Фармакокоррекция ювенильных маточных кровотечений с учетом метаболического статуса у девочек

Самышева, Евгения Вячеславовна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакокоррекция ювенильных маточных кровотечений с учетом метаболического статуса у девочек

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Самышева, Евгения Вячеславовна Волгоград 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакокоррекция ювенильных маточных кровотечений с учетом метаболического статуса у девочек

На правах рукописи

Самышева Евгения Вячеславовна

ФАРМАКОКОРРЕКЦИЯ ЮВЕНИЛЬНЫХ МАТОЧНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЙ С УЧЕТОМ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СТАТУСА У ДЕВОЧЕК

14. 00. 01. - акушерство и гинекология 14. 00. 25. - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук проф. Г. В. Чижова доктор медицинских наук проф. С. Ш. Сулейманов

I Ъ 6 V I - 2004

Работа выполнена в Дальневосточном Государственном медицинском университете.

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Г. В. Чижова С. Ш. Сулейманов

С. И. Богословская С. В. Вдовин

Ведущая организация:

Ростовский Государственный медицинский университет

Защита состоится << 3& » _ 2004 года

в_часов на заседании Диссертационного совета Д 20800802

Волгоградского Государственного медицинского университета по адресу: 400066, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН.

Автореферат диссертации разослан « '/'У» ¿¡^^^_2004 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

А. Р. Бабаева

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Половое созревание девочек-подростков включает в себя существенные изменения всего организма, которые особенно выражены со стороны эндокринной и половой систем. По данным различных авторов, у 7 - 12% девочек выявляются гинекологические заболевания, в структуре которых явно преобладают нарушения менструальной функции (65,2%). (Богданова Е. А., 2000; Вихляева Е. М., 1998; Коколина В. Ф.,

Предрасполагающими факторами для их развития служит дисфункция гипоталамуса и аденогипофиза, щитовидной железы и коры надпочечников, острые и хронические инфекционные заболевания, неблагоприятное течение антенатального периода онтогенеза, гиповитаминозы, сенсибилизация организма с последующей аллергической перестройкой, заболевания системы крови, хронические стрессы и психоэмоциональное состояние девочки — подростка и т. д.

В настоящее время не вызывает сомнений, что в патогенезе развития гинекологических заболеваний у юных определенную роль играет нарушение метаболизма эстрогенных гормонов .(Коколина В. Ф., 1997; Колгушкина Т. Н., 2000; Манухин И. Б., 2001)

Тот факт, что нарушения в становлении функции репродуктивной системы возникают не у всех девочек и степень их проявления крайне вариабельна, указывает на существование дополнительных условий или факторов их развития и не позволяют считать проблему этиопатогенеза окончательно решенной.

Такие характеристики организма, как наследственная предрасположенность, состояние биохимических процессов,

метаболической регуляции могут вносить определенный вклад в возникновение и характер течения гинекологических заболеваний у

2001)

|С;:)ЛДЬ?1АЯ

женщин, в том числе и у девочек-подростков. Известно, что метаболический статус организма в физиологических условиях является наследственно обусловленным, а его индивидуальные особенности могут определить вероятность возникновения, характер и тяжесть различной патологии.

В связи с этим обращает на себя внимание один из ведущих признаков обмена веществ в организме - фенотип ацетилирования, сформированный у людей в процессе многолетней эволюции. У части людей процессы ацетилирования протекают медленно - *медленные* ацетиляторы, а у других - в несколько раз быстрее - *быстрые* ацетиляторы. Наследственный полиморфизм системы ацетилирования позволяет рассматривать и использовать ее, как генетически детерминированную маркерную систему нормы и патологии. (Лильин Е. Т., 1984, Мексин В. А., 1985)

Путем ацетилирования осуществляются в организме реакции, связанные с процессами окислительного декарбоксилирования, образования АТФ, синтезом холестерина, ацетилхолина, тироксина, гемоглобина, ядерных и рибосомальных белков, стероидов, синтезом и распадом жиров, метаболические изменения которых имеют патогенетическое значение для развития нарушений менструальной функции в период становления репродуктивной системы. Реакция ацетилирования играет основопологающую роль в биосинтезе холестерина (холестерин образуется целиком из ацетильных остатков ацетил-Ко А). Стероидные гормоны представляют собой группу соединений, родственных по происхождению и структуре, все они образуются из холестерина.

Существенное преобладание активных фракций эстрогенов, авторы связывают с нарушением их метаболизма, на этапах превращения активных фракций в неактивные. При нормальной функции яичников метаболизм эстрогенов регулируется прогестероном, который при ановуляторном цикле отсутствует. Известно, что дисфункциональные маточные кровотечения в период полового созревания представляют собой, как правило, ациклические кровотечения: чаще - по типу атрезии, реже по типу персистенции фолликулов. В обоих случаях имеет место гиперэстрогения (относительная или абсолютная), которая приводит к гиперпластическим процессам эндометрия с последующим кровотечением. (Саидова А. Д., 1999; Богданова Е. А., 2000; Вихляева Е. М., 1998; Коколина В. Ф., 2001)

Для коррекции нарушений менструального цикла у подростков широко используется гормональная терапия, эффективность которой высока. Тем. не менее, известно, что абсолютно все гормональные препараты имеют достаточно внушительный перечень противопоказаний и отрицательных побочных эффектов. Кроме того, эта группа препаратов может усиливать нарушения репродуктивной системы на этапе ее становления, выключать функцию собственных половых желез при длительном применении. (Богданова Е. А., 2000)

Учитывая данные аспекты, а также установленные у больных ЮМК нарушение активности структур лимбико - ретикулярного комплекса, в том числе гипоталамических, можно предположить, что помимо гормональной терапии, терапевтический эффект будет достигаться путем регуляторного воздействия непосредственно на гипоталамо - гипофизарную систему и заключаться в возможности биохимического управления фенотипами ацетилирования препаратами негормональной природы.

Все вышеизложенное обуславливает актуальность и практическую значимость дифференцированных подходов к лечению нарушений

менструального цикла у девочек, в том. числе препаратами негормональной природы.

Работ по изучению процесса ^ацетилирования в формировании гинекологических. заболеваний у девочек-подростков как отечественных, так и зарубежных нет. В связи с этим целью настоящего исследования явилось: определение роли фенотипа ацетилирования в формировании ювен ильных дисфункциональных маточных кровотечений и научное обоснование дифференцированных методов коррекции с позиций метаболической гетерогенности организма девочек - подростков.

Задачи исследования

1. Установить распределение фенотипа ацетилирования у девочек в период полового созревания в норме и при нарушениях менструального цикла.

2. Определить основной тип нарушений в яичниках при ювенильных маточных кровотечения и его взаимосвязь с ацетиляторным статусом.

3. Изучить влияние фенотипа ацетилирования на клинические особенности и степень тяжести ювенильных маточных кровотечений.

4. Оценить влияние эпиталамина на скорость ацетилирования и его клиническую эффективность в комплексной терапии ЮМК.

Научная новизна Впервые установлено влияние системы полиморфного ацетилирования на репродуктивную функцию в период ее становления и определены особенности клинических проявлений ЮМК в зависимости от ацетиляторного статуса у девочек - подростков.

Дополнены патогенетические аспекты нарушений менструального цикла с позиций генетически обусловленного ацетиляторного фенотипа и разработан метод рациональной фармакотерапии ювенильных маточных кровотечений эпиталамином с учетом» метаболической гетерогенности организма девочек.

Доказана предрасположенность девочек с быстрым фенотипом ацетилирования к развитию ювенильных маточных кровотечений.

Практическая значимость

Определены фенотипы ацетилирования у девочек по их предрасположенности к развитию ювенильных маточных кровотечений.

Установлено влияние фенотипа ацетилирования на формирование нарушений репродуктивной системы в подростковом периоде, особенностей клинического течения, типа и степени тяжести заболевания. Это позволяет рекомендовать определение ацетиляторного статуса в скрининге обследования девочек для формирования групп риска с целью проведения ранних профилактических мероприятий, а также для обоснования селективных подходов к выбору медикаментозной терапии.

Использование эпиталамина, как стартовой монотерапии, показано у быстрых ацетиляторов на этапе регуляции репродуктивной функции и восстановления овуляторного менструального цикла.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Система полиморфного ацетилирования в сочетании с гормональным дисбалансом играет важную роль в пусковых механизмах развития нарушений менструальной функции в период полового созревания и определяет особенности клинического течения ювенильных маточных кровотечений.

2. В генезе ювенильных маточных кровотечений у быстрых ацетиляторов преобладают нарушения менструального цикла по типу атрезии фолликула с момента менархе.

3. Коррекция нарушений менструального цикла эпиталамином приводит к восстановлению овуляторных циклов на фоне сдвига реакций ацетилирования в сторону более скомпенсированного промежуточного фенотипа.

