Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Дифференцированная терапия климактерического синдрома у женщин с различным типом системы полиморфного ацетилирования

На правахрукописи

Мальцева Ирина Михайловна

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ КЛИМАКТЕРИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ЖЕНЩИН С РАЗЛИЧНЫМ ТИПОМ СИСТЕМЫ ПОЛИМОРФНОГО АЦЕТИЛИРОВАНИЯ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2004

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии РМАПО, ГОУДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» МЗ Хабаровского края и АЗЛК «Региомед» г. Хабаровск.

Научный руководитель — доктор медицинских наук, профессор

Н.М. Подзолкова

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук,

профессор Н.Д. Гаспарян Доктор медицинских наук, доцент РА Саидова

Ведущее учреждение: Московский медико-стоматологический Университет им. НА Семашко.

Защита диссертации состоится « » 2004 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208, 048.01 при Московском областном научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии (10100, Москва, ул. Покровка, д. 22а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МОНИИАГ.

Автореферат диссертации разослан « » Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук

2004 г.

О.Ф. Серова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

К медико-социальным аспектам, которые определяют качество жизни женщин переходного периода, относятся проблемы, связанные с профилактикой и терапией «болезней эстрогенного дефицита». Это нейровегетативные и психоэмоциональные проявления КС, урогенитальные нарушения, заболевания сердечно-сосудистой системы, явления постменопаузального остеопороза.

Несмотря на то, что патофизиологическая роль эстрогенного дефицита в развитии указанных системных нарушений неоднозначна, результаты многочисленных научных исследований позволили сформулировать концепцию о ЗГТ и стимулировали создание широкого арсенала гормональных препаратов и различных лекарственных средств, предназначенных для профилактики и лечения т.н. «менопаузального синдрома» (БаланВ.Е., 1996; ЗайдиеваЯ.З., 1997; 2003; Кулаков В.И., Сметник В.П., 1997; 2000; 2003; Barry G.W., 1995; Collins P., 1996).

На протяжении последних десяти лет «золотым стандартом» в лечении КС по праву считают ЗГТ. Тем не менее, известно, что абсолютно все гормональные препараты имеют достаточно внушительный перечень противопоказаний и побочных эффектов. Кроме того, сознательный отказ женщины от их применения может быть мотивирован материально-финансовыми проблемами, страхом перед онкологическими заболеваниями, увеличением массы тела, появлением нерегулярных маточных кровотечений, крайне нежелательных для больной. (Стрижаков А.Н. и соавт. 2002). В этой связи оправдано стремление врачей из всего многообразия существующих лекарственных средств выбирать те, которые по своей безопасности и эффективности могли бы конкурировать с препаратами для ЗГТ, а, следовательно, рассматриваться в качестве её разумной альтернативы.

Тот факт, что в ответ на угасание функции репродуктивной системы мено-паузальные расстройства возникают не у всех женщин, а степень их проявлений крайне вариабельна, указывает на существование дополнительных условий или факторов их развития и не позволяет считать проблему этиопатогенеза КС окончательно решенной. (Балан В.Е., 1996;Вихляева Е.М., 1997; Виноградова Л.Б., 2001; Casper R.F., 1995).

Такие характеристики организма, как наследственная предрасположенность, состояние биохимических процессов и метаболической регуляции могут вносить определенный вклад в возникновение и прогрессирование менопау-зальных расстройств (Дайкин Е.М., 1995;; Вильям М., 2001; Чижова Г.В. и соавт., 2001; Харпов В.Л., 2003; Despros J.P., Krauss R.M., 1998).

Известно, что метаболический статус организма в физиологических условиях является наследственно обусловленным, а его индивидуальные особенности могут определять вероятность возникновения, характер и тяжесть различной патологии (Буловская Л.Н. и соавт., 1990; Евгеньев М.И. и соавт, 1996; Побе-динский Н.М. и соавт., 1998;Hein D.W., 1996;Schnuch A.et all., 1998).

В этой связи обращает на себя внимание один из ведущих признаков специ-

♦»ОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ

• НАЦИОНАЛЬНАЯ J БИБЛИОТЕКА

фики обмена веществ в организме - фенотип ацетилирования, формирование которого проходило у людей на протяжении многолетней эволюции. У части людей процессы ацетилирования протекают быстро - «быстрые ацетиляторы», а у других в несколько раз медленнее - «медленные ацетиляторы». Наследствен -но обусловленный полиморфизм системы ацетилирования позволяет рассматривать и использовать её как генетически детерминированную маркерную систему (Ланчинский В.И., 1995; Дьяченко В.Г., Сулейманов С.Ш., 1997; Meyer U.A.,ZangesU.M, 1997).

Путем ацетилирования в организме осуществляются реакции, связанные с процессами окислительного декарбоксилирования, синтезом холестерина, аце-тилхолина, тироксина, белков, стероидов, синтезом и распадом жиров, метаболические изменения которых имеют патогенетическое значение для развития пери- и постменопаузальных нарушений. Процессы ацетилирования занимают ведущее место в биотрансформации серотонин- и дофаминэргических систем, а целый ряд менопаузальных симптомов сопровождается именно их дисфункцией (Лильин Е.Т., 1984; Евгеньев М.И. и соавт., 1996; Delmas P.D., 1990; Mannes G.et all., 1990;JozephyP.D.et all., 1998).

Учитывая данные аспекты, а также установленное у больных с КС нарушение активности структур лимбико-ретикулярного комплекса, в т.ч. гипоталами-ческих, можно предположить, что помимо ЗГТ, терапевтический эффект будет достигаться путем регуляторного воздействия непосредственно на гипоталамо-гипофизарную систему или заключаться в возможности биохимического управления крайними фенотипами ацетилирования препаратами негормональной природы.

Цель исследования: Повышение эффективности и безопасности дифференцированной терапии КС на основании изучения индивидуальных особенностей системы полиморфного ацетилирования.

Задачи исследования:

1. Установить распределение фенотипов ацетилирования у женщин с КС в период перименопаузы.

2. Изучить взаимосвязь ацетиляторного статуса с основными формами и степенью тяжести климактерических нарушений.

3. Определить изменения отдельных параметров гормонального и липидно-го спектра крови у женщин с КС при различных фенотипах ацетилирования.

4. Оценить влияние ЗГТ климонормом, терапии грандаксином иэпиталами-ном на скорость реакций ацетилирования и определить их клиническую эффективность при лечении климактерических нарушений.

5. Научно обосновать выбор рациональной фармакотерапии ранних проявлений КС на основании его метаболической гетерогенности по типу ацетилиро-вания.

Научная новизна:

• Впервые установлено влияние системы полиморфного ацетилирования на формирование климактерического синдрома и определены особенности его клинических проявлений в зависимости от ацетиляторного статуса.

• Доказана предрасположенность женщин с быстрым и медленным фено-

типом ацетилирования к качественно различным нарушениям в перименопау-зальном периоде.

• Дополнены патогенетические аспекты климактерического синдрома с позиций генетически обусловленного ацетиляторного фенотипа; выявлено, что перименопаузальные нарушения относятся к заболеваниям с метаболической гетерогенностью.

• Установлено, что фенотип ацетилирования может являться фармакоге-нетическим маркером при подборе индивидуальной терапии у женщин с ранними проявлениями КС.

• Разработаны адекватные методы рациональной фармакотерапии нарушений в перименопаузальном периоде, индивидуализированы лечебные подходы к ЗГТ и альтернативным методам с учетом ацетилирующей способности организма женщины.

Практическая значимость:

1. Определены фенотипы ацетилирования и сформированы группы женщин по их предрасположенности к различным нарушениям в перименопау-зальном периоде.

2. Доказана возможность прогнозирования степени выраженности клинических симптомов КС в зависимости от ацетиляторного статуса.

