ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ ПРИ МНОГОКРАТНОМ ПРИМЕНЕНИИ МЕТОТРЕКСАТА

Угрюмова, Елена Валентиновна

Диссертации по медицине → Кожные и венерические болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ ПРИ МНОГОКРАТНОМ ПРИМЕНЕНИИ МЕТОТРЕКСАТА

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Угрюмова, Елена Валентиновна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.10

Автореферат диссертации по медицине на тему ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ ПРИ МНОГОКРАТНОМ ПРИМЕНЕНИИ МЕТОТРЕКСАТА

УГРЮМОВА Елена Валентиновна

ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ БО ЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ ПРИ МНОГОКРАТНОМ ПРИМЕНЕНИИ МЕТОТРЕКСАТА

14.01.10 - кожные и венерические болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2010

1 8 НОЯ 2010

004613281

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Николай Константинович Никулин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Владимир Владимирович Владимиров

доктор биологических наук,

профессор Людмила Игоревна Маркушева

Ведущее научное учреждение: ГОУ ВПО Российский Университет Дружбы Народов (г. Москва)

Защита диссертации состоится 2010 г. в _ часов на

заседании Диссертационного совета Д 208.115.01 при Федеральном государственном учреждении «Государственный научный центр дерматовенерологии Федерального агентства по высокотехнологичной помощи» по адресу: 107076, г. Москва, ул. Короленко, 3, стр.6.

Автореферат разослан «¿т^» 10г

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ГНЦД Росмсдтехнологий»

Ученый секретарь Диссертационного совета

кандидат медицинских наук Наталья Константиновна Иванова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В Российской Федерации отмечается рост заболеваемости псориазом, меняется структура клинических проявлений псориаза: нарастает удельный вес тяжелых, инвалидизирующих форм дерматоза, резистентных к различным методам лечения [В.Ф.Корсун (1999), С.Л.Матусевич (2001), М.М.Резникова (2003), А.А.Кубанова (2004), Н.Г.Кочергин (2006)].

Изучение причин возникновения псориаза остается в центре внимания исследователей всего мира. Отечественные и зарубежные ученые определяют псориаз как хронический дерматоз мультифакторной природы, для которого характерны гиперпролиферация и нарушение дифференцировки кератиноцитов с развитием воспалительной инфильтрации в дерме, опосредованной активированными Т-клетками и антигенпрезентующими клетками [J.G.Krueger (2005), O.P. Катунина (2009), А.Л.Бакулев (2009)].

Псориаз может сопровождаться изменениями в различных органах и системах. Накопленные данные позволяют рассматривать это заболевание как системную «псориатическую болезнь» с преимущественно дерматологическими проявлениями [С.И.Довжанский (1992), Р.М.Загртдинова (2001), J.Cather (2002), А.Л.Бакулев (2008)]. Факт вовлечения печени в патологический процесс при псориазе общеизвестен. Многие исследования посвящены изучению ее функционального состояния при этом дерматозе [П.И.Дюрдь (1983), М.М.Резникова (2003), В.Н.Романенко (2005), И.М.Корсунская (2007), Ю.С.Бутов (2009) и др.]. Также имеются данные о нарушениях в других органах желудочно-кишечного тракта, в том числе, в

желудке и кишечнике [D.Richards (2000), Д. Пегано (2002), С.А.Хардикова

(2002) Н.А.Слесаренко (2007)].

Более 40 лет в лечении псориаза используется цитостатический препарат метотрексат. Высокая терапевтическая эффективность этого препарата при псориазе доказана в многочисленных исследованиях [Н.С.Смелов (1971), Н.Г.Каспарова (1972), А.Л.Машкиллейсон (1973), Е.Л.Ашмарин (1973), Н.К.Никулин (1974)]. И в настоящее время он остается препаратом выбора в лечении тяжелых форм этого заболевания [С.Н.Гончар (2003), Ю.Л.Корсакова (2004), В.В.Бадокин (2004,2006)].

Как у любого сильнодействующего средства, у метотрексата много побочных эффектов. Он может тормозить деление и вызывать гибель клеток желудочно-кишечного тракта, костного мозга и печени. Также установлено нарастание проявлений эндотоксикоза, имеющего место при псориазе после проведенной терапии у ряда больных [Г.Я.Шарапова (1993), Т.А.Шилина

(2003), С.С.Кравченя (2004), Р.У.Хабриев (2005), Е.А.Толмачев (2005), Л.Н.Химкина (2000, 2005, 2006)]. Токсичность метотрексата возрастает с увеличением его дозировки [Н.Г. Каспарова (1972), H.Zachariae (1987), Ю.Л.Корсакова (2004)].

С нашей точки зрения, изучение влияния многократного применения метотрексата по перемежающей схеме (Weinstein-Frost) на течение псориаза, состояние желудочно-кишечного тракта и, в частности, печени, а также степень эндотоксикоза позволит оптимизировать терапию больных.

Цель исследования

Разработать комбинированный метод лечения больных псориазом с использованием метотрексата и препаратов, способствующих снижению его токсического влияния.

Задачи исследования

1. Изучить влияние многократного применения метотрексата по перемежающей схеме на динамику клинического течения псориаза.

2. Изучить изменения белково-синтезирующей, липид-синтезирующей, детоксикационной функций печени, показателей, характеризующих эндотоксикоз организма - олигопептидов и циркулирующих иммунных комплексов, а также состояния системы протеолиза у пациентов, многократно получавших метотрексат по перемежающей схеме.

3. Разработать методы лечения больных псориазом метотрексатом с применением препаратов, повышающих клиническую эффективность терапии, снижающих токсическое действие метотрексата на печень и предотвращающих прогрессирование эвдотоксикоза.

4. Оцепить влияние терапии метотрексатом в комбинации с адеметионином на качество жизни больных псориазом.

Научная новизна

Впервые на основании анализа архивного материала 738 случаев заболеваемости псориазом пациентов, получавших метотрексат по схеме Weinstein-Frost за период 16 лет, установлено, что данный метод терапии не приводит к увеличению распространенности кожного процесса при последующих обострениях у 70,7% больных и к изменению продолжительности ремиссии в 44,4% случаев.

белково- и липид-синтезирующую функции печени, а также не приводит к усугублению эндотоксикоза. Нарушения в желудочно-кишечном тракте в виде повышения активности протеолиза и снижения активности ингибирования данного процесса, вероятно, обусловлены непосредственно псориатической болезнью, а не являются следствием хронически перемежающей терапии метотрексатом.

Впервые показано, что комбинированное применения метотрексата и цитофлавина повышает клиническую эффективность терапии и предотвращает развитие эндотоксикоза у больных псориазом. Также было показано, что комбинированный метод лечения больных псориазом с включением в терапию адеметионина повышает клиническую эффективность, способствует снижению гепатотоксического действия цитостатического препарата и степени эндотоксикоза, а также повышает качество жизни.

Практическая значимость

На основании клинических и лабораторных исследований разработан комбинированный патогенетически обоснованный метод лечения псориаза с использованием метотрексата по схеме Weinstein-Frost и цитофлавина. Данный метод рекомендован пациентам, без нарушений ферментативной функции печени, с целью предотвращения развития эндотоксикоза на фоне цитостатической терапии.

Также разработан и внедрен в практику здравоохранения оптимизированный метод лечения псориаза метотрексатом по схеме WeinsteinFrost с использованием адеметионина как средства, повышающего клиническую эффективность лечения, качество жизни больных, а также снижающего токсическое воздействие цитостатика на печень и предотвращающего прогрессирование эндотоксикоза. Данный метод терапии снижает негативное влияние метотрексата на функциональное состояние печени и позволяет

расширить возможности применения цитостатического препарата у пациентов с относительно повышенным уровнем печеночных ферментов.

Внедрение в практику

Разработанные методы комбинированной терапии больных псориазом внедрены в работу клиник ФГУ «Нижегородский научно-исследовательский кожно-венерологический институт Росздрава», ГУЗ Нижегородский областной кожно-венерологический диспансер, КВД Автозаводского района г. Н.Новгорода (филиала ГУЗ НОКВД), КВД Сормовского района г. Н.Новгорода (филиала ГУЗ НОКВД), ООО МСИ «Нижегороднефтеоргсинтез».

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия».

Основные положения, выносимые на защиту

1. Изучено влияние многократной терапии метотрексатом по схеме Weinstein-Frost на распространенность кожного процесса при последующих обострениях и изменение продолжительности ремиссии.

2. Выявлено, что многократное применение метотрексата по перемежающей схеме приводит к нарушению ферментативной и желчеобразующей функций печени.

3. Использование препарата цитофлавин на фоне цитостатической терапии позволяет повысить эффективность лечения и предотвращает прогрессирование эндотоксикоза.

предотвращает прогрессирование эндотоксикоза. Кроме того, данный метод существенно улучшает медицинское качество жизни больных.

Апробация и публикация материалов исследования

Материалы диссертации докладывались па паучно-практичсской конференции: «Псориаз. Диагностика. Клиническое течение, лечение и прогноз» 12 марта 2009г, г. Нижний Новгород, заседании Ученого совета ФГУ ННИКВИ Росздрава 2009г, г. Нижний Новгород, II форуме медицины и красоты «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии» 24-26 ноября 2009г, г. Москва и на научно-практической конференции: «Гепатофорум» 31 августа 2010г, г. Нижний Новгород.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано б печатных работ, в том числе 1 - в издании, рекомендованном ВАК для публикации материалов диссертаций.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 160 страницах основного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов и приложения; содержит 24 таблицы, 7 рисунков, фотографии больных псориазом. Список литературы включает 397 работ, в том числе 232 отечественных и 165 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

1. Для изучения влияния многократной перемежающей терапии метотрексатом на течение псориаза, продолжительность ремиссии, был проведен ретроспективный анализ 738-ми историй болезни, за период с 1990 по 2006г, 99-ти пациентов, получавших лечение данным препаратом в стационаре ФГУ ННИКВИ Росздрава. Каждый из 99-ти больных в течение исследуемого периода (16 лет) находился в стационаре от 4 до 18 раз. Среди пациентов было 73 мужчины и 26 женщин в возрасте от 17 до 80-ти лет, средний возраст составил 51 год.

2. Для изучения влияния многократной перемежающей терапии метотрексатом на состояние печени больных и показатели эвдоинтоксикации и разработки метода лечения, снижающего токсическое воздействие метотрексата на печень и предотвращающего прогрессирование эндотоксикоза, проводилось наблюдение за 89 пациентами, находившимися в стационаре в момент проведения исследования.

Для изучения влияния многократной перемежающей терапии метотрексатом на состояние печени больных и показатели эвдоинтоксикации были проанализированы показатели крови 2 групп пациентов и группы контроля. В 1-ю группу вошли 43 больных псориазом, длительно получавших метотрексат по перемежающей схеме в анамнезе, во 2-ю - 23 больных псориазом, не получавших терапию метотрексатом. В контрольную группу вошло 49 практически здоровых лиц без признаков кожной патологии, заболеваний со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы.

С целью разработки метода лечения, снижающего токсическое воздействие метотрексата на печень и предотвращающего прогрессирование эндотоксикоза, были проанализированы показатели крови пациентов 3 групп: 3-й, 4-й и 5-й. 3-ю группу составили 15 больных псориазом, получавших

метотрексат по схеме Weinstein-Frost (курсовая доза в среднем составила 64 мг). В 4-ю группу вошло 30 больных псориазом, получавших на фоне системной терапии метотрексатом по схеме Weinstein-Frost (курсовая доза в среднем составила 62 мг) цитофлавин 10,0 внутривенно капельно в разведении на 200 мл. 5% раствора глюкозы, со скоростью 4 - 4,5 мл/мин, 5 вливаний на курс. 5-ю группу составили 33 пациента, которым на фоне системной терапии метотрексатом по схеме Weinstein-Frost (курсовая доза в среднем составила 56,8 мг) назначался адеметионин по 400 мг внутривенно струйно 10 вливаний, а затем по 400 мг 2 раза в день перорально еще 15 дней.

Часть пациентов входили в состав двух групп одновременно: в 1 или 2 группу (где анализировались биохимические показатели крови, при поступлении в стационар), ив 3, 4 или 5 группу (где анализировалась динамика биохимических показателей крови в результате проведенного лечения). Пациенты дали добровольное информированное согласие на участие. Группы были сопоставимы по принадлежности к полу, возрасту, длительности и формам заболевания.

Обследование больных 1-й, 2-й и контрольной групп включало однократное определение при поступлении в стационар ОБ (биуретовым методом) и его фракций (методом электрофоретического разделения на пленках из ацетата целлюлозы); ХС (энзиматическим колориметрическим методом), БЛ (методом Йендрассика - Гроффа), АЛТ, ACT (унифицированным методом Райтмана- Френкеля), ГГТ (у-глутамилтранспептидаза катализирует реакцию переноса L-у-глутамилового остатка с L-у-глутамил-З- карбокси-4-питроанилида на глицил-глицин, количество освободившегося в ходе реакции 4-нитроанилина служит мерой активности ГГТ), ЩФ [В.Г.Колб (1982)]; также исследовался фосфолипидный спектр сыворотки крови: ФЭА, ФХ, ЛФХ, СМ (методом одномерной тонкослойной хроматографии); ГТФ (по скорости ферментативного образования С8-2,4-динитробензола в катализируемой ферментом реакции восстановленного глутатиона с 1-хлор-2,4-

динитробензолом) [А.И.Карпищенко (2002)]; ОП плазмы (по методу Лоури), крупные и мелкие ЦИК (методом, основанным на селективной преципитации присутствующих в сыворотке крови комплексов антиген - антитело различными концентрациями полиэтиленгликоля на боратном буфере) [Ю.А.Гриневич (1981)]; трипсин, а1- АТ и а2-МГ (Активность трипсиноподобных протеиназ пропорциональна количеству отщепленного от субстрата п-нитроанилина) [И.Ю.Карягина (1990)].

Обследование пациентов 3-й, 4-й и 5-й групп включало двукратное (до и после лечения) определение тех же показателей. Кроме того, в 3-й и 5-й группах исследовался уровень МДА (методом, основанным на способности тиобарбитуровой кислоты при взаимодействии в кислой среде с низкомолекулярными диальдегидами (главным образом, малоновым) образовывать окрашенный комплекс) [А.И.Карпищенко (2002)].

Для оценки влияния терапии с применением адеметионина на качество жизни пациентов был использован Витебский вопросник больных дерматозами, предложенный В.П. Адаскевич и В.П. Дубровым (2001г.). Ответ на каждый вопрос оценивался по 5-ти балльной шкале. Максимальное количество баллов (152) указывает на высочайший уровень влияния кожного заболевания на качество жизни пациента. Минимальное количество баллов (0) отмечается у практически здоровых лиц.

Исследуемые клинические показатели были подвергнуты статистическому анализу с использованием пакета прикладных программ Бй^Нса 6.0. В связи с тем, что распределение изучаемых показателей отличалось от нормального, предпочтение было отдано непараметрическим методам. Описание данных приведено с помощью Медианы и процентилей. Для сравнения независимых групп использовался критерий суммы рангов Манна-Уитни. Для сравнения зависимых наблюдений - наблюдений до и после лечения - применялся критерий Уилкоксона. Уровень статистическиой значимости в исследовании принят равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В результате проведения ретроспективного анализа 738-ми эпизодов лечения метотрексатом по схеме Weinstein-Frost 99-ти больных псориазом, которые получали лечение в ННИКВИ в период с 1990 по 2006г.г., было оценено влияние многократной перемежающей терапии цитостатиком па течение псориаза, продолжительность ремиссии.

Суммарная доза, полученная каждым пациентом за несколько лет перемежающей терапии, в среднем составила 0,47 грамма (min 0,14; max 1,55 грамм). Учитывая данные о том, что при суммарной дозе метотрексата более 1,5 грамм возможно развитие цирроза печени [Zachariae, Н. 1987], следует сказать, что максимальную дозу лекарства получила лишь одна пациентка за 11 лет перемежающей терапии метотрексатом в процессе 18-ти госпитализаций. В процессе последнего стационарного лечения, данной пациентки, лабораторных признаков тяжелого поражения печени не наблюдалось.

Результаты ретроспективного анализа: в ходе работы с историями болезни была проанализирована клиническая эффективность лечения метотрексатом. В 69,7% случаев было зафиксировано значительное улучшение в состоянии кожного процесса, в 15% - улучшение. Полный регресс клинических проявлений на коже наблюдался в 13,8%. В остальных 1,5% эффективность проведенного лечения определить не удалось (в историях болезни отсутствовала информация). Кроме того, в ходе исследования оценивалось изменение распространенности кожного процесса в результате многократной перемежающей терапии метотрексатом. В большинстве случаев (у 70-ти пациентов - 70,7%) распространенность кожного процесса при последующих обострениях не изменилась. У 26 пациентов (26,3%) произошло увеличение площади поражения, и только у 3-х больных (3%) отмечалось уменьшение распространенности кожного процесса. Наряду с этим оценивался характер изменения ремиссии. Продолжительность ремиссии не изменилась у 44-х пациентов (44,4%). Сокращение продолжительности ремиссии

наблюдалось у 31 больного (31,3%). У 6-ти пациентов (6%) на фоне перемежающей терапии метотрексатом продолжительность ремиссии увеличилась. У 18 пациентов (18,3%) динамику продолжительности ремиссии выяснить не удалось (по причине отсутствия информации в историях болезни).

Был проведен сравнительный анализ показателей крови пациентов, вошедших в настоящее исследование, страдающих псориазом и многократно получавших метотрексат по перемежающей схеме в анамнезе (1 группа); больных псориазом, не получавших терапию метотрексатом (2 группа) и группы контроля.

При оценке влияния многократной терапии метотрексатом по перемежающей схеме на белково-синтезирующую и липид-синтезирующую функции печени статистически значимых отличий в исследуемых показателях выявлено не было. В результате оценки ферментативной функции печени, у больных псориазом, не получавших метотрексат в анамнезе, было выявлено статистически значимое увеличение активности ACT и АЛТ по сравнению с контролем (Таблица 1).

Таблица 1.

Сравнительный анализ показателей крови, характеризующих ферментативную

функцию печени пациентов, не получавших метотрексат, и контролем

Показатели Пациенты, не получавшие МТ (п=23) Медиана (процентили) Контрольная группа (п=49) Медиана (процентили) Критерий Манна-Уитни (Р)

ACT мкмоль/мин л 9,00(4,20; 11,20) 3,20(1,10; 4,40) 0,0002

АЛТ мкмоль/мин л 9,40 (6,40; 13,90) 5,50(1,50; 7,10) 0,01

ГГТ мкмоль/мин л 23,80 (15,60; 35,70) 20,00 (9,15; 26,45) 0,275

Примечание: Уровень статистической значимости р<0,05 ACT - аспартатаминотрансфераза; AJIT - аланинаминотрансфераза; ГГТ - гаммаглутамилтрансфераза.