Апробация работы и публикации: Апробация диссертации была проведена на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии и кафедры клинической и экспериментальной фармакологии ДВГМУ и ГОУДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» 9 апреля 2004 года.

По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций, изложена на 133 страницах машинописного текста, включает 31 таблицу и 17 рисунков. Указатель литературы содержит 171 работу, в том числе 130 отечественных и 41 иностранных авторов.

Содержание работы Материалы и методы исследования Для решения поставленных задач было подобрано и обследовано 148 девочек - подростков.

Основную группу составили 98 пациенток в возрасте от 11 до 18 лет (средний возраст 15,4 + \ - 0,6 лет, сигма 1,8) с нарушениями менструального цикла. В качестве сравнения распределения фенотипов ацетилирования в популяции служила группа, состоящая из 50 случайно подобранных и практически здоровых девочек того же возраста (средний возраст 14,1 +\- 0,2 лет, сигма 1,2).

Наблюдение за пациентками осуществлялись в стационаре и амбулаторно. Для выяснения причин возникновения заболевания, оценки соматического и социального статуса девочек-подростков применялся метод анкетирования. Все девушки были представительницами белой (европеоидной) расы.

В течение трех месяцев, предшествовавших исследованию девочки не употребляли вещества, влияющие на скорость реакции ацетилирования: аскорбиновую кислоту, пантотенат кальция, тиамин,

пиридоксин, ионы магния, кофеин, теофиллин, курантил, фенобарбитал, барбитураты, бета-адреноблокаторы, гидрокарбонат натрия, изониазид.

Среди перенесенных заболеваний в основной группе ведущее место занимали инфекционные заболевания: ОРВИ (52%), ветряная оспа (27,5%_, хронический тонзиллит (30,6%), краснуха (12,2%), пневмония (бронхит, трахеит) (12,2%), пиелонефрит (6,1%), коклюш (5,1%).

Большой удельный вес составляли заболевания ЖКТ (болезни печени - холециститы, ДЖВП, болезнь Жильбера, вирусный гепатит А, гастриты) - 26,6% детей. Дополнительно установлены перинатальная энцефалопатия 12,2%, метаболические нефропатии 6,1%, %, вегето -сосудистая дистония и патология системы гемостаза - 3,06%, эпилепсия 1 (1,02%). Аллергическими заболеваниями страдали 8,2% девочек.

Возраст менархе в основной группе составил 13,3 +\-0, 15 лет, в контрольной группе этот показатель соответствует 13,1 + \ - ОД лет. Полученные данные несколько превышают установленные для Дальневосточного региона нормы - 12, 3 + /-0,3 лет (Горшкова О. В., 1998).

При анализе пропорций телосложения пациенток основной и контрольной группы была применена сетка морфограмм (Л. Д Заяц и В. М. Добкин, 1974)

При сравнении распределения морфотипов девочек основной и контрольной группы выявлено, что у подростков с ЮМК преобладают отклонения от нормального телосложения в 80,6% случаев, в контрольной группе подобные отклонения составляют 26%.

Комплекс обследования у девочек включал оценку физического и полового развития, функционального состояния репродуктивной и эндокринной систем организма.

О состоянии половых органов судили на основании гинекологического исследования и данных УЗИ органов малого таза.

О функциональном состоянии репродуктивной системы судили по концентрации в периферической крови следующих гормонов: ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола, прогестерона. Исследование проводилось радиоиммунологическими методами с использованием наборов «Immunotech» (Чехия), степень эстрогенной насыщенности организма дополнительно оценивали также по тестам функциональной диагностики (ТФД.

Общеклинические лабораторные исследования включали: общий анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови, отдельные параметры системы гемостаза.

Определение фенотипа ацетилирования проводилось по методике Wollenberg в модификации Гребенника. В качестве фармакологического тест препарата использовался изониазид (ГИНК) в расчете 10 мг на 1 кг массы. Вся доза принималась пациенткой утром натощак и с пустым мочевым пузырем. Исследованию подвергалось все суточное количество мочи. В организме часть изониазида ацетилируется, а часть остается в неизменном виде - так называемый активный ГИНК, который и определяется в моче химическим методом по цветной реакции с ванадиевокислым аммонием. Цветная реакция колориметрируется на ФЭК.

По калибровочному графику, построенному на основании колориметрии раствора рабочего стандарта, вычисляли концентрацию активного ГИНК в моче. Выделение с мочой в активном виде менее 12% принятой дозы считается сильной инактивацией, что соответствует быстрому фенотипу ацетилирования, средняя инактивация (промежуточный фенотип) - 12,1 - 15%; слабая инактивация более 15% или медленный фенотип ацетилирования.

Результаты исследования и их обсуждение.

Для выявления роли процессов ацетилирования в формировании нарушений менструального цикла у юных и возможности проведения

альтернативной негормональной терапии эпиталамином было отобрано и обследовано 148 девочек в возрасте 11-18 лет.

В зависимости от активности N - ацетилтрансферазы девочки контрольной группы распределились на быстрых, промежуточных и медленных ацетиляторов (54% / 16% / 30% соответственно) (рис. 1) Полученное деление на три ацетиляторных фенотипа вполне соответствует современным представлениям о простом менделеевском наследовании активности изучаемого фермента (Лильин Е. Т., 1983, Мексин В. Ф., 1985).

1 - быстрый фенотип ацетилирования

2 - промежуточный фенотип ацетилирования

3 - медленный фенотип ацетилирования

Рис. 1. Распределение по фенотипам ацетилирования девочек -подростков

Сравнивая распределение девочек по фенотипам ацетилирования в основной и контрольной группах установлено, что соотношение частот различных фенотипов ацетилирования в группе наблюдения отличается от популяционных показателей и у практически здоровых девочек (контрольная группа). В основной группе соотношение между различными видами ацетиляторов представлено следующим образом:

□ среднеевропейская группа !

□ контрольная группа,

81% быстрых, 11% промежуточных и 8% медленных ацетиляторов. (рис. 2)

80 70 60 50 40 30 20 10 0

64-

м-

ц,

18.

;т"ч

Оконтрольная группа □ основная группа

1 - быстрый фенотип ацетилирования

2 - промежуточный фенотип ацетилирования

3 - медленный фенотип ацетилирования

Рис 2. Распределение девочек исследуемых групп по фенотипам ацетилирования

Полученные данные свидетельствуют о достоверно меньшей частоте медленных ацетиляторов среди девочек ЮМК с одновременным «перераспределением» частот в сторону быстрого фенотипа ацетилирования. Статистически достоверные различия выявлены при всех фенотипах ацетилирования ^ >3, p < 0,001).

Преобладание быстрого фенотипа ацетилирования у пациенток с ЮМК можно интерпретировать следующим образом. Генетически предопределенный быстрый фенотип ацетилирования, возможно, является косвенной причиной заболевания, т. е. развитие нарушений менструальной функции может быть сопряжено с быстрым фенотипом ацетилирования.

Условное деление ювенильных ДМК по степени тяжести выявило, что заболевание протекает в легкой степени у 65% больных, на долю

кровотечений средней тяжести приходится 29% наблюдений. У 6% девочек заболевание носило тяжелый характер. (рис. 3)

□легкие формы О средне-тяжелые формы □тяжелые формы_

Рис. 3. Степень тяжести ЮМК в исследуемой группе.

Для более детального изучения роли фенотипа ацетилирования в развитии ЮМК проанализировано распределение больных по степени тяжести заболевания в каждой фенотипической группе (рис.4)

60 50 40 30 20 10 0

П . ПйЗ

о О

□легкие формы □ средне-тяжелые фермы .□тяжелые формы_

1 - быстрый фенотип ацетилирования

2 - промежуточный фенотип ацетилирования

3 - медленный фенотип ацетилирования

Рис. 4. Степень тяжести ЮМК в исследуемой группе.

Все девочки с тяжелым и 24,5% больных средне - тяжелой формой заболевания обладали быстрым фенотипом ацетилирования и составили 30% группы быстрых ацетиляторов. Частота средне -тяжелого течения заболевание при промежуточном фенотипе ацетилирования составила 5%, при медленном фенотипе ацетилирования заболевание встречается только в легкой форме. Доля пациенток с легким течением ювенильных ДМК составила 51 % у быстрых и 6% у промежуточных ацетиляторов. Преобладание тяжелых и средне - тяжелых форм при быстром фенотипе ацетилирования статистически достоверно > 3, р < 0,001). Полученные данные выявили наличие взаимосвязи между степенью тяжести ЮМК и скоростью метаболических реакций.