3. Установленные влияния фенотипа ацетилирования на формирование КС, особенностей его клинического течения, формы и степени тяжести позволяют рекомендовать его определение в скрининге обследования женщин пре- и пери-менопаузального периода для обоснования селективных подходов к выбору медикаментозной терапии.

4. Препаратами выбора для коррекции вазомоторных и нервно - психических нарушений у быстрых ацетиляторов являются вегетокорректоры, которые наряду с выраженным клиническим эффектом способны снижать скорость аце-тиляторных реакций до уровня промежуточного фенотипа.

5. Применение эпиталамина как стартовой монотерапии для лечения КС показано у женщин с медленным фенотипом ацетилирования при преобладании обменно-эндокринных нарушений.

6. ЗГТ климонормом в циклическом режиме обоснована при тяжелом течении КС у женщин с быстрым фенотипом ацетилирования с преобладанием нейровегетативных расстройств на фоне выраженного эстрогенного дефицита.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Система полиморфного ацетилирования в сочетании с эстрогенным дефицитом занимает важное место в пусковых механизмах развития климактерического синдрома и определяет особенности его клинического течения.

2. Быстрый фенотип ацетилирования может служить генетически детерминированным маркёром предрасположенности женщин к тяжелому течению КС и быть критерием выбора рациональной терапии.

3. Патогенетическое лечение климактерического синдрома наряду с восполнением эстрогенного дефицита и вегетокоррегирующей терапией должно включать дополнительную метаболическую коррекцию, заключающуюся в сдви-

ге реакций ацетилирования в сторону более скомпенсированного промежуточного фенотипа.

4. С позиций метаболической гетерогенности и разнообразия клинических форм КС лечебные программы у быстрых и промежуточных ацетиляторов могут быть ограничены курсовой вегетокоррегирующей монотерапией, у медленных -дополняться нейропептидом эпиталамином. Обоснованным показанием для стартовой ЗГТ в циклическом режиме у быстрых ацетиляторов является тяжелое течение КС на фоне выраженного эстрогенного дефицита.

Апробация работы и публикации:

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» (Хабаровск, 2002), секции акушеров гинекологов в рамках международного симпозиума «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2002; 2003), региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Омск, 2002), международном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004).

Результаты диссертационной работы включены в цикл лекций и практических занятий на ФПК и ППС ИПКСЗ.

Обсуждение диссертации состоялась на расширенном заседании кафедры акушерства и гинекологии РМАПО, кафедр акушерства и гинекологии и клинической и экспериментальной фармакологии ДВГМУ и ГОУДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» МЗ Хабаровского края.

По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Структура и объем диссертации:

Диссертация построена традиционно и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы.

Работа изложена на 145 листах компьютерного текста, содержит 2 схемы, 12 рисунков и 20 таблиц. Указатель литературы состоит из 218 источников, из них 125 отечественных и 93 зарубежных авторов.

Содержание работы

Материалы и методы исследования.

Работа выполнена на базе кафедры акушерства и гинекологии РМАПО, ГОУДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» МЗ Хабаровского края и АЗЛК «Региомед» г. Хабаровска.

Для решения поставленных задач было отобрано и обследовано 195 женщин, находившихся в перименопаузальном периоде. В исследование вошли женщины только с естественной менопаузой и неполучавшие гормонотерапию, в т.ч. гормональные контрацептивы, в течение последних 3-х лет.

В течение трех месяцев, предшествующих исследованию, женщины не употребляли вещества, сдвигающие скорость реакции ацетилирования: аскорбиновую кислоту, пантотенат кальция, тиамин, пиридоксин, фенобарбетал, р-адре-

ноблокаторы, гидрокарбонат натрия, изониазид, кофеин (информированный отбор).

Основную группу составили 150 больных с КС в возрасте от 45 до 52 лет (средний возраст 48,5± 2,5 лет) с продолжительностью менопаузы до 1,5 лет.

В качестве сравнения распределения фенотипов ацетилирования в популяции и по сравнению с патологией служила группа из 45 случайно подобранных и практически здоровых женщин в возрасте от 44 до 54 лет (средний возраст 49,5 ± 4,1 года), - (контрольная группа).

Появление первых симптомов КС отмечали 32% обследованных пациенток основной группы в пременопаузе, 46% связывали их с менопаузой и 22% женщин указывали на возникновение симптомов через 1-1,5 года от момента последней менструации.

Типичная форма КС наблюдалась у 26% больных, осложненная - у 68% и атипичная - у 6%. КС сочетался с урогенитальными нарушениями лёгкой степени у 27% женщины.

Тяжелое течение заболевания отмечено у 32% больных, у 51,3% - проявления КС носили умеренный характер и у 16,7% женщин он сопровождался легкими проявлениями.

У 52% пациенток в период перименопаузы менструально-подобные кровотечения приобретали ациклический характер с периодами кратковременного восстановления цикличных менструаций. Переход от нормального менструального цикла к менопаузе происходил плавно через гипоменструальный синдром у 43% женщин, что не противоречит данным литературы.

В процессе исследования пациентки основной группы были разделены на 3 подгруппы. Принципом отбора в подгруппы являлось длительность и степень тяжести течения КС, уровень эстрогенов в плазме крови и скорость иннактива-ции изониазида (реакции ацетилирования). 1-ю подгруппу составили 123 женщины, получавшие в качестве стартовой монотерапии грандаксин по 50 мг-2 раза вдень в течение 1-3 месяцев; 2-я подгруппа включала 27 женщин, получавших эпиталамин по 10 мг в/м ежедневно в течение 10 дней (1-2 курса). Дополнительно в данную подгруппу переведено 8 женщин с быстрым фенотипом аце-тилирования и отсутствием эффекта от лечения грандаксином (по разным причинам отказались от ЗГТ) - всего 35 человек; 3-ю подгруппу составили женщины с тяжелым течением КС, которым назначали климонорм в циклическом режиме и которые перешли в данную подгруппу при отсутствии эффекта от стартовой терапии грандаксином и эпиталамином (завершили лечение в данной подгруппе 20 человек). Длительность терапии от 3 до 6 месяцев.

Всем женщинам проводились общеклинические, инструментальные (мониторинг АД, УЗИ органов малого таза, молочных желез; рентгеномаммогра-фия); лабораторные (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови) исследования.

Оценку степени тяжести климактерического синдрома проводили с помощью менопаузального индекса (ММИ). В процессе исследования анализировали динамику как степени выраженности отдельных симптомов КС, так и ММИ.

Антропометрию - измерение роста и массы тела, индекс массы тела (ИМТ)

2. Заказ 2160

7

определяли по G. Brey. Безконтрастноерентгено-маммографическое исследование проводили для исключения рака молочной железы, (заболевание резко сдвигает ацетиляторный фенотип в быструю сторону).

Общий холестерин определяли, используя ферментативный калориметрический тест (Boehringer Mannheim GmbH Diagnostica). Холестерин липопротеи-дов высокой плотности (ХС ЛПВП) измеряли после отделения его осаждением с помощью реагента CholHDL (Sclavo Diagnostici, Siena, Италия). Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) рассчитывали по формуле Фридвальда. Триглицериды (ТГ) определяли после ферментивного гидролиза по величине освобождаемого глицерина, об уровне которого судили с помощью калориметрии (Triglicerides GROPAP, Boehringer Mannheim GmbH Diagnostica). Концентрация глюкозы крови определялась глюкозооксидазным методом, (диагностический набор фирмы «Диа Сие», Германия). Радиоиммунологическими методами определяли содержание в плазме крови уровни ЛГ, ФСГ и эстрадиола с использованием наборов «Immunotech» (Чехия).

