.R., Qiao R.F., Norton L., Aaronson S.A. Exogenous expression of N-cadherin in breast cancer cells induces cell migration, invasion, and metastasis. //J. Cell Biol. -2000. -Vol.148. -P:779-790.

229. Heikkinen J., Mottonen M., Komi J., Alanen A., Lassila, O. Phenotypic characterization of human decidual macrophages. // Clin. Exp. Immunol. -2003. -Vol.131.-P. 498-505.

230. Helske S., Vuorela P., Carpen O., Hornig C. et al Expression of vascular endothelial growth factor receptors 1, 2 and 3 in placentas from normal and complicated pregnancies. //Mol. Hum. Reprod. 2001. - Vol. 7. -P. 205-210.

231. Hinck L., Nathke I.S., Papkoff J., Nelson W.J. Dynamics of cadherin/catenin complex formation: novel protein interactions and pathways of complex assembly. // J. Cell Biol. -1994. -Vol.125. -P.1327-1340.

232. Hirata H., Takahashi A., Kobayashi S., Yonehara S., Sawai H., Okazaki Т., Yamamoto K. Caspases are activated in branched protease cascade and control distinct downstream processes in Fas-induced apoptosis. // Exp. Med. -1998. -Vol.187. -P.587-600.

233. Hoff H., Zyromski N., Armstrong D., O'Neil J. Aggregation as well as chemical modification of LDL during oxidation is responsible for poor processing in macrophages. //J. Lipid Res. -1993. -Vol.34. -P.1919 -1930.

234. Holthe M.R., Staff A.C., Berge L.N., Lyberg Т. leukocyte adhesion molecules and reactive oxygen species in preeclampsia. // Obstet. Gynecol. -2004. —Vol.103. -P.913— 922.

235. Hong K., Choi J., Kim W., Cho C. Role of soluble fas ligand in anti-angiogenesis. // Ann. Rheum. Dis. -2006. -VoI.65(Suppl 2). -P.456.

236. Hsu H.Y., Nicholson A.C., Hajjar D.P. Inhibition of macrophage scavenger receptor activity by tumor necrosis factor-a is transcriptionally and post-transcriptionally regulated. //JBiol Chem. -1996. -Vol.271. -№13. -P.7767-7773.

237. Huang К., Andersson С., Roomans G.M., Ito N., Claesson-Welsh L. Signaling properties of VEGF receptor-1 and -2 homo- and heterodimers. // Int. J. Biochem. Cell Biol. -2001. -Vol.33. -P.315- 24.

238. Huang S., Ullrich S.E., Bar-Eli M. Regulation of tumor growth and metastasis by interleukin-10: the melanoma experience. // J. Inter. Cytokine Res. -1999. -Vol.19. -P.697-703.

239. Huang Y., Mironova M., Lopes-Virella M.F. Oxidized LDL stimulates matrix metalloproteinase-1 expression in human vascular endothelial cells. // Arterioscler Thromb Vase Biol. -1999. -Vol.19. -P.2640-2647.

240. Hubel C.A., Lyall F., Weissfeld L., Gandley R.E., Roberts J.M. Small low-density lipoproteins and vascular cell adhesion molecule-1 are increased in association with hyperlipidemia in preeclampsia. //Metabolism. -1998. -Vol.47. -№10. -P.1281-1288.

241. Hubel C.A., Roberts J.M., Taylor R.N., Musci T.J., Rogers G.M., McLaughlin M.K. Lipid peroxidation in pregnancy: New perspectives on preeclampsia. // Am J Obstet Gynecol. -1989. -Vol.161. -P.1025-1034.

242. Hubel C.A., Shakir Y., Gallaher M.J., McLaughlin M.K., Roberts J.M. Low-density lipoprotein particle size decreases during normal pregnancy in association with triglyceride increases. // J Soc Gynecol Investig. -1998. -Vol.5. -№5. -P.244-50.

243. Hung Т.Н., Skepper J.N., Burton G. In vitro ischemia-reperfusion injury in term human placenta as a model for oxidative stress in pathological pregnancies. // Am J Pathol. -2001. -Vol. 159. -P.1031-1043.

244. Hung T.-H., Skepper J.N., Charnock-Jones D.S., Burton G.J. Hypoxia-reoxygenationa potent inducer of apoptotic changes in the human placenta and possible etiological factor in preeclampsia. // Circ. Res. -2002. -Vol.90. -P. 1274-1281.

245. Hunt J.S. Cytokine networks in the uteroplacental unit: Macrophages as pivotal regulatory cells. // J. Reprod. Immunol. -1989. -Vol.16. -P.l-17.

246. Hunt J.S. Immunologically relevant cells in the uterus. // Biol. Reprod. -1994. -Vol.50. -P.461-466.

247. Hunt J.S. Stranger in a strange land. // Immunol. Rev. -2006. -Vol.213. -P.36-47.

248. Hunt J.S., Jadhav L., Chu W., Geraghty D.E., Ober C. Soluble HLA-G circulates in maternal blood during pregnancy. // Am. J. Obstet. Gynecol. -2000. -Vol.183. -P. 682-688.

249. Hunt J.S., Petroff, M.G., Mclntire R.H., Ober C. HLA-G and immune tolerance in pregnancy. //The FASEB Journal.-2005. -Vol.19. -P.681-693.

250. Huo Y., Ley K. Adhesion molecules and atherogenesis. // Acta Physiol Scand. -2001. -Vol.173.-P.:35- 43.

251. Huppertz В., Tews D.S., Kaufmann P: Apoptosis and syncytial fusion in human placental trophoblast and skeletal muscle. // Int. Rev. Cytol. -2001. -Vol.205. -P.215-253.

252. Huppertz В., Frank H.G., Kingdom J.C., Reister F., Kaufmann P. Villous cytotrophoblast regulation of the syncytial apoptotic cascade in the human placenta. // Histochem. Cell Biol. -1998. -Vol.110. -P.495-508.

253. Huppertz В., Kingdom J.C. Apoptosis in the trophoblast role of apoptosis in placental morphogenesis. //J. Soc. Gynecol. Investig. -2004. -Vol.11. -P.353-362.

254. Hussian M.M.,Mahley R.W., Boyles J.K., Lindquist P.A., Brecht W.J., Innerarity T.L. Chylomicron metabolism. Chylomicron uptake by bone marrow in different animal species. //J Biol Chem. -1989. -Vol.264. -P.9571-9582.

255. Huttner I.G., Gabbiani G. Vascular endothelium in hypertension. // In Hypertension, edited by Genest J., Kuchel O., Hamet P., Cantin M. New York: McGraw-Hill. -1983. —P.473—488.

256. Hviid T.V.F. HLA-G in human reproduction: aspects of genetics, function and pregnancy complications. // Human Reprod. Update. -2006. -Vol.12, №3. -P.209-232.

257. Autoantibodies Against MDA-LDL With Carotid Atherosclerosis. // Arter. Thromb. and Vase. Biol. -1997. -Vol.17. -P.l 171-1177.

258. Ishikawa K., Navab M., Leitinger N., Fogelman A.M., Lusis A J. Induction of heme oxygenase-1 inhibits the monocyte transmigration induced by mildly oxidized LDL. // J Clin Invest. -1997. -Vol.100. -P.1209 -1216.

259. Itoh N., Nagata S. A novel protein domain required for apoptosis. Mutational analysis of human Fas antigen. //Biol. Chem. -1993. -Vol.268. -P.10932-10937.

260. Janat M.F., Liau G. Transforming growth factor beta 1 is a powerful modulator of platelet-derived growth factor action in vascular smooth muscle cells. // J. Cell Physiol. -1992. -Vol.150. -№2. -P.232-42.

261. Jauniaux E., Watson A.L., Hempstock J., Bao Y.-P., Skepper J.N., Burton G.J. Onset of maternal arterial blood flow and placental oxidative stress: a possible factor in human early pregnancy failure. // Am J Pathol. -2000. -Vol.l57. -P.2111-2122.

262. Jayakodi L., Kappagoda Т., Senaratne M.P., Thompson A.B. Impairment of endothelium-dependent relaxation: an early marker for atherosclerosis in the rabbit. // Br J Pharmacol. -1988. -Vol.94. -P.335-346.

263. Jiang L., Jha V., Dhanabal ML, Sukhatme V.P., Alper S.L. Intracellular Ca2+ signaling in endothelial cells by the angiogenesis inhibitors endostatin and angiostatin. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. -2001. -Vol.280. -C1140-C1150.

264. Jiang S.P., Vacchio M.S. Multiple mechanisms of peripheral T cell tolerance to the fetal allograft. //J. Immunol. -1998. -Vol.160. -P.3086-3090.

265. Jimenez В., Volpert O.V., Crawford S.E., Febbraio M., Silverstein R.L., Bouck N. Signals leading to apoptosis-dependent inhibition of neovascularization by thrombospondin-1. //Nat. Med. -2000. -Vol.6. -P.41- 48.

266. Jin N., Packer C.S., Rhoades R.A. Reactive oxygen-mediated contraction in pulmonary arterial smooth muscle: cellular mechanisms. // Can J Physiol Pharmacol. -1991. -Vol.69. -P.383-388.

267. Jonasson L., Holm J., Skalli O., Bondjers G., Hansson G.K. Regional accumulations of T cells, macrophages, and smooth muscle cells in the human atherosclerotic plaque. // Arteriosclerosis. -1986. -Vol.6. -P.131-138.

268. Joukov V., Pajusola K., Kaipainen A., Chilov D., Lahtinen I., Kukk E. A novel vascular endothelial growth factor, VEGF-C, is a ligand for the Flt4 (VEGFR-3) and Kdr (VEGFR-2) receptor tyrosine kinases. // EMBO J. -1996. -Vol.15. -P.290- 8.

269. Jun C., Carman C., Redickr S. Ultrastructure and function of dimeric, soluble intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1). // J. Biol. Chem. -2001. -Vol.276. -№31. -P.29019-29027.

270. Kammerer U., Schoppet M., McLellan A. D., Kapp M., Huppertz H. I., Kampgen E., Dietl J. Human decidua contains potent immunostimulatory CD83(+) dendritic cells. // Am. J. .Pathol. -2000. -Vol.157. -P. 159-169.

271. Kanai Т., Fujii Т., Kozuma S., Yamashita Т., Miki A., Kikuchi A., Taketani Y. Soluble HLA-G influences the release of cytokines from allogeneic peripheral blood mononuclear cells in culture. //Mol. Hum. Reprod. -2201a. -Vol.7. -P.195-200.

272. Kapasi K., Albert S.E., Yie S., Zavazava N. Librach C.L. HLA-G has a concentration-dependent effect on the generation of an allo-CTL response. // Immunology. -2000. -Vol.101. -P. 191-200.

273. Katayama Y., Hidalgo A., Chang J., Peired A., Frenette P.S. CD44 is a physiological E-selectin ligand on neutrophils. //J. Exp. Med. -2005. -Vol.201. -P. 1183-1189.

274. Kaufmanna P., Black S., Huppertz B. Endovascular trophoblast invasion: implications for the pathogenesis of intrauterine growth retardation and preeclampsia. // Biol. Reprod. -2003. -Vol.69. -P.l-7.

275. Kaufmanna P., Mayhewb T.M. Charnock-Jonesc D.S. Aspects of Human Fetoplacental Vasculogenesis and Angiogenesis. П. Molecular Regulation. // Placenta. 2004.-Vol.25.-P. 114-126.

276. Kauma S.W., Huff T.F., Hayes N., Nilkaeo A. Placental Fas ligand expression is a mechanism for maternal immune tolerance to the fetus. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1999. -Vol.84. -P.2188-2194.

277. Kendall R.L., Thomas K.A. Inhibition of vascular endothelial cell growth factor activity by an endogenously encoded soluble receptor. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1993. -Vol.90. -P.l0705-10709.

278. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis, a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. // Br. J. Cancer. -1972. -Vol.26. -P.239-257.

279. Kevil C.G. et al. H202-mediated permeability П: importance of tyrosine phosphatase and kinase activity. // Am. J. of Phys. Cell Phys. -2001. -Vol.281. -P.C1940-C1947.

280. Khong T.Y. Immunohistologic study of the leukocytic infiltrate in maternal uterine tissues in normal and preeclamptic pregnancies at term. // Am. J. Reprod. Immunol. Microbiol. -1987. -Vol.15. -P.l-8.

281. Khoo J.C., Miller E., McLoughlin P., Steinberg D. Enhanced macrophage uptake of low density lipoprotein after self-aggregation. // Arteriosclerosis. -1988. -Vol.8. -P.348 -358.

282. Kikuchi-Maki A., Yusa S„ Catina T. L., Campbell K.S. KIR2DL4 is an JL-2-regulated NK cell receptor that exhibits limited expression in humans but triggers strong IFN-gamma production. // J. Immunol. -2203. -Vol.171. -P.3415-3425.

283. Kim C.J., Choe Y.J, Yoon B.H., Kim C.W., Chi J.G. Patterns of bcl-2 expression in placenta. //Pathol. Res. Pract. -1995. -Vol.191. -P.1239-1244.

284. Kim I., Kim H.G., So J.-N., Kim J.H., Kwak H.J., Koh G.Y. Angiopoietin-1 regulates endothelial cell survival through the phosphatidylinositol 39-kinase/Akt signal transduction pathway. // Circ. Res. -2000. -Vol.86. -P.24 -29.

285. Kim S., Ryu H., Yang J., Kim M.Y., Ahn H.K., Lim H.J., Shin J.S., Woo H.J., Park S.Y., Kim Y.M., Kim J.W., Cho E.H. Maternal serum levels of VCAM-1, ICAM-1 and E-selectin in preeclampsia. // J Korean Med Sci. 2004. -Vol.19. - P.688 - 92.

286. Kishimoto K., Liu S., Tsuji Т., Olson K.A., Hu G.F. Endogenous angiogenin in cells is a general requirement for cell proliferation and angiogenesis. // Oncogene. -2005. -Vol.24. -№3. -P.445-456.

287. Knofler M., Mosl В., Bauer S„ Griesinger G„ Husslein P. TNF-a/TNFRI in primary and immortalized first trimester cytotrophoblasts. // Placenta. -2000. -Vol.21. -P.525-535.

288. Kockx M.M. Apoptosis in atherosclerosis: beneficial or detrimental? / Kockx M.M, Herman A.G. // Cardiovasc Res. -2000. -Vol.45. -P.736 -746.

289. Korn Т., Oukkab M., Kuchroo V., Bettelli E. Thl7 cells: Effector T cells with inflammatory properties. // Sem. in Immunol. -2007 -Vol.19. -P.362-371.

290. Koh E.A., Illingworth P.J., Duncan W.C., Critchley H.O. Immunolocalization of bcl-2 protein in human endometrium in the menstrual cycle and stimulated early pregnancy. //Hum. Reprod. -1995. -Vol.10. -P.1557-1562.

291. Kosierkiewicz T.A., Factor S.M., Dickson D.W. Immunocytochemical studies of atherosclerotic lesions of cerebral berry aneurysms. // J Neuropathol Exp Neurol. -1994. -Vol.53. -P. 399-406.

292. Kovats S, Main EK, Librach C, Stubblebine M, Fisher SJ, DeMars R. A class I antigen, HLA-G, expressed in human trophoblasts. Science 1990; 248:220-223.

293. Kruth H.S. Subendothelial accumulation of unesterified cholesterol. An early event in atherosclerotic lesion development. // Atherosclerosis. -1985. -Vol.57. -P.337-341.

294. Kudo Т., Izutsu Т., Sato T. Telomerase activity and apoptosis as indicators of ageing in placenta with and without intrauterine growth retardation. // Placenta. -2000. -Vol.21. -P.493-500.

295. Kusama N. Kajiguri J., Yamamoto Т., Watanabe Y., Suzuki Y., Katsuya H„ Itoh T. Reduced hyperpolarization in endothelial cells of rabbit aortic valve following chronic nitroglycerine administration. // Br J Pharmacol. -2005. -Vol.146. -P.487-497.

296. Labarrere C. Acute atherosis. A histopathological hallmark of immune aggression? // Placenta. 1988. -Vol.9. -P.95-108.

297. Lanier L.L. NK cells: from no receptors to too many. // Immunity. -1997. -Vol.6. -P.371-378.

298. Lanzavecchia A. Mechanisms of antigen uptake for presentation. // Curr Opin Immunol. -1996. -Vol.8. -P.348-354.

299. Lampugnani M.G. et al. Contact inhibition of VEGF-induced proliferation requires vascular endothelial cadherin, beta-catenin, and the phosphatase DEP-1/CD148. // J. of Cell Biol. -2003. -Vol.161. -P.793-804.

300. Le Bouteiller P., Fons P., Herault J.-P., Bono F., Chabot S., Cartwright J. E., Bensussan A. Soluble HLA-G and control of angiogenesis. // J. of Reprod. Immunol.2007. -Vol.76. -P. 17-22.

301. Leibovich S.J., Polverini P.J., Shepard H.M., Wiseman D.M., Shively V., Nuseir N. Macrophage-induced angiogenesis is mediated by tumour necrosis factor-a. // Nature. -1987. -Vol.329. -P.630-632.

302. Lei Z.-B., Zhang Z., Jing Q., Qin Y.-W., Pei G., Cao B.-Z., Li X.-Y. OxLDL upregulates CXCR2 expression in monocytes via scavenger receptors and activation of p38 mitogen-activated protein kinase. // Cardiovasc Res. -2002. -Vol.53. -P.524 -532.