Метаболический статус связан с гормональным фоном девочки. Возраст наступления первой менструации и установление регулярного менструального цикла является одним из показателей зрелости и нормального функционирования гипоталамо — гипофизарно — яичниковой системы. В проведенном исследовании установлено, что метаболический статус не оказывает влияния на возраст менархе. Начало менструальной функции у 74,6% девочек основной группы было своевременным (12 -14 лет). Неустановленный менструальный цикл выявлен у 56,1%

обследуемых девочек, причем большинство из них (48,4%) являлись быстрыми ацетиляторами ^ - 9,68; р < 0,001). Различия показателей при быстром фенотипе ацетилирования оказались достоверны ^ - 2,4, р < 0,05). Следовательно, можно сделать вывод, что девочки с высокой активностью фермента N - ацетилтрансферазы предрасположены к нарушениям менструальной функции с возраста менархе.

Косвенным критерием правильности течения периода полового созревания является степень развития вторичных половых признаков и своевременность их появления. При оценке выраженности вторичных половых признаков обращает внимание следующее: 33,7% пациенток с ЮМК имеют недоразвитие молочных желез по сравнению с возрастной

нормой, особенно в возрасте 13-14 лет. Половое оволосение, чаще всего, соответствует возрасту.

Данные литературы, касающиеся содержания половых и стероидных гормонов при ЮМК разноречивы, как и сведения о характере изменений в яичниках. В связи с этим, мы сочли необходимым изучить структуру нарушений менструальной функции, а также выявить связь между типом изменений в яичниках и метаболическим статусом девочки.

При проведении сравнительного анализа установлено, что на первом месте в структуре ювенильных ДМК стоит атрезия фолликулов (50%). При этом типе нарушений быстрыми фенотипом ацетилирования обладали 40% девочек ^ -8,32; р< 0,001), на долю промежуточных и медленных ацетиляторов при атрезии фолликулов приходится по 5% больных ( t - 2,31; р < 0,05). На втором месте - персистенция фолликула ( 35,7% ). Соотношение быстрые - промежуточные -медленные ацетиляторы при персистенции: 27,5% - 5,1% - 4,1% соответственно, показатели статистически достоверны. Недостаточность лютеиновой фазы послужила причиной ЮМК у 14,3% больных - 12,3% из них обладали быстрым фенотипом ацетилирования. (рис. 5)

Можно утверждать, что чаще причиной ювенильных маточных кровотечений является атрезия фолликулов. Прослеживается связь между атрезией фолликулов и ацетиляторным статусом: почти половина девочек с этим типом нарушений являются быстрыми ацетиляторами. Это объясняется активизацией процессов ацетилирования в условиях дефицита эстрогенов. Число промежуточных и медленных ацетиляторпри различных типах нарушений примерно одинаково, различия между ними не достоверны.

□ атреэия фолликула Оперсистенция фолликула

□ НЛФ

1 2 3

1 - быстрый фенотип ацетилирования

2 - промежуточный фенотип ацетилирования

3 - медленный фенотип ацетилирования

Рис. 5. Распределение типов нарушений менструального цикла в зависимости от фенотипов ацетилирования.

Определенный интерес представляет связь фенотипа

ацетилирования, имеющего генетический характер наследования, с другими генетически детерминированными системами. Предпринята попытка выявить зависимость между скоростью реакции ацетилирования, группой крови по системе АВО, резус - фактором и частотой возникновения ювенильных ДМК. Статистически достоверных различий по распределению групп крови и резус фактора между среденеевропейской популяцией, девочками основной и контрольной групп нет. В связи с этим произведено распределение по группам крови и резус - фактору с учетом метаболического статуса. Обнаружено, что чаще при быстром фенотипе ацетилирования у пациенток с ювенильными ДМК встречается вторая группа крови. Однако, при сравнении распределения девочек по фенотипам ацетилирования в основной и контрольной группе по группам крови статистически достоверных различий не выявлено.

— 27- К] Зн ^ 'Л ------------

— -------------------

5 5 5 4

Лечению ювенильных маточных кровотечений посвящено большое количество исследований. (Авакян Г. С, 1998; Богданова Е. А., 2000; Коколина В. Ф., 2001, Гуркин Ю. А. 1998). Дискуссионными остаются вопросы обоснованности длительной гормональной терапии в подростковом возрасте.

Для коррекции нарушений менструального цикла у девочек учитывалась сопряженность клинического течения ЮМК с метаболическим маркером - фенотипом ацетилирования, а также способность лекарственных препаратов влиять на скорость ацетиляторных реакций.

В качестве такого препарата был выбран пептидный биорегулятор -эпиталамин, который обладает регулирующим воздействием на эндокринный баланс организма, являясь одновременно метаболическим корректором. (Венцова Н. С, Чижова Г. В., 2003). Специальных критериев при отборе девочек для лечения эпиталамином не было.

Попытка использовать эпиталамин для негормонального гемостаза при ЮМК оказался неэффективным.

В последующем препарат назначался для коррекции менструального цикла применен у 23 девочек - подростков. Одним курсом терапия завершена у 95,6% девочек, в 4,4% случаев потребовался повторный курс лечения через 6 месяцев. Наблюдение за больными

осуществлялось в течение 1,5 лет.

Положительный эффект достигнут у 18 девочек (78,3%). Восстановление менструального цикла произошло на 2-3 месяц от начала терапии у 52,3% больных, у 5 (21,7%) наступила беременность. На момент окончания исследования беременность закончилась нормальными срочными родами у четырех женщин.

С целью оценки влияния терапии эпиталамином на скорость реакции ацетилирования и возможного их сдвига в пределах фенотипов

произведено сравнение количества активного изониазида в моче до и после курса лечения (табл. 1.)

Табл. 1.

Достоверность различий количества активного изониазида в моче до и после лечения эпиталаминов у девочек с ЮМК

Фенотип ацетилирования Исследование относительно курса терапии Количество активного изониазида в моче, %

медленный до лечения 20,550+\-0,47

после лечения 17,275 +\- 0,048*

быстрый до лечения 7,637 +\-0,497

после лечения 7,575 + \ - 0,347

промежуточный до лечения 13,125 +\- 0,040

после лечения 14,616 +\- 0,065*

Примечание. * — отличие от соответствующего показателя до лечения в данной фенотипической группе статистически достоверно (р < 0,05)

Полученные данные показывают, что эпиталамин оказывает тонкое регулирующее воздействие на метаболический статус. Под его влиянием происходит статистически достоверное увеличение скорости ацетиляторных реакций у медленных и промежуточных ацетиляторов, но они не выходят за пределы фенотипа.

Ускорение реакций ацетилирования у быстрых ацетиляторов было бы нецелесообразным, т. к. именно они ассоциированы с развитием ювенильных маточных кровотечения, особенно тяжелого течения. В проведенном исследовании отмечена незначительная тенденция к «убыстрению» скорости быстрых ацетиляторов, что статистически недостоверно.

Механизм клинической эффективности нейропептида эпиталамина можно рассматривать как с позиций биорегуляции эндокринного баланса организма через модуляцию функции гипоталамо - гипофизарного звена, так и с позиций биохимического корректора, способного ускорять метаболические процессы у медленных и промежуточных ацетиляторов.

Таким образом, мы считаем возможным говорить о том, что быстрый фенотип ацетилирования создает предпосылки для возникновения ЮМК, влияя на особенности клинического течения заболевания. Поэтому быстрый фенотип ацетилирования может считаться дополнительным фактором риска по развитию данной патологии. Не вызывает сомнений генетическая предрасположенность быстрых ацетиляторов к более тяжелому течению заболевания.

Участие фермента N - ацетилтрансферазы в стероидогезе, а также ускорение ацетиляторных реакции в условиях дефицита эстрогенов обуславливает доминирование атрезии фолликулов, как основного типа нарушений в яичниках.

Пептидный биорегулятор - эпиталамин - обладая тонким регулирующим действием на эндокринную систему, является селективным биохимическим корректором, ускоряя метаболические процессы у медленных и промежуточных ацетиляторов (в пределах фенотипа), и практически не изменяя их у быстрых.

Подобные фармакокоррегирующие возможности эпиталамина позволяют рекомендовать его в качестве обоснованной альтернативной негормональной терапии девочкам с нарушениями менструального цикла.

выводы.

1. При ювенильных маточных кровотечениях у девочек преобладает быстрый фенотип ацетилирования (81% подростков). Доля медленных и промежуточных ацетиляторов составляет 8% и 11% соответственно (р < 0,001).

2. Быстрый фенотип ацетилирования сопряжен с тяжелыми (100%) и средне - тяжелыми (82,7%) формами ЮМК с момента менархе. У девочек с промежуточным фенотипом ацетилирования равнозначно встречаются средне - тяжелые и легкие формы. У медленных ацетиляторов отмечены только легкие формы ЮМК.

3. Установлена достоверная зависимость между типом нарушений менструальной функции и скоростью ацетиляторных реакций у девочек-подростков. В генезе ювенильных ДМК у быстрых ацетиляторов преобладают нарушения менструальной функции по типу атрезии фолликулов (79,5%).