Исследования системы гемостаза проводили с помощью диагностических наборов фирмы «Технология стандарт», г. Барнаул, стандартизированных по Международным эталонам реагентов для исследования системы гемостаза. Определяли число тромбоцитов, адгезивную активность тромбоцитов, агрегацию тромбоцитов с АДФ и ристамицином. Из параметров коагуляционного звена исследовали фибриноген, протромбиновый индекс, активированное время рекальцинации (АВР), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Все исследования проводили всем пациенткам до лечения и после терапии эпиталамином и ЗГТ.

С целью определения активности фермента N-ацетилтрансферазы применялась методика Wollenberg в модификации Гребенника. В качестве фармакологического тест препарата использовался изониазид (ГИНК) в расчете 10 мг на 1 кг веса. Вся доза принималась пациентом утром натощак и с пустым мочевым пузырем. Исследованию подвергалось все суточное количество мочи. В организме часть изониазида ацетилировалась, а часть оставалась в неизменном виде-так называемый активный ГИНК, который определяется в моче химическим методом по цветной реакции с ванадиево кислым аммонием. Цветная реакция колориметрировалась на ФЭК.

По калибровочному графику, построенному на основании калориметрии раствора рабочего стандарта, вычисляли концентрацию активного ГИНК в моче. Количество активного ГИНК в моче позволяет опосредованно судить о скорости реакции ацетилирования. Выделение с мочой в активном виде менее 10-12% принятой дозы считается сильной инактивацией, что соответствует быстрому фенотипу ацетилирования, средняя инактивация (или промежуточный фенотип ацетилирования)- 12,1-15,0%; слабая инактивация - более 15,5%илимед-ленный фенотип ацетилирования. Определение скорости ацетиляторных реакций проводилось до и после лечения.

На проведение обследования с использованием изониазида и лекарственных препаратов получено информированное согласие. Все женщины, участву-

ющие в исследовании, прошли специальную подготовку на занятиях в школе по климаксу и не имели противопоказаний для ЗГТ.

Полученные цифровые результаты обрабатывали методом вариационной статистики, вычисляя среднюю статистическую величину М, стандартное отклонение SD и стандартную ошибку среднего т. Статистическую значимость различий оценивали на основе следующих критериев: критерий для произвольной таблицы сопряженности; точный критерий Фишера, двусторонний вариант - применяли при сопоставлении качественных признаков; критерий , аналогичен критерию Стьюдента с поправкой Йейтса на непрерывность - использовали для сравнения долей; критерий Ньюмена - Кейсла q определяли при множественных сравнениях количественных признаков. Корреляционный анализ проводили с вычислением коэффициента корреляции Пирсона (г). Для обработки использовался пакет прикладных статистических программ SPSS 7.0 и стандартного пакета программ Microsoft Excel 2000.

Результаты исследований и их обсуждение.

Проведенный анализ распределения фенотипов ацетилирования в контрольной группе показал данные, согласующиеся с полученными рядом исследователей для европейских популяций. Доля фенотипически быстрых ацетиля-торов составила 51%, промежуточных - 16% и на долю медленных приходилось 33%. В основной группе женщин распределение составило 73% - быстрых; 8% - промежуточных; 19% - медленных соответственно. На основании этого выявлены статистически достоверные различия (рис. 1)

климактерический синдром

О промежуточный фенотип

□ быстрый фенотип ацетипирования

□ медленный фенотип

ацетилирования

ацетилирования ■

контрольная группа

Рис. 1. Распределение женщин в исследуемых группах по фенотипам ацетилирования 9

Полученные данные свидетельствуют о достоверно меньшей частоте медленных ацетиляторов среди женщин с КС и одновременным «перераспределением» частот в сторону быстрого фенотипа ацетилирования. Возможность патогенетических механизмов, лежащих в основе КС вызвать такой сдвиг ацети-лярного фенотипа маловероятна, так как, не «затронут» промежуточный фенотип. При сдвиге ацетилярного статуса увеличение доли быстрого фенотипа происходит, как правило, за счёт промежуточных ацетиляторов, которые являются гетерозиготами. Мы разделяем мнение Л.Б. Виноградовой (2001), согласно которому преобладание быстрого фенотипа ацетилирования в группе женщин с КС можно интерпретировать двояко: с одной стороны, генетически предопределенный быстрый фенотип ацетилирования, вероятно, является косвенной причиной заболевания, с другой - быстрый фенотип ацетилирования и КС могут являться коварьирующими признаками.

Путем ацетилирования в организме человека осуществляются биохимические реакции, связанные с синтезом ацетилхолина, холестерина, стероидов, жиров, что частично может быть связано с развитием перименопаузальных нарушений и/или влиять на их возникновение (Буловская Л.Н.; 1990; Хмелевский Ю.В.,Усапенко О.К., 1989; Daly A.K., 1995).

Более того процессы ацетилирования занимают ведущее место в биотрансформации серотонина и дофамина, а целый ряд менопаузальных нарушений сопровождается именно их дисфункцией (Вихляева Е.М., 1997; Легга Н. Дж., 1990; Mannens G.et. all, 1990;Лоуренс Д.Р., 1991).

Для более детального изучения роли фенотипа ацетилирования в развитии КС проанализировано распределение больных исходя из оценки степени его тяжести в каждой фенотипической группе (рис. 2)

1 2

1 - быстрый фенотип ацетилирования

2 - промежуточный фенотип ацетилирования

3 - медленный фенотип ацетилирования

Рис 2. Распределение больных по степени тяжести климактерического синдрома при различных фенотипах ацетилирования

Полученные данные выявили статистически достоверные различия между тяжестью КС и скоростью метаболических реакций: высокая инактивация изо-ниазида сочеталась с тяжелым течением КС (47% больных). Доля женщин с легким течением КС (70%) преобладала в группе с медленным фенотипом ацетилирования (Ç=7,97, р< 0,001). Умеренная степень тяжести КСнаблюдалась у 53 % женщин с медленным фенотипом ацетилирования и только у 30% женщин, обладающих быстрым фенотипом (Ç=2,07, р < 0,05).

Кажущиеся на первый взгляд преобладание легких и средне-тяжелых форм КС в группе с промежуточным фенотипом ацетилирования над быстрым (77% против 56%) оказалось статистически не достоверным (Ç=l,28, р> 0,2)., а при сравнении суммарной частоты тяжелых и умеренных форм их доля в группе быстрых ацетиляторов была значительно выше (Ç= 11,42, р<0,001).

Следовательно, можно сделать вывод, что женщины с высокими значениями активности фермента N-ацетилтрансферазы не только преобладают среди пациенток с КС, но и отличаются большей выраженностью и тяжестью его симптомов.

Так как тяжесть течения КС зависит от уровня эстрогенной насыщенности и каждому фенотипу ацетилирования характерен определенный уровень интенсивности, то, проанализировав значения эстрогенов для каждого фенотипа, можно сделать вывод о наличии предрасположенности лиц с определенным фенотипом ацетилирования к развитию КС различной степени тяжести (именно к предрасположенности, а не преобладанию).

У всех обследованных женщин уровни половых стероидных и гипофизар-ных гормонов соответствовали менопаузальным значениям, что подтверждало нахождение пациенток в фазе перименопаузы (Я.З. Зайдиева, 2001). Наименьший уровень эстрадиола наблюдался в группе женщин с быстрым фенотипом ацетилирования (57,3 ± 1,7 пмоль/л). Пациентки с промежуточным фенотипом ацетилирования по уровню эстрогенной насыщенности приближались к группе быстрых, а у женщин с медленным - эстрогендефицит был минимальным. Соотношение ЛГ/ФСГ было различным во всех ацетиляторных группах (р<0,01).

Полученные результаты исследования позволяют, по нашему мнению, утверждать, что в период эстрогендефицитного состояния активируются процессы ацетилирования и, чем выраженней дефицит эстрогенов, тем быстрее происходят реакции, которые в свою очередь за счет перераспределения метиловых и ацетиловых групп меняют выражение гена (Краевский В.А., Лучник А.Н., 1992; Карпов В.Л., 2003). Клинически это проявляется быстрым фенотипом ацетилирования, который сопряжен с более тяжелым течением КС.

