Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Роль гипоксических изменений и эндогенной интоксикации в патогенезе псориаза и их коррекция реамберином

На правах рукописи

КОСТЯНОВА ЕЛЕНА НИКОЛАЕВНА

РОЛЬ ГИПОКСИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ И ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ ПСОРИАЗА И ИХ КОРРЕКЦИЯ РЕАМБЕРИНОМ

14.00.11 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

^ у! Москва - 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московском государственном медико-стоматологическом университете Рос здрава на кафедре кожных и венерических болезней и городской клинической больнице №14 им. В.Г.Короленко, г. Москва

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Ирина Борисовна Трофимова

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Владимир Николаевич Мордовцев доктор биологических наук, профессор Людмила Игоревна Маркушева

Ведущее научное учреждение:

Российский Университет Дружбы Народов, Москва

Защита диссертации состоится «ч» декабря 2005 г. на заседании Диссертационного совета Д 208.115.01 в ГУ «ЦНИКВИ Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 107076, г.Москва, ул. Короленко, д.З, кор.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ЦНИКВИ

Росздрава» л

Автореферат разослан «ч:.» ноября 2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

кандидат медицинских наук Наталья Константиновна Иванова

2 pom z2szm

1 J ' "ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. На сегодняшний день в общей структуре заболеваемости псориаз занимает всё большее место Частота его встречаемости среди дерматозов составляет 0,5-10% (Бутов Ю.С., 1999; Вавилов A.M. и др., 2000; Baker B.S., 1994; Koseoglu B.N., 1998).

Актуальность проблемы обусловлена не только неуклонным ростом заболеваемости, но и неоднозначной оценкой патогенетических механизмов развития и, как следствие, не всегда эффективными результатами лечения, прежде всего, тяжелых генерализованных форм (Владимиров В.В., 1997, Милевская С.Г., Пестерев П.Н., 1997; Mrowietz U., 2001).

Псориаз характеризуется многообразием факторов, оказывающих влияние на его развитие и появление обострений, некоторым из которых придается решающее значение в развитии болезни.

Неспецифические факторы, такие как состояние общего кровообращения, микроциркуляторного русла, гемореологических свойств крови играют важную роль в развитии воспалительного процесса.

Нарушения микроциркуляции при псориазе приводят к выраженному дисбалансу капиллярно-тканевой диффузии, накоплению недоокисленных продуктов в очагах поражения, недостаточной оксигенации тканей, при этом резко снижается энергетика клеток и их функциональное состояние (Arnhold J., 1991). Эти процессы приводят к поддержанию воспаления и хроническому течению заболевания. В результате активации эндогенных протео- и липолитических ферментов, усиления перекисного окисления липидов усугубляется проницаемость эндотелия сосудов, что приводит к другим нарушениям в терминальных отрезках капилляров (Шилов В.Н., 2001; Bast А., 1991; Klebanoff S. J., 1992).

В условиях прогрессирования гипоксии неадекватность деятельности антиоксидантной системы приводит к нарастанию выраженности эндотоксикоза со вторичным повреждением клеточных мембран (Шарапова Г.Я., Габриэлян Н. М., 1985), что может способствовать генерализации процесса (Вартанян JI. С., 1992).

Псориаз, прежде всего, псориатическая эритродермия, трудно поддается контролю. Поиск новых подходов к его лечению ведется постоянно.

Учитывая такие важные моменты патогенеза, как гипоксические нарушения микроциркуляторного русла и тесно взаимосвязанный с этим

национальная i БИБЛИОТЕКА I

- ' и» jfi

процессом дисбаланс между перекисным окислением и антиокислительным статусом, повышение уровня эндогенной интоксикации - поиск поливалентного препарата, позволяющего корригировать эти изменения при псориазе, следует считать патогенетически обоснованным.

Наиболее быстрым путем коррекции гипоксии является сукцинатоксидазное окисление (Румянцева С. А., 2001, Kukreja R.C et al., 1986), активация которого достигается путем повышения активности сукцинатдегидрогеназы и улучшения проникновения сукцината в митохондрии ( Бариляк И. Р., 1980).

В состав реамберина (НТФФ «Полисан», патент РФ 2,096,043 МКИ: А61К47/02-Опубликован 20.11.97.-Изобретения.- 1997.-№32.) входят: натрий N- метилглюкаминовая соль сукцината, представляющая 1,5% раствор янтарной кислоты и микроэлементы в оптимальных концентрациях (магния хлорида 0,012%, калия хлорида 0,03% и хлорид натрия 0,6%) в инфузионной форме - 400 мл раствора во флаконе.

Реамберин используется с 2001 года в клинической практике критических состояний различного генеза, сопровождающихся синдромом полиорганной недостаточности, при нарушениях сердечнососудистой системы, вирусных инфекциях, сосудистых поражениях мозга, атопическом дерматите, хронической крапивнице (Коваленко АЛ., 1999; Куликова О.Д. 2001; Ливанов Г. А., 2002; Сологуб Т. В., 2002; Федин А.И., 2002).

Цель исследования: оптимизация лечения больных псориазом с использованием препарата реамберина на основании изучения процессов свободнорадикального окисления, компонентов антиокислительной системы, показателей эндогенной интоксикации и функциональных нарушений микроциркуляторного русла.

Задачи исследования;

1. Оценить состояние сосудистой стенки и скорость капиллярного кровотока у больных с обычной, экссудативной формами псориаза, при псориатической эритродермии в псориатической бляшке и в пограничной, видимо неизмененной коже.

2. Изучить процессы перекисного окисления липидов, состояние антиоксидантной системы у больных с обычной, экссудативной формами псориаза и при эритродермии.

3. Оценить степень выраженности эндотоксикоза у больных с обычной, экссудативной формами псориаза и при псориатической эритродермии.

4. Разработать на основании полученных данных схему

лечения больных псориазом реамберином.

Научная новизна. Впервые у больных с различными формами псориаза проведено исследование транскапиллярного обмена с оценкой скорости капиллярного кровотока методом радионуклидной диагностики. Выявлены нарушения гипоксического характера сосудов микроциркуляторного русла, степень которых коррелирует со степенью тяжести кожного процесса, максимально при псориатической эритродермии.

Впервые у больных псориазом выявлены выраженные нарушения баланса между показателями перекисного окисления липидов и компонентами антиоксидантной системы, повышение уровня эндогенной интоксикации за счет снижения общей и эффективной концентрации альбумина и повышения количества средних молекулярных пептидов.

Установлена взаимосвязь между степенью тяжести патологического процесса и выраженностью дисбаланса свободнорадикальных процессов, антиокислительного статуса, эндогенной интоксикации.

Практическая значимость. Впервые на основании клинических и лабораторных исследований разработан комплексный метод лечения больных с различными формами псориаза (обычной, экссудативной, псориатической эритродермией), включающий внутривенные инфузии реамберина. Метод доступен, обладает высокой эффективностью (79,7% значительного улучшения), позволяет заменить многочисленные средства, применяемые в лечебных схемах одним поливалентным препаратом.

Внедрение в практику. Разработанный метод комплексного лечения больных с различными формами псориаза внедрен в практику городской клинической больницы №14 им. В.Г. Короленко, КВКД №7, №8 г.Москвы.

Основные положения выносимые на защиту

1. Включение курса внутривенных инфузий реамберина в комплексную терапию больных псориазом повышает частоту выраженного лечебного эффекта (снижение РАБ1 более чем на 70%) до 80%, способствует разрешению кожных высыпаний, прежде всего при псориатической эритродермии, в среднем на 5-10 дней быстрее чем при использовании традиционной терапии.

2. Степень тяжести патологического процесса у больных псориазом (РАБТ-индекс) коррелирует с выраженностью гипоксических изменений

в мпкроциркуляторном русле, дисбалансом в системе перекисного гомеостаза, антиокислительного статуса и энданенной интоксикации, максимально при псориатической эритродермии.

3. Реамберин способствует восстановлению баланса между свободнорадикальными и антиоксидантными процессами, отражающему эффективность лечения, снижает степень эндогенной интоксикации, уменьшает выраженность гипоксических изменений в сосудах микроциркуляторного русла, наиболее значимо у больных с псориатической эритродермией.