4. Патогенетическое лечение нарушений менструального цикла должно заключаться в гормональной коррекции и дополнительном биохимическом управлении крайними фенотипами ацетилирования -быстрым и медленным - сдвигая их в сторону более скомпенсированного промежуточного.

5. Эпиталамин оказывает регулирующее воздействие на метаболический статус, вызывая сдвиг ацетиляторных реакций только у медленных и промежуточных ацетиляторов. У девочек с быстрым фенотипом ацетилирования монотерапия эпиталамином позволяет добиться положительного клинического эффекта за счет регулирующего воздействия препарата на эндокринный баланс без достоверных изменений ацетиляторных реакций.

6. Положительный клинический эффект с восстановлением овуляторного менструального цикла достигнут у 74% девочек с ювенильными маточными кровотечениями.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В алгоритм диагностических мероприятий при обследовании девочек - подростков группы риска по развитию ювенильных маточных кровотечений необходимо включать определение фенотипа ацетилирования.

Быстрые ацетиляторы склонны к нарушениям менструальной функции с возраста менархе и отличаются более тяжелым течением ювенильных маточных кровотечений.

Низкая скорость ацетиляторных реакций способствует развитию определенного типа нарушений менструального цикла: у быстрых ацетиляторов чаще встречается атрезия фолликулов.

Терапия ЮМК должна проводится с учетом метаболического статуса девочки и быть направленной как на коррекцию патогенетических нарушений, так и включать препараты, сдвигающие фенотип ацетилирования в сторону промежуточного.

Препаратом выбора при лечении ЮМК у девочек с различными фенотипами ацетилирования является. эпиталамин, способный наряду с восстановлением гормонального дисбаланса ускорять скорости инактивации изониазида у медленных ацетиляторов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности диагностики гинекологической патологии у девочек -подростков //Материалы 10 международной научно-практической конференции «Молодежь в новом веке: проблемы здоровья и воспитания», Хабаровск, 2002, стр. 75. (соавт. Г. В. Чижова, В. Я. Шубина)

2. Роль системы полиморфного ацетилирования в прогнозировании ювенильных маточных кровотечений //Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии, выпуск 9, Красноярск, 2002, стр. 456 - 465. (соавт. Г. В. Чижова, С. Ш. Сулейманов)

3. Применение эпиталамина в лечении маточных ювенильных кровотечений// Материалы П международного форума «Молодая семья в современном обществе: проблемы и пути решения», Хабаровск, 2003, стр. 36. (соавт. В. Я. Шубина)

4. Роль системы полиморфного ацетилирования в развитии опухолей яичников у девочек-подростков//журнал «Здравоохранение Дальнего Востока» 2003, №2, стр.32 - 37 (соавт. Г. В. Чижова, В. Я. Шубина)

5. Роль ацетиляторного статуса в диагностике гинекологической патологии у юных//Материалы международного симпозиума «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» Хабаровск, ИПКСЗ, 2003, стр. 289 - 291. (соавт. Г. В. Чижова, В. И. Кирпиченко)

о4-04-1«S*2

Оглавление диссертации Самышева, Евгения Вячеславовна :: 2004 :: Волгоград

ВВЕДЕНИЕ стр. 4

ГЛАВА 1: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА И ТЕРАПИИ ЮВЕНИЛЬНЫХ ДМК

1.1. Ювенильные маточные кровотечения стр. 12

1.2. Система полиморфного ацетилирования - как возможный маркер формирования ЮМК стр. 18

1.3. Лечение ювенильных маточных кровотечений стр. 26

ГЛАВА 2: МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных стр. 35

2.2. Методы исследования стр. 41

ГЛАВА 3: ВЛИЯНИЕ ФЕНОТИПА АЦЕТИЛИРОВАНИЯ НА ФОРМИРОВАНИЕ ЮВЕНИЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ И ВОЗМОЖНОСТИ ЕЕ КОРРЕКЦИИ 3. 1. Роль фенотипа ацетилирования в развитии ювенильных маточных кровотечений. стр. 49

3. 2. Использование эпиталамина в комплексной терапии ЮМК стр. 88

ГЛАВА 4: ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ

РЕЗУЛЬТА ТОВ стр. 102

ВЫВОДЫ стр.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Самышева, Евгения Вячеславовна, автореферат

Актуальность проблемы

Такие характеристики организма, как наследственная предрасположенность, состояние биохимических процессов, метаболической регуляции могут вносить определенный вклад в возникновение и характер течения гинекологических заболеваний у женщин, в том числе и у девочек-подростков. \ 79 \ Известно, что метаболический статус организма в физиологических условиях является наследственно обусловленным, а его индивидуальные особенности могут определить вероятность возникновения, характер и тяжесть различной патологии. / 54, 57, 78, 70, 80, 93, 103, 119, 105, 164 /

В связи с этим обращает на себя внимание один из ведущих признаков обмена веществ в организме - фенотип ацетилирования, сформированный у людей в процессе многолетней эволюции. / 98, 99, 121, 145/ У части людей процессы ацетилирования протекают медленно - *медленные* ацетиляторы, а у других - в несколько раз быстрее -*быстрые* ацетиляторы. Наследственный полиморфизм системы ацетилирования позволяет рассматривать и использовать ее, как генетически детерминированную маркерную систему нормы и патологии.

В ряде работ отечественных и зарубежных авторов указывается, что в патогенезе нарушений менструального цикла определенную роль играет изменение биосинтеза эстрогенных гормонов. Существенное преобладание активных фракций эстрогенов, авторы связывают с нарушением их метаболизма, на этапах превращения активных фракций в неактивные. При нормальной функции яичников метаболизм эстрогенов регулируется прогестероном, который при ановуляторном цикле отсутствует. Известно, что дисфункциональные маточные кровотечения в период полового созревания представляют собой, как правило, ациклические кровотечения: чаще - по типу атрезии , реже по типу персистенции фолликулов. В обоих случаях имеет место гиперэстрогения (относительная или абсолютная), которая приводит к гиперпластическим процессам эндометрия с последующим кровотечением. / 14, 24, 33, 61 /

Для коррекции нарушений менструального цикла у подростков широко используется гормональная терапия, эффективность которой высока. Тем не менее, известно, что абсолютно все гормональные препараты имеют достаточно внушительный перечень противопоказаний и отрицательных побочных эффектов. Кроме того, эта группа препаратов может усиливать нарушения репродуктивной системы на этапе ее становления, выключать функцию собственных половых желез при длительном применении.

Учитывая данные аспекты, а также установление у больных ЮМК нарушение активности структур лимбико — ретикулярного комплекса, в том числе гипоталамических, можно предположить, что помимо гормональной терапии, терапевтический эффект будет достигаться путем регуляторного воздействия непосредственно на гипоталамо -гипофизарную систему и заключаться в возможности биохимического управления фенотипами ацетилирования препаратами негормональной природы.

Все вышеизложенное обуславливает актуальность и практическую значимость дифференцированных подходов к лечению нарушений менструального цикла у девочек, в том числе препаратами негормональной природы.

Работ по изучению процесса N-ацетилирования в формировании гинекологических заболеваний у девочек-подростков как отечественных, так и зарубежных нет. В связи с изложенным целью настоящего исследования явилось: определение роли фенотипа ацетилирования в формировании ювенильных маточных кровотечений и научное обоснование дифференцированных методов их коррекции с позиций метаболической гетерогенности организма девочек - подростков.

Задачи исследования

Научная новизна

Впервые установлено влияние системы полиморфного ацетилирования на репродуктивную функцию в период ее становления и определены особенности клинических проявлений ЮМК в зависимости от ацетиляторного статуса у девочек — подростков.

Дополнены патогенетические аспекты нарушений менструального цикла с позиций генетически обусловленного ацетиляторного фенотипа и разработан метод рациональной фармакотерапии ювенильных маточных кровотечений эпиталамином с учетом метаболической гетерогенности организма девочек.

Практическая значимость

Установлено влияние фенотипа ацетилирования на формирование нарушений репродуктивной системы в подростковом периоде, особенностей клинического течения, типа и степени тяжести заболевания. Это позволяет рекомендовать определение ацетиляторного статуса в скрининге обследования девочек для формирования групп риска с целыо проведения ранних профилактических мероприятий, а также для обоснования селективных подходов к выбору медикаментозной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

3. Коррекция нарушений менструального цикла эпиталамином приводит к восстановлению овуляторных циклов на фоне в сдвига реакций ацетилирования в сторону более скомпенсированного промежуточного фенотипа.

Апробация работы и публикации.

Апробация диссертации была проведена на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии и кафедры клинической и экспериментальной фармакологии ДВГМУ и ГОУДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» 9 апреля 2004 года.

По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакокоррекция ювенильных маточных кровотечений с учетом метаболического статуса у девочек"

выводы.