У пациентов, длительно получавших метотрексат по перемежающей схеме, уровень печеночных ферментов ACT, AJIT также был статистически значимо вьппе соответствующих значений группы контроля (Таблица 2).

Таблица 2.

Сравнительный анализ показателей крови, характеризующих ферментативную функцию печени пациентов, многократно получавших метотрексат по перемежающей схеме, и контролем

Показатель Пациенты, получавшие МТ в анамнезе (п=43) Контрольная группа (п=49) Критерий Манна-Уитни (Р)

ACT мкмоль/мин л 6,4 (4,20; 8,00) 3,20 (1,10; 4,40) 0,0002

АЛТ мкмоль/мин л 7,7(5,00; 10,70) 5,50 (1,50; 7,10) 0,02

ГГТ мкмоль/мин л 37,5 (25,20; 75,00) 20,00 (9,15; 26,45) 0,005

Примечание: Уровень статистическиой значимости р< 0,05 ACT - аспартатаминотрансфераза; AJIT - аланинаминотрансфераза; ГГТ- гаммаглутамилтрансфераза

Однако у пациентов, получавших перемежающую терапию метотрексатом, было также обнаружено статистически значимое повышение активности гаммаглутамилтрансферазы (Таблица 2). Увеличение активности гаммаглутамилтрансферазы является более чувствительным диагностическим тестом, чем трансаминаз, и характеризует нарушения, в том числе, в желчеобразующей системе печени, а также является чувствительным тестом для определения гепатотоксичности веществ. Таким образом, выявленные данные говорят в пользу того, что метотрексат в результате многократной перемежающей терапии оказывает токсическое влияние па печень и приводит к нарушениям, способствующим холестазу.

В результате анализа показателей, характеризующих наличие эндотоксикоза (олигопептидов плазмы, крупнодисперспых - ЦИК1 - и мелкодисперсных - ЦИК2 - циркулирующих иммунных комплексов) не было обнаружено статистически значимых отличий у больных, длительно получавших терапию метотрексатом по перемежающей схеме, от контрольных значений, что, по-видимому, обусловлено достаточной компенсацией гомеостаза при применяемой схеме лечения цитостатиком (Таблица 3).

Таблица 3.

Сравнительный анализ показателей крови, характеризующих эндотоксикоз у пациентов, многократно получавших метотрексат по перемежающей схеме, и

контролем

Показатель 1-я группа (п=43) Контрольная группа (п=49) Критерий Манна-Уитни (Р)

ОП плазмы мг/л 28,00 (22,00; 45,00) 29,00 (25,00; 30,50) 0,580

ЦИК1 у.е. 41,00 (26,00; 54,00) 36,50 (27,50; 42,50) 0,313

ЦИК2 у.е. 230,00 (190,00; 300,00) 200,00 (169,50; 237,50) 0,090

Примечание: Уровень статистическиой значимости р<0,05 ОП плазмы - олигопептиды плазмы; ЦИК1 - крупнодисперсные ЦИК; ЦИК2 - мелкодисперсные ЦИК.

Было выявлено статистически значимое повышение количества протеолитического фермента трипсина и снижение активности ингибитора протеолиза альфа2-макроглобулина у пациентов, получавших метотрексат по перемежающей схеме, по сравнению с группой контроля (Таблица 4).

Таблица 4.

Сравнительный анализ показателей крови, характеризующих систему протеолиза у пациентов, многократно получавших метотрексат по перемежающей схеме, и контролем

Показатель Пациенты, получавшие МТ (п=43) Контрольная группа (п=49) Критерий Мапна-Уитни (Р)

Трипсин нмоль/с.л 19,64 (13,75; 33,90) 10,50 (3,67; 15,70) 0,00004

а 1-АТ мкмоль/с.л 1,28 (1,12; 1,54) 1,30 (1,12; 1,40) 0,835

а 2-МГ мкмоль/с.л 0,39(0,30; 0,51) 0,56 (0,43; 0,68) 0,001

Примечание: Уровень статистическиой значимости р<0,05 а 1-АТ - а 1- антитрипсин; а 2-МГ - а 2- макроглобулин.

У пациентов, не получавших МТ в анамнезе, были обнаружены аналогичные изменения: повышение количества трипсина и снижение активности альфа2-макроглобулина (Таблица 5).

Таблица 5.

Сравнительный анализ показателей крови, характеризующих систему

протеолиза у пациентов, не получавших метотрексат, и контролем

Показатели Пациенты, не получавшие МТ в анамнезе (п=23) контрольная группа (п=49) Критерий Манна-Уитни (Р)

Трипсин нмоль/с.л 30,12(14,14; 37,37) 10,50 (3,67; 15,70) 0,0001

а 1-АТ мкмоль/с.л 1,75 (1,35; 2,20) 1,30 (1,12; 1,40) 0,0001

а 2-МГ мкмоль/с.л 0,41 (0,36; 0,53) 0,56 (0,43; 0,68) 0,01

Примечание: Уровень статистическиой значимости р< 0,05 а 1-АТ - а 1- антитрипсин; а 2-МГ - а 2- макроглобулин.

Таким образом, можно предположить, что нарушения в желудочно-кишечном тракте в виде повышения активности протеолиза и снижения активности протеиназного ингибитора - а 2-МГ, вероятно, обусловлены самим заболеванием, а не являются следствием многократной перемежающей терапии метотрексатом.

Помимо этого, в группе пациентов, не получавших метотрексат в анамнезе, было обнаружено статистически значимое повышение активности а 1-антитрипсина (Таблица 5). Учитывая, что а 1- AT, помимо ингибиторной активности, является белком острой фазы воспаления и реагирует «острофазным» ростом при воспалительных и деструктивных процессах в организме, его повышенное содержание у пациентов, страдающих псориазом, вполне закономерно. А тот факт, что его содержание ниже у пациентов, длительно получавших метотрексат по перемежающей схеме, чем у больных псориазом, не получавших метотрексат, по-видимому, указывает на некоторое отклонение от нормы физиологических реакций в организме, в результате терапии или хронизации патологического процесса.

С целью разработки метода лечения, снижающего токсическое воздействие метотрексата на печень и предотвращающего прогрессирование эндотоксикоза, были обследованы пациенты 3-х групп: пациенты, получавшие метотрексат (по схеме Weinstein-Frost); пациенты, получавшие метотрексат (по схеме Weinstein-Frost) и цитофлавин, и пациенты, получавшие метотрексат (по схеме Weinstein-Frost) и адеметионин.

В результате анализа динамики уровня PASI у пациентов после проведенной терапии было установлено, что эффективность лечения больных, получавших МТ, оказалась ниже, чем больных, которым назначался цитофлавин на фоне цитостатической терапии.

МТ МТ + цитофлавии

Индекс РАБ! до

Индекс РАБ1 после

лечения

метотрексатом

□ Индекс РАБ1 до лечения

метотрексатом и цитофлавином

□ Индекс РАБ1 после лечения

Рисунок 1. Индекс РАБ1 (медианы показателя) до и после терапии пациентов, получавших МТ (3 группа) и пациентов, получавших МТ и цитофлавин (4 группа).

В результате анализа показателей крови пациентов, получавших метотрексат, была обнаружена тенденция к увеличению одного из показателей эндогенной интоксикации организма - ЦИК2 - после проведенной терапии.

Таблица 6.

Уровень ЦИК2 у пациентов, получавших метотрексат, до и после лечения

Показатель Медиана (интерквартилышй размах) (п=15) Критерий Уилкоксона (Р)

До лечения после лечения

ЦИК2 у.е. 223,00 (186,00; 310,00) 290,00 (227,00; 448,00) 0,055

Примечание: Уровень статистическиой значимости р<0,05. ЦИК2 - мелкодисперсные ЦИК.

В группе пациентов, получавших метотрексат и цитофлавин, статистически значимых отличий в уровне показателей, характеризующих эндотоксикоз (олигопептидов плазмы и циркулирующих иммунных комплексов) до и после лечения не наблюдалось (Таблица 7).

Таблица 7.

Уровень показателей крови, характеризующих эндотоксикоз у пациентов,

получавших метотрексат и цитофлавин, до и после лечения

Показатель Медиана (интерквартильный размах) (п=30) Критерий Уилкоксона (Р)

до лечения После лечения

ОП плазмы мг/л 29,00 (16,50; 44,00) 29,25 (20,25; 38,25) 0,49

ЦИК1 у.е. 50,50 (29,00; 60,00) 39,80 (27,00; 62,00) 0,49

ЦИК2 у.е. 247,50 (200,00; 373,00) 220,00 (167,00; 316,00) 0,26

Примечание: Уровень статистическиой значимости р<0,05.

ОП плазмы - олигопептиды плазмы;

ЦИК1 - крупнодисперсные ЦИК;

ЦИК2 - мелкодисперсные ЦИК.

Таким образом, в результате исследования была показана безопасность и клиническая эффективность цитофлавина как средства, предотвращающего прогрессирование эндотоксикоза у больных псориазом на фоне цитостатической терапии.

В качестве активной гепатопротективной терапии при использовании метотрексата был выбран адеметионин.

В результате анализа динамики уровня PASI после проведенной терапии было установлено, что эффективность лечения пациентов, получавших метотрексат, ниже, чем пациентов, получавших адеметионин на фоне цитостатического лечения (Рис. 2.).

Индекс PASI до

лечения

метотрексатом

Индекс PASI после

лечения

метотрексатом

□ Индекс РА81 до лечения

метотрексатом и адеметионином

□ Индекс РА81 после лечения

метотрексатом и адеметионином

МТ+адеметионин

Рис. 2. Индекс PASI (медианы показателя) до и после терапии пациентов, получавших МТ (3 группа) и пациентов, получавших МТ и адеметиошш (5 группа).

В результате анализа показателей крови пациентов было выявлено повышение уровня трансамипаз после проведенной терапии в обеих группах. Однако степень этих изменений была различна. При сравнении медиан показателей было обнаружено, что в группе пациентов, получавших адеметионин, активность AJIT увеличилась на 31%, а группе больных, получавших метотрексат, - на 43% (Рис.3.).

При анализе значений медиан ACT в двух группах было обнаружено, что в результате проведенной терапии метотрексатом активность ACT увеличилась на 33%, а после лечения с применением адеметионина - на 27% (Рис.4.).

МТ + адеметионин

МТ

■ Median I 125%-75% 1 Min-Max

до посла

АЛТ

■ Median I 125%-75% | Min-Max

Рис.3. Уровни АЛТ до и после терапии пациентов, получавших МТ и адеметионин и пациентов, получавших МТ (описание приведено с помощью графического изображения медиан и интерквартильного размаха).

МТ + адеметионин

МТ

■ Median I 125%-75% Т" Min-Max

до после

ACT

■ Median 1 125%-7S% [, Min-Max

Рис.4. Уровни ACT до и после терапии пациентов, получавших МТ и адеметионин и пациентов, получавших МТ (описание приведено с помощью графического изображения медиан и интерквартильного размаха).

Таким образом, можно сделать вывод о том, что терапия адеметионином снижает негативное влияние метотрексата на функциональное состояние печени.

Также в результате терапии адеметионином была выявлена положительная динамика двух показателей, характеризующих эндотоксикоз. Произошло статистически значимое снижение уровня вторичного продукта ПОЛ - малонового диальдегида (Таблица 8).

Таблица 8.

Уровень МДА у пациентов, получавших МТ и адеметионин, до и после лечения

Показатель Медиана (интерквартильный размах) (п=33) Критерий Уилкоксона (Р)

до лечения После лечения

МДА нмоль/мл 2,91 (2,74; 3,70) 2,55 (2,45; 3,26) 0,03

Примечание: Уровень статистическиой значимости р<0,05.

МДА - малоновый диальдегид.

Не было обнаружено статистически значимых отличий в уровнях циркулирующих иммунных комплексов у пациентов до и после лечения с применением адеметионина (Таблица 9).

Таблица 9.

Уровень ЦИК у пациентов, получавших МТ и адеметионин, до и после лечения

Показатель Медиана (интерквартильный размах) (п=33) Критерий Уилкоксона (Р)

до лечения После лечения

ЦИК1 у.е. 40,00 (32,00; 53,00) 46,00 (32,00; 50,00) 0,73

ЦИК2 у.е. 215,00(160,00; 326,00) 214,50(163,00; 284,00) 0,12

Примечание: Уровень статистическиой значимости р<0,05.

ЦИК1 - крупнодисперсные ЦИК; ЦИК2 - мелкодисперсные ЦИК.

В то время как в группе пациентов, получавших только метотрексат, наблюдалась тенденция к увеличению ЦИК2 по окончании лечения (р=0,055).

Следовательно, можно сделать вывод о том, что терапия адеметионином предотвращает прогрессирование эндотоксикоза у больных псориазом на фоне цитостатического лечения.

В результате оценки влияния терапии метотрексатом и адеметионином на качество жизни пациентов было установлено, что у пациентов, получавших метотрексат, по анкете средний балл после терапии снизился с 44 до 24. У пациентов, получавших метотрексат и адеметионин, средний балл снизился с 46 до 16.

Таким образом, в результате исследования была показана патогенетическая обоснованность и безопасность адеметионина как средства, способствующего снижению гепатотоксического эффекта метотрексата, предотвращающего прогрессирование эндотоксикоза, повышающего клиническую эффективность лечения и медицинское качество жизни больных.

Выводы

1. Ретроспективный анализ 738-ми эпизодов лечения метотрексатом по схеме Weinstein-Frost 99-ти пациентов за период с 1990 по 2006г.г. установил, что хронически перемежающая терапия данным препаратом, в большинстве случаев (70,7%) не привела к изменению распространенности кожного процесса при последующих обострениях, в 26,3% произошло увеличение площади поражения, у 3% больных отмечалось уменьшение распространенности кожного процесса. Продолжительность ремиссии пе изменилась у 44,4% пациентов. Сокращение продолжительности ремиссии наблюдалось у 31,3% больных. У 6 % пациентов на фоне хронически перемежающей терапии

метотрексатом продолжительность ремиссии увеличилась. В 18,3% случаев динамику продолжительности ремиссии выявить не удалось.

2. Многократная терапия метотрексатом по перемежающей схеме усугубляет имеющиеся нарушения функционального состояния печени у больных псориазом и способствует развитию холестаза. Однако она не влияет на белково- и липид-синтезирующую функции печени, а также не приводит к статистически значимому увеличению в крови больных показателей эндотоксикоза (олигопептидов, циркулирующих иммунных комплексов), что, по-видимому, обусловлено достаточной компенсацией гомеостаза при применяемой схеме лечения цитостатиком. Нарушения в желудочно-кишечном тракте в виде повышения активности протеолиза и снижения активности ингибирования данного процесса, вероятно, обусловлены непосредственно псориатической болезнью, а не являются следствием многократного применения метотрексата по схеме WeinsteinFrost.

3. Включение в цитостатическую терапию больных псориазом цитофлавина способствует повышению клинической эффективности лечения и предотвращает прогрессирование эндотоксикоза. Комплексная терапия метотрексатом с применением адеметионина способствует снижению гепатотоксического эффекта цитостатика, предотвращает прогрессирование эндотоксикоза, повышает клиническую эффективность лечения.

4. Применение адеметионина на фоне лечения метотрексатом способствует повышению медицинского качества жизни больных псориазом.

Практические рекомендации

1. С целью коррекции эндотоксикоза больным псориазом, получающим метотрексат по схеме Weinstein-Frost, рекомендуется назначать цитофлавин

по 10 мл внутривенно капелыю в разведении на 200 мл 5% раствора глюкозы, 5 вливаний на курс.

2. С целью снижения гепатотоксического влияния цитостатика и коррекции эндотоксикоза больным псориазом, получающим метотрексат по схеме Weinstein-Frost, рекомендуется назначать адеметионин по 400 мг внутривенно струйно или внутримышечно 10 дней, затем по 800 мг перорально еще 15 дней. Учитывая тонизирующий эффект адеметионина, его следует применять в утренние часы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Угрюмова Е.В. Влияние хронически перемежающей терапии метотрексатом на течение псориаза / Е.В. Угрюмова, Т.В. Копытова, B.C. Пересторонина // Материалы научных трудов П Форума национального альянса дерматологов и косметологов, Ростов-на-дону, 28-30 апреля 2008.- С.154-156.

2. Угрюмова Е.В. Цитофлавин в лечении псориаза / Е.В. Угрюмова, Т.В. Копытова, B.C. Пересторонина // Сборник трудов юбилейной конференции «Актуальные проблемы диагностики и терапии в дерматовенерологии», М., РГМУ, 2008.- С.121-122.

3. Угрюмова Е.В. Влияние хронически перемежающей терапии метотрексатом на течение псориаза / Е.В. Угрюмова, Н.К. Никулин, Т.В. Копытова, B.C. Пересторонина // Третья российская научно-практическая конференция «Санкт-Петербургские дерматологические чтения»: Тезисы конференции. СПб.: Изд-во «Человек и его здоровье», 2009.- С.71-72.

4. Угрюмова Е.В. Метотрексат и Гешрал в терапии псориаза / Е.В. Угрюмова, Н.К. Никулин, B.C. Пересторонина // Научные труды II Форума медицины и красоты и научно-практической конференции «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии», Москва 2009.- С. 119-120.

5. Угрюмова Е.В. Метод комбинированного лечения псориаза / Е.В. Угрюмова // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии, дерматоонкологии и дерматокосметологии», Казань: Издательство «Печать-Сервис-ХХ1 век», 2010,- С85-87.

6. Угрюмова Е.В. Адеметионин в цитостатической терапии псориаза / Е.В. Угрюмова// Вестник дерматологии и венерологии.-2010.-№2.-с.52-56.

Список сокращений

AJIT аланинаминотрансфераза ACT аспартатаминотрансфераза al-AT a 1-антитрипсин a2-MT а2-макроглобулин БЛ билирубин ГГТ гамма-глютамилтрансфераза ГТФ глутатион-Б-трансфераза ЛФХ лизофосфатидилхолин МДА малоновый диальдегид МТ метотрексат ОБ общий белок ПС псориаз СМ сфингомиелин ФЛ фосфолипиды ФС фосфатидилсерин ФХ фосфатидилхолин ФЭА фосфатидилэтаноламин ХС холестерин

ЦИК циркулирующие иммунные комплексы ЩФ щелочная фосфатаза ЭИ эндогенная интоксикация

Подписано в печать 19.10.10 Формат А5

Бум. офсет. Усл. печл. 1,0 Уч.-изд.л.. 1,0

Тираж 50 экз. Заказ 58

603000, г.Нижний Новгород, Белинского ул., 110

Отпечатано в Типографии «А52». 603000, г.Нижний Новгород, Белинского ул.,110 Контактные тел.: 278-50-50.

