Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Роль фенотипа ацетилирования в клиническом течении острой дизентерии у детей и оптимизации проводимой фармакотерапии

На правах рукописи

ГОРБАЧЕВА ЕЛЕНА ВАЛЕНТИНОВНА

РОЛЬ ФЕНОТИПА АЦЕТИЛИРОВАНИЯ В КЛИНИЧЕСКОМ ТЕЧЕНИИ ОСТРОЙ ДИЗЕНТЕРИИ У ДЕТЕЙ И ОПТИМИЗАЦИИ ПРОВОДИМОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Москва - 2004

Работа выполнена в Дальневосточном государственном медицинскрм университете.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Салават Шейхович Сулейманов

Официальные оппоненты:

-доктор медицинских наук, профессор Леонова Марина Васильевна -доктор медицинских наук, профессор Стародубцев Алексей Константинович

Ведущая организация: Московский государственный медико-стоматологический университет.

Защита состоится_2004 г. в_часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.040.13 при Московской медицинской академии имени И. М. Сеченова (119992, Москва, ул. Б. Пироговская, д.2,стр.3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии имени И. М. Сеченова (Москва ,117998 Нахимовский про-спект,49).

Автореферат разослан_2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

к.м.н. Архипов Владимир Владимирович_

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ежегодно на территории Роесии регистрируется около миллиона больных диарейными заболеваниями, из них более половины составляют дети. В общей структуре острых кишечных инфекций (ОКИ) ведущее место принадлежит шигеллезам (Осипова Г. И. с со-авт, 1997, УчайкинВ.Ф., 2002, Бабаходжаев С. Н. с соавт. 2001).

В последние годы наметилась тенденция дальнейшей эволюции шигел-лезов у детей в сторону увеличения их частрты возникновения и тяжелых форм течения заболевания (Горелов А. В., Милютина Л. Н., Воротынцева Н. В., 1999, Махмудов О. С, 1998., Шахмарданов М. 3., 2000).

Снижение иммунореактивности, увеличение числа детей, страдающих дефицитом питания, гиповитаминозами привело к тому, что острая дизентерия (ОД) в настоящее время протекает тяжело, нередко с угрозой летального исхода, когда традиционные методы фармакотерапии не достаточно эффективны (Лучшее В.И., 1997, Воротынцева Н. В., 2001.).

В этой связи заслуживают внимание фармакогенетические исследования последних лет, позволившие установить неоднородность человеческой популяции по способности метаболизировать лекарственные вещества и другие ксенобиотики.

Наследственно обусловленный метаболический статус человека может определять вероятность возникновения, характер и тяжесть различной патологии. Так, например, в Дальневосточном регионе проживает достаточно большое количество разнообразных этнических групп населения, с различным метаболическим статусом, что необходимо учитывать при планируемой фармакотерапии (Сулейманов С. ILL, 1997).

Как компонент метаболического статуса организма для изучения оз-можных ассоциаций с выраженностью клинических симптомов и характером течения ОД у детей был выбран фенотип ацетилирования.

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ КНЬЛИОТБКА

Так как, активность фермента, катализирующего процессы ацетилиро-вания, является наследственно обусловленной, то это позволяет использовать ее в качестве маркера при оценке предрасположенности человека к заболеваниям и прогнозирования их клинического течения (Weber W. W., 1999).

Коферментом всех ацетилирующих систем является коэнзим - А (КоА). Установлено, что в состав КоА входит пантотеновая кислота. Имеются многочисленные данные об индуцирующем влиянии пантотеновой кислоты на процессы ацетилирования, возможности «управления» данным процессом, а, следовательно, и включение методов метаболической коррекции для биохимического управления фенотипами ацетилирования, что может улучшить клиническое течение ряда заболеваний, в том числе и шигелле-зов у детей (Коденцова В. М, Харитончик Л.А., 2001, Мойсеенок А. Г., 1980, Рябчук Ф. Н., 1990, Горбачев В. В., Горбачева В.Н., 2002).

Таким образом, изучение связи фенотипа ацетилирования и особенностей течения острой дизентерии у детей, оптимизаций проводимой фармакотерапии является актуальным.

Цель исследования: выявить особенности клинического течения острой дизентерии у детей в зависимости от фенотипа ацетилиравания для прогнозирования характера течения заболевания и оптимизации проводимой фармакотерапии. Задачи исследования:

1. Установить распределение фенотипов ацетилирования у детей больных острой дизентерией.

2. Определить взаимосвязь ацетиляторного статуса с частотой возникновения острой дизентерии, ее этиологическими факторами у детей в разных возрастных группах.

3. Изучить клинические и параклинические особенности, характер течения острой дизентерии у детей в зависимости от типа ацетилирования.

4. Провести сравнительную оценку эффективности использования панто-

тената кальция при острой дизентерии у детей с различным типом аце-

тилирования.

5. Оптимизировать фармакотерапию больных острой дизентерии с учетом

метаболического статуса.

Научная новизна: Впервые в практике здравоохранения оценена взаимосвязь между фенотипом ацетилирования и клиническим течением острой дизентерии у детей. Показаны возможности оптимизации проводимой фармакотерапии острой дизентерии у больных с различным типом ацети-лирования.

Практическая значимость:

• Установление фенотипа ацетилирования позволит определить возможного возбудителя острой дизентерии у детей в разных возрастных группах.

• Распределение больных детей с острой дизентерией по фенотипам ацетилирования позволит прогнозировать особенности и характер течения заболевания.

• С учетом использования пантотената кальция разработаны рациональные схемы терапии у детей с острой дизентерией на основании метаболического статуса.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Система полиморфного ацетилирования оказывает влияние на клинические проявления острой дизентерии у детей.

2. Фенотип ацетилирования определяет течение, тяжесть, риск развития осложнений острой дизентерии у детей.

3. «Быстрый» фенотип ацетилирования может служить прогностическим маркером предрасположенности к более быстрой регрессии клинических симптомов и лабораторных показателей у детей с острой дизентерией.

4. «Медленный» фенотип ацетилирования предполагает к развитию у детей тяжелых форм острой дизентерии с осложнениями.