303. LeMaoult J., Krawice-Radanne I., Dausset J., Carosella E.D. HLA-Gl-expressing antigen-presenting cells induce immunosuppressive CD4+ T cells. // Proc Natl Acad Sci USA -2004. -Vol.101. -P.7064-7069.

304. LeMaoult J., Le Discorde M., Rouas-Freiss N., Moreau P., Menier C., McCluskey J. Carosella E.D. Biology and functions of human leukocyte antigen-G in health and sickness. // Tissue Antigens. -2003. -Vol.62. -P.273-284.

305. Lerman A. Restenosis: another "dysfunction" of the endothelium. // Circulation. -2005.-Vol.111.-P.8-10.

306. Lesnik P., Haskell C.A., Charo I.F. Decreased atherosclerosis in CX3CR1-/- mice reveals a role for fractalkine in atherogenesis. // J Clin Invest. -2003. -Vol.111. — P.333-340.

307. Li A., Dubey S., Varney M.L., Dave B.J., Rakesh K. EL-8 directly enhanced endothelial cell survival, proliferation, and matrix metalloproteinases production and regulated angiogenesis singh. //J. Immunol. -2003. -Vol.170. -P.3369 3376.

308. Libby P. The molecular bases of the acute coronary syndromes. // Circulation. -1995. -Vol.91.-P.2844 -2850.

309. Li D., Mehta J.L. Antisense to LOX-1 inhibits oxidized LDL-mediated upregulation of monocyte chemoattractant protein-1 and monocyte adhesion to human coronary artery endothelial cells. // Circulation. -2000. -Vol.101. -P.2889 -2895.

310. Li D.Y., Sorensen L.K., Brooke B.S. et al. Defective angiogenesis in mice lacking endoglin. // Science. -1999. -Vol.284. -P. 1534-1537.

311. Li H„ Cybulsky M.I., Gimbrone M.A.Jr, Libby P. An atherogenic diet rapidly induces VCAM-1, a cytokine-regulatable mononuclear leukocyte adhesion molecule, in rabbit aortic endothelium. // Arterioscler Thromb. -1993. -Vol.13. -P.197-204.

312. Li W., Yuan X.M., Brunk U.T. OxLDL-induced macrophage cytotoxicity is mediated by lysosomal rupture and modified by intralysosomal redox-active iron. // Free Radic Res. -1998. -Vol.29.-P.389-398.

313. Lindner V., Majack R.A., Reidy M.A. Basic fibroblast factor stimulatesendothelial regrowth and proliferation in denuded arteries. // J Clin Invest. -1990. —Vol.85. — P.2004—2008.

314. Ljunggren H.G., Karre К. In search of the 'missing self: MHC molecules and NK cell recognition. // Immunol. Today. -1990. -Vol.11. -P.237-244.

315. Lopes-Virella M.F., Virella G. Atherosclerosis and autoimmunity. // Clin Immunol Immunopathol. -1994. -Vol.73. -№2. -P.155-167.

316. Lucas R., Holmgren L., Garcia I., Jimenez В., Mandriota S.J., Borlat F., Sim B.K., Wu Z., Grau G.E., Shing Y„ Soff G.A., Bouck N. Pepper M.S. Multiple forms of angiostatin induce apoptosis in endothelial cells. // Blood. -1998. -Vol.92. -P.4730-4741.

317. Ludmer P., Selwyn A., Shook Т., Wayne R., Mudge G., Alexander R., Ganz P. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. // N Engl J Med. -1986. -Vol.315. -P.1046-1051.

318. Lum H., Malik A.B. Mechanisms of increased endothelial permeability. // Canad. J. of Phys. andPharm. -1996. -Vol.74. -P.787-800.

319. Luna, L.G. (ed.), Manual of histologic staining methods of the AFIP, 3 rd edition. // The AFIP, 3 rd edition. -1968. -McGraw-Hill, NY. -P. 186.

320. Mach F, Sauty A., Iarossi A., Sukhova G., Neote K., Libby P., Luster A. Differential expression of three T lymphocyte-activating CXC chemokines by human atheroma-associated cells. // J Clin Invest. -1999. -Vol.104. -№8. -P. 1041-50.

321. Maejima M., Fujii Т., Kozuma S., Okai Т., Shibata Y. Taketani Y. Presence of HLA-G-expressing cells modulates the ability of peripheral blood mononuclear cells to release cytokines. // Am. J. Reprod. Immunol. -1197. -Vol.38. -P.79-82.

322. Maier J.A., Morelli D, Balsari A. The differential response to interferon у by normal and transformed endothelial cells. // Biochem. and Biophis. Research Comm. — 1995. Vol. 214. - № 2. -P. 582-588.

323. Makhseed M., Raghupathy R., Azizieh F., Omu A., Al-Shamali E., Ashkanani L. Thl and Th2 cytokine profiles in recurrent aborters with successful pregnancy and with subsequent abortions. // Hum. Reprod. -2001. -Vol.16. -№10. -P.2219 2226.

324. Malassine A., Frendol J.-L., Evain-Brion D. A comparison of placental development and endocrine functions between the human and mouse model. // Human Reprod. Update. 2003. - Vol.9. - № 6. -P. 531-539.

325. Mallat Z., Corbaz A., Scoazec A., Besnard S., Leseche G., Chvatchko Y., Tedgui A. Expression of interleukin-18 in human atherosclerotic plaques and relation to plaque instability. //Circulation. -2001. -Vol.104.- P.1598-1603.

326. Mantovani A., Garlanda C., Introna M., Vecchi A. Regulation of endothelial cell function by pro- and anti-inflammatory cytokines // Transpl. Proceed. -1998. -Vol.30. -P.4239-4243.

327. Martin C.B., McGaughey H.S., Kaiser I.H., Donner M.W., Ramsey E.M. Intermittent functioning of the uteroplacental arteries. // Am J Obstet Gynecol. -1964. —Vol.90. — P.819-823.

328. Mason J.C., Haskard D.O. The clinical importance of leucocyte and endothelial cell adhesion molecules in inflammation. // Vase. Med. Rev. -1994. -Vol.5.- P.249-275.

329. Matsushita H., Chang E., Glassford A.J., Cooke J.P., Chiu C.P., Tsao P.S. eNOS activity is reduced in senescent human endothelial cells: preservation by hTERT immortalization. // Circ Res. -2001. -Vol.89.- P.793-798.

330. Matthiesen L., Berg G., Ernerudh J., Skogh T. Lymphocyte subsets and autoantibodies in pregnancies complicated by placental disorders. // Am J Reprod Immunol. -1995. -Vol.33. -P.31-39.

331. Mayhew T.M. Villous trophoblast of human placenta: coherent view of its turnover, repair and contributions to villous development and maturation. // Histol Histopathol.-2001.- Vol.16.- P. 1213-1224.

332. Mayhew T.M., Charnock-Jones D.S., Kaufmann P. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis. Part Ш. Changes in Complicated Pregnancies. // Placenta. 2004. - Vol. 25. -P. 127-139.

333. McClintock J.Y., Wagner E.M. Role of IL-6 in systemic angiogenesis of the lung. // J. Appl. Physiol. -2005. -Vol.99. -P.861 866.

334. McEver R.P. Selectins: lectins that initiate cell adhesion under flow. // Curr. Opin. Cell Biol. -2002. -Vol.14. -P.581-586.

335. Mclntire R. H., Morales P. J., Petroff M. G., Colonna M., Hunt J. S. Recombinant HLA-G5 and -G6 drive U937 myelomonocytic cell production of TGF-pi. // J. Leukoc. .Biol. -2004. -Vol.76. -P. 1220-1228.

336. McMaster MT, Librach CL, Zhou Y, Lim KH, Janatpour MJ, DeMars R, Kovats S, Damsky C, Fisher SJ. Human placental HLA-G expression is restricted to differentiated cytotrophoblasts. J Immunol 1995; 154:3771-3778.

337. Meekins J.W., Pijnenborg R., Hanssens M., McFadyen I.R., Van Assche F.A. A study of placental bed spiral arteries and trophoblast invasion in normal and severe pre-eclamptic pregnancies. // Br J Obstet Gynaecol. -1994. -Vol.101. -P.669-674.

338. Mellembakken J.R., Aukrust P., Olafsen M.K., Ueland Т., Hestdal K., Videm V. Activation of leukocytes during the uteroplacental passage in preeclampsia. // Hypertension. -2002. Vol.39. -P. 155-160.

339. Menier С., Riteau В., Carosella E.D., Rouas-Freiss N. MICA triggering signal for NK cell tumor lysis is counteracted by HLA-G 1-mediated inhibitory signal. // Int. J. Cancer. -2002. -Vol.100. -P.63-70.