Учитывая, что полиморфизм фермента ацетилирования является генетически детерминированным, а сама реакция ацетилирования - это составная часть метаболического статуса женщины, мы сочли необходимым изучить какие виды нарушений при КС присущи каждому фенотипу ацетилирования. Для этого был отдельно подсчитан средний балл симптомов каждой из трех групп нарушений для быстрого, промежуточного и медленного фенотипа ацетилиро-вания (табл. 1).

3. Заказ 2160

И

Табл. 1

Степень выраженности основных нарушений при климактерическом синдроме для различных фенотипов ацетилирования

Симптомы, баллы М ± m Фенотип ацетилирования

быстрый п=110 промежуточный п=13 медленный п=27

Нейро-вегетативные 28,3** ±0,54 24 ±2,1* 14,4** ±0,85*

Обменно-эндокринные 5,1 ±0,23* 4,2** ±0,44 10,4** ±0,54*

Психо-эмоциональные. 12,9 ±1,2* 6,1 ±0,5* 2,2 ±0,3*

Примечание. * - р<0,01; ** - р<0,001

Нейровегетативные симптомы оказались достоверно более выраженными в группе с быстрым фенотипом ацетилирования, обменно-эндокринные - преобладали у медленных ацетиляторов (р<0,01). Выраженность третьей группы симптомов, психо-эмоциональных, достоверно различались во всех трех группах. Максимально эти симптомы проявились в группе с быстрым фенотипом ацетилирования, а минимально - в группе - медленных ацетиляторов (р<0,01).

Анализируя полученные данные, можно утверждать, что быстрый фенотип ацетилирования предопределяет появление у женщин с КС выраженных нейро-вегетативных и психо-эмоциональных нарушений, а медленный-сопряжен с развитием более значимого обменно-эндокринного симптомокомплекса.

Полученные нами данные относительно связи фенотипа ацетилирования с проявлениями психо-эмоциональных симптомов согласуются с результатами исследований М.П. Корсунской (1983), которая доказала, что женщины с быстрым фенотипом ацетилирования являются слабыми по типу ЦНС и склонными к ипохондрии, проявлению депрессии, страхов и навязчивостей в отличие от лиц женского пола с медленным фенотипом ацетилирования, обладающих сильным типом нервной системы.

В настоящее время считается общепризнанной роль биогенных аминов (се-ротонина, дофамина, гистамина и др.) в возникновении депрессивных состояний (Вихляева Е.М., 1997; Olofson В., Collins A., 1997; Toth M. J., et all, 2000). В свою очередь биогенные амины, располагающие аминогруппой, являются субстратами полиморфной N-ацетилтрансферазы, от активности которой зависит процесс биотрансформации.

Патогенез большей части нейровегетативных симптомов объясняют нарушением на уровне функций нейротрансмиттерных систем, в которых медиаторами являются те же вещества. (Краковский М.Е., Епишев Л.В., 1992)

Данные относительно преобладания обменно-эндокринных симптомов в группе женщин с медленным фенотипом ацетилирования не расходятся с данными литературы. В популяционных исследованиях выявлено, что лица с медленным фенотипом ацетилирования склонны к обменным нарушениям, к заболеваниям кожи и суставов. Возможно, это обусловлено тем, что путем ацетили-

рования в организме осуществляются биохимические реакции, связанные с процессами окислительного декарбокслирования, синтезом холестерина, тироксина, стероидов, синтезом и распадом жиров.

Для более глубокого изучения взаимосвязи фенотипа ацетилирования с обменными нарушениями у женщин с климактерическим синдромом исследовались: индекс массы тела, прибавка массы тела, уровни общего холестерина, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, триглицеридов и уровень глюкозы крови. Выбор данных показателей объясняется их способностью отражать состояние обменных процессов, в которых фермент ацетилтрансфераза принимает непосредственное участие.

В результате исследования установлено, что для женщин с медленным фенотипом ацетилирования в периоде климактерия характерно увеличение массы тела и дислипидемия, характеризующаяся повышенным уровнем общего холестерина, ХС ЛПНП, ТГ и снижением ХС ЛПВП. Для женщин с быстрым фенотипом ацетилирования свойственно увеличение уровня глюкозы при относительно стабильных показателях массы тела и липидного спектра крови (табл.2).

Табл. 2

Показатели ИМТ, прибавки массы тела, глюкозы, липидного спектра крови для женщин с разным фенотипом ацетилирования

Показатели Фенотип ацетилирования

быстрый п=110 промежуточный п=13 медленный п=27

ИМТ (кг/м2) 26,9 ±0,91 28,2 ±1,85 31,5 ±1,07

Прибавка массы (кг) 0,47 ±0,03 5,2 ±0,33 8,2 ±0,35

Глюкоза (ммоль/л) 6,6 ±0,13 4,3 ±0,24 4,8 ±0,16

Общий холестерин (ммоль/л) 5,84 ±0,16 6,5 ±0,26 7,9 ±0,28

ТГ (ммоль/л) 1,55 ±0,06 1,69 ±0,2 2,38 ±0,09

ХС ЛПВП (ммоль/л) 1,8 ±0,06 1,5 ±0,05 0,97 ±0,04

ХС ЛПНП (ммоль/л) 3,52 ±0,08 4,17 ±0,12 5,63 ±0,17

При промежуточном фенотипе наблюдается увеличение массы тела с тенденцией к ожирению, пограничные показатели холестерина и ХС ЛПНП при нормальных показателях ТГ, ХС ЛПВП и глюкозы.

з*

13

Выявленную тенденцию к ожирению и характерную ей дислипидемию в группе женщин с медленным фенотипом ацетилирования можно объяснить следующим образом: пониженная ацетиляторная способность организма приводит, во-первых, к замедлению утилизации из крови липидов и созданию благоприятных условий для их накопления; во-вторых, к снижению синтеза триптофана и гистами-на, и как следствие -увеличение аппетита и массы тела. (Hadji P., et all, 2000).

Учитывая, то, что в генезе менопаузальных расстройств наряду с эстроген-ным дефицитом, существенную роль играют дисфункции гипоталамических структур и биотрансформация серотонин-эргических систем, метаболические нарушения, мы сочли возможным обсудить альтернативные подходы к выбору медикаментозной терапии КС.

Полученные данные относительно связи быстрого фенотипа ацетилирования с выраженными проявлениями психоэмоциональных и нейровегетативных симптомов за счет влияния полиморфной N- ацетилтрансферазы на процессы биотрансформации нейротрансмиттеров, позволили выбрать в качестве стартовой монотерапии у этих больных препарат группы вегетокорректоров - грандаксин.

Наиболее выраженный положительный эффект от данной терапии получен в группе промежуточных ацетиляторов в течение месяца от начала лечения. При этом, менопаузальный индекс снизился до уровня слабой интенсивности (31,9±2,01 балла) и к завершению курса терапии был практически в 2 раза ниже исходного (19,2 ± 1,7 балла, р< 0,01). Вегетокорректор-грандаксин преимущественно устранил нейро-вегетативные и психоэмоциональные расстройства и практически не влиял на обменно-эндокринные проявления КС (табл.3)

Табл. 3

Динамика симптомов климактерического синдрома и ММИ на фоне терапии грандаксином в зависимости от фенотипа ацетилирования.

Фенотип ацетили- баллы М±т Быстрый Промежуточный

До лечения 1 месяц 3 месяца До лечения 1 месяц 3 месяца

Нейро-вегетатнвные нарушения 28,1± 0,54 20,6± 0,32 11,8± 0,64** 24,8± 2,1 12,2± 1,5* 7,6± 0,54**

Обменно-эндокринные нарушения 5,1± 0,23 4,9± 0,18 4,6± 0,91 4,2± 0,44 3,8± 0,26 2,9± 0,76

Психо-эмоциональ-ные нарушения 12,9± 1.2 5,4± 0,99* 4,2± 1,04** 6,1± 0,52 2,3± 0,74* 1,7± 0,27**

Модифицированный менопаузальный индекс 46,2± 1,8 34,8± 2,6 24,1± 1,9* 36,7± 2,4 31,9± 2,01 19,2± 1,7*

Примечание. * - достоверность различий р<0,01; ** - достоверность различий р<0,001.

Женщины с быстрым фенотипом ацетилирования показали идентичные тенденции в динамике в процессе терапии грандаксином, что и в группе с промежуточным фенотипом. Различия касались только количественных значений баллов и быстроты их снижения.

Таким образом, по своей клинической эффективности грандаксин показывает равнозначное действие в обеих ацетиляторных подгруппах женщин с КС, оптимально коррегируя вегетативную дисфункцию и психо-эмоциональные нарушения (Стрижаков А.Н., Подзолкова Н..М., Глазкова О.Л.., 2002 Однако, по конечному результату терапии, он более эффективен у промежуточных ацети-ляторов.

Табл. 4

Динамика показателей активного изониазида на фоне терапии грандаксином у быстрых ацетиляторов

_____Количество изониазида в моче, % Симптомы КС ---- До лечения Через 1 месяц Через 3 месяца

Нейро-вегетативные нарушения 6,4 ±0,32 8,2±0,14 10,6 ±1,18*

Обменно-эндокринные нарушения 9,2 ±0,62 9,9±0,26 9,8 ±0,27

Психо-эмоциональные нарушения 5,4 ±0,76 9,01± 0,82* 11,8±0,64*

Примечание. * достоверность отличий р<0,01.

Полученные результаты показали, что скорость ацетилирования достоверно изменилась только в группе быстрых ацетиляторов и выявила те же тенденции, что и динамика баллов нейровегетативных и психо-эмоциональных симптомов КС.

Резко выраженная быстрая ацетиляторная активность недостоверно снижалась в группе женщин с нейровегетативными проявлениями (8,2+0,14%) и уже через месяц терапии была достоверно снижена при психо-эмоциональных симптомах (9,01 ±0,82%).

К концу третьего месяца отмечено достоверное повышение количества активного изониазида в моче в обеих подгруппах нарушений, что приближало быстрый ацетиляторный фенотип к уровню более скомпенсированного промежуточного типа.

В результате проведенного исследования установлено, что клиническая эффективность грандаксина у быстрых ацетиляторов связана как с его выраженной вегетокоррегирующей активностью, так и дополнительно обусловлена способностью препарата сдвигать скорость ацетиляторных реакций на более скомпенсированный промежуточный уровень. Подобное замедление инактивации лекарственного средства приводит к усилению его терапевтического эффекта, а биохимический сдвиг крайнего фенотипа ацетилирования, возможно, перестраивает компенсаторные реакции организма и изменяет степень выраженности патологического процесса.

В последнее время особое внимание исследователей привлекает роль эпифиза в системе гормональной и иммунной регуляции гомеостаза, что связано с

установлением широкого спектра биологических эффектов, как её основного гормона-мелатонина, так и содержащихся в ней веществ полипептидной природы (Анисимов В.Н. и соавт., 1996; Бондаренко Л.А. и соавт., 1996;; Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., 1997; Kelin O.S., 1992). Доказано,что N-ацетилтрансфераза участвует в синтезе мелатонина. Его донатором является аминокислота триптофан, которая задействована в синтезе нейромедитатора серотонина, а он, в свою очередь, под воздействием фермента N - ацетилтрансферазы превращается в мелатонин.

Стартовая монотерапия эпиталамином проведена женщинам с медленным фенотипом ацетилирования, у которых преобладали легкие и средне-тяжелые формы нейровегетативных, психо-эмоциональных симптомов на фоне выраженных обменно-эндокринных нарушений.

Одним курсом терапия (наблюдение в течение года) завершена у 68,57% женщин. 31,43% (в том числе всем быстрым ацетиляторам) потребовалось 2 курса за 6 месяцев. На момент завершения лечения положительный эффект достигнут у 91,42% больных.

У большинства женщин в группе медленных ацетиляторов после терапии нейропептидом уменьшились симптомы КС практически до нормальных показателей, нормализовались проявления вегетативной дистонии и дизрегуляции (рис.3)

1 - медленные ацетиляторы

2 - быстрые ацетиляторы

Рис 3. Динамика ММИна фоне терапии эпиталамином у медленных и быстрых ацетиляторов

Достоверно значимое снижение отмечено в группе метаболических нарушений, однако, они не купировались полностью, а оставались в рамках легкой степени (4,8±0,14 балла).

При анализе эффективности терапии эпиталамином у быстрых ацетиляторов выявлена более медленная тенденция к снижению климактерических симптомов, причем только степень выраженности метаболических нарушений находилась в рамках слабой (6,2±0,23 балла). Нейро-вегетативные и психо-эмоцио-

□ до лечения Q1 курс

□ 2 курса

1

2

нальные симптомы сохраняли умеренный характер даже после II курса терапии через 2 месяца.

При анализе гормональных показателей установлена незначительная тенденция к увеличению соотношения ЛГ/ФСГ у быстрых и достоверное повышение у медленных. На этом фоне уровень эстрадиола в плазме крови достоверно повышался в обеих группах, и особенно значимо у быстрых ацетиляторов (с 57,3+1,7 до 92,4±2,4, р<0,01).

Особого внимания заслуживают результаты исследования системы гемостаза и липидного спектра крови на фоне лечения эпиталамином, влияющим на тромбообразование и метаболические нарушения. Положительные тенденции в отношении нормализации адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов и коагуляционного потенциала крови на фоне хорошего клинического эффекта эпиталамина являются дополнительным показанием для его применения при лечении КС. Уже после одного курса терапии отмечено статистически значимое снижение содержания ХС ЛПНП и общего холестерина (с 5,63+ 0,17 до 3,12+0,38 м моль/л и с 7,9 + 0,28 до 5,7+0,18 соответственно)

Табл. 5

Показатели сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза у женщин с КС на фоне терапии эпиталамамином

Показатель единицы измерения До лечения На фоне терапии эпиталомином

Число тромбоцитов (х 103) 242,6±9,6 248±7,6

Адгезивная активность тромбоцитов, % 39,8±5,3 32,4±2,9

Агрегация тромбоцитов, с АДФ % 142,3±3,2 120,6±7,1*

Агрегация тромбоцитов с ристомицином, % 132±2,9 116,9±6,2*

Активизированное время рекальцинации (АВР) 42,8±0,18 39,5±0,26

Фибриноген, г/л 4,8±0,12 4,3±0,25

Протромбиновый индекс, % 95,7±1,1 96,9±0,18

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) 50,6±0,14 48,4±0,17

Примечание: *р<0,05, **р< 0,01 по сравнению с исходными данными

Табл. 6

Показатели липидного спектра крови у женщин с климактерическим синдромом на фоне терапии эпиталамином

Показатели (ммоль/л) До лечения На фоне терапии эпиталомином

Холестирин (ХС) 7,9±0,28 5,7±0,18 *

Триглецириды (ТГ) 2,38±0,09 2,24±0,11

ХС ЛПВП 0,97±0.04 1,01±0,17

ХГ ЛПНП 5,63 ±0,17 3,12±0,38 **

Полученные данные показывают, что эпиталамин оказывает регулирующее воздействие на метаболический статус. Под его влиянием происходит ста-

тистически достоверное увеличение скорости ацетиляторных реакций у пациенток с медленным фенотипом ацетилирования. Ускорение реакций ацетили-рования у пациенток с быстрым фенотипом ацетилирования было бы нецелесообразным, т.к. именно они ассоциированы с тяжелыми проявлениями климактерического синдрома. В проведенном нами исследовании отмечена только незначительная тенденция к замедлению скорости ацетиляторных реакций (р<0,05).

Таким образом, механизм клинической эффективности нейропептида эпита-ламина можно рассматривать, как с позиций биорегуляции эндокринного баланса организма через модуляцию функции гипоталамо-гипофизарного звена, так и с позиций биохимического клеточного корректора, способного ускорять метаболические процессы у женщин с медленным ацетилированием. Его дополнительная способность к снижению агрегационного потенциала и липидов крови крайне важна для женщин с метаболическими нарушениями в перименопаузе.

Данные о влиянии половых гормонов на процессы ацетилирования единичны и противоречивы. Можно предположить, что восполнение эстрогенного дефицита будет замедлять ацетиляторные реакции за счет перераспределения ацетиловых и метиловых групп (Краевский В.А. и соавт., 1992).

Уже в течение первых трех месяцев терапии климонормом существенное улучшение отмечено у 70% больных, к завершению шестимесячного курса этот показатель составил 95%. Одна больная при отсустсвии стабильного эффекта отказалась от терапии через 4 месяца в связи с плохой переносимостью препарата (тошнота, прибавка массы тела на 5,5 кг).

В целом снижение выраженности симптомов КС наблюдалось и при нейро-вегетативных, и при психоэмоциональных нарушениях и было практически равнозначным - в 3,5 и 2,5 раза соответственно.

На фоне терапии не отмечалось достоверных изменений липидного спектра крови, что несколько расходиться с имеющимися в литературе более ранними данными о положительном влиянии ЗГТ климонормом на уровни различных классов липопротеидов. Возможно, это связано с тем, что исследуемую группу представляли быстрые ацетиляторы, у которых фермент К- ацетилтрансфераза принимает непосредственное участие в метаболических процессах, и исходные показатели липидного обмена у них находились в пределах нормы.

При анализе влияния гормональной терапии на скорость ацетиляторных реакций установлено незначительное усиление инактивации изониазида у медленных ацетиляторов и практически отсутствие её изменений у быстрых. Можно предположить, что основной эффект терапии климонормом обеспечивается механизмом «замещения» выраженного эстрогенного дефицита, с которым связывают активацию процессов ацетилирования и сопряженную с ними тяжесть климактерических нарушений.

Возможно изменение дозы эстрогена в комбинированном препарате или применение других режимов терапии (монотерапия натуральными эстрогенами) более значимо изменяли бы реакции ацетилирования у различных инакти-ваторов и при индивидуальном подборе снижали риск побочных эффектов.

Таким образом, мы считаем правомочным говорить о том, что быстрый

фенотип ацетилирования создает в организме женщин метаболические предпосылки для возникновения и прогрессирования КС, что позволяет расценивать его как фактор риска развития этой патологии. В то же время не вызывает сомнений генетическая предрасположенность женщин с быстрым фенотипом ацетилирования к более тяжелому течению КС.

Участие фермента К-ацетилтрансферазы в биохимических реакциях, «заинтересованных» в патогенезе КС, обуславливает доминирование определенных нарушений в каждом ацетиляторном фенотипе.

Суммируя клинико-биохимические результаты, можно заключить, что фенотип ацетилирования занимает определенное место среди причин КС и определяет особенности клинического течения заболевания. Патогенетическое лечение КС наряду с восполнением эстрогенного дефицита и вегетокоррегирую-щей терапией, должно заключаться в дополнительном биохимическом управлении крайними фенотипами ацетилирования быстрым и медленным - сдвигая их в сторону более скомпенсированного промежуточного уровня. Подобной «метаболической коррекцией» обладают барбитураты, фенобарбитал, транквилизаторы, к которым относится грандаксин, замедляющий К- ацетилирова-ние тест - вещества. Снижение скорости ацетиляторных реакций до уровня средней инактивации позволяет, с одной стороны, усилить терапевтический эффект самого препарата, а с другой - изменить собственные компенсаторные возможности организма.

Пептидный биорегулятор эпиталамин, обладая регулирующим воздействием на эндокринный баланс, дополнительно является селективным биохимическим корректором, ускоряющим метаболические процессы у медленных ацети-ляторов и практически не изменяя их у быстрых. Подобные коррегирующие возможности указанных препаратов позволяют рекомендовать их в качестве обоснованной альтернативной негормональной терапии ранних проявлений КС.

ВЫВОДЫ

1. По типу ацетилирования климактерический синдром является заболеванием с метаболической гетерогенностью. Быстрый фенотип ацетилирования предопределяет развитие выраженных нейро - вегетативных и психо - эмоциональных симптомов (77%). Медленный фенотип ацетилирования способствует усилению обменно-эндокринных нарушений при незначительных проявлениях других симптомов.

2. Больные с тяжелыми формами КС, являющиеся быстрыми ацетилятора-ми, по своему фенотипу, отличаются более выраженным эстрогенным дефицитом (57,3+1,7 пмоль/л). Для женщин с медленным фенотипом ацетилирова-ния в период климактерия характерно увеличение массы тела и дислипидемия (повышение уровней общего холестерина, ХС ЛПНП, ТГ и снижение ХС ЛПВП).

3. Промежуточный фенотип ацетилирования препятствует реализации начальных проявлений КС в тяжелые клинические формы и может условно приниматься за уровень «компенсированной патологии», к которому необходимо стремиться при проведении метаболической коррекции.

4. Патогенетическое лечение климактерического синдрома наряду с восполнением эстрогенного дефицита и вегетокоррегирующей терапией, должно заключаться в дополнительном биохимическом управлении крайними фенотипами ацетилирования - быстрым и медленным, что усиливает клинический эффект патогенетического лечения.

5. Для коррекции синдрома «вегетативной дистопии» у женщин с быстрым фенотипом ацетилирования показано применение вегетокоррегирующей терапии, позволяющей на фоне снижения скорости реакции ацетилирования (в среднем на 3,98 ± 0,62%) устранять патологический симптомокомплекс у 83,7% женщин. Максимально эффективной монотерапия грандаксином отмечена у больных с нервнопсихическими нарушениями (92,2%) и при сочетании нейро-веге-тативных и психоэмоциональных симптомов у промежуточных ацетиляторов (96,8%). Скорость ацетилирования при этом сохраняется на уровне средней инактивации изониазида и составляет 14,03+0,4%.

6. Эпиталамин оказывает регулирующее воздействие на метаболический статус, вызывая сдвиг фенотипа ацетилирования в сторону промежуточного только у медленных ацетиляторов (на 4,29+0,02) и не изменяет ацетиляторных реакций у быстрых и промежуточных. Монотерапия эпиталамином позволяет добиться положительного клинического эффекта у 91,42% больных с преобладанием у них в клинической картине обменно-эндокринных нарушений.

7. При тяжелом течении КС на фоне выраженного эстрогенного дефицита у женщин с быстрым фенотипом ацетилирования патогенетически обоснованной является ЗГГ. Положительный эффект достигнут у 93,8 % женщин, что сот метается с незначительным усилением инактивации изониазида у медленных ацетиляторов и отсутствием изменений реакции ацетилирования у быстрых.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• В алгоритм обследования женщин в климактерическом периоде целесообразно включать определение фенотипа ацетилирования, т.к. он является важным прогностическим и диагностическим тестом для выявления предрасположенности к развитию КС, и может быть критерием выбора дифференцированной терапии.

• Женщины с быстрым фенотипом ацетилирования входят в группу риска по возникновению выраженного климактерического синдрома с преобладанием нейровегетативных и психоэмоциональных нарушений.

• Женщины с медленным фенотипом представляют высокий риск по развитию метаболических (обменно-эндокринных) нарушений, в том числе ожирения и дислипидемии.

• В патогенетическое лечение женщин с климактерическими нарушениями следует включать методы дополнительной метаболической коррекции препаратами, сдвигающими крайние ацетиляторные фенотипы в сторону более скомпенсированного промежуточного фенотипа ацетилирования

• Стартовой монотерапией климактерического синдрома с позиций метаболического управления у пациенток с быстрым и промежуточным феноти-

пом ацетилирования является использование грандаксина в дозе 100 мг в сутки.

• У пациенток, с медленным фенотипом ацетилирования, целесообразно применение 1-2 курсов эпиталамина (100-200 мг).

• При тяжелом течении КС в сочетании с выраженным эстрогенным дефицитом у пациенток с быстрым фенотипом ацетилирования патогенетически обоснованным является раннее начало ЗГТ.

Список опубликованных работ:

1. Влияние фенотипа ацетилирования на развитие постменопаузальных расстройств и особенности их клинического течения.//Тез. докл. научно-практ. конф. «Клиническая фармакология на Дальнем Востоке».- Хабаровск - 2001. С. 167-168. (в соавт. с С.Ш. Сулеймановым, Г.В. Чижовой, Л.Б. Виноградовой).

2. Возможности профилактики постменопаузальных расстройств у женщин с учетом их метаболического статуса. //Тез. докл. научно-практ. конф. «Клиническая фармакология на Дальнем Востоке».-Хабаровск-2001, С. 169-170.(в соавт. с С.Ш. Сулеймановым, Г.В. Чижовой, Л.Б. Виноградовой).

3. Дифференцированный подход к выбору терапии климактерического синдрома с учетом метаболического статуса.//Мат. межд. симпозиума «Доказательная медицина-основа современного здравоохранения», Хабаровск-2002.-часть 1.-С. 297-303. (соавт. Г.В. Чижовой и С.Ш. Сулеймановым).

4. Роль фенотипа ацетилирования в формировании менопаузальных расстройств и возможности их коррекции // Здравоохранение Дальнего Востока.- 2003 .-№ 6.-С. 17-23. (в соавт. Л.Б. Виноградовой, Г.В. Чижовой, С.Ш. Сулеймановым)

5. Альтернативный подход к коррекции климактерического синдрома с учетом метаболического статуса женщин // Здравоохранение Дальнего Востока.- 2003.-№ 8.-С. 31-35. (в соавт. с Г.В. Чижовой и Н.М. Подзолковой)

6. Роль фенотипа ацетилирования в формировании климактерического синдрома и возможности его коррекции грандаксином // Человек и лекарство.-М.,2004.-С. (в соавт. с Н.М. Подзолковой).

7. Использование эпиталамина в профилактике и терапии климактерических расстройств в период перименопаузы. // Человек и лекарство.-М.,2004.-С. (в соавт. с Н.М. Подзолковой и Г.В. Чижовой).

Заказ 2160. Тираж 100 экз. Объем 1,25 п. л. Отпечатано в Хабаровской краевой типографии. 680038, г. Хабаровск, ул. Серышева, 31.

Ä- 8770

Актуальность проблемы. По данным демографических исследований через феномен менопаузы ежегодно проходит около 25 млн. женщин. На постменопаузальный период приходится одна треть жизни современной женской популяции, в которой она сохраняет свою профессиональную и социальную активность. (7, 8, 19, 20, 35, 36, 61, 84, 85, 93)

К медико-социальным аспектам, которые определяют качество жизни женщин переходного периода относятся проблемы, связанные с профилактикой и терапией «болезней эстрогенного дефицита». Это нейровегетативные и психоэмоциональные проявления климактерического синдрома (КС), урогенитальные нарушения, заболевания сердечно-сосудистой системы, явления постменопаузального остеопороза.

Несмотря на то, что патофизиологическая роль эстрогенного дефицита в развитии указанных системных нарушений неоднозначна, результаты многочисленных научных исследований позволили сформулировать концепцию о заместительной гормональной терапии и стимулировали создание широкого арсенала гормональных препаратов и различных лекарственных средств, предназначенных для профилактики и лечения т.н. «менопаузального синдрома» (7,8,9,10,17,19,127,131)

На протяжении последних десяти лет «золотым стандартом» в лечении КС по праву считают заместительную гормональную терапию (ЗГТ), эффективность которой при длительном применении высока. Тем не менее, известно, что абсолютно все гормональные препараты имеют достаточно внушительный перечень противопоказаний и побочных эффектов. Кроме того, сознательный отказ женщины от их применения может быть мотивирован материально-финансовыми проблемами, страхом перед онкологическими заболеваниями, увеличением массы тела и, наконец, реальной возможностью появления нерегулярных маточных кровотечений, крайне нежелательных для больной. (102, 103).

Поэтому абсолютно оправдано стремление врачей из всего многообразия существующих лекарственных средств выбирать те, которые по своей безопасности и эффективности могли бы конкурировать с препаратами для гормональной заместительной терапии, а, следовательно, рассматриваться в качестве её разумной альтернативы.

Тот факт, что в ответ на угасание функции репродуктивной системы, менопаузальные расстройства возникают не у всех женщин и степень их проявлений крайне вариабельна, указывает на существование дополнительных условий или факторов их развития и не позволяет считать проблему этиопатогенеза данного синдрома окончательно решенной.

Такие характеристики организма, как наследственная предрасположенность, состояние биохимических процессов, метаболической регуляции могут вносить определенный вклад в возникновение и прогрессирование менопаузальных расстройств (47, 66, 67).

В этой связи обращает на себя внимание один из ведущих признаков специфики обмена веществ в организме — фенотип ацетилирования, сформировавшийся на протяжении многолетней эволюции (57, 59). У части людей процессы ацетилирования протекают быстро — «быстрые ацетиляторы», а у других в несколько раз медленнее — «медленные ацетиляторы». Наследственно обусловленный полиморфизм системы ацетилирования позволяет рассматривать и использовать её как генетически детерминированную маркерную систему.

Путем ацетилирования в организме осуществляются реакции, связанные с процессами окислительного декарбоксилирования, образованием АТФ, синтезом холестерина, ацетилхолина, тироксина, белков, стероидов, синтезом и распадом жиров, метаболические изменения которых имеют патогенетическое значение для развития пери- и постменопаузальных нарушений. Процессы ацетилирования занимают ведущее место в биотрансформации серотонин- и дофаминэргических систем, а целый ряд менопаузальных симптомов сопровождается именно их дисфункцией (24, 42, 43, 48).

Учитывая данные аспекты, а также установленное у больных с КС нарушение активности структур лимбико-ретикулярного комплекса, в т.ч. гипоталамических, можно предположить, что помимо ЗГТ, терапевтический эффект будет достигаться путем регуляторного воздействия непосредственно на гипоталамо-гипофизарную систему или заключаться в возможности биохимического управления крайними фенотипами ацетилирования препаратами негормональной природы.

Все вышеизложенное обуславливает актуальность и практическую значимость дифференцированных подходов к коррекции климактерического синдрома, в том числе альтернативных заместительной гормональной терапии. Цель исследования: повышение эффективности и безопасности дифференцированной терапии КС на основании изучения индивидуальных особенностей системы полиморфного ацетилирования.

Задачи исследования:

1. Установить распределение фенотипов ацетилирования у женщин с климактерическим синдромом в период перименопаузы.

2. Изучить взаимосвязь ацетиляторного статуса с основными формами и степенью тяжести климактерических нарушений.

3. Определить изменения отдельных параметров гормонального и липидного спектра крови у женщин с климактерическим синдромом при различных фенотипах ацетилирования.

4. Оценить влияние ЗГТ климонормом, терапии грандаксином и эпиталамином на скорость реакций ацетилирования и определить их клиническую эффективность при лечении климактерических нарушений.

5. Научно обосновать выбор рациональной фармакотерапии ранних проявлений климактерического синдрома на основании его метаболической гетерогенности по типу ацетилирования.

Научная новизна:

Впервые установлено влияние системы полиморфного ацетилирования на формирование климактерического синдрома и определены особенности его клинических проявлений в зависимости от ацетиляторного статуса.

Доказана предрасположенность женщин с быстрым и медленным фенотипом ацетилирования к качественно различным нарушениям в перименопаузальном периоде.

Дополнены патогенетические аспекты климактерического синдрома с позиций генетически обусловленного ацетиляторного фенотипа и выявлено, что перименопаузальные нарушения относятся к заболеваниям с метаболической гетерогенностью.

Установлено, что фенотип ацетилирования может являться фармакогенетическим маркером при подборе индивидуальной терапии у женщин с ранними проявлениями климактерического синдрома.

Разработаны адекватные методы рациональной фармакотерапии нарушений в перименопаузальном периоде, индивидуализированы лечебные подходы к ЗГТ и альтернативным методам с учетом ацетилирующей способности организма женщины.

Практическая значимость:

1. Определены фенотипы ацетилирования и сформированы группы женщин по их предрасположенности к различным нарушениям в перименопаузальном периоде.

2. Доказана возможность прогнозирования степени выраженности клинических симптомов климактерического синдрома в зависимости от ацетиляторного статуса.

3. Установленные влияния фенотипа ацетилирования на формирование климактерического синдрома, особенностей его клинического течения, формы и степени тяжести позволяют рекомендовать его определение в скрининге обследования женщин пре- и перименопаузального периода для обоснования селективных подходов к выбору медикаментозной терапии.

4. Препаратами выбора для коррекции вазомоторных и нервно - психических нарушений у быстрых ацетиляторов являются вегетокорректоры, которые наряду с выраженным клиническим эффектом способны снижать скорость ацетиляторных реакций до уровня промежуточного фенотипа.

5. Применение эпиталамина как стартовой монотерапии для лечения климактерического синдрома показано у женщин с медленным фенотипом ацетилирования при преобладании обменно-эндокринных нарушений.

6. Заместительная гормональная терапия климонормом в циклическом режиме обоснована при тяжелом течении КС у быстрых ацетиляторов с преобладанием нейровегетативных расстройств на фоне выраженного эстрогенного дефицита.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Система полиморфного ацетилирования в сочетании с эстрогенным дефицитом занимает определенное место в пусковых механизмах развития климактерического синдрома и определяет особенности его клинического течения.

2. Быстрый фенотип ацетилирования может служить генетически детерминированным маркёром предрасположенности женщин к тяжелому течению климактерического синдрома и быть критерием выбора рациональной терапии.

3. Патогенетическое лечение климактерического синдрома наряду с восполнением эстрогенного дефицита и вегетокоррегирующей терапией должно включать дополнительную метаболическую коррекцию, заключающуюся в сдвиге реакций ацетилирования в сторону более скомпенсированного промежуточного фенотипа.

4. С позиций метаболической гетерогенности и клинических форм КС лечебные программы у быстрых и промежуточных ацетиляторов могут быть ограничены курсовой вегетокоррегирующей монотерапией, у медленных дополняться нейропептидом эпиталамином. Обоснованным показанием для стартовой ЗГТ в циклическом режиме у быстрых ацетиляторов является тяжелое течение КС на фоне выраженного эстрогенного дефицита.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» (Хабаровск, 2002), секции акушеров гинекологов в рамках международного симпозиума «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2002; 2003), региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Омск, 2002), международном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004). По теме диссертации опубликовано 7 работ.

выводы

1. Климактерический синдром по типу ацетилирования является заболеванием с метаболической гетерогенностью. Быстрый фенотип ацетилирования предопределяет развитие выраженных нейро - вегетативных и психо - эмоциональных симптомов (77%). Медленный фенотип ацетилирования способствует усилению обменно—эндокринных нарушений при незначительных проявлениях других симптомов.

2. Больные с тяжелыми формами климактерического синдрома и являющиеся быстрыми ацетиляторами отличаются более выраженным эстрогенным дефицитом (57,3±1,7 пмоль/л). Для женщин с медленным фенотипом ацетилирования в период климактерия характерно увеличение массы тела и дислипидемия (повышение уровней общего холестерина, ХС ЛПНП, ТГ и снижение ХС ЛПВП).

3. Промежуточный фенотип ацетилирования препятствует реализации начальных, проявлений КС в тяжелые клинические формы и может условно приниматься за уровень «компенсированной патологии», к которому необходимо стремиться при проведении метаболической коррекции.

4. Патогенетическое лечение климактерического синдрома наряду с восполнением эстрогенного дефицита и вегетокоррегирующей терапией, должно заключаться в дополнительном биохимическом управлении крайними фенотипами ацетилирования - быстрым и медленным, что усиливает клинический эффект.

5. Для коррекции синдрома «вегетативной дистонии» у женщин с быстрым фенотипом ацетилирования показано применение вегетокоррегирующей терапии, позволяющей на фоне снижения скорости ацетилирования (в среднем на 3,98% ± 0,62) устранять патологический симптомокомплекс у 83,7 % женщин. Максимально эффективной монотерапия грандаксином отмечена у больных с нервнопсихическими нарушениями (92,2%) и при сочетании нейро-вегетативных и психоэмоциональных симптомов у промежуточных ацетиляторов (96,8%). Скорость ацетилирования при этом сохраняется на уровне средней инактивации изониазида и составляет 14,03±0,4%.

6. Эпиталамин оказывает регулирующее воздействие на метаболический статус, вызывая сдвиг фенотипа ацетилирования в сторону промежуточного только у медленных ацетиляторов (на 4,29±0,02) и не изменяет ацетиляторных реакций у быстрых и промежуточных. Монотерапия эпиталамином позволяет добиться положительного клинического эффекта у 91,42% больных с преобладанием у них в клинической картине обменно-эндокринных нарушений.

7. При тяжелом течении КС на фоне выраженного эстрогенного дефицита у женщин с быстрым фенотипом ацетилирования патогенетически обоснованной является ЗГТ. Положительный эффект достигнут у 93,8 % женщин, что сочетается с незначительным усилением инактивации изониазида у медленных ацетиляторов и отсутствием изменений реакций ацетилирования у быстрых.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В алгоритм обследования женщин в климактерическом периоде целесообразно включать определение фенотипа ацетилирования, т.к. он является важным прогностическим и диагностическим тестом для выявления предрасположенности к развитию КС, и может быть критерием выбора дифференцированной терапии.

Женщины с быстрым фенотипом ацетилирования входят в группу риска по возникновению выраженного климактерического синдрома с преобладанием нейровегетативных и психоэмоциональных нарушений.

Женщины с медленным фенотипом ацетилирования представляют высокий риск по развитию метаболических (обменно-эндокринных) нарушений, в том числе ожирения и дислипидемии.

В патогенетическое лечение женщин с климактерическими нарушениями следует включать методы дополнительной метаболической коррекции препаратами, сдвигающими крайние ацетиляторные фенотипы в сторону более скомпенсированного промежуточного фенотипа ацетилирования

Стартовой монотерапией климактерического синдрома с позиций метаболического управления у пациенток с быстрым и промежуточным фенотипом ацетилирования является использование грандаксина в дозе 100 мг в сутки.

У пациенток с медленным фенотипом ацетилирования целесообразно применение 1-2 курсов эпиталамина (100-200 мг).

При тяжелом течении климактерического синдрома в сочетании с выраженным эстрогенным дефицитом у пациенток с быстрым фенотипом ацетилирования патогенетически обоснованным является раннее начало ЗГТ.