5. Применение у «медленных ацетиляторов» пантотеновой кислоты, обладающей индуцирующим действием на систему ацетилирования, приводит к уменьшению интоксикационного и диарейного синдромов, что сокращает пребывание больного в стационаре.

Внедрение результатов работы: Результаты исследования внедрены в практику работы МУЗ «Детская инфекционная больницы им. А. К. Пиот-ровича» г. Хабаровска. Основные положения работы включены в материалы лекций и практических занятий со студентами, интернами и врачами на кафедре клинической и экспериментальной фармакологии ДВГМУ г. Хабаровск.

Апробация работы: Основные положения и результаты диссертации доложены на лекциях и семинарах для врачей-интернов и практических врачей в рамках постдипломного обучения на кафедре клинической и экспериментальной фармакологии ДВГМУ; представлены на конференциях «Клиническая фармакология 25 лет» (г. Москва, 1997 г.), «Детские инфекции на рубеже 21 века» (г. Санкт-Перербург, 1999 г.), «Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии» (г. Москва; 2000 г.), «Актуальные проблемы педиатрии и детской хирургии» (г. Биробиджан, 2000 г.), на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», «Клиническая фармакология на Дальнем Востоке», (г. Хабаровск, 2001 г.), «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (г. Хабаровск, 2002, 2003 г.). По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, раздела собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 21 таблицей, 12 рисунками. Библиографи-

ческий указатель включает 212 источников литературы (117 отечественных и 95 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Настоящая работа выполнена на кафедре клинической и экспериментальной фармакологии Дальневосточного государственного медицинского университета, Муниципальном учреждении здравоохранения «Детская инфекционная больница им. А.К. Пиотровича» г. Хабаровска, Хабаровском научно-исследовательском института эпидемиологии и микробиологии МЗ РФ.

1. Работа основана на результатах комплексного обследования 145 детей - основная группа, получавших лечение по поводу острой дизентерии в возрасте от 1 года до 14 лет. Тип ацетилирования определялся методом WoИenberga в модификации Гребенника по экскреции неизмененного изо-ниазида (Гребенник Л. И., 1965). Единицей наблюдения являлся - ребенок, больной острой дизентерией. Диагноз устанавливался на основании клинических данных (общеинфекционного и диарейного синдромов, эпидемиологического анамнеза, бактериологического подтверждения, серологического, иммунологического исследования).

При добровольном информированном согласии родителей детей или их представителей у 59 больных основной группы при поступлении в стационар определяли тип ацетилирования, после чего в комплексной терапии они получали пантотенат кальция (витамин Вд) в возрастной дозировке по 100-200 миллиграмм в 2 приема, в таблетированной форме.

Затем повторно определяли тип ацетилирования у этих больных перед выпиской из стационара. Данный препарат больные принимали в течение всего периода пребывания в стационаре. В основную группу вошло 50 детей — больные с зарегистрированным фенотипом «быстрого» ацетилирования (1-я группа); 36 детей - больные с «медленным» фенотипом ацетилирования (2-я группа); 48 детей - больные с «быстрым» фенотипом ацети-

лирования, которые помимо традиционной терапии получали витамин В5 (3-я группа); 11 детей - больные с зарегистрированным фенотипом «медленного» ацетилирования, которые помимо традиционной терапии получали витамин В5 (4-я группа). Оценку динамики клинических симптомов, в зависимости от фенотипа ацетилирования, у больных 3-й и 4-й группы проводили в сравнении с детьми, больных шигеллезом 1-й и 2-й группы.

В контрольную группу вошло 42 ребенка, у которых отсутствовали признаки инфекционного заболевания. Наличие контрольной группы диктовалось необходимостью определения ацетиляторного статуса у детей в физиологических условиях. Во всех случаях получено добровольное информированное согласие родителей или их представителей на проведение данных исследований.

2. Всем больным проводилось общеклинические методы обследования -это сбор жалоб на момент поступления; анамнез основного заболевания и сопутствующих, эпидемиологические данные.

3. У всех детей больных шигеллезом проводилось объективное обследование, назначались лабораторные исследования: общеклинический анализ крови, мочи, копрограмма.

4. Биохимическое исследование включало: определение общего белка, общего билирубина, глюкозы, мочевины, остаточного азота, креатинина, трансаминаз (АЛАТ, АСАТ), тимоловой пробы, молочной кислоты.

5. Определение содержания иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови проводили в лаборатории Хабаровского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии МЗ РФ.

6. Исследование чувствительности микроорганизмов к антибиотикам определяли диско - диффузионным методом. Данный метод основан на измерении зоны подавления роста микроорганизма на чашке Петри с агаром вокруг диска, содержащим определенное количество антибиотика. По

размеру зоны подавления роста все штаммы подразделяли на чувствительные, умеренно-резистентные и резистентные.

7. Оценку эффективности антибактериальной терапии проводили по следующим критериям: снижение температуры тела, купирование интоксикационного и болевого синдромов, уменьшение патологических примесей в стуле, нормализация показателей гемограммы (количество лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов) и копрограммы, а также повторные, контрольные, отрицательные результаты бактериологического посева кала.

8. По показаниям проводилось рентгенологическое и ультразвуковое исследование.

Все исследования проводились в первую неделю заболевания при поступлений в стационар.

9. Полученные результаты подвергались методом статистикой обработки на компьютере общепринятыми методами вариационной статистики, с учетом медицинских исследований. При этом вычислялись средняя арифметическая — М, ошибка средней арифметической ± m, показатели достоверности различий - Р и стандартных значений критерия Стюдента. Статистическую обработку проводили с помощью компьютера IBM, с использованием пакета прикладных программ Statistika 6,0 of Windows 98 при техническом содействии к. м. н. С. Г. Выборова.

Результаты исследования и их обсуждение. - На первом этапе исследования нами было обследовано 86 больных с острой дизентерией. Детей с «медленным» фенотипом ацетилирования (МА) среди них оказалось 36 (41,9%) человек, а с «быстрым» фенотипом ацетилирования (БА) - 50 (58,1%).

В собственных исследованиях бактериальный диагноз подтвержден у 69 (48%) больных, с преобладанием палочки Флекснер 2а (77%), в то время как возбудитель дизентерии шигелла Зонне 2е зарегистрирована у 23%

больных. У остальных 52% больных диагноз установлен клинико-серологическими методами.

Нами установлено, что среди МА преобладали больные со среднетяже-лой - 78% и тяжелой - 17% формой шигеллеза, легких форм заболевания отмечено только 5%, в то время как в группе БА легкие формы заболевания составили 30%, среднетяжелые - 60% и тяжелая форма шигеллеза зарегистрирована у 10% больных детей.

Во всех случаях тяжелая форма заболевания подтверждена выделением палочки Флекснер 2а, при этом преобладают пациенты с «медленным» фенотипом ацетилирования. Удельный вес среднетяжелых и тяжелых форм заболевания наиболее часто встречался в раннем детском возрасте в группе МА. Между тем частота заболеваемости шигеллезом чаще отмечена в дошкольном и младшем школьном возрасте в обеих сравниваемых группах. Наиболее часто шигеллез Зонне 2е отмечен в младшем школьном возрасте у больных с «быстрым» фенотипом ацетилирования. Острая дизентерия, вызванная шигеллами Зонне 2е, во всех случаях протекала в легкой и среднетяжелой форме, тяжелых форм не отмечено.

Большинство больных детей поступило в отделение острых кишечных инфекций в первые дни заболевания. В группе «медленных ацетиляторов» отмечалось более длительное сохранение симптомов интоксикации, чем у детей с «быстрым» фенотипом ацетилирования (табл.1.).

Как проявление инфекционного процесса у всех больных начало заболевания сопровождалось повышением температуры тела, у БА в 93% случаев температурная реакция носила субфебрильный и фебрильный характер, у МА в 65% случаев температура была фебрильной и гектической, как видно из (табл.1) выявлены достоверные различия в средних показателях температурной реакции у детей, больных острой дизентерией, (Р<0,05).

У всех детей отмечались схваткообразные боли в животе, в левой подвздошной области, как проявление колитического синдрома.

Таблица 1.

Показатели клинических симптомов и длительность их сохранения в зави-_симости от фенотипа ацетилирования_

Клинические показатели «Быстрые ацетиля-торы» «Медленные ацети-ляторы»

Длительность симптомов интоксикации (в днях) 4,1+0,48 5,4+0,44*

Температура (иС) 38,7±0,12 39,8±0,35*

Длительность болевого синдрома (в днях) 4,5+0,44 6,7±0,45*

Длительность диареи (в днях). 4,5+0,51 7,3+0,53*

Примечание: * — достоверность различия при сравнении с аналогичным показателем в группе БА и МА (Р<0,05).

Болевой синдром до 3-х дней сохранялся у 50% детей в группе БА и у остальных купировался к концу недели. У 54% больных МА болевой синдром наблюдался в течение 8-14 дней. Было установлено, что в 16% случаях у детей в группе МА при выписке еще сохранялась чувствительность сигмовидной кишки при пальпации.

Получены достоверные различия в длительности болевого синдрома, (Р<0,05), (табл.1).

При анализе длительности диареи, нами отмечено, что в группе БА достоверно реже отмечалась кратность стула до 6-10 раз у 86% больных, в то время как у МА в 50% случаев кратность стула достигла 15 раз и более. Получены достоверные различия в длительности диареи, (Р<0,05), (табл.1).

Анализируя гемограмму, мы установили, достоверно более низкие показатели количества гемоглобина и эритроцитов у больных с медленным фенотипом ацетилирования по сравнению с группой «быстрых ацетилято-ров», (Р<0,05), (табл.2).

В связи с этим, в группе больных с «медленным» фенотипом ацетили-рования зарегистрировано большее число детей с анемией, дефицитной, легкой степени, так, например, частота регистрации анемии в группе МА

составляет - 22%, в то время как в группе больных шигеллезом с «быстрым» фенотипом ацетилирования - 14%.

Таблица 2.

Показатели красной крови у «быстрых» и «медленных ацетиляторов», больных шигеллезом

Показатели гемограммы «Быстрые ацетилято-ры» «Медленные ацетилято-ры»

Гемоглобин (г/л) 137,2+2,21 129,7+3,29*

Эритроциты (10й) 4,6+0,09 4,1+0,12*

Цветной показатель 0,9+0,01 0,9+0,01

Примечание: * — достоверность различия при сравнении с аналогичным показателем в группах МА и БА (Р<0,05).

Со стороны белой крови в обеих исследуемых группах отмечен умеренный лейкоцитоз, нейтрофильного характера, токсический сдвиг до 20-30% палочкоядерных нейтрофилов и в ряде случаев до юных форм в основном в группе МА, что нашло отражение в достоверности показателей грануло-цитов (Р<0,05), (табл.3).

Таблица 3.

Общеклинические показатели активности воспалительного процесса у

«быстрых» и «медле Показателитемограммьт шых ацетиляшиов»: "бо Быстрые ацетшшторы льных шигеллезом медленные ацетиляторы

Лейкоциты (10*) 7,9+0,42 7,6+0,59

Палочкоядерные нейтро-филы (%) 19,9+1,79 25,6+2,72*

Сегментоядерные ней-трофилы (%) 46,1+2,44 41,3+3,12*

СОЭ (мм/час) 15,9+1,66 17,2±1,96

Длительность нормализации показателей белой крови (в днях) 5,1+0,63 7,1+0,76*

Примечание: * - достоверность различия при сравнении с аналогичным показателем в группах МА и БА (Р<0,05).

При выписке из стационара нормализация общеклинических показателей активности воспалительного процесса у больных в группе БА отмечена в 80% случаев, тргда как в группе МА у 53% пациентов. В группе БА нормализация показателей белой крови происходила на 2 дня раньше.

Для уточнения функционального состояния печени и почек, органов, которым отводится одна из главных ролей в биотрансформации лекарственных средств, а также с целью изучения взаимосвязи фенотипа ацетили-рования с обменными нарушениями нами были изучено ряд биохимических показателей (табл.4).

Таблица 4.

Биохимические прказатели у больных шигеллезом в зависимости от фено-

типа ацетилирования

Биохимические показатели «Быстрые ацетилято-ры» «Медленные ацетилято-ры»

Глюкоза (ммоль/л) 5,1 ±0,45 5,1±0,41

Общий билирубин (ммоль/л) 7,2±0,59 6,8±0,31

АЛАТ (ммоль/л) 0,6±0,14 0,3±0,09

АСАТ (ммоль/л) 0,4±0,16 0,310,11

Тимоловая проба (ЕД) 1,7+0,05 1,910,91

Остаточный азот (г/л) 0,2+0,02 0,2+0,01

Мочевина (ммоль/л) 3,5±0,59 3,8±0,39

Креатинин (ммоль/л) 70,5±14,5 70,6+20,5

Молочная кислота (ммоль/л) 3,1+0,31 2,510,26*

Примечание: * — достоверность различия при сравнении с аналогичным показателем в группах МА и БА (Р<0,05).

Как видно из (табл.4.), за исключением уровня молочной кислоты все

показатели в пределах нормы. В свою очередь, уровень молочной кислоты,

отражает степень нарушения углеводного обмена, который является ос-

новным «поставщиком» энергии. Известно, что в аэробных условиях молочная кислота служит для образования пировиноградной кислоты, которая в реакции окислительного декарбоксилирования превращается в аце-тил-КоА - кофермент ацетилирующей системы.

Поскольку в группе больных с «быстрым» фенотипом ацетилирования она в 2 раза больше от нормы, можно предположить, что обменные нарушения, которые возникают у данной группы пациентов, способствуют повышению содержания ацетил-КоА и увеличивают скорость процессов ацетилирования.

Учитывая важную роль гуморального иммунитета, иммунологических и иммунопатологических сдвигов у больных острой дизентерией, был проведен анализ состояния уровня иммуноглобулинов (А, М, в), С-реактивного белка и исследование уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) во взаимосвязи с фенотипом ацетилирования, в острый период заболевания у исследуемых больных (табл.5).

Таблица 5.

Показатели гуморального иммунитета у больных, в зависимости от фено-

типа ацетилирования

-Показатели гуморального иммунитета «Быстрые ацети-ляторы» «Медленные ацетяля-торы»

Общий белок (г/л) 63,6+1,76 62Д+1,84

А (г/л) 0,9+0,14 0,8+0,09*

^ М (г/л) 1,3+0,24 1,4+0,19

1в й (г/л) 9,3+0,71 8,1+0,75*

Циркулирующие иммунные комплексы (ед/100 мл) 31,6+8,21 27,1+6,98

С-реакгивный белок (ЕД) 1,7+0,34 1,4+0,28

Примечание: * — достоверность различия при сравнении с аналогичным показателем в группах МА и БА (Р<0,05).

Как видно из (табл.5) показатели гуморального иммунитета имеют более высокие значения в группе БА, однако все же находятся в пределах нормальных величин независимо от ФА, исключение составляет ^ M, уровень которого увеличен в 2 раза, что является отражением острой фазы заболевания. Между тем, достоверность различия в более низком уровне показателя содержания иммуноглобулина «А» в группе МА в сравнении с группой БА позволяет предположить, что иммунный ответ, заключающийся в выработке секреторного иммуноглобулина «А», основного фактора «специфической защиты» при шигеллезе, у этой категории больных - ниже по сравнению с группой БА. Вероятно, высокая активность обменных процессов у лиц БА позволяет увеличивать скорость синтеза иммуноглобулинов, изменяя, таким образом, иммунный статус больных.

Количество циркулирующих иммунных комплексов не превышало нормальный показатель в двух сравниваемых группах.

Анализируя антибактериальную терапию, было отмечено, что в группе БА антибиотики и химиопрепараты применялись у 94% больных, при этом у 19% применялась комбинированная антибактериальная терапия; 9% больных детей получили второй курс.

В группе МА антибактериальная терапия использовалась во всех случаях, при этом 25% больных получали комбинированную терапию; 31% поручили второй курс.

При оценки эффективности применения данных антибактериальных средств, в группе БА оказалось, что эффективность гентамицина отмечена у 75% больных, эффективность хлорамфеникола - у 95% больных, эффективность фуразолидона - у 70% больных, эффективность комбинации ген-тамицина и фуразолидона - у 20% больных, эффективность комбинации хлорамфеникола и фуразолидона - у 50% больных.

В группе МА эффективность гентамицина наблюдалась в 50% случаев, эффективность хлорамфеникола в - 58%, фуразолидона в - 50%, комбина-

ция гентамицина и фуразолидона в - 33%. Отсутствовал эффект от применения в качестве стартовой антибактериальной терапии таких препаратов как: ампициллин, полимиксин, цефазолин. Тогда как, использование с первых дней пребывания в стационаре у больных цефотаксима или комбинированной терапии хлорамфеникола с фталазолом или фуразолидоном всегда сопровождалось успехом.

Длительность применения антибактериальных средств в группе БА составила 5,3±0,37 дня, в группе МА - 6,4±0,49 дней (Р<0,05).

У больных в обеих группах применялась инфузионная терапия, с целью дезинтоксикации, в составе коллоидов и глюкозосолевых растворов, между тем в группе БА она потребовалась в 36% случаев, в группе МА у половины больных, то есть в 50% случаев.

Длительность использования инфузионной терапии в группе БА составила 2,9±0,64 дня, в группе МА 3,2±0,41 дня, что подтверждает данные о длительности сохранения симптомов интоксикации у больных МА и необходимость более длительного применения у данных больных инфузионной терапии, (Р<0,05).

Мы установили, что в группе больных шигеллезом, с медленным фенотипом ацетилирования осложнения заболевания встречаются в 22% случаев, в то время как в группе БА только в 4% случаев.

Из отмеченных осложнений в группе БА зарегистрирована ацетонеми-ческая рвота и гиповолемический шок второй степени. В группе МА наблюдался: судорожный синдром, инфекционно-токсический шок второй степени, вазомоторный коллапс, субкомпенсированный дисбактериоз и внутригоспитальная пневмония.

Столь частое развитие осложнений у больных с «медленным» фенотипом ацетилирования, можно отнести за счет снижения иммунореактивно-сти у лиц с «медленным» фенотипом ацетилирования, что подтверждает литературные данные (Иванова В. В. 1997).

Больные, у которых развились осложнения получали лечение в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИИТ), соответственно пребывание в этом отделении в течение 2,6+1,21 суток отмечено у пациентов группы БА, в течение 3,6+0,68 суток у больных с «медленным» фенотипом ацетилирования (Р<0,05).

И как итог, время лечения в стационаре достоверно длительнее было в группе детей с «медленным» фенотипом ацетилирования 7,5+0,51 дней, по сравнению с «быстрыми ацетиляторами» 10,2+0,69 дней (Р<0,001).

Выписка больных с полным выздоровлением отмечена в 90% случаев в группе БА и в 56% случаев в группе МА; выписка с улучшением, то есть при отсутствии полной нормализации лабораторных показателей - у 10% больных в группе Б А и в 41% случаев в группе МА. У 3% пациентов из группы МА зарегистрировано развитие рецидива заболевания (рис.1.).

100

Рис. 1.. Исходы заболевания у больных с различным фенотипом ацетилирования (%).

Поскольку в структуру ацетил-КоА входит пантотеновая кислота и при её участии происходит изменение процессов ацетилирования, поэтому представлял интерес изучения влияния пантотената кальция (витамин В5) на скорость ацетилирования в пределах фенотипа и на течение острой дизентерии у данной категории больных детей.

На втором этапе исследования, при добровольном информированном согласии родителей детей или их представителей у 59 больных при поступлении в стационар определяли тип ацетилирования, после чего в комплексной терапии они получали пантотенат кальция (витамин в возрастной дозировке по 100-200 миллиграмм в 2 приема, в таблетированной форме.

Повторно определяли тип ацетилирования у детей с шигеллезом перед выпиской из стационара.

Данный препарат больные принимали в течение всего периода пребывания в стационаре. Побочных эффектов на зарегистрировано не было.

Исследование фенотипа ацетилирование показало, что «быстрых ацети-ляторов» оказалось - 48 (81%), «медленных ацетиляторов» - 11 (19%).

Если сравнивать скорость ацетилирования больных, до лечения В5 и скорость ацетилирования больных, после терапии данным препаратом, то получены достоверные различия в увеличение скорости ацетилирования в группе больных БА и МА получавших витамин В5, (Р<0,05), (табл.6).

Таблица 6.

Скорость ацетилирования в группах больных до лечения витамином В$ и

после применения терапии с

Группа больных До лечения витамином Вз После лечения с применением витамина В5

«Быстрые ацетиляторы» 5,4+0,49 % 4,4+0,39 %

«Медленные ацетшрпоры» 33,4+3,29 % 21,4+2,43* %

Примечание: * — достоверность различия при сравнении с аналогичным показателем в группе БА и МА (Р<0,05).

При оценки клинических симптомов, выявлено, что отмечены достоверные различия в длительности симптомов интоксикации, диарейного синдрома, нормализации гемограммы у больных получавших витамин с фенотипом МА. Сравнивая показатели параклинических данных, установлено, что лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), как один из объективных показателей интоксикационного синдрома достоверно ниже в группе МА, получавших витамин В3, (Р<0,05), (табл.7).

Таблица 7.

Длительность сохранения клинических и лабораторных показателей у больных БА и МА, получавших.В$ сравнении с больными без В5 БА и

МА

Длительность нормализации клинико- лабораторных показателей (в дкях) Больные БА, получавшие В3 Больные БА, rie получавшие Bs Больные МА, получавшие В5 Больные МА, не получавшие В5

Симптому интоксикации 4,7±0,39 4,1+0,48 3,1±0,74 5,4±0,44*

Болевой синдром 4,9+0,41 4,5 ± 0,44 5,2±0,92 6,7±0,45

Лихорадка 3,3±0,31 2,8±0,37 2,9±0,63 3,7±0,37

Диарея 4,9+0,49 4,5±0,51 3,8±0,81 7,3±0,53*

Рвота 1,3±0,11 1,4±0,15 1,6±0,33 1,7±0,24

Гемограмма 5,4±0,57 5,1 ±0,45 3,8±0,91 7,1±0,76*

ЛИИ 4,4±0,57 3,7±0,33 2,7±0,42 4,3±0,65*

Длительность пребывания в стационаре (в днях) 7,5±0,47 7,5±0,51 8,2±1,02 10,2±0,69*

Примечание *— достоверность различия при сравнении с аналогичным показателем в группе больных МА, получавших В} и в группе больных МА, не получавшие В$(Р<0,05).

Можно предположить, что у лиц с «медленным» фенотипом ацетилиро-вания пантотенат кальция, который больные получали весь период пребывания в стационаре, встраиваясь в структуру ацетил-КоА, не только повышает скорость ацетилирования, но и ведет к уменьшению длительности клинических симптомов интоксикации и нормализации лабораторных показателей.

Примечателен тот факт, что в группе больных получавших витамин Вз с зарегистрированным фенотипом медленного ацетилирования частота применения инфузионной терапии составила 18%, по сравнению с группой МА не получавших Вз, когда она потребовалась в 50% случае. У детей, больных шигеллезом - МА, не получавшие Вз получена достоверная разница в длительности "применения инфузионной терапии 3,2±0,41 дня, по сравнению с группой МА, лечение которых проводилось с использованием В5 -1,5±0,51 дня (Р<0,05).

Учитывая, что не было достоверной разницы в сроках пребывания больных «быстрых ацетиляторов» получавших и больных «быстрых ацети-ляторов», лечение которых проводилось без данного витамина, представлял интерес подсчета стоимости пребывания одного больного в группе больных «медленных ацетиляторов», получавших Вз, в сравнении с больными «медленными ацетиляторами», не получавших

С учетом стоимости витамина Вз (5 рублей за 1 упаковку - таблетки по 0,1 грамму, в количестве 10 штук) и стоимости пребывания 1-го больного в стационаре, которая складывалась из длительности нахождения пациента в отделении острых кишечных инфекций (стоимость 1-го койко-дня - 981 рубль) и пребывания отдельными пациентами в отделении реанимации и интенсивной терапии (стоимость 1-го койко-дня - 3 тысячи 14 рублей) -стоимость одного больного с «медленным» фенотипом ацетилирования, получавшего составила - 10 085 рублей 40 копеек, что на 10 777 рублей

20 копеек меньше стоимости пребывания больного в стационаре с «медленным» фенотипом ацетилирования, не получавшего В3.

Таким образом, введение больным с шигеллезом с установленным фенотипом «медленного» ацетилирования в комплексную терапию пантотената кальция, позволяет не только сократить длительность пребывания в стационаре, но уменьшить затраты на больного более чем в 2 раза, что несомненно экономически выгодно.

Выводы:

1. Среди детей больных острой дизентерией чаще встречаются «быстрые ацетиляторы» (58,1%).

2. В группе «медленных ацетиляторов» преобладают тяжелые формы болезни, вызванные штаммом Флекснер 2а. У «быстрых ацетилято-ров» чаще регистрируется легкая форма заболевания, вызванная штаммом Зоне 2е.

3. У больных с «быстрым» фенотипом ацетилирования продолжительность интоксикационного, колитического и диарейного синдромов, а также нормализация лабораторных показателен происходят на 1,52 дня раньше, чему «медленных ацетиляторов».

4. Назначение больным с «медленным» фенотипом ацетилирования в комплексной терапии витамина В5 приводит к уменьшению длительности интоксикационного синдрома на 1,5 дня, диарейного синдрома на 4 дня.

5. В группе «медленных ацетиляторов» использование в схеме лечения витамина позволяет уменьшить частоту назначения инфузионной терапии и длительность ее применения, что сокращает пребывание больных в стационаре, снижая затраты на лечение больного более чем в 2 раза.

Практические рекомендации

1. Детям, заболевшим острой дизентерией, с целью прогнозирования клинического течения заболевания, необходимо проводить исследование-ацети-ляторного статуса.

2. У детей, больных острой дизентерией с «быстрым» фенотипом ацетилн-рования можно прогнозировать возбудителя заболевания — шигеллу Зоне 2е и легкую форму течения болезни. Больные с «медленным» фенотипом аце-тилирования входят в группу риска по острой дизентерии. Вызванной ши-геллой Флекснер 2а, тяжелому течению заболевания, с возможными осложнениями (инфекционнр- токсический шок, судорожный синдром, дисбакте-риоз).

3. Для улучшения результатов лечения и уменьшения длительности пребывания в стационаре, больным с «медленным» фенотипом ацетилирования целесообразно применять пантотенат кальция в таблетированной форме, в возрастной дозировке по 100-200 миллиграмм в два приема в течении всего периода пребывания в стационаре.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Сулейманов С. Ш., Дьяченко В. Г., Шепелева, Е. Н. Горбачева, Е. В. Особенности метаболического статуса при некоторых патологических процессах. //Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 35 летию кафедры профессиональных болезней «Проблемы профессиональной патологии в регионе Дальнего Востока и Сибири». Владивосток, 1996. - С.38-39.

2. Горбачева Е. В., Сулейманов С. Ш., Учайкин Г. Ф., Пиотрович П. А. Роль фенотипа ацетилирования в клиническом течении острой дизентерии у детей. //Дальневосточный медицинский журнал. Хабаровск,- 1997; № 4. - С.23-25.

3. Горбачева Е.В. Роль метаболического фенотипа при кишечных инфекциях у детей. //Материалы международной конференции "Клиническая фармакология 25 лет". Москва, 1997. - С. 18-19.

4. Горбачева Е. В., Сулейманов С. Ш., Кортелев В. В., Пиотрович П. А. Фармакотерапия кишечных инфекций у детей с различным метаболическим статусом. //Тезисы докладов IV Российского национального конгресса "Человек и лекарство". Москва, 1997. - С.206.

5. Горбачева Е. В., Сулейманов С. Ш., Учайкин Г. Ф. Значение метаболического статуса в клиническом течении острой дизентерии у детей. //Материалы научно-практической конференции"Детские инфекции на рубеже XXI века: настоящее и будущее". С.-Петербург, 1999. - С.10.

6. Горбачева Е. В., Сулейманов С. Ш., Учайкин Г. Ф. Пантотенат кальция в лечении детей больных острой дизентерией, с установленным метаболическим статусом. //Тезисы докладов VII Российского национального конгресса "Человек и лекарство"- Москва, 2000. - С. 164.

7. Горбачева Е. В., Сулейманов С. Ш., Тимохина Л. М., Троян О. В. Рациональное использование антибактериальных средств при лечении острой дизентерии у детей. //Тезисы докладов научно-практической конференции "Рациональное использование лекарств в России". Пермь, 2000. - С.3-4.

8. Горбачева Е. В., Сулейманов С. Ш. Значение пантотената кальция в течении острой дизентерии у детей пришлого населения, с определенным фенотипом ацетилирования. //Материалы областной научно-практической конференции "Актуальные проблемы педиатрии и хирургии". Биробиджан, 2000.-С.33-35.

9. Горбачева Е. В., Сулейманов С. Ш., Учайкин Г. Ф. Особенности фенотипа ацетилирования и значение пантотената кальция у детей с шигелле-зом. //Материалы научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии». Москва, 2000. - С.42-43.

10. Горбачева Е. В., Сулейманов С. Ш., Учайкин Г. Ф. Сравнительная эффективность антибиотиков при лечении шигеллеза у детей. //Материалы научно-практической конференции «Антибиотики и антибиотикорези-стентность на пороге 21 века». Москва, 2000. - С.57.

11. Горбачева Е. В., Сулейманов С. Ш., Учайкин Г. Ф. Некоторые вопросы прогнозирования шигеллеза у детей на современном этапе. //Материалы научно-практической конференции «Профилактика инфекционных заболеваний на рубеже XXI века». Хабаровск, 2001. - С.332-336.

12. Горбачева Е. В., Сулейманов С. Ш., Учайкин Г. Ф. Фенотип ацетилиро-вания, как один из факторов прогнозирования клинического течения ши-геллезов у детей. //Тезисы региональной научно-практической конференции «Клиническая фармакология на ДВ». Хабаровск, 2001. - С.161-162.

13. Сулейманов С. Ш., Горбачева Е. В., Сабельникова Л. И. Пантотенат кальция в терапии детей с шигеллезом, с установленным метаболическим статусом. //Материалы международного симпозиума «Доказательная медицина-основа современного здравоохранения». Хабаровск, 2003. - С.114-115.

14. Горбачева Е. В., Сулейманов С. Ш., Тимохина Л. М., Троян О. В., Ад-милина О. В. Антибактериальная терапия шигеллезов у детей. //Тезисы I Российского конгресса педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». Москва, 2003. - С. 127.

Формат 60x84/16. Бумага писчая. Тираж 100 экз. Заказ № 952. Издательство Дальневосточного государственного медицинского университета. Издательский центр ДВГМУ. 680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35.

»14924

Актуальность проблемы. Ежегодно на территории России регистрируется около миллиона больных диарейными заболеваниями, из них более половины составляют дети, у которых заболевание нередко протекает тяжело, с угрозой летального исхода. В общей структуре острых кишечных инфекций (ОКИ) ведущее место принадлежит шигеллезам [4, 67, 97, 98].

По официальной документации Центра государственного санитарно - эпидемиологического надзора Хабаровского края эпидемиологическая ситуация по ОКИ в Хабаровском крае не составляет исключение.

За последние десятилетия достигнуты большие успехи в диагностике и лечении острой дизентерии (ОД), благодаря чему удалось резко снизить летальность даже среди пациентов раннего возраста. Однако до настоящего времени темпы снижения заболеваемости ОД у детей явно недостаточны. По литературным данным в последние годы наметилась тенденция дальнейшей эволюции шигеллезов у детей в сторону увеличения их частоты возникновения и тяжелых форм заболевания [14, 21, 56, 103].

Снижение иммунореактивности, увеличение числа детей, страдающих дефицитом питания, гиповитаминозами привело к более тяжелому течению ОД в настоящее время, нередко с угрозой летального исхода, когда традиционные методы фармакотерапии не достаточно эффективны [47, 48].

Углубление изучения вопросов патогенеза, прогнозирования течения ОД, определение подходов к разноплановому лечению больных следует считать актуальным. В этой связи заслуживают внимание фармакогенетические исследования последних лет, позволившие установить неоднородность человеческой популяции по способности метаболизировать лекарственные вещества и другие ксенобиотики, что во многом определяет эффективность и безопасность проводимой терапии.

В настоящее время известно более 200 генов, ответственных за метаболизм ксенобиотиков - чужеродных веществ, поступающих в организм. Изучение таких генов свидетельствует о значительных межпопуляционных и межэтнических особенностях аллельного полиморфизма, отражающих своеобразие условий проживания, питания и образа жизни людей в различных регионах мира [5, 181].

К числу метаболических реакций, находящихся под моногенным контролем относится ацетилирование, опосредуемое N-ацетилтрансферазой (N-АЦ). Установлено бимодальное распределение активности N-АЦ по фенотипу ацетили-рования (ФА). Соответственно фенотипически различают лиц с «медленным» и «быстрым» ацетиляторным фенотипом, так называемых «медленных ацетиля-торов» (МА) и «быстрых ацетиляторов» (БА) [81, 105].

Соотношение МА и БА значительно меняется в зависимости от этнической группы. В целом, среди европеоидов лица с фенотипом «медленного» ацетили-рования встречаются несколько чаще, чем «быстрые» ацетиляторы, в то время как среди монголоидов Б А составляют подавляющее большинство [105, 169, 171].

Так, например, в Дальневосточном регионе проживает достаточно большое количество разнообразных этнических групп населения, с различным метаболическим статусом, что необходимо учитывать при планируемой фармакотерапии [84].

Однако не наблюдается различий в соотношении фенотипов между полами, не меняется это соотношение и в старческом возрасте. Реакция ацетилирования у новорожденных развита слабо, но достигает уровня взрослых к концу 1-го месяца жизни [43, 45, 191].

Независимость активности N-АЦ от возраста позволяет использовать ее в качестве маркера при оценке предрасположенности человека к заболеваниям и прогнозирования их клинического течения [201].

В настоящее время установлено, что (МА) достоверно больше предрасположены к развитию нейропатий при приеме изониазида; у них значительно чаще и за более короткий срок развивается синдром системной красной волчанки при получении новокаинамида и гидралазина; выше риск развития побочных эффектов при приеме ко-тримаксазола. У пациентов с «медленным» фенотипом ацетилирования значительно чаще встречаются такие заболевания как: рассеянный склероз, эпилепсия, заболевания сердечно-сосудистой системы. БА в свою очередь предрасположены к развитию изониазидового гепатита. Для них повышен риск канцерогенеза. Инфекционные заболевания у пациентов с «быстрым» фенотипом ацетилирования характеризуются более острым началом и выраженностью клинических симптомов, чем у МА [6, 45, 58, 63, 85, 128, 132, 137, 142,183, 184, 189, 196, 202].

Коферментом всех ацетилирующих систем является коэнзим - А (КоА). Установлено, что в состав КоА входит пантотеновая кислота. В случае ее недостатка способность к ацетилированию уменьшается [20, 167].

Для возникновения дефицита пантотеновой кислоты (витамин В5), у детей с ОД имеется много предрасполагающих причин. В острый период заболевания, вследствие интоксикационного синдрома, снижения аппетита, нарушение процессов всасывания в кишечнике, дисбактериоза, дети не могут покрыть суточную потребность в витамине В5.

Имеются многочисленные экспериментальные и клинические данные об индуцирующем влиянии пантотеновой кислоты на процессы ацетилирования, возможности «управления» данным процессом, а, следовательно, и включение методов метаболической коррекции для биохимического управления фенотипами ацетилирования, что может улучшить клиническое течение ряда заболеваний, в том числе и шигеллезов у детей [39, 61, 77].

Таким образом, изучение связи фенотипа ацетилирования и особенностей течения острой дизентерии у детей, оптимизации проводимой фармакотерапии является актуальным.

Цель исследования: выявить особенности клинического течения острой дизентерии у детей в зависимости от фенотипа ацетилирования для прогнозирования характера течения заболевания и оптимизации проводимой фармакотерапии.

Задачи исследования:

1. Установить распределение фенотипов ацетилирования у детей больных острой дизентерией.

2. Определить взаимосвязь ацетиляторного статуса с частотой возникновения острой дизентерии, ее этиологическими факторами у детей в разных возрастных группах.

3. Изучить клинические и параклинические особенности, характер течения острой дизентерии у детей в зависимости от типа ацетилирования.

4. Провести сравнительную оценку эффективности использования пантотената кальция при острой дизентерии у детей с различным типом ацетилирования.

5. Оптимизировать фармакотерапию больных острой дизентерии с учетом метаболического статуса.

Научная новизна: Впервые в практике здравоохранения оценена взаимосвязь между фенотипом ацетилирования и клиническим течением острой дизентерии у детей. Показаны возможности оптимизации проводимой фармакотерапии острой дизентерии у больных с различным типом ацетилирования.

Практическая значимость:

• Установление фенотипа ацетилирования позволит определить возможного возбудителя острой дизентерии у детей в разных возрастных группах.

• Распределение больных детей с острой дизентерией по фенотипам ацетилирования позволит прогнозировать особенности и характер течения заболевания.

• С учетом использования пантотената кальция разработаны рациональные схемы терапии у детей с острой дизентерией на основании метаболического статуса.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Система полиморфного ацетилирования оказывает влияние на клинические проявления острой дизентерии у детей.

2. Фенотип ацетилирования определяет течение, тяжесть, риск развития осложнений острой дизентерии у детей.

3. «Быстрый» фенотип ацетилирования может служить прогностическим маркером предрасположенности к более быстрой регрессии клинических симптомов и лабораторных показателей у детей с острой дизентерией.

4. «Медленный» фенотип ацетилирования предполагает к развитию у детей тяжелых форм острой дизентерии с осложнениями.

5. Применения у «медленных ацетиляторов» пантотеновой кислоты, обладающей индуцирующим действием на систему ацетилирования, приводит к уменьшению интоксикационного и диарейного синдромов, что сокращает пребывание больного в стационаре.

Апробация работы: Основные положения и результаты диссертации доложены на лекциях и семинарах для врачей-интернов и практических врачей в рамках постдипломного обучения на кафедре клинической и экспериментальной фармакологии ДВГМУ; представлены на конференциях «Клиническая фармакология 25 лет» (г. Москва, 1997 г.), «Детские инфекции на рубеже 21 века» (г. Санкт-Перербург, 1999 г.), «Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии» (г. Москва, 2000 г.), «Актуальные проблемы педиатрии и детской хирургии» (г. Биробиджан, 2000 г.), на 4—, 7т Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», «Клиническая фармакология на Дальнем Востоке», (г. Хабаровск, 2001 г.), «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (г. Хабаровск, 2002, 2003 г.). По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ.

Внедрение результатов работы: Результаты исследования внедрены в практику работы МУЗ «Детская инфекционная больницы им. А. К. Пиотровича» г. Хабаровска. Основные положения работы включены в материалы лекций и практических занятий со студентами, интернами и врачами на кафедре клинической и экспериментальной фармакологии ДВГМУ г. Хабаровск.

Автор выражает искреннюю благодарность всему коллективу кафедры клинической и экспериментальной фармакологии ДВГМУ (заведующий кафедрой доктор медицинских наук, профессор С. Ш. Сулейманов), заведующему кафедрой детских инфекционных болезней ДВГМУ доктору медицинских наук, профессору Г. Ф. Учайкину, руководству и сотрудникам МУЗ Детская инфекционная больница им. А. К. Пиотровича г. Хабаровска (главный врач П. А. Пиот-рович), руководству и сотрудникам Хабаровского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии МЗ РФ (директор доктор медицинских наук Богач В.В.).

ВЫВОДЫ:

1. Среди детей больных острой дизентерией чаще встречаются «быстрые ацетиляторы» (58,1%).

2. В группе «медленных ацетиляторов» преобладают тяжелые формы болезни, вызванные штаммом Флекснер 2а. У «быстрых ацетиляторов» чаще регистрируется легкая форма заболевания, вызванная штаммом Зонне 2е.

3. У больных с «быстрым» фенотипом ацетилирования продолжительность интоксикационного, колитического и диарейного синдромов, а также нормализация лабораторных показателей происходят на 1,5-2 дня раньше, чем у «медленных ацетиляторов».

4. Назначение больным с «медленным» фенотипом ацетилирования в комплексной терапии витамина В5 приводит к уменьшению длительности интоксикационного синдрома на 1,5 дня, диарейного синдрома на 4 дня.

5. В группе «медленных ацетиляторов» использование в схеме лечения витамина В5 позволяет уменьшить частоту назначения инфузионной терапии и длительность ее применения, что сокращает пребывание больных в стационаре, снижая затраты на лечение больного более чем в 2 раза.

Практические рекомендации

1. Детям, заболевшим острой дизентерией, с целью прогнозирования клинического течения заболевания, необходимо проводить исследование ацетиляторного статуса.

2. У детей, больных острой дизентерией с «быстрым» фенотипом ацетилирования можно прогнозировать возбудителя заболевания - шигеллу Зоне 2е и легкую форму течения болезни. Больные с «медленным» фенотипом ацетилирования входят в группу риска по острой дизентерии. Вызванной шигеллой Флекснер 2а, тяжелому течению заболевания, с возможными осложнениями (инфекционно-токсический шок, судорожный синдром, дисбактериоз).

3. Для улучшения результатов лечения и уменьшения длительности пребывания в стационаре, больным с «медленным» фенотипом ацетилирования целесообразно применять пантотенат кальция в таблетированной форме, в возрастной дозировке по 100-200 миллиграмм в два приема в течении всего периода пребывания в стационаре.