340. Menier C., Riteau В., Dausset J., Carosella E.D. Rouas-Freiss N. HLAG truncated isoforms can substitute for HLA-G1 in fetal survival. // Hum. Immunol. -Vol.61. -P.l 118-1125.

341. Meyer DM, Dustin ML, Carron CP. Characterization of intercellular adhesion molecule-1 ectodomain (sICAM-1) as an inhibitor of lymphocyte function-associated molecule-1 interaction with ICAM-1. //J. Immunol. -1995. -Vol.155. -№7. -P.3578-84.

342. Michaelsson J., Mold J.E., McCune J.M., Nixon D.F. Regulation of T cell activation in developing human fetus. //J. of Immun. -2006. -Vol.176. -P.5741-5748.

343. Milan J., Charalambous C., Elhag R., Chen T.C., Li W., Guan S., Hofman F.M., Zidovetzki R. Multiple signaling pathways are involved in endothelin-1-induced brain endothelial cell migration. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. -2006. -Vol.291. -CI 55164.

344. Miller Y.I., Chang M.K., Binder C.J., Shaw P.X., Witztum J.L. Oxidized low density lipoprotein and innate immune receptors. // Curr Opin Lipidol. -2003. -Vol.14. -P.437—445.

345. Millonig G., Malcom G.T., Wick G. Early inflammatory immunological lesions in juvenile atherosclerosis from the Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Study. // Atherosclerosis. -2002. -Vol.160. -P.441^48.

346. Mitsiades C.S., Poulaki V., Mitsiades N. Insulin-like growth factor (IGF)-l protects thyroid carcinoma cells from TRAIL-induced apoptosis. // Proc. Am. Assoc. Cancer Res. -2001. -Vol.42. -P.272.

347. Miyashita Т., Reed J.C. Tumor suppressor p53 is direct transcriptional activator of the human bax gene. // Cell. -1995. -Vol.80. -P.293-299.

348. Mold J.E., Michaelsson J., Burt T.D., Muench M.O., Beckerman K.P., Busch M.P., Lee T.-H., Nixon D., McCune J.M. Maternal alloantigens promote the development of tolerogenic fetal regulatory T cells in utero // Science. -2008. -Vol.322. -P. 1562-1565.

349. Mombouli J.V., Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction: from physiology to therapy. //JMol Cell Cardiol. -1999. -Vol.31. -P.61-74.

350. Moses H.L., Yang E.Y., Pietenpol J.A. TGF-beta stimulation and inhibition of cell proliferation: new mechanistic insights. // Cell. -1990. -Vol.63. -P.245-247.

351. Мог G., Abrahams V.M. Potential role of macrophages as immunoregulators of pregnancy. //Reprod. Biol. Endocrinol. -2003. -Vol.1. -P.119 126.

352. Мог G., Gutierrez L.S., Eliza M., Kahyaoglu F., Arid A. Fas-fas ligand system-induced apoptosis in human placenta and gestational trophoblastic disease. // Am. J. Reprod. Immunol. -1998. -Vol.40. -P.89-94.

353. Moreau P., Adrian-Cabestre F., Menier C., Guiard V., Gourand L., Dausset J., Carosella E.D., Paul P. IL-10 selectively induces HLA-G expression in human trophoblasts and monocytes. // Int. Immunol. -1999. -Vol.11. -P.803-811.

354. Morganelli P.M., Rogers R.A., Kitzmiller T.J., Bergeron A. Enhanced metabolism of LDL aggregates mediated by specific human monocyte IgG Fc receptors. // J Lipid Res. -1995. -Vol.36. -№4. -P.714-724.

355. Mulayim N., Savlu A., Guzeloglu-Kayisli O., Kayisli U.A., Arici A. Regulation of endometrial stromal cell matrix metalloproteinase activity and invasiveness by interleukin-8. // Fertil. Steril. -2004. -Vol.81. -№1. -P.904-11.

356. Murphy S.P., Tayade C., Ashkar A.A., Hatta K., Zhang J., Croy В .A. Interferon gamma in successful pregnancies. // Biol. Reprod. -2009. -Vol.80. -№5. -P.48-59.

357. Murray C.J., Lopez A.D. Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: global burden of disease study. // Lancet. -1997. -Vol.349.-P. 1436-1442.

358. Navarro P., Caveda L., Breviario F., Mandoteanu I., Lampugnani M.G., Dejana E. Catenin-dependent and -independent functions of vascular endothelial cadherin. // J. Biol. Chem. -1995. -Vol.270. -P.30965-30972.

359. Navarro P., Ruco L. Dejana E. Differential localization of VE- and Ncadherins in human endothelial cells: VE-cadherin competes with N-cadherin for junctional localization. // J. Cell Biol. -1998. -Vol.140. P:1475-1484.

360. Nieset J.E., Redfield A.R., Jin F., Knudsen K.A., Johnson K.R., Wheelock M.J. Characterization of the interactions of a-catenin with a-actinin and b-catenin/plakoglobin. //J. Cell Sci. -1997. -Vol.110. -P. 1013-1022.

361. Nilsson J. Cytokines and smooth muscle cells in atherosclerosis. // Cardiovasc Res. -1993. -Vol.27. -P. 1184-1190.

362. Niu J., Azfer A., Zhelyabovska O., Fatma S., Kolattukudy P.E. Monocyte chemotactic protein (MCP)-l promotes angiogenesis via a novel transcription factor,

363. MCP-1-induced protein (MCPIP). // J. Biol. Chem. -2008. -Vol.283. -№21. -P.14542-51.

364. Nollet F et al. Phylogenetic analysis of the cadherin superfamily allows identification of six major subfamilies besides several solitary members. // J. of Mol. Biol. -2000. -Vol.299. -P.551-572.

365. Nor J.E., Christensen J., Liu J., Peters M., Mooney D.J., Strieter R.M., Polverini P.J. Up-regulation of BcI-2 in microvascular endothelial cells enhances intratumoral angiogenesis and accelerates tumor growth. // Cancer Res. -2000. -Vol.161. -P.2183.

366. Nor J.E., Polverini P.J. Role of endothelial cell survival and death signals in angiogenesis // Angiogenesis. 1999. - Vol. 3. -P.101-116.

367. Oorni K., Pentikainen M.O., Ala-Korpela M., Kovanen P.T. Aggregation, fusion, and vesicle formation of modified low density lipoprotein particles: molecular mechanisms and effects on matrix interactions. // J Lipid Res. -2000. -Vol.41. -P.1703-1714.

368. O'Reilly M.S., Boehm Т., Shing Y., Fukai N., Vasios G., Lane W.S., Flynn E., Birkhead J.R., Olsen B.R., Folkman J. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. // Cell. -1997. -Vol.88. -P.277-285.

369. Osterud В., Bjorklid E. Role of monocytes in atherogenesis. // Physiol Rev. -2003. -Vol.83.-P. 1069 -1112.

370. Ozenci C.C., Korgun E.T., Demir R. Immunohistochemical detection of CD45+, CD56+, and CD 14+ cells in human decidua during early pregnancy. // Early Pregn. -2001.-Vol.5.-P.164-175.

371. Papageorgiou A., Kamat A., Benedict W.F., Dinney C., McConkey D.J. Combination therapy with IFN-a plus bortezomib induces apoptosis and inhibits angiogenesis in human bladder cancer cells. //Mol. Cancer Ther. -2006. -Vol.5. -P.3032 3041.

372. Papetti M., Herman I.M. Mechanisms of normal and tumor-derived angiogenesis. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2002. -Vol.282. P:947-970.

373. Partanen T.A., Alitalo K., Miettinen M. Lack of lymphatic vascular specificity of vascular endothelial growth factor receptor 3 in 185 vascular tumors. // Cancer. -1999. -Vol.86. -P.2406- 12.

374. Partanen Т., Arola J., Saaristo A., Jussila L., Ora A., Miettinen M. VEGF-C and VEGF-D expression in neuroendocrine cells and their receptor, VEGFR-3, in fenestrated blood vessels in human tissues. // FASEB J. -2000. -Vol.14. -P.2087- 96.

375. Pepper M.S., Vassalli J.D., Orci L. Biphasic effect of transforming growth factor-B 1 on in vitro angiogenesis. // Exp. Cell Res. -1993. -Vol.204. -P.356-363.

376. Petroff M.G., Sedlmayr P., Azzola D., Hunt J.S. Decidual macrophages are potentially susceptible to inhibition by class la and class lb HLA molecules. // J. Reprod. Immunol. -2002. -Vol.56. -P.3-17

377. Phillips T.A., Ni J., Pan G., Ruben S.M., Wei Y.-F., Pace J.L., Hunt J.S. TRAIL (Apo-2L) and TRAIL Receptors in Human Placentas: Implications for Immune Pri-vilegel. // The J. Immun. -1999. -Vol.162. -P.6053-6059.

378. Pimentel-Muinos F.X., Seed B. Regulated commitment of TNF receptor signaling: a molecular switch for death or activation. // Immunity. -1999. -Vol.11. -P.783-793.

379. Pitti R.M., Marsters S.A., Ruppert S., Donahue C.J., Moore A., Ashkenazi A. Induction of apoptosis by Apo-2 ligand, a new member of the tumor necrosis factor cytokine family. // J. Biol. Chem. -1996. -Vol.271. -P.12687.

380. Pollman M.J., Naumovski L., Gibbons G.H. Vascular cell apoptosis: cell type-specific modulation by transforming growth factorbetal in endothelial cells versus smooth muscle cells. // Circulation. -1999. -Vol.99. -P.2019-2026.

381. Pollock D.M. Endothelin, angiotensin and oxidative stress in hypertension. // Hypertension. -2005. -Vol.45. -P.477-480.

382. Polverini P.J. How the extracellular matrix and macrophages contribute to angiogenesis-dependent diseases // Europ. J. of Cancer. 1996. - Vol. 32A. - № 14. -P. 2430-2437.

383. Price D.T., Vita J.A., Keaney J.F.Jr. Redox control of vascular nitric oxide bioavailability. // Antioxid Redox Signal. -2000. -Vol.2. -P.919-935.

384. Pritchard K.A.Jr., Schwarz S.M., Medow M.S., Stemerman M.B. Effect of low-density lipoprotein on endothelial cell membrane fluidity and mononuclear cell attachment. //Am J Physiol. -1991. -Vol.260. -C43-C49.

385. Pyorala K., Laakso M., Uusitupa M. Diabetes and atherosclerosis: an epidemiologic view. // Diabetes Metab Rev. -1987. -Vol.3. -P.463-524.

386. Quehenberger O. Thematic review series: the immune system and atherogenesis. Molecular mechanisms regulating monocyte recruitment in atherosclerosis. // J Lipid Res. -2005. -Vol.46. -P.1582-1590.

387. Quinn M.T., Parthasarathy S., Steinberg D. Endothelial cell-derived chemotactic activity for mouse peritoneal macrophages and the effects of modified forms of low density lipoprotein. //Proc Natl Acad Sci USA. -1985. -Vol.82. -P.5949 -5953.

388. Rajagopalan S., Bryceson Y. Т., Kuppusamy S. P., Geraghty D. E., van der Meer A., Joosten I., Long E. O. Activation of NK cells by an endocytosed receptor for soluble HLA-G. // PLoS biology.-2006. -Vol.4, №1. -P.70-86.

389. Rajagopalan S., Long E. O. A human histocompatibility leukocyte antigen (HLA)-G-specific receptor expressed on all natural killer cells. // The J. of Exp. Med. -1999. -Vol.189, №7. -P. 1093-1099.

390. Rajagopalan S., Fu J., Long E.O. Cutting edge: induction of IFN-gamma production but not cytotoxicity by the killer cell Ig-like receptor KIR2DL4 (CD158d) in resting NK cells. // J. Immunol. -2001. -Vol.67. -P. 1877-1881.

391. Rajavashisth T.B., Yamada H., Mishra N.K. Transcriptional activation of the macrophage-colony stimulating factor gene by minimally modified LDL: Involvement of nuclear factor-кВ. // Arterioscler Thromb Vase Biol. -1995. -Vol.15. -P. 15911598.

392. Raijmakers M.T.M., Dechend R., Poston L. Oxidative Stress and Preeclampsia: Rationale for Antioxidant Clinical Trials. // Hypertension. -2004. -Vol.44. -P.374-380.

393. Reaven G.M. Syndrome X: 6 years later. // J. Intern. Med. Suppl. -1994. -Vol.736. -P. 13-22.

394. Rebmann V., Pfeiffer K., Passler M., Ferrone S., Maier S., Weiss E., Grosse-Wilde H. Detection of soluble HLA-G molecules in plasma and amniotic fluid. // Tissue Antigens. -1999. -Vol.53. -P. 14-22

395. Red-Horse K., Zhou Y., Genbacev O., Prakobphol A., Foulk R., McMaster M„ Fisher S.J. Trophoblast differentiation during embryo implantation and formation of the maternal-fetal interface. И J. Clin. Invest. -2004. -Vol.114. -P.744-754.

396. Redman C.W., Sacks G.P., Sargent I.L. Preeclampsia. An excessive maternal inflammatory response to pregnancy. // Am. J Obstet. Gynecol. -1999 -Vol.180. -P.499-506.

397. Reigstad L.J., Varhaug J.E., Lillehaug J.R. Structural and functional specificities of PDGF-C and PDGF-D, the novel members of the platelet-derived growth factors family. // FEBS J. 2005. Vol.272. - P.5723 - 5741.

398. Rissanen TT, Markkanen JE, Gruchala M, Heikura T, Puranen A, Kettunen MI, et al. VEGF-D is the strongest angiogenic and lymphangiogenic effector among VEGFs delivered into skeletal muscle via adenoviruses. Circ Res 2003;92:1098- 106.

399. Risau W. Mechanisms of angiogenesis. // Nature. -1997. -Vol.386. -P.671-674.

400. Risau W. Platelet-derived growth factor is angiogenic in vivo. // Growth Factors -1992. -Vol.7. -P.261-266.

401. Risau W., Flamme I. Vasculogenesis. // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. -1995. -Vol.11. -P.73-91.

402. Riteau В., Menier С., Khalil-Daher I., Martinozzi S., Pla M., Dausset J., Carosella E.D., Rouas-Freiss N. HLA-G1 co-expression boosts the HLA class I-mediated NK lysis inhibition. // Int Immunol. -2001. -Vol.13. -P. 193-201.

403. Riteau В., Rouas-Freiss N. Menier C., Paul P., Dausset J. Carosella E.D. HLA-G2-G3, and -G4 isoforms expressed as nonmature cell surface glycoproteins inhibit NK and antigen-specific CTL cytolysis. // J. Immunol. -2001b. -Vol.66. -P.5018-5026.

404. Roberts J.M. Endothelial dysfunction in preeclampsia. // Semin. Reprod. Endocrinol. -1998.-Vol.16. P.5-1.

405. Roberts J.M., Redman C.W.G. Pre-eclampsia more than pregnancy-induced hypertension. //Lancet. 1993 -Vol.341. -P.1447-1451.

406. Roberts J. M., Roberts J. M., Gammill H. S. Preeclampsia: Recent Insights. // Hypertension. 2005. - Vol. 46. -P. 1243-1249.

407. Rodger F.E., Fraser H.M., Duncan W.C., Illingworth P.J. Immunolocalisation of bcl-2 in the human corpus luteum. // Hum. Reprod. -1995. -Vol.10. -P.1566-1570.

408. Rollins B.J., Yoshimura Т., Leonard E. J., Pober J.S. Cytokine-activated human endothelial cells synthesize and secrete a monocyte chemoattractant, MCP-l/JE. // Am. J. Pathol. -1990. -Vol.136. -P.1229-1233.

409. Ross R. Atherosclerosis: a defense mechanism gone awry. // Am J Pathol. -1993. -Vol.143. -№4. -P.987-1002.

410. Ruck P., Marzusch K., Kaiserling E., Horny H.P., Dietl J., Geiselhart A., Handgretinger R. Redman C.W. Distribution of cell adhesion molecules in decidua of early human pregnancy. An Immun. Study. //Lab. Invest. -1994. -Vol.71. -P.94-101.

411. Ruegg C., Yilmaz A., Bieler G., Bamat J., Chaubert P., Lejeune F.J. Evidence for the involvement of endothelial cell integrin avb3 in the disruption of the tumor vasculature induced by TNF and IFN-g. //Nat. Med. -1998. -Vol.4. -P.408.

412. Rupp P.A., Little C.D. Integrins in Vascular Development. // Circ. Res. -2001. -Vol.89. -P.566-572.

413. Russell D.W. Cholesterol biosynthesis and metabolism. // Cardiovasc. Drugs. -1992. -Ther.6. -P. 103-110.

414. Sabourin J.C., Martin A., Baruch J., True J.B., Gompel A., Poitout P. Bcl-2 expression in normal breast tissue during the menstrual cycle. // Int. J. Cancer. -1994. -Vol.59. -P. 1-6.

415. Salani D., Taraboletti G., Rosano L. Endothelin-1 induces andangiogenic phenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo. // Am. J. Pathol. -2000. -Vol.157. -P. 1703-1711.

416. Salvucci O., Basik M., Yao L., Bianchi R., Tosato G. Evidence for the involvement of SDF-1 and CXCR4 in the disruption of endothelial cell-branching morphogenesis and angiogenesis by TNF-a and IFN-y. // J. Leukoc. Biol. -2004. -Vol.76. -P.217 -226.

417. Sanders M. Molecular and cellular concepts in atherosclerosis. // Pharmac Therap. -1994. -Vol.61 -№1-2. -P. 109-153.

418. Sandig M., Voura E.B., Kalnins V.I., Siu C.H. Role of cadherins in the transendothelial migration of melanoma cells in culture. // Cell Motil. Cytoskeleton. -1991.-Vol.38.-P:351-364.

419. Sargent I.L., Borzychowski A.M., Redman C.W. Immunoregulation in normal pregnancy and pre-eclampsia: an overview. // Reprod. Biomed. Online. -2006. -Vol.13, №5. -P.680-686.

420. Sargent I.L, Borzychowski A.M., Redman C.W. NK cells and human pregnancy—an inflammatory view. // Trends. Immunol. -2006. -Vol.27, №9. -P.399-404.

421. Sasaki Y., Sakai M., Miyazaki S., Higuma S., Shiozaki A., Saito S. Decidual and peripheral blood CD4+CD25+ regulatory T cells in early pregnancy subjects and -spontaneous abortion cases. // Mol. Human Reprod. -2004. -Vol.10. -№5. -P.347-353.

422. Sattar N. Inflammation and endothelial dysfunction: intimate companions in the pathogenesis of vascular disease. // Clin Sci (Lond). -2004. -Vol.106. -P.443-445.

423. Sattar N., Bendomir A., Berry C., Shepherd J., Greer I.A., Packard CJ. Lipoprotein subtraction concentrations in preeclampsia: pathogenic parallels to atherosclerosis. // Obstet Gynecol. -1997. -Vol.89. -№3. -P.403-408.

424. Sattar N., Clark P., Greer I.A., Shepherd J., Packard C.J. Lipoprotein (a) levels in normal pregnancy and in pregnancy complicated with pre-eclampsia. // Atherosclerosis. -2000. -Vol.148. -P.407-411.

425. Savage C.O.S., Brooks C.J., Adu D., Richards G., Howie A.J. Cell adhesion molecule expression within human glomerular and kidney organ culture.// J Pathol.-1997.- Vol. 181, No. 1.- P. 111-115.

426. Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi Т., Hume D.A. Interferon-^: an overview of signals, mechanisms and functions. // J. Leukoc. Biol. -2004. -Vol.75. -P.163-189.

427. Schuler .M, Green D.R. Mechanisms of p53-dependent apoptosis. // Biochem. Soc. Trans. -2001. -Vol.29. -P. 684 -688.

428. Schwartz S.M., Benditt E.P. Aortic endothelial cells replication: effects of age and hypertension in the rat. // Circ Res. -1977. -Vol.41. -P.248-255.

429. Scott N.M., Hodyl N.A., Murphy V.E., Osei-Kumah A., Wyper H., Hodgson D.M., Smith R., Clifton V.L. Placental cytokine expression covaries with maternal asthma severity and fetal sex. //J. Immunol. -2009. -Vol. 1.182. -№3. -P. 1411-20

430. Seko Y„ Sato O., Takagi A., Tada Y., Matsuo H., Yagita H., Okumura K„ Yazaki Y. Perforin-secreting killer cell infiltration in the aortic tissue of patients with atherosclerotic aortic aneurysm. // Jpn Circ J. -1997. -Vol.61. -P.965-970.

431. Sgadari C., Angiolillo A.L., Tosato G. Inhibition of angiogenesis by interleukin-12 is mediated by the interferon-inducible protein 10. // Blood. -1996. -Vol.87. -P.3877-3882.

432. Shashkin P., Dragulev В., Ley K. Macrophage differentiation to foam cells. // Curr Pharm Des. -2005. -Vol.11. -P.3061-3072.

433. Sheridan J.P., Marsters S.A., Pitti R.M., Gurney A., Skubatch M., Baldwin D., Ramakrishnan L., Gray C.L., Baker K., Wood W.I. Control of TRAIL-induced apoptosis by a family of signaling and decoy receptors. // Science. -1997. -Vol.277. -P.818.

434. Shibuya M., Yamaguchi S., Yamane A., Ikeda Т., Tojo A., Matsushime H. Nucleotide sequence and expression of a novel human receptor type tyrosine kinase gene (fit) closely related to the fins family. // Oncogene. -1990. -Vol.5. -P.519- 24.

435. Shimokawa H., Matoba T. Hydrogen peroxide as an endotheliumderived hyperpolarizing factor. // Pharmacol Res. -2004. -Vol.49. -P.543-549.

436. Siegel R.M., Frederiksen J.K., Zacharias D.A., Chan F.K., Johnson M., Lynch D., Tsien R.Y., Lenardo M.J. Fas preassociation required for apoptosis signaling and dominant inhibition by pathogenic mutations. // Science. -2000. -Vol.288. -P.2354— 2357.

437. Simionescu M. Endothelial cell response to hyperlipemia: Activation-dysfunction-injury, the protective role of simvastatin. / Simionescu M., Stancu C., Costache G., Sima A. // Vase. Pharm. -2002. -Vol.38. -№5. -P:275-282.

438. Simionescu M., Popov D., Sima A., Hasu M. et al. Pathobiochemistry of combined diabetes and atherosclerosis studied on a novel animal model. The hyperlipemichyperglicemic hamster. // Am J Pathol. -1996. -Vol.148. -P.997-1014.

439. Simionescu M., Simionescu N. Proatherosclerotic events: pathobiochemical changes occurring in the arterial wall before monocyte migration. // FASEB J. -1993. -Vol.7. -P.1359-1366.

440. Skobe M, Hamberg LM, Hawighorst T, Shirner M, Wolf GL, Alitalo K, et al. Concurrent induction of lymphangiogenesis, angiogenesis and macrophage recruitment by VEGF-C in melanoma. // Am J Pathol. -2001. -Vol.159. -P.893-903.

441. Small J.V., Resch G.P. The comings and goings of actin: coupling protrusion and retraction in cell motility. // Curr. Opin. Cell Biol. -2005. -Vol.17. -P.517-523.

442. Smalley D.M., Lin J.H., Curtis M.L., Kobari Y., Stemerman M.B., Pritchard K.AJr. Native LDL increases endothelial cell adhesiveness by inducing intercellular adhesion molecule-1. // Arterioscler Thromb Vase Biol. -1996. -Vol.16. -P.585-590.

443. Smith J.T., Elkin J.T., Reichert W.M. Directed cell migration on fibronectin gradients: effect of gradient slope. // Exp. Cell Res. -2006. -Vol.312. -P.2424 -2432.

444. Smith S.C., Baker P.N., Symonds E.M: Placental apoptosis in normal human pregnancy. // Am. J. Obstet. Gynecol. -1997. -Vol.177. -P.57-65.

445. Smith S., Francis R., Guilbert L., Baker P.N. Growth factor rescue of cytokine mediated trophoblast apoptosis. // Placenta. -2002. -Vol.23. -P.322-330.

446. Solier C., Aguerre-Girr M., Lenfant F., Campan A., Berrebi A., Rebmann V., Grosse-Wilde H., Le Bouteiller P. Secretion of pro-apoptotic intron 4-retaining soluble HLA-G1 by human villous trophoblast. // Eur. J. Immunol. -2002. -Vol.32. -P.3576-3586.

447. Sprick M.R., Walczak H. The interplay between the Bcl-2 family and death receptor-mediated apoptosis. //Biochim. Biophys. Acta. -2004. -Vol.1644. -P.125-132.

448. Springer T.A. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm. // Cell. -1994. -Vol.76. -P.301-314.

449. Starkey P.M., Sargent I.L., Redman C.W. Cell populations in human early pregnancy decidua: characterization and isolation of large granular lymphocytes by flow cytometry. // Immunology. -1988. -Vol.65. -P.129-134.

450. Steegmaier M., Levinovitz A., Isenmann S., Borges E., Lenter M., Kocher H.P., Kleuser В., Vestweber D. The E-selectin-ligand ESL-1 is a variant of a receptor for Fibroblast growth factor. // Nature. -1995. -Vol.373. -P.615- 620.

451. Steinberg D. Low density lipoprotein oxidation and its pathobiological significance. // J Biol Chem. -1997. -Vol.272. -P.20963-20966.

452. Steinborn A. Identification of placental cytokine-producing cell in term and preterm labor// Obstet. Gynecol. -1998. -Vol.91. -№3. -P.329-335.

453. Stemme S., Holm J., Hansson G.K. T lymphocytes in human atherosclerotic plaques are memory cells expressing CD45RO and the integrin VLA-1. // Arterioscl Thromb. -1992. -Vol.12. —P.206-211.

454. Stevens T. Mechanisms regulating endothelial cell barrier function. // Am. J. of Phys. Lung Cell, and Mol. Phys. -2000. -Vol.279. -P.L419-L422.

455. Stacker R., Perrella M.A. Heme oxygenase-1: a novel drug target for atherosclerotic diseases? // Circulation. -2006. -Vol.114. -P.2178 -2189.

456. Stockinger В., Veldhoen M. Differentiation and function of Thl7 T cells. // Curr. Opin. in Immun. -2007. -Vol.19. -P.281-286.

457. Straszewski-Chavez S.L., Abrahams V.M., Мог G. TNF-a induces trophoblast apoptosis by upregulating XLAP-associated factor 1 (XAF1). // J. Soc. Gynecol. Invest. -2004. -Vol.11.-P. 179A.

458. Strieter R.M., Koch A.E., Antony V.B., Fick R.B., Standiford T.J. et al. The immunopathology of chemotactic cytokines: the role of interleukine-8 and monocyte chemoattractant protein-1. //J. Lab. Clin. Med. -1994. -Vol.123. №2. -P.183-197.

459. Suri С., Jones P.F., Patan S., Bartunkova S., Maisonpierre P.C., Davis S., Sato T.N., Yancopoulos G.D. Requisite role of angiopoietin-1, a ligand for the TIE2 receptor, during embryonic angiogenesis. // Cell. -1996. -Vol.87. -P. 1171-1180.

460. Tabas I. Consequences and therapeutic implications of macrophage apoptosis in atherosclerosis: the importance of lesion stage and phagocytic efficiency. // Arterioscler Thromb Vase Biol. -2005. -Vol.25. -P.2255-2264.

461. Tabas I. Nonoxidative modifications of lipoproteins in atherogenesis. // Annu Rev Nutr. -1999. -Vol.19. -P.123-139.

462. Tabiasco J. Rabot M., Aguerre-Girr M., El Costa H. et al. Human decidual NK cells: unique phenotype and functional properties. // Placenta. 2006. - Vol. 27 Suppl. A. -P.34-39.

463. Tachi С., Tachi S. Macrophages and implantation. // Ann. NY Acad. Sci. -1986. -Vol.476.-P. 158-182.

464. Tafuri A., Alferink J., Moller P., Hammerling G.J., Arnold В. T cell awareness of paternal alloantigens during pregnancy. // Science. -1995. -Vol.270. -P.630-633.

465. Takahashi Y., Zhu H., Yoshimoto T. Essential roles of lipoxygenases in LDL oxidation and development of atherosclerosis. // Antioxidants & Redox Signaling. -2005. -Vol.7. -P.425- 431.

466. Takeichi M. Cadherins: a molecular family important in selective cell-cell adhesion. // Annu Rev Biochem. -1990. -Vol.59. -P.237-252.

467. Tan K., Duquette M., Liu J., Dong Y., Zhang R., Joachimiak A., Lawler J., Wang J. Crystal structure of the TSP-1 type 1 repeats: a novel layered fold and its biological implication // J. Cell Biol. -2002. -Vol.159. -P.373.

468. Tapanainen J.S., Tilly J.L., Vihko K.K., Hsueh A.J. Hormonal control of apoptotic cell death in the testis, gonadotropins and androgens as testicular cell survival factors. // Mol. Endocrinol. -1993. -Vol.7. -P.643-650.

469. Taubes G. Does inflammation cut to the heart of the matter? // Science. -2002. -Vol.296. -P.242-245.

470. Taylor R.N., de Groot C.J., Cho Y.K., Lim K.H. Circulating factors as markers and mediators of endothelial cell dysfunction in preeclampsia. // Semin. Reprod. Endocrinol. -1998. -Vol.16. -P.17-31.

471. Tedgui A., Bernard C. Cytokines, immuno-inflammatory response and atherosclerosis. // Eur Cytokine Netw. -1994. -Vol.5. -№3. -P.263-270.

472. Terranova V.P., DiFlorio R., Lyall R.M., Hie S., Friesel R., Maciag T. Human endothelial cells are chemotactic to endothelial cell growth factor and heparin. // J. Cell Biol. -1985. -Vol.101. -P.2330-2334.

473. Terui Y., Ikeda M., Tomizuka H., Kasahara Т., Ohtsuki T. et al. Activated endothelial cells induce apoptosis in leukemic cells by endothelial interleukin-8.// Blood.- 1998.- Vol.92, No.8.- P.2672-2680.

474. Thornhill M.H. .Haskard DO. IL-4 regulates endothelial cell activation by IL-1, tumor necrosis factor or IFN-y.// J. Immunol.- 1990.- Vol.145, No.3.- P.865-872.

475. Thornhill M.H., Wellicom S.M., Mahiouz D.C., Lanchbury J.S.S., Kyang-aung U. Tumor necrosis factor combines with EL-4 or IFN-y to selectively enhance endothelial cell adhesiveness for T-cell.// J. Immunol.- 1991.- Vol.146, No.2.- P.592-598.

476. Tolsma S.S., Volpert O.V., Good D.J., Frazier W.A., Polverini P.J., Bouck N. Peptides derived from two separate domains of the matrix protein thrombospondin-1 have anti-angiogenic activity. // J. Cell Biol. -1993. -Vol.122. -P.497-511.

477. Torzewski M., Lackner K.J. Initiation and progression of atherosclerosis enzymatic or oxidative modification of low-density lipoprotein? // Clin Chem Lab Med. -2006. -Vol.44.-P.1389-1394.

478. To S.S., Newman P.M., Hyland V.J., Robinson B.G., Schrieber L. Regulation of adhesion molecule expression by human synovial microvascular endothelial cells in vitro. // Arthr. Rheum. -1996. -Vol.39. -№.3. -P.467-477.

479. Touyz R.M. Reactive oxygen species, vascular oxidative stress and redox signaling in hypertension. What is the clinical significance? // Hypertension. -2004. —Vol.44. -P.248-252.

480. Tsao P.S., Buitrago R., Chan J.R., Cooke J.P. Fluid flow inhibits endothelial adhesiveness. Nitric oxide and transcriptional regulation of VCAM-1. // Circulation. -1996. -Vol.94. -P.1682-1689.

481. Tuszynski G.P., Nicosia R.F. The role of thrombospondin-1 in tumor progression and angiogenesis. // Bioessays. -1996. -Vol.18. -P.71-76.

482. Ulukus E.C., Ulukus M., Seval Y., Cinar O., Zheng W., Arici A. Expression of interleukin-8 and monocyte chemotactic protein-1 with adenomyosis. // Hum. Reprod. -2005. -Vol.20. -№10. -P.2958-63.

483. Uotila J.T., Tuimala R.J., Aarnio T.M. Findings on lipid peroxidation and antioxidant function in hypertensive complications of pregnancy // Br. J. Obstet. Gynaecol. -1993. Vol.100. - P.270-276.

484. Uyemura К., Demer L., Castle S.C., Jullien D., Berliner J.A., Gately M.K., Warder R.R., Pham N., Fogelman A.M., Modlin R.L. Cross-regulatory roles of interleukin (EL)-12 and IL-10 in atherosclerosis. // J Clin Invest. -1996. -Vol.97. -P.2130-2138.

485. Valiante N.M., Lienert K., Shilling H.G., Smits B.J., Parham P. Killer cell receptors: keeping pace with MHC class I evolution. // Immunol. Rev. -1997. —Vol.155. —P. 155— 164.

486. Veenstra van Nieuwenhoven A.L., Heineman M.J., Faas M.M. The immunology of successful pregnancy. // Human Reprod. Update. -2003. -Vol.9,№4. -P.347-357.

487. Venkiteswaran K. et al. Regulation of endothelial barrier function and growth by VE-cadherin, plakoglobin, and beta-catenin. // Am. J. of Phys. Cell Physiology. -2002. -Vol.283. P:C811-C821.

488. Villarette L.H. ,Remick D.G. Nitric oxide regulation of IL-8 expression in human endothelial cells.// Biochem. Biophy. Res. Commun. -1995. -Vol.211. -№.2. -P.671-676.

489. Vince G.S., Starkey P.M., Jackson, M. C., Sargent, I. L„ Redman, C. W. Row cytometric characterisation of cell populations in human pregnancy decidua and isolation of decidual macrophages. // J. Immunol. Methods. -1990. -Vol.132. -P. 181189

490. Visser N., van Rijn B.B., Rijkers G.T., Franx A. Bruinse H.W. Inflammatory changes in preeclampsia: current understanding of the maternal innate and adaptive immune response//Obstet. Gynecol Surv. -2007. -Vol.62, №3. -P.191-201.

491. Vuorela P., Carpen O., Tulppala M., Halmesmaki E. VEGF, its receptors and the Tie receptors in recurrent miscarriage. // Mol Hum Reprod. 2000. -Vol.6. -№3. -P.276-282.

492. Walsh S.W. Lipid peroxidation in pregnancy // Hypertens Pregn. -1994. -Vol.13. -P. 1-31.

493. Walsh S.W., Wang Y. Deficient glutathione peroxidase activity in preeclampsia is associated with increased placental production of thromboxane and lipid peroxides // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. - Vol.169. -P.1456-1461.

494. Wang G.P., Deng Z.D., Ni J., Qu Z.L. Oxidized low density lipoprotein and very low density lipoprotein enhance expression of monocyte chemoattractant protein-1 in rabbit peritoneal exudate macrophages. // Atherosclerosis. -1997. -Vol.133. -P.31—36.

495. Wang J., Chun H.J., Wong W., Spencer D.M., Lenardo M.J. Caspase-10 is an initiator caspase in death receptor signaling. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2001. -Vol.98.-P.13884-13888.

496. Wang N. Tabas I., Winchester R., Ravalli S., Rabbani L.E., Tall A. Interleukin 8 is induced by cholesterol loading of macrophages and expressed by macrophage foam cells in human atheroma. // J Biol Chem. -1996. -Vol.271. -№15. -P.8837-8842.

497. Wang Y., Walsh S.W. Increased superoxide generation is associated with decreased superoxide dismutase activity and mRNA expression in placental trophoblast cells in preeclampsia. // Placenta. -2001. -Vol.22. -P.206-212.

498. Watanabe M., Iwatani Y., Kaneda Т., Hidaka Y., Mitsuda N., Morimoto Y„ Amino N. Changes in T, B, and NK lymphocyte subsets during and after normal pregnancy. // Am. J. Reprod. Immunol. -1997. -Vol.37. -P.368-377.

499. Weber C., Erl W., Pietsch A., Weber P.C. Aspirin inhibits nuclear factor-kappa В mobilization and monocyte adhesion in stimulated human endothelial cells.// Circulation.- 1995.- Vol.91, No.7.- P.1914-1917.

500. Weber C., Erl W., Weber P.C. Enhancement of monocyte adhesion to endothelial cells by oxidatively modified low-density lipoprotein is mediated by activation of cdllb. //Biochem Biophys Res Commun. -1995. -Vol.206. -P.621- 628.

501. Weber C., Negrescu E, Pietsh A., Fraukenberger M., Zieglerheitbrock H.M.L. et al. Inhibitors of protein tyrosine kinase suppress TNF-stimulated induction of endothelial cell adhesion molecules.// J Immunol.- 1995.- Vol.155, No.l.- P.445-451.

502. Weber C., Schober A., Zemecke A. Chemokines: key regulators of mononuclear cell recruitment in atherosclerotic vascular disease. // Arterioscler Thromb Vase Biol. -2004. -Vol.24. -P. 1997-2008.

503. Wegmann T.G., Lin H., Guilbert L., Mosmann T.R. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a TH2 phenomenon? // Immunol. Today. -1993. -Vol.14. -P.353-356.

504. Wei J., Satomi M., Negishi Y., Matsumura Y., Miura A., Nishi Y., Asakura H., Takeshita T. Effect of sera on the adhesion of natural killer cells to the endothelium in severe pre-eclampsia. // J. Obstet. Gynaecol. Res. -2006. -Vol.32. -№5. -P.443-448.

505. Wilczynski J.R., Tchorzewski H., Banasik M., Glowacka E. et al. Lymphocyte subset distribution and cytokine secretion in third trimester decidua in normal pregnancy and preeclampsia // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2003. -Vol.109. -P.8-15.

506. Williams K. J., Tabas I. The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis. // Arterioscler Thromb Vase Biol. -1995. -Vol.15. -P.551-561.

507. Wissler R.W. Morphological characteristics of the developing atherosclerotic plaque. Animal studies and studies of lesions from young people. // Atheroscler Rev. -1991. — Vol.23.-P.91-103.

508. Witztum J.L., Steinberg D. Role of oxidized low density lipoprotein in atherogenesis. // J Clin Invest. -1991. -Vol.88. -P. 1785-1792.

509. Wojnowski L., Zimmer A.M., Beck T.W., Hahn H., Bernal R., Rapp U.R., Zimmer A. Endothelial apoptosis in Braf-deficient mice. // Nat. Genet. -1997. -Vol.16. -P.293-297.

510. Woska J.RJr., Morelock M.M., Jeanfavre D.D., Caviness G.O. et al. Molecular Comparison of Soluble Intercellular Adhesion Molecule (sI-CAM)-l and sICAM-3 Binding to Lymphocyte Function-associated Antigen-1. // J Biol Chem. -1998. -Vol.273. -P.4725.

511. Wulff C„ Dickson S.E., Wilson H., Wiegand S.J. Hemochorial placentation in the primate: expression of vascular endothelial growth factor, angio-poietins and their receptors throughout pregnancy. // Biol, of Reprod. 002. -Vol.66. -P.802-812.

512. Wuttge D.M., Eriksson P., Sirsjo A., Hansson G.K., Stemme S. Expression of interleukin-15 in mouse and human atherosclerotic lesions. // Am J Pathol. -2001. -Vol.159. -P.417-423.

513. Xu Z., Monti D.M., Hu G. Angiogenin activates human umbilical artery smooth muscle cells. // Biochem. and Bioph. Res. Com. -2001. -Vol.285 -№4. -P.909-914.

514. Yamaguchi N., Anand A.B., Lee M., Sasaki Т., Fukai N., Shapiro R., Que I., Lowik C., Timpl R., Olsen B. R. Endostatin inhibits VEGF-induced endothelial cell migrationand tumor growth independently of zinc binding. // EMBO. -1999. -J.18. -P.4414— 4423.

515. Yang D., Zhang J.N., Vanhoutte P.M., Fele'tou M. NO and Inactivation of the endothelium-dependent contracting factor released by acetylcholine in SHR. // J Cardiovasc Pharmacol. -2004. -Vol.43. -P.815-820.

516. Yasuda M., Umemura S., Osamura R.Y., Kenjo Т., Tsutsumi Y. Apoptotic cells in the human endometrium and placental villi, pitfalls in applying the TUNEL method. // Arch. Histol. Cytol. -1995. -Vol.58. -P. 185-190.

517. Yie S.M., Li L.H., Li Y.M., Librach C. HLA-G protein concentrations in maternal serum and placental tissue are decreased in preeclampsia. // Am. J. Obstet. Gynecol. -2004. -Vol.191. -P.525-529.

518. Zachary I, Gliki G. Signaling transduction mechanisms mediating biological actions of the vascular endothelial growth factor family. // Cardiovasc. Res. -2001. -Vol.49. -P.568- 81.

519. Zamai L. Natural killer (NK) cell-mediated cytotoxicity: differential use of TRAIL and Fas ligand by immature and mature primary human NK cells. // J Exp Med. -1998. -Vol.188. -№12. -P.2375-2380.

520. Zetter В., O'Reilly M., Folkman J. Angiostatin induces endothelial cell apoptosis and activation of focal adhesion kinase independently of the integrin-binding motif RGD. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1998. -Vol.95. -P.5579-5583.

521. Zhang H.T., Craft P., Scott P.A. Enhancement of tumor growth and vascular density by transfection of vascular endothelial cell growth factor into MCF-7 human breast carcinoma cells. // J. Natl. Cancer Inst. -1995. -Vol.87. -P.213-219.

522. Zhang W.-Y., Gaynor P., Kruth H. Aggregated low density lipoprotein induces and enters surface-connected compartments of human monocytemacrophages. // J. Biol. Chem. -1997. -Vol.272. -P.31700 -31706.

523. Zhang E.G, Smith S.K., Baker P.N., Jones D.S. The regulation and localisation of angiopoietin-1,-2 and their receptor Tie2 in normal and pathologic human placentae. // Mol. Med. -2001, №7. -P.624- 635.

524. Zou M.H., Cohen R.A., Ullrich V. Peroxynitrite and vascular endothelial dysfunction in diabetes mellitus. // Endothelium. -2004. -Vol.11. -P.89-97.

525. Zusterzeel P.L.M., Rutten H„ Roelofs H.M.J., Peters W.H.M. Steegers E.A.P. Protein carbonyls in decidua and placenta of pre-eclamptic women as markers for oxidative stress. // Placenta.-2001. -Vol.22. -P.213-219.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Роль гуморальных и клеточных факторов иммунной системы в контроле развития плаценты в норме и при гестозе

Автореферат диссертации по медицине на тему Роль гуморальных и клеточных факторов иммунной системы в контроле развития плаценты в норме и при гестозе

Оглавление диссертации Соколов, Дмитрий Игоревич :: 2009 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Соколов, Дмитрий Игоревич, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Роль гуморальных и клеточных факторов иммунной системы в контроле развития плаценты в норме и при гестозе"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Соколов, Дмитрий Игоревич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций