Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Роль герпес-вирусной инфекции и сопутствующих аутоиммунных процессов в развитии перинатальных осложнений

о®

* ' ■- • • На правах рукописи

"" *"" Г

Шумина Анна Валерьевна

РОЛЬ ГЕРПЕС-ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ И СОПУТСТВУЮЩИХ АУТОИММУННЫХ ПРОЦЕССОВ В РАЗВИТИИ ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

т

¿А

14.00.01- акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -1999

Работа выполнена в Московском областном научно -исследовательском институте акушерства и гинекологии

Научный руководитель: профессор М.В. ФЕДОРОВА доктор медицинских наук, лауреат государственной премии ССС^ заслуженный деятель науки Р.Ф.

Официальные оппоненты, профессор Б.Л. ГУРТОВОЙ,

доктор медицинских наук. В. А. ПЕТРУХИН, доктор медицинских наук. Ведущее учреждение: Московский государственный

медико-стоматологический университет.

Защита диссертации состоится "_" ноября 1999 г. в "_" часов на заседании

диссертационного совета (К.084.44.01) при Московском областном научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии (101000, Москва, ул. Покровка, д. 22а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МОНИИАГ. Автореферат разослан " " 1999г.

Ученый секретарь диссертационного Совета

кандидат медицинских наук А .А. Дурова

I. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуальность темы.

Вирусные инфекции семейства герпеса играют значительную роль в формировании акушерских и перинатальных осложнений. (Теодореску-Эскарку М., 1999; Хахалин JI.H. и соавт, 1998). Возбудители инфекционных болезней оказывают разнообразное воздействие на различные системы организма, в том числе и на защитные (Покровский В.И.и соавт., У. Пол и соавт,1989). Герпес-вирусные инфекции оказывают повреждающее действие на иммунную систему: индукция стресса, геморрагических реакций (повреждение сосудов,аутоиммунитета). (Плейфер Дж.,1998;Ройт А.,1991).

Ранее проведенные исследования свидетельствуют о том, что для многих вирусов характерно размножение на поверхности инфицированных клеток. Вирусные частицы вызывают антигенную мимикрию и способствуют образованию антител к собственным тканям. Это приводит к возникновению различной степени тяжести аутоиммунных поражений. Их течение в дальнейшем не зависит от характера вирусной инфекции и ведет к формированию порочного круга патологических влияний на организм матери и плода. (Федорова М.В.,1997., Jefferies D.J., и соавт., 1999; ДэвисП.А, Готгерфос Л.А., 1987).

Установлена связь с развитием таких акушерских осложнений, как привычное невынашивание, тяжелые гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, развитие хронической формы ДВС-синдрома. (Сиделъникова В.М.и соавт., 1996г; Дадальян JI. Г. и соавт.,1996, Кирющенков П.А., Сухих Г.Т.,1996; Коняев Б.В.,1997).

Однако, в доступной литературе не отражена связь аутоиммуных нарушений с нарушением иммунного гомеостаза, не определена частота аутоиммунных процессов в популяции беременных с герпес-вирусной инфекцией вне зависимости от отягощенного акушерского анамнеза. Не от-

ражены критерии интерферонкорригирующей терапии, профилактики развития перинатальных осложнений у пациенток при вирусной инфекции семейства "герпес".

Таким образом, изучение вопросов, касающихся иммунопатологической перестройки при беременности, протекающей на фоне герпетической инфекции, оптимизация лечебной тактики для предотвращения перинатальных нарушений, - актуальная задача современного акушерства. Цель исследования - снижение перинатальной заболеваемости и тяжелых форм внутриутробной инфекции у беременных с вирусной инфекцией се-мейства"герпес" и сопутствующих аутоиммунных процессов путем вариантного подбора профилактических и лечебных мероприятий. Задачи исследования:

1. Определить характер течения вирусных инфекций семейства герпеса (латентная, персистирующая, первичная инфекция или реактивация процесса).

2.Выявить возможность формирования аутоиммунных процессов (антитела к хорионическому гонадотропину и антикоагулянта волчаночного типа) у беременных с вирусными инфекциями семейства герпеса.

3. Определить особенности функции фетоплацентарной системы при герпесвирусных инфекциях, в том числе при наличии аутоиммунных процессов.

4. Оценить особенности функционирования системы интерферонов и обосновать целесообразность применения интерферонкорригирующей и интер-феронстабшшзирующей терапии у пациенток с вирусной инфекцией группы "герпес" и ассоциированных с ними аутоиммунных процессов.

5. Разработать варианты интерферонкорригирующей и интерферонстаби-лизирующей терапии препаратом виферон в зависимости от степени активности вирусного процесса и наличия аутоиммунных процессов.

6. Оценить эффективность виферонотерапии в снижении перинатальной заболеваемости тяжелых форм внутриутробной инфекции при вирусных инфекциях семейства "герпес". Научная новизна:

1.Установлена высокая частота аутоиммунных процессов у беременных с инфекциями семейства герпеса и их зависимость от стадии течения вирусного процесса.

2.Впервые разработаны принципы иммуномодулир'угощей и интерферон-корригирующей терапии на основании дозозависимого эффекта препаратов интерферонового ряда.

Практическая значимость.

Более углубленный анализ результатов исследования и поэтапное применение интерферонкорригирующей и интерферонстабшшзирующей терапии позволило снизить частоту перинатальной заболеваемости и частоту внутриутробной инфекции за счет генерализованных форм. Внедрение в практическое здравоохранение.

Предложенные методы ведения и варианты интерферонкорригирующей и интерферонстабшшзирующей терапии у пациенток с вирусной инфекцией семейства герпес используются во II акушерской клинике МОНИИАГ, где концентрируется основной поток пациенток Московской области с исследуемой патологией. Положения, выносимые на защиту:

1. Наличие герпес-вирусной инфекции в организме ассоциировано с индукцией аутоантител (антител к хорионическому гонадотропину, антикоагулянта волчаночного типа).

2. При первичной герпес-вирусной инфекции и при реактивации вирусного процесса происходит более выраженное угнетение функционирования системы интерферонов (альфа-, гамма-, сывороточного), чем при латент-

ном и персистируютцем его течении.

3. Анализ перцентильных уровней гормональных показателей фетоплаце-тарного комплекса и альфафегопрогеина позволяет прогнозировать в III триместре после 30 недель беременности рождение ребенка с генерализованными формами внутриутробной инфекции.

4. Использование дозозависимого эффекта виферона -1 и виферона - 2 в качестве интерферонкорригирующей и интерферонстабилизирующей терапии позволяет улучшить показатели интерферонового статуса и повысить иммунологическую резистентность организма. Применение комплексной иммуномодулирующей и интерферонкорригирующей терапии снижает частоту перинатальной заболеваемости в 1.6 раз, частоту тяжелых форм внутриутробной инфекции в 2.4 раза.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, методической части, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Материалы диссертации иллюстрированы 24 таблицами и 10 рисунками. Список литературы включает 110 отечественных и 97 зарубежных работ.

П. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Работа выполнена в МОНИИАГ во II акушерской клинике. Для выполнения поставленных задач под нашим наблюдением находилась 141 пациентка на протяжении всего гестационного периода, 20 пациенток контрольной группы. У всех пациенток выявлена смешанная герпес-вирусная инфекция,вызванная цитомегаловирусом, вирусом простого герпеса, вирусом Эпштейна-Бара.

Всем беременным проводились общеклинические, гормональные исследования, исследование гемостазиограммы, а также ультразвуковые (в

том числе донплерометрия кровотока плаценты и плода), иммунологич-ские, микробиологические исследования в динамике на протяжении всего гестационного периода у беременных и их новорожденных. Изучалось наличие вирусов в содержимом цервикального канала, околоплодных водах методом гибридизации ДНК. Иммунологическое исследование включало в себя определение вирусного антигена, специфических антител классов М, G в сыворотке крови пациенток, а также определение аугоантител - антител к хорионическому гонадотропину серологическими методами (реакция иммунофлуоресценции, иммуноферментный анализ). Определение антико-аулянта волчаночного типа осуществлялось по методу Austen в модификации Прудниковой Л.З. и Сайковой Т.В. (1988). Интерфероновый статус определяли методом, предложенным С.С. Григорян и Ф.И. Ершовым (1998), включающий в себя определение сывороточого интерферона, способности лейкоцитов к продукции альфа- и гамма ннтерферонов.

Начиная с конца I триместра беременности определяли гормональные показатели ф сто плацентарного комплекса (плацентарный лактоген, прогестерон, эстриол и кортизол), а также альфафетопротеин с последующей перцентильной оценкой полученных результатов.

Помимо общепринятой терапии и профилактики фетоплацентарной недостаточосги, возникших осложнений беременности и перинатальных нарушений, 41 пациентке с вифероном и без виферона с целью коррекции аутоиммунных процессов применяли препараты глюкокортикоидного ряда (дексаметазон, метипред) в суточной дозе 5-15 мг в пересчете на преднизо-Л01Г с последующей оценкой показателей системы ннтерферонов и фето-плацентарного комплекса, 52 пациенткам при наличии аугоантител гормонотерапия не назначалась.

¡21 пациентке с герпес-вирусной инфекцией впервые в акушерской практике проведена коррекция нарушений интерферонового статуса пре-

паратом виферон, 20 беременным виферонотерапия не проводилась. Вифе-рон представляет собой генно-инженерный альфа-2 интерферон, ассоциированный с антигипоксантными компонентами (аскорбиновая кислота, токоферола ацетат). Применяли виферон - 1 и виферон - 2 в ректальных суппозиториях, содержание в которых альфа-2 интерферона 150000 и 500000 ЕД соответственно. Виферон разрешен к клиническому применению в акушерской практике в III триместре 19.06-1997, регистрационный номер -96/43215.

Данные анамнеза, течения беременности, клинического и лабораторного обследования вносились в индивидуальную карту и в базу данных персонального компьютера. Программа статистической оценки проводилась с помощью критериев "Хи-квадрат" и "Точный метод Фишера". Использовались программы непараметрического сочетания двух групп, симптомно-го анализа. Обработка данных проводилась пакетом диалоговых программ по ПЭВМ IBMPC.

Инфекционно-воспалительные экстрагенитальные заболевания обнаружены у 64% пациенток от общего числа обследованных. Патология моче-выводящих путей - мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит, хронический гломерулонефрит, цистит, нефроптоз, гидронефроз и поли-кистоз почек) - выявлена у 22% наблюдаемых. Хронические неспецифические заболевания легки* в виде хронического бронхита и бронхиальной астмы выявлены у 11% обследуемых. У двух беременных выявлено сочетание хронического пиелонефрита и бронхиальной астмы. Инфекционно-воспалительные заболевания другой локализации (пиодермия, гастрит или гастродуоденит, холецистит, панкреатит, колит, тонзиллит, фарингит, ринит, гайморит) выявлены у 34% обследованных.

При изучении гинекологического анамнеза отмечено, что инфекционные заболевания половых путей в анамнезе выявлены в 55% случаев. От-

дельно выделены как наиболее часто встречающиеся кольпит - 29% и эктопия шейки матки - в 45% наблюдений. Воспалительные изменения придатков (сальпингоофорит) диагностированы у 30% пациенток, эндометрит - в 7% наблюдений. Реже в анамнезе встречались бактериальный вагиноз, кондиломатоз, баролинит, микоплазмоз - у 8% обследованных.

Гинекологические заболевания невбспалительной этиологии (миома матки, поликистозные изменения яичников, эндометриоз) выявлены у 29 % пациенток от общего числа обследованных.

Из исследования были исключены пациентки, страдающие тяжелыми заболеваниями с нарушением функции жизненно важных органов.

Вирусная инфекция семейства "герпес" в анамнезе была обнаружена у 33% пациенток, причем только вирусная - у 19% , смешанная вирусно-бактериальная - у 10% от общего числа обследованных.

На основании собранного материала было сформировано пять групп в зависимости от исхода родов по состоянию новорожденных, что позволило получить наибольшее число достоверных результатов.

I группу составили беременные, родившие здоровых детей - 58 пациенток (41% от общего количества обследованных), П группа - беременные, родившие детей с неинфекционной перинатальной патологией (гипотрофия, синдром задержки внутриутробного развития, гипоксический синдром при рождении, нарушение мозгового кровообращения) - 21 беременная (15%), III группа - 23 пациентки (16%), родившие детей с внутриутробным инфицированием, в том числе с синдромом инфинированности, но без признаков реализации инфекции. IV группу составили пациентки, у новорожденных которых диагностированы локальные проявления инфекции (везикулез, конъюнктивит, ринит, - 14 (10%) пациенток, V группу - с генерализованной инфекцией (внутриутробная пневмония, сепсис)- 25 человек (18%), пороки развития диагностированы у 7 новорожденных (5%),

среди них дисплазия тазобедренного сустава выявлена в 2-х случаях, у 2-х пациенток - плосковагусная деформация стоп, в 2-х случаях диагностирован врожденный порок сердца. В 2-х случаях произошла постнатальная гибель плодов от тяжелых форм внутриутробной инфекции, в том числе 1 ребенок-со множественными пороками развития (деформация стоп, двусторонняя пиелоэктазия).

У 93 пациенток (66% от общего количества обследованных) обнаружены антитела к хорионическому гонадотропину (антиХГЧ) и антикоагулянт волчаночного типа (АВТ). Анититела к хорионическому гонадотропину обнаружены у всех 93 пациенток, антикоагулянт волчаночного типа - у 16 обследованных (17%).

Осложненный акушерский анамнез отмечен у 57% от общего количества обследованных и был представлен невынашиванием в 46% случаев, перинатальной патологией - в 14% наблюдений, осложненное течение предыдущих беременностей выявлено у 55% обследованных.

Основной процент случаев неблагоприятного акушерского анамнеза приходится на долю пациенток, у которых диагностированы маркеры аутоиммунных процессов и представлен в основном невынашиванием - в 35% от общего числа обследованных. Перинатальная патология диагностирована в 11% наблюдений. У 46% беременных при наличии аутоиммунных процессов акушерский анамнез отягощен не был. Бесплодие диагностировано у 9% обследованных, из них 6% составляют пациентки с диагностированными маркерами аутоиммунных процессов.

Из 141 беременной срочные роды произошли у 93% обследованных, преждевременные (при сроке 35-37 недель) - у 5%, запоздалые - у 2% обследованных. Все преждевременные роды приходятся на долю пациенток, у которых диагностированы аутоантитела.

Через естественные родовые пути родоразрешено 78% пациенток, пу-

тем оперативного вмешательства - 22%. В 21% наблюдений произведено кесарево сечение, в 1 случае (1%) - наложение полостных акушерских щипцов. Все роды произошли в головном предлежании.

У 5% с герпетической инфекцией выявлена патология послеродового периода. Кровотечение диагностировано у 4 (3%) пациенток, единствен ной причиной которого являлась гипотония матки. У 3 пациенток (2%) выявлен дефект последа, и у 3 пациенток (2%) - плотное его прикрепление. Во всех случаях произведено ручное обследование стенок полости матки. У пациенток, родивших детей с тяжелыми формами внутриутробной инфекции в 4% случаев диагностирован эндометрит.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Из 141 обследованной у всех пациенток диагностирована смешанная герпес-вирусная инфекция: вирус простого герпеса выявлен у 122 пациенток (87%), цитомегаловирус- у 128 (91%), вирус Эпштнейна - Бара - у 98 пациенток (70% от общего числа обследованных).

Из сопутствующих ТОКСН-инфекний у обследуемого контингента беременных хламидии обнаружены в 31% наблюдений, уреаплазма - у 7% обследованных.

Осложнения беременности, в том числе и перинатальные осложнения выявлены в 87% наблюдений - у 122 беременных из общего количества обследованных. Из этого количества большая часть приходится на долю пациенток с аутоиммунными процессами - 61% . Наиболее характерным осложнением беременности явилась угроза ее прерывания, выявленная в 62% случаев (88 пациенток), из которых 52% составляют пациентки с аутоиммунными процессами.

У пациепток с герпес-вирусной инфекцией выявлено практически одинаковое соотношение угрозы прерывания в I и II триместрах беременности

- у 43% и 49% и совпадает с наличием этого осложнения у пациенток с маркерами аутоиммунных процессов - в 42% и 39% случаев в I и II триместрах соответственно. В 111 триместре частота случаев угрозы прерывания снижалась до 25%, из них 22% приходится на долю пациенток с диагностированными маркерами аутоимунных процессов.

Перинатальные осложнения и виде гипотрофии и хронической внутриутробной гипоксии выявлены в 19% и 34% случаев соответствен- но (у всех этих пациенток диагностированы аутоантитела).

При ультразвуковом исследовании плаценты у 25% среди всех обследованных выявлено диффузное увеличение плаценты. У всех па -циенток, у которых при ультразвуковом исследовании выявлена эта патология, в 100% случаев диагностированы маркеры аутоиммунных процессов. (р=0.02).

При наличии диффузного увеличения плаценты у 57% обследованных при гистологическом исследовании обнаружены воспалительные изме -нения плаценты, у 43 % пациенток воспалительных изменений не обна -ружено, хотя при сравнении этих показателей достоверных отличии не выявлено.

При оценке стадийности вирусной инфекции у пациенток со смешан -ной гепес-вирусной инфекцией в большинстве случаев выявлено латентное течение вирусного процесса - в 43% наблюдений, реактивация - у 38% обследованных; персистирующее течение диагностировано у 16% обследованных, первичное инфицирование выявлено у 3% от общего числа обследованных.

Анализ частоты форм герпес-вирусной инфекции по отдельно выделенным вирусам показал, что при. инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, выявлено одинаковое соотношение частоты латентного (у37%) течения и реактивации процесса (у 38% обследованных). Преобладала ати-

пичная форма вируса простого герпеса. Типичная форма (легкой и средней тяжести) выявлена в 4% наблюдений. При цитомегаловирусной инфекции латентная форма процесса диагностирована в 43% случаев, реактивация - в 36% наблюдений. При обоих типах вирусов одинаково часто диагностировано персистирующее ( у 9% пациенток) и первичное (у 3%) течение вирусного процесса.

В I и IV клинических группах в большинстве случаев вирусный процесс протекал в латентной форме - в 48% и 79% случаев соответственно, что, по-видимому, объясняет отсутствие в этих группах тяжелых форм внутриутробной инфекции и перинатальной патологии. Во П, Ш и V групах преобладающей формой течения вирусного процесса явилась реактивация - в 52%, 48% и 40% наблюдений соответственно. Первичное течение вирусного процесса выявлено лишь у пациенток II (в 10%) и V групп (в 8% случаев).

При наличии у пациенток аутоантител в 74% наблюдений выявлена реактивация вирусного процесса, в 24% случаев-латентное течение, первичный вирусный процесс выявлен у 2% обследуемых пациенток. Наличие аутоантител при латентном течении вирусной инфекции встречалось преимущественно у пациенток с отягощенным акушерским анамнезом.

Проведен анализ параметров клеточного и гуморального иммунитета. Исследовали относительное содержание Т- лимфоцитов (маркеры СБЗ+), Т-хелперов (маркеры СБ4+), Т-супрессоров (маркеры СБ8+, цитотоксиче-ских клеток), показателя иммунорегуляторного индекса (С04+/СВ8+), В-лимфоцитов (маркеры СБ22+) и естественных киллеров (маркеры СБ 16+). Наиболее значимые изменения относительного содержания лимфоцитов выявлены в Ш триместре беременности.

Сравнение показателей в основных клинических группах показало достоверное увеличение относительного содержания лимфоцитов, несущих

маркеры CD3+ во П (med=76%) и III ( med=72.5%) клинических группах по сравнению с I группой (med=65.5%), (Р=0.01 и р=0.003 соответственно), обусловливающее отсутствие внутриутробной инфекции во II группе и отсутствие реализации инфекции в Ш группе.

Подтверждением достаточных компенсаторных возможностей иммунной системы у пациенток этих групп является увеличение содержания лимфоцитов, несущих маркеры CD8+. Имеется тенденция (р=0.07) к увеличению этого показателя во П (28%) и Щ (26.5%) группах по сравнению с пациентками I группы (23%). Отсутствие в Ш группе клинических проявлений внутриутробного инфицирования обусловлено увеличением лимфоцитов, несущих маркеры CD4+ (маркеры Т-хелперов), необходимых для стимуляции иммунного ответа. Недостаточная активность иммунного ответа у пациенток V группы проявляется в виде отсутствия отличий содержания лимфоцитов от пациенток остальных групп, обладающих супрессорной активностью (Т-супрессоров, маркеры CD 8+), что также способствует развитию тяжелых форм внутриутробной инфекции.

При наличии у пациенток маркеров аутоиммунных процессов имеется достоверное (р=0.03) увеличение лимфоцитов, несущих маркеры CD22+ (med=12%) и лимфоцитов, несущих маркеры CD16+ (р=0.03, med=12%) по сравнению с остальными обследуемыми (med=9.5% и med=9% соответственно).

По мнению многих авторов (Анастасьева В.Г.,1997; Esteman A.L. и со-авт., 1993.; Weiss B.D., 1998), наличие тесных связей между плацентой, плодом и организмом матери делают-возможным на основании определения в крови беременной женщины содержания различных белков беременности и гормонов фетоплацентарного комплекса осуществлять диагностику дисфункции плаценты, плацентарной недостаточности и внутриутробного страдания плода.

В литературе имеются сведения (Кирющенков П.А. и соавт., 1996; Ьал(1ог М и соавт., 1995), указывающие на волнообразное увеличение уровня антител к хорионическому гонадотропину в 12-14; 22-24; 32-34 недели беременности, т. е. через 2-3 недели после пиков синтеза хориониче-ского гонадотропина.

Проведенный нами анализ гормональных показателей фетоплацентар-ного комплекса позволил выделить наиболее неблагоприятные сроки беременности по отклонению перцентильных значений показателей фетопла-центарного комплекса от среднепопуляционных у пациенток с вирусной инфекцией семейства "герпес" и у пациенток при наличии аутоантител - в 18-20, 24-28, 32- 36 недель беременности. Возможно, образование антител к хорионическому гонадотропину и нарушение плацентарного барьера обусловливают формирование плацентарной недостаточности и развитие перинатальной патологии.

Нами проведен многоступенчатый математический анализ изменений гормональных показателей фетоллацентарного комплекса и альфа-фетопротеина. На основании полученных перцентильных значений выявлена возможность прогнозирования развития у новорожденного генерализованных форм внутриутробной инфекции в Ш триместре с 30 недель бе-ремености. Рождение ребенка с генерализованными формами внутриутробной инфекции возможен, когда: 1. Уровень альфафетопротеина, как и плацентарного лактогена на момент исследования находятся в пределах патологических условных перцентильных границ и соответствуют этим же значениям, полученным три недели назад. 2. Значение альфафетопротеина, как и эстриола, находится в пределах условных перцентильных границ от 2 до 5 недель назад или значение эстриола находится менее нижней границы среднепопуляционного уровня (менее 25 перцентиль) в течение от 2 до 5 недель назад. 3. Значение кортизола находится в пределах условных

границ, а показатели эстриола и альфафетопротеина находились на протяжении от 1 до 5 недель назад менее нижней границы среднепопулядионно-го уровня.

И.П. Ларичева и С.А. Витушко (1990г) предложили 4 типа адаптационных реакций фетоплацентарного комплекса на основании изменений гормональных показателей и альфафетопротеина - нормальный, напряжения, неустойчивости и истощения. У пациенток с герпес-вирусной инфекцией преобладала реакция напряжения - у в 40% наблюдений. Реакция неустойчивости выявлена в 33% наблюдений. Нормальный тип реакции адаптации выявлен у 20% обследованных, неустойчивости - у 7%. Для I клинической группы характерен неустойчивый тип реакции адаптации фетоплацентарного комплекса (в 47% наблюдений, для всех остальных групп - реакция напряжения (67% - 40% случаев). При наличии у пациенток аутоан-тител практически в равной степени выявлены реакции напряжения (51%) и неустойчивости (49%). Ни в одной исследуемой группе не преобладал нормальный тип реакции адаптации фетоплацентарного комплекса, однако реакция истощения гормональной функции фетоплацентарного комплекса в 2.5 раза чаще наблюдалась при тяжелых формах внутриутробного инфицирования.

Немаловажная роль в ходе иммунного ответа в ответ на возникновение или реактивацию герпетической инфекции принадлежит цитокинам, среди которых существенное значение отводится системе интерферонов. (Бепкекпап Р, 1997; Ропуе1, 1997; Ко^ек Р., 1997). Вирусные антигены считаются одними из основных индукторов интерферонов (Покровский В.И. и соавт, 1994г). Некоторыми авторами подчеркиваются антивирус ные и иммуносупрессивные свойства гамма-интерферона, который влиянием на трофобласт оптимизирует течение и исход беременности у пациенток

гоступенчатый анализ ее эффективности при различных схемах введения виферона в зависимости от варианта нарушения функционирования системы интерферонов при различных формах течения вирусного процесса. Нами был применен виферон - 1 и виферон - 2 в ректальных суппозиториях, разработанный в лаборатории онтогенеза и коррекции интерферонов НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф.Гамалеи (рук. лаборатории проф., д.б.н. В.В. Малиновская). Виферон, ранее апробированный у недоношенных новорожденных с инфекционно-воспалительными заболеваниями, представляет собой генно-инженерный альфа - 2 интерферон, ассоциированный с антигнпоксантными компонентами. Препарат не содержит донорской крови, оказывает стимулирующее влияние на выработку эндогенного интерферона и состояние иммунного гомеостаза.

В основе разработки рациональных схем виферонотерапни лежит анализ длительности интерферонкорригируюшего эффекта у обследованного контингента беременных, выявление дозозависимости эффекта иммуно-коррекции. Определение показателей интерферонового статуса проводили каждые 5-10 дней в течение 4-6 недель. Виферонотерапия проведена у 121 пациентки.

При латентном и персистирующем вирусной процессе наиболее значимые результаты получены при применении виферона - 1 и виферона - 2 по 1 свече через 12 часов в течение 5 дней с повторением курса через 5 дней.

После 1 курса виферона -2 выявлено достоверное (р=0.0002) увеличение способности лейкоцитов к продукции альфа-ИФН (med—64МЕ/мл) и тенденция (р=0.07) к увеличению гамма-ИФН (med= 16МЕ/мл) по сравнению с исходным уровнем исследуемых параметров (med=16 ME/мл и med=8 ME/мл соответственно). После 2 курса внферона-2 выявлена тенденция (р=0.06) к увеличению альфа-ИФН (64-96 ME/мл) и достоверное

с вирусной инфекцией. (НасЫас! Е.К. л соавт., 1997; Кигоеуа М., 1998; ПиБзи'игт С.Р., 1997). Благоприятное влияние на течение вирусного процесса оказывает альфа-интерферон, о чем свидетельствуют данные Согс1ашаЦа5 Е. и соавт., 1998; 2с1гауюо\ок М., 1997 г).

У всех пациенток с герпес-вирусной инфекцией выявлено нарушение системы интерферонов (ИФН). При первичной форме вирусного процесса и при реактивации обнаружена наибольшая степень угнетения показателей интерферонового статуса: концентрация сывороточного ИФН составила 4 МЕ/мл (2-4 МЕ/мл), способность лейкоцитов к продукции гамма-ИФН 4 МЕ/мл (2-4 МЕ/мл) и достоверно отличались (р=0.02 и р=0.01 соответственно) от показателей интерферонов при латентном и персистирующем течении вирусного процесса (концентрация сывороточного.ИФН 4МЕ/мл (4-8М£/мл, гамма-ИФН 8 МЕ/мл (4-16 МЕ/мл). (таблица)

Таблииа.Параметры интерферонового статуса у пациенток с различными

формами течения вирусной инфекции, МЕ/мл.

Стадия вирусной инфекции Сывороточн ый ИФН Альфа-ИФН Гамма-ИФН

Латентная, персистирующая 4 (4-8) 16(8-32) 8(4-16)

Реактивация, первичная 4 (4-4) .8 (4-8) • • 4 (2-4)

При наличии у пациенток аутоалтител показатели интерферонового статуса определялись в основном степенью активности вирусного. процесса, содержание альфа-ИФН составило 32 МЕ/мл (16-64 МЕ/мл), гамма-ИФН - 16 МЕ/мл (8-32 МЕ/мл). Нарушение функционирования системы интерферонов у пациенток с герпес-вирусной инфекцией показало необходимость назначения интерферонкорригирующей терапии.

В основе выработки схем интерферонотералии лежит поэтапный мно-

нотерапия может быть назначена после определения параметров интерфе-ронового статуса с учетом индивидуальных показаний.

При приеме виферона оценено изменение фенотипической характеристики лимфоцитов. Окончание 1 курса приводило к нормализации соотношения С04+/С138+, выявлена тенденция (р=0.08) к увеличешпо содержания С08+ после 2 курса по сравнению с 1 курсом виферона. После 2 курса отмечалась тенденция к снижению уровня лимфоцитов, несущих маркеры С022+ (р=0.06).

При анализе влияния виферона на гормональные показатели фето-плацентарного комплекса и альфафетопротеина не выявлено отрицательного действия препарата. При сравнении значений плацетарного лактогена, прогестерона и эстриола достоверных отличий с группой беременных, не получавших виферон, не выявлено. В то же время, обнаружено достоверное (р=0.01) увеличение содержания кортизона у пациенток при приеме виферона (тес1=73 перцентиль) по сравнению с пациентками, вифероноте-рапию не получавшими (¡ле6=49 лерцентиль).

С целью коррекции аутоиммунных процессов 41 пациентке проводилась терапия препаратами глюкокортикоидного ряда. Анализ относительного содержания показателей Т- и В- лимфоцитов выявил лишь тенденцию (р=0.0б) к снижению лимфоцитов, несущих маркеры СО 22+ (маркеры В-лимфоцитов) (тес!= 12%) по сравнению с пациентками, которым гормональная терапия не проводилась (52 беременные) (тес1=16%). Снижение относительного содержания лимфоцитов, несущих маркеры СО 22+ и увеличение уровня кортизола позволяет использовать виферон при коррекции аутоиммунных нарушений и снизить дозу препаратов глюкокортикоидного ряда.

Анализ результатов проведенной терапии показал, что у пациенток, получивших полный курс виферонотерапии в 2 раза выше число здоровых

новорожденных. Число рожденных с тяжелыми формами внутриутробной инфекции детей у пациенток, получивших 5 курсов виферона в 2.4 раза меньше, чем у пациенток, не получавших виферон. У пациенток, получавших виферонотерапию, ни в одном случае не выявлено специфического герпес-вирусного энцефапита.Число новорожденных с внутриутробным инфицированием, родившихся у пациенток, получивших полный курс ви-феронотерапии, в 1.5 раза меньше, чем у пациенток, не получавших виферон. Число новорожденных с неинфекционной перинатальной патологией в 1.6 раз меньше у пациенток, получивших 5 курсов виферона, чем у пациенток, не получавших виферон. Заболеваемость в раннем неонатальном периоде у пациенток, получивших 5 курсов виферона на 250% меньше по сравнению с пациентками без виферонотерапии. После любого курса виферона количество здоровых детей в 1.7 раз выше по сравнению с пациентками, которым виферонотерапия не проводилась.

Выводы:

I. У пациенток с вирусной инфекцией группы "герпес" при беременности первичная форма ее течения диагностируется в 3% случаев, персис-тирующая - в 16%; реактивация герпетической инфекции- в 38% наблюдений, латентная форма - в 43% случаев.

2. Наличие герпетической инфекции обусловливает индукцию аутоантител в 66% от общего числа обследованных, среди которых у всех выявлены антитела к хорионическому гонадогропину, и у 17% - антикоагулянт волча-ночного типа; наибольший процент индукции аутоантител выявляется при реактивации цитомегаловнруснои инфекции (в 42% наблюдений) и при инфекции, вызванной вирусом простого герпеса 41%).

3. У всех пациенток с диффузными изменениями плаценты по данным ультразвукового метода исследования в 100% случаев диагностированы маркеры аутоиммунных процессов.

4.Наиболее вероятен риск развития фетоплацентарной недостаточности у пациенток с вирусной инфекцией семейства "герпес" и при наличии ауто-антител в 18-20, 24-28, 32 и 36 недель беременности, по данным гормональной функции фетоплацетаного комплекса и альфафетопротеина .

5.В III триместре беременности после 30 недель возможно прогнозирование рождения ребенка с генерализованными формами внутриутробной инфекции.

6. У всех пациенток при наличии герпес-вирусной инфекции выявлено нарушение функционирования системы интерферонов; наиболее выраженное угнетение альфа- и гамма-функции при реактивации и при первичной форме вирусной инфекции.

7. При персистирующей и латентной формах вирусной инфекции возможно использование двух курсов как виферона-1, так и виферона-2, причем ви-ферон-2 целесообразно применять перед родоразрешением; при реактивации вирусной инфекции и при первичной ее формах целесообразно использование только двух курсов виферона-2 с последующим назначением интерферонстабилизирующей терапии.

8. Снижение после двух курсов виферонотерапни относительного со -держания лимфоцитов, несущих маркеры СО 22+ и повышение уровня кортизола позволяет применять виферон для иммунокоррекции у бере -менных с аутоиммунными процессами.

9. Проведение виферонотерапни позволяет снизить частоту неинфекционной перинатальной заболеваемости в 1.6 раза, частоту внутриутробной инфекции в 2.6 раз за счет снижения генерализованных форм.

Практические рекомендации. 1.У пациенток с герпетической инфекцией целесообразно каждые 1.5 месяца проводить контроль за формой ее течения (латентная, персистирую-

щая, реактивация процесса, а также на наличие антител к хорионическому гонадотропину или волчаночного коагулянта.

2.Целесообразно проведение виферонотерапии в зависимости от формы течения вирусной инфекции семейства герпес. При латентном и персистиру-ющем течении герпетической инфекции возможно использование двух курсов как виферона-1, так и виферона-2 по 1 свече через 12 часов в течение 5 дней с повторением курса через неделю. Перед родоразрешением целесообразно применение виферона-2. При первичной форме и реактивации вирусной инфекции более рационально применение двух курсов виферона-2.

У пациенток с реактивацией вирусной инфекции и при первчиной ее формах после проведения интерферонкорригирующей терапии целесообразно проведение интерферонстабшшзирующего курса (по 1 свече 2 раза в день дважды в неделю).

3.У пациенток при наличии маркеров аугоиммуных процессов возможно проведение виферонотерапии, причем после второго курса виферона доза препаратов глюкокортикоидного ряда может быть снижена.

4.При выявлении вирусной инфекции группы "герпес" и маркеров аутоиммунных процессов в 18-20, 24-28, 32-36 недель беременности целесообразно проводить профилактику и лечение дисбаланса фетоллацентарного комплекса.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Роль виферонотерапии в профилактике тяжелых перинатальных осложнений при генитальном герпесе. // IV Росс, нац.конгр. "Человек и лекарство" , тез. докл., М, 1997, с 236. (Тареева Т.Г.,Малиновская В.В.).

2. Особенности течения цитомегаловирусной инфекции у беременных с урогенитальными заболеваниями.// Вестник Рос. асс. ак. -

гин.1998,Ю,с.15-18.(ТарееваТ.Г.,Федорова M. В., Малиновская В.В.,)

3. Новые принципы медикаментозной терапии урогенитального хла-мидиоза у беременных.// "Актуальные вопросы инфекции в акушерстве и гинекологии". Санкт-Петербург, тез. докл., 1998, с.69. (Тареева Т.Г., Ткачева И.И., Никольская И.Л.,).

4. Применение виферона при смешанной герпетической инфекции в акушерстве. // V Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство" тез.докл., М, 1998, с. 212. (Тареева Т.Г., Федорова М.В., Антипова И.И.,).

5. Принципы фармакотерапии смешанной урогенитальной инфекции в акушерстве.// V Росс. нац. конгр. "Человек и лекарство" тез.докл.,М,1998,с.212. (Тареева Т.Г., Малиновская В.В.,Ткачева И.И.).

6. Профилактика нарушений функций фетоплацентарного комплекса при внутриутробном инфицировании. // Сб. науч. тр. П Съезда акуш.-гин. Северного Кавказа, Ростов на Дону, 1998, с.201. (Тареева Т.Г.,Аксенов А.Н., Антипова И.И.,Витушко С.А.)

7. Interferon Therapy of Mixt Herpes Virus Infekction in Pregnant Women.//" 13th congress of the Europen assosiation of gynaecologists and obstetricians (EAGO).- Book of Abstracts, Yeurusalem, Israel, May 10-14, 1998, p. 107. ( Tareeva T.G., Fedorova M. V., TTcacheva 1.1., Antipova I.I)

8. Prenatal prognose of mtrauterin infection in pregnant women. // 13- tli Congress of the European Association of Gynaecologists and Obstetricians (EAGO). Book of Abstracts, Yeurusalem, Israel, May 10-14, 1998, p.33. (M.V. Fedorova, A.V. Fedotova, I.L. Nikolskaya, S.U. Lukashenko, U.R. Yantovskiy).