Апробация работы. Апробация материалов диссертации состоялась на совместном заседании сотрудников кафедры кожных и венерических болезней Московского государственного медико-стоматологического университета и врачебного коллектива КВКД №7 г.Москвы 29 апреля 2005г.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, глав, посвященных результатам собственных исследований и их обсуждению, заключения и выводов. Список литературы включает 382 работы (в том числе 117 отечественных и 265 зарубежных источников). Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, содержит 16 таблиц, 22 рисунка, 3 фотографии.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных

работ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследований. Под наблюдением в мужском и женском дерматологических отделениях городской клинической больницы №14 им.В.Г. Короленко находилось 117 больных псориазом (77 мужчин и 40 женщин) в возрасте от 18 до 67 лет.

В зависимости от формы псориаза все больные были разделены на 3 группы.

Первую группу составили 30 больных обычной формой псориаза. Вторую группу - 30 больных экссудативной формой псориаза. Третью группу - 57 больных псориатической эритродермией.

В зависимости от проводимой терапии все обследуемые больные были разделены на основную и контрольную группы. В контрольную группу вошли 15 пациентов обычной формой псориаза, которые получали 30% тиосульфат натрия -10,0 в течение 7 дней, 15 -экссудативной формой псориаза, 23 - с псориатической эритродермией,

которые получали внутривенно гемодез по 400,0 в течение 7 дней. Больным с эритродермией дополнительно на 8-ые сутки вводился внутримышечно дипроспан в дозировке 2,0 №1.

Больные основной группы (по 15- с обычной и экссудативной формами псориаза и 34 - с псориатической эритродермией) получали инфузии реамберина по 400мл. Больным с псориатической эритродермией на 8-ые сутки дополнительно вводился внутримышечно дипроспан в дозировке 2,0 №1. Кроме того, больные обеих групп I получали антигистаминные, ферментные, седативные препараты и

наружную терапию.

С целью оценки степени выраженности патологического г кожного процесса, динамики течения заболевания и эффективности

проводимой терапии у больных псориазом высчитывался коэффициент PASI (Psoriasis Area and Severity Index) до лечения и на 4-ые и 8 -ые сутки после лечения.

У больных с обычной формой псориаза среднее значение PASI было равно 37,5 У больных с экссудативной формой - 50. У больных с псориатической эритродермией - 61,3.

Оценка степени нарушения капиллярного кровотока проводилась на компьютерном эмиссионном томографе Siemens - GC-77е совместно с сотрудниками отделения радионуклидной диагностики и радиометрии городской клинической больницы №1 им. Пирогова, г. Москвы

Анализ содержания продуктов перекисного окисления липидов, компонентов антиоксидантной системы, факторов эндогенной интоксикации проводился спектрофлуориметрическим и спектрофотометрическим методами.

Концентрацию диеновых конъюгатов определяли по разности оптической плотности гексанового экстракта при 1=233 нм (Каган В.Е. и соавт., 1986; Recknagel R.O., Glende T.А., 1984) и выражали в AD233/ мл-мг.

Определение содержания малонового диальдегида в сыворотке крови проводили на спектрофлуориметре «RF-5000» фирмы «Shimadzu» (Япония) при длине волны возбуждения 515 нм и длине волны флуоресценции 545нм (Гаврилов В.Б. и соавт., 1987).

Концентрация токоферола вычислялась на

спектрофлуорофотометре «RF-5000» фирмы «Shimadzu» (Япония) по калибровочной кривой (фирма «Calbiochem», США). Содержание церулоплазмина определяли спектрофотометрическим методом (Ravin H.A., 1961).

Общую и эффективную концентрацию альбумина определяли по специфическому взаимодействию флуоресцентных органических соединений с альбумином в сыворотке крови на флуориметре AKJ1-01 с использованием наборов реактивен «ЗОНД-Альбумин» (НИИ ФХМ РФ (Г. Е. Добрецов, Ю. А. Грызунов, Ю. И. Миллер) и НПО «Монокристалреактив», г. Харьков)

Полученные результаты клинического и лабораторного исследования анализировались и обрабатывались методом вариационной статистики Достоверность значимых различий средних показателей оценивали с помощью парного t-критерия Стьюдента.

Клиническая характеристика больных. Под наблюдением находилось 117 больных псориазом (77 мужчин и 40 женщин) в возрасте от 18 до 67 лет. У 72% псориаз начался в юношеском возрасте с поражения волосистой части головы. У 63 (54%) - давность заболевания превышала 10 лет. Среди факторов, провоцирующих начало заболевания, наиболее часто отмечались стрессовая ситуация, инфекции. У 87 (75%) больных обострения наблюдались 2-3 раза в год, у 23 (20%)- 1 раз в год, преимущественно в осеннее - зимний период, у 6 (5%) человек заболевание началось впервые. 39 больных (33%) (9 больных с экссудативными проявлениями псориаза, 30- с эритродермией) беспокоил зуд различной степени интенсивности- 31 (26,5%) -умеренный, 8 (6,5%) - нестерпимый

У 12 больных (10%) отмечались боли ноющего характера в мелких суставах кистей и стоп. У 27 больных (23%) заболевание носило торпидный характер, независимый от времени года, с кратковременными периодами улучшения длительностью 10-14 дней. У 86 больных (73,5%) в период обострения отмечались изменения в биохимическом анализе крови: увеличение АлАТ в среднем в 1,4 раза, АсАТ - в 1,6 раз, ГГТ - в 1,3 раза. У 56 больных (48%) в период обострения наблюдалось повышение уровня холестерина в 1,5 раза в среднем. 49 больных (42%) в предыдущие госпитализации получали кортикостероиды (дипроспан 1,02,0 в/м ), цитостатики ( метотрексат per os, в/м), PUVA-Tepamno(10 сеансов) У 60 больных (51%) процесс носил распространенный характер, а у 57 (49%) -универсальный.

Результаты собственных исследований и их обсуждение. Изучение показателей перекисного окисления липидов показало, что у всех больных с псориазом содержание диеновых конъюгатов и малонового диальдегида достоверно (р<0,05) выше по сравнению с нормальными величинами.

Уровень диеновых конъюгатов у больных с обычной формой псориаза превысил норму в 2 раза, с экссудативной формой - в 2,5 раза, с эритродермией - в 3,5 раза в среднем. Значение малонового диальдегида при обычной и экссудативной форме псориаза превышало норму в среднем в 1,8 раза, при эритродермии - в 2,3 раза.

Полученные результаты свидетельствовали о высокой активности липидной пероксидации, следовательно, о выраженном повреждении свободными радикалами клеток при обычной, экссудативной формах и особенно значительно при псориатической эритродермии.

В ходе исследования компонентов антиоксидантной системы было установлено, что при эритродермии, в среднем, уровень токоферола был статистически достоверно ниже нормы в 1,3 раза (р<0,05) Значение концентрации церулоплазмина у пациентов с обычной формой псориаза было достоверно (р<0,05) выше нормальных величин в 1,3 раза, с экссудативной формой - в 1,4 раза, при эритродермии в 1,6 раза в среднем.

Анализ полученных данных свидетельствовал о снижении антиоксидантных защитных механизмов у больных псориазом на фоне усиления свободно-радикальных процессов, причем эти изменения наиболее выражены у больных с экссудативной формой псориаза и с эритродермией.

Наиболее серьезные нарушения при эндотоксикозе наблюдаются в показателях белкового обмена, что связано с угнетением синтеза белков и усилением их катаболизма Снижение содержания альбумина служит важнейшим прогностическим признаком степени интоксикации (Федин А.И., 2002).

У больных псориазом отмечалось достоверное (р<0,05) снижение общей концентрации альбумина по сравнению с нормой, наиболее выраженное у пациентов с эритродермией - в 1,2 раза в среднем Величина эффективной концентрации альбумина, в среднем, достоверно (р<0,05) была ниже нормальных значений у больных с обычной формой псориаза в 1,3 раза, с экссудативной формой - в 1,6 раз, с эритродермией -в 1,9 раз. Было выявлено достоверное (р<0,05) повышение уровня средних молекулярных пептидов в сыворотке крови по сравнению с нормой у пациентов с обычной формой псориаза - в 1,2 раза, с экссудативной формой - в 1,4 раза, с эритродермией - в 1,5 раза в среднем.

Таким образом, в процессе исследований был выявлен высокий уровень эндогенной интоксикации у больных псориазом, прежде всего, при экссудативной форме псориаза и при псориатической эритродермии.

В результате несоответствия возможностей энергообразования и недостаточной скорости биологического окисления, происходит истощение потенциальных ресурсов антиоксидантной системы в условиях усиления процессов перекисного окисления липидов, что может приводить к возникновению состояния окислительного стресса, лежащего в основе развития разнообразных патологических состояний (Зенков Н. К., 1997; Куликова О. Д., 2001; Slater A. F., 1995).

К - интегральный показатель, отражающий степень нарушения баланса в системе перекисного окисления липидов и антиокислительного статуса. Вычисляется по формуле: К= (ДЮ : ДКп)*(МДА1 : МДАп)*(ССМ : СОп) : (ТФ1 : ТФп)*(ЦШ : ЦПп), где показатели с индексом i соответствуют значениям у больных псориазом, а показатели с индексом п - нормальным величинам; ДК- диеновые конъюгаты МДА- малоновый диальдегид СО- степень окисленности липидов ТФ- токоферол ЦП- церулоплазмин

При сохранении баланса К = 1,1±0,02. При усилении процессов перекисного окисления липидов величина К возрастает.

При измерении этого показателя выявляются нарушения как в системе перекисного окисления липидов, так и антиокислительного статуса, что позволяет наиболее информативно оценить степень выраженности дисбаланса свободнорадикального окисления и антиокислительной защиты.

По результатам исследований, у больных с обычной формой псориаза К достоверно (р<0,05) превышал норму в 2,5 раза, с экссудативной формой - в 3,3 раза, при эритродермии - в 6,6 раза в среднем.

Таким образом, дисбаланс между перекисным окислением липидов и антиокислительным статусом был наиболее выражен у больных с эритродермией. Такие показатели свидетельствуют о формировании генерализованной гипоксии, при которой происходит нарушение общего кровообращения и глубокие нарушения микроциркуляции, что клинически выражается в значительной площади поражения, выраженности воспалительного процесса, склонности к генерализации процесса с развитием эритродермического состояния.

У больных с обычной и экссудативной формами псориаза период полувыведения технеция (отражает скорость капиллярного кровотока) в псориатической бляшке достомерно (р'0,05) превышал нормальный показатель в I 6 раза, с эритродермией - в 2,3 раза в среднем В области пограничной с псориатической бляшкой кожи у больных с обычной и экссудативной формами псориаза период полувыведения технеция достоверно (р<0,05) был выше нормы в 1,5 раза, при эритродермии - в 2 раза в среднем. Результаты изучения периода полувыведения технеция у больных с различными формами псориаза подтвердили более глубокие изменения в сосудах микроциркуляторного русла псориатической бляшки по сравнению с граничащей с ней видимо неизмененной кожей. Полученные данные свидетельствовали о снижении скорости капиллярного кровотока, нарушении транскапиллярного обмена, накоплении в очагах поражения недоокисленных продуктов, что приводит к снижению энергетического потенциала клеток, поддержанию воспаления и хроническому течению заболевания. Известно, что гипоксия приводит к снижению синтеза макроэргических соединений В результате возникают вторичные сдвиги и порочный круг замыкается- происходят нарушения гемодинамики и микроциркуляции, потеря ферментов клетками. повреждение лизосомальных мембран и выход аутолитических энзимов с развитием эндогенной интоксикации Эксперментальные исследования показали, что гипоксия осложняет течение заболевания, сочетаясь с нарушением регуляторных функций и включением типовых и специфических патологических реакций (Уа1ета Я., 2000). Наиболее быстрым альтернативным путем коррекции гипоксии является сукцинатоксидазное окисление (Кикге]а Я.С. еХ а1., 1986)

Реамберин представляет собой сбалансированный нормоосмолярный раствор, основным действующим веществом которого является сукцинат натрия. Этот препарат улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови' за счет повышения осмотического давления крови, наблюдается отток жидкости и токсинов из ткани в кровь, при этом наблюдается усиление обмена веществ, стимуляция диуреза, выведение токсинов из организма (Соринсон С Н , 1995; Власов Н Н., 1997).

Препарат обладает выраженным антигипоксическим и антиоксидантным действием, оказывая положительное влияние на аэробные биохимические процессы в клетке в период ишемии и гипоксии, уменьшает продукцию свободных радикалов, является мембраностабилизатором (Пригожина В.К., 1997) Клинические

исследования показали, что реамберин обладает дезинтоксикационным и гепатопротекторным действием (Непомняших В.А , 1998)

Динамика клинических проявлений у больных с разными формами псориаза в основной и в контрольной группе оценивалась на 4-ые и на 8-ые сутки лечения. При анализе клинической эффективности разработанного метода лечения с использованием реамберина было отмечено благоприятное влияние реамберина на клинические проявления и течение псориаза. Включение реамберина в терапию способствовало более значительному уменьшению эритемы, инфильтрации и шелушения, выражаемых динамикой индекса РА81 при различных формах дерматоза, прежде всего, при эритродермии. На 8-ые сутки лечения критерий РА81 в основной группе больных с обычной формой псориаза был ниже на 16,5%, с экссудативной формой - на 22,6%, с эритродермией - на 30%, чем в контрольной группе, получавшей лечение по общепринятой схеме.

В результате комплексной терапии с применением реамберина у больных с экссудативной формой псориаза и псориатической эритродермией на 2-й - 3-й дни лечения было отмечено прекращение зуда.

У больных с экссудативной формой псориаза и эритродермией наблюдалось повышение АлАТ, АсАТ, в среднем в 1,6 - 1,9 раза. После комплексной терапии с использованием реамберина в основной группе уровень трансаминаз нормализовался к 8-му дню лечения, в контрольной группе, получавшей лечение по традиционной методике, сохранялся повышенным до 10-15 дня.

Включение реамберина в терапию привело к «значительному улучшению» кожного процесса (снижение РА81>чем на 70%) у 79,7% больных, «улучшение» течения патологического процесса (уменьшение РА81 меньше, чем на 70%) было достигнуто у 18,7% больных, эффекта от проводимой терапии не наблюдалось у 1,6% пациентов.

В КГ больных, получавших традиционную терапию, «значительное улучшение» (снижение РАБ1>чем на 70%) отмечалось у 37,7% больных, «улучшение» (снижение РАБ1 до 70%) течения патологического кожного процесса было достигнуто у 47,2% человек, эффекта от проводимой терапии не наблюдалось у 15,1%.

Таким образом, результаты терапии реамберином у больных с разными формами псориаза продемонстрировали высокую клиническую эффективность препарата Комплексная терапия с использованием реамберина не сопровождалась осложнениями и побочными эффектами, хорошо переносилась больными. Выбор препарата объясняется его

патогенетическими механизмами. Результаты исследования показателей перекисного окисления липидов, компонентов антиокидантной системы, факторов эндогенной интоксикации после комплексной терапии с включением реамберина отчетливо свидетельствуют о наличии у препарата антигипоксического, антиоксидантного,

дезинтоксикационного действий.

Реамберин восстанавливает пул водорастворимых и жирорастворимых антиоксидантов, увеличивает активность ферментов антиперекисной защиты, способствует уменьшению эндогенной интоксикации у больных псориазом, в результате чего наблюдается активная положительная динамика в течении патологического процесса, выраженная с первого дня лечения этим препаратом.

Показатели перекисного окисления липидов после лечения реамберином достоверно (р<0,05) снизились у больных с разными формами псориаза, наиболее значимо при эритродермии. В контрольной группе, получавшей лечение по традиционной методике, после лечения наблюдались менее выраженные изменения показателей перекисного окисления, достоверно отличные от нормы (р<0,05) и от показателей основной группы (р<0,05), получавшей терапию с включением реамберина

Анализ полученных данных показал, что у больных основной группы в результате проведенной терапии наблюдалась положительная динамика показателей антиоксидантной системы: концентрация токоферола увеличилась и достоверно (р<0,05) не отличалась от нормы у больных с обычной и экссудативной формами псориаза. У больных с эритродермией уровень токоферола незначительно отличался от нормальной величины, достоверно (р<0,05) соответствуя норме. Отмечалось значимое снижение концентрации церулоплазмина, статистически достоверно (р<0,05) не отличающееся от нормы. На фоне лечения реамберином наиболее выраженные изменения компонентов антиоксидантной системы наблюдались у больных с псориатической эритродермией Включение реамберина в лечение больных псориазом способствовало уменьшению дисбаланса между перекисным окислением и антиокислительным статусом: при обычной форме псориаза в 2,3 раза (К после лечения достоверно (р<0,05) не отличался от нормы), при экссудативной - в 2,5 раза, при эритродермии - в 4 раза в среднем. В контрольной группе на 8-ые сутки лечения интегральный показатель оксидантного стресса - К снизился незначительно и достоверно (р<0,05) превышал норму при обычной форме псориаза в 1,9 раза, при экссудативной в 2,7 раза, при эритродермии - в 6,2 раза.

Таким образом, по сравнению с общепринятой схемой лечения включение реамберина в терапию способствовало восстановлению баланса между свободнорадикальными и антиокислительными процессами, наиболее выражено у пациентов с псориатической эритродермией.

Использование реамберина в комплексной терапии псориаза способе [вовало уменьшению эндогенной интоксикации к 8 му дню лечения общая концентрация альбумина при всех формах псориаза достоверно (р<0,05) не отличалась от нормальных величин. На фоне лечения реамберином наблюдались значительные изменения эффективной концентрации альбумина: при обычной форме, достоверно (р<0,05) соответствующие нормальной величине, при экссудативной форме эффективная концентрация альбумина увеличилась в 1,3 раза, при эритродермии - в 1,6 раза, что составило незначительные отклонения от нормы. Концентрация средних молекулярных пептидов после проведенной терапии у больных с обычной формой псориаза достоверно (р<0,05) соответствовала норме, с экссудативной формой и эритродермией отмечалось значительно выраженное её изменение, достоверно (р<0,05) отличное от значения в контрольной группе, получавшей традиционную терапию. Выраженность

дезинтоксикационного эффекта реамберина коррелировала со степенью тяжести псориаза и была максимальной при эритродермии. В контрольной группе при экссудативной форме псориаза и у больных с эритродермией динамика показателей эндогенной интоксикации была выражена значимо меньше, достоверно отличаясь от нормы (р<0,05) и от показателей группы, получавшей реамберин (р<0,05) (Таблица №1).

Выявлена способность реамберина корригировать микроциркуляторные изменения при псориазе, восстанавливать эластичность сосудистой стенки и нормализовать транскапиллярный обмен, как в псориатических бляшках, так и в пограничной с ними неизмененной коже. Максимальные изменения периода полувыведения технеция после лечения реамберином наблюдались у пациентов с эритродермией: в псориатической бляшке - в 1,7 раза, в пограничной неизмененной коже - в 1,5 раза в среднем, достоверно (р<0,05) отличаясь от значений контрольной группы, получавшей традиционную терапию.

В процессе исследований было выявлено, что степень тяжести патологического процесса у больных псориазом (РАБЬиндекс) коррелировала с выраженностью дисбаланса перекисного окисления липидов и антиоксидантного статуса и эндогенной интоксикацией и была максимальной при эритродермии.

Формы псориаза Группы больных ДИЕНОВЫЕ КОНЪЮГАТ Ы (Д233/мл-мг) МАЛОНОВЫ Й ДИАЛЬДЕГИ Д (нмоль/мл) ТОКОФЕРОЛ (мкг/мл мг) ЦЕРУЛОПЛА змин (мг/ЮОмл) ОБЩАЯ КОНЦЕНТРА ЦИЯ АЛЬБУМИНА (г/л) ЭФФЕКТИВН АЯ КОНЦЕНТРА ЦИЯ АЛЬБУМИНА (г/л) СРЕДНИЕ МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПЕПТИДЫ (уел ед)

До лечени я После лечени я До лечени я После лечени я До лечени я После лечени я До лечени я После лечени я До лечени я После лечени я До лечени я После лечени я До лечения После лечения

Обычная ОГ п=15 1,26*0 .03* 0,73±0 ,02** * 2.22±0 ,04* 1,3 8±0 ,03** 3,01±0 ,01 3,23±0 ,02** 42,»£0 ,4* 31,9±0 ,4** 43,1±0 ,3* 47,1±0 ,3** 30,9±0 ,6* 38,3±0 ,5** 0,272=Ю,0 03* 0,236±0,0 04**

КГ п=15 1,23±0 ,03* 2,07±0 ,04* 3,16±0 ,02 37.3±0 ,5* 44,0±0 ,3* 32,8±0 ,2* 0,247±0,0 03*

Экссудата вная ОГп=15 1 59±0 .06* 0,92±0 03**,* 2 34±0 ,08* 1,39±0 ,03** 2,9±0. 02* 3,28±0 ,04** 45,9±0 ,9* 32,6±0 ,4** 42,1±0 .4* 46,9±0 4** 25.3±1 ,1* 33,5±0 0,299±0,0 03* 0,246*0,0 03*-**

КГ п=15 1,45±0 ,06* 2,09±0 ,06* 3,06±0 ,04 42,2±0 ,6* 43,5±0 ,3* 30,2±0 ,8* 0,279±0,0 03*

Псориати ческая эритродер мня ОГ п=34 2,2±0, 06* 0,96±0 ,08**,* 2,95±0 ,2* 1,43±0 2,47±0 ,15* 3,05±0 з** 49,4±1 ,3* 35,3±0 ,7** 41,3±0 ,5* 47,2±0 9** 20,5±1 .1* 33,4±0 7*'** 0,323±0,0 07* 0,254±0,0 04*'**

КГ п=23 2.07±0 ,06* 2 82±0 ■>* 2,56±0 ,08* 46.7±0 ,6* 42,2±0 ,4* 23,5±0 ,5* 0,309±0,0 03*

Норма п=21 0,62±0,03 1,24±0,07 3,24±0,15 31,8±2,1 47,8±0,7 40,7±2,1 0,219±0,008

ОГ-основная |р\ппа КГ - контрольная группа

* - достоверность различий (р<0,05) по равнению с нормой **- достоверность различий (р<0,05) между группами

Максимальные изменения после комплексного лечения с использованием реамберина наблюдались у больных с зритродермией, вследствие этого больные были разделены на 3 группы в зависимости от схемы применения реамберина. Первую группу составили 10 больных, получавшие реамберин через день с гемодезом по 400 мл Всего на курс -10 инфузий. Вторую группу - 12 больных, получавшие реамберин по 400мл в течение 10 дней Третью группу - 12 больных, получавшие внутривенные инфузии реамберина по 800мл в течение 5 дней.

Рисунок №1

ДИНАМИКА PASIУ БОЛЬНЫХ С ПСОРИАТИЧЕСКОЙ ЭРИТРОДЕРМИЕЙ ПРИ РАЗНЫХ СХЕМАХ ПРИМЕНЕНИЯ РЕАМБЕРИНА.

Анализируя клиническую эффективность препарата (рисунок №1), было выявлено, что в первой группе после лечения индекс РА81 уменьшился на 32% в среднем, во второй и в третьей группах на 58% и 60% соответственно, на 8-ой день после введения дипроспана, в 3-ей группе наблюдалось максимальное снижение величины критерия РА81 -на 85% в среднем по сравнению с исходным уровнем

Таким образом, благодаря особенностям молекулярного строения, повышенной способности к проникновению через мембранные

структуры применение реамберина (по 400-800 м 1 в течение 5-7 дней) в комплексном лечении больных псориазом (пособствовало более быстрому разрешению высыпаний, потенцировало эффект традиционной терапии прежде всего, у больных с эритродермией, что позволило сократит ь срок лечения в стационаре в среднем на 5-10 койко-дней.

ВЫВОДЫ

1 У больных псориазом выявлены гипоксические изменения сосудов микроциркуляторного русла, характеризующиеся нарушением эластичности сосудистой стенки и снижением скорости капиллярного кровотока, как в очагах поражения, так и в видимо неизмененной коже. Степень гипоксии (период полувыведения технеция 99) коррелирует со степенью тяжести кожного процесса, максимально при псориатической эритродермии.

2 Степень тяжести патологического процесса у больных псориазом (РА81-индекс) коррелировала с выраженностью дисбаланса перекисного окисления липидов, антиокислительного статуса и эндогенной интоксикации (концентрация диеновых конъюгатов, малонового диальдегида, церулоплазмина, средних молекулярных пептидов в сыворотке крови больных псориазом) и была максимальной при псориатической эритродермии.

3 Индекс оксидантного стресса (К), как интегральный показатель взаимосвязи между свободнорадикальными и антиоксидантными процессами, индекс токсичности (Т) позволяют оценить степень эндотоксикоза Они являются объективными критериями степени выраженности биохимической декомпенсации у больных псориазом, что патогенетически обосновывает включение в комплексную терапию при псориазе препаратов, обладающих антигипоксическим, антиоксидантным и дезинтоксикационным действием.