2. Быстрый фенотип ацетилирования сопряжен с тяжелыми (100%) и средне - тяжелыми (82,7%) формами ЮМК с момента менархе. У девочек с промежуточным фенотипом ацетилирования равнозначно (по 17%) встречаются средне - тяжелые и легкие формы. У медленных ацетиляторов отмечены только легкие формы ЮМК (12,5%).

3. Установлена достоверная зависимость между типом нарушений менструальной функции и скоростью ацетиляторных реакций у девочек -подростков. В генезе ювенильных ДМК у быстрых ацетиляторов преобладают нарушения менструальной функции по типу атрезии фолликулов (79,5%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Препаратом выбора при лечении ЮМК у девочек с различными фенотипами ацетилирования является эпиталамин, способный наряду с восстановлением гормонального дисбаланса ускорять скорости инактивации изониазида у медленных ацетиляторов.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Самышева, Евгения Вячеславовна

1. Авакян Г.С. Локальная (ректальная) гипотермия в лечении дисфункциональных маточных кровотечений периода полового созревания: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.С. Авакян. — Харьков, 1998.-24 с.

2. Айала Ф. Современная генетика: В 3-х тт. Т. 3: Пер. с англ. / Ф. Айала, Дж. Кайгер. М.: Мир, 1987. - 80 с.

3. Айламазян Э.К. Молекулярная медицина новое направление в акушерстве и гинекологии / Э.К. Айламазян, B.C. Баранов // Акушерство и гинекология. — 2002. - № 4. - С. 9-14.

4. Анисимов В.Н. Антиоксидантная роль эпиталамина и мелатонина / В.Н. Анисимов, В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов // Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма: Материалы Междунар. симп. СПб., 1996. - С. 15.

5. Анисимов В.Н. Роль пептидов эпифиза в регуляции гомеостаза: 20-летний опыт исследования / В.Н. Анисимов, В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов // Успехи соврем, биологии. 1993. - Т. 113, вып. 2. - С. 752-762.

6. Анохова JI.И. Использование тималина при пиелонефрите беременных / Л.И. Анохова // Регуляторные пептиды в норме и патологии (цитомедины): Сб. науч. работ / Под ред. Б.И. Кузника. — Чита, 1991.-С. 66-67.

7. Антипина Н.Н. Состояние гипоталамо-гипофизарной системы у девушек с дисфункциональными маточными кровотечениями до, во время и после лечения половыми стероидами / Н.Н. Антипина // Акушерство и гинекология. 1997. - № 2. - С. 13-16.

8. Арушанян Э.Б. Физиологические и фармакологические особенности эпифизарных пептидов / Э.Б. Арушанян, Л.Г. Арушанян // Эксперим. и клин, фармакология. -2001. Т. 64, № 4. - С. 73-79.

9. Балин В.Н. Применение эпиталамина у больных пожилого возраста с инсулшшезависимым сахарным диабетом и гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области / В.Н. Балин, В.Х. Хавинсон, Д.Ю. Мадай // Клин, геронтология. — 2000. -№5/6.-С. 8-12.

10. Баранников А.С. Активность полиморфной N-ацетилтрансферазы при эпилепсии / А.С. Баранников, В.Н. Трубников // Журн. неврологии и психиатрии. 1985. - № 6. - С. 857-861

11. Берёзов Т.Т. Биологическая химия / Т.Т. Берёзов, Б.Ф. Коровкин. — М.: Медицина, 1982. 520 с.

12. Богданова Е.А. Гинекология детей и подростков / Е.А. Богданова. -М.: Медицина, 2000. 360 с.

13. Бондаренко Л.А. Возрастные особенности влияния эпиталамина на метаболизм серотонина в шишковидной железе у крыс / Л.А. Бондаренко, В.Н. Анисимов // Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 1992.-Т. 112, №2.-С. 194-195.

14. Бондаренко Л.А. Изменение мелатонинобразующей функции эпифиза как один из центральных механизмов фармаколгических эффектов эпиталамина / Л.А. Бондаренко, В.Н. Анисимов

15. Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма: Материалы Междунар. симп. СПб., 1996. - С. 27-28.

16. Бондаренко JI.A. Хронофармакология эпиталамина: влияние на биосинтез и метаболизм индолов в пинеальной железе / JI.A. Бондаренко // Фармакология: состояние и перспективы развития: Сб. науч. тр. Тверь, 1993. - С. 71-74.

17. Бороян Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов / Р.Г. Бороян. М.: Медицина, 1999. - 320 с.

18. Буловская J1.H. Изучение типа ацетилирования при злокачественных новообразованиях и противоопухолевого действия анагормона АКТГ: Автореф. дис. . д-ра биол. наук / JI.H. Буловская. JL, 1980. -48 с.

19. Буловская JI.H. Определение фенотипа N-ацетилтрансферазной активности / JI.H. Буловская, Т.Н. Борисенко // Лаборатор. дело. — 1990. -№ 10.-С. 28-31.

20. Веснина Л.Э. Особенности воздействия пептидного комплекса почек на экспрессию антигенных детерминат лимфоцитов, обработанных интерлейкином-2 и гидрокортизоном / Л.Э. Веснина, И.П. Кайдашев // Иммунология. 2000. - № 2. - С. 15-19.

21. Вильям М. Патофизиология эндокринной системы / М. Вильям, А. Рональд. М., 2001. - 243 с.

22. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии / Е.М. Вихляева, Б.И. Железнов. М.: Медицина, 1998. — 649 с.

23. Вишневская Е.Е. Отдалённые результаты комплексной терапии больных раком шейки матки с неблагоприятным прогнозом / Е.Е.

24. Вишневская, И. А. Косенко // Вопр. онкологии. 1999. - Т. 45, № 4. -С. 420-422.

25. Гланц С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. / С. Гланц. М.: Практика, 1998. - 459 с.

26. Глуховец Б.И. Маточные кровотечения: этиология, патогенез, морфологическая диагностика / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец. — СПБ.: Грааль, 2000. 254 е.: ил.

27. Гомазков О.А. Физиологически активные пептиды: Справ, рук. / О.А. Гомазков. М.: Наука, 1995. - 150 с.

28. Гречко А.Т. Фармакологическая модуляция группового поведения и биоритмов в динамике хронического эксперимента / Т.М. Гречко, К.Н. Зеленин // Эксперим. и клин, фармакология. 1998. - Т. 61, № 5.-С. 72-76.

29. Гуркин Ю.А. Гинекология подростков / Ю.А. Гуркин. СПб.: Медицина, 1998.-315 с.

30. Гуркин Ю.А. Ювенильная гинекология / Ю.А. Гуркин. СПб.: Медицина, 1993.-220 с.

31. Дайкин Е.И. Биохимическая структура и функции базальных мембран / Е.И. Дайкин // Вопр. мед. химии. 1995. - Т. 31, вып. 1. -С. 23-31.

32. Дильман В.М. Эндокринология и онкология / В.М. Дильман. JL: Медицина, 1983.-407 с.

33. Дьяченко В.Г. Метаболический статус больных и перспективы реализации индивидуального подхода в проведении фармакотерапии / В.Г. Дьяченко, С.Ш. Сулейманов // Дальневост. мед. журн. 1997. - № 4. - С. 32-35. - Библиогр.: с. 35 (18 назв.).

34. Дюг Е.М. Полиморфизм по N-ацетилтрансферазе в норме у группы населения Молдавской ССР / Е.М. Дюг, В.И. Прокопшин // Здравоохранение. 1976. - № 6. - С. 13-15.

35. Евгеньев М.И. Определение фенотипа ацетилирования для терапевтического мониторинга лекарственных средств / М.И. Евгеньев, С.Ю. Гармонов, В.И. Погорельцев // Клин, лаборатор. диагностика. 1996. - № 5. - С. 24-27.

36. Евсюкова Е.В. Эпиталамин и эпифамин препараты патогенетической терапии аспириновой бронхиальной астмы / Е.В. Евсюкова, Г.Б. Федосеев, В.Х. Хавинсон // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2000.-Т. 131, № 11. - С. 81-91.

37. Евсюкова Е.В. Эффективность лечения эпиталамином аспириновой бронхиальной астмы / Е.В. Евсюкова, В.Х. Хавинсон // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. - Т. 130, № 9. - С. 38-41.

38. Евтушенко С.К. Мелатонин и его роль в экспериментальной и клинической нейроиммунологии / С.К. Евтушенко // Журн. неврологии и психиатрии. 1994. - № 3. - С. 93-99.

39. Жуковский М.А. Детская эндокринология / М.А. Жуковский. — М.: Медицина, 1982.-447 с.

40. Жуковский М.А. Нарушение полового развития / М.А. Жуковский. -М.: Медицина, 1989. 290 с.

41. Загродняя Э.Д. Коррекция нарушений иммунитета и гемостаза при гестозах препаратом эпифиза / Э.Д. Загродняя // Пептидные биорегуляторы цитомедины: Материалы симп. - СПб., 1992. - С. 60-62.

42. Загродняя Э.Д. Применение иммунорегуляторных пептидов в акушерстве и гинекологии / Э.Д. Загродняя, Т.Е. Белокриницкая // Физиологическое и клиническое значение регуляторных пептидов: Тез. докл. науч.-практ. конф. Пущино, 1990. — С. 60.

43. Закуцкий Н.Г. Опыт применения эпиталамина и тималина в комплексном лечении перинатальной энцефалопатии / Н.Г. Закуцкий, Е.Е. Павлов // Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма: Материалы Междунар. симп. СПб., 1996.-С. 41-42.

44. Заморский И.И. Роль неадренергической регуляции в реакции шишковидного тела крыс на острую гипоксию и введение эпиталамина / И.И. Заморский, В.П. Пишак // Вопр. мед. химии. — 2000.-Т. 46, № 1.-С. 17-21.

45. Зеленина Н.В. Влияние пептидного препарата из яичников на репродуктивную функцию / Н.В. Зеленина, Е.А. Лесик // Эксперим. и клин, фармакология. 1996. - № 4. - С. 31-33.

46. Иванова В.В. Значение ацетиляторного фенотипа и некоторых иммунологических показателей матери для состояния здоровья новорожденных / В.В. Иванова, Л.Н. Буловская, Г.П. Курбатова // Педиатрия. 1989. - № 6. - С. 110.

47. Иванько О.Г. Фармакокинетика маркерных препаратов антипирина и сульфадимезина у детей, страдающих бронхиальной астмой / О.Г. Иванько, В.В. Музылев // Фармакологоия и токсикология. 1991. — Т. 54, № 2. - С. 69-72.

48. Йозефсон С.А. Применение тималина и эпиталамина в дородовой подготовке беременных с перенашиванием / С.А. Йозефсон // Пептидные биорегуляторы цитомедины: Материалы симп. — СПб., 1992.-С. 70.

49. Кнорре Д.Г. Биологическая химия / Д.Г. Кнорре, С.Д. Мызина. М.: Высш. шк., 1998.-479 с.

50. Кобозева Н.В. Гинекология детей и подростков / Н.В. Кобозева, М.Н. Кузнецова, Ю.А. Гуркин. М.: Медицина, 1988. - 376 с.

51. Коваленко Р.И. Исследование влияния препаратов эпифиза на лактационную функцию организма / Р.И. Коваленко // Пептидные биорегуляторы цитомедины: Материалы симп. - СПб., 1992. - С. 97.

52. Ковалёв Е.Н. Ацетилирование сульфадимезина у больных с опухолями ЦНС / Е.Н. Ковалёв, Н.Г. Селезнёв // Вопр. нейрохирургии. 1991. -№ 2.-С. 40-43.

53. Ковальский Г.Б. Структурные основы генеративной и эндокринной функции яичников в норме и патологии / Г.Б. Ковальский, Э.М. Китаев // Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма: Материалы Междунар. симп. СПб., 1996. - С. 79-80.

54. Коколина В.Ф. Гинекологическая эндокринология детей и подростков: Рук. для врачей / В.Ф. Коколина. М.: Мед. информ. агентство, 1998. - 287 с.

55. Коколина В.Ф. Детская гинекология: Рук. для врачей / В.Ф. Коколина. М.: Медицина, 2001. - 413 с.

56. Коколина В.Ф. Ювенильные маточные кровотечения / В.Ф. Коколина. М.: Информатик, 1997. - 302 с.

57. Колгушкина Т.Н. Актуальные вопросы гинекологии / Т.Н. Колгушкина. Минск: Высш. шк., 2000. - 332 е.: ил.

58. Комаров Ф.И. Применение эпиталамина при климактерической миокардиопатии / Ф.И. Комаров, В.Х. Хавинсон // Клин, медицина. 1995.-№4.-С. 40-42.

59. Коркушко О.В. Циркадные ритмы кардиореспираторной системы при старении / О.В. Коркушко, А.В. Писарук // Клин, геронтология Ассоц. акушеров-гинекологов. 1995. - № 2. - С. 94-97.

60. Корсунская М.П. Прогностические модели для определения ацетиляторного фенотипа по психофизиологическим и личностным характеристикам: Автореф. дис. . канд. мед. наук / М.П. Корсунская. Купавна, 1983. - 23 с.

61. Косенко И.А. Влияние эпиталамина на систему клеточного иммунитета при лучевом и химиолучевом лечении местно-распространённого рака шейки матки / И.А. Косенко, Б.Д. Шитиков // Клин, онкология. 1999. - № 4. - С. 180-186.

62. Косенко И.А. Клиническая эффективность применения эпиталамина и тималина при сочетанной лучевой терапии местно-распространённого рака шейки матки / И.А. Косенко // Мед. новости. 1999. - № 9. - С. 61-64.

63. Косых В.А. К вопросу о механизме действия цитомединов эпифиза на систему иммунитета / В.А. Косых, Ю.Г. Козлова // Цитомедины: функция в организме, использование в клинической практике: Тез. докл. / Под ред. В.Д. Слепушкина. Томск, 1986. - С. 63-65.

64. Краевский В.А. Высокая свобода вращения ДНК в хроматине животных клеток и её подавление при ацетилировании гистонов / В.А. Краевский, А.Н. Лучник // Докл. Акад. наук. 1992. - Т. 318, № 4.-С. 1002-1006.

65. Краковский М.Э. Фенотипические особенности ацетилирования при асептическом дерматите / М.Э. Краковский, JI.B. Епишев // Мед. журн. Узбекистана. 1992. - № 5. - С. 8-10.

66. Крупко-Большова Ю.А. Патология полового развития девочек и девушек / Ю.А. Крупко-Большова. Киев, 1990. - 305 с.

67. Крылов Ю.Ф. Влияние гормонов коры надпочечников на процесс ацетилирования / Ю.Ф. Крылов, В.К. Петров // Фармакология и токсикология. 1975. - № 4. - С. 476-479.

68. Ксезенко С.М. Механизм активации in vivo ариламинацетилтрансферазы / С.М. Ксезенко, М.Ю. Ксезенко // Биол. науки. 1990. - № 1. - С. 8-11.

69. Кузник Б.И. Цитомедины: 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований / Б.И. Кузник, В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон. СПб.: Наука, 1998. - 310 с.

70. Кулаков В.И. Руководство по планированию семьи / В.И. Кулаков. -М.: Русфармомед, 1997.-405 с.

71. Лачинский В.И. Патогенетические механизмы развития спаечных процессов у гинекологических больных и его послеоперационная профилактика на основе анализа фенотипа ацетилирования: Автореф. дис. .канд. мед. наук/В.И. Лачинский.-М., 1995. —24с.

72. Легга Н. Дж. Нейротрансмиттерные системы: Пер. с англ. / Н. Дж. Легга. М.: Медицина, 1990. - 223 с.

73. Лесик Е.А. Новые синтетические и природные препараты, стимулирующие и угнетающие репродукцию в эксперименте: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.А. Лесик. — СПб., 1998. — 25 с.

74. Лильин Е.Т. Введение в современную фармакогенетику / Е.Т. Лильин, В.И. Трубников, М.М. Ванюков. М.: Медицина, 1984. -160 с.

75. Магалашвили Р.Д. N-ацетилтрансфераза в процессе образования спаек брюшной полости в эксперименте / Р.Д. Магалашвили // Хирургия. 1985. - № 4. - С. 64-67.

76. Малиновская Н.К. Роль мелатонина в организме человека / Н.К. Малиновская // Клин, медицина. 1998. - Т. 76, № 10. - С. 15-22.

77. Манухин И.Б. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии / И.Б. Манухин, Л.Г. Тумилович, М.А. Геворкян. -М., 2001.-427 е.: ил.

78. Мексин В.А. Фенотипические исследования системы полиморфного ацетилирования у человека: Автореф. дис. . канд. мед. наук / В.А. Мексин.-М., 1985.-22 с.

79. Морозов В.Г. Пептидные биорегуляторы в профилактике и лечении возрастной патологии / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон // Успехи геронтологии. 1997. - № 1. - С. 74-79.

80. Морозова В.Т. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.Т. Морозова, Н.А. Авдеева. М.: Медицина, 1997. - 67 с.

81. Николаев А.Я. Биологическая химия / А.Я. Николаев. М.: Высш. шк., 1998.-378 с.

82. Оркин В.Ф. Способ лечения больных периоральным дерматитом эпиталамин-магнитофорезом / В.Ф. Оркин, И.Г. Грашкина, В.А. Грашкин // Рос. журн. кожных и венер. болезней. — 2001. № 1. — С. 24-26.

83. Побединский Н.М. Исследования фенотипа ацетилирования у больных миомой матки / Н.М. Побединский, М.А. Ботвин // Акушерство и гинекология. 1998. - № 2. - С. 42-43.

84. Применение иммунокорригирующей терапии у больных атопическим дерматитом / А.Н. Родионов, В.Н. Волгин, Т.Н. Королькова и др. // Вести, дерматологии и венерологии. 1998. - № 4.-С. 29-31.

85. Роль системы полиморфного ацетилирования в развитии опухолей яичников у девочек-подростков / Г.В. Чижова, В.Я. Шубина, Е.В. Самышева, В.В. Пичугин // Здравоохранение Дал. Востока. 2002. -№ 2. - С. 32-37. - Библиогр.: с. 37 (7 назв.).

86. Роль фенотипа ацетилирования в клиническом течении дизентерии / С.Ш. Сулейманов, Е.В. Горбачёва, Г.Ф. Учайкин, П.А. Пиотрович // Дальневост. мед. журн. 1997. - № 4. - С. 23-25.

87. Саидова Г.А. Значение исследований системы гемостаза в диагностике ювенильных маточных кровотечений / Г.А. Саидова, А.Д. Макацария // Акушерство и гинекология. 1988. - № 5. — С. 812.

88. Саидова Г.А. Нарушения менструального цикла в периоде полового созревания / Г.А. Саидова // Рус. мед. журн. 1999. - № 3. - С. 18-23.

89. Серов В.Н. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии / В.Н. Серов, В.Н. Прилепская. М.: Медицина, 1995.-345 с.

90. Сметник В.П. Неоперативная гинекология / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. СПб., 1995. - 320 с.

91. Соради И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики / И. Соради. Будапешт, 1984. - 138 с.

92. Состояние здоровья коренных народов Приамурья: Сб. науч. тр. / Дальневост. гос. мед. ун-т. Хабаровск: Изд-во ДВГМУ, 1998. -279 с.

93. Стругацкий В.М. Физиотерапевтические средства сохранения репродуктивного здоровья подростков с гинекологическими заболеваниями / В.М. Стругацкий, К.Н. Арсланян // Планирование семьи. 1995. - № 2. - С. 94-97.

94. Стругацкий В.М. Физиотерапия гинекологических заболеваний и менструальный цикл: практические аспекты / В.М. Стругацкий // Акушерство и гинекология. 1995. - № 3. - С. 44-47.

95. Сулейманов С.Ш. Некоторые особенности течения беременности у женщин с различным фенотипом ацетилирования / С.Ш. Сулейманов, Г.В. Чижова // Дальневост. мед. журн. 1997. - № 4. — С. 22-23.

96. Сулейманов С.Ш. Роль метаболического статуса при сердечнососудистых заболеваниях / С.Ш. Сулейманов, Е.Н. Шепелева // Человек и Лекарство: Тез. докл. 4-го Рос. нац. конгр. М., 1997. - С. 124.

97. Тимофеева A.M. Метод определения сульфаниламинов / A.M. Тимофеева // Фармакология и токсикология. 1994. - Т. 7, № 2. — С. 61-63.

98. Тихонова Н.И. Патогенетическая терапия больных истинной экземой на основе анализа нервной системы, вегетативнойреактивности, фенотипа ацетилирования и активности монооксигеназ: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.И. Тихонова. -СПб., 1991.-15 с.

99. Толпыго С.М. Влияние препаратов из рогов антилопы на целенаправленное питьевое поведение крыс / С.М. Толпыго, Е.И. Певцова // Журн. высш. нерв, деятельности. 1998. - Т. 48, вып. 6. -С. 27-34.

100. Трофимов В.И. Глюкокортикостероидная функция надпочечников и уровень мелатонина / В.И. Трофимов, Е.В. Евсюкова // Пульмонология. 1998. -№ 1. - С. 24-37.

101. Трофимова С.В. Предварительные результаты применения пептидных биорегуляторов у больных диабетической ретинопатией / С.В. Трофимова, В.М. Хокканен // Вестн. офтальмологии. 1999. -№ 6.-С. 12-17.

102. Трофимова С.В. Эффективность биорегуляторов при лечении диабетической ретинопатии / С.В. Трофимова, В.Х. Хавинсон // Вестн. офтальмологии. -2001. № 3. - С. 23-28.

103. Усманова Л.П. Влияние фенотипа ацетилирования на тяжесть течения и исходы острого вирусного гепатита В / Л.П. Усманова, Н.Б. Касимова // Терапевт, арх. 1996. - № 11. - С. 19-20.

104. Ушакова Г.А. Репродуктивное здоровье детей и подростков / Г.А. Ушакова, С.И. Елагина. Кемерово, 1996. - 148 с.

105. Фенотип ацетилирования у больных ревматоидным артритом и терапия Д-пенициламином / В.П. Крикунов, И.П. Голованов, В.Д. Шибалкин и др. // Терапевт, арх. 1979. - Т. 1, № 7. - С. 36-38.

106. Филимонов А.С. Новый класс биологически активных добавок — пептидные биорегуляторы / А.С. Филимонов. СПб., 2001. — 48 с.

107. Франциянц Е.М. Влияние эпиталамина на активность свободнорадикальных процессов в форменных элементах крови больных раком молочной железы / Е.М. Франциянц, Л.Ю.

108. Владимирова // Высокие технологии в онкологии: Материалы 5-го Всерос. съезда онкологов, г. Казань, 4-7 окт. 2000 г. Казань, 2000. -С. 512-514.

109. Хавинсон В.Х. Влияние дипептида вилона на активность пищеварительных ферментов крыс разного возраста / В.Х. Хавинсон, A.M. Тимофеева // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2001.-Т. 131, № 6. С. 186-191.

110. Хавинсон, В.Х. Влияние пептидов пинеальной железы на нейроэндокринные взаимосвязи послепинеалэктомии / В.Х. Хавинсон, И.М. Кветной // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 2001.-Т. 131,№ 1.-С. 47-51.

111. Хавинсон В.Х. Влияние эпиталона на возрастную динамику ПОЛ у Drosophila Melanogaster / В.Х. Хавинсон, С.В. Мыльников // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2001. — Т. 130, № 11. — С. 542549.

112. Хавинсон В.Х. Исследование природных и синтетических цитомединов в культуре нервной ткани / В.Х. Хавинсон, Н.И. Чалисова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. - Т. 125, № 3. - С. 52-57.

113. Хавинсон В.Х. Модулирующее влияние эпиталамина и эпиталона на функциональную морфологию селезёнки старых пинеалэктомированных крыс / В.Х. Хавинсон, С.С. Коновалов, В.В. Южаков // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2001. - Т. 132, № 11.-С. 586-590.

114. Хавинсон В.Х. Репаративное действие эпиталона на ультраструктуру пинеальной железы 7-облученных крыс / В.Х. Хавинсон, Н.Д. Яковлева // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 2001.-Т. 131, № 1.-С. 43-46.

115. Хмелевский Ю.В. Основные биохимические константы человека в норме и патологии / Ю.В. Хмелевский, O.K. Усатенко. Киев, 1987. -205 с.

116. Холодов JI.E. Клиническая фармакология / JI.E. Холодов, В.П. Яковлев. М.: Медицина, 1985. - 464 с.

117. Чалисова Н.И. Влияние цитомединов на развитие органотипической культуры различных тканей внутренних органов крысы / Н.И. Чалисова, В.Х. Хавинсон // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. -1999. № 1.-С. 11-15.

118. Чалисова Н.И. Исследование цитокинов в культуре нервной ткани / Н.И. Чалисова, В.Х. Хавинсон // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1999.-№ 1.-С. 21-25.

119. Черкашин В.А. Оптимизация функций сердечно-сосудистой системы пептидными биорегуляторами / В.А. Черкашин, Г.Ф. Сёмин // Клин, медицина. 2002. - № 5. - С. 23-27.

120. Черномордик А.Е. Изучение процессов ацетилирования и глюкокортикоидной функции надпочечников при бронхиальной астме у детей / А.Е. Черномордик, И.И. Балаболкин // Педиатрия. -1970. № 9.-С. 28-31.

121. Чернуха Г.Е. Дисфункциональные маточные кровотечения / Г.Е. Чернуха. М.: Медицина, 2001. - 286 с.

122. Чернуха Г.Е. Роль факторов роста в функции репродуктивной системы: Клин, лекция / Г.Е. Чернуха, Т.А. Назаренко // Проблемы репродукции. 1996. - № 2. - С. 8-12.

123. Чижова Г.В. Дифференцированный подход к прогнозированию, диагностике, терапии плацентарной недостаточности / Г.В. Чижова, С.Ш. Сулейманов, Н.С. Венцова // Здравоохранение Дал. Востока. — 2002. № 1. - С. 34-39. - Библиогр.: с. 39-40 (14 назв.).

124. Шустов С.Б. Влияние эпиталамина на углеводный обмен и состояние сердечно-сосудистой системы у больныхинсулиннезависимым сахарным диабетом / С.Б. Шустов, В.Х. Хавинсон//Клин, медицина. 1998.-№ 9.-С. 17-21.

125. Acetylator phenotype in patients with allergic disease and its clinical significance / K. Orczehovska-Juzvenko, P. Milejski, J. Patrowski II Int. J. Clin. Pharmacol. 1990. - Vol. 10, № 5. - P. 420-425.

126. Advancas in pediatric and adolescent gynecology. Anhens, 1991. - 230 P

127. American Diabetic association: 57-th Annual Meeting and scientific Session, Boston, June 21-24, 1997 // Clin. Rev. 1997. - № 2. - P. 168170.

128. Anderson T.J. Cellular effects of progesterone on breast tissue / T.J. Anderson//Int. Processing J. 1989. - Vol. 1,№ l.-P. 60-65.

129. Baird D. Ovarian steroid secretion and metabolism in women / D. Baird. -New York, 1996.-236 p.

130. Boutin J.A. Melatonin: molecular pharmacology and its using in therapy / J.A. Boutin, P. Delagrange // Medicography. 2000. - Vol. 22, № 1/2. -P. 15-19.

131. Brux, de J. Histopathologic ginecologicus / J. Brux, de. Paris, 1982. — 360 p.

132. Clinical approach of pediatric and adolescent gynecology. Oxford: University press, 1988. - 280 p.

133. Collins P. Vascular aspects of oestrogen / P. Collins // Maturias. 1996. -Vol. 23, №7. -P. 217-226.

134. Daly A.K. Molecular Basis of polymorfic drug metabolism / A.K. Daly // J. Mol. Med. 1995. - Vol. 73, № 11. - P. 539-553.

135. Delmas P.D. Biochemical markers of bone turnover for the clinical assessment of metabolic disease / P.D. Delmas // Endocrinology and metabolism.- 1990.-Vol. 19, №5.-P. 1-18.

136. Dietrich A. Low N-acetylating capacity in patients with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolisis / A. Dietrich // Exp. Dermatol. -1995. Vol. 4, № 5. - P. 313-316.

137. Dubovsky S.L. Beyond the serotonin reuptake inhibitors: racionalis for development of new serotonergic agents / S.L. Dubovsky // J. Clin. Psyhiat. 1994. - Vol. 55, № 2. - P. 34-44.

138. Duvsman S.A. Estrogen, progesterone and bone metabolism / S.A. Duvsman // The 4-th International congress of osteoporosis. HongKong, 1993.-P. 163.

139. Evans D.A.P. Genetical variation in the acetylation of isoniasid and other drugs / D.A.P. Evans // Ann. New York Acad. Sci. 1968. - Vol. 151, № 3.-P. 723-733.

140. Evans D.A.P. Human acetylation polymorfism / D.A.P. Evans // J. Lab. Clin. Med. 1964. - Vol. 63, № 4. - P. 394-403.

141. Gearly N. The effects of oestrogen on appetite / N. Gearly // Medscape Women Health. 1998. - Vol. 3,№ l.-P. 1-9.

142. Glowinsky I.B. Evidence that aiylhidroxamatic acid N, O-acetyltransferace are properties of the same enzyme in rabbit lier / I.B. Glowinsky, W.W. Weber // J. Biol. Chem. 1980. - Vol. 225, № 16. -P. 7883-7890.

143. Groos D. Comparative metabolic study of two low Gestodene or Desogestrel progestins / D. Groos, I. Godsland // Am. J. Obstet. Ginecol. 1993.-Vol. 169, № 14.-P. 1183-1189.

144. Hatterson E. Immuno chemical studies of rabbit N-acetyltransferaces / E. Hatterson, H.E. Radike, W.W. Weber // Mol. Pharmacol. 1980. - Vol. 17, №3.- P. 367-373.

145. Hears D.J. Multiple N-acetyltransferases and drug metabolism / D.J. Hears, W.W. Weber // Biochem. J. 1983. - Vol. 132, № 3. - P. 519526.

146. Kalow W. Ethnic differencein drug metabolism / W. Kalow // Clin. Pharmacol. 1982. - Vol. 7, № 4. - P. 373-400.

147. Kelin D. C. Control of the circadian rhythm in pinel serotonin N-acetyltransferase activiti: possible role of protein thiol: disulfide exchange / D.C. Kelin, M.A.A. Namboodiri // Nrans. Biochem. Sci.1982. Vol. 7, № 3. - P. 98-102.

148. King M.T. Separation and measurement of short-chain contzime-A cjvpaences in rat liver by resersed phase HPLC / M.T. King, P.D. Reiss // Analit. Biochem. 1985. - Vol. 146, № 1. - P. 173-179.

149. Litvin A. Acetilator status in idiopathic lupus / A. Litvin // Fed. Proc.1983. Vol. 42, № 14. - P. 3091.

150. Lower G.M. N-acetyltransferase phenotype of patients with «spontaneus» urinary bladder cancer / G.M. Lower, T. Nilsson, G.T. Bryan // Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 1976. - Vol. 17, №5.-P. 203.

151. Magnesium and zinc status during the menstrual cycle / A. Patricia, Ph. D. Deuster, M.D. Doler et al. // Am. J. Gynecol. 1987. - Vol. 157, № 10.-P. 964-968.

152. Mannens G. Assay for acetil-Co A: arylamine N-acetyltransferase by high-performance liquid chromatography applied to serotonin N-acelation / G. Mannens, G. Siegers, A. Claeys // Biochem. Biophys. Acta.- 1990. Vol. 1037, № 1. - P. 1 -6.

153. Meyer U.A. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism / U.A. Meyer, U.M. Zanger // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.- 1997. Vol. 37, № 2. - P. 269-296.

154. Patterson E. Immunochemical studies of rabbit N-acetyltransferases / E. Patterson, H.E. Radtke, W.W. Weber // Mol. Pharmacol. 1980. - Vol. 17, № 3. - P. 367-373.

155. Pediatric and adolescent gynecology. Philadelphia, 1994. - 346 p.

156. Reiter R.J. Pineal melatonin cell biology of its synethesis and of its physiological interactions / R.J. Reiter // Endocr. Rev. - 1991. - Vol. 10, № 1. - P. 225-229.

157. Sainto K. N-hydroxyarylamin-O-acetyltransferases and arylamin N-acetyltransferase / K. Sainto // J. Biochem. 1986. - Vol. 41, № 2. - P. 136-141.

158. Sarma G.R. Nair N-effect if prednisolon of rifampin on isoniasid metabolism in slow and rapid inactivators of isoniasid / G.R. Sarma, S. Kaitasam // J. Biochem. 1980. - Vol. 18, № 7. - P. 661-666.

159. Schnuch A. Genotype and phenotype of N-acetyltransferase 2 (NAT 2) polymorphism in patients with contact allergy / A. Schnuch // Contact Dermatit. 1998. - Vol. 38, № 4. - P. 209-211.

160. Thompson W. HRT forever / W. Thompson // Proceeding of 26-th World congress of Fertility and Reproductive Medicine, San Francisco, 4-9 Oct., 1998.-P. 549-553.

161. Uetrecht J.P. Acetylator phenotype and lupus erythematosus / J.P. Uetrecht, R.L. Woosley // Clin. Pharmacokinet. 1981. - Vol. 6, № 2.'-P. 118-134.

162. Watson A.P. Arylamine N-acetyltransferase from fast (C 57 BL 6) and slow (A / J) N-acetylating strains of mice / A.P. Watson, P.D. Wang, E. Sim // Biochem. Pharmacol. 1990. - Vol. 39, № 4. - P. 647.

163. Weber W.W. N-acetylation of drags. Pharmacogenetic studies in rabbits selected for their acetylator characteristics / W.W. Weber, J.N. Micelli // Drug Metabol. Disp. 1996. - Vol. 4, № 1. - P. 94-96.

164. Xenobiotic metabolism gines and the risk of recurrent spontaneous abortions / A. Hirvonen, J.A. Taylor, A. Wilcox // Epidemiology. 1996. - Vol. 7,№3.-P. 206-208.

165. Yen S. Reproductive endocrinology / S. Yen, R. Jaffe. Moscow, 1998. -326 p.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакокоррекция ювенильных маточных кровотечений с учетом метаболического статуса у девочек

Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакокоррекция ювенильных маточных кровотечений с учетом метаболического статуса у девочек

Оглавление диссертации Самышева, Евгения Вячеславовна :: 2004 :: Волгоград

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Самышева, Евгения Вячеславовна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакокоррекция ювенильных маточных кровотечений с учетом метаболического статуса у девочек"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Самышева, Евгения Вячеславовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций