Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Роль генетических дефектов четвертого компонента в патогенезе системной красной Волчанки у детей
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.09
Оглавление диссертации Кузьменко, Наталья Борисовна :: 2009 :: Москва
Список используемых сокращений
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1 Система комплемента 11 1.1.1 Врожденные дефекты комплемента
1.2 Главный комплекс гистосовместимости
1.2.1 I и II класс главного комплекса гистосовместимости
1.2.2 III класс главного комплекса гистосовместимости
1.2.3 Гены комплемента в III классе главного комплекса 15 гистосовместимости
1.3 Белок С
1.3.1 Изотипы белка С
1.3.2 Гены, кодирующие белок С
1.3.3 RCCX-модуль
1.4 Аутоиммунитет
1.4.1 Центральная и периферическая толерантность; аутоиммунные заболевания
1.4.2 С4 и аутоиммунитет; С4 и аутотолерантность
1.5 Системная красная волчанка
1.5.1 Генетические дефекты при СКВ
1.5.1.1 Гены, предрасполагающие к развитию СКВ
1.5.1.2 Гены комплемента, участвующие в патогенезе СКВ
1.5.1.3 Второй класс генов МНС
1.5.1.4 Факторы апоптоза
1.6 С4 и СКВ у человека 28 1.6.1 Изменения активности комплемента и концентрации белка
С4 при СКВ
1.6.2 Повреждения иммунного ответа у С4-дефицитных пациентов
1.6.3 Клинические проявления С4-дефицита
1.6.4 Генетические основы полных и частичных дефицитов С
1.6.5 Эпидемиологические исследования С4 и СКВ человека
Глава 2. Материалы и методы
2.1 Общая характеристика пациентов и здоровых в исследуемых группах
2.1.1 Характеристика основной группы
2.1.2 Характеристика контрольных (II и III) групп
2.2 Общеклинические и инструментальные методы исследования
2.3 Иммунологические методы исследования
2.4 Молекулярно-генетические методы исследования
2.5 Статистический анализ
Результаты собственных наблюдений
Глава 3. Дефекты генов С4 компонента системы комплемента в исследуемых группах
3.1 Основная (I) группа
3.2 Группы контроля (II и Ш)
3.3 Гомозиготный дефицит гена С4А
3.4 Гомозиготный дефицит гена С4В
3.5 Гетерозиготный дефицит гена С4А
3.6 Гетерозиготный дефицит гена С4В
3.7 Особенности исследования группы здоровых взрослых
Глава 4. Клинические проявления заболевания у пациентов с СКВ и характеристика детей группы контроля в зависимости от наличия/отсутствия дефектов генов С4 компонента комплемента
4.1 Соотношение по полу детей с дефектами генов С4 среди пациентов с СКВ (I) и в группе контроля(П)
4.2 Возраст дебюта и пол СКВ пациентов с выявленными мутациями генов С4 и без таковых 59 4.2.1 Особенности мутаций пациентов с генетическими дефектами и возраст дебюта СКВ
4.3 Анализ анамнестических данных больных с СКВ 62 4.3.1 Анамнестические данные пациентов с генетическими дефектами С
4.4 Характеристика дебюта заболевания у детей с СКВ 63 4.4.1 Характеристика дебюта заболевания у детей с СКВ и мутациями генов С
4.5 Сравнительная характеристика клинических проявлений СКВ в дебюте заболевания у пациентов с дефектами генов С4 и без
4.6 Характеристика проводимой терапии
4.7 Концентрация белка С4 у пациентов с дефектами генов С4 и без
4.8 Клиническая характеристика детей с дефектами генов С4 в группе
II) контроля
Клинические примеры
Введение диссертации по теме "Педиатрия", Кузьменко, Наталья Борисовна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Иммунная система — уникальная система человеческого организма, которая способна отличать «свое» от «чужого», тем самым обеспечивая защиту от инфекций (Roitt А., 2000). Аутоиммунные заболевания являются последствием активации аутореактивных Т - и В-клеток по неясным пока причинам. (Davidson А., 2001). Системная красная волчанка (СКВ) - прототип аутоиммунных заболеваний, при котором поражаются различные системы и органы (Davidson А., 2001; Petri М., 2006; Tsokos G.C., 2007). Большинство аутоиммунных заболеваний, в том числе и СКВ, рассматриваются как комплексные заболевания, в манифестации которых принимают участие факторы внешней среды и генетические факторы (Tsao В.Р., 2003; James J.A., 2006; Hunnangkul S., 2008). Терапия таких заболеваний не избирательна и крайне агрессивна, что не лучшим образом влияет на качество жизни пациентов.
Исследование генетических основ аутоиммунных заболеваний необходимо для понимания патогенетических механизмов и открытия новых путей для терапии более совершенного уровня — уровня генома.
Наследование СКВ происходит вопреки простым Менделевским законам, и имеет полигенную модель наследования (Rhodes В., 2008). В некоторых случаях СКВ связана с редкими, но высокоспецифичными мутациями (Yang Y., 2007). Например, с гомозиготным дефицитом ранних компонентов системы комплемента Clq, С2 или С4 (Hauptmann G., 1974; Walport M.J., 1998; Pickering М.С., 2000; Becker K.G., 2004; Manderson A.P., 2004). Известно, что при полном дефиците С4 компонента комплемента системная красная волчанка развивается более, чем в 75% случаев (Lewis M.J., 2006; Yu C.Y., 2007).
Однако работы, посвященные исследованию генетических основ дефицита ранних компонентов комплемента, в том числе и С4, не многочисленны. Возможно, это связано с трудоемкостью исследований уникального участка генома, в котором расположены гены С4.
Результаты таких работ разнятся в зависимости от расовой принадлежности и этнической группы исследуемых (Hartung К., 1992; Barba G.M., Steinsson К., 1998; Lokki M.L., 1999; Dragon-Durey М.А., 2000; Blanchong С.А., 2001; Man X-Y, 2003; Arason G.J., 2004; Yang Y., 2007; Puah S.M., 2007). Российская популяция не была изучена на предмет дефектов генов С4.
Кроме того, большинство исследований проводилось на группах взрослых пациентов с СКВ, с использованием взрослого контроля. Работы с участием детей, больных СКВ единичны (Clemenceau S., 1990; Man X-Y, 2003; Arason G.J., 2004; Wu Y-U, 2006). Как правило, дети включены в общую когорту пациентов вместе с взрослыми, страдающими волчанкой (Man X-Y, 2003; Arason G.J., 2004). В настоящее время опубликовано лишь несколько исследований с участием изолированных групп детей, однако в этих работах для сравнительного анализа не обследовались дети без аутоиммунной патологии (Clemenceau S., 1990; Wu Y-U, 2006).
Таким образом, на сегодняшний день нет единого мнения о роли дефектов генов С4 компонента комплемента в патогенезе СКВ у детей.
С учетом вышеизложенного определены цель и задачи данного исследования.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучение роли «нулевых» аллелей гена С4 компонента комплемента в патогенезе системной красной волчанки у детей российской популяции.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Изучить частоту встречаемости «нулевых» аллелей генов С4А и С4В у детей, больных СКВ и в группах контроля в российской популяции.
2. Выяснить, предрасполагает ли наличие «нулевых» аллелей генов С4 к развитию системной красной волчанки.
3. Оценить концентрацию белка С4 в сыворотке крови у пациентов с дефектами генов С4.
4. Охарактеризовать особенности дебюта и течения СКВ у пациентов с дефектами генов С4.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Частота гомозиготных дефицитов С4А/В в Российской популяции ниже, чем было опубликовано в большинстве исследований, проведенных среди представителей европеоидной расы.
2. «Нулевые» аллели гена С4А в гетерозиготном состоянии встречаются с одинаковой частотой среди детей с СКВ (13,89%) и в группе контроля детского возраста (18%).
3. «Нулевые» аллели генов С4А и С4В не являются предрасполагающим фактором возникновения СКВ среди детей в российской популяции.
4. Возраст дебюта и тяжесть клинических проявлений СКВ у пациентов с первичными дефектами С4 компонента комплемента не отличаются от таковых у детей с нормальным функционированием генов С4.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ
Впервые в России изучена частота встречаемости «нулевых» аллелей генов С4А и С4В в гомозиготном и гетерозиготном состоянии у детей, больных СКВ, и детей без клинических признаков аутоиммунных заболеваний. Выявлено, что наличие «нулевых» аллелей генов С4А и С4В не является определяющим фактором для развития СКВ в российской детской популяции. Доказано, что первичные дефекты С4 компонента комплемента не влияют на ранний дебют СКВ и тяжесть клинических проявлений заболевания. Подтверждено, что низкая концентрация белка С4 в сыворотке крови не является маркером первичного дефицита С4.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Изменения концентрации белка С4 в сыворотке крови может показывать активность процесса СКВ, но не является маркером первичного дефекта.
Наличие первичного дефекта С4 компонента комплемента не предрасполагает к более тяжелым клиническим проявлениям при СКВ у детей.
Заключение диссертационного исследования на тему "Роль генетических дефектов четвертого компонента в патогенезе системной красной Волчанки у детей"
ВЫВОДЫ
1. «Нулевые» аллели гена С4А встречаются с частотой 13,89% среди детей с СКВ и с частотой 20% среди детей, не имеющих аутоиммунных заболеваний.
2. Первичные дефекты С4 компонента комплемента не связаны с ранним дебютом СКВ и тяжестью клинических проявлений при манифестации заболевания.
3. Низкая концентрация белка С4 в сыворотке крови не может являться маркером первичного дефицита С4.
4. Наличие «нулевых» аллелей генов С4А и С4В не является фактором риска для развития СКВ в российской детской популяции. Различия в полученных результатах с некоторыми исследованиями, опубликованными ранее, можно объяснить национальными особенностями российской популяции и детским возрастом исследуемой группы.
5. Наличие «нулевых» аллелей генов С4 у детей не предрасполагает к развитию хронических соматических и инфекционных заболеваний.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение четвертого компонента системы комплемента в сыворотке крови у пациента детского возраста с системной красной волчанкой рекомендуется для оценки активности течения заболевания.
2. Наличие первичного дефицита С4 компонента комплемента не дает возможности прогнозировать тяжесть течения системной красной волчанки и агрессивность терапии заболевания.
3. Определение дефектов С4 компонента комплемента целесообразно в совокупности с исследованием дефектов других генов главного комплекса гистосовместимости (МНС) и генов за пределами МНС, участвующих в патогенезе СКВ.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Кузьменко, Наталья Борисовна
1. Иванова М.М., Системная красная волчанка// Ревматические болезни. М. — «Медицина». — 1997.-520с. Под ред. В.А.Насоновой, В.А.Бунчука.
2. Ковальчук Л.В., Система комплемента. — М. — «РГМУ»,1999.с.З-34.
3. Подчерняева Н.С., Системная красная волчанка. В кн. Детская ревматология. Рук. для врачей. М.,- «Медицина». 2000.-С.64-137.
4. Продеус А.П., Система комплемента: новый взгляд на «старую» систему. Russian Journal of Immunology. — 1999.- Vol 4. — Supplement 1. -p 75-79.
5. Ройт А., Бростофф ДЖ, Мейл Д. Иммунология. М. «Мир»., 2000. -с. 16.
6. Aitman TJ, Dong R, Vyse TJ, Norsworthy PJ, Johnson MD, Smith J, Mangion J, Roberton-Lowe C, Marshall AJ, Petretto E, et al (2006) Copy number polymorphism in Fcgr3 predisposes to glomerulonephritis in rats and humans. Nature 439: 851-855.
7. Atkinson JP, Chan AC, Karp DR, Killion CC, Brown R, Spinella D, Shreffler DC, Levine RP. Origin of the fourth component of complement related Chido and Rodgers blood group antigens. Complement 1988;5:65-76.
8. Atkinson JP, Schneider PM (2004) Genetic susceptibility and class 1Пcomplement genes. In: Lahita RG (ed) Systemic lupus erythematosus. 4th ed. Elsevier-Academic Press, San Diego, pp 153-201
9. Awdeh ZL, Alper CA (1980) Inherited structural polymorphism of the fourth component of human complement. ProcNatl Acad Sci USA 77:35763580
10. Barba G, Braun-Heimer L, Rittner C, Schneider P. A new PCR-based typing of the Rodgers and Chido antigenic determinants of the fourth component of human complement. Eur J Immunogenet 1994; 21:325±39.
11. Barba G, Rittner C, Schneider P. Genetic basis of human complement C4A deficiency. Detection of a point mutation leading to nonexpression.
12. J Clin Invest 1993; 91:1681±6.
13. Belt KT, Carroll MC, Porter RR. The structural basis of the multiple forms of human complement component. Cell 1984;36:907-914.
14. Belt KT, Yu CY, Carroll MC, Porter RR (1985) Polymorphism of human complement component C4. Immunogenetics 21: 173-180.
15. Blanchong CA, Chung EK, Rupert KL, Yang Y, Yang Z, Zhou B, Yu
16. CY (2001) Genetic, structural and functional diversities of human complement components C4A and C4B and their mouse homologs, Sip and C4. Int Immunopharmacoll:365-392.
17. Blanchong CA, Zhou B, Rupert KL, Chung EK, Jones KN, Sotos JF, Zipf WB, Rennebohm RM, Yung YC. Deficiencies of human complement component C4A and C4B and heterozygosity in length variants of RP-C4
18. CYP21-TNX (RCCX) modules in Caucasians: the load of RCCX genetic diversity on major histocompatibility complex-associated disease. J Exp Med 2000;191:2183-2196.
19. Botto M, Dell'Agnola C, Bygrave A et al. Homozygous Clq deficiency causes glomerulonephritis associated with multiple apoptotic bodies. Nat Genet 1998; 19:56±59.
20. Braun L, Schneider P, Giles C, Bertrams J, Rittner C. Null alleles of human complement C4. Evidence for pseudogenes at the C4A locus and for gene conversion at the C4B locus. J Exp Med 1990; 171:129±40.
21. Cameron, J.S., M.HXessof, C.S.Ogg, B.D.Williams, and D.G.Williams. Disease activity in the nephritis of systemic lupus erythematosus in relation to serum complement concentrations. Clin.Exp.Immunol, 2003 25:418- 427.
22. Campbell RD, Bentley DR, Morley BJ: The factor В and C2 genes. Philos Trans RSoc bond В Biol Sci 1984;306:367-378.
23. Carroll MC (1998) The role of complement and complement receptors in induction and regulation of immunity. Annu Rev Immunol 16:545-568:
24. Carroll MC, Fathallah DM, Bergamaschini L, Alicot EM, Isenman DE (1990) Substitution of a single amino acid (aspartic acid for histidine) converts the functional activity of human complement C4B to C4A. Proc Natl Acad Sci USA 87:6868-6872.
25. Carroll M, Palsdottir A, Belt K, Porter R. Deletion of complement C4 and steroid 21-hydroxylase genes in the HLA class III region. EMBO J 1985; 4:2547±52.
26. Check E (2005) Human genome: patchwork people. Nature 437:10841086.
27. Chen Z, Koralov SB, Kelsoe G (2000) ComplementC4 inhibits systemic autoimmunity through a mechanism independent of complement receptors CR1 and CR2. J Exp Med 192:1339-1351.
28. Cheng J, Volanakis JE. Alternatively spliced transcripts of the human Complement C2 gene. J Immunol 1994;152:1774-1782.
29. Claus DR, Siegel J, Petras K, Osmand AP, Gewurz H. Interactions of C-reactive protein with the first component of human complement. J Immunol 1977;119:187-192.
30. Clemenceau S., Castellano F., Montes de Oca M. et al. C4 null alleles in childhood onset systemic lupus erythematosus. Is there any relationship with renal disease? Pediatr Nephrol.1990 May;4(3):207-12.
31. Cook HT, Botto M (2006) Mechanisms of disease: the complement system and the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Nat Clin Pract Rheumatol 2:330-337.
32. Croker JA, Kimberly RP (2005) Genetics of susceptibility and severity in systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol 17:529-537
33. Davies E, Steers G, Oilier W, Grennan D, Cooper R, Hay E, Hillarby M. Relative contributions of HLA-DQA and complement C4A loci in determining susceptibility to systemic lupus erythematosus. Br J Rheumatol 1995; 34:221±5.
34. Davidson A, Diamond В (2001) Autoimmune diseases. NEngl J Med 345:340-350.
35. Dawkins R, Leelayuwat C, Gaudieri S, Tay G, Hui J, Cattley S, Martinez P, Kulski J (1999) Genomics of the major histocompatibility complex: haplotypes, duplication, retroviruses and disease. Immunol Rev 167:275-304.
36. Delves PJ, Roitt IM. The immune system. First of two parts. N Engl J Med 2000;343:37-49.
37. Delves PJ, Roitt IM. The immune system. Second of two parts. N Engl J Med 2000;343:108-117.
38. Dodds AW, Ren XD, Willis AC, Law SK. The reaction mechanism of the internal thioester in the human complement component C4. Nature 1996;379:177-179.
39. Dodds AW, Law SK, Porter RR (1985) The origin of the very variable haemolytic activities of the common human complement component C4 allotypes including C4-A6. EMBO J 4:2239-2244.
40. Dunkley H. et al. Deficiency of C4A is a genetic determinant of systemic lupus erythematosus in three ethnic groups. J Immunogenet 1987; 14:20918.
41. Fan Q, Uring-Lambert B, Weill B, Menkes C, Delpech M. Complement component C4 deficiencies and gene alterations in patients with systemic lupus erythematosus. Eur J: Immunogenet 1993; 20:11±21.
42. Fellermann K, Stange DE, Schaeffeler E, Schmalzl H, Wehkamp
43. J, Bevins CL, Reinisch W, Teml A, Schwab M, Lichter P, et al (2006) A chromosome 8 gene-cluster polymorphism with low human beta-defensin 2 gene copy number predisposes to Crohn disease of the colon. Am J Hum Genet 79:439-448.
44. Fredman D, White SJ, Potter S, Eichler EE, Den Dunnen JT, Brookes
45. AJ (2004) Complex SNP-related sequence variation in segmental genome duplications. Nat Genet 36:861—866.
46. Gaffher P, Kearns G, Shark К et al. A genome-wide search for susceptibility genes in human systemic lupus erythematosus sib-pair families. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:14875±9.
47. Gitelman SE, Bristow J, Miller WL. Mechanism and consequences of the duplication of the human C4/P450c21/gene X locus. Mol Cell Biol 1992;12:2124-2134.
48. Glass D, Raum D, Gibson D, Stillman JS, Schur PH (1976) Inherited deficiency of the second component of complement. J Clin Invest 58:853— 861.
49. Goldstein R, Sengar D. Comparative studies of the major Histocompatibility complex in French Canadian and non French Canadian Caucasians with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1993; 36:1121±7.
50. Gonzalez E, Kulkarni H, Bolivar H, Mangano A, Sanchez R, Catano G, Nibbs RJ, Freedman BI, Quinones MP, Bamshad MJ, et al (2005) The influence of CCL3L1 gene-containing segmental duplications on HIV-1/AIDS susceptibility. Science 307:1434-1440.
51. Graham RR, Ortmann WA, Langefeld CD, Jawaheer D, Selby SA, Rodine PR, Baechler EC, Rohlf KE, Shark KB, Espe KJ, et al (2002) Visualizing human leukocyte antigen class II risk haplotypes in human systemic lupus erythematosus. Am J Hum Genet 71:543-553.
52. Hajeer AH, Hutchinson IV (2001) Influence of TNFa gene polymorphisms on TNFa production and disease. Hum Immunol 62:11911199.
53. Hammond A, Oilier W, Walport M. Effects of C4 null alleles and homoduplication on quantitative expression of C4A and C4B. Clin Exp Immunol 1992; 88:163±8.
54. Harris JP, Tegoli J, Swanson J, Fisher N, Gavin J, Noades J. A nebulous antibody responsible for cross-matching difficulties (Chido). Vox Sang 1967;12:140-142.
55. Hartmann D, Fremeaux-Bacchi V, Weiss L, Meyer A, Blouin J, Hauptmann G, Kazatchkine M, Uring-Lambert В (1997) Combinedheterozygous deficiency of the classical complement pathway proteins C2 and C4. J Clin Immunol 17:176-184.
56. Hartung K, Baur MPC, Fricke M et al. Major histocompatibility complex haplotypes and complement C4 alleles in systemic lupus erythematosus. Results of a multicenter study. J Clin Invest 1992; 90:1346±51.
57. Hartung K, Fontana A, Klar M et al. Associations of class I, П and 1П МНС-gene products with systemic lupus erythematosus: results of a central European multicenter study. Rheumatol Int 1989; 9:13±18.
58. Hauptmann G, Grosshans E, Heid E (1974) Lupus erythematosus syndrome and complete deficiency of the fourth component of complement. Boll 1st Sieroter Milan Suppl 53:228.
59. Hauptmann G, Tappeiner G, Schifferli J. Inherited deficiency of the fourth component of human complement. In: Rosen F, Seligmann M, eds. Chur, Harwood Academic, Switzerland: 1993.
60. Higashi Y, Yoshioka H, Yamane M, Gotoh O, Fujii-Kuriyama Y. Complete nucleotide sequence of two steroid 21-hydroxylase genes tandemly arranged in human chromosome: a pseudogene and a genuine gene. Proc Natl Acad Sci USA 1986;83:2841-2845.
61. Hogarth M, Slingsby J, Allen P et al. Multiple lupus susceptibility loci map to chromosome 1 in BXSB mice. J Immunol 1998; 161:2753±61.
62. Hong GH et al. Association of complement C4 and HLA-DR with systemic lupus erythematosus in Koreans. J Reumatol 1994; 21:442-7.
63. Howard PF, Hochberg MC, Bias WB et al. Relationship between C4 null genes, HLA-D region antigens, and genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in Caucasian and Black Americans. Am J Med 1986; 81:187-93.
64. Iafrate AJ, Feuk L, Rivera MN, Listewnik ML, Donahoe PK, Qi Y,
65. Scherer SW, Lee С (2004) Detection of large-scale variation in the human genome. Nat Genet 36:949-951.
66. Isenman DE, Young Ж (1984) The molecular basis for the differencesin immune hemolysis activity of the Chido and Rodgers isotypes of human complement component C4. J Immunol 132:3019—3027.
67. Jaatinen T, Kanerva J, Poutanen KE, Saarinen-Pihkala UM, Lokki ML. Increased expression and alternative splicing of human factor В gene in malignant mononuclear cells. Submitted, 2002.
68. Jaatinen T, Lokki ML. Homo sapiens factor В (FBI 12) mRNA, complete cds, alternatively spliced, AF349679. GenBank, 2001.
69. Johnson C, Densen P, Hurford RKJC, Wetsel R. Type I human complement C2 deficiency. A 28-base pair gene deletion causes skipping of exon 6 during RNA splicing. J Biol Chem 1992; 267:9347±53.
70. Kawaguchi H, O'hUigin C, Klein J. Evolution of primate C4 and CYP21 genes. In: Molecular Evolution of the Major Histocompatibility Complex. Klein J and Klein D, editors. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, 1991:357-381.
71. Kemp M, Atkinson J, Skanes V, Levine R, Chaplin D. Deletion of C4A genes in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum1987; 30:1015±22.
72. Klein J, Sato A. The HLA system. First of two parts. N Engl J Med 2000;343:702-709.
73. Koene H, Kleijer M, Swaag A et al. The FCgRIIIA-158F allele is a risk factor for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1998; 41:1813±8.
74. Laird NM, Lange С (2006) Family-based designs in the age of large-scale gene-association studies. Nat Rev Genet 7:385—394.
75. Law SKA, Dodds AW. The internal thioester and the covalent binding properties of the complement proteins C3 and C4. Protein Sci 1997;6:263-274.
76. Law SKA, Dodds AW, Porter RR (1984) A comparison of the properties of two classes, C4A and C4B, of the human complement component C4.EMBO J 3:1819-1823.
77. Lee YH, Harley JB, Nath SK (2006) Meta-analysis of TNF-a promoter 308 A/G polymorphism and SLE susceptibility. Eur J Hum Genet 14:364— 371.
78. Lee YH, Nath SK (2005) Systemic lupus erythematosus susceptibility loci defined by genome scan meta-analysis. Hum Genet 118:434—443.
79. Lewis MJ, Botto M (2006) Complement deficiencies in humans and animals: links to autoimmunity. Autoimmunity39: 367—378.
80. Lokki M-L, Circolo A., Ahokas P. et al. Deficiency of Human Complement Protein C4 Due to Identical Frameshift Mutations in the C4A and C4B Genes. The Journal of Immunology, 1999, 162:3687-3693.
81. Longster G, Giles CM. A new antibody specificity, anti-Rga, reacting with a red cell and serum antigen. Vox Sang 1976;30:175-180.
82. Mackay TF (2004) The genetic architecture of quantitative traits: lessons from Drosophila. Curr Opin Genet Dev 14:253-257.
83. Man X-Y, Luo H-R, Li X-P, Yao Y-G, Mao C-Z and Zhang Y-P. Polymerase chain reaction based C4AQ0 and C4BQ0 genotyping:association with systemic lupus erythematosus in southwest Han Chinese. Ann Rheum Dis 2003;62;71-73.
84. Manderson AP, Botto M, Walport MJ (2004) The role of complement in the development of systemic lupus erythematosus. Annu Rev Immunol 22:431-456.
85. Manger K, Repp R, Spriewald В et al. Fcg receptor Па polymorphism in Caucasian patients with systemic lupus erythematosus: association with clinical symptoms. Arthritis Rheum 1998; 41:1181±9.
86. Manzi S, Navratil JS, Ruffing MJ, Liu CC, Danchenko N, Nil son SE, Krishnaswami S, King DE, Kao AH, Ahearn JM (2004) Measurement of erythrocyte C4d and complement receptor 1 in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 50:3596-3604.
87. Matsushita M, Fujita T. Cleavage of the third component of complement (C3) by mannose-binding protein-associated serine protease (MASP) with subsequent complement activation, Immunobiology 1995;194:443-448.
88. Mauff G, Luther B, Schneider PM, Rittner C, Strandmann-Bellinghausen B, Dawkins R, Moulds JM (1998) Reference typing report for complement component C4. Exp Clin Immunogenet 15:249-260.
89. Medzhitov R, Janeway С J. Innate immunity. N Engl J Med 2000;343:338-344.
90. Meri S, Jarva H. Complement regulation. Vox Sang 1998;74:291-302.
91. Mevorach D, Mascarenhas JO, Gershov D, Elkon KB. Complement-dependent clearance of apoptotic cells by human macrophages. J Exp Med 1998;188:2313-2320.
92. Milner CM, Campbell RD. Genetic organization of the human MHC class III region.Front Biosci 2001;6:D914-D926.
93. Moser K, Naes B, Salmon J et al. Genome scan of human systemic lupus erythematosus: evidence for linkage on chromosome lq in African±American pedigrees. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:1469±74.
94. Morel Y, Bristow J, Gitelman SE, Miller WL. Transcript encoded on the opposite strand of the human steroid 21-hydroxylase/complement component C4 gene locus. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86:6582-6586.
95. Moulds JM, Roberts SL, Wells TD. DNA sequence analysis of the C4 antigen WH: evidence for two mechanisms of expression. Immunogenetics 1996;44:104-107.
96. Nadeau JH, Lee С (2006) Genetics: copies count. Nature 439:798-799.
97. Naves M, Hajeer A, Teh L et al. Complement C4B null allele status confers risk for systemic lupus erythematosus in a Spanish population. Eur J Immunogenet 1998; 25:317±20.
98. Navratil JS, Watkins SC, Wisnieski JJ, Ahearn JM. The globular heads of Clq specifically recognize surface blebs of apoptotic vascular endothelial cells. J Immunol 2001;166:3231-3239.
99. Petri M (2006) Systemic lupus erythematosus and related diseases: clinical features. In: Rose NR, Mackay IR (eds) The autoimmune diseases. 4th ed. Elsevier Academic Press, St Louis, pp 351-356.
100. Petri M, Watson R, Winkelstein J, McLean R. Clinical expression of systemic lupus erythematosus in patients with C4A deficiency. Medicine 1993; 72:236±44.
101. Pickering MC, Walport MJ. Links between complement abnormalities and systemic lupus erythematosus. Rheumatology 2000;39:133-41.
102. Prodeus AP, Goerg S, Shen LM, Pozdnyakova OO, Chu L, Alicot EM,
103. Goodnow CC, Carroll MC (1998) A critical role for complement maintenance of self-tolerance. Immunity 9:721—731.
104. Puah SM, Lian LH, Chew CH, Chua KH, Tan SY. A study of association of the complement C4 mutations with systemic lupus erythematosus in the Malaysian population. Lupus (2007) 16, 750—754.
105. RaumD, AwdehZ, Anderson J, Strong L, Granados J, TeranL, Giblett E, Yunis EJ,Alper CA. Human C4 haplotypes with duplicated C4A or C4B. Am J Hum Genet 1984;36:72-79.
106. Redon R, Ishikawa S, Fitch KR, Feuk L, Perry GH, Andrews TD, Fiegler H, Shapero MH, Carson AR, Chen W, et al (2006) Global variation copy number in the human genome. Nature 444:444—454.
107. Reveille J, Arnett F, Wilson R, Bias W, McLean R. Null alleles of the fourth component of complement and HLA haplotypes in familial systemic lupus erythematosus. Immunogenetics 1985; 21:299±311.
108. Reveille J, Barger B, Hodge T. HLA-DR2-DRB1 allele frequencies in DR-positive black Americans with and without systemic lupus erythematosus. Tissue Antigens 1991; 38:178±80.
109. Reveille J, Moulds J, Arnett F. Major histocompatibility complex class II and C4 alleles in Mexican Americans with systemic lupus erythematosus. Tissue Antigens 1995; 45:91±97.
110. Rhodes B. and Vyse T. J. The genetics of SLE: an update in the light of genome-wide association studies. Rheumatology 2008; 1 of 9.
111. Rhodes DA, Trowsdale J. Genetics and molecular genetics of the MHC. Rev Immunogenet 1999; 1:21 -31.
112. Rus V, Via CS (2007) Cytokines in systemic lupus erythematosus.1.: Tsokos GC, Gordon C, Smolen JS (eds) Systemic lupus erythematosus: a companion to rheumatology.Mosby-Elsevier, Philadelphia, pp 109—120.
113. Schalkwijk J, Zweers M, Steijen PM, Dean WB, Taylor G, van Vlijmen IM, van Haren B, Miller WL, Bristow J (2001) A recessive form of the Ehlers-Danlos syndrome caused by tenascin- X deficiency. N Engl J Med 345:1167-1175.
114. Schifferli JA, Steiger G, Paccaud JP, Sjoholm AG, Hauptmann G. Difference in the biological properties of the two forms of the fourth component of human complement (C4). Clin Exp Immunol 1986;63:473-477.
115. J Clin Invest 1986; 78:650±7.
116. Schneider PM, Witzel-Schlomp K, Rittner C, Zhang L (2001) The endogenous retroviral insertion in the human complement C4 gene modulates the expression of homologous genes by antisense inhibition. Immunogenetics 53:1-9.
117. Schur PH (1977) Complement testing in the diagnosis of immune and autoimmune diseases. Am J Clin Path 68:647-659.
118. Schur PH, Sandson J (1968) Immunologic factors and clinicalactivity in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 278:533—538.
119. Sebat J, Lakshmi B, Troge J, Alexander J, Young J, Lundin P, Maner S, Massa H, Walker M, Chi M, et al (2004) Large-scale copy number polymorphism in the human genome. Science 305:525-528.
120. Schneider PM. C4 DNA RFLP reference typing report. Complement Inflamm 1990;7:218-224.
121. Sinnott P, Collier S, Costigan C, Dyer PA, Harris R, Strachan T. Genesis by meiotic unequal crossover of a de novo deletion that contributes to steroid 21-hydroxylase deficiency. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:2107-2111.
122. Sim E, Cross S (1986) Phenotyping of human complement component C4, a class III HLA antigen. Biochem J 239:763-767.
123. Sturfelt G.and Truedsson L. Complement and its breakdown products in SLE. Rheumatology 2005;44:1227-1232.
124. Stranger BE, Forrest MS, Dunning M, Ingle CE, Beazley C, Thome N, Redon R, Bird CP, de GA, Lee C, et al (2007) Relative impact of nucleotide and copy number variation on gene expression phenotypes. Science 315:848— 853.
125. Steinsson K, Jonsdottir S, Arason G J, Kristjansdottir H, Fossdal R, Skaftadottir I and Arnason A. A study of the association of HLA DR, DQ, and complement C4 alleles with systemic lupus erythematosus in Iceland. Ann Rheum Dis 1998;57;503-505.
126. Sullivan K, Kim N, Goldman D, Petri M. C4A deficiency due to a 2bp insertion is increased in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1999; 26:2144±7.
127. Sullivan K, Petri M, Schmeckpeper B, McLean R, Winkelstein J. Prevalence of a mutation causing C2 deficiency in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1994; 21:1128±33.
128. Szilagyil A., Blasko B.,Szilassy D., FustG., Sasvari-SzekelylM.and Ronail Z.Real-time PGR quantification of human complement C4A and C4B genes. BMC Genetics 2006, 7:1.
129. Tan EM, Cohen AS, Fries JF, Masi AT, McShane DJ, Rothfield NF, Schaller JG, Talal N, Winchester RJ (1982) The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 25:1271-1277.
130. The International HapMap Consortium (2005) A haplotype map of the human genome. Nature 437:1299-1320.
131. The MHC sequencing consortium. Complete sequence and gene map of a human major histocompatibility complex. Nature 1999;401:921-923.
132. Thorsby E (1997) HLA associated diseases. Hum Immunol 53:1-11.
133. Truedsson L, Sturfelt G, Nived O. Prevalence of the type Г complement C2 deficiency gene in Swedish systemic lupus erythematosus patients. Lupus 1993; 2:325±7.
134. Tsao BP (2003) The genetics of human systemic lupus erythematosus. Trends Immunol 24:595-602.
135. Tsokos GO, Gordon C, Smolen JS (2007) Systemic lupus erythematosus: a companion to rheumatology. 1st ed. Mosby- Elsevier, Philadelphia.
136. TsuchiyaN, Kawasaki A, Tsao BP, Komata T, Grossman JM, Tokunaga К (2001) Analysis of the association of HLA-DRB1, TNFa promoter and TNFR2 (TNFRSF1B) polymorphismswith
137. SLE using transmission disequilibrium test. Genes Immun 2:317—322.
138. Turner MW. Mannose-binding lectin: the pluripotent molecule of the Innate immune system. Immunol Today 1996;17:532-540.
139. Vyse TJ, Kotzin BL. Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus. Annu Rev Immunol 1998; 16:261±92.
140. Walport MJ (2001) Complement: first of two parts. N Engl J Med 344:1058-1066.
141. Walport MJ (2001) Complement: second of two parts. N Engl J Med 344:1140-1144.
142. Walport M. Complement deficiency and disease. Br J Rheumatol 1993; 32:269±73.
143. Walport M, Davies К, Botto M. Clq and systemic lupus erythematosus. Immunobiol 1998; 199:265±85.
144. Weiss LA, Pan L, Abney M, Ober С (2006) The sex-specific genetic architecture of quantitative traits in humans. Nat Genet 38:218-222.
145. White PC, New MI, Dupont B. Structure of human steroid 21-hydroxylase genes. Proc Natl Acad Sci USA 1986;83:5111-5115.
146. White PC, Grossberger D, Onufer BJ, New MI, DuPont B, Strominger J (1985) Two genes encoding steroid 21-hydroxylase are located near the genes encoding the fourth component of complement in man. Proc Natl Acad Sci USA 82:1089-1093.
147. White PC, Speiser PW (2000) Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev 21:245-291.
148. Wilson W.A. et al. Partial C4A deficiency is associated with susceptibility to systemic lupus erythematosus in Black Americans. Artritis Rheum 1988;31:1171-5.
149. Wong KK, deLeeuw RJ, Dosanjh NS, Kimm LR, Cheng Z, Horsman DE, MacAulay C, Ng RT, Brown CJ, Eichler EE, et al (2007) A comprehensive analysis of common copy-number variations in the human genome. Am J Hum Genet 80:91-104.
150. Yamada H, Watanabe A, Mimori A et al. Lack of gene deletion for complement C4A deficiency in Japanese patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1990; 17:1054±7.
151. Yang Y, Chung EK, Zhou B, Lhotta K, Hebert LA, Birmingham
152. DJ, Rovin BH, Yu CY (2004) The intricate role of complement C4 in human systemic lupus erythematosus. Curr Dir Autoimmun 7:98—132.
153. Yu CY. Molecular genetics of the human MHC complement gene cluster. Exp Clin Immunogenet 1998;15:213-230.
154. Yu CY. The complete exon-intron structure of a human complement Component C4A gene. DNA sequences, polymorphism, and linkage to the 21-hydroxylase gene. J Immunol 1991;146:1057-1066.
155. Yu CY, Belt KT, Giles CM, Campbell RD, Porter RR (1986) Structural basis of the polymorphism of human complement component C4A and C4B: gene size, reactivity and antigenicity. EMBO J 5:2873-2881.
156. Yu CY, Blanchong CA, Chung EK, Rupert KL, Yang Y, Yang Z, Zhou B, Moulds JM (2002) Molecular genetic analyses of human complement components C4A and C4B. In: Rose NR, Hamilton RG, Detrick
157. В (eds) Manuals of clinical laboratory immunology. 6th ed. ASM Press, Washington, DC, pp 117-131.
158. Yu CY, Campbell RD, Porter RR (1988) A structural model for the location of the Rodgers and the Chido antigenic determinants and their correlation with the human complement C4A/C4B isotypes. Immunogenetics 27:399^405.
159. Yu CY, Chung EK, Yang Y, Blanchong С A, Jacobsen N, Saxena
160. K, Yang Z, Miller W, Varga L, Fust G (2003) Dancing with complement C4 and the RP-C4-CYP21-TNX (RCCX) modules of the major histocompatibility complex. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol 75:217—292.
161. Yu CY, Whitacre CC (2004) Sex, MHC and complement C4 in autoimmune diseases. Trends Immunol 25:694—699.