4. Применение реамберина в комплексной терапии у больных псориазом приводит к уменьшению степени гипоксии, улучшению показателей перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы, факторов эндогенной интоксикации, способствует более быстрому разрешению кожных высыпаний, прежде всего при псориатической эритродермии (на 8-ые сутки лечения критерий РАБ1 ниже в среднем на 30%, чем в группе больных, получавших лечение по общепринятой схеме).

5. Использование реамберина (по 400-800мл в течение 5-7 дней) при лечении больных псориазом, особенно при псориатической

эритродермии, позволяет достигнуть значительного улучшения у 79,7% больных в среднем на 5-10 дней раньше.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Трофимова И.Б., Костянова Е.Н Влияние реамберина на показатели перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы и эндогенную интоксикацию у больных псориазом. // Сборник докладов научно-практической конференции «Актуальные проблемы уретрогенных инфекций, передаваемых половым путём Новые лекарственные препараты в дерматовенерологической практике».-Москва, 2003.- С. 58.

2. Трофимова И.Б., Костянова E.H. Определение показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных псориазом с последующей коррекцией их реамберином. // Вестник последипломного медицинского образования. Материалы научных работ II межрегиональной конференции «Актуальные вопросы дерматологии и дерматокосметологии- наука и практика».- Москва, 2003,- № 3-4 - С. 55.

3. Трофимова И.Б., Коралкин AB, Костянова E.H. Изучение влияния реамберина на микроциркуляцию в псориатической бляшке и в видимо неизмененной коже больных псориазом // II Весенний симпозиум Европейской Ассоциации дерматовенерологов (ЕАДВ). - Будапешт, 2004,- С. 18.

4. Трофимова И.Б., Коралкин A.B., Костянова E.H. Влияние реамберина на систему микроциркуляции у больных псориазом. // Материалы конференции, посвященной памяти проф. Машкиллейсона Асафа Львовича. - Москва, 2004,- С.64-66.

5. Костянова E.H. Измерение показателя окислительного стресса у больных псориазом. // Материалы конференции, посвященной памяти проф. Машкиллейсона Асафа Львовича. - Москва, 2004.- С. 73-74.

6. Трофимова И.Б., Коралкин A.B., Костянова E.H. Новые аспекты патогенеза и лечения псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. -2004.-№6.- С. 33-36.

7. Трофимова И Б., Костянова E.H. Возможности терапии реамберином у больных псориатической эритродермией. // Материалы IX Всероссийского съезда дерматовенерологов,- Москва, 2005.- Том 1, С. 41.

8. Костянова E.H. Применение отечественных дезинтоксикантов у больных псориазом // Материалы ежегодной конференции молодых ученых МГМСУ.- Москва, 2005.- С. 30-31.

9. Костянова E.H., Трофимова И.Б. Влияние реамберина на эндогенную интоксикацию у больных с разными формами псориаза // Материалы

вопросов дерматологии, косметологии, клинической микологии и ИППП,- Москва, 2005 - С 27-28

4

I

е

)

ДЛЯ ЗАМЕТОК

ДЛЯ ЗАМЕТОК

Тираж 110

Отпечатано в НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН

»23862

РНБ Русский фонд

2006-4 '

27975

В настоящее время псориаз является одним из наиболее распространенных хронических и часто рецидивирующих дерматозов.

Частота его встречаемости среди кожных заболеваний составляет 0,510% (Бутов Ю.С., 1999; Вавилов A.M. и др., 2000; Baker B.S., 1994; Koseoglu B.N., 1998).

Актуальность проблемы обусловлена не только неуклонным ростом заболеваемости, но и неоднозначной оценкой патогенетических механизмов развития и, как следствие, не всегда эффективными результатами лечения, прежде всего, тяжелых генерализованных форм (Владимиров В.В., 1997; Милевская С.Г., Пестерев П.Н., 1997; Mrowietz U., 2001).

Несмотря на многочисленные и разносторонние исследования в области этиопатогенеза псориаза, механизмы его развития до сих пор остаются недостаточно ясными.

Псориаз характеризуется многообразием факторов, оказывающих влияние на его развитие и появление обострений, некоторым из которых придается решающее значение в развитии болезни.

Неспецифические факторы, такие как состояние общего кровообращения, микроциркуляторного русла, гемореологических свойств крови играют важную роль в развитии воспалительного процесса.

Нарушения микроциркуляции при псориазе приводят к выраженному дисбалансу капиллярно-тканевой диффузии, накоплению недоокисленных продуктов в очагах поражения, недостаточной оксигенации тканей(Агп1юШ J., 1991), что способствует поддержанию воспаления и хроническому течению заболевания, активации эндогенных протео- и липолитических ферментов, усилению перекисного окисления липидов - универсального механизма повреждения клеток.

В условиях прогрессирования гипоксии неадекватность деятельности антиокислительных систем приводит к нарастанию выраженности эндотоксикоза со вторичным повреждением клеточных мембран (Шарапова Г.Я., Габриэлян Н. М., 1985;), что может способствовать генерализации процесса (Вартанян JI. С., 1992).

Противоречивые результаты некоторых исследований, посвященных изучению отдельных компонентов перекисного гомеостаза и антиоксидантной системы при псориазе, а также вне связи с изменениями показателей эндогенной интоксикации и состоянием микроциркуляторного русла, дают основание провести комплексную оценку этих механизмов и оценить их роль в патогенезе хронического воспалительного процесса при псориазе, особенно при его генерализованном течении, требующем включения в комплекс терапевтических мероприятий препаратов, обладающих антигипоксическим, антиоксидантным и дезинтоксикационным действием. Однако, синтетические препараты, нередко обладают рядом побочных действий, могут приводить к возникновению аллергических реакций, их необходимо комбинировать в сложные продолжительные схемы, что значительно ограничивает их применение.

Отечественный препарат реамберин, в состав которого входит янтарная кислота в виде натрий-метилглюкаминовой соли (сукцинат) и сбалансированный набор микроэлементов - натрия, калия и магния, обладает антигипоксантным, антиоксидантным и дезинтоксикационным действием, причем активность его значительно возрастает в условиях гипоксии (Косенко Е.А., 1994; ИвницкийЮ.Ю. и соавт., 1998).

Учитывая вышеизложенное, целью исследования стала оптимизация лечения больных псориазом с использованием препарата реамберина на основании изучения процессов свободнорадикального окисления, компонентов антиокислительной системы, показателей эндогенной интоксикации и функциональных нарушений микроциркуляторного русла.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние сосудистой стенки и скорость капиллярного кровотока у больных с обычной, экссудативной формами псориаза, при псориатической эритродермии в псориатической бляшке и в пограничной, видимо неизмененной коже.

2. Изучить процессы перекисного окисления липидов, состояние антиоксидантной системы у больных с обычной, экссудативной формами псориаза и при эритродермии.

3. Оценить степень выраженности эндотоксикоза у больных с обычной, экссудативной формами псориаза и при псориатической эритродермии.

4. Разработать на основании полученных данных схему лечения больных псориазом реамберином.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые у больных псориазом с различными формами проведено исследование транскапиллярного обмена с оценкой скорости капиллярного кровотока методом радионуклидной диагностики.

Впервые у больных псориазом выявлено состояние оксидантного стресса, выраженное нарушением баланса между показателями перекисного окисления липидов и компонентами антиоксидантной системы.

Впервые у больных с различными формами псориаза выявлено повышение уровня эндогенной интоксикации за счет снижения общей и эффективной концентрации альбумина и повышения количества средних молекулярных пептидов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Впервые разработан и внедрен в практику новый комплексный метод лечения больных псориазом, включающий внутривенные инфузии реамберина. Метод терапии доступен, обладает высокой эффективностью 8

79,7% значительного улучшения), позволяет заменить многочисленные средства, применяемые в лечебных схемах, одним поливалентным препаратом

Основные положения выносимые на защиту

1. Включение курса внутривенных инфузий реамберина в комплексную терапию больных псориазом повышает частоту выраженного лечебного эффекта( снижение PASI более чем на 70%) до 80%, способствует разрешению кожных высыпаний, прежде всего при псориатической эритродермии, в среднем на 5-10 дней быстрее чем при использовании традиционной терапии.

2. Степень тяжести патологического процесса у больных псориазом (PASI-индекс) коррелирует с выраженностью гипоксических изменений в микроциркуляторном русле, дисбалансом в системе перекисного гомеостаза, антиокислительного статуса и эндогенной интоксикации, максимально при псориатической эритродермии.

3. Реамберин способствует восстановлению баланса между свободнорадикальными и антиоксидантными процессами, отражающему эффективность лечения, снижает степень эндогенной интоксикации, уменьшает выраженность гипоксических изменений в сосудах микроциркуляторного русла, наиболее значимо у больных с псориатической эритродермией.

выводы.

1. У больных псориазом выявлены гипоксические изменения сосудов микроциркуляторного русла, характеризующиеся нарушением эластичности сосудистой стенки и снижением скорости капиллярного кровотока, как в очагах поражения, так и в видимо неизмененной коже. Степень гипоксии (ППВ Тс99) коррелирует со степенью тяжести кожного процесса, максимально при псориатической эритродермии.

2. Степень тяжести патологического процесса у больных псориазом (PASI-индекс) коррелировала с выраженностью дисбаланса ПОЛ-АОС и ЭИ (концентрация ДК, МДА, ЦП, СМП в сыворотке крови больных псориазом) и была максимальной при псориатической эритродермии.

3. Индекс оксидантного стресса (К), как интегральный показатель взаимосвязи между свободнорадикальными и антиоксидантными процессами, индекс токсичности (Т) позволяют оценить степень эндотоксикоза. Они являются объективными критериями степени выраженности биохимической декомпенсации у больных псориазом, что патогенетически обосновывает включение в комплексную терапию при псориазе препаратов, обладающих антигипоксическим, антиоксидантным и дезинтоксикационным действием.

4. Применение реамберина в комплексной терапии у больных псориазом приводит к уменьшению степени гипоксии, улучшению показателей ПОЛ-АОС-ЭИ, способствует более быстрому разрешению кожных высыпаний, прежде всего при псориатической эритродермии (на 8-ые сутки лечения критерий PASI ниже в среднем на 30%, чем в группе больных, получавших лечение по общепринятой схеме).

5. Использование реамберина (по 400-800мл в течение 5-7 дней) при лечении больных псориазом, особенно при псориатической эритродермии, позволяет достигнуть значительного улучшения у 79,7% больных в среднем на 5-10 дней раньше.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

На сегодняшний день в общей структуре заболеваемости псориаз занимает всё большее место. Частота его встречаемости среди дерматозов составляет 0,5-10%(Ваисов А.Ш., 1998; Бутов Ю.С., 1999; Вавилов A.M. и др., 2000; Baker B.S., 1994; Koseoglu B.N., 1998).

Актуальность проблемы обусловлена не только неуклонным ростом заболеваемости, но и неоднозначной оценкой патогенетических механизмов развития и, как следствие, не всегда эффективными результатами лечения, прежде всего генерализованных форм (Скрипкин Ю.К., 1995; Владимиров В.В., 1997; Милевская С.Г., 1997; Mrowietz U., 2001).

В настоящее время псориаз рассматривается как хронический, тяжелый, мультифакториальный дерматоз, характеризующийся гиперпролиферацией и нарушением дифференцировки эпидермальных кератиноцитов, изменением иммунного гомеостаза кожи с образованием цитокинов, индуцирующих воспалительную реакцию дермы, стадийным течением и нередко патологическими изменениями в различных органах и системах (Федоров С.М., 1999; Бахмистерова А.А., Бычко-Токовой И.С., 2000; Силина Л.В., 2002; Menter А., 1998).

В патогенезе псориаза задействованы в той или иной степени все резидентные клетки дермы: подверженные выраженной пролиферации эндотелиальные клетки сосудов, с которых, по-видимому, начинается псориатический процесс (Csato М., 1983; Pease С. Т., 1987; van Pelt J. P. A., 1997), фибробласты, участвующие в продукции цитокинов и липидных медиаторов ( Priestly G. С., 1991; Christophers Е., Mrowietz U., 1995)тучные клетки, количество которых увеличено, а дегрануляция ускорена (Castelijns F. A., Gerritsen М. J., 1999).

Псориаз характеризуется многообразием факторов, оказывающих влияние на его развитие и появление обострений, некоторым из них придается решающее значение в развитии болезни.

Неспецифические факторы, такие как состояние общего кровообращения, микроциркуляторного русла, гемореологических свойств крови играют важную роль в развитии воспалительного процесса.

Сведения об однотипности ультраструктурной патологии сосудов кожи больных псориазом и их здоровых родственников были обнаружены в ряде гистохимических исследований (Мордовцев В.Н., 1987). Эти данные позволили сделать предположение, что сосудистые изменения в коже возникают задолго до клинических проявлений заболевания, и, что нарушения микроциркуляции являются одним из ведущих факторов патогенеза этого заболевания (Шарапова Г.Я., Короткий Н.Г., 1989). Воспалительные изменения в дерме при псориазе характеризуются удлинением, извилистостью и расширением капилляров (Hern S, Allen М. Н, 2001), ангиодистонией с расстройством кровенаполнения, снижением их функциональной способности реагировать на вазоактивный раздражитель, повышением проницаемости их стенок и образованием околососудистых инфильтратов, состоящих преимущественно из лимфоцитов, макрофагов и нейтрофильных лейкоцитов (Nickoloff В. J., 2001).

Даже небольшие изменения в системе микроциркуляции отражаются на кровотоке и жизнедеятельности ткани, ведут к её морфологической перестройке, резкому повреждению структуры и функций (Березовский В.А., Колотилов Н.Н. и соавт., 1990).

Важным показателем, отражающим состояние микроциркуляторной системы, является транскапиллярный обмен, необходимый для поддержания структурно-функционального гомеостаза, доставки в ткани кислорода, субстратов окисления, удаления продуктов тканевого обмена.

Микроциркуляторая система, видоизменяя кислородный режим, является основным механизмом сдерживания гиперпролиферации эпидермиса. Изменения микроциркуляции поддерживают и определяют весь ход воспалительного процесса. Развитие в очаге поражения гипоксических изменений микроциркуляторного русла является основой развития клеточных и внутриклеточных реакций, определяющих репаративные процессы в эпидермисе (Шилов В. Н., 2001; Sjodin В; 1990).

Нарушения микроциркуляции при псориазе приводят к выраженному дисбалансу капиллярно-тканевой диффузии, накоплению недоокисленных продуктов в очагах поражения, недостаточной оксигенации тканей, резко снижается энергетика клеток и их функциональное состояние (Arnhold J., 1991). Эти процессы приводят к поддержанию воспаления и хроническому течению заболевания, происходит активация эндогенных протео- и липолитических ферментов, усиление ПОЛ - универсального механизма повреждения клеток. Продукты ПОЛ - ДК и МДА обладают цитотоксическим действием, что усугубляет проницаемость эндотелия сосудов и приводит к другим нарушениям в терминальных отрезках капилляров( Bast А., 1991; Klebanoff S. J., 1992).

В условиях прогрессирования ишемии неадекватность деятельности АОС приводит к нарастанию выраженности эндотоксикоза со вторичным повреждением клеточных мембран (Шарапова Г.Я., Габриэлян Н. М., 1985;), что может способствовать генерализации процесса (Вартанян Л. С., 1992).

В условиях дисбаланса системы ПОЛ-АОС образующиеся в организме активные продукты свободнорадикального окисления, изменяя белки соединительной ткани, могут приводить к образованию белков с новыми антигенными свойствами, на которые возможна выработка антител с одновременной перекрестной реакцией на нативные компоненты соединительной ткани, что приводит к генерализации процесса. (Скрипкин Ю.К., Короткий Н.Г., 1982). Системность поражения, с одной 1 стороны, отражает генерализацию процесса, а с другой стороны, может быть, также связана с несовершенством применяемых методов терапии, хотя и приводящих к временной клинической ремиссии, но запускающих новые патологические процессы. Применение таких широко распространенных методов терапии, как кортикостероидные гормоны, цитостатики, УФ-облучение, ПУВА-терапия, экстракорпоральная фототерапия, может способствовать появлению таких тяжелых форм псориаза, как ПЭ (Tomasini С., 1997) и артропсориаз (Шарапова Г.Я., Короткий Н.Г., 1997).

Поэтому эти препараты в настоящее время назначаются осторожнее и сдержаннее.