Оглавление диссертации Угрюмова, Елена Валентиновна :: 2010 :: Москва

Введение

Глава 1. Обзор литературы. Метотрексат в лечении больных псориазом.

Современные взгляды на показатели, отражающие состояние печени при псориазе, эндогенную интоксикацию

1.1. Метотрексат - препарат выбора в лечении больных тяжелыми формами псориаза

1.2. Влияние многократной терапии метотрексатом по перемежающей схеме на тяжесть течения псориаза, продолжительность ремиссии и состояние печени больных

1.3. Показатели, характеризующие состояние печени и степень эндогенной интоксикации у пациентов, страдающих псориазом

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Угрюмова, Елена Валентиновна, автореферат

Псориаз - одно из наиболее распространенных заболеваний кожи: им страдают 2-3% населения земного шара, при этом распространенность заболевания меняется в зависимости от этногенеза и географического положения популяции [Rapp, S.R. 1997; Raychaudhuri, S.P. 2001; Gelfand, J.M. 2005; Кочергин, Н.Г. 2006]. Известно, что в Европе псориазом страдают около 7 млн. человек, в то время как в других этнических группах, например в Японии, распространенность этого заболевания очень низкая. Еще реже оно встречается в Африке [Катунина, O.P. 2009].

В Российской Федерации отмечается рост заболеваемости псориазом, меняется структура клинических проявлений'псориаза: нарастает удельный вес тяжелых, инвалидизирующих форм/ дерматоза, резистентных к различным методам лечения! [Корсун, В.Ф. 1999; Матусевич, C.JI. 2001; Резникова, М.М 2003; Кубанова, А.А 2004; Кочергин, Н.Г. 2006]:

Изучение причин возникновения псориаза остается! в центре внимания исследователей всего мира. Отечественные и зарубежные ученые определяют псориаз как хронический дерматоз мультифакторной природы, для- которого характерны гиперпролиферация и нарушение дифференцировки кератиноцитов с развитием воспалительной инфильтрации в дерме, опосредованной активированными Т-клетками и антигенпрезентующими клетками [Krueger, J.G. 2005; Катунина, O.P. 2009; Бакулев, A.JT. 2009;]. По мнению ряда авторов, псориаз является генодерматозом, при котором генетически детерминированные особенности иммунной системы организма обуславливают состояние предрасположенности к заболеванию, которая может реализоваться в течение всей жизни при воздействии триггерных факторов [Айзятулов, Р.Ф. 2001; Папанов, В.Д. 2002; Азарова, В.Н. 2003; Horn, Е. 2007; Blauvelt, А. 2008; Кошкин, C.B. 2008; Мошкалов, A.B. 2008; Кашутин, С.Л. 2008; Elder, J. 2009].

Одним из факторов иммунопатогенеза псориаза является миграция активированных Т-лимфоцитов с кожно-лимфоцитарным антигеном в кожу после их взаимодействия с антигенпрезентующими клетками (дендритными клетками - ДК) эпидермиса в регионарных лимфоузлах. ДК представляют большой класс моноцитов, которые всегда в значительном количестве обнаруживаются в области псориатических высыпаний. В коже присутствуют Th - 1 типа, продуцирующие провоспалительные цитокины ИЛ-2, гамма-интерферон и фактор некроза опухоли - альфа (ФНО-альфа), вызывающие клеточно-опосредованный иммунный ответ, и Th - 2 типа, продуцирующие провоспалительные цитокины - ИЛ-4, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13, приводящие преимущественно к развитию гуморального иммунного ответа [Маркушева, Л.И. 2001; Хайрутдинов, В.Р. 2007; Корсунская, И.М. 2008]. Инфильтрирующие кожу Т-лимфоциты (преимущественно Th 1-клетки), клетки моноцитарно-макрофагальной системы и кератиноциты. вырабатывают провоспалительные цитокины, способствующие гиперпролиферации и нарушению дифференцировки кератиноцитов. Кератиноциты пораженных участков, в свою очередь, вырабатывают цитокины, которые поддерживают активированное состояние Т-клеток [Павлова, О.В. 2006].

В последние годы сформировался взгляд на цитокиновое взаимодействие как на пирамиду, на вершине которой находится ФНО-альфа, который рассматривается в качестве ключевого цитокина [Murdoch М. 1988; Lester R.S. 1992; Gottlieb A.B. 2003; Krueger G. 2004].

Считают, что патологические изменения в коже инициируются под влиянием ИЛ-1 и ФНО-альфа, синтезируемых кератиноцитами, активированными под влиянием внешних факторов [De-Boer O.J. 1994; Genovese, М.С. 2007].

Природа антигенной стимуляции при псориазе не установлена. До сих пор открытым остается вопрос, что же является первичным: гиперактивация Т-лимфоцитов с последующим каскадом иммунных реакций или гиперпролиферация кератиноцитов.

Таким образом, взаимодействие различных типов иммунокомпетентных клеток, опосредованное цитокиновым каскадом Th-1 типа, приводит к формированию характерного псориатического фенотипа [Катунина, О.Р. 2009]. В очагах поражения происходит гиперпролиферация кератиноцитов, а также нарушение их дифференцировки, которое гистологически проявляется резким межсосочковым акантозом с наличием тонких эпидермальных выростов, исчезновением зернистого слоя эпидермиса, паракератозом. Время транзита кератиноцитов из базального слоя эпидермиса к поверхности кожи значительно меньше, чем в норме. В роговой слой и паракератотические участки эпидермиса в прогрессивную стадию мигрируют нейтрофилы, которые образуют микроабсцессы Мунро. Сосочковый слой дермы инфильтрируется лимфоцитами и гистиоцитами с примесью нейтрофилов. Капилляры терминальных аркад сосочкового слоя дермы расширяются, удлиняются, становятся фенестрированными [Скрипкин, Ю.К. 1999; Баткаев, Э.А. 2006].

Существуют фенотипические различия течения псориаза, которые позволили выявить 2 группы пациентов:

- 1 тип - пациенты с ранним проявлением (пик 16-21 год), у которых наблюдаются распространение процесса и частые рецидивы в течении заболевания, четко прослеживается ассоциация с наследственностью (44%), частота аллелей HLA составляет для Cw6 85%, для DR7 - 70%;

- 2 тип - пациенты с поздним проявлением (пик в возрасте между 40 и 50 годами), связь с наследственностью составляет 1%, а частота аллелей Cw6 14%, для DR7 - 30% [Лыкова, С.Г. 2003; Корсунская, И.М. 2008; Лига, А.Б. 2008].

Псориаз может сопровождаться изменениями в различных органах и системах - опорно-двигательной, пищеварительной, нервной, сердечнососудистой, эндокринной, репродуктивной [Дюрдь, П.И. 1983; Кахишвили, H.H. 2001; Хардикова, С.А. 2002; Яговдик, Н.З. 2003; Курдина, М.И. 2004; Бадокин, В.В. 2006; Загртдинова, P.M. 2006; Филиппов, О.С. 2006; Бакулев, А.Л. 2008; Бутов, Ю.С. 2009; Rico, Т. 2009; Gelfand, J. 2009; Dreiher, J. 2009;

Prodanovich, S. 2009; Qureshi, A.A. 2009; Prodanovich, S. 2009]. Накопленные данные позволяют рассматривать это заболевание как системную «псориатическую болезнь» с преимущественно кожными проявлениями [Довжанский, С.И. 1992; Загртдинова, P.M. 2001; Cather, J. 2002; Бакулев, A.JI. 2008].

Факт вовлечения печени в патологический процесс при псориазе общеизвестен. Многие исследования посвящены изучению ее функционального состояния при этом дерматозе [Дюрдь, П.И. 1983; Резникова, М.М. 2003; Курников, Г.Ю. 2004; Романенко, В.Н. 2005; Загртдинова, P.M. 2006; Каратай, P.C. 2007; Корсунская И.М. 2007; Бутов Ю.С. 2009]. Также имеются данные о нарушениях в других органах желудочно-кишечного тракта, в том числе, в желудке и кишечнике [Richards, D. 2000; Пегано, Д. 2002; Хардикова, С.А 2002; Слесаренко, H.A. 2007].

Заболевание псориазом редко приводит к летальному исходу, однако очень сильно влияет на качество жизни больного [Кочергин, Н.Г. 2006; Кочергин, Н.Г. 2008; Соколова, Е.Е. 2007; Huerta, С. 2007; Комаревцева, В.В. 2009].

Качество жизни (КЖ)- это совокупность параметров, отражающих изменение течения жизни и определяющих физическое состояние, психологическое благополучие, социальные отношения и функциональные способности в период развития заболевания и его лечения [Соколова, Е.Е. 2002].

Негативное влияние псориаза на КЖ человека не меньше, чем в случае других тяжелых хронических заболеваний, таких как рак, артериальная гипертензия, сахарный диабет, артриты, болезни сердца или депрессия [Rapp, S.R. 1997; Gottlieb, A.B. 2003; Брускин, С.А. 2009]. Пациенты испытывают смущение от внешнего вида своей кожи, раздражение по поводу своей внешности, чувство неуверенности в себе [Wahl, A.K. 2002; Боровиков, Ю.Е. 2006; Соколова, Е.Е. 2007]. Больных в наибольшей степени беспокоят зуд и сухость пораженных участков кожи, что свидетельствует о физическом страдании пациентов [Соколова, Е.Е 2007; Щепитовски, Я. 2007].

Итак, у большинства пациентов, страдающих псориазом, наблюдаются беспокойство и мнительность, тревожность, эмоциональная неустойчивость, раздражительность и повышенная утомляемость, негативно влияющие на качество жизни [Керимов, С.Г. 2003; Барденштейн, JIM. 2005; Кочергин, Н.Г. 2006; Павлова, О.В. 2006; Соколова, Е.Е. 2007; Кочергин, Н.Г. 2008]. Причем, снижение показателей качества жизни коррелирует с длительностью течения псориаза и клинической тяжестью заболевания [Барденштейн, JI.M. 2005; Раева, Т.В. 2006; Соколов, Е.Е. 2007; Щепитовски, Я. 2007].

Арсенал существующих средств терапии пациентов с псориазом достаточно широк. В клинической- практике широко используются гипосенсибилизирующие средства, витамины, гепатопротекторы, мембраностабилизаторы, эубиотики, ретиноиды, иммуномодуляторы, иммунодепрессанты, методы экстракорпоральной детоксикации, диетотерапия, УФО в различных модификациях, бальнеолечение, талассотерапия, аромотерапия и различные средства для наружного применения [Тищенко, А.Л. 1999; Левашов, И.Н. 1999; Шахмейстер, И.Я. 2001; Короткий, Н.Г. 2001; Пегано, Д. 2002; Рахимова-Белова, Л.В. 2005; Хамаганова, И.В. 2006; Слесаренко, H.A. 2007; Кочергин, Н.Г. 2007; Лига А.Б. 2008].

Множество лекарственных препаратов, рекомендуемых для лечения больных псориазом, свидетельствуют о том, что до сих пор не существует достаточно эффективных средств предотвращения рецидива заболевания. Учитывая мультифакторную природу дерматоза, многие исследователи рекомендуют применение комбинированного лечения, которое уменьшает частоту рецидивов, предотвращает осложнения [Даллул, М.Х. 1991; Заерко, В.В 1994; Белугина, И.Н. 2003, 2004; Павлова, О.В. 2005; Симонова, О.В. 2005; Дикова, О.В. 2009; Сухарев, A.B. 2009].

Более 40 лет в лечении псориаза используется антиметаболит метотрексат. Высокая терапевтическая эффективность этого препарата при псориазе доказана в многочисленных исследованиях [Смелов, Н.С. 1971; Каспарова, Н.Г. 1972; Машкиллейсон, А.Л. 1973; Ашмарин, Ю.Р. 1973; Королев, Ю.Ф. 1973; Никулин Н.К. 1974; Архангельская, Е.И. 1979]. И в настоящее время он остается препаратом выбора в лечении больных тяжелыми формами этого заболевания [Гончар, С.Н. 2003; Корсакова, Ю.Л. 2004; Бадокин, В.В. 2004, 2006].

Несмотря на столь длительный срок, влияние его многократного применения по перемежающей схеме на течение псориаза, состояние желудочно-кишечного тракта и, в частности, печени, а также степень эндогенной интоксикации организма, с нашей точки зрения, до сих пор было изучено недостаточно.

На основании вышесказанного, В1 настоящей работе поставлена следующая цель исследования.

Цель исследования:

Задачи исследования:

4. Оценить влияние терапии метотрексатом в комбинации с адеметионином на качество жизни больных псориазом.

Научная новизна результатов исследования

Впервые на основании анализа архивного материала 738 случаев заболеваемости псориазом* пациентов, получавших метотрексат по схеме Weinstein-Frost, за период 16 лет, установлено, что данный метод терапии не приводит к увеличению распространенности кожного процесса при последующих обострениях у 70,7% больных и к изменению продолжительности ремиссии в 44,4% случаев.

На основании обследования больных псориазом, длительно получавших метотрексат по схеме Weinstein-Frost, впервые выявлено, что данная терапия усугубляет имеющиеся нарушения функционального состояния печени у пациентов и способствует развитию холестаза, однако она не влияет на белково- и липид-синтезирующую функции печени, а также не приводит к усугублению эндотоксикоза. Нарушения в желудочно-кишечном тракте в виде повышения активности протеолиза и снижения активности ингибирования данного процесса обусловлены, вероятно, непосредственно псориатической болезнью, а не являются следствием хронически перемежающей терапии метотрексатом.

Практическая значимость исследования

На основании клинических и лабораторных исследований разработан комбинированный патогенетически обоснованный метод- лечения псориаза с использованием метотрексата по схеме Weinstein-Frost и цитофлавина. Данный метод рекомендован пациентам, без нарушений ферментативной функции печени, с целью предотвращения развития эндотоксикоза на фоне цитостатической терапии.

Также разработан и внедрен в практику здравоохранения оптимизированный метод лечения псориаза метотрексатом по схеме WeinsteinFrost с использованием адеметионина как средства, повышающего клиническую эффективность лечения, медицинское качество жизни больных, а также снижающего токсическое воздействие цитостатика на печень и предотвращающего прогрессирование эндотоксикоза. Данный метод терапии снижает негативное влияние метотрексата на функциональное состояние печени и позволяет расширить возможности применения цитостатического препарата у пациентов с относительно повышенным уровнем печеночных ферментов.

Основные положения, выносимые на защиту:

4. Применение адеметионина в комбинированной терапии больных псориазом позволяет повысить эффективность антипролиферативного лечения, снизить гепатотоксическое действие метотрексата, предотвращает прогрессирование эндотоксикоза. Кроме того, данный метод существенно улучшает медицинское качество жизни больных.

Апробация и публикация материалов диссертации:

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на:

1. научно-практической конференции: «Псориаз. Диагностика. Клиническое течение, лечение и прогноз» 12 марта 2009г, г. Нижний Новгород.

2. заседании Ученого совета ФГУ ННИКВИ Росздрава 2009г, г. Нижний Новгород.

3. II форуме медицины и красоты «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии» 24-26 ноября 2009г, г. Москва.

4. научно-практической конференции: «Гепатофорум» 31 августа 20 Юг, г. Нижний Новгород.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе

1 - в издании, рекомендованном ВАК для публикации материалов диссертаций.

Список печатных работ.

1. Угрюмова Е.В. Влияние хронически перемежающей терапии метотрексатом на течение псориаза / Е.В. Угрюмова, Т.В. Копытова, B.C. Пересторонина // Материалы научных трудов II Форума национального альянса дерматологов и косметологов, Ростов-на-дону, 28-30 апреля 2008.- С.154-156.

2. Угрюмова Е.В. Цитофлавин в лечении псориаза / Е.В. Угрюмова, Т.В. Копытова, B.C. Пересторонина // Сборник трудов юбилейной конференции «Актуальные проблемы диагностики и терапии'в дерматовенерологии», М., РГМУ, 2008.- С. 121-122.

3. Угрюмова Е.В. Влияние хронически перемежающей.терапии метотрексатом на течение псориаза / Е.В. Угрюмова, Н:К. Никулин, Т.В. Копытова, B.C. Пересторонина // Третья российская научно-практическая конференция «Санкт-Петербургские дерматологические чтения»: Тезисы конференции. СПб.: Изд-во «Человек и его здоровье», 2009.- С.71-72.

4. Угрюмова Е.В. Метотрексат и Гептрал в терапии псориаза / Е.В. Угрюмова, Н.К. Никулин, B.C. Пересторонина // Научные труды II Форума медицины и красоты и научно-практической конференции «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии», Москва 2009.- С.119-120.

6. Угрюмова Е.В. Адеметионин в цитостатической терапии псориаза / Е.В. Угрюмова//Вестник дерматологии и венерологии.-2010.-№2.-с.52-56.

Внедрение в практику

Разработанные методы комбинированной терапии больных псориазом внедрены в работу клиник ФГУ «Нижегородский научно-исследовательский кожно-венерологический институт Росздрава», ГУЗ Нижегородский областной кожно-венерологический диспансер, ООО МСЧ «Нижегороднефтеоргсинтез», Автозаводский кожно-венерологический диспансер - филиал ГУЗ «НОКВД», Сормовский кожно-венерологический диспансер - филиал ГУЗ «НОКВД».

Структура и объем работы

Заключение диссертационного исследования на тему "ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ ПРИ МНОГОКРАТНОМ ПРИМЕНЕНИИ МЕТОТРЕКСАТА"

Выводы

1. Ретроспективный анализ 738-ми эпизодов лечения метотрексатом по схеме Weinstein-Frost 99-ти пациентов за период с 1990 по 2006г.г. установил, что хронически перемежающая терапия данным препаратом, в большинстве случаев (70,7%) не привела к изменению распространенности кожного процесса при последующих обострениях, в 26,3% произошло увеличение площади поражения, у 3% больных отмечалось уменьшение распространенности кожного процесса. Продолжительность ремиссии не изменилась, у 44,4% пациентов. Сокращение продолжительности ремиссии наблюдалось у 31,3% больных. У 6 % пациентов на фоне хронически^ перемежающей терапии метотрексатом продолжительность ремиссии увеличилась. В 18,3% случаев динамику продолжительности ремиссии выявить не удалось.

2. Многократная терапия метотрексатом по перемежающей схеме усугубляет имеющиеся нарушения функционального состояния печени у больных псориазом и способствует развитию холестаза. Однако она не влияет на белково- и липид-синтезирующую функции печени, а также не приводит к статистически значимому увеличению в, крови больных показателей эндотоксикоза (олигопептидов, циркулирующих иммунных комплексов), что, по-видимому, обусловлено достаточной компенсацией гомеостаза при применяемой схеме лечения цитостатиком. Нарушения в желудочно-кишечном тракте в виде повышения активности протеолиза и снижения активности ингибирования данного процесса, вероятно, обусловлены непосредственно псориатической болезнью, а не являются следствием многократного применения метотрексата по схеме WeinsteinFrost.

Заключение

Увеличение в структуре псориаза тяжелых, инвалидизирующих форм заболевания, значительное снижение качества жизни больных, появление случаев развития резистентности к терапии определяют актуальность поиска новых подходов и методов терапии данного дерматоза.

Целью настоящего исследования являлась разработка комбинированного метода лечения больных псориазом с использованием метотрексата и препаратов, способствующих снижению его токсического влияния.

Для достижения поставленной цели был проведен ретроспективный анализ 738-ми эпизодов лечения метотрексатом по схеме Weinstein-Frost 99-ти пациентов, за период с 1990 по 2006г.г.

В ходе работы с архивными историями болезни была проанализирована клиническая эффективность лечения. метотрексатом,. изменение распространенности кожного процесса в, результате хронически перемежающей терапии метотрексатом и характер изменения ремиссии. Т.к. вычисление индекса PASI в историях болезней исследуемого периода времени отсутствовало, использовалась информация о том, с каким эффектом от терапии были выписаны пациенты. В 69,7% случаев было зафиксировано значительное улучшение в состоянии кожного процесса, в 15% - улучшение. Полный регресс клинических проявлений на коже наблюдался в 13,8%. В остальных 1,5% эффективнось проведенного лечения определить не удалось. Также анализ архивных данных показал, что в результате длительного применения метотрексата по перемежающей схеме в большинстве случаев (у 70-ти пациентов - 70,7%) распространенность кожного процесса при последующих обострениях не изменилась. У 26 пациентов (26,3%) произошло увеличение площади поражения, у 3 больных (3%) отмечалось уменьшение распространенности кожного процесса. Что касается продолжительности ремиссии, у 44-х пациентов (44,4%) хронически перемежающая терапия метотрексатом не привела к изменению ее длительности. Сокращение продолжительности ремиссии наблюдалось у 31-го (31,3%) больного (в среднем ремиссия уменьшилась на 6,5 месяцев). У 6-ти пациентов (6%) на фоне перемежающей терапии метотрексатом продолжительность ремиссии увеличилась (в среднем на 8 месяцев). В 18,3% случаев динамику продолжительности ремиссии выявить не удалось.

В процессе исследования также было проведено изучение основных показателей, характеризующих белково-синтезирующую, липид-синтезирующую, дезинтоксикационную, ферментативную функции печени, а также протеолитическую активность желудочно-кишечного тракта и степень эндотоксикоза у пациентов, длительно получавших метотрексат по перемежающей схеме. Данные, полученные при обследовании пациентов в момент поступления в стационар, сравнивались с соответствующими показателями пациентов с псориазом, не получавших перемежающую терапию метотрексатом, и группой контроля.

Было изучено влияние двух лекарственных средств: цитофлавина и адеметионина (цитофлавин (per. № 003135/01), адеметионин (Гептрал) (per. № П №011968/01; П №011968/02)) на состояние печени, степень эндотоксикоза больных псориазом в процессе цитостатической терапии; клиническая эффективность и безопасность препаратов.

Выбор препаратов основывался на клинических исследованиях в практике терапии и критических состояний.

Основу работы составило наблюдение за 89-ю больными с верифицированным диагнозам псориаза, давшими добровольное информированное согласие на участие и разделенными на 5 групп. Группы существенно не отличались по половому и возрастному составу, формам, стадиям и тяжести течения заболевания, структуре сопутствующей соматической патологии.

В 1-ю группу вошли 43 больных псориазом, многократно получавших метотрексат по перемежающей схеме.

2-ю группу составили 23 больных псориазом, не получавших хронически перемежающую терапию метотрексатом ранее.

Пациентам 3-й, 4-й и 5-й групп при поступлении в стационар назначался метотрексат по схеме Weinstein-Frost 15 - 22,5 мг на цикл (разделенные на трехкратный прием) внутримышечно или перорально, 1 раз в неделю, 3-6 циклов.

3-ю группу составили 15 больных псориазом, получивших лечение только метотрексатом по схеме Weinstein-Frost.

В 4-ю группу вошло 30 человек, страдающих псориазом. Пациенты 4-й группы на фоне системной терапии метотрексатом получали препарат цитофлавин 10,0 внутривенно капельно в разведении на 200 мл. 5% раствора глюкозы, 5 вливаний на курс.

5-ю группу составили 33 пациента, которым, на. фоне системной терапии метотрексатом назначался препарат адеметионин по-400 мг в/в струйно 10 вливаний, а затем по 400 мг 2 раза в день перорально в течение 15 дней.

Контрольную группу составило от. 25 до 49 (в зависимости от исследуемого показателя крови) практически здоровых лиц без признаков кожной патологии, заболеваний со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы.

В соответствии с целью и задачами исследования было проведено комплексное биохимическое обследование пациентов. Обследование больных 1-ой, 2-ой и контрольной групп включало однократное определение при поступлении в стационар общих анализов крови и мочи; общего белка и его фракций; общего холестерина; общего, прямого и непрямого билирубина; ферментов — аланинаминотрансферазы (AJ1T), аспартатаминотрансферазы (ACT), у-глютамилтранспептидаза (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ); так же исследовался фосфолипидный спектр сыворотки крови: фосфатидилэтаноламин (ФЭА), фосфатидилхолин (ФХ), лизофосфатидилхолин (ЛФХ), сфингомиелин (СМ); для оценки детоксицирующей функции печени: основной детоксицирующий фермент печени - глутатионтрансфераза; для оценки степени эндогенной интоксикации - олигопептиды, циркулирующие иммунные комплексы; протеолитический фермент - трипсин и ферменты - ингибиторы протеолиза- а1- антитрипсин и а2-макроглобулин.

Обследование пациентов 3-й, 4-й и 5-й групп включало двукратное (до и после лечения) определение тех же показателей. Кроме того, в 3-й и 5-й группах исследовался уровень малонового диальдегида.

Все показатели были проанализированы и статистически обработаны на ПК при помощи непараметрических критериев медианы и процентилей, критерия Манна-Уитни и Уилкоксона.

В результате исследования установлено; что многократная перемежающая терапия метотрексатом не приводит к нарушению белково-синтезирующей и липид-синтезирующей функций-- печени. Что касается функционального состояния печени больных псориазом; исследование показало, что длительное лечение метотрексатом усугубляет имеющиеся нарушения у пациентов, страдающих псориатической болезнью. А именно, приводит к прогрессированию активности трансаминаз. Кроме этого, было выявлено повышение активности фермента гамма-глутамилтрансферазы у пациентов, получавших перемежающую терапию метотрексатом. ГГТ является более чувствительным диагностическим тестом, чем определение активности трансаминаз и ЩФ, и характеризует нарушения, в том числе, в желчеобразующей системе печени. Повышение активности этого фермента является чувствительным тестом для определения гепатотоксичности веществ [Андрушкевич В.В. 2006]. Учитывая это, выявленные данные говорят в пользу того, что метотрексат в результате перемежающей терапии оказывает прогрессирующее токсическое влияние на печень и приводит к нарушениям, способствующим холестазу.

При исследовании показателей протеолитической активности и ингибиторов протеолиза у пациентов, длительно получавших метотрексат по перемежающей схеме, было выявлено повышение активности трипсина и снижение активности альфа2-МГ. Такие же нарушения были выявлены в группе пациентов с псориазом, не получавших перемежающую терапию. Таким образом, можно предположить, что нарушения в желудочно-кишечном тракте в виде повышения активности протеолиза и снижения активности ингибирования данного процесса, вероятно, обусловлено псориатической болезнью, а не является следствием хронически перемежающей терапии метотрексатом.

Также у больных псориазом, не получавших метотрексат, был статистически значимо выше уровень альфа1- антитрипсина. Учитывая, что альфа1- АТ, помимо ингибиторной активности, является белком острой фазы воспаления и реагирует «острофазным» ростом при воспалительных и деструктивных процессах в организме; его повышенное содержание у пациентов, страдающих псориазом, вполне закономерно. А тот факт, что его содержание ниже у пациентов, длительно получавших метотрексат по перемежающей схеме, чем у больных псориазом, не получавших данный препарат, по-видимому, указывает на некоторое отклонение от нормы физиологических реакций в организме, в результате терапии либо хронизации патологического процесса.

В процессе исследования маркеров эндогенной интоксикации было выявлено повышение уровня олигопептидов у пациентов, страдающих псориазом и не имевших в анамнезе многократного лечения метотрексатом по перемежающей схеме. Что касается основной группы, наблюдалось отсутствие статистически значимых отличий уровня показателей эндотоксикоза у больных от контрольных значений. Что, возможно, обусловлено достаточной компенсацией гомеостаза при применяемой схеме лечения цитостатиком. В большинстве случаев за период времени между курсами лечения метотрексатом активизируются компенсаторные механизмы организма, и в результате не происходит усугубления эндогенной интоксикации.

Клиническая эффективность лечения в группе, в которой использовался цитофлавин (4-я группа) на фоне лечения метотрексатом, оказалась выше, чем в 3-й группе пациентов, применявших метотрексат: Медиана индекса PASI в 3-й группе в результате терапии снизилась с 30,3 до 11,0 (р=0,0007). В 4-й группе -с 23,4 до 4,3 (р=0,000002).

Была обнаружена тенденция к увеличению ЦИК2 в результате терапии в группе пациентов, получавших только метотрексат (р=0,055). В группе больных, применявших метотрексат и цитофлавин (4-й), статистически значимых отличий в уровне циркулирующих иммунных комплексов до и после лечения не наблюдалось. Так как повышенное содержание ЦИК является одним из критериев эндогенной интоксикации, можно сделать вывод о том, что препарат цитофлавин на фоне лечения. метотрексатом предотвращает прогрессирование эндотоксикоза:

Побочных реакций на введение цитофлавина не наблюдалось. Переносимость метотрексата на фоне проводимой, терапии в подавляющем большинстве случаев была хорошей. Только одну пациентку беспокоили тошнота и потеря аппетита в дни приема цитостатического средства, выраженность которых не потребовала отмены препарата.

Таким образом, в результате исследования были показаны патогенетическая обоснованность, безопасность и клиническая эффективность препарата цитофлавин как средства, предотвращающего прогрессирование эндотоксикоза при лечении псориаза метотрексатом по схеме Weinstein-Frost. Данный комбинированный метод лечения может быть рекомендован пациентам, не имеющим нарушений ферментативной функции печени.

Эффективность лечения в группе пациентов, получавших только метотрексат, оказалась ниже, чем у больных, применявших адеметионин на фоне цитостатической терапии. Медиана индекса PASI в результате терапии метотрексатом снизилась с 30,3 до 11,0 (р=0,0007). В группе больных, получавших метотрексат и адеметионин медиана индекса РА81 снизилась с 27,0 до 2,0 (р=0,000001).

При анализе показателей пациентов с псориазом, получавших в составе комплексной терапии адеметионин, было обнаружено, что терапия данным препаратом снижает негативное влияние метотрексата на функциональное состояние печени. Степень повышения активности трансаминаз оказалась выше в группе больных, получавших только метотрексат, по сравнению с пациентами, которые на фоне цитостатической терапии получили адеметионин.

В результате комплексной терапии с применением адеметионина также была выявлена положительная динамика двух показателей, характеризующих эндогенную интоксикацию организма.

Произошло статистически значимое снижение уровня вторичного продукта ПОЛ - малонового диальдегида (р=0,03). Не было обнаружено статистически значимых отличий в уровне циркулирующих иммунных комплексов до и после лечения адеметионином, в то время как в группе пациентов, получавших метотрексат, наблюдалась тенденция к увеличению ЦИК2 по окончании лечения (р=0,055). При сравнительной оценке исходных уровней ЦИК2 обеих групп с помощью критерия Манна-Уитни статистически значимых отличий найдено не было.

Таким образом, можно говорить о том, что применение адеметионина предотвращает прогрессирование эндотоксикоза у пациентов с псориазом, даже на фоне лечения метотрексатом.

Также было показано влияние комбинированной терапии псориаза с применением адеметионина на качество жизни больных. По анкете качества жизни до лечения у пациентов, получавших только метотрексат, средний балл составлял 44, после проведенной терапии - 24. У пациентов, получавших метотрексат и адеметионин, средний балл до лечения составлял 46, а после проведенной терапии снизился до 16, что указывает на значительное снижение негативного влияния заболевания на качество жизни больных.

Побочных реакций на введение адеметионина не наблюдалось. Переносимость метотрексата на фоне проводимой терапии была хорошей.

Таким образом, в результате исследования была показана патогенетическая обоснованность, безопасность адеметионина как средства, повышающего клиническую эффективность терапии псориаза метотрексатом по схеме Weinstein-Frost, способствующего снижению гепатотоксического действия цитостатика и предотвращающего прогрессирование эндотоксикоза, а также повышающего медицинское качество жизни.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Угрюмова, Елена Валентиновна

1. Аветикян, С.С. Особенности клиники, течения и терапии псориаза у мужчин : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.11/ С.С. Аветикян. М.,2008. 103 с.

2. Адаскевич, В.П. Диагностические индексы в дерматологии / В.П. Адаскевич. М.: Медицинская книга, 2004. - 165 с.

3. Азарова, В.Н. Генетика псориаза / В.Н. Азарова, И.В. Хамаганова, A.B. Поляков // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2003. -№ 6. - С. 29-33.

4. Айзятулов, Р.Ф. Значение факторов риска в возникновении и течении псориатической болезни / Р.Ф. Айзятулов, В.В. Юхименко // Вестник дерматологии и венерологии. 2001. - №:1. - С. 41-43:

5. Аковбян, Г.В. Биологические препараты, как новая парадигма в лечении псориаза : (Обзор литературы и собственные наблюдения) / Г.В. Аковбян, Г.Е. Шамина, О.В. Компасова // Клиническая дерматология и венерология. 2007. - № 2. - С. 10-19.

6. Анализ мониторинговых метаболических показателей у больных распространенным псориазом / О.В. Зайцева, Н.В. Жукова, Е.Г. Татузян, JI.B. Рощенюк // Экспериментальная и клиническая медицина (Харьков).2009.-№1.-С. 89-93.

7. Андрушкевич, В.В. Биохимические показатели крови, их референсные значения, причины изменения уровня в сыворотке крови Электронный ресурс. / В.В. Андрушкевич. 2006. - Режим доступа : http://www.labdiagnostic.ru/docs/specialists/bioxim pokazat.shtml.

8. Антонов, В.Ф. Липиды и ионная проницаемость мембран / В.Ф. Антонов. -М. : Наука, 1982.-149 с.

9. П.Арифов, С.С. Совершенствование терапии больных красным волосяным лишаем Девержи с учетом состояния перекисного окисления липидов : дис. . канд. мед. наук : 14.00.11 / С.С Арифов. М., 1990.

10. Багненко, С.Ф. Применение цитофлавина в коррекции метаболических нарушений у больных с разлитым перитонитом в послеоперационном периоде / С.Ф. Багненко, Б.В. Батоцыренов, Н.Б. Горбачев и др. // Вестник интенсивной терапии. 2006. - № 3. - С. 29-32.

11. Бадокин, В.В. Медикаментозная терапия псориатического артрита / В.В. Бадокин // Русский медицинский журнал. 2004. - Т. 12, № 6. - С. 426432.

12. Бадокин, В.В. Метотрексат вопросы безопасности / В.В. Бадокин, Ю.Л. Корсакова // Фарматека : международный медицинский журнал. - 2004. -№ 12. - С. 73-79.

13. Бадокин, В.В. Псориатический артрит : клиника, диагностика, лечение: автореф. дис. д-ра мед. наук : 14.00.39 / В.В. Бадокин. М., 2003. - 59 с.

14. Бадокин, В.В. Современная терапия псориатического артрита / В.В. Бадокин // Consilium medicum : журнал доказательной медицины для практикующих врачей. 2005. - Т. 7, № 3. - С. 181-188.

15. Бадокин, В.В. Тяжелая форма псориатического артрита / В.В. Бадокин // Качество жизни. 2006. - № 6. - С. 45-50.

16. Базарнова, М.А. Руководство по клинической лабораторной диагностике. Ч.З: Клиническая биохимия / М.А. Базарнова, В.Т. Морозова.- К. : 1986.279 с.

17. Бакулев, A.JI. Псориаз как системная патология / A.JL Бакулев, Ю.В. Шагова, И.В. Козлова // Вестник Саратовского медицинского университета. 2008. - № 8.- С. 13-20.

18. Балткайс, Я.Я. Взаимодействие лекарственных веществ: (Фармакотерапевтические аспекты) / Я.Я. Балткайс, В.А. Фатеев. М. : Медицина, 1991.-301 с.

19. Баткаев, Э.А. К вопросу о патогенетических механизмах пролиферативных процессов при псориазе / Э.А. Баткаев; Т.В. Абрамова // Вестник последипломного медицинского образования. 2006. - № 2. -С. 56-58.

20. Белкина, Е.А. О симптомах недостаточности витамина В12 у больных с наследственной формой псориаза / Е.А. Белкина // Вестник последипломного медицинского образования. 2004. - № 3-4. - С. 47.

21. Белугина, И.Н. Комплексная терапия торпидно протекающих форм псориаза и влияние ее на показатели иммунитета больных / И.Н. Белугина//Рецепт. 2003. - № 3. - С. 64-70.

22. Белугина, И.Н. Лечение больных псориазом с учетом показателей состояния иммунитета и неспецифических факторов защиты / И.Н. Белугина, Л.П. Титов, В.Г. Панкратов // Рецепт. 2004. - № 6. - С. 112117.

23. Беляева, И.Б. Сравнительная оценка лечебного эффекта сульфасалазина, метотрексата и лефлуномида при1 раннем ревматоидном артрите / И.Б.

24. Беляева, В.И. Мазуров // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. 2006. - № 3. - С. 129-132.

25. Боровиков, Ю.Е. Анализ влияния псориаза на сексуальную жизнь мужчин и женщин / Ю.Е. Боровиков // Андрология и генитальная хирургия. -2006.-№3.-С. 19-21.

26. Бочкарев, Ю.М. Лечение больных псориазом УФ-облучением аутокрови с учетом перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты организма: дис. . канд. мед. наук : 14.00.11 / Ю.М. Бочкарев. М., 1987. - 15 с.

27. Буеверов, А.О. Адеметионин : биологические функции и терапевтические эффекты /А.О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. - № 3.- С. 1-4.

28. Бурдейный, А.П. Сравнительная эффективность медленно действующих противоревматических препаратов при псориатическом артрите : дис. . д-ра мед. наук : 14.00.39 / А.П. Бурдейный. М:, 1995. - 303 с.

29. Бышевский, А.Ш. Биохимия для врача / А.Ш. Бышевский, O.A. Терсенов.- Екатеринбург : Издательско-полиграфическое предприятие «Уральский рабочий», 1994.- 384 с.

30. Верхогляд, И.В. Особенности течения псориаза в сочетании с хроническим вирусным гепатитом «С» / И.В. Верхогляд // Вестник последипломного медицинского образования. 2005.- № 3-4.- С. 30-31.

31. Видаль специалист. Гастроэнтерология и гепатология / под ред. Е.А. Толмачева. М.: АстраФармСервис, 2006. - С. 128-130.

32. Видаль специалист. Онкология / под ред. Е.А. Толмачева. М. : АстраФармСервис, 2005. - С. 320-322.

33. Виноградов, Ю.Н. Влияние базисной терапии на морфологическую картину слизистой прямой кишки у больных ревматоидным артритом : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.15, 14.00.39 / Ю.Н. Виноградов.-Ярославль, 1997. 24 с.

34. Владимиров, В.В. Псориаз : этиопатогенез, клиника, лечение и профилактика /В.В. Владимиров, Е.В. Владимирова // Качество жизни. -2006. № 6. - С. 38-39.

35. Возможные перспективы лечения повышенными- дозами метотрексата прогрессирующих вариантов ЮРА / Н.В. Слизовский, Е.В. Осипова, В.В. Масалова и др. // Проблемы, пути развития : юбил. сб. докл. В 2 ч. -СПб., 2000.-С. 306-312.

36. Волошин, Р.Н. Содержание иммунных комплексов и некоторых показателей калликреин-кининовой системы у больных псориазом / Р.Н. Волошин, Л.И. Межова, Л.С. Козлова // Вестник дерматологии и венерологии. 1981. - № 3. - С. 25-27.

37. Вульгарный псориаз : особенности патогенеза и терапии / A.B. Сухарев, Р.Н. Назаров, М.И. Юрчик, A.B. Патрушев// Российский журнал кожных и венерических болезней. 2009. - № 2. - С. 23-27.

38. Гепатотропные препараты в комплексном лечении больных псориазом / Г.Ю. Курников, Н.В. Шебашова, Т.В. Копытова, Е.П. Абалихина // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. 2004. - № 3. -С. 33-36.

39. Гончар, С.Н. Динамика кальциевого обмена на фоне лечения цитостатиками в зависимости от дозы метотрексата и сочетания с глюкокортикостероидами / С.Н. Гончар, Ю.Л. Корсакова // Вестник последипломного медицинского образования. 2003. - № 3-4. - С. 66-67.

40. Гончаренко, М.С. Состояние и роль свободнорадикальных процессов у больных псориазом / М.С. Гончаренко // Вестник дерматологии и венерологии. 1983. - № 6.- С. 7-11.

41. Гордюшина, И.В. Опыт применения Цитофлавина у больных хроническим пиелонефритом / И.В. Гордюшина // Вестник академии им. И.И. Мечникова. 2002. - № 4. - С. 74-77.

42. Гриневич, Ю.А. Определение иммунных комплексов в крови онкологических больных / Ю.А. Гриневич, А.Н. Алферов //Лабораторное дело. 1981. - № 8. - С. 493-495.

43. Дадали, В.А., Смертина М.Н. // Вопросы биологии и медицинской химии -2002.-№2. -С. 21.

44. Дакиева, Л.М. Эволюция псориаза и его особенности в разных климатогеографических зонах России / Л.М. Дакиева, В.А. Гребенников //

45. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2002. - № 5. - С. 29-31.

46. Даллул, М.Х. Комплексное лечение больных распространенными и тяжелыми формами псориаза с использованием фотохимиотерапии, гипербарической оксигенации и метотрексата : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.11 / М.Х. Даллул. Харьков, 1991.

47. Дикова, О.В. Клинико-биохимическая оценка эффективности 3-оксипиридина в комплексном лечении псориаза / О.В. Дикова // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2009. - № 5. - С. 28-29.

48. Добротина, H.A. Эндоинтоксикация организма человека методологические и методические аспекты : учебное пособие / H.A. Добротина H.A., Т.В. Копытова. Н. Новгород, 2004. - С. 7-40 ; 47-55.

49. Довжанский, С.И. Псориаз или псориатическая болезнь / С.И. Довжанский, С.Р. Утц Саратов : Изд-во Саратовского университета, 1992.-Ч. 1.- 176с.

50. Дубровин, С.М. Альфа-2макроглобулин: современное состояние вопроса (обзор литературы) / С.М. Дубровин, A.B. Муромцев, Л.И. Новикова // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. - № 6. - С. 3-7.

51. Дюрдь, П.И. Поражение печени при псориатической эритродермии / П.И. Дюрдь// Вестник дерматологии и венерологии. 1983. - № 2. - С. 66-67.

52. Изменение биохимических тестов крови при тяжелых формах псориаза и их коррекция препаратом эссенциале форте Н / М.М. Резникова, Л.Т. Тогоева, А.Ю. Путинцев, С.С. Аветикян // Вестник дерматологии и венерологии. 2003. - № 5. - С. 49-51.

53. Имаметдинова, Г.Р. Оценка эффективности и переносимости метотрексата и его комбинаций с плаквенилом и циклоспорином А (сандиммун) у больных ревматоидным артритом : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.39 / Г.Р. Имаметдинова. М., 1998. - 24 с.

54. Исследование пролиферативной активности и ядрышковых организаторов в эпидермисе у больных псориазом / К.Я. Терешин, В.И. Цыганков, М.Ю. Флейшман, Н.П. Мельникова // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - № 1. - С. 39-40.

55. Карагезян, М.А. О терапевтической эффективности метотрексата при псориазе / под общ. ред. М.А. Карагезяна, Б.А. Сомова // Материалы 1 научно-практической конференции дерматовенерологов Кубани. Краснодар, 1972.

56. Карпищенко, А.И. Лабораторные медицинские технологии Т. 1 / под ред. А.И. Карпищенко. М. : Интермедика, 2002.

57. Карягина, И.Ю. Использование метода комплексного определения активности трипсиноподобных протеаз в гастроэнтерологической практике / И.Ю. Карягина, P.A. Зарембеней, М.Д. Балябина // Лабораторное дело. 1990. - №2. - С.10-13.

58. Каспарова, Н.Г. О терапевтической эффективности метотрексата при псориазе / Н.Г. Каспарова // Материалы первой, научно-практической конференции дермато-венерологов Кубани. Краснодар, 1972. - С. 101105.

59. Кахишвили, H.H. Диагностика и лечение поражений почек при псориазе : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.11; 14.00.487 H.H. Кахишвили. -М., 2001. -17 с.

60. Кашутин, С.Л. Особенности клинического течения наследственного псориаза / С.Л. Кашутин, Ю.С. Дегтяр // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2008. - № 1. - С. 27-28.

61. Кашутин, С.Л. Проявление резервных и компенсаторных возможностей иммунных реакций при псориазе / С.Л. Кашутин, Ю.С. Дегтяр // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2007. - № 4.- С. 15-17.

62. Кишкун, A.A. Руководство по лабораторным методам диагностики / A.A. Кишкун. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 800 с.

63. Клеменова, И.А. Клинико-патогенетическая роль структурно-функциональной организации плазматических мембран при псориазе :дис. . д-ра мед. наук : 14.00.11 / И.А. Клеменова. Н. Новгород, 2007.272 с.

64. Клеменова, И.А. Межклеточные молекулы адгезии при псориазе / И.А. Клеменова, Д.Я. Алейник // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2007. - № 2. - С. 12-13.

65. Клинико-биохимический статус у больных псориазом и методы его коррекции / Ю.С. Бутов, В.Ю. Васенова, A.C. Шмакова, О.М. Ипатова // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2009. - № 5. - С. 23-27.

66. Клинико-метаболическая эффективность Гептрала (адеметионина) у больных псориазом с патологией гепатобилиарной системы / А.Б. Котельникова, О.И. Фролова, Т.В1 Раева, Н.П. Ишутина // Вестник дерматологии и венерологии. 2009. - № 5. - С. 3-11.

67. Клиническая эффективность цитофлавина у больных с хронической ишемией головного мозга / А. Федин, С. Румянцева, М. Пирадов и др. // Врач. 2006. - № 13.-С. 1-4.

68. Колб, В.Г. Справочник по клинической химии / В.Г. Колб, B.C. Камышников. Минск, 1982. - 366 с.

69. Колесниченко, Л.С. Глутатионтрансферазы / Л.С. Колесниченко, В.И. Кулинский // Успехи современной биологии. 1989. - № 2. - С. 179-194.

70. Пренатальная диагностика : официальный журнал Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии. 2005. - Т.4, № 4. - С. 313-316.

71. Комплексная иммуномодулирующая терапия больных псориазом / Н.Г Короткий, В.Ю. Уджуху, А.Э. Абдуллаева и др. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2001. - № 1. - С. 14-16.

72. Кондрашова, М.Н. Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве / под ред. М.Н. Кондрашовой, Ю.Г. Каминского, Е.И. Маевского. Пущино : ОНТИАМН, 1996. - 300 с.

73. Копытова, Т.В. Значение определения липидов в биологических субстратах для оценки обменных процессов при псориазе / Т.В. Копытова, Е.П. Абалихина, Н.А. Щелчкова // Клиническая лабораторная диагностика. 2007. - № 11. - С. 20-23.

74. Копытова, Т.В. Молекулы средней массы как субстрат эндогенной интоксикации при тяжелых дерматозах / Т.В. Копытова // Успехи современного естествознания. 2006. - № 9.- С. 7-10.

75. Королев, Ю.Ф. Метотрексат при лечении различных форм псориаза / Ю.Ф. Королев // Вестник дерматологии и венерологии. 1973. - № 5.- С. 71-74.

76. Короткий, Н.Г. Иммунометаболические расстройства при псориазе и их коррекция гемоперфузионными и иммунотерапевтическими методами : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.11 / Н.Г. Короткий. М., 1988. - 28 с.

77. Короткий, Н.Г. Современная терапия тяжелых форм псориаза / Н.Г. Короткий, А.А. Полякова // Consilium medicum : журнал доказательной медицины для практикующих врачей. 2005. - Приложение. - С. -26.

78. Корсакова, Ю.Л. Результаты шестимесячной базисной терапии метотрексатом больных псориатическим артритом / Ю.Л. Корсакова, В.В.

79. Бадокин // Вестник последипломного медицинского образования. 2004. -№ 3/4. - С. 29-33.

80. Корсакова, Ю.Л. Сравнительная оценка эффективности и переносимости различных доз метотрексата у больных псориатическим артритом : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.39 / Ю.Л. Корсакова. М., 2004. -31с.

81. Костянова, Е.Н. Роль гипоксических изменений и эндогенной интоксикации в патогенезе псориаза и их коррекция реамберином : автореф. дис. канд. мед. наук : 14.00.11/ Е.Н. Костянова. М., 2005. - 19 с.

82. Кочергин, Н.Г. Инфликсимаб новые технологии в терапии псориаза / Н.Г. Кочергин, Г.В. Кондратов, Е.Е. Румянцева // Клиническая дерматология и венерология. - 2003. - № 3. - С. 65-68.

83. Кочергин, Н.Г. Итоги работы первой, всемирной конференции по псориазу и псориатическому артриту / Н.Г. Кочергин, Л.М. Смирнова, С.Н. Кочергин // Российский медицинский журнал: 2006. - Т. 14, № 15. -С. 1151-1155.

84. Кочергин Н.Г. Как улучшить качество жизни больного псориазом / Н.Г. Кочергин, Л.М. Смирнова // Клиническая фармакология и терапия. 2008. - № 17 (2). - С. 43-53.

85. Кочергин, Н.Г. Псориаз : последние новости / Н.Г. Кочергин // Consilium Medicum. Дерматология. Приложение к журналу. 2007. - № 2. - С. 14-7.

86. Кочергин, Н.Г. Эффективность инфликсимаба у больных псориазом / Н.Г. Кочергин, Л.М. Смирнова // Русский медицинский журнал. 2005. - Т. 13, № 16.-С. 1069-1072.

87. Кошкин, С.В. К вопросу о патогенезе псориаза / С.В. Кошкин, Т.В. Черемных, С. С. Коробейникова // Клиническая дерматология и венерология. 2008. - № 1. - С. 32-35.

88. Кравченя, С.С. Некоторые клинико-иммунологические особенности эндотоксикоза при псориазе / С.С. Кравченя, A.JI. Бакулев, A.A. Свистунов // Российский журнал кожных и венерических болезней. -2005. № 3. - С. 21-23.

89. Криницына, Ю. Морфогенез и клинические особенности псориаза в современных экологических условиях, и некоторые аспекты его коррекции : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.11 / Ю. Криницына. -Новосибирск, 1998. 48 с.

90. Кубанова, A.A. Новые аспекты в патогенезе и лечении псориаза/ A.A. Кубанова, В.А. Самсонов, С.М. Федоров// Вестник дерматологии и венерологии. 2000. - № 4. - С. 27-31.

91. Кур дина, М.И. Антицитокиновая терапия псориаза шаг в будущее / М.И. Курдина // Фарматека. - 2004. - № 7.- С. 59-65.

92. Ларионова, В.Б. Печеночная недостаточность у онкогематологических больных : возможности и перспективы применения Гептрала / В.Б. Ларионова, Э.Г. Горожанская ; ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. М., 2008. - 34 с.

93. Легонькова, Л.Ф. Влияние фолиевой кислоты и метотрексата на активность глюкуронил- и глутатионконъюгирующих систем печени крыс / Л.Ф. Легонькова, П.И. Лукиенко, М.И. Бушма // Фармакология и токсикология. 1989. - Т. 52, № 5. - С. 47-50.

94. Лецкалюк, Ю.Ф: Лечение псориаза методами экстракорпоральной детоксикации / Ю.Ф. Лецкалюк, А.Г. Чимошенко, А.П. Гончар // Актуальные вопросы военной и практической медицины : сб. тез. науч.-практ. конф. врачей Приволж. воен. округа; 29-30'нояб.

95. Липидный состав липопротеинов высокой плотности у больных псориазом / Г.Ю. Курников, Е.П. Абалихина, Т.В. Копытова, М.Г. Творогова // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - № 11. - С. 16-19.

96. Лоуэлл, Д. Десятилетний опыт применения метотрексата. Прошедшее, настоящее, будущее / Д. Лоуэлл // Детская ревматология. -1997. № 3. - С. 32-36.

97. Лушпаева, Ю.А. Клинико-патогенетическое обоснование применения нативных фосфолипидов в лечении больных ревматоиднымартритом : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.05 / Ю.А. Лупшаева. -Тюмень, 1999. 22 с.

98. Лыкова, С.Г. Некоторые аспекты взаимосвязи псориаза и метаболического синдрома / С.Г. Лыкова, О.Б. Немчанинова, О.С. Петренко // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2003.- № 4.- С. 34-37.

99. Мазина, М.Н. Иммунологические исследования в дерматологии / М.Н. Мазина, С.А. Парастаев, Н.Б. Москаленко // Вестник дерматологии и венерологии. 1991. - № 7. - С. 33-37.

100. Малахова, М.Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме / М.Я. Малахова// Эфферентная терапия. 2000. - № 4. - С. 3-14.

101. Мансуров, З.С. Изменение свертывающей и антисвертывающей систем крови у больных псориазом, леченных метотрексатом / З.С. Мансуров // Вестник дерматологии и венерологии. 1980. - № 7. - С. 4345.

102. Махновец, E.H. Современные методы лечения псориаза / E.H. Махновец//Консилиум. 1999. - № 3. - С. 75-77.

103. Медикаментозные ошибки, связанные с назначением и применением метотрексата / М.Д. Евсикова, Е.В. Осипова, М.С. Елисеев, Ю.В. Муравьев // Клиническая фармакология и терапия. 2004. - Т. 13, № 1.-С. 95-96.

104. Мельниченко, Э.М. Проявления в полости рта химиотерапевтического мукозита у детей, больных острымлимфобластным лейкозом / Э.М. Мельниченко, Т.В. Попруженко // Новое в стоматологии. 1994. - № 5. - С. 23-26/

105. Меньшиков В.В. Руководство по клинической лабораторной диагностике.- М.¡Медицина.- 1982г.- 576 с.

106. Меньшикова, Л.В. Результаты изучения иммунного статуса у больных псориазом при климатотерапии на Мертвом море / Л.В. Меньшикова, В.В. Владимиров // Вестник дерматологии и венерологии. -2001.-№3 .-С. 14-16.

107. Метод лечения больных псориазом метотрексатом в комбинации с энтеросорбентами / Л.Н. Химкина, Т.В. Копытова, Г.А. Пантелеева, К.В. Дмитренко. Н. Новгород, 2006. - (Медицинская технология для врачей).

108. Метотрексат в терапии больных псориазом / Н.С. Смелов, В.Н. Мордовцев, Л.М. Кундель и др. // Вестник дерматологии и венерологии. 1971.-№1.-С. 27-31.

109. Милевская, С.Г. Характеристика иммунных комплексов у больных псориазом / С.Г. Милевская, Г.В. Потапова // Вестник дерматологии и венерологии. 1998. - № 5. - С. 35-37.

110. Мошкалев, A.B. Молекулярно-генетические детерминанты псориаза / A.B. Мошкалев // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2008. - № 1. - С. 25-26.

111. Муравьев, Ю. В. Патология легких, вызываемая метотрексатом у больных ревматоидным артритом / Ю.В. Муравьев, И.А. Удельнова // Клиническая медицина. 2001. - № 7. - С. 11-16.

112. Мурашкин, H.H. Особенности ангиогенеза и обоснование патогенетической терапии у детей, страдающих псориазом : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.09 ; 14.00.11 / H.H. Мурашкин. М., 2006. - 24 с.

113. Мурашкин, H.H. Оценка эффективности супрессивной терапии тяжелых форм псориаза у детей / H.H. Мурашкин // Педиатрическая фармакология. 2007. - Т. 4, № 5. - С. 48-52.

114. Мухина, Р. Г. Применение цитостатиков в ревматологии / Р.Г. Мухина // Актуальные вопросы внутренних болезней : (90 лет "Шамовской" больнице): сб. ст. Казань, 2000. - С. 210-218.

115. Нагоев, B.C. Антиоксидантные параметры крови у больных псориазом// B.C. Нагоев, М.О. Гулиев, М.В. Тлупова // Клиническая дерматология и венерология. 2007. - № 3. - С. 70-72.

116. Нарейко, Е.А. Жирнокислотный состав фосфолипидов синовиальной жидкости и сыворотки крови при артритах различной этиологии / Е.А. Нарейко // Здравоохранение : орган МЗ Респ. Беларусь. -2001.-№ 1.-С. 13-14.

117. Насонов, E.JI. Новые подходы к лечению аутоиммунных болезней / E.JI. Насонов // Клиническая фармакология и терапия. 1994. - № 3 (4). -С. 16-21.

118. Насонов, E.JI. 50 лет применения метотрексата в ревматологии / E.JI. Насонов // Русский медицинский журнал. Ревматология. 2000. - Т. 8, № 9. - С. 372-376.

119. Насонов, Е.Л. Фактор некроза опухоли альфа новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита / Е.Л. Насонов // Клиническая фармакология и терапия. - 2001. - 10 (1). - С. 64-69.

120. Некоторые аспекты этиологии и патогенеза псориаза и поиск новых лекарственных соединений для его терапии / А.Б. Лига, Т.В. Ухина, Е.В. Владимирова, Н.Л. Шимановский // Клиническая дерматология и венерология. 2008. - № 6. - С. 15-19.

121. Немцов, Б.Ф. Сравнительная эффективность пульс-терапии проспидином и метотрексатом при ревматоидном артрите (12-месячное контролируемое исследование) / Б.В. Немцов, Е.В. Бененсон, О.В. Тимина//Клиническая медицина; 1998. - № 81 - С. 25-28:

122. Никулин, Н.К. Клинико-биохимические параллели при лечении псориаза малыми дозами метотрексата/ Н.К. Никулин// Вестник дерматологии и венерологии.- 1974.-С.70-74.

123. Никулин, H.K. Роль иммунных нарушений в патогенезе псориатического артрита и методы иммунокоррекции в комплексном лечении больных : автореф. дис. д-ра мед. наук : 14.00.11 / Н.К. Никулин. М., 1989. - 26 с.

124. Никулин, Н.К. Нарушения в иммунной системе кожи (sait) у больных псориазом / Н.К. Никулин, Т.Ю. Чернова // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. 2004. - № 2. - С. 23-29.

125. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения / А.Н. Климов, Н.Г. Никуличева// СПб: 1999.-512 с.

126. Об эффективности и осложнениях лечения псориаза антиметаболитами / Ю.Я. Ашмарин, В.М. Крейнин, Б.Я. Амитан, Л.И. Шатова // Вестник дерматологии и венерологии. 1973. - № 4. - С. 14-19.

127. Оковитый, C.B. Клиническая' фармакология гепатопротекторов / C.B. Оковитый, С.Н. Шуленин. СПб., 2006. - С. 23-25.

128. Опыт организации взаимодействия и преемственности по оказанию специализированной помощи больным псориазом / Н.В. Кунгуров, М.М. Кохан, H.H. Филимонкова и др. // Вестник дерматологии и венерологии. 2008. - № 2. - С. 23-28.

129. Опыт применения циклоферона при лечении псориаза / И.Н. Левашов, Ф.И. Ершов, А.Л. Тищенко и др. // Вестник дерматологии и венерологии. 1999. - № 2. - С. 23-24.

130. Осипова, Е. В. К чему может привести прием алкоголя в период лечения метотрексатом? / Е.В. Осипова, Ю.В. Муравьев // Клиническая фармакология и терапия. 2004. - Т. 13, № 1. - С. 94-95.

131. Особенности терапии псориаза у пациентов с хроническими вирусными гепатитами / И.М. Корсунская, Е.В. Дворянкова, С.С. Олейник и др. // Российский журнал кожных и венерических болезней. -2007. № 1. - С. 38-39.

132. Островский, А.Б. Иммунологические особенности у больных ревматическими заболеваниями, их динамика на фоне терапии метотрексатом / А.Б. Островский, Ю.М. Бухонкина // Дальневосточный медицинский журнал. 2000. - № 4. - С. 25-27.

133. Павленок, Н.В. К вопросу о патогенезе псориатической болезни / Н.В. Павленок // Вестник новых медицинских технологий. 2007. - Т. 14. - №3. - С. 106-107.

134. Павлова, О.В. Иммуномодулирующая терапия псориаза у больных с сопутствующим шизотипическим расстройством / О.В. Павлова // Российский журнал кожных и венерических болезней: 2006. - № 4. - С. 21-24.

135. Павлова, О.В. Новые аспекты патогенетической терапии псориаза Электронный ресурс. / О.В. Павлова. 2005. - Режим доступа : http://www.mediasphera.ru/journals/vestnik/detail/124/1497

136. Пегано, Д. Лечение псориаза естественный путь / Д. Пегано // Вестник дерматологии и венерологии. - 2002. - № 3. - С. 68-69.

137. Первый опыт применения цитофереза с экстракорпоральной иммунотерапией лейкинфероном у больных псориазом / Н.Г. Короткий, В.Ю. Уджуху, Г.А. Флакс и др. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 1998. - № 3. - С. 35-39.

138. Перекисное окисление липидов в нормальной и патологически измененной коже / Т.В. Ухина, A.A. Кубанова, Г.Ж. Калмагамбетова, П.В. Сергеев // Вестник дерматологии и венерологии. 1994. - № 3. - С. 9-10.

139. Печеночная недостаточность как фактор реализации псориаза у ликвидаторов последствий чрезвычайных ситуаций / P.C. Каратай, Г.Р. Мясников, Ш.С. Каратай, З.Ш. Гараева // Казанский медицинский журнал. 2007. - Т. 88, № 4. - С. 328-331.

140. Показатели обмена, соединительной ткани при псориатической болезни / P.M. Загртдинова, П.Н: Шараев; H.A. Колясева и др. // Вестник дерматологии и венерологии. 2001. - № 5. - С. 47-48.

141. Полканов, B.C. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная активность крови при псориазе / B.C. Полканов, Ю.М. Бочкарев, JI.T. Шмелева // Вестник дерматологии и венерологии. 1987. - № 7. - С. 4246.

142. Постникова, Г.А. Лечение больных псориазом метотрексатом в сочетании с витамином А : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.11 / Г.А. Постникова. М., 1978. - 17 с.

143. Применение цитофлавина в комплексной терапии абстинентного синдрома у больных алкоголизмом : пособие для врачей / H.A. Бохан, С.А. Иванова, С.С. Теровский и др.. Санкт-Петербург-Томск, 2006.

144. Принципы фармакологической коррекции нарушений в системе крови при цитостатической болезни / В.Е. Гольдберг, М.Г. Матяш, В.М. Рыжаков, и др. // Материалы конференции, посвященной 15-летию НИИ фармакологии): сб. ст. Томск, 1999. - Т. 42-47.

145. Противовоспалительная активность иммуномодулятора дерината и его комбинаций с метотрексатом при аутоиммунном процессе / JI. Леонавичене, Р. Брадунайте, Е. Редайтене и др. // Иммунология. 2002. -№3.-С. 18-31.

146. Прохоренков, В.И. Липидный обмен при псориазе и методы его коррекции / В.И. Прохоренков, Т.М. Вандышева // Вестник дерматологии и венерологии. 2002. - № 3. - С. 17-23.

147. Прохоренков, В.И. Структурно-функциональное состояние мембран лимфоцитов у больных псориазом/ В.И. Прохоренков, Т.М: Вандышева, Т.С. Терещенко // Вестник дерматологии и венерологии. 2003. - № 2. - С. 21-23.

148. Раева, Т.В. Системный подход к формированию и динамике пограничных психических расстройств при заболеваниях кожи / Т.В. Раева, С.М. Уманский // Сибирский вестник психиатрии и наркологии.-2006. -№3. С. 78-81.

149. Рахимова-Белова, Л.В. Ароматерапия псориаза / Л.В. Рахимова-Белова // Вестник последипломного медицинского образования. 2005. -№ 2. - С. 37-38.

150. Результаты изучения пролиферативной активности лимфоцитов у больных псориазом / Л.И. Маркушева, В.А. Самсонов, А.И. Полетаев, М.В. Саватеева// Вестник дерматологии и венерологии. 2001.- № 3.- С. 17-19.

151. Родионовская, С.Р. Эра метотрексата в детской ревматологии / С.Р. Родионовская, И.П. Никишина // Вопросы современной педиатрии. -2006.-Т. 5,№3.-С. 31-39.

152. Розенко, Л .Я. Особенности изменения параметров антиокислительного статуса крови больных раком шейки матки в динамике противоопухолевого лечения / Л.Я. Розенко, Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц//Вопросы онкологии. 1999. - № 6. - С. 630-635.

153. Роль белков острой фазы воспаления при псориазе / A.A. Архипенкова, В.М. Верещагина, Г.И. Суколин, А.Г. Туманян // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2003. - № 3.- С. 23-25.

154. Роль процессов свободнорадикального окисления липидов в патогенезе хронических дерматозов и методы их коррекции / Ю.М. Бочкарев, Л.Г. Шмелева, Ю.В.Попов, Л.М. Кукуй. Свердловск, 1987. -С. 100-110.

155. Роль системы апоптоза в патогенезе псориаза / И.М. Корсунская, И.Б. Голденкова, P.M. Абдеев и др. // Клиническая дерматология и венерология. 2008. - № 3. - С. 4-7.

156. Романенко, В.Н. Ливолин форте в комплексном лечении больных псориазом / В.Н. Романенко, К.В. Романенко // Уральский журнал дерматологии, венерологии, косметологии. 2005. - № 2. - С. 47-50.

157. Румянцев, А.Ш. Особенности, обмена белков у больных с хроническим гломерулонефритом / А.Ш. Румянцев // Нефрология. 2001. -№ 1.-С. 7-18.

158. Симонова, О.В. Комбинированная терапия метотрексатом и преднизолоном при ревматоидном артрите / О.В. Симонова, Б.Ф. Немцов // Казанский медицинский журнал. 2004. - Т. 85, № 4. - С. 245-248.

159. Симонова О.В. Комбинированное лечение проспидином и метотрексатом больных псориатическим артритом / О.В. Симонова, Б.В. Немцов // Терапевтический архив. 2005. - Т. 77, № 8. - С. 60-64.

160. Скрипкин, Ю.К. Кожные и венерические болезни : руководство для врачей / под ред. Ю.К.Скрипкина, В.Н. Мордовцева. М. : Медицина, 1999.-Т. 2.-С. 117.

161. Совершенствование патогенетической терапии больных псориазом с использованием современных антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (сертралин) / Л.М.

162. Барденштейн, И.Б. Трофимова, B.C. Сускова, Я.Ю. Воронина // Российский медицинский журнал. 2005. - № 6. - С. 31-33.

163. Современные представления об иммунных механизмах развития псориаза (обзор литературы) / В.Р. Хайрутдинов, A.B. Самцов, A.B. Мошкалов, E.H. Имянитов // Вестник дерматологии и венерологии. -2007. -№ 1.-С. 3-7.

164. Соколова, Е.Е. Психологические особенности и качество жизни больных псориазом / Е.Е. Соколова, A.A. Мартынов // Клиническая геронтология. 2007. - № 10. - С. 40-43.

165. Состояние репродуктивной функции у женщин, страдающих псориазом / О.С. Филиппов, Э.Д. Шапранова, И.М. Шапранова, Н.В. Камленок // Российский вестник акушера-гинеколога. 2006. - № 4. - С. 27-29.

166. Справочник лекарственных средств : учебное пособие / под ред. чл.-кор. РАМН, проф. Р.У. Хабриева. М., 2005. - С. 235-239:

167. Сравнительная эффективность лефлуномида и метотрексата на ранней стадии ревматоидного артрита / P.M. Балабанова, Р.Ю. Кашеваров, Ю.А. Олюнин и др. // Фарматека : международный медицинский журнал. 2005. - № 20. - С. 120-124.

168. Суколина, О.Г. Комлексная, оценка эффективности патогенетической терапии псориаза / О.Г. Суколина, Э.А. Баткаев // Вестник дерматологии и венерологии. 2007. - № 3. - С. 30-34.

169. Суколина, О.Г. Состояние оксида азота и адаптивных белков при псориазе Электронный ресурс. 2005 - Режим доступа : www.mediasphera.ru/journals/vestnik/detail/123/1474.

170. Творогова, М.Г. Определение липидного состава липопротеидов высокой плотности методом тонкослойной хроматографии на селикагеле / М.Г. Творогова, Е.А. Исаева, Н.В. Проказова // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - № 4. - С. 10-14.

171. Тиц, Н. Энциклопедия клинических лабораторных тестов / Н. Тиц. -М.: Лабинформ, 1997.

172. Тищенко, А.Л. Динамика содержания биотина в крови при лечении алкогользависимых форм экзем и псориаза / А.Л. Тищенко // Вестник дерматологии и венерологии. 1999. - № 2. - С. 21-22.

173. Тлупова, М.В. Показатели прооксидантной и антиоаксидантной систем крови у больных псориазом / М.В. Тлупова, М.О. Гулиев // Вестник последипломного медицинского образования. 2006. - № 1. - С. 45-46.

174. Трофимова, Л.Я. Своеобразная мелкодисперстная меланодермия развившаяся у больных псориатической эритродермией в процессе лечения метотрексатом / Л.Я. Трофимова, В.Н. Мордовцев, Н.А.Егоров // Вестник дерматологии и венерологии. 1971. - № 5. - С. 68-69.

175. Универсальный регулятор альфа2-макроглобулин : (обзор литературы) / H.A. Зорин, В.Н. Зорина, P.M. Зорина, В.Г. Левченко // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. - № 11. - С. 18-22.

176. Уровень белков острой фазы воспаления в сыворотке крови у больных псориазом / А.А Архипенкова, Г.И. Суколин, Ю.С. Бутов и др. // Вестник дерматологии и венерологии. 2003. - № 5. - С. 24-26.

177. Уровень липидов и показатели клеточного иммунитета у больных псориазом (сообщение 1) / Ю.С. Бутов, Е.А. Хрусталева, Е.Г. Федорова и др. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 1999. - № 2. -С. 11-14.

178. Фармакологическая коррекция последствий гипоксии у больных в токсической коме, вледствие острых отравлений ядами нейротропного действия / Г.А. Ливанов, М.Л. Калмансон, Б.В. Батоцыренов и др. // Анестезиология и реаниматология. 2002. - № 2. - С. 14-17.

179. Фармакология : учебник для ВУЗов / под ред. Р.Н. Аляутдина. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 592 с.

180. Фармакотерапия ревматических заболеваний : итоги и перспективы / Е.Л. Насонов, Н.Г. Клюкина, Д.В. Решетняк, C.B. Шекшина // Клиническая фармакология и терапия. 2002. - № 11 (1). - С. 65.

181. Фаттяхетдинова, З.А. Особенности лечения больных распространенным псориазом, резистентным к терапии / З.А. Фаттяхетдинова, A.B. Резайкина, Л.Ф. Знаменская // Вестник дерматологии и венерологии. 2005. - № 3. - С. 39-40.

182. Фоменко, С.Е. Коррекция нарушений липидного обмена и антиоксидантной активности у больных псориазом / С.Е. Фоменко, И.Ф. Кушнерова, В.Г. Спрыгин // Pacific Medical Journal. 2006. - № 4. - С. 7477.

183. Функциональные нарушения гепатобилиарной системы у больных псориазом и возможности их коррекции / P.M. Загртдинова, М.А. Филимонов, В.В. Трусов и др. // Вестник дерматологии и венерологии. -2006. № 3. - С. 13-15.

184. Хабриев, Р.У. Справочник лекарственных средств : учебное пособие / под ред. гл.-корр. РАМН проф. Р.У. Хабриева. М., 2005. - С. 235-240.

185. Хайрулин, Ф.Я. Способ лечения псориаза Электронный ресурс. : патент Российской Федерации RU21544584 / Ф.Я. Хайрулин, B.JI. Вирник, P.C. Бухтияров. Режим доступа : http://www.ntpo.com/patents medicine/medicine 3/medicine 5.shtml

186. Хамаганова, И.В. Современные подходы к диагностике и терапии псориаза / И.В. Хамаганова // Лечащий врач. 2006. - № 5. - С. 50-54.

187. Хамиктуев, Б.С. Изменение ПОЛ при псориазе / Б.С. Хамиктуев, Е.В. Фалько // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - № 3. - С. 297-303.

188. Химкина, Л.Н. Коррекция эндоинтоксикационного синдрома при дерматозах / Л.Н. Химкина, Г.А. Пантелеева, Т.В. Копытов // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. 2005. - № 6. -С. 61-64.

189. Химкина, Л.Н. Эндоинтоксикационный синдром в клинике, патогенезе хронических дерматозов, методы коррекции : пособие для врачей / Л.Н. Химкина, Г.А. Пантелеева, Т.В. Копытов. Н. Новгород, 2000. - С. И

190. Хобейш, М.М. Гептрал в терапии псориаза / М.М. Хобейш // Вестник дерматологии и венерологии. 2009. - № 3. - С. 84-86.

191. Циркулирующие иммунные комплексы и иммуноглобулины как показатель иммунологических сдвигов при различных формах псориаза / А.Я. Рубине, JI.H. Гусева, В.В. Рожкалнс и др. // Вестник дерматологии и венерологии. 1986. - № 8. - С. 13-15.

192. Черний, В.И. Нарушения иммунитета при критических состояниях : особенности диагностики Электронный ресурс. / В.И. Черний, А.Н. Нестеренко // Внутренняя медицина 2007. - № 4. - Режим доступа : http://internal.mif-ua.com/archive/issue-2827/article-2835/

193. Шарапова, Г.Я. Псориаз (иммуномеханизмы патогенеза и методы лечения) / Г.Я. Шарапова, Н'.Г. Короткий, М.Н. Молоденков. М. : Медицина, 1989. - 224 с.

194. Шахтмейстер, И.Я. Тимодепрессин в комплексном лечении псориатического артрита / И.Я. Шахтмейстер, М.Н. Мурсалов, В.В. Милов // Клиническая фармакология и терапия. 2001. - № 10 (1). - С. С. 63.

195. Шилина, Т.А. Влияние эндогенной интоксикации на течение псориатического процесс / Т.А. Шилина // Тезисы научных работ. 1 Российского конгресса дерматовенерологов (Санкт-Петербург, 23-26 сент. 2003 г.). СПб., 2003. - Т. 1. - С. 143.

196. Ширинский, И.В. Содержание субфракций липопротеинов сыворотки крови и их связь с фенотипом иммунокомпетентных клеток у больных псориазом / И.В. Ширинский, B.C. Ширинский, B.C. Кожевников // Вестник дерматологии и венерологии. 2008. - № 3. - С. 44-47.

197. Широкова, E.H. Первичный билиарный цирроз: естественное течение, диагностика и лечение / E.H. Широкова // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. - № 3. - С. 2-8.

198. Щепитовски, Яцек Психодерматологические аспекты псориаза / Яцек Щепитовски, Адам Райх // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2007. - № 4. - С. 17-20.

199. Эльберг, Э.К. Влияние психологических особенностей больного и его отношения к болезни на процесс лечения / Э.К. Эльберг // Вопросы психологии. 2006. - № 1. - С. 79-82.

200. Эффективность D-пеницилламина и метотрексата при лечении ревматоидного артрита в зависимости от уровня ревматоидных факторов разных классов / А.Б. Зборовский, JI.E. Сивордова, Л.И. Деревянко и др. // Терапевтический архив. 1999. - № 1. - С. 60-63.

201. Эффективность и побочные явления при лечении метотрексатом некоторых дерматозов / А.Л. Машкиллейсон, Л.И. Глебова, B.C. Канцлер и др. // Вестник дерматологии и венерологии. 1973. - №10. - С. 69-73.

202. Эффективность методов дезинтоксикационной терапии в лечении псориаза / H.A. Слесаренко, А.Л. Бакулев, М.Ю. Милованова, O.A. Поповичева // Тезисы 2-го Всероссийского конгресса дерматовенерологов. СПб ; СГМУ (Саратов), 2007.

203. Эффективность Цитофлавина и Мексидола в условиях экспериментальной черепно-мозговой травмы на фоне острой интоксикации этанолом / А.Д. Цивинский, Т.Н. Саватеева, С.Е. Колбасов и др. // Вестник академии им И.И. Мечникова. 2004. - № 1. - С. 120122.

204. Яговдик, Н.З. Функциональное состояние вегетативной нервной системы у больных псориазом / Н.З. Яговдик, И.Н. Белугина // Медицинская панорам. 2003. - № 5. - С. 25-26.

205. A case of infliximab-induced psoriasis / A. Richetta, C. Mattozzi, V Carlomagno et al. // Dermatol. Online J. 2008. - Vol. 18. - № 14 (11). - P. 9.

206. A liver fibrosis cocktail? Psoriasis, methotrexate and genetic hemochromatosis / J. Mathew, M. Leong, N. Morley, A.D. Burt // Dermato. -2005.-N5.-P. 12.

207. Adverse events from systemic therapies for psoriasis are common in clinical practice / D.J. Pearce, K.B. Higgins, K.H. Stealey et al. // J. Dermatolog Treat. 2006. - N 5. - P. 288-93.

208. Ashton, R.E. Complications in methotrexate treatment of psoriasis with particular reference to liver fibrosis / R.E. Ashton, G.H. Millward-Sadler, J.E. White // Journal of Investigative Dermatology. 1982. - Vol. 79. - P. 229232.

209. Association of Psoriasis With Coronary Artery, Cerebrovascular, and Peripheral Vascular Diseases and Mortality / S. Prodanovich, R.S. Kirsner, J.D. Kravetz et al'.'// Arch Dermatol. 2009. - № 6. - P. 145.

210. Barland, C. Addition- of Low-Dose1 Methotrexate, to Infliximab in the Treatment of a Patient With Severe, Recalcitrant Pustular Psoriasis / C. Barland, F.A. Kerdel // Arch Dermatol, 2003 (Jul.). № 7. - P. 139.

211. Batchelor, J. Adalimumab vs Methotrexate for the Treatment of Chronic Plaque Psoriasis / J. Batchelor, J.R. Ingram, H. Williams // Arch Dermatol. -2009 (Jun.). № 6. - P. 145.

212. Beyer, V. Recent Trends in Systemic Psoriasis Treatment Costs / V. Beyer, S. E. Wolverton // Arch Dermatol. 2010. - Vol. 146 (1). - P. 46-54.

213. Bhatnagar, M. Serum proteins, trase metals and phosphatases in psoriasis / M. Bhatnagar, A. Barna, A.K. Khare // Indian J. Dermatol. Venerol. 1994. -Vol. 60(1).-P. 18-21.

214. Blauvelt, A. T-Helper 17 cells in psoriatic plaques and additional genetic links between IL-23 and psoriasis / A. Blauvelt // Journal of Investigative Dermatology. 2008. - Vol. 128. - P. 1064-1067.

215. Braverman, I.M. The response of psoriatic epidermis and microvessels to treatment with topical steroids and oral methotrexate / I.M. Braverman, J. Sibley // Journal of Investigative Dermatology. 1985. - Vol. 85. - P. 584-586.

216. Bruce, A.J. Oral psoriasis / A.J. Bruce, R.S. Rogers // Dermatol. Clin. -2003.-Vol. 21.-P. 647-656.

217. Cannella, B.L. An Integrative Review of Positive Health Practices / B.L. Cannella, M.A. Scoloveno // Clinical Nursing Research. 2003 (Nov.). - Vol. 12. - P. 324-339.

218. Cather, J., Menter A. // Am. J. Clin. Dermatol. 2002. - Vol. 3, №3. - P. 159-173.

219. Cellular interactions and molecules in psoriatic skin / O.J. De-Boer, C.E. Verhagen, A. Visser et al. // Acta Derm. Venerol. 1994.- Vol. 186. - P. 1518.

220. Chen, S. Cost-effectiveness and Cost-Benefit Analysis of Using Methotrexate vs Goeckerman Therapy for Psoriasis / S. Chen , A. Shaheen, A. Garber // Arch Dermatol. 1998. - № 12. - P. 134.

221. Comaish, S. Site of Action of Methotrexate in Psoriasis / S. Comaish, L. Juhlin // Arch Dermatol. 1969. - Vol. 100 (1). - P. 99-105.

222. Cronstein, B.N. The mechanism of action of methotrexat / B.N. Cronstein // Rheum Dis Clin North Am. 1997. - Vol. 23. - P. 739-755.

223. Cytogenetic Evaluation of Methotrexate-Treated Psoriatic Patients / J.J. Voorhees, M.K. Janzen, E.R. Harrell, S.G. Chakrabarti // Arch Dermatol. -1969. -№3.- P. 100.

224. Davis Interspecies Scaling of Therapeutic Monoclonal Antibodies : Initial Look / Jie Ling, Zhou Honghui, Jiao Qun, M. Hugh // The Journal of Clinical Pharmacology. 2009 (Dec.). - Vol. 49. - P. 1382-1402.

225. Dawn, A. Treating itch in psoriasis / A. Dawn, G. Yosipovitch // Dermatol nurs. 2006. Vol. 18 (3). - P. 227-33.

226. De Rie, M. A. Overview of psoriasis / M.A. De Rie, A.Y. Goedkoop, J.D. Bos // Derm. Ther. 2004. - Vol. 1.17. - P. 341-349.

227. Decision points for the initiation of systemic treatment for psoriasis / S.R. Feldman, J.I. Koo, A. Menter, J. Bagel // J. Am. Acad. Dermatol. 2005. -Vol. 53.-P. 101-107.

228. Deeming, G.M. Methotrexate and oral ulceration / G.M. Deeming, J. Colligwood, M.N. Pemberton // Br Dent J. 2005. - N 2. - P. 83-5.

229. Detection of Hepatotoxicity Associated With Methotrexate Therapy for Psoriasis / G.T. O'Connor, E.M. Olmstead, K. Zug et al. // Arch Dermatol. -1989.-Vol. 125 (9).-P. 1209-1217.

230. Disseminated Histoplasmosis in Patients Receiving Low-Dose Methotrexate Therapy for Psoriasis / L.A. Witty, F. Steiner, M. Curfman et al. // Arch Dermatol. 1992. - № 1. - P. 128.

231. Dose-dependent Acute. Hepatitis Associated with Administration of High Dose Methotrexate / A.K. Banerjee, S. Lakhani, M. Vincent, P. Selby // Human and Experimental Toxicology. 1988 (Nov.). - Vol. 7. - P. 561-562.

232. Dreiher, J. Psoriasis and osteoporosis: A sex-specific association? / J. Dreiher, D. Weitzman, A. Cohen // Journal of Investigative Dermatology. 2009. Vol. 129. - P. 1643-1649.

233. Dubin, H.V. Liver Disease Associated With Methotrexate Treatment of Psoriatic Patients / H.V. Dubin, R. Harrell // Arch Dermatol. 1970. - Vol. 102 (5).-P. 498-503.

234. Early-onset pancytopenia and skin ulcer following low-dose methotrexate therapy / N. Hocaoglu, R Atilla, F Onen, Y. Tuncok // Human and Experimental Toxicology. 2008 (Jul). - Vol. 27. - P. 585-589.

235. Efalizumab-induced thrombocytopenia: report of relapse after readministration / D. Kiorpelidou, G. Tsiouri, G. Gaitanis et al. // Clin Exp Dermatol. 2009 (Dec). - Vol. 34 (8).

236. Effect of daily stressors on psoriasis: A prospective study / E. Verhoeven, F. Kraaimaat, E. Jong et al. // Journal of Investigative Dermatology. 2009: - Vol. 129. - P: 2075-2077.

237. Effects of methotrexate on proliferation of human keratinocytes in vitro / B.A. Flaxman, R.A. Harper, S. Chiarello, A. Feldman // Journal of Investigative Dermatology. 1977. - Vol. 68. - P. 66-69:

238. Effects of methotrexate on the liver in psoriasis / L.T. Reese, J.W. Grisham, R.D. Aach, A.Z. Eisen // Journal of Investigative Dermatology. -1974.-Vol. 62.-P. 597-602.

239. Epstein, E.H. Cirrhosis Following Methotrexate Administration for Psoriasis / E.H. Epstein, J.D. Croft // Arch Dermatol. 1969. - № 5. - P. 100.

240. Eskicirak, B. The treatment of psoriasis vulgaris: 1% topical methotrexate gel / B. Eskicirak, E. Zemhery, A. Cerkezoglu // Int. J. Dermatol. 2006. - № 8. - P. 45.

241. Evaluation of Possible Chronic Hepatotoxicity From Methotrexate for Psoriasis / G. Weinstein, J.W. Cox, D.W.R. Suringa et al. // Arch Dermatol. -1970. Vol. 102 (6). - P. 613-618.

242. Factors affecting human percutaneous penetration of methotrexate and its analogues in vitro / J.L. McCullough, D.S. Snyder, G.D. Weinstein et al. // Journal of Investigative Dermatology. 1976. - Vol. 66. - P. 103-107.

243. Farber, E.M. Third international symposium on psoriasis. An overview / E.M. Farber, L. Nail // Arch Dermatol. 1982. - № 6. - P. 118.

244. Folic acid : cellular uptake and penetration into human skin / A. Knott, H. Mielkel, U. Koop et al. // Journal of Investigative Dermatology. 2007. -Vol. 127.-P. 2463-2466.

245. Folic acid supplementation during treatment of psoriasis with methotrexate: a randomized double-blind, placebo-controlled trial / A. Salim, E. Tan, A. Ilchyshyn, J. Berth-Jones // Br. . Dermatol. 2006. - N 6. - P. 1169-74.

246. Fry, L. Action of Methotrexate on skin and intestinal epithelium in psoriasis / L. Fry, R. M. H. McMinn // Arch Dermatol. 1966. - Vol. 93 (6). -P. 726-730.

247. Fry, L. Topical Methotrexate in Psoriasis / L. Fry, R. M. H. McMinn // Arch Dermatol. 1967. - Vol. 96 (5). - P: 483-488.

248. Genetic variation in efflux transporters influences outcome to methotrexate therapy in patients with psoriasis / R.B. Warren, R.L. Smith, E. Campalani et al. // Journal of Investigative Dermatology. 2008. - Vol. 128. -P. 1925-1929.

249. Georgetson, M.J. Exacerbation of psoriasis due to interferon-alpha treatment of chronic active hepatitis / M.J. Georgetson, J.C. Jarze, A.T. Lalos // Am. J. Gastroenterol 1993. - Vol. 88, №10. - P. 1756-1758.

250. Genovese, M.C. Safety and efficacy of adalimumab in treatment of patients with psoriatic arthritis who had failed disease modifying antirheumatic drug therapy / M.C. Genovese, P.J. Mease, G.T. Thomson // J. Rheumatol. -2007. Vol. 4. - P. 15.

251. German evidence-based guidelines for the treatment of Psoriasis vulgaris (short version) / A. Nast, I. Kopp, M. Augustin et al. // Arch Dermatol Res. -2007.-Vol. 299.-P. 111-138.

252. Geronemus, R.G. Liver biopsies v liver scans in methotrexate-treated patients with psoriasis / R.G. Geronemus, R. Auerbach, H. Tobias // Arch Dermatol. 1982. - № 9. - P. 118.

253. Gladman, D.D. Aberrations in T-cell subpopulations in patients with psoriasis and psoriatic arthritis / D.D. Gladman, E. Keystone, R.K. Schacter // Journal of Investigative Dermatology. 1983. - Vol. 80. - P. 286-290.

254. Goihman-Yahr, M. Effects of methotrexate upon the experimental mitsuda reaction / M. Goihman-Yahr, S. Raffel, R.W. Ferraresi // The Journal of Investigative Dermatology. 1969. - Vol. 53. - P. 217-222.

255. Grills, C. Methotrexate: improving safety profile / C. Grills, S. Burge // Australasian journal of dermatology. 2006. - Vol. 47 (3). - P. 178-181.

256. Harris, C.C. Malignancy During Methotrexate and Steroid Therapy for Psoriasis / C.C. Harris // Arch Dermatol. 1971. - № 5. - P. 103.

257. Hendel, J. Pharmacokinetics of methotrexate in erythrocytes in psoriasis / J. Hendel, A. Nyfors // Eur. J. Clin Pharmacol. 1984. - N 5. - P. 27.

258. Hepatotoxicity of methotrexate the treatment of psoriasis / H.H. Roenigk, W.F. Bergfeld, R. Jacques et al. // Arch Dermatol. 1971. - № 3. -P. 103.

259. Horn, E. The first world psoriasis and psoriatic arthritis conference / E. Horn, K. Gordon, P. Mease // Journal of Investigative Dermatology. 2007. -Vol. 127.-P. 1566-1567.

260. Huerta, C. Incidence and Risk Factors for Psoriasis in the General Population / C. Huerta, E. Rivero, L.A. Garcia Rodriguez // Arch Dermatol. -2007. № 12. - Vol. 143.

261. Infliximab Combined With Methotrexate as Long-term Treatment for Erythrodermic Psoriasis / H. Heikkila, A. Ranki, S. Cajanus, S. Karvonen // Arch Dermatol. 2005 (Dec.). - № 12. - P. 141.

262. Impact of Obesity and Smoking on Psoriasis Presentation and Management / M.D. Herron, M. Hinckley, M.S. Hoffman, J. Papenfuss // Arch Dermatol. 2005. - № 12. - P. 141.

263. Interaction of etretinate with methotrexate pharmacokinetics in psoriatic patients / F.G. Larsen, F. Nielsen-Kudsk, P. Jakobsen et al. // The Journal of Clinical Pharmacology. 1990 (Sep.). - Vol. 30. - P. 802-807.

264. Isolated sixth nerve palsy following low dose oral methotrexate / D. Greenblatt, N. Sheth, F. Teixeira, K. Acland // Dermatology Online Journal. -Vol 13 (4).-P. 19.

265. Krueger, J.G. Potential of tumor necrosis factor inhibitors in psoriasis and psoriatic arthritis / J.G. Krueger, K. Callis // Arch Dermatol.- 2004. № 2. - P. 140.

266. Krueger, J.G. Psoriasis pathophysiology: current conceps of pathogenesis // J.G. Krueger, A. Bowcock // Ann Rheumat Dis. 2005. - № 64. -P. 1130-1136.

267. Kumar, B. Topical 0,25% methotrexate gel in a hydrogel base for palmoplanar psoriasis / B. Kumar, K. Sandhu, I. Kaur // J. Dermatol. 2004. -№ 10.-P. 31.

268. Langlei, R.G.B. Psoriasis epidemiology, clinical features, and quality of life / R.G.B. Langlei, G.G. Krueger, C.E.M. Griffiths // Ann. Rheum Dis. -2005.-Vol. 64.-P. 18-23.

269. Lateef, O. Methotrexate pulmonary toxicity / O. Lateef, N. Shakoor, R.A. Balk // Expert Opin Drug Saf. 2005. - № 4. - P. 723-30.

270. Lebwohl, M. Psoriasis / M. Lebwohl // Lancet. 2003. - Vol. 361. - P. 1197-1204.

271. Lester, R.S. Psoriasis: a theory of pathogenesis / R.S. Lester // Sandorama. Sect. Dermatology. 1992. - Vol. 1-2. - P. 31-35.

272. Lievens, M. Evaluation of four new Tina-quant assays for determination of al-acid glycoprotein, a 1-antitrypsin, haptoglobin and prealbumin / M. Lievens, J. Bienvenu, J.M.G. Builtrago // Clin Lab. 1996.

273. Liver Disease in Psoriatics—An Effect of Methotrexate Therapy / H.A. Shapiro, J.O. Trowbridge, J.C. Lee, H.L. Maibach // Arch Dermatol. 1974. -№4.-P. 110.

274. Liver injury in long-term methotrexate treatment in psoriasis is relatively infrequent / M. Berends, J. Snoek, E. De long et al. // Alimentary Pharmacology and therapeutics. 2006. - N 5. - P. 24.

275. Martin, J.H. Methotrexate in Psoriasis: Precipitation of Gout / J.H. Martin, M. Gordon, R. Wallace // Arch Dermatol. 1967. - Vol. 96 (4). - P. 431-433.

276. McCullough, J.L. In vitro screening of biochemical activity of folic acid antagonists in skin / J.L. McCullough, G. Weinstein, J.B. Hyne // Journal of Investigative Dermatology. 1977. - Vol. 68. - P. 362-365.

277. McDonald, C.J. Parenteral Methotrexate in Psoriasis: a report on the Efficacy and Toxicity of Long-Term Intermittent Treatment / C.J. McDonald, J.R. Bertino // Arch Dermatol. 1969. - № 6. - P. 100.

278. Methotrexate and Ciclosporin combination for the treatment of severe psoriasis / F. Avdin, T. Canturk, N. Senturk, A.Y. Turanli // Clin Exp Dermatol. 2006. - N 4. - P. 31.

279. Methotrexate for Psoriasis / R.B. Rees, J.H. Bennett, H.I. Maibach, H.L.Arnold // Arch Dermatol. 1967. - № 1. - P. 95.

280. Methotrexate guidelines revised / H.H. Roenigk, R. Auerbach, I.I. Maibach, G. Weinstein // J.Am. Acad. Dermatol. - 1982. - N 6. - P. 145-155.