В настоящее время не существует радикального средства или метода терапии, способного навсегда избавить пациента от псориаза. Исследования многих авторов посвящены патогенетическому подходу к лечению этого дерматоза (Скрипкин Ю.К. и соавт. 1987, Мордовцев В.Н. 1991, Шахмейстер И.Я. 1996, Русак Ю.Э. 1997, Harri W. Et al. 1994, Kragballe К. et al. 1995, OwenC.M. et al. 1999).

Трудности в выборе тактики терапии псориаза обусловлены наличием широкого спектра лечебных средств, взаимодополняющих друг друга, эффект от применения которых достигается в течение достаточно длительного периода времени, может приводить к многочисленным побочным эффектам, а зачастую, в случае нерационального использования препаратов- к развитию такого грозного осложнения как эритродермия.

При генерализованных формах дерматоза на первый план начинают выступать гипоксические изменения микроциркуляторного русла, усиление процессов пероксидации, связанное с ними напряжение антиокислительных систем, выраженного синдрома эндотоксикоза, поэтому использование препаратов, влияющих на эти процессы с достижением максимально быстрой клинической ремиссии, и исключением побочных эффектов проводимой терапии является патогенетически обоснованным.

Все это определило цели и задачи нашего исследования, которые включали в себя комплексную оценку изменений в микроциркуляторном русле, в системе ПОЛ-АОС-ЭИ и их роли в патогенезе псориаза, а также разработку методов коррекции выявленных нарушений препаратом, обладающим антигипоксическим, антиоксидантным и дезинтоксикационным действием -реамберином.

Под наблюдением в мужском и женском дерматологических отделениях больницы им. В. Г. Короленко находилось 117 больных псориазом (77 мужчин и 40 женщин) в возрасте от 18 до 67 лет.

В зависимости от формы псориаза все больные были разделены на 3 группы.

I группу больных составили 30 больных ОФ псориаза.

II группу составили 30 больных ЭФ псориаза.

III группу составили 57 больных эритродермией.

В зависимости от получаемой терапии, все больные были разделены на 2 группы: в КГ (53 человека) вошли 15 больных ОФ псориаза, получавших внутривенно 30% тиосульфат натрия — 10,0 в течение 7 дней, 15 больных ЭФ псориаза, получавших внутривенно капельно гемодез по 400,0 в течение 7 дней, 23 больных ПЭ, получавших в течение 7 дней внутривенно гемодез по 400мл, после чего им вводили внутримышечно дипроспан в дозировке 2,0 №1.

ОГ составили 64 пациента: 15- ОФ, 15 - ЭФ псориаза, 34 больных ПЭ, которым ежедневно в течение 7 дней проводились инфузии реамберина по 400мл. Больным ПЭ дополнительно на 8-ые сутки вводился дипроспан в дозировке 2,0 №1 внутримышечно.

Помимо этого, все больные контрольной и основной групп получали антигистаминные, ферментные, седативные препараты и наружную терапию.

С целью оценки степени выраженности патологического кожного процесса, динамики течения заболевания и эффективности проводимой терапии у больных псориазом использовался коэффициент PASI. Этот коэффициент объединяет степень выраженности патологического кожного процесса (эритему, инфильтрацию, шелушение кожи) и площадь поражения кожи.

Коэффициент PASI оценивался у каждого пациента до лечения, на 4-ые и 8 —ые сутки после лечения.

В 1 группе больных ОФ псориаза среднее значение PASI было равно 37,5. Во 2 группе больных ЭФ псориаза -50. В 3 группе больных ПЭ - 61,3.

Проводилась комплексная оценка микроциркуляторных изменений в псориатической бляшке и в пограничной с ней видимо неизмененной коже, активности процессов ПОЛ, состояния АОС и ЭИ, оценивался дисбаланс в системе ПОЛ-АОС у больных с различными формами псориаза.

У всех больных псориазом содержание ДК и МДА было достоверно выше нормальных величин, причем максимально эти показатели отличались от нормы у больных эритродермией - ДК - в 3,5 раза, МДА - в 2,3 раза в среднем по сравнению с нормой.

Результаты исследований показали, что у больных псориазом процессы ПОЛ протекают значительно интенсивнее, чем у здоровых людей.

Полученные результаты свидетельствовали о высокой активности липидной пероксидации, а, следовательно, о выраженном повреждении свободными радикалами клеток при ОФ, ЭФ псориаза, и особенно значительно при ПЭ.

Высокий уровень ДК и вторичного продукта ПОЛ - МДА является прогностическим критерием, свидетельствующим о значительном повреждении клеточных мембран свободными радикалами (Давыдов Б.В., 1998), причем АОС не в состоянии адекватно ингибировать активизировавшиеся процессы ПОЛ.

В результате проведенных исследований, полученные данные свидетельствовали о снижении антиоксидантных защитных механизмов у больных псориазом на фоне усиления свободно-радикальных процессов, причем эти изменения были наиболее выражены при ЭФ псориаза и у больных эритродермией - концентрация токоферола при эритродермии была ниже нормальных значений в 1,3 раза, церулоплазмина - в 1,6 раза по сравнению с нормой в среднем по группе.

Состояние эндотоксикоза у больных с ОФ, ЭФ псориаза и с ПЭ оценивалось по содержанию в сыворотке крови ОКА, ЭКА, СМП.

Полученные данные свидетельствовали о высоком уровне ЭИ преимущественно у больных экссудативной формой псориаза и эритродермией - снижение концентрации ОКА при эритродермии - в 1,2 раза в среднем, достоверное повышение уровня СМП в 1,5 раза в среднем по сравнению с нормой. Особенно показательным было отклонение от нормы величины ЭКА: в 1,3 раза при обычной форме псориаза, в 1,6 раз- при экссудативной форме ив 1,9 раз - при эритродермии. По данным клинических исследований (Федин А. И., 2002) снижение содержания этого белка является важнейшим прогностическим признаком степени интоксикации.

Наиболее точно определить выраженность дисбаланса в системе ПОЛ-АОС позволяет интегральный показатель - коэффициент окислительного стресса-К. По результатам исследований, у больных ОФ псориаза К превышал норму в 2,5 раза, ЭФ псориаза - в 3,3 раза, при ПЭ - в 6,6 раза в среднем. Таким образом, дисбаланс в системе ПОЛ-АОС был наиболее выражен у больных с эритродермией.

Такие показатели свидетельствуют о формировании генерализованной гипоксии, при которой происходит нарушение общего кровообращения и глубокие нарушения микроциркуляции, что клинически выражается в значительной площади поражения, выраженности воспалительного процесса, склонности к генерализации процесса с развитием эритродермического состояния.

ППВ Тс99, отражающий состояние сосудистой стенки и скорость капиллярного кровотока, при ОФ, ЭФ в псориатической бляшке превышал норму в 1,6 раза, при ПЭ - в 2,3 раза в среднем. В области пограничной с псориатической бляшкой кожей как при ОФ, так и при ЭФ ППВ Тс99 превышал норму в 1,5 раза, при ПЭ - в 2 раза в среднем.

Таким образом, как при ОФ, ЭФ, так и при ПЭ показатель ППВ Тс99 в псориатической бляшке и в области пограничной с ней видимо здоровой кожей, значительно превышал норму, причем более выраженные изменения наблюдались в области псориатической бляшки, что подтверждает более глубокие нарушения микроциркуляции в псориатической бляшке по сравнению с граничащей с ней видимо неизмененной кожей.

Известно, что гипоксия приводит к снижению синтеза макроэргических соединений. В результате возникают вторичные сдвиги и порочный круг замыкается: происходят нарушения гемодинамики и микроциркуляции, потеря ферментов клетками, повреждение лизосомальных мембран и выход аутолитических энзимов с развитием ЭИ.

Эксперментальные исследования показали, что гипоксия осложняет течение заболевания, сочетаясь с нарушением регуляторных функций и включением типовых и специфических патологических реакций(Уа1еп1а R., 2000).

В условиях гипоксии при резком снижении активности НАД-зависимых ферментов цикла Кребса встает вопрос о необходимости активации альтернативных НАД- метаболических потоков

Наиболее быстрым альтернативным путем коррекции гипоксии является сукцинатоксидазное окисление (KukrejaR.C. et al., 1986).

Активация сукцинатоксидазного окисления достигается путем повышения активности сукцинатдегидрогеназы и улучшения проникновения экзогенного и эндогенного сукцината в митохондрии ( Бариляк И. Р., 1980).

Реамберин представляет собой сбалансированный нормоосмолярный раствор, основным действующим веществом которого является сукцинат натрия.

Этот препарат улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови: за счет повышения осмотического давления крови, наблюдается отток жидкости и токсинов из ткани в кровь, при этом наблюдается усиление обмена веществ, стимуляция диуреза, выведение токсинов из организма (Соринсон С.Н., 1995; Власов Н.Н., 1997).

Препарат обладает выраженным антигипоксическим и антиоксидантным действием, оказывая положительное влияние на аэробные биохимические процессы в клетке в период ишемии и гипоксии, уменьшает продукцию свободных радикалов, является мембраностабилизатором (ПригожинаВ.К, 1997).

Клинические исследования показали, что реамберин обладает дезинтоксикационным и гепатопротекторным действием (Непомнящих В.А., 1998). Доклинические исследования свидетельствуют, что реамберин не обладает мутагенным действием, не вызывает активации системы репарации ДНК( не обладает повреждающим действием на ДНК), не является канцерогеном (Кондрашова М.Н., 1996).

Применение реамберина у добровольцев доказало его нетоксичность, хорошую переносимость, отсутствие побочных эффектов и осложнений.

Проводилась коррекция реамберином выявленных нарушений микроциркуляции, системы ПОЛ-АОС, показателей эндотоксикоза у больных с разными формами псориаза.

В ходе проведенных исследований было показано, что включение реамберина в комплексную терапию псориаза способствует значительному уменьшению эритемы, инфильтрации и шелушения, выражаемых динамикой индекса PASI, при всех формах дерматоза, особенно значительно у больных ПЭ.

В основной группе больных в результате проведенного лечения реамберином «значительное улучшение» кожного процесса (снижение PASI>4eM на 70%) наблюдалось у 51 (79,7%) больного, «улучшение» течения патологического процесса (уменьшение PASI до 70%) было достигнуто у 12 больных (18,7%), эффекта от проводимой терапии не наблюдалось у 1 пациента (1,6%).

В КГ больных, получавших традиционную терапию, «значительное улучшение» (снижение PASI>4eM на 70%) отмечалось у 20(37,7%) больных, «улучшение»(снижение PASI до 70%) течения патологического кожного процесса было достигнуто у 25 человек (47,2%), эффекта от проводимой терапии не наблюдалось у 8 человек(15,1%).

Таким образом, результаты терапии реамберином у больных с разными формами псориаза продемонстрировали высокую клиническую эффективность препарата. Терапия не сопровождалась осложнениями и побочными эффектами, хорошо переносилась больными.

У больных ПЭ, когда изменения микрососудов выражены более значительно, особенно в псориатической бляшке, в результате терапии было показано, что традиционные препараты оказывают менее выраженное возействие на микроциркуляцию в псориатической бляшке и на пограничной с ней видимо неизмененной коже.

Использование реамберина позволило корригировать микроциркуляторные изменения при псориазе и, восстанавливая эластичность сосудистой стенки, нормализовать транскапиллярный обмен, как в псориатических бляшках, так и в пограничной с ними неизмененной коже: при обычной форме псориаза в псориатической бляшке ППВ Тс99 снизился в 1,5 раза, в пограничной неизмененной коже - в 1,3 раза, при экссудативной - в 1,6 раза и - в 1,3 раза соответственно, при эритродермии -в 1,7 раза и в - 1,5 раза соответственно.

Включение в комплексное лечение реамберина приводило к значительному снижению показателей ПОЛ: у больных обычной и экссудативной формами псориаза уровень ДК уменьшился в среднем в 1,7 раза, при эритродермии - в 2,2 раза. Концентрация МДА у больных обычной формой снизилась в среднем в 1,6 раза, экссудативной - в 1,7 раза, при ПЭ -в 2,1 раза.

В КГ после лечения наблюдались невыраженные изменения показателей ПОЛ при разных формах патологического процесса достоверно отличные от нормы и от показателей ОГ.

При лечении реамберином отмечались значительные изменения антиокислительного статуса: концентрация токоферола увеличилась и достоверно не отличалась от нормы в группе больных обычной и экссудативной формами псориаза. У больных эритродермией уровень токоферола незначительно отличался от нормальной величины. Отмечалось значимое снижение концентрации ЦП, в 1,4 раза в среднем, достоверно не отличающееся от нормы.

В основной группе наблюдались выраженные изменения показателей эндогенной интоксикации (ОКА, ЭКА, СМП) : величина ОКА у больных с разными формами псориаза статистически не отличались от нормы, ЭКА при обычной форме псориаза достоверно соответствовала нормальной величине, при экссудативной - увеличилась в 1,3 раза, при ПЭ - в 1,6 раза, что составило незначительные отклонения от нормы. Выраженность дезинтоксикационного эффекта реамберина коррелировала со степенью тяжести псориаза и была максимальной при эритродермии.

В КГ наблюдались незначительные изменения компонентов АОС, показателей эндотоксикоза меньше всего выраженные у больных с генерализованным течением псориаза.

Таким образом, использование реамберина позволяет добиться снижения интенсивности процессов ПОЛ, главным образом, за счет уменьшения образования ДК и конечного продукта переокисления - МДА, восстановления антиокислительного статуса, уменьшения эндотоксикоза, устранения дисбаланса в системе ПОЛ-АОС, особенно выраженно при генерализованных формах дерматоза.

По результатам проведенных исследований было установлено, что гипоксические изменения микроциркуляторного русла, усиление процессов пероксидации, связанное с ними напряжение антиокислительных систем, повышение показателей эндотоксикоза значительно выражены при генерализованном течении псориаза, поэтому для оценки наибольшей эффективности применения реамберина, все больные эритродермией были разделены на 3 группы в зависимости от схемы использования препарата и в этих группах определялась динамика показателя PASI.

1 группу составили 10 больных ПЭ, получавшие внутривенно капельно инфузии гемодеза по 400 мл №5, чередующиеся с внутривенными вливаниями реамберина по 400мл №5. Всего на курс -10 инфузий.

Во 2группу вошли 12 пациентов ПЭ, которым ежедневно проводились внутривенные инфузии реамберина по 400мл в течение 10 дней.

3 группу составили 12 больных ПЭ, получавшие внутривенные инфузии реамберина по 800мл в течение 5 дней.

Больным всех групп на следующий день после окончания курса внутривенных вливаний внутримышечно вводился дипроспан - 2,0 №1.

В 1-ой группе после лечения индекс PASI уменьшился на 32% в среднем, во 2-ой и в 3-ей группах на 58% и 60% соответственно, на 8-ой день после введения дипроспана, в 3-ей группе наблюдалось максимальное снижение величины критерия PASI - на 85% в среднем по сравнению с исходным уровнем.

Проведенные исследования показали, что благодаря особенностям молекулярного строения, реамберин обладает повышенной способностью к проникновению через мембранные структуры. В результате этого в группе больных ПЭ, получавших внутривенные инфузии реамберина по 800мл в течение 5 дней, удалось достигнуть стабилизации и последующего регресса патологического кожного процесса быстрее на 5 дней чем в группе, получавшей реамберин по 400мл в течение 10 дней, на 7 и 10 дней раньше соответственно чем у больных, которым проводилось лечение реамберином поочередно с гемодезом и только внутривенным введением гемодеза.

Это позволило сократить пребывание больных ПЭ в стационаре в среднем на 5-10 койко-дней.

Таким образом, исследования показали, что у больных псориазом развиваются гипоксические изменения микроциркуляторного русла, которые приводят к активизации процессов ПОЛ, снижению возможностей антиокислительного статуса организма и усилению ЭИ. Наибольшая степень изменения вышеперечисленных показателей наблюдается у больных эритродермией и требует коррекции.

Использование реамберина в терапии больных с разными формами псориаза продемонстрировало его высокую клиническую эффективность, хорошую переносимость, отсутствие побочных эффектов и осложнений.

Реамберин восстанавливает пул водорастворимых и жирорастворимых антиоксидантов, а также увеличивает активность ферментов антиперекисной защиты, с его помощью происходит быстрая коррекция нарушений системы микроциркуляции - ПОЛ-АОС, уменьшается ЭИ у больных псориазом, в результате чего наблюдалась активная положительная динамика в течении патологического процесса, выраженная с первого дня лечения этим препаратом.

Терапия реамберином способствовала локализации высыпаний при универсальном поражении кожи, более быстрому разрешению патологического кожного процесса у больных обычной и экссудативной формами псориаза.