281. Methotrexate hepatotoxicity in psoriatics / D.A. Malatialian, J.B. Ross, C.N. Williams et al. // Can J Gastroenterol. 1996. - N 6. - P. 10:

282. Methotrexate Hepatotoxicity in Psoriasis : consideration of Liver Biopsies at Regular Intervals / J.K. Robinson, R.D. Baughman, R. Auerbach, R.J. Cimis // Arch Dermatol. 1980. - № 4. - P. 116.

283. Methotrexate in psoriaticarthritis / R.L. Black, W.M. O Brien, E.J. Van Scott et al. // J. Am. Med. Assoc. 1964. - Vol. 189. - P. 743-7.

284. Methotrexate induces apoptotic cell death in human keratinocytes / M. Heenen, M. Laporte, C. Noel, C. de Graef // Arch Dermatol Res. 1998. - N 5. -P. 290.

285. Methotrexate inhibits the human C5a-Induced skin response in patients with psoriasis / T. Ternowitz, P. Bjerring, P.H. Andersen et al., // Journal of Investigative Dermatology. 1987. - Vol. 89. - P. 192-196.

286. Methotrexate Osteopathy in Long-term, Low-Dose Methotrexate Treatment for Psoriasis and Rheumatoid Arthritis / I.M. Zonneveld, W.K. Bakker, P.F. Dijkstra et al. // Arch Dermatol. 1996. - № 2. - P. 132.

287. Methotrexate Pharmacokinetics in Psoriatic Patients Developing Hepatic Fibrosis / S.H. Jones, W. Aherne, M.J. Campbell, J.E. White // Arch Dermatol. -1986.-№6.-P. 122.

288. Methotrexate should not be used for patients with end-stage kidney disease / O. Boey, S. Van Hooland, A. Woestenburg et al. // Acta Clin Belg. -2006.-№4.- P. 61.

289. Meydani, S.N. Influence of Dietary Fatty Acids on Cytokine Production and Its Clinical Implications / S.N. Meydani, C.A. Dinarello // Nutrition in Clinical Practice, 1993 (Apr.). Vol. 8. - P. 65-72.

290. Molecular dissection of psoriasis: integrating genetics and biology / J. Elder, A. Bruce, J.A. Gudjonsson et al". // Investigative Dermatology advance online publication. 2009 (8 October), doi: 10.1038/jid:2009.319

291. Moller, H. Reactivation of acute inflammation by methotrexate / H. Moller // The Journal of Investigative Dermatology. 1969. - Vol. 52. - P. 437-441.

292. Montagna symposium 2008 : The biologic basis of psoriasis / A. Blauvelt, J. Bickenbach, M. Kulesz-Martin, A.M. Bowcock // Journal of Investigative Dermatology. 2009. - Vol. 129. - P. 259-260.

293. Muller, S.A. Cirrhosis Caused by Methotrexate in the Treatment of Psoriasis / S.A. Muller, G.M. Farrow, D.L. Martalock // Arch Dermatol. -1969.-N5.-P. 523-530.

294. Murdoch, M. Tumor necrosis factor and psoriasis / M. Murdoch, H. Navsana, Balkwell // Br. J. Dermatol. 1988. - Vol. 119. - P. 42.

295. Newbold, P.C.N. Percutaneous absorption of methotrexate / P.C.N. Newbold, R.B. Stoughton // Journal of Investigative Dermatology. 1972. -Vol. 58.-P. 319-322.

296. Newburger, A.E. Biological and Biochemical Actions of methotrexate in psoriasis / A.E. Newburger, G. Weinstein, J. Biological // Journal of Investigative Dermatology. 1978. - Vol. 70. - P. 183-186.

297. Nierenberg, D.W. Toxic Reaction to Methotrexate in a Patient Receiving Penicillin and Furosemide : A Possible Interaction / D.W. Nierenberg, R.D. Mamelok // Arch Dermatol 1983 (Jun). - № 6. - P. 119.

298. Noble, W.C. Assay of therapeutic doses of methotrexate in body fluids of patients with psoriasis / W.C. Noble, P.M. White, H. Baker // Journal of Investigative Dermatology. 1975. - Vol. 64. - P. 69-76.

299. Noojin, R.O. Monitoring Methotrexate Therapy in Psoriasis / R.O. Noojin, L.G. Bradford, L.S. Osment // Arch Dermatol: 1970. - Vol. 101 (6). -P. 646-650.

300. Outpatient drug-induced parenchymal . liver disease requiring hospitalization / K. Beard, L Belie, P Aseltonet all. // The Journal of Clinical Pharmacology, 1986 (Nov.): Vol. 26. - P. 633-637.

301. Pancytopenia induced by low-dose methotrexate / T. Kuitunen, J. Malmstrom, E. Palva, T. Pettersson // Scand J Rheumatol. 2005. - № 3. - P. 238-241.

302. Phase 1/2 Pilot Study of Methotrexate-Laurocapram Topical Gel for the Treatment of Patients With Early-Stage Mycosis Fungoides / M.F. Demierre, Luc Vachon, Vincent Ho, Lynda Sutton // Arch Dermatol. 2003. - № 5. - P. 139.

303. Pietrzak, A. Activity of serum lipase (EC 3.1.1.3) and the diversity of serum lipid profile in psoriasis / A. Pietrzak, B. Lecewicz-Torun // Med Sci Monit. 2002. - Vol. 8. - P. CR9-CR13.

304. Polverini, P.J. The Pathophysiology of Angiogenesis / P.J. Polverini // Critical Reviews in Oral Biology & Medicine. 1995 (Jan.). - Vol. 6. - P. 230247.

305. Polymorphisms in folate, pyrimidine, and purine metabolism are associated with efficacy and toxicity of methotrexate in psoriasis / E. Campalani, M. Arenas, A.M. Marinaki et al. // J. Invest Dermatol. 2007. -№ 4. - P. 5.

306. Prevalence and Treatment of Psoriasis in the United Kingdom. A population-based study / J.M. Gelfand, R. Weinstein, S. Porter et al. // Arch Dermatol. 2005. - Vol. 141. - P. 1537-1541.

307. Psoriasis and the risk of diabetes and hypertension. A prospective study of US female nurses / A.A. Qureshi, H.K. Choi, A.R. Setty, G.C. Curhan // Arch Dermatol. 2009. - N 4. - P. 145.

308. Psoriasis causes as much disability as other major medical disease / S.R. Rapp, L. Exum et al. // J. Am. Acad Dermatol. 1999. - Vol. 41. - P. 401407.

309. Psoriasis con affectation hepatica / G.P. Castillio, U.J. Lizasoani, L.E. Cereso, S.J.C. Erdozan I // Rev. esp. enterm. Digest. 1995. - Vol. 87 (2). - P. 911-912.

310. Psoriasis is associated with lipid abnormalities at the onset of skin desease / L. Mallbris, F. Granath, A. Hamsten, M. Stahle // J. Am. Acad Dermatol. 2006. - Vol. 54. - P. 614-621.

311. Psoriasis-Liver-Methotrexate Interactions / G. Weinstein, H. Roenigk, H. Maibach et al. // Arch Dermatol. 1973. - № 1. - p. 108.

312. Psoriatic onycho-pachydermo-periostitis successfully treated with low-dose methotrexate / T. Ochiai, H. Washio, H. Shiraiwa et al. // Med. Sci Moni. 2006. - Vol. 4. - P. 12.

313. Psoriasis patients with diabetes type 2 are at high risk of developing liver fibrosis during methotrexate treatment / P. Rosenberg, H. Urwitz, A. Johannesson et al. // J. Hepatol 2007. N 2. - P. 15.

314. Psoriasis treatment in the U.S. at the end of the 20th century / D.J. Pearce, K.N. Stealey, R. Balkrishnan et al. // Int .J. Dermatol. 2006. - Vol. 4. - P. 370-4.

315. Randomized Clinical Trials for Psoriasis 1977-2000 : The EDEN Survey / L. Naldi, A. Svensson,T. Diepgen et al. // Journal of Investigative Dermatology. 2003. - Vol. 120. - P. 738-741.

316. Randomized, double-blind, placebo-controlled trialx of low-dose methotrexate in psoriatic arthritis / R.F. Willkens, H.J. Williams, J.R. Ward et al. // Arthritis Rheum. 1984. - Vol. 27. - P. 376-81.

317. Raychaudhuri, S.P. The prevalence of psoriasis in the world / S.P. Raychaudhuri, E.M. Farber // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2001. - Vol. 15, N1.-P. 16-17.

318. Reliability of the Roenigk Classification of Liver Damage After Methotrexate Treatment for Psoriasis / M. Berends, G.H. Martijn van Oijen, Josje Snoek, C.M. Peter van de Kerkho // Arch Dermatol. 2007. - Vol. 12. -P. 143.

319. Rico, T. Vascular Disease in Psoriasis Электронный ресурс. / Т. Rico, R. Marchione, R. Kirsner // Journal of Investigative Dermatology. 2009 -Vol. 129, 2327. - Режим доступа : // http://dx.doi.org/10.1038/iid.2009.112.

320. Risk of incident or recurrent malignancies among patients with rheumatoid arthritis exposed to biologic therapy in the German biologies register Rabbit / A. Strangfeld, F. Hierse, R. Rau et al. // Arthritis Res Ther. -2010 (Jan 8). N 12(1).

321. Risk of malignancies in psoriasis patients treated with cyclosporine : a 5 y cohort study / C.F. Paul, V.C. Ho, C. McGeown et al. // Journal of Investigative Dermatology. 2003. - Vol. 120. - P. 211-216.

322. Robinson, T.W.E. The effect of methotrexate on cell division in the epidermis of the young rat / T.W.E. Robinson, R.B. Stoughton // The Journal of Investigative Dermatology. 1969. - Vol. 53. - P. 223-227.

323. Roenigk, H.H. Methotrexate for Psoriasis in Weekly Oral Doses / H.H. Roenigk, W. Fowler-Bergfeld, G.H. Curtis // Arch Dermatol. 1969. - № 1. -P. 99.

324. Role of ademetionine (S-adenosylmethionine) in cyclosporin-induced cholestasis / S. Neri et al. // Clinical Drug Investigation. 2002 (Mar). - Vol. 22 (3).-P. 191-195.

325. Sany, J. Polyarthrite rhumatoide et methotrexate / J. Sany, R. Treves ; Red. en chef invites Paris : Expansion sci. publ., 1997. - P. 133-184.

326. Separation of lipids by new thin-layer chromatography and overpressured thin- layer chromatography methods / J. Pucsok, L. Kovacs, A. Zalka et al. // Clin. Biochem. 1988. - Vol. 21. - P. 81-85.

327. Sister chromatid exchange in patients treated with methotrexate for psoriasis / R. Lindskov, H.C. Wulf, G.L. Wantzin, E. Niebuhr // Journal of Investigative Dermatology. 1984. - Vol. 82. - P. 458-459.

328. Stern, R.S. Assessing the Safety of Immunologic Modifiers for the Treatment of Chronic Disease: the Psoriasis Paradigm / R.S. Stern // Journal of Investigative Dermatology. 2003. - Vol. 120.

329. Stern, R.S. Cardiovascular disease, cancer, and cause of death in patients with psoriasis: 10 years prospective experience in a cohort of 1,380 patients /

330. R.S. Stern, R. Lange // Journal of Investigative Dermatology. 1988. - Vol. 91.-P. 197-201.

331. Stewart, W.D. Absorption and Local Action of Methotrexate in Human and Mouse Skin / W.D. Stewart, S.M. Wallace, J.O. Runikis // Arch Dermatol. -1972.-№3.-P. 106.

332. Strober, B.E. Folate supplementation during methotrexate therapy for patients with psoriasis / B.E. Strober, K. Menon // J. Am Acad Dermatol. -2006.-N2.-P. 366-7.

333. Strober, B.E. Successful Treatment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis With Etanercept and Methotrexate in a Patient Newly Unresponsive to Infliximab / B.E. Strober // Arch Dermatol, 2004 (Mar). № 3. - P. 140.

334. Sussman, A. Psoriasis, Methotrexate, and Oligospermia / A. Sussman, J.M. Leonard // Arch Dermatol. 1980. - № 2. - P. 116.

335. Sulfasalazine and pentoxifylline in psoriasis : A possible safe alternative / M. El-Mofty, M. El-Darouti, H. Rasheed et al. // J. Dermatolog Treat. -2010 (Jan 14).

336. Suppressor cell function in psoriasis / D.N. Sauder, P.L. Bailin, J. Sundeen, R.S. Krakauer // Arch Dermatol. 1980. - N 1. - P. 116.

337. Systemic aspects of psoriasis: an integrative model based on intestinal etiology // D. Richards, E. Mein, D. McMillin, C. Nelson // Integrative Medicine. 2000. - Vol. 2, №. 2. P. 105-113 (9).

338. Temping liver fibrosis? Long-term psoriatic methotrexate therapy and heterozygous alphal-antitrypsin deficiency / J. Mathew, U.O. Igbokwe, N. Morley, A.D. Burt // Dermatology. 2006. - Vol. 213 (2). - P. 147-9.

339. The development of practice guidelines for the treatment of severe plaque form Psoriasis / P.L Spuls, P.M. Bossuyt, J. Everdingen et al. // Arch Dermatol. 1998. - N 12. - P. 134.

340. The Physical, Psychological and Social Impact of Psoriasis / S.R. Rapp, M. Lyn Exum, David M. Reboussin et al. // Journal of Health Psychology. -1997 (Oct.). Vol. 2. - P. 525-537

341. The risk of stroke in patients with psoriasis / J. Gelfand, E. Dommasch, D.B Shin D.B et al. // Investigative Dermatology. 2009. - Vol. 129. - P. 2411-2418.

342. The Role of Liver Biopsies in Psoriatic Patients Receiving Long-term Methotrexate Treatment: Improvement in Liver Abnormalities After Cessation of Treatment / M. Newman, R. Auerbach, H. Feiner et al. // Arch Dermatol. -1989.-№ 9.-P. 125.

343. Tilling, L. Methotrexate and hepatic toxicity in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis / L. Tilling, S. Townsend, J. David // Clin Drug Investig. -2006.-N2.-P. 55-62.

344. Urinary Adenosine and Aminoimidazolecarboxamide Excretion in Methotrexate-Treated Patients With Psoriasis / J. Baggott, S.L. Morgan, M. Sams, J. Linden // Arch Dermatol. 1999. - N 7. - P. 135.

345. Van de Kerkhof, P.C. Consistent control of psoriasis by continuous long-term therapy: the promise of biological treatments / Van de Kerkhof // J. Eur Acad Dermatol Venerol. 2006. - Vol. 20 (6). - P. 639-50.

346. Van de Kerkhof, P.C. The Psoriasis Area and Severity Index and alternative approaches for the assessment of severity; persisting areas of confusion / P.C. Van de Kerkhof // Br. J. Dermatol. 1997. - Vol. 137. - P. 661-662.

347. Vanderveen, E.E. Methotrexate and Etretinate in the Treatment of Psoriasis / E.E. Vanderveen, C.N. Ellis // Arch Dermatol. 1984 (Dec). - № 12. - P. 120.

348. Visual field changes in methotrexate therapy. Case report and review of the literature / Z.H. Sbeity, L. Baydoun, S. Schmidt, K.U. Loeffler // J. Med Liban. 2006. - N 3. - P. 54.

349. Wahl, A.K. The Bodily Suffering of Living with Severe Psoriasis : In-Depth Interviews with 22 Hospitalized Patients with Psoriasis / A.K. Wahl, E. Gjengedal, B.R. Hanestad // Qualitative Health Research. 2002 (Feb). - Vol. 12. P. 250-261.

350. Wang, H. Key role of macrophages in the pathogenesis of CD 18 hypomorphic murine model of psoriasis / H. Wang, T. Peters, A. Sindrilaru, K. Scharffetter-Kochanek // Investigative Dermatology. 2009. - Vol. 129. - P. 1100-1114.

351. Weinstein, G. Cell kinetic basis for pathophysiology of psoriasis / G. Weinstein, J.L. McCullough, P.A. Ross // Journal of Investigative Dermatology. 1985. - Vol. 85. - P. 579-583.

352. Weinstein, G. Cytotoxic and immunologic effects of methotrexate in psoriasis / G. Weinstein, E. Jeffes, J:L. McCullough // Journal of Investigative Dermatology. 1990. - Vol. 95. - P. 49-52:

353. Weinstein, G.D. Methotrexate for Psoriasis :A New Therapeutic Schedule / G.D. Weinstein, P. Frost // Arch Dermatol. 1971. - Vol. 103 (1). -P. 33-38.

354. Weinstein, G.D. Selective action of methotrexate on psoriatic epidermal cells / G.D. Weinstein, J. Velasco // Journal of Investigative Dermatology. -1972.-Vol: 59.-P. 121-127.

355. White-O Keefe Q. Methotrexate and histologic hepatic abnormalities : meta-analysis / White-0 Keefe Q., R. Fye,K. Sack // Am. J. Med. 1991. -Vol. 90.-P. 711-716.

356. Winterfield, L.S. Psoriasis treatment: current and emerging directed therapies / L.S. Winterfield, A. Menter, K. Gordon // Ann. Rheum. 2005 (Dis.). - Vol. 64 (2). - P. 87-90.

357. Wright, E.T. Human Low-Dosage Parenteral Methotrexate Therapy : A Controlled Toxicity Study / E.T. Wright, M. Wolborsky, E.E. Hamer // Arch Dermatol. 1966. - № 6. - P. 93.

358. Zachariae, H. Methotrexate treatment of psoriatic arthritis / H. Zachariae, E. Zachariae // Acta Derm.-Venerol. 1987. - Vol. 67, №3. - P. 270-274.

359. Zargari, O. Methotrexate, hyperosmia, and migraine / O. Zargari // Dermatology Online Journal. N 12 (7). - P. 28.

360. Zelll, D. Genetic alterations in psoriasis / D. Zelll, S. Hu, R. Kirsner // Journal of Investigative Dermatology. 2008. - Vol. 128. - P. 1614.

361. Zimmerman, C. Persistence of antifolate activity in skin of rats following systemic administration of methotrexate / C. Zimmerman, T.J. Franz, J.T. S lattery // Journal of Investigative Dermatology. 1984. - Vol. 82. - P. 57-61.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ ПРИ МНОГОКРАТНОМ ПРИМЕНЕНИИ МЕТОТРЕКСАТА

Автореферат диссертации по медицине на тему ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ ПРИ МНОГОКРАТНОМ ПРИМЕНЕНИИ МЕТОТРЕКСАТА

Оглавление диссертации Угрюмова, Елена Валентиновна :: 2010 :: Москва

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Угрюмова, Елена Валентиновна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ ПРИ МНОГОКРАТНОМ ПРИМЕНЕНИИ МЕТОТРЕКСАТА"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Угрюмова, Елена Валентиновна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций