Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Роль эндотелиальной дисфункции в развитии перинатальной патологии у доношенных новорожденных, родившихся у матерей с гестозов
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.03.03
Автореферат диссертации по медицине на тему Роль эндотелиальной дисфункции в развитии перинатальной патологии у доношенных новорожденных, родившихся у матерей с гестозов
На правах рукописи
00460
364
ПОПОВА ИРИНА ГЕННАДЬЕВНА
РОЛЬ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В РАЗВИТИИ ПЕРИНАТАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ У ДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ, РОДИВШИХСЯ У МАТЕРЕЙ С ГЕСТОЗОМ
14.03.03 ~ патологическая физиология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
И 3 МАЙ 2010
Санкт-Петербург - 2010
004601864
Работа выполнена на базе Федерального государственного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт Материнства и Детства имени В.Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
НАЗАРОВ Сергей Борисович
Ведущая организация: Санкт-Петербургская Государственная медицинская педиатрическая академия
Защита состоится 21 мая 2010 года в И часов на заседании диссертационного совета Д 208.090.03 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П.Павлова по адресу: 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6/8, зал заседаний Учёного совета.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова (197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6/8)
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук, профессор
Дергунов Анатолий Владимирович
Шестакова Светлана Алексеевна
Автореферат разослан
2010г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор
В.Ф. Митрейкин
в
Список сокращений
Ж)х - суммарные нитраты и нитриты ДЭ - десквамированные эндотелиоциты \ZEGF - сосудисто-эндотелиальный фактор роста
ANP - атриальный натрийуретический пептид
ММП-9 - металлопротеиназа 9
ППЦНС - перинатальные поражения центральной нервной системы
ЦНС - центральная нервная система
АФС - антифосфолипидный синдром
ЗВУРП - задержка внутриутробного развития плода
Актуальность темы
Гестоз до настоящего времени является одной из самых актуальных проблем современного акушерства, частота его неуклонно растет, не имея тенденции к уменьшению, и составляет от 17 до 25% (Блошинская И.А., 2003).
Ведущая роль в патогенезе гестоза отводится острому повреждению периферической сосудистой системы, одним из звеньев которого является нарушение проницаемости сосудов. Возникающие нарушения проницаемости сосудистой стенки могут привести к гиповолемии, нарушению реологических свойств крови и гиперкоагуляции с развитием ДВС-синдрома, что повлечет за собой повреждения в тканях различных органов с формированием полиорганной недостаточности. (Кулаков В.И., Мурашко JI.E., 1998).
В настоящее время доказано, что эндотелий сосудов играет важную роль в регуляции вазодилатации и вазоконстрикции, адгезии тромбоцитов, росте гладкомышечных клеток сосудов. Эндотелиальная функция - это баланс противоположно действующих начал - релаксирующих и констрикторных, анти-коагулянтных и прокоагулянтных факторов, факторов роста и их ингибиторов (Бувальцев В.И., 2001; Лупинская З.А., 2003; Окороков А.Н., 2004; Мартынов А.И., 2005; Можаев A.B., 2007). Под действием гипоксии, инфекции и прочих повреждающих факторов, происходит нарушение функционирования эндотелия, сопровождающееся развитием патологии со стороны органов и систем, в том числе и сердечно-сосудистой системы (Лупинская З.А., 2003; Мартынов А.И., 2005; Бурлев В.А., 2007; Ельчанинова СЛ., 2007; Можаев A.B., 2007; Fujii Т., 1999; Bacakoglu F., 2003; Liu H.L., 2003).
Повреждение и последующая за ним дисфункция эндотелия при гестозе является следствием ишемии плаценты, развивающейся вследствие недостаточной инвазии спиральных артерий. Причины нарушенной инвазии трофобла-ста при гестозе недостаточно ясны, вероятно, наиболее важное значение имеют иммунные механизмы (Зайнулина М.С., Петрищев H.H., 1997). Развитие эндо-телиапьной дисфункции у матери ведет к развитию осложнений беременности, в частности, тяжелого течения гестоза, развитию фетоплацентарной недоста-
томности, хронической внутриутробной гипоксии плода, и, как следствие, внутриутробной задержке развития плода, рождению детей с перинательными поражениями ЦНС, кардио-васкулярными осложнениями, нарушениями функции почек (Анастасьева Н.В., Белов B.JL, 1999).
В литературе немало работ по изучению патологии у новорожденных, родившихся от матерей с гестозом. Изучено состояние мозговой гемодинамики у таких новорожденных (Буракова В.Б., Артемьева И.И 1999); выявлены патогенетические механизмы нарушений гемостаза у детей от матерей с гсстозом (Шабалов Н.П., Иванов Д.О., 2000; Кузьменко Г.Н., 2008); изучены особенности формирования кардио-васкулярных осложнений у детей (Дашевич В.В., Воловенко В.Н., 2004) и др. В литературе представлены результаты отдельных исследований по выявлению эндотелиальных маркеров формирования патологии у детей с постгипоксической энцефалопатией (Ergenekon Е., 2000; Gucuye-ner К., 2000).
Однако, механизмы развития эндотелиапьной дисфункции и, более углубленно, изменение сосудистой проницаемости у новорожденных детей, рожденных от матерей с гестозом, изучены недостаточно. Публикации о роли эндотелиапьной дисфункции в развитии патологии раннего неонатального периода немногочислены (Norman M., Martin H., 2003; Фадеева Н.И., 2001), что и определило предмет наших исследований. Цель научного исследования
Установить патогенетическое значение эндотелиапьной дисфункции у доношенных новорожденных, родившихся у матерей с гестозом, в формировании патологии раннего неонатального периода. Задачи научного исследования
1. Определить нарушения сосудистого эндотелия у доношенных новорожденных, родившихся у матерей с гестозом.
2. Выявить особенности нарушений сосудистого эндотелия у доношенных новорожденных, родившихся у матерей с гестозом, при развитии у них перинатальных поражений ЦНС.
3. Установить связь между показателями эндотелиальной дисфункции и состоянием здоровья новорожденных, родившихся у матерей с гестозом.
4. Разработать новые критерии диагностики и прогнозирования патологии у новорожденных, родившихся у матерей с гестозом.
Научная новизна исследования
Выявлено, что у новорожденных, родившихся у матерей с гестозом, имеются дисфункциональные изменения эндотелия, которые проявляются повышением количества десквамированных эндотелиоцитов, содержания суммарных нитратов и нитритов (ХОх) и нитротирозина в крови, а также нарушения барьерной функции сосудистой стенки, характеризующиеся снижением концентрации сосудисто-эндотелиального фактора роста (\nEGF), УЕ-кадгерина, альбумина и увеличением содержания металлопротеиназы 9 (ММП-9) в крови.
Установлены нарушения функции эндотелия сосудов у новорожденных с перинатальными поражениями нервной системы. Дисфункция эндотелия у детей с перинатальными поражениями ЦНС, характеризуется более высоким количеством десквамированных эндотелиоцитов, повышением суммарных нитратов и нитритов и нитротирозина и низким уровнем сосудисто-эндотелиального фактора роста и УЕ-кадгерина в крови. Установлено, что при средней степени тяжести перинатального поражения центральной нервной системы наблюдается существенное увеличение концентрации Бр-селектина в сыворотке крови.
Выявлена зависимость состояния здоровья новорожденных, родившихся у матерей с гестозом, от степени нарушений сосудистого эндотелия, проявляющаяся наличием корреляционных связей между маркерами эндотелиальной дисфункции и состоянием здоровья новорожденного ребенка.
Определены новые наиболее информативные критерии диагностики перинатальных поражений ЦНС у новорожденных, родившихся у матерей с гестозом: снижение уровня УЕвР и УЕ- кадгерина в крови.
Практическая значимость исследования
Обоснован информативный диагностический комплекс для выявления эн-дотелиальной дисфункции у доношенных новорожденных, родившихся от матерей с гестозом.
Предложен новый критерий ранней диагностики перинатальных поражений ЦНС у доношенных новорожденных на основе определения сосудисто-эндотелиапьного фактора роста и УЕ-кадгерина с последующим расчетом дис-криминантной функции.
Полученные значения доверительных интервалов лабораторных показателей для оценки состояния эндотелия могут применяться как ориентировочные границы нормы для доношенных новорожденных.
Положения, выносимые на защиту
У доношенных новорожденных, родившихся у матерей с гестозом, имеет место эндотелиальная дисфункция, которая характеризуется повышением содержания десквамированных эндотелиоцитов, уровня суммарных нитратов инитритов и нитротирозина в крови, нарушением барьерной функции сосудистой стенки, которые проявляются снижением концентрации, сосудисто-эндотелиалыюго фактора, УЕ-кадгерина, альбумина и увеличением содержания металлопротеиназы-9 в крови.
У новорожденных, родившихся у матерей с гестозом, при развитии у них перинатальных поражений ЦНС отмечаются более выраженные нарушения функции эндотелия сосудов, чем при отсутствии этих форм патологии.
Для оценки состояния эндотелия с целью ранней диагностики перинатальных поражений ЦНС у доношенных новорожденных, родившихся у матерей с гестозом, наиболее информативным является определение в крови сосу-дисто-эндотелиального фактора роста и УЕ-кадгерина с последующим расчетом дискриминантной функции.
Личный вклад соискателя
Автором составлен план, определены цель, задачи, этапы и методы исследования. Новорожденные обследовались в первые сутки после рождения.
На каждого пациента заполнялась специально разработанная «карта обследования новорожденного», куда заносились выкопированные результаты исследований и наблюдений из истории болезни беременной и родильницы, истории родов, истории развития новорожденного. Определялись в крови количество десквамированных эндотелиоцитов (ДЭ) и биохимические параметры.
Анализ результатов, включая статистическую обработку данных, выводы и практические рекомендации по результатам работы, сформулированы лично автором.
Внедрение результатов в практику
По результатам работы подана заявка на изобретение: «Способ ранней диагностики перинатальных поражений ЦНС у доношенных новорожденных», приоритетная справка № 2009111927 от 31.03.2009. Результаты исследований и, вытекающие из них практические рекомендации, внедрены в работу врачей -неонатологов и педиатров перинатального центра и консультативно-диагностической поликлиники ФГУ «Ивановский НИИ Материнства и Детства им. В.Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на Республиканской конференции «Актуальные проблемы кардиологии в акушерстве и перинатоло-гии» (Иваново, 2006), на научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 75-летию со дня рождения основателя Ивановского НИИ Материнства и Детства профессора В.Н. Городкова (Иваново, 2007), на VII Международной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (Ярославль, 2009).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 1 в журнале, рекомендованном ВАК РФ для публикаций диссертационных исследований.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, 3-х глав результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический список использованной литературы включает 149 работ отечественных авторов и 115 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 20 рисунками и 10 таблицами.
Материал и методы исследований
Обследовано 100 доношенных новорожденных, из которых 75 новорожденных, родившихся у матерей с гестозом (нефропатия I, II, III степени), составили основную группу и 25 доношенных новорожденных, родившихся у матерей с физиологически протекающей беременностью, составили контрольную группу. При анализе полученных данных, из основной группы обследованных новорожденных было выделено 2 подгруппы детей: 1-я - 45 детей с перинатальными поражениями центральной нервной системы в виде церебральной ишемии 1-Й степени и 2-я - 30 детей без перинатальных поражений ЦНС. В зависимости от степени тяжести перинатального поражения центральной нервной системы 1-я подгруппа была разделена на 2 части: 18 детей с перинатальными поражениями ЦНС легкой степени тяжести (I степени) и 27 детей с перинатальными поражениями ЦНС средней степени тяжести (II степени).
Подбор детей проводили с учетом критериев исключения детей из обследуемых групп, которыми являлись: бесплодие в анамнезе у матери; наличие активной инфекции у матери и ребенка; наличие антифосфолипидного синдрома (АФС) у матери; резус-конфликт во время беременности; угроза невынашивания ранних сроков беременности; задержка внутриутробного развития плода (ЗВУРП).
Исследования проводились в лаборатории клинической биохимии ФГУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи». У всех наблюдаемых новорожденных на 1-е сутки жизни производился забор крови из локтевой вены в количестве 1 мл для последующего опре-
деления содержания количества десквамированных эндотелиоцитов (ДЭ) в крови и биохимических показателей. Количество ДЭ в плазме крови исследовали по методу Hladovec J. (1978); содержание суммарных нитратов и нитритов (NOx) определяли путем восстановления нитратов в нитриты в присутствии хлорида ванадия (Miranda K.M., 2001); альбумина набором фирмы «Cormey». Методом иммуноферментного анализа проводили определение: гомоцистеина набором фирмы «Axis Shield» (USA), нитротирозина набором фирмы «НВТ» (Нидерланды), сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) набором фирмы «BIOSOURCE» (Бельгия), атриапьного натрийуретического пептида (ANP) набором фирмы «BIOMEDICA» (Австрия), VE-кадгерина, металлопро-теиназы-9 (ММП-9), sP-селектина наборами фирмы «Bender MedSystems» (Австрия). Иммуноферментные исследования выполнялись на автоматическом анализаторе ELx808, фирма «BIO-ТЕК INSTRUMENTS», США.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась на компьютере Intel Pentium-4 с использованием программ MS Exel, STATISTIKA-6,0. Из совокупности данных рассчитывались следующие показатели: средняя арифметическая вариационного ряда (М) и ее ошибка (м), среднее квадратичное отклонение (а). Достоверность различий оценивали по t-критерию Стью-дента. Для оценки связи между изученными показателями проводили расчет корреляционной матрицы 30x30 с использованием метода линейной корреляции Пирсона (г) с определением его статистической значимости (р<0,05). Проводили линейный дискриминантный анализ Фишера для расчета дискрими-нантной функции для двух групп.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При комплексном лабораторном обследовании детей, родившихся у матерей с гестозом, получены следующие данные (табл. 1). Количество циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов в крови у этих новорожденных было увеличено в 1,96 раза, по сравнению с контролем (р<0,001). Содержание гомоцистеина у детей основной группы было повышено в 1,24 раза по сравне-
нию с детьми из контрольной группы (р<0,05). У новорожденных, родившихся от матерей с гестозом, выявлено повышение на 28% содержания суммарных нитратов и нитритов в крови, по сравнению с контролем (р<0,01). Анализ полученных результатов показал повышение содержания нитротирозина у детей основной группы (р<0,001). У детей от матерей с нефропатией II-III степени отмечено снижение этого параметра по сравнению с детьми от матерей с нефропатией I степени (р<0,05). Значительное накопление нитротирозина неизбежно приводит к нарушению функционирования клеток эндотелия сосудов, так как этот продукт метаболизма оксида азота, по мнению ряда авторов (Реутов В.П., 1997; Милош Т.С., 2007; Можаев A.B., 2007), способен оказывать на клетку и сосуды токсический эффект. Снижение этого показателя мы связываем с расходованием его на образование оксида азота - вазодилятатора, действие которого направлено на улучшение функционирования эндотелия сосудов у новорожденных детей от матерей с нефропатией П-Ш степени.
Развитие эндотелиальной дисфункции возможно при нарушении любой из многочисленных функций эндотелия. В наших исследованиях проведена углубленная оценка барьерной функции сосудистой стенки: состояния проницаемости и межклеточной интеграции эндотелия (табл. 1).
У детей основной группы отмечено снижение уровня VEGF в 1,9 раза, по сравнению с контролем (р<0,001). Снижение уровня данного пептида обусловливает апоптоз клеток эндотелия, который приводит к обструкции просвета сосудов и их регрессии. Содержание VE-кадгерина в основной группе снижено в 2,25 раза (р<0,01). VE-кадгерин играет важную роль в функционировании эндотелия, контролируя образование межклеточных соединений. Снижение этого белка приводит к повышению межклеточной проницаемости.
При исследовании содержания ММП-9 в крови, выявлено повышение ее концентрации у новорожденных основной группы в 1,15 раза по сравнению с контролем (р<0,01). ММП-9 является ферментом, участвующим в деградации базальной мембраны сосудистой стенки. В результате протеолитического действия ММП-9 играет роль в модуляции биологически активных молекул и ин-гибирует процесс ангиогенеза (Соболева Г.М., Сухова Г.Т., 2007).
Выявлено снижение содержания альбумина в крови детей основной группы по сравнению с контролем (р<0,001). Снижение альбумина вызывает уменьшение онкотического давления крови и усиление фильтрации через сосудистую стенку.
Таким образом, увеличение количества десквамированных эндотелиоци-тов, повышение содержания суммарных нитратов и нитритов и нитротарозина в крови позволяют предположить наличие дисфункциональных изменений в эндотелии сосудов у новорожденных, родившихся у матерей с гестозом. Снижение концентраций УБвГ, УЕ-кадгерина, альбумина и увеличение содержания ММП-9 могут косвенно свидетельствовать об увеличении проницаемости сосудистой стенки у этих новорожденных, приводящей к развитию отечного синдрома, выявленного у 20% новорожденных и внутрижелудочковым кровоизлияниям, выявленным у 2-х детей основной группы.
Таблица 1
Показатели функционального состояния эндотелия у новорожденных
Показатели Контроль (п = 25) Гестоз (п = 75) В том числе
Нефропатия I степени (п = 60) Нефропатия П-Ш степени (п=15)
Десквамированные эндотелиоциты, кол-во клеток х 10% 8,76±1,04; дов. интервал 6,7 + 10,8 17,2±0,90*** 16,0± 0,82*** 20,2+2,35***
Гомоцистеин, мкмоль/л 4,34±0,31; дов.интервал 3,73 + 4,94 5,40±0,30* 5,19±0,35 6,22+0,69*
Суммарные нитраты и нитриты, мкмоль/л 137,2±8,81; дов.интервал 119,9 + 154,5 175,7 ±6,22** 170,0±6,08** 198,5±17,1*
Нитротирозин, нмоль/мл 45,2±1,99; дов.интервал 41,3 + 49,1 63,6±3,80*** 66,4+4,61*** 52,3±3,42*
Сосудисто- эндотелиальный фактор роста, пг/мл 144,3±10,9; дов.интервал 123,0 +165,7 75,4±7,33*** 83,3±8,60*** 50,3112,1***
Уе—кадгерин, нг/мл 20,4±3,24; дов.интервал 14,0 + 26,7 9,04±1,62** 8,06±1,21** 12,6+5,88
Металлопротеиназа-9, нг/мл 47,4+1,56; дов.интервал 44,3 + 50,4 54,6±1,80** 54,2±2,24** 56,0±2,47**
Атриальный натрийу-ретический пептид, нмоль/мл 0,31±0,07; дов.интервал 0,17 + 0,45 0,20±0,04 0,21 ±0,05 0,17±0,03
Альбумин, г/л 38,6±0,58; дов.интервал 37,4 н- 39,7 35,910,26*"* 36,0±0,29*** 36,0± 0,59»**
эР-селектин, иг/мл 238,2±33,0; дов.интервал 173,5 + 302,8 315,7±21,9 314,8±24,8 318,8±48,2
Достоверность рассчитана в сравнении с группой контроля * р<0,05 *, р<0,01* *, р<0,001 * * *
Достоверность рассчитана в сравнении нефропатии I и П-Ш" р<0,05*
Среди новорожденных, родившихся у матерей с гестозом, была выделена группа из 45 детей с перинатальными поражениями центральной нервной системы. Для выявления особенностей нарушения функции эндотелия у этих детей был проведен сравнительный анализ исследуемых биохимических параметров крови по сравнению с детьми без перинатальных поражений ЦНС (табл. 2).
Таблица 2
Показатели функции эндотелия у новорожденных, родившихся у матерей с гестозом, в зависимости от перинатального поражения центральной нервной системы (ППЦНС)
Показатели Без ППЦНС (п = 30) ППЦНС общая (п=45) ППЦНС I степени (п=18) ППЦНС II степени (п=27)
Десквамированные эн-дотелиоциты, , кол-во клеток х 104/л 13,1±0,88 20,3±1,21** 18,2±2,39 21,7±1,16"
Гомоцистеин, мкмоль/л 5,52±0,47 5,38±0,39 5,31±0,58 5,33±0,53
Суммарные нитриты и нитраты, мкмоль/л 147,1±8,14 174,1±8,72* 164,8±13,5 180,6±11,5*
Нитротирозин, нмоль/мл 49,7±3,64 60,4±2,99* 56,5±5,77 63,1±3,12**
Сосудисто-зндотелиальн ый фактор роста, пг/мл 103,9±12,8 69,5±9,65* 61,2±8,94** 75,9-1= 15,7
Уе-кадгерин, нг/мл 15,5±2,07" 9,10 ±2,41* 14,5±5,04 4,73±0,87*
Металлопротеиназа-9, нг/мл 51,6±2,85 56,5±2,29 56,5±3,45 56,5±3,14
Атриальный натрийу-реггический пептид, нмоль/мл 0,26±0,08 0,16±0,03 0,17±0,05 0,15±0,03
Альбумин, г/л 36,5+0,44 35,5±0,30 35,5±0,36 35,4±0,45
зР-селекгин, нг/мл 254,9±26,0 314,6±28,2 248,4±36,0 365,8±38,8* #
Достоверность рассчитана в сравнении с группой без ППЦНС * р<0,05*, р<0,01»*,р<0,001**4
Достоверность рассчитана в сравнении между ППЦНС I и II степени * р<0,05й
Содержание десквамированных эндотелиоцитов в крови у новорожденных с перинатальными поражениями нервной системы увеличено в 1,26 раза по сравнению с детьми без перинатальных поражений (р<0,01). При сравнении по степени тяжести поражения нервной системы выявлено повышение ДЭ при средней степени тяжести в 1,66 раза (р<0,01), что предполагает более высокую степень повреждения эндотелия у этих детей.
Содержание суммарных нитратов и нитритов в крови было повышено в 1,18 раза в общей группе и в 1,23 раза при средней степени поражения нервной системы (р<0,05). Анализ полученных результатов показал повышение содержания нитротирозина в 1,21 раза у детей с перинатальными поражениями ЦНС в общей группе (р<0,05) ив 1,27 раза при средней степени тяжести (р<0,01).
Содержание сосудисто-эндотелиального фактора роста было снижено у детей в общей группе с перинатальными поражениями нервной системы в 1,5 раза (р<0,05) и при поражениях легкой степени тяжести в 1,7 раза, по сравнению с группой детей без перинатальных поражений (р<0,01).
Уровень УЕ-кадгерина в общей группе с перинатальными поражениями ЦНС и при поражениях средней степени тяжести было значительно снижено по сравнению с детьми без поражений ЦНС (р<0,05). Причем при поражениях средней степени тяжести его содержание было снижено в 3,27 раза по сравнению с детьми без перинатальных поражений (р<0,05).
При сравнении результатов исследований у детей по степени тяжести ППЦНС выявлено увеличение содержания эР-селектина в 1,47 раза у детей с перинатальными поражениями ЦНС средней степени тяжести по сравнению с легкими поражениями нервной системы (р<0,05). Вероятно, увеличение бР-селектина в крови связано с выраженным повреждением эндотелия сосудов у этих детей, так как растворимая форма Р-селектина появляется в крови при слущивании эндотелия.
При проведении дискриминантного анализа установлена зависимость развития перинатальных поражений центральной нервной системы от концентраций сосудисто-эндотелиального фактора роста и УЕ-кадгерина. Произведен расчет параметров дискриминантной функции для ранней диагностики перинатальных поражений нервной системы. Это позволяет использовать эти биохимические показатели для ранней диагностики нарушений нервной системы у доношенных новорожденных, а также поможет дифференцировать транзитор-ные физиологические и патологические изменения. Снижение концентрации этих белков в крови новорожденного может привести к повышению проницаемости эндотелия^ сосудов, в том числе сосудов головного мозга, и к развитию перинатального гилоксического поражения ЦНС.
Таким образом, у новорожденных, родившихся у матерей с гестозом, одним из патогенетических механизмов развития перинатальных поражений центральной нервной системы является нарушение функции эндотелия, которое характеризуются увеличением количества десквамированных эндотелиоцитов, суммарных нитратов и нитритов и нитротирозина в крови, и повышение проницаемости сосудов, обусловленное снижением сосудисто-эндотелиального фактора роста и УЕ-кадгерина в крови. Степень дисфункции связана с тяжестью перинатального поражения, так при средней степени тяжести поражения нервной системы, в дополнение к перечисленным факторам, наблюдается увеличение БР-селектина в крови у этих новорожденных, что указывает на выраженное повреждение эндотелия.
По данным корреляционного анализа выявлена взаимосвязь показателей, характеризующих функцию эндотелия, между собой и показателями, характеризующими состояние здоровья ребенка.
У детей контрольной группы выявлена положительная корреляционная связь между уровнем суммарных нитратов и нитритов и нитротирозина в крови, что связано с эндогенными превращениями оксида азота (г=0,32, р=0,005) (Реутов В.П., 1997; Stanley L., 2003). У этих детей также выявлена отрицательная корреляционная связь между содержанием сосудисто-эндотелиального фактора роста в крови и уровнями металлопротеиназы 9, что подтверждает роль метал-лопротеиназы как ингибитора ангиогенеза (г=-0,43, р=0,032) (Соболева Г.М., Сухова Г.Т., 2007). Выявлена отрицательная связь между содержанием сосудисто-эндотелиального фактора роста и уровнями sP-селектина в крови, так как при полноценном функционировании эндотелия способность к взаимодействию адгезивных молекул с их лигандами угнетена (r=-0,44, р=0,026) (Scalia R. et al., 1999).
В основной группе корреляционный анализ выявил положительную связь между количеством эндотелиальных клеток в крови и уровнем суммарных нитратов и нитритов у новорожденного (г=0,32, р=0,005). Вероятно, при избыточной продукции оксида азота, он оказывает токсическое действие на клетки, служит проапоптотическим фактором и способствует развитию эндотелиаль-ной дисфункции. Выявленная отрицательная корреляционная связь между количеством эндотелиальных клеток и уровнем сосудисто-эндотелиального фактора (г=-0,28, р=0,022) и положительная связь с уровнем ММП-9 в крови (г=0,29, р=0,027), подтверждает значение снижения VEGF и повышения ММП-9 в развитии эндотелиальной дисфункции. Корреляционный анализ выявил отрицательную связь между количеством десквамированных эндотелиальных клеток в крови и состоянием новорожденных, оцененных по шкале Апгар на 1-й минуте (г=-0,38, р=0,001). Также определена отрицательная корреляционная зависимость между маркерами дисфункции эндотелия: десквамированными эн-дотелиоцитами (г—0,28, р=0,015), суммарными нитратами и нитритами (г=-
0.30, р=0,008) и положительная связь между содержанием альбумина (г=0,026, р=0,015) и соматометрическими показателями у новорожденных, родившихся у матерей с гестозом. Выявленная корреляционная взаимосвязь показателей, характеризующих функцию эндотелия, между собой и показателями, характеризующими состояние здоровья ребенка, свидетельствует о влиянии нарушений функции эндотелия на состояние здоровья новорожденного и подтверждает возможность использования данных маркеров для оценки тяжести перинатальной гипоксии.
Таким образом, у новорожденных, родившихся у матерей с гестозом, выявлен комплекс признаков дегенеративных и дисфункциональных изменений эндотелия, развившихся в условиях хронической внутриутробной гипоксии плода. Дисфункция эндотелия в данном случае проявляется нарушениями эндо-телиальных механизмов барьерной функции сосудистой стенки, характеризуется увеличением проницаемости сосудистой стенки (десквамированные эндоте-лиоциты, альбумин), нарушением межклеточной интеграции (УЕ-кадгерин) и снижением процессов ангиогенеза (УЕСЕ и ММП 9). Повышенная проницаемость сосудов может приводить к нарушению реологических свойств крови, что вызывает нарушение микроциркуляции и развитие расстройств церебральной гемодинамики. Эти нарушения являются одним из патогенетических механизмов формирования перинатальных поражений нервной системы у детей.
ВЫВОДЫ
1. Установлены нормативные значения (доверительные интервалы) лабораторных показателей, характеризующих функцию сосудистой стенки у здоровых новорожденных на системном уровне, а именно: количество десквамированных эндотелиоцитов 6,7 10,8 клеток х 104/л - отражают целостность сосудистой стенки; сосудисто-эндотелиальный фактор роста 123,0 ^ 165,7 пг/мл, УЕ-кадгерин 14,0 -ь 26,7 нг/мл - отражают проницаемость сосудистой стенки; суммарные нитраты и нитриты 119,9 -ь 154,5 мкмоль/л, нитротарозин 41,3 -ь 49,1
нмоль/мл, металлопротеиназа-9 44,3 н- 50,4 нг/мл, атриальный натрийуретиче-ский пептид 0,17 + 0,45 нмоль/мл, эР-селектин 173,5 + 302,8 нг/мл, гомоцисте-ин 3,73 -г- 4,94 мкмоль/л, альбумин 37,4 39,7 г/л - показатели, которые косвенно оценивают функции сосудистой стенки.
2. У новорожденных, родившихся у матерей с гестозом, имеют место повреждение эндотелия, о чем свидетельствует повышение в крови количества деск-вамированных эндотелиоцитов, и нарушение функции эндотелия, на что указывает повышение содержания суммарных нитратов и нитритов и нитротирозина в крови.
3. У новорожденных, родившихся у матерей с гестозом, выявляются нарушения .'роницаемости сосудистой стенки, что проявляется снижением концентраций сосудисто-эндотелиального фактора роста и УЕ-кадгерина, а также увеличением содержания металлопротеиназы 9, отражающим повреждение базальной мембраны сосудов. Снижение уровня альбумина в крови косвенно подтверждает повышение проницаемости сосудистой стенки у этих детей.
4. Эндотелиапьная дисфункция является одним из патогенетических механизмов формирования у новорожденных перинатальных поражений центральной нервной системы, при развитии которых выявлены более выраженные нарушения функции сосудистой стенки, чем у детей без неврологических расстройств. Степень дисфункции связана с тяжестью перинатального поражения центральной нервной системы: у новорожденных со средней степенью тяжести поражения наблюдается дополнительно увеличение зР-селектина в крови, что указывает на более выраженное повреждение сосудистой стенки у этих детей, по сравнению с новорожденными, имеющими легкие поражения нервной системы.
5. Нарушения функции эндотелия системного характера приводят к расстройствам микроциркуляции, что выражается развитием ишемии тканей головного мозга, а также снижением соматометрических параметров и показателей состояния здоровья новорожденных, оцененных по шкале Апгар, которые коррелируют с уровнями маркеров состояния эндотелия.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У доношенных новорожденных, родившихся у матерей с гестозом, рекомендуется определять в крови количество дссквамированных эндоте-лиоцитов, отражающих степень повреждения сосудистой стенки; концентрацию сосудисто-эндотелиального фактора роста и УЕ-кадгерина как маркеров нарушения проницаемости стенки сосудов; содержания суммарных нитратов и нитритов, нитротирозина, металлопротеиназы-9 и альбумина в крови как маркеров, косвенно оценивающих функции со-судистойстенки.
2. Сниженные уровни сосудисто-эндотелиального фактора роста и УЕ-кадгерина являются ранними диагностическими критериями развития перинатальных поражений ЦНС у доношенных новорожденных. В дополнение к общепринятым исследованиям необходимо определять в крови у новорожденных концентрации сосудисто-эндотелиального фактора роста и УЕ-кадгерина с последующим расчетом дискрими-нантной функции (У). При значении У<0 диагностируют перинатальные поражения ЦНС.
3. Полученные значения доверительных интервалов лабораторных показателей для оценки состояния эндотелия могут применяться как ориентировочные границы нормы для доношенных новорожденных.
СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Попова; И.Г. Показатели гомоцистеина и эндогенной интоксикации у новорожденных в раннем неонаталыюм периоде / Г.Н. Кузьменко, С.Б. Назаров // Сборник научных трудов, посвященный 25-летию со дня основания института «Современные проблемы материнства и детства». - Иваново, 2005. - С. 120-122.
2. Попова, И.Г. Некоторые показатели нарушения функции эндотелия у доношенных новорожденных, рожденных от матерей с гестозом / Г.Н.
Кузьменко, О.Г. Ситникова, Т.В. Чаша, С.Б. Назаров // Тезисы Республиканской конференции «Кардиологические проблемы в акушерстве, гинекологии и перинатолопии». - Иваново, 2006. - С. 45-47.
3. Попова, И.Г. Функциональное состояние эндотелия у доношенных новорожденных, родившихся у матерей с гестозом / С.Б. Назаров, Т.В. Чаша, О.Г. Ситникова, Е.В. Филькина // Тезисы VI Международной конференции «Гемореология и микроциркуляция». - Ярославль, 2007. -С. 60-61.
4. Попова, И.Г. Показатели функционального состояния эндотелия у доношенных новорожденных, родившихся у матерей с гестозом / С.Б. Назаров, Т.В. Чаша, Г.Н. Кузьменко, О.Г. Ситникова, Е.В. Филькина // Сборник научных трудов, посвященный 75-летию со дня рождения В.Н. Городкова «Актуальные проблемы акушерства, гинекологии и перинатологии» - Иваново, 2007. - С. 128-129.
5. Попова, И.Г. Лабораторные показатели функционального состояния эндотелия у доношенных новорожденных, родившихся у матерей с гестозом / С.Б. Назаров, Т.В. Чаша, Г.Н. Кузьменко, О.Г Ситникова, Е.В.Филькина // Сборник научных трудов Республиканской конференции «Профилактика социального сиротства в Российской Федерации». -Иваново, 2008.-С. 61-63.
6. Попова, И.Г. Некоторые маркеры эндотелиальной дисфункции у доношенных новорожденных с перинатальными поражениями ЦНС, родившихся от матерей с гестозом / С.Б. Назаров, Т.В. Чаша, О.Г. Ситникова // Тезисы IV Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии». - Москва, 2009. - С. 399-400.
7. Попова, И.Г. Показатели эндотелиальной дисфункции у новорожденных с перинатальными гипоксическими поражениями головного мозга / H.A. Бенис, Т.В. Самсонова, H.A. Устинова // Тезисы VII Междуна-
родной конференции «Гемореология и микроциркуляция». - Ярославль, 2009.-С. 123-124.
8. Попова, И.Г. Некоторые показатели функционального состояния эндотелия у доношенных новорожденных, родившихся у матерей с гес-тозом / С.Б. Назаров, Т.В. Чаша, Г.Н. Кузьменко, О.Г. Ситникова II Тезисы I Дальневосточного симпозиума с международным участием «Актуальные проблемы перинатальной медицины». - Хабаровск, 2009. -С. 174-176.
9. Попова, И.Г. Лабораторная оценка функционального состояния эндотелия у доношенных новорожденных, родившихся у матерей с гестозом / Т.В. Чаша, Г.Н. Кузьменко, О.Г. Ситникова, Е.В. Филькина, С.Б. Назаров // Клиническая лабораторная диагностика. 2009. - № 6. - С. 12-15.
Подписано в печать 12.04.2010 Печ.л. Усл. п.л. 1.22
Формат издания 60x84 1/16 Тираж 100 экз. Заказ 703
Отпечатано в полиграфический отдел ФГОУ ВПО «Ивановская ГСХА имени академика Д.К. Беляева» 153012, г. Иваново, ул. Советская, 45
Оглавление диссертации Попова, Ирина Геннадьевна :: 2010 :: Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1 .Патогенетические аспекты развития функционально-метаболических нарушений эндотелия у детей.
1.2. Функциональное состояние эндотелия у доношенных новорожденных в норме и при развитии патологии.
1.3. Роль гомоцистеина - как повреждающего агента в развитии нарушений эндотелия.
1.4. Маркеры эндотелиальной дисфункции.
1.5. Маркеры нарушений регуляции сосудистой проницаемости.
1.6.Маркеры барьерной функции эндотелия.
ГЛАВА II. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ГРУПП НОВОРОЖДЕННЫХ, МЕТОДЫ И ОБЪЕМ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Общая характеристика обследованных новорожденных.
2.2. Материал и методы исследований.
ГЛАВА III. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ У ДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ, РОДИВШИХСЯ У ЗДОРОВЫХ
МАТЕРЕЙ И У МАТЕРЕЙ С ГЕСТОЗОМ.
ГЛАВА IV. КЛИНИКО-ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
НАРУШЕНИЙ ЭНДОТЕЛИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ.
ГЛАВА V. ФУНКЦИНАЛЬНЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИХ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ У ДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ, РОДИВШИХСЯ У ЗДОРОВЫХ МАТЕРЕЙ И У
МАТЕРЕЙ С ГЕСТОЗОМ.
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Попова, Ирина Геннадьевна, автореферат
Актуальность научного исследования
Гестоз до настоящего времени является одной из самых актуальных проблем современного акушерства, частота его неуклонно растет, не имея тенденцию к уменьшению, и составляет от 17 до 25% [17, 19, 21, 26, 34, 37, 39, 45, 50, 51, 53, 55, 64, 88, 95, 188, 200, 215, 238, 257].
Ведущая роль в патогенезе гестоза отводится острому повреждению периферической сосудистой системы, одним из звеньев которого является нарушение проницаемости сосудов. Возникающие нарушения проницаемости сосудистой стенки могут привести к гиповолемии, нарушению реологических свойств крови и гиперкоагуляции с развитием ДВС-синдрома, что повлечет за собой повреждения в тканях различных органов с формированием полиорганной недостаточности [50, 51, 52, 67, 68].
В настоящее время доказано, что эндотелий сосудов играет важную роль в регуляции вазодилатации и вазоконстрикции, адгезии тромбоцитов, росте гладкомышечных клеток сосудов. Эндотелиальная функция - это баланс противоположно действующих начал - релаксирующих и констриктор-ных, антикоагулянтных и прокоагулянтных факторов, факторов роста и их ингибиторов [18, 54, 61, 75]. Под действием гипоксии, инфекции и прочих повреждающих факторов, происходит нарушение функционирования эндотелия, сопровождающееся развитием патологии со стороны органов и систем, в том числе и сердечно-сосудистой системы [18, 54, 61, 75, 121, 57, 225, 226].
Повреждение и последующая за ним дисфункция эндотелия при гесто-зе является следствием ишемии плаценты, развивающаяся вследствие недостаточной инвазии спиральных артерий. Причины нарушенной инвазии тро-фобласта при гестозе недостаточно ясны, вероятно, наиболее часто встречаются иммунные механизмы [27, 37, 38, 39, 53, 55, 56, 59, 79, 151, 167, 170,
180, 193]. Развитие эндотелиальной дисфункции у матери ведет к развитию осложнений беременности, в частности тяжелого течения гестоза, развитию фетоплацентарной недостаточности. Эти изменения приводят к развитию хронической внутриутробной гипоксии плода, и как следствие, внутриутробной задержке развития плода, рождению детей с перинатальными поражениями ЦНС, кардиоваскулярными осложнениями, нарушениями функции почек [43, 44, 48, 49, 45, 61, 77, 85, 86, 100, 104, 108, 114, 115, 125, 126, 137, 156, 157, 158, 177, 173, 175,234].
В литературе немало работ по изучению патологии у новорожденных, родившихся от матерей с гестозом. Изучено состояние мозговой гемодинамики у таких новорожденных [48, 49, 85, 86, 100, 104, 108, 114], выявлены патогенетические механизмы нарушений гемостаза у детей от матерей с гестозом, изучены особенности формирования кардиоваскулярных осложнений у таких детей [43, 44, 48, 49, 45, 61, 77, 85, 86, 100, 104, 108, 114, 115, 125, 126, 137]. В зарубежной литературе представлены работы по выявлению эн-дотелиальных маркеров формирования патологии у детей с постгипоксиче-ской энцефалопатией [156, 157, 158, 177, 173, 175, 234].
Среди многочисленных факторов эндотелиального происхождения признанными маркерами эндотелиальной дисфункции является оксид азота, способный как непосредственно, так и опосредовано влиять на изменение сосудистого тонуса.
Определение содержания десквамированных эндотелиоцитов в крови отражает степень повреждения сосудов, что доказывается более высоким значением этого показателя при заболеваниях традиционно сопровождающихся повреждением микро- и макрососудов. Гестозы беременных сопровождаются повышением степени десквамации эндотелиоцитов, так как являются причиной тяжелых расстройств функции эндотелия [27, 39, 53, 64, 65, 70, 71,80,81].
Дисфункциональный эндотелий активно продуцирует цитокины и молекулы клеточной адгезии. Дефицит NO способствует адгезии лейкоцитов к эндотелию, тромбозу, в свою очередь эндотелиальный синтез NO ингибирует прилипание тромбоцитов и лейкоцитов [17, 39, 74, 117, 118, 121, 134, 138, 209,219, 228, 248, 250].
В последние годы большое значение в развитии эндотелиальной дисфункции придается влиянию гомоцистеина. Он накапливается в организме и оказывает повреждающее действие на структуру стенки сосудов и функцию эндотелия, в частности нарушает его антикоагулянтные свойства. Это приводит к развитию эндотелиальной дисфункции у матери, которая сопровождается развитием фетоплацентарной недостаточности, развитием тяжелого течения гестоза, а также одним из факторов рождения детей с дефектами нервной трубки, косолапости [91, 92, 93, 94, 95].
Кроме того, эндотелиальным маркером является сосудисто-эндотелиальный фактор роста, как стимулятор ангиогенеза, регулирующий сосудистую проницаемость. При гипоксии и в условиях повреждения тканей происходит активация роста сосудов, что необходимо для адаптации тканей в условиях повреждения [23, 24, 48, 70, 71, 139, 147, 173, 220, 234] .
Исследования у новорожденных маркеров нарушения функции эндотелия: атриального натрийуретического пептида, нитротирозина, ММП-9, Р-селектина, VE-кадгерина не проводились.
Однако, механизмы развития эндотелиальной дисфункции, изменение сосудистой проницаемости у новорожденных детей, рожденных от матерей с гестозом, изучены недостаточно. Публикации о роли эндотелиальной дисфункции в развитии патологии раннего неонатального периода немногочис-лены [48, 49, 85, 86, 90, 100, 104, 108, 114, 156, 157, 158, 177, 173, 175, 234], что и определило предмет наших исследований.
Цель научного исследования
Установить патогенетическое значение эндотелиальной дисфункции у доношенных новорожденных, родившихся у матерей с гестозом, в формировании патологии раннего неонатального периода. Задачи научного исследования
1. Определить нарушения сосудистого эндотелия у доношенных новорожденных, родившихся у матерей с гестозом.
2. Выявить особенности нарушений сосудистого эндотелия у доношенных новорожденных, родившихся у матерей с гестозом, при развитии у них перинатальных поражений ЦНС.
3. Установить связь между показателями эндотелиальной дисфункции и состоянием здоровья новорожденных, родившихся у матерей с гестозом.
4. Разработать новые критерии диагностики и прогнозирования патологии у новорожденных, родившихся у матерей с гестозом.
Научная новизна исследования
Выявлено, что у новорожденных, родившихся у матерей с гестозом, имеются дисфункциональные изменения эндотелия, которые проявляются повышением количества десквамированных эндотелиоцитов, содержания суммарных нитратов и нитритов (>Юх) и нитротирозина в крови, а также нарушения барьерной функции сосудистой стенки, характеризующиеся снижением концентрации сосудисто-эндотелиального фактора роста (УЕОР), УЕ-кадгерина, альбумина и увеличением содержания металлопротеиназы 9 (ММП-9) в крови.
Установлены нарушения функции эндотелия сосудов у новорожденных с перинатальными поражениями нервной системы. Дисфункция эндотелия у детей с перинатальными поражениями ЦНС, характеризуется более высоким количеством десквамированных эндотелиоцитов, повышением суммарных нитратов и нитритов и нитротирозина и низким уровнем сосудисто-эндотелиального фактора роста и УЕ-кадгерина в крови. Установлено, что при средней степени тяжести перинатального поражения центральной нервной системы наблюдается существенное увеличение концентрации бРселектина в сыворотке крови.
Выявлена зависимость состояния здоровья новорожденных, родившихся у матерей с гестозом, от степени нарушений сосудистого эндотелия, проявляющаяся наличием корреляционных связей между маркерами эндотелиаль-ной дисфункции и состоянием здоровья новорожденного ребенка.
Определены новые наиболее информативные критерии диагностики перинатальных поражений ЦНС у новорожденных, родившихся у матерей с гестозом: снижение уровня УЕОБ и УЕ- кадгерина в крови.
Практическая значимость исследования
Обоснован информативный диагностический комплекс для выявления эндотелиальной дисфункции у доношенных новорожденных, родившихся от матерей с гестозом.
Предложен новый критерий ранней диагностики перинатальных поражений ЦНС у доношенных новорожденных на основе определения сосуди-сто-эндотелиального фактора роста и УЕ-кадгерина с последующим расчетом дискриминантной функции.
Полученные значения доверительных интервалов лабораторных показателей для оценки состояния эндотелия могут применяться как ориентировочные границы нормы для доношенных новорожденных.
Положения, выносимые на защиту
У доношенных новорожденных, родившихся у матерей с гестозом, имеет место эндотелиальная дисфункция, которая характеризуется повышением содержания десквамированных эндотелиоцитов, уровня суммарных нитратов инитритов и нитротирозина в крови, нарушением барьерной функции сосудистой стенки, которые проявляются снижением концентрации, со-судисто-эндотелиального фактора, УЕ-кадгерина, альбумина и увеличением содержания металлопротеиназы-9 в крови.
У новорожденных, родившихся у матерей с гестозом, при развитии у них перинатальных поражений ЦНС отмечаются более выраженные нарушения функции эндотелия сосудов, чем при отсутствии этих форм патологии.
Для оценки состояния эндотелия с целью ранней диагностики перинатальных поражений ЦНС у доношенных новорожденных, родившихся у матерей с гестозом, наиболее информативным является определение в крови сосудисто-эндотелиального фактора роста и УЕ-кадгерина с последующим расчетом дискриминантной функции.
Личный вклад соискателя
Автором составлен план, определены цель, задачи, этапы и методы исследования. Новорожденные обследовались в первые сутки после рождения. На каждого пациента заполнялась специально разработанная «карта обследования новорожденного», куда заносились выкопированные результаты исследований и наблюдений из истории болезни беременной и родильницы, истории родов, истории развития новорожденного. Определялись в крови количество десквамированных эндотелиоцитов (ДЭ) и биохимические параметры.
Анализ результатов, включая статистическую обработку данных, выводы и практические рекомендации по результатам работы, сформулированы лично автором.
Внедрение результатов в практику
По результатам работы подана заявка на изобретение: «Способ ранней диагностики перинатальных поражений ЦНС у доношенных новорожденных», приоритетная справка № 2009111927 от 31.03.2009. Результаты исследований и, вытекающие из них практические рекомендации, внедрены в работу врачей — неонатологов и педиатров перинатального центра и консультативно-диагностической поликлиники ФГУ «Ивановский НИИ Материнства и Детства им. В.Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены на Республиканской конференции «Актуальные проблемы кардиологии в акушерстве и перинато-логии» (Иваново, 2006), на научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 75-летию со дня рождения основателя Ивановского НИИ Материнства и Детства профессора В.Н. Городкова (Иваново, 2007), на VII Международной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (Ярославль, 2009).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 1 в журнале, рекомендованном ВАК РФ для публикаций диссертационных исследований.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, 3-х глав результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический список использованной литературы включает 147 работ отечественных авторов и 115 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 20 рисунками и 9 таблицами и 1 схемой.
Заключение диссертационного исследования на тему "Роль эндотелиальной дисфункции в развитии перинатальной патологии у доношенных новорожденных, родившихся у матерей с гестозов"
ВЫВОДЫ
1. Установлены нормативные значения (доверительные интервалы) лабораторных показателей, характеризующих функцию сосудистой стенки у здоровых новорожденных на системном уровне, а именно: количество де-сквамированных эндотелиоцитов 6,7 ч- 10,8 количество клеток х 104/л -отражают целостность сосудистой стенки; сосудисто-эндотелиальный фактор роста 123,0 -5- 165,7 пг/мл, УЕ-кадгерин 14,0 ч- 26,7 нг/мл - отражают проницаемость сосудистой стенки; суммарные нитраты и нитриты 119,9 -е- 154,5 мкмоль/л, нитротирозин 41,3 -ь 49,1 нмоль/мл, металлопро-теиназа-9 44,3 ч- 50,4 нг/мл, атриальный натрийуретический пептид 0,17 ч-0,45 нмоль/мл, зР-селектин 173,5 ч- 302,8 нг/мл, гомоцистеин 3,73 -н 4,94 мкмоль/л, альбумин 37,4 ч- 39,7 г/л - показатели, которые косвенно оценивают функции сосудистой стенки.
2. У новорожденных, родившихся у матерей с гестозом, имеют место повреждение эндотелия, о чем свидетельствует повышение в крови количества десквамированных эндотелиоцитов, и нарушение функции эндотелия, на что указывает повышение содержания суммарных нитратов и нитритов и нитротирозина в крови.
3. У новорожденных, родившихся у матерей с гестозом, выявляются нарушения проницаемости сосудистой стенки, что проявляется снижением концентраций сосудисто-эндотелиального фактора роста и УЕ-кадгерина, а также увеличением содержания металлопротеиназы 9, отражающим повреждение базальной мембраны сосудов. Снижение уровня альбумина в крови косвенно подтверждает повышение проницаемости сосудистой стенки у этих детей.
4. Эндотелиальная дисфункция является одним из патогенетических механизмов формирования у новорожденных перинатальных поражений центральной нервной системы, при развитии которых выявлены более выраженные нарушения функции сосудистой стенки, чем у детей без неврологических расстройств. Степень дисфункции связана с тяжестью перинатального поражения центральной нервной системы: у новорожденных со средней степенью тяжести поражения наблюдается дополнительно увеличение БР-селектина в крови, что указывает на более выраженное повреждение сосудистой стенки у этих детей, по сравнению с новорожденными, имеющими легкие поражения нервной системы.
5. Нарушения функции эндотелия системного характера приводят к расстройствам микроциркуляции, что выражается развитием ишемии тканей головного мозга, а также снижением соматометрических параметров и показателей состояния здоровья новорожденных, оцененных по шкале Ап-гар, которые коррелируют с уровнями маркеров состояния эндотелия.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У доношенных новорожденных, родившихся у матерей с гестозом, рекомендуется определять в крови количество десквамированных эндотелио-цитов, отражающих степень повреждения сосудистой стенки; концентрацию сосудисто-эндотелиального фактора роста и УЕ-кадгерина как маркеров нарушения проницаемости стенки сосудов; содержания суммарных нитратов и нитритов, нитротирозина, металлопротеиназы-9 и альбумина в крови как маркеров косвенно оценивающих функции сосудистой стенки.
2. Сниженные уровни сосудисто-эндотелиального фактора роста и УЕ-кадгерина являются ранними диагностическими критериями развития перинатальных поражений ЦНС у доношенных новорожденных. В дополнение к общепринятым исследованиям необходимо определять в крови у новорожденных концентрации сосудисто-эндотелиального фактора роста и УЕ-кадгерина с последующим расчетом дискриминантной функции (У). При значении У<0 диагностируют перинатальные поражения ЦНС.
3. Полученные значения доверительных интервалов лабораторных показателей для оценки состояния эндотелия, могут применяться как ориентировочные границы нормы для доношенных новорожденных.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Попова, Ирина Геннадьевна
1. Адо, А.Д. Патологическая физиология Текст. : учеб. пособие для вузов / А.Д. Адо, М.А. Адо, В.И. Пыцкой; под ред. А.Д. Адо. М.: Триада-Х, 2000. - 573 с.
2. Айламазян, Э.К. Гестоз и атеросклероз: общность патогенетических механизмов Текст. / Э.К. Айламазян., Д.И. Соколов, С.А. Сельков // Журнал акушерства и женских болезней. 2009. — T. LVIII, Вып. 1. - С. 4-15.
3. Андреев, Д.А. Натрийуретические пептиды B-типа при предсердной недостаточности: диагностика, оценка прогноза и эффективности лечения Текст. / Д.А. Андреев // Лабораторная медицина. 2003. - № 6. - С. 4246.
4. Андреева, A.A. Влияние острой гипоксии на образование окиси азота у доношенных новорожденных Текст. / A.A. Андреева, Т.И. Опарина // Педиатрия. 1999. - № 5. - С. 9-12.
5. Андреева, A.A. Продукция окиси азота и состояние центральной гемодинамики у новорожденных, здоровых и перенесших гипоксию Текст. / A.A. Андреева, И.И. Евсюкова // Педиатрия. 2004. - № 1. - С. 18-22.
6. Асфиксия новорожденных Текст. / Н. П. Шабалов, В. К. Ярославский, Д. А. Ходов и др. Л.: Медицина, 1990. - 188 с.
7. Атриальный натрийуретический пептид Электронный ресурс. — Режим доступа: http:/ biolody and medicina.ru. 12.04.2008.
8. Афанасьева, А.Н. Связывающая способность альбумина у больных раком желудка Текст. / А.Н. Афанасьева, В.А. Евтушенко // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. - № 6. - С. 18-20.
9. Ю.Бабич, Г.Н. Маркеры повреждения гематоэнцефалического барьера при нейроинфекциях Текст. / Г.Н., Бабич, В.В. Белопасов // Нейроиммуно-логия. 2003. - № 1. - С. 51 -60.
10. П.Бадалян, Л. О. Невропатология Текст. / Л. О. Бадалян. М.: Изд. Центр "Академия", 2001. - 212 с.
11. Бадоева, З.Т. Разработка прогностических критериев гестоза на основании оценки уровня гомоцистеина Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / Бадоева Залина Тельмановна. — М., 2006. — 24 с.
12. Барашнев, Ю.И. Перинатальная неврология Текст. / Ю.И. Барашнев. М.: Триада-X, 2001.-120 с.
13. Барашнев, Ю.И. Гипоксическая энцефалопатия: гипотезы патогенеза церебральных расстройств и поиск методов лекарственной терапии Текст. / Ю.И. Барашнев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2002. - № 1. - С. 6-13.
14. Белозёров, Ю.М. Физиология сердечно-сосудистой системы плода, в переходный период и у новорождённых Текст. / Ю.М. Белозёров // Актуальные вопросы кардиологии детского возраста: сб. тр. В 3 ч. Ч. 1. М., 2000.-С. 2-16.
15. Блошинская, И.А. Роль основных вазоактивных факторов сосудистого эндотелия в развитии гестоза Текст. / И.А. Блошинская // Российский вестник акушера гинеколога. - 2003. - № 4. - С. 7-10.
16. Бувальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний Текст. / В.И. Бувальцев // Международный Медицинский Журнал. 2001. - № 3. - С. 51-59.
17. Валленберг, Х.С.С. Профилактика преэклампсии: возможно ли это? Текст. / Х.С.С. Валленберг // Акушерство и гинекология. 1998. - № 5. -С. 56-58.
18. Ванин, А. Ф. Оксид азота: регуляция клеточного метаболизма без участия системы клеточных рецепторов Текст. / А. Ф. Ванин // Биофизика. — 2001. -Т. 46, №4. -С. 631-641.
19. Ветров, В.В. Синдром эндогенной интоксикации при позднем гестозе Текст. / В.В. Ветров, Г.К. Бутаев // Журнал акушерства и женских болезней. 2000. - T.XLIX, Вып 3. - С. 83-88.
20. Володина, H.H. Актуальные проблемы неонатологии Текст. / под ред. H.H. Володиной. М.: Издат. дом « Геотар-Мед», 2004. - 446 с.
21. Голосная, Г.С. Роль ингибиторов апоптоза в диагностике и прогнозировании исходов перинатальных гипоксических поражений головного мозга у новорожденных Текст. / Г.С. Голосная // Педиатрия. 2005. - № 3. - С. 30-35.
22. Гомазков, O.A. Вазоактивные пептиды и ростовые сосудистые факторы. Роль в патогенезе артериальной гипертонии Текст. / O.A. Гомазков // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - № 4. - С. 11-15.
23. Горрен, А.К.Ф. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота Текст. / А.К.Ф. Горрен, Б. Майер // Биохимия. 1998. - Т. 63, Вып. 7. - С. 870 - 880.
24. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиаль-ных клеток в крови Текст. / H.H. Петрищев, O.A. Беркович, Т.Д. Власов и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. - № 1. - С. 50-52.
25. Домарева, Т.А. Состояние сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей с перинатальными поражениями ЦНС Текст.: автореф. дис. . докт. мед. наук / Домарева Т.А. М., 2002. - 50 с.
26. Затейщиков, Д. А. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца Текст. / Д. А. Затейщиков и др. // Кардиология. 2000. - № 6. - С. 14-17.
27. Значение химических свойств оксида азота для лечения онкологических заболеваний Текст. / Д.А. Винк, Д.А. Кук, М.С. Кришна и др. // Биохимия. 1998. - Т. 63, Вып. 7. - С. 948-957.
28. Иванова, Л.А. Роль провоспалительных цитокинов в механизме дисфункции эндотелия сосудов плаценты при гестозе Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / Иванова Л.А. СПб., 2003. - 25 с.
29. Изменения в эндотелиальной системе сосудов беременных при гестозе Текст. / В.В. Авруцкая, В.И. Орлов, А.Ю. Пономарева и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. 2007. - № 1. - С. 4-6.
30. Изменения компонентов внеклеточного матрикса и его регуляторов в эндометрии женщин с привычным невынашиванием беременности Текст. / A.B. Кузнецова, B.C. Паукова, И.Н. Волощук, Е.М. Демидова // Архив патологии. 2002. - Т. 64, № 1. - С. 18-19.
31. Ильина, А.Я. Антифосфолипидные антитела и эндотоксинэмия у женщин с кардиоваскулярной патологией и их новорожденных Текст. / А.Я. Ильина // Педиатрия. 2004. - № 1. - С. 28-33.
32. Иммунологическая загадка беременности Текст. / Н.Ю. Сотникова, Ю.С. Анциферова, A.B. Кудряшева и др. Иваново: Издательство МИК, 2005. -276 с.
33. Иммуноморфологическое состояние плаценты при акушерской патологии Текст. / К.А. Габелова, A.B. Арутюнян, Л.Б. Зубжицкая и др. // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 2000. - № 1. - С. 22-24.
34. Иммуноферментный анализ. Маркеры дисфункции эндотелия Текст. / Каталог группы компаний «БиоХимМак». М., 2005. - 200 с.
35. Кашежева, А.З. Лекарственное происхождение гипергомоцистеинемии Текст. / А.З. Кашежева, B.C. Ефимова // Тромбоз, гемостаз, реология. -2001. -№3.-С. 14-18.
36. Кельмансон, И.А. Низковесный новорождённый и отсроченный риск кар-диореспираторной патологии Текст. / И.А. Кельмансон. СПб.: Спец. Лит, 1999.-66 с.
37. Килда, А.Ю. Влияние гипоксии на внутрипредсердную проводимость плода Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / Килда А.Ю. М., 2003. -30 с.
38. Комарницкая, С.А. Особенности адаптации новорожденных от матерей с гестозом Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / Комарницкая С.А. -Кишинев, 2004. 30 с.
39. Копнин, Б.Н. Молекулярные механизмы процессов онкогенеза Текст. / Б.Н. Копнин // Материалы конференции, посвященной 75-летию A.A. Нейфаха. М., 2001. - С. 3-8.
40. Котлукова, Н.П. Кардиоваскулярная патология у новорождённых и детей раннего возраста. (Ранняя диагностика, некоторые аспекты патогенеза, организация помощи) Текст.: автореф. дис. . докт. мед. наук / Котлукова Наталья Петровна. М., 2001. - 50 с.
41. Крукиер, И.И. Плацентарная продукция факторов роста и ее значение в прогнозировании церебральных повреждений новорожденных Текст. / И.И Крукиер // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - № 1. -С.19-21.
42. Крюков, П.М. Клиническая характеристика новорожденных от матерей с привычным невынашиванием беременности в анамнезе Текст. / П.М. Крюков, A.B. Шабалдин // Педиатрия. 2005. - № 1. - С. 106-110.
43. Кулаков, В.И. Акушерство и гинекология Текст. / В.И. Кулаков. М.: Просвещение, 2006. - С. 67-132.
44. Кулаков, В.И. Акушерство и гинекология Текст.: клинические рекомендации / В.И. Кулаков. М.: Медицина, 2005. - 50 с.
45. Кулаков, В.И. Пути снижения материнской смертности в Российской Федерации / В.И. Кулаков, О.Г. Фролова, 3.3. Токова // Акушерство и гинекология. 2004. - № 2. - С.3-5.
46. Лобанок, JI.M. Функциональная роль эндотелия сосудов: патофизиологические и клинические аспекты Текст. / Л. М. Лобанок, Л. С. Лукша // Медицинские новости. 1999. - № 4. - С. 21-29.
47. Лупинская, З.А. Эндотелий сосудов — основной регулятор местного кровотока Текст. / З.А. Лупинская // Вестник КРСУ. 2003. - № 7. - С. 32-43.
48. Макацария, А.Д. Тромбоэмболические состояния в акушерской практике Текст. / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. М.: РУССО, 2001. - 250 с.
49. Макацария, А.Д. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике Текст. / А.Д. Макацария. М.: Медицина, 2003. - 250 с.
50. Маркеры повреждения эндотелия как возможный критерий эффективности лечения артериальной гипертензии Текст. / С.А. Ельчанинова, H.A. Кореняк, И.В. Дрягина и др. // Клиническая лабораторная диагностика. -2007. № 2. - С. 40-42.
51. Марков, Х.М. О биорегуляторной системе L-аргинин — окись азота Текст. / Х.М. Марков // Патологическая физиология. — 1996. № 1. - С. 34-39.
52. Медвединский, И.Д. Синдром системного воспалительного ответа при гестозе Текст. / И.Д. Медвединский // Вестник интенсивной терапии . — 2000. -№ 1.-С. 21-24.
53. Можно ли предотвратить материнскую смертность от гестоза? Текст. / И.С. Сидорова, О.В. Зайратьянц, A.B. Добряков и др. // Мать и дитя: материалы VIII Всерос. научного форума М., 2006. - С. 242-243.
54. Мозговая, E.B. Диагностика и медикаментозная коррекция эндотелиаль-ной дисфункции при гестозе Текст.: автореф. дис. .докт. мед. наук / Мозговая Е.В. СПб., 2004. - 50 с.
55. Мозговая, Е.В. Новые решения вопросов гестоза: Современная классификация и комплекс профилактических мер для беременных группы риска Текст. / Е.В. Мозговая, М.С. Зайнулина // Журнал акушерства и женских болезней. 2008. - T. LVI1, Вып. 4. - С. 3-14.
56. Муравьев, A.B. Гемореология (экспериментальные и клинические аспекты) Текст. / А.В.Муравьев, C.B. Чепоров. Ярославль: Изд-во ЯГПУ, 2009.-178 с.
57. Мурашко, JI.E. Актуальные вопросы патологии родов, плода и новорожденного Текст.: пос. для врачей / JI.E. Мурашко. М., 2003. - 141 с.
58. Нагорнев, В. А. Кинетика клеток сосудистой стенки и атерогенез Текст. / В. А. Нагорнев // Архив патологии. 1998. - № 1. - С. 12-16.
59. Назаренко, Г.И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований Текст. / Г.И Назаренко, A.A. Кишкун. М.: Медицина, 2006. -600с.
60. Насонов, E.JI. Маркеры активации эндотелия, их клиническое значение Текст. / E.JI. Насонов, A.A. Баранов // Клиническая медицина. 1998. - № 11. - С. 4-8.
61. Окороков, А.Н. Диагностика болезней внутренних органов Текст. В 10 т. Т. 8. / А.Н. Окороков. М.: Медицинская литература, 2004. - С. 94116.
62. Оксид азота в механизмах патогенеза внутриклеточных инфекций Текст. / С.Я. Проскуряков, С.И. Бикетов, А.И. Иванников, В.Г. Скворцов // Иммунология. 2000. - № 4. - С.9-20.
63. Орлова, О.В. Связь уровней мозгового и предсердного натрийуретических пептидов с концентрациями маркеров воспаления у пациентов с застойной сердечной недостаточностью Текст. / О.В. Орлова // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - № 8. — С.9-14.
64. Павлов A.B. Гистофизиология сосудистого эндотелия Электронный ресурс. / A.B. Павлов. — Режим доступа: http: //www.yma.ac.ru / books/ hist / end.htm. 12.06.2004.
65. Панова, И.А. Иммунные механизмы развития гестоза у беременных женщин Текст.: автореф. дис. . докт. мед. наук / Панова Ирина Александровна. М., 2007. - 46 с.
66. Петрищев, H.H. Дисфункция эндотелия Текст. / H.H. Петрищев. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. - С. 34-114.
67. Петрищев, H.H. Дисфункция эндотелия: Причины, механизмы, фармакологическая коррекция Текст. / H.H. Петрищев. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003.-200 с.
68. Пикуза, О.И. Эндогенная интоксикация и факторы опсонической кооперации в системе мать плод — новорожденный при гестозе Текст. / О.И. Пикуза, JI.3 Шакирова // Педиатрия. - 1995. - № 3. - С. 8-11.
69. Попков, С.А. Физиологическое и патофизиологическое значение NO в гинекологии Текст. / С.А. Попков // Актуальные вопросы клинической железнодорожной медицины: науч. тр. сотр. ЦКБ МПС РФ. Т. 5. М.: Медицина, 2000. - С. 104-113.
70. Прогнозирование гестоза и задержки развития плода по генотипам матери и плода Текст. / В.Е. Радзинский, A.B. Иткес, Т.В. Галина и др. // Акушерство и гинекология. 2003. - № 4. — С. 23-26.
71. Проницаемость эндотелия и атеросклероз Электронный ресурс. // file://H: / Проницаемость эндотелия и атеросклероз. Смирнов В.А., 2006.
72. Репина, М.А. Преэклампсия и материнская смертность Текст. / М.А. Репина. СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2005. - 208 с.
73. Ройт, А. Иммунология Текст. / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейлд. М.: Мир, 2000.-582 с.
74. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе легочной гипертензии у детей Текст. / Л.И. Агапитов, Ю.М. Белозеров, IO.JI. Мизерницкий и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2007. - Т. 52, № 5. -С. 37-42.
75. Савельева, Г.М. Плацентарная недостаточность Текст. / Г.М. Савельева, М.В. Федорова, П.А. Клименко. М.: Медицина, 1991. - 250 с.
76. Савельева, Г.М. Принципы профилактики и лечения ОПГ-гестозов Текст. / Г.М. Савельева, Р.И. Шалина, Т.Д. Дживелегова // Акушерство и гинекология. 1992. - № 3. - С. 14-17.
77. Савельева, Г.М. Современные проблемы этиологии, патогенеза, терапии и профилактики гестозов Текст. / Г.М. Савельева, Р.И. Шалина // Акушерство и гинекология. 1998. - № 5. - С. 6-9.
78. Савельева, Г.М. Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению гестоза Текст. : метод, указания МЗ РФ / Г.М. Савельева, В.И. Кулаков, В.Н. Серов. М.: Медицина, 1999. - 59 с.
79. Савельева, Г.М. Гестоз в современном акушерстве Текст. / Г.М. Савельева, Р.И. Шалина // Русский медицинский журнал. 2000. - № 6. — С. 50-53.
80. Салов, И.А. Закономерности развития системных обменных нарушений при гестозе Текст. / И.А. Салов // Российский вестник акушера гинеколога. - 2002. - Т 2, № 6. - С. 4-7.
81. Салов, И.А. Особенности периферической крови у беременных с гестозом различной степени тяжести Текст. / И.А. Салов, Н.П. Чеснокова, Т.Н. Глухова // Проблемы беременности. 2002. - № 5. - С. 34-36.
82. Салов, И.А. Дисфункция эндотелия как один из патогенетических факторов расстройств микроциркуляции при гестозе Текст. / И.А. Салов // Российский вестник акушера — гинеколога. 2006. - № 6. — С. 5-9.
83. Саложин, К.В. Роль эндотелиальной клетки в иммунопатологии Текст. / К.В. Саложин, Е.Л. Насонов, Ю.Н. Беленков // Терапевтический архив. -1992.-№3.-С. 150-157.
84. Самсыгина, Г.А. Гипоксические поражения ЦНС у новорождённых детей: клиника, диагностика и лечение Текст. / Г.А. Самсыгина // Педиатрия. 1996. - № 5. - С. 74-76.
85. Свечников, П.Д. Маркеры повреждения эндотелия при беременности, осложненной гестозом Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / Свечников П.Д. СПб., 2000. - 30 с.
86. Серов, В.Н. Гестоз болезнь адаптации Текст. / В.Н. Серов. - Новосибирск: РИПЭJI плюс, 2001,- 208 с.
87. Серов, В.Н. Эклампсия Текст.: руководство для врачей / В.Н. Серов, С.А. Маркин, А.Ю. Лубнин. М.: Медицинское информационное агентство, 2002. - 464 с.
88. Сидорова, И.С. Гестоз Текст.: учеб. пособие / И.С.Сидорова. М.: Медицина, 2003.-416 с.
89. Сидорова, И.С. Новые данные о природе гестоза Текст. / И.С. Сидорова //Материалы 36-го ежегодного Конгресса Международного общества по изучению патофизиологии беременности и организации гестоза. М.: Медицина, 2004. - С. 221-222.
90. Сидорова, И.С. Эндотелиальная дисфункция в развитии гестоза Текст. / И.С. Сидорова, И.Л. Галинова // Вопросы гинекологии, акушерства и пе-ринатологии. 2006. - Т. 5, № 1. - С. 75-81.
91. Сидорова, И.С. Роль антител к нейроспецифическим белкам плода в генезе и оценке степени тяжести гестоза Текст. / И.С. Сидорова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2007. Т 6, № 1. - С. 4146.
92. Сидорова, И.С. Роль окислительного стресса в патогенезе гестоза Текст. / И.С. Сидорова, Е.И. Боровкова, И.В Мартынова // Акушерство и гинекология. 2007. - № 3. — С. 3-5.
93. Сидорова, И.С. Патогенез гестоза как проявление иммуноокомплекс-ной патологии эндотелия (Острый иммунный энлотелиоз) Текст. / И.С.Сидорова, О.И. Турина, А.П. Милованова // Акушерство и гинекология. 2008.-№ 6. - С. 13-17.
94. Соболева, Г.М. Семейство матриксных металлопротеиназ: общая характеристика и физиологическая роль Текст. / Г.М. Соболева, Г.Т. Сухих // Акушерство и гинекология. — 2007. № 1. — С. 5-8.
95. Соболева, Г.М. Семейство матриксных металлопротеиназ: экспрессия в органах женской репродуктивной системы Текст. / Г.М. Соболева, Г.Т. Сухих // Акушерство и гинекология. 2007. - № 2. - С. 17-21.
96. Современные биохимические критерии диагностики перинатальных гипоксических поражений ЦНС у новорожденных детей Текст. / О.В. Гончарова, М.И. Баканова, А.Г. Муталова, A.A. Грешилов // Российский педиатрический журнал. — 2007. № 4. - С. 13-18.
97. Соколов, Д.И. Васкулогенез и ангиогенез в развитии плаценты Текст. / Д.И. Соколов // Журнал акушерства и женских болезней. 2007. - Т. 56, №3 .-С. 129-133.
98. Соколов, Д.И. Экспрессия VEGF и рецептора VEGF-R3 эндотелиаль-ными клетками плаценты в норме и при гестозе Текст. / Д.И. Соколов, A.B. Колобов, Л.В. Печерина // Бюллетень экспериментальной биологии. — 2008. Т. 145, № 3. - С. 321-325.
99. Соколов, Д.И. Роль цитокинов в контроле развития плаценты в норме и при гестозе Текст. / Д.И. Соколов, М.В. Лесничия, A.B. Селютин, В.А. Климова // Иммунология. 2009. - № 1. — С. 22-27.
100. Соловьев, А.И. Фармакология и токсикология оксида азота: два «лица» одной и той же молекулы. Медицинская токсикология Электронный ресурс. / А.И. Соловьев, A.B. Стефанов. Режим доступа: http:// magazine, ru /internet/05.htm. 04.06.2005.
101. Состояние микрогемоциркуляции при бронхиальной астме у детей Текст. / А.И. Рыбкин, E.H. Андрианова, Н.С. Побединская, Т.Г. Решетова // Педиатрия. 2005. - № 6. - С. 7-12.
102. Сосунов, A.A. Оксид азота как межклеточный посредник Текст. / A.A. Сосунов // Соровский образовательный журнал. 2000. - Т. 6, № 12. — С. 27-34.
103. Стрижаков, А.Н. Клинические лекции по акушерству и гинекологии Текст. / А.Н. Стрижаков, З.Н. Мусаев. М.: Медицина, 2000. - С. 34-49.
104. Стрижаков, А.Н. Прогнозирование развития гестоза и фетоплацентар-ной недостаточности Текст. / А.Н. Стрижаков, О.Р. Баев, И.В. Игнатко // Российский вестник акушера-гинеколога. 2001. - Т. 1, № 1. - С. 39-42.
105. Таболин, В.А. Клиническая характеристика состояния новорожденных от женщин с пороками сердца Текст. / В. А. Таболин, А .Я. Ильина, В.Н. Кашин // Педиатрия. 2001. - № 3. - С. 38-42.
106. Талаева, Т.В. Механизмы взаимодействия клеток и сосудистой стенки в реализации воспалительного и иммунного ответа Текст. / Т.В. Талаева // Украинский ревматологический журнал. 2001. - № 3-4(5-6). - С. 45-52.
107. Тейлор, Б.С. Индуцибельная синтаза оксида азота в печени: регуляция и функции Текст. / Б.С. Тейлор, Л.Х. Аларсон, Т.Р. Биллиар // Биохимия. — 1998. Т. 63, Вып. 7. - С. 905-923.
108. Титов, В.Н. Физиологические основы транспорта в крови жирных кислот Текст. / В.Н. Титов // Кардиология. 1998. - № 38 (1). - С. 143-149.
109. Титов, В.Н. Транспорт в крови жирных кислот Текст. / В.Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - № 2. - С. 23-37.
110. Торчинов, A.M. Динамические изменения функции печени при физиологически протекающей беременности и гестозе. Текст. / A.M. Торчинов, В.А Кахраманова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2006.-Т 5, №6.-С. 49- 53.
111. Фаллер, Д.М. Молекулярная биология клетки Текст. / Д.М. Фаллер. -М.: Бином-Пресс, 2003. 272 с.
112. Фаткуллин, И.Ф. Функциональное состояние клеточных мембран как предиктор развития гестоза Текст. / И.Ф. Фаткуллин, Е.В.Ризванов, В.Н. Ослопов // Акушерство и гинекология. 2007. - № 4. - С. 19-23.
113. Ходжаева, З.С. Роль полиморфизма ангиогенных факторов в развитии акушерской патологии Текст. / З.С. Ходжаева, Е.В. Мусиенко, A.A. Ку-земин // Вестник Российского университета Дружбы народов. 2009. - № 6. - С. 19-24.
114. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих Текст. / В.П. Реутов, Е.Г. Сорокина, В.Е. Охотин, Н.С. Косицына. М.: Наука, 1997.-156 с.
115. Чехонин, В.П. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов Текст. / В.П. Чехонин, Т.Б. Дмитриева, Ю. А. Жирков. М.: Медицина, 2000. - 120 с.
116. Шалина, Р.И. Тяжелый гестоз. Ближайшие результаты развития детей. Текст. / Р.И. Шалина, О.Ш. Шаряпова, Ю.В.Выхристюк // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007. - Т. 6, № 4. - С. 43-48.
117. Шевченко, А.О. Новые лабораторные маркеры ангиогенеза и повреждения атеросклеротической бляшки Текст. / А.О. Шевченко // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - № 6. — С. 23-35.
118. Шевченко, О.П. Гомоцистеин патохимия крови Текст.: Пособие для врачей / О.П. Шевченко, Г.А. Олиференко, Н.В. Червякова. - М.: Реафарм, 2002.-48 с.
119. Шевченко, О.П. Гомоцистеин и его роль в клинической практике Текст. / О.П. Шевченко // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. -№ 11. - С. 25-30.
120. Шербавская, Э.А. Нарушение минерального обмена и формирование костной ткани у плода и новорожденных при осложненной гестозом беременности. Текст. / Э.А. Шербавская // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2004. - № 1,-С. 10-15.
121. Шехтман, М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных Текст. / М.М. Шехтман. М.: Медицина, 1999. - 600 с.
122. Шилкина, Н.П. Сосудистая стенка и гемостаз Текст. / Н.П. Шилкина // Тромбоз, гемостаз и реология. 2000. - № 4. - С. 39-41.
123. Шифман, Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром Текст. / Е.М. Шифман. Петрозаводск: Изд-во « Интел-Тек», 2003. - 432 с.
124. Эндотелиальная дисфункция и методы её определения Текст. / А.И. Мартынов, Н.Г. Аветяк, Е.В. Акатова и др. // Российский кардиологический журнал. 2005. - № 4. - С. 94-97.
125. Aging enhances the sensitivity of endothelial cells toward apoptotic stimuli: important role of nitric oxide Text. / J. Hoffmann, J. Haendeler, A. Aicher, L. Rossig et al. // Circ. Res. 2001. - Vol. 89. - P. 709-715.
126. Aliefendioglu, D. Neonatal morbidity and mortality associated with maternal HELLP syndrome Text. / D. Aliefendioglu, M. Yurdakok, O. Oran // The Turkish Journal of Pediatrics. 2000. - Vol. 42, N 4. - P. 308-311.
127. Angiomotin: An angiostatin binding protein that regulates endothelial cell migration and tube formation Text. / B. Troyanovsky, T. Levchenco et al. // J. Cell. Biol. 2001. - Vol. 212. - P. 235-256.
128. Anti-inflammatory mechanisms in the vascular wall Text. / A.G.M. Aya, M. Hoffet, R. Mangin et al. // Am. J. Obstetr. Gynecol. 1996. - Vol. 174. - P. 1659- 1660.
129. Atrial natriuretic peptide inhibits cardiomyocyte hypertrophy through mito-gen-activated protein kinase phosphatase-1 Text. / D. Hayashi, S. Kudon et al. // Human Reproduction. 2007. - Vol. 135. - P. 1123-1127.
130. Bredt, D.S. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology Text. / D.S. Bredt // Free Radic. Res. 1999. - Vol. 31, N 6. -P. 577-596.
131. Budd, R.C. Death receptors couple to both cell proliferation and apoptosis Text. / R.C. Budd // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 109, N 4. - P. 437-442.
132. Cai, H. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress Text. / H. Cai, D.G. Harrison // Circ. Res. 2000. - N 87. - P. 840844.
133. Cannon, R.O. Does coronary endothelial dysfunction cause myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary artery disease? Text. / R.O. Cannon // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 3251-3254.
134. Chambers, J.C. Physiological increments in plasma homocysteine induce vascular endothelial dysfunction in normal human subjects Text. / J.C. Chambers, O.A. Obeid, J.S. Kooner // Arteriosclerosis. 1999. - N 19. - P. 29222927.
135. Cobalamin Status and Its Biochemical Markers Methylmalonic Acid and Homocysteine in Different Age Groups from 4 Days to 19 Years Text. / A.L. Bjorke Monsen, H. Refsum, T. Markestad, P.M. Ueland // Clin Chem. 2003. -Vol. 13.-P. 112-117.
136. Concentrations of B vitamins and homocysteine in children with sickle cell anemia Text. / J.B. Segal, E.R. Miller, N.H. Brereton, L.M. Resar // South Med. J. 2004. - Vol. 97(2). - P. 149-155
137. Conversion of proteins to diazenium didate — based nitric oxide donors Text. / L.K. Keefer, J.A. Hrabie, J.E. Saavedra et al. // Bioconjug. Chem. -1999.-Vol. 10, N5.-P. 838-842.
138. Davi, G. Increased levels of soluble P-selectin in hypercholesterolemic patients Text. / G. Davi, M. Romano, A. Mezzetti // Circulation. 1998. - Vol. 97(10).-P. 953-957
139. Developmental regulation of NO-mediated VEGF-induced effects in the lung. Text. / V. Bhandari, R. Choo-Wing, C.G. Lee, K. Yusuf// Am J Respir Cell Mol Biol. 2008. - Vol. 39, N 4. - P. 420-30.
140. Dorup, I. Normal pregnancy is associated with enhanced endothelium-dependent flow-mediated vasodilation Text. /1. Dorup // Am. J. Physiol. Heart Circ. Phisiol. 1999. - Vol. 276, N 3. - P. 821-825.
141. Draper, D. Text. / D. Draper, J. McGregor, J. Hall et al. // Gestation increases nitric oxide-mediated vasodilation in rat uterine arteries. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 176. - P. 856 - 864.
142. Dzau, V.J. Tissue angiotensin and pathobiology of vascular disease Text. / V.J. Dzau//Hypertension.-2001.-Vol. 37. P. 1047- 1052.
143. Effect of recombinant soluble P-selectin glycoprotein ligand-1 on leucocyte-endothelium interaction in vivo. Role in rat traumatic shock Text. / R. Scalia, R. Hayward, V.E. Armsteard et al. // Circ. Res. 1999. - Vol. 84 (1). - P. 93102.
144. Eis, A.L. Immunolocalization of the inducible nitric oxide synthase isoform in human fetal membranes Text. / A.L. Eis, D.E. Brockman, L. Myatt // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol. 38, N 4. - P. 289-294.
145. Elevated amniotic fluid nitric oxide metabolites and cyclic guanosine 3',5'-monophosphate in pregnant women with intraamniotic infection Text. / C.D. Hsu, K. Aversa, E. Meaddough et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 177, N4.-P. 793-796.
146. Endothelin-1 and big endothelin-1 levels in normal term pregnancy and in preeclampsia. Text. / J. Blaauw, R. Graaff, M. G. van Pampus et al. // Obstetr. And Gynecol. 2005. - Vol. 105, N 3. - P. 626 - 632.
147. Endothelin-1 and O2 mediated pulmonary hypertension in neonatal rats: A role for products of lipid peroxidation Text. / R.P. Jancov, X.P. Luo, J. Caba-cungan et al. // Pediat. Res. 2000. - Vol. 48. - P. 289-298.
148. Eremina, V. The role of VEGF-A in glomerular development and function Text. / V. Eremina, S.E. Quaggin // Curr. Opin. Nephro. Hypertens. 2004. -Vol. 13(1).-P. 9-15.
149. Expression of human itric oxide synthase isozymes Text. / I.G. Charles, C.A. Scorer, M.A. Moro et al. // Methods Enzymol. 1996. - Vol. 268. - P. 449^60.
150. Falter, D.V. Endothelial cell responses to hypoxic stress Text. / D.V. Falter // Clin. Exp. Pharmac. Physiol. 1999. - Vol. 26 (1). - P. 74-84.
151. Flack, J.M. Hypertention in special population Text. / J.M. Flack // Cardiology Clinics. 2002. - Vol. 20, N 2. - P. 123-128.
152. Forstermann, H. Nitric oxide synthase in ferret brain: localization and characterization Text. / H. Forstermann, H.H. Schmidt, J.C. Pollock // Br. J. Pharmacol. 1991. - Vol. 42. - P. 1849-1957.
153. Friedman, S.A. Plasma fibronectin as measure of endothelial involvementin preeclampsia and intrauterine growth retardation Text. / S.A. Friedman // Amer. J. Obst. Gyn. 1994. - Vol. 170. - P. 838-841.
154. Friedman, S.A. Patothisiology of preeclampsia Text. / S.A. Friedman, R.N. Taylor, J.M. Roberts // Clin Perinatol. 2003. - Vol. 18. - P. 661-682.
155. Giaid, A. Nitric oxide and endothelin-1 in pulmonary hypertensionText. / A. Giaid // Chest. 1998. - Vol. 114. - P. 208-212.
156. Gifford, R.W. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group High Blood Pressure in Pregnancy Text. / R.W. Gifford // Am J. Obstet. Ginecol. 2000. - Vol. 183, N 1. - P. 1-22.
157. Globits, S. Atrial natriuretic peptide release is more dependent on atrial filling volume than on filling pressure in chronic congestive heart failure. Text. / S. Globits, H. Frank, B. Pacher // Am Heart I. 1998. - Vol. 135. - P. 592-597.
158. Greer, J.A. Endothelin, elastase and endothelian disfunction in pregnancy-induced hypertension Text. / J.A. Greer // Lancet. 1991. - Vol. 337. - P. 558559.
159. Gunningham, F.G. Hypertension in pregnancy Text. / F.G. Gunningham, M.D. Lindheimer // N Engl. J. Med. 2003. - Vol. 326. - P. 927-932.
160. Hajjar, K.A. Homocysteine indused modulation of tissue plasminogen activator binding to its endothelial cell membrane receptor Text. / K.A. Hajjar // J. Clin. Invest. 2000. - Vol. 91. - P. 2873-2879.
161. Hajjar, K.A. Homocysteine: a sulfArous fire Text. / K.A. Hajjar // J. Clin. Invest. 2001. - Vol. 107. - P. 663-664.
162. Harma, M. Defective placentation and resultant oxidative stress play a similar role in complete hydatidiform mole to that in preeclampsia and early pregnancy loss Text. / M. Harma // Med. Hypotheses. 2006. - Vol. 66 (1). - P. 100-102.
163. Hibbs, J.B. Macrophage cytotoxicity: role for L-arginine deiminase and im-ino nitrogen oxidation to nitrite Text. / J.B. Hibbs, R.R. Taintor, V. Zdenek // Science. 1987. - Vol. 235. - P. 473-476.
164. Homocysteine indused endoplasmic reticulum stress causes dysregulation of the cholesterol and triglyceride biosynthetic pathways Text. / G.H. Werstuck et al. // J. Clin. Invest. 2001. - Vol. 107. - P. 566-578.
165. Hopkins, P.N. Higher plasma homocysteine and increased susceptibility to adverse effect of low folate in early familial coronary artery disease Text. / P.N. Hopkins, L.L. Wu, J. Wu // Atherosclerosis. 1995. -Vol. 15. - P. 13141320.
166. Hypoxia-inducible factor-1 mediates activation of cultured vascular endothelial cells by inducing multiple angiogenic factors Text. / M. Yamakawa, L.X. Liu, T. Date, A.J. Belanger et al. // Circ. Res. 2003. - Vol. 93. - P. 664673.
167. Implantation: can immunological parameters of implantation failure beof interest for pre-eclampsia? Text. / G. Chaouat, N. Ledee-bataille, S. Zourbas et al // J. Reprod. Immunol. 2003. - Vol. 59(2). - P. 205-217.
168. Influence of biochemical and genetic factors on homocysteine concentrations Text. / J. I. Gutierrez Revilla, F. Perez Hernandez, M. Tamparillas Salvador, M.T. Calvo Martin // An. Pediatr. (Bare). 2004. - Vol. 60(3). - P. 215-221.
169. Influence of pre-eclampciaon fetal growth Text. / R. Xiao, T.K. Sorensen, M.A. Williams et al. // Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. 2003. -Vol. 13, N3.-P. 157-162.
170. Janssen-Heininger, Y.M.W. Recent advances towards underatanding redox mechanisms in the activation of nuclear factor B Text. / Y.M.W. Janssen
171. Heininger, M.E. Poynter, P.A. Baeuerle // Free Rad. Biol. Med. 2000. - Vol. 28.-P. 1317-1327.
172. Jourdan, J.E. The role of neutrophils myocardial ischemia-reperfiision injury Text. / J.E. Jourdan, Z.-Q. Zhao, J. Vinten-Johansen // Cardiovasc. Res. -1999. Vol. 43(4). - P. 860-878.
173. Kangawa, K. Purification and complete amino acid sequence of a-human atrial natriuretic peptide (a-hANP) Text. / K. Kangawa, H. Matsuo // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1984. - Vol. 118.-P. 131-139.
174. Kenny, L.C. Differential of endothelium-dependent vasodilator responses in human myometrial small arteries in normal pregnancy and preeclampsia Text. / L.C. Kenny // Clinical science. 2002. - Vol. 103. - P. 67-73.
175. Khalil, R.A. Vascular mechanisms of increased arterial pressure in preeclampsia: lessons of animal models Text. / R.A. Khalil // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002. - Vol. 283, N 1. - P. 29-45.
176. Lefer, A.M. Selectins: vital vasculotropic vectors involved in vascular remodeling Text. / A.M. Lefer // Circulation. 1997 - Vol. 96(10). - P. 32583260.
177. Lentz, S.R. Inhibition of thrombomodulin surface expression and protein C activation by the thrombogenic agent homocysteine Text. / S.R. Lentz, J.E. Sadler//J. Clin. Invest. 1991. - Vol. 88.-P. 1906-1914.
178. Lind, L. Endothelium dependent vasodilation in hypertension Text. / L. Lind, S. Grantsam, J. Millgard // Blood Pressure. - 2000. - Vol. 9. - P. 4-15.
179. Ling, Q. Inhibition of endothelial cell thromboresistance by homocysteine. Text. / Q. Ling, K.A. Hajjar // J. Nutr. 2000. - Vol. 130. - P. 373S-376S.
180. Lopes, A. Endothelial Cell Dysfunction Correlates Differentially With Survival in Primary and Secondary Pulmonary Hypertention Text. / A. Lopes, N. Maeda, R. Goncalves, S. Bydlowski // Am Heart J. 2000. - Vol. 139, N 4. - P. 618-623.
181. Loscalzo, J. The oxidant stress of hyperhomocysteinemia Text. / J. Loscal-zo // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. - P. 5-7.
182. Lusher, T.F. Biology of the endothelium Text. / T.F. Lusher, M. Barton // Clin. Cardiol.- 1997.-Vol. 10, N 11. P. 3-10.
183. Lyaal, F. Trophoblast Invasion and Spiral Artery Transformation: The Role of PEC AM-1 in Normal Pregnancy, Preeclampsia, and Fetal Growth Restriction Text. / F. Lyaal, J.N. Bulmer et al. // Am. J. Pathol. 2001. - Vol. 158, N 5. -P. 1713-1721.
184. Martin, K.R. The effect of carotenoids on the expression of cell surface adhesion molecules and binding of monocytes to human aortic endothelial cells Text. / K.R. Martin, D. Wu, M. Meydani // Aterosclerosis. 2000. - Vol. 150(2).-P. 265- 274.
185. Maternal and perinatal surgical complications in low platelet count for HELLP syndrome in severe preeclampsia — eclampsia in intensive care Text. / R.H. Basavilvaso, P.C. Pacheco, R.R. Lemus et al. // Ginecol obstetmex. -2003.-Vol. 71. P. 379-386.
186. Mehta, J.L. Inflamation in ischemic heart disease Response to tissue injury or a patogenetic villain? Text. / J.L. Mehta, D. Y. Li // Cardiovasc. Res. -1999. Vol. 43(2). - P. 291-299.
187. Microvascular permeability is related to circulating levels of tumour necrosis factor-alpha in pre-eclampsia Text. / N. Anim-Nyame, J. Gamble, S.R. Sooranna et al. // Cardiovasc. Res. 2003. - Vol. 58(1). - P. 162-169.
188. Moshage, H. Nitrite and nitrate determinations in plasma a critical evalution. Text. / H. Moshage, B. Kok, J.R. Huizenga et al. // Clin. Chem. 1995. - Vol. 41,N6.-P. 892-894.
189. Neovascular expression of VE-cadherin in human atherosclerotic arteriers and its relation to intimai inflammation Text. / Y.V. Bobryshev, S.M. Cherian, S.J. Inder, R.S.A. Lord // Circulât. Res. 1999. - Vol. 43 (4). - P. 1003-1017.
190. Neuropilin-1 regulates vascular endothelial growth factor — endothelial permeability Text. / P.M. Becker, J. Waltenberger, R. Yachechko et al. // Cire. Res. 2005. - N 96. - P. 1257-1265.
191. Nitric oxide and coronary endothelial dysfunction in humans Text. / L. Stanley, J. Harzen et al. // Journal of the American Medical Association JAMA. -2003.-Vol. 389.-P. 1675-1680.
192. Oxidative Stress causes vascular dysfunction in the placenta Text. / L. Myatt, W. Kossenjans, R. Sahay et al. // J. Matern. Fetal. Med. -2000. Vol. 9, N 1. - P. 79-82.
193. Paraskeva, E.A. Nitric oxide and endothelin in pathophysiological settings / E. A. Paraskeva // Pediatr. Nephrol. 1995. - Vol. 9, N 2. - P. 235-244.
194. Pathophysiology of endothelin in the cardiovascular system Text. / J. Ter Steege et al. // Free Radie Biol Med. 1998. - Vol. 25(8). - P. 953-963.
195. Perinatal outcomes in preeclampsia that is complicated by massive proteinuria Text. / M.G. Newman, A.G. Robichaux, C.M. Stedman et al. // American Journal Obstetrical & Gynecological. 2003. - Vol. 188, N 1. - P. 264-268.
196. Persistent pulmonary hypertension of the newborn in the era before nitric oxide: practice variation and outcomes Text. / M.C. Walsh-Sukys, J.E. Tyson, L.L. Wright et al. // Pediatrics. 2000. - Vol. 105. - P. 14-20.
197. Plasma adhesion molecule and the progression of coronary atherosclerosis Text. / T. Yamamoto- Tabata, S. McDonagh, H.T. Chang et all. // J. Virol. -2004. Vol. 68(5). - P. 2831-2840.
198. Plasma and Bronchoalveolar Lavage Fluid Levels of Endothelin-1 in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Pulmonary Hyperten-tion Text. / F. Bacakoglu, A. Atasever, M. Ozhan et al. // Respiration. 2003. -N 70. - P. 594-599.
199. Plasma endothelin-1 level in chronic obstructive pulmonary disease: Relationship with natriuretic peptide Text. / T. Fujii, T. Otsuka, S. Tanaka et al. // Respiration. 1999. - Vol. 66. - P. 212-219.
200. Plasma homocysteine concentration is increased in preeclampsia and is associated with evidence of endothelial activation Text. / R.W. Powers, R.W. Evans, A.K. Majors et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 179, N 6. -P. 1605-1611.
201. Pongratz, G. Components from oxidatively modified low density lipoproteins induce P-selectin expression on platelets Text. / G. Pongratz, C.F. Pohle, K. Bachmann // Eur. Heart J. - 1997. - Vol. 18. - P. 48-49.
202. Preeclampsia selectively impairs endothelium-dependent relaxation and leads to oscillatory activity in small omental arteries Text. / I.F Pascoal, M.D. Lindheimer, C.N. Brandt et al. // J. Clin. Invest. 2000. - Vol. 101. - P. 464470.
203. Prentis, C.R.M. Platelets and atherosclerosis Text. / C.R.M. Prentis // Eur. Heart. J. 1999. - Vol. 1. - P. A3-A7.
204. RAGE mediates a novel proinflammatory axis: a central cell surface receptor for SI00/ calgranulin polypeptides Text. / M.A. Hoffmann et al. [Text] // Cell. 1999.-Vol. 97.-P. 889-901.
205. Rajkovic, A. Elevated homocysteine levels with preeclampsia Text. / A. Rajkovic, P.M. Catalano, M.R. Malinow // Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. -Vol. 90.-P. 168-171.
206. Rasmussen, S. Fetal growth and body proportion in preeclampsia Text. / S. Rasmussen, L.M. Irgens // Obstetrics & Gynecology. 2003. - Vol. 101, N 3. -P. 575-583.
207. Relationship between maternal serum vascular endothelial growth factor concentration in early pregnancy and fetal and placental growth Text. / J.T. Afshari, M.A. Fahmidehkar, E. Mahajer et al. // BMC Pregnancy Childbirth. -2005.-Vol. 5.-P. 14-18.
208. Ridker, P.M. Soluble P-selectin and the risk of future cardiovascular events Text. / P.M. Ridker, J.E. Buring, N. Rifai // Circulation. 2001. - Vol. 97(5). -P. 425-428.
209. Rikitake, Y. Rho GTPases, statins, and nitric oxide Text. / Y. Rikitake, J.K. Liao // Circ. Res. 2005. - Vol. 97. - P. 1232-1235.
210. Robert, J.M. Pre-eclampsia: an endothelial cell disorder Text. / J.M. Robert // Am J. Obstet. Ginecol. 1989. - Vol. 161. - P. 1200-1204.
211. Robert, J.M. Endothelial dysfunction in preeclampsia Text. / J.M. Robert // Semin. Repro. Endocrinol. 1998. - Vol. 16. - P. 5-15.
212. Role of Endothelin-1 in the Active Constriction of Human Atherosclerotic Coronary Arteries Text. / S. Kinlay, D. Behrendt, M. Wainstein et al. // Circulation. 2001. -Vol. 104. - P. 1114-1116.
213. Role of peroxynitrite in altered fetal-placental vascular reactivity in diabetes or preeclampsia Text. / W. Kossenjans, A. Eis, R. Sahay et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. - Vol. 278, N 4. - P. 1309 - 1311.
214. Saenko, E. A mechanism for inhibition of factor VIII binding to phospholipids by von Willebrand factor Text. / E. Saenko, D. Scandella // J. Biol. Chem. 1995.-Vol. 272.-P. 14477-14482.
215. Seely, E.W. Insulin Resistance and its potential role in pregnancy- induced hypertension Text. / E.W. Seely // J. Clin. Endocrin. Metabol. 2003. - Vol. 88, N3.-P. 2393-2398.
216. Seetharam, D. High-density lipoprotein promotes endothelial cell migration and reendothelialization via scavenger receptor-B type I / Text. D. Seetharam // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 188(1).-P. 168-176.
217. Seghatchian, MJ. Text. / Endothelial cell responses to hypoxic stress M.J. Seghatchian, M.M. Samama, S.P. Hecker // Hypercoagulable States. 1996. -Vol. 23.-P. 189-192.
218. Seihub, J. Homocysteine metabolism Text. / J. Selhub // Ann. Rev. Nutr. -1999.-Vol. 19.-P. 217-246.
219. Shima, H. Antenatal dexamethasone improves atrial natriuretic peptide receptors in hypoplastic lung in nitrofen — induced diaphragmatic hernia in rats Text. H. Shima, N. Guarino, P. Puri // Pediat.r Surg. Int. 2000. - Vol. 16(4). -P. 252-255.
220. Stamler, J.S. S-nitrosothiols and the bioregulatory actions of nitrogen oxides through reactions with thiol groups Text. / J.S. Stamler // Current Topics in Microbiology & Immunology. 1995. - Vol. 196. - P. 19-36.
221. Stiegler, H. P-selectin b-tromboglobulin plasma levels as indicator for platelet — and leucocyte activation in acute myocardial infarction Text. / H. Stiegler, Y. Fischer // Eur. Heart J. 1997. - Vol. 18. - P. 69-70.
222. Tedqui, A. Anti-inflammatory mechanisms in the vascular wall Text. / A. Tedqui, Z. Mallat // Circulation Research. 2001. - Vol. 88. - P. 877- 880.
223. The effect of hypoxia on plasma angiostatin and related factors in newborn pigs Text. / M. Emara, L. Obaid, S. Johnson et al. //Proc. West. Pharmacol. Soc. 2007. - Vol. 50. - P. 47-52.
224. The role of the multidrug resistance protein-1 in modulation of endothelial cell oxidative stress Text. / C.F.N. Mueller, J.D. Widder, J.S. McNally et al. // Circ. Res. 2005. - Vol. 97. - P. 637-644.
225. The role of the multidrug resistance protein-1 in modulation of endothelial cell oxidative stress Text. / C.F.N. Mueller, J.D. Widder, J.S. McNally et al. // Circ. Res. 2005. - Vol. 97. - P. 637-644.
226. Thornburg, K.L. Fetal response to intrauterine stress the childhood environment and the adult disease Text. / K.L. Thornburg // CIBA Foundation Symposium.-1991.-Vol. 156.-P. 17-37.
227. Transcriptional regulation of vascular development Text. / F. Vadillo-ortega, G. Gonzalez-Avila, E.E. Furth et al. // Am. J. Pathol. 1995. - Vol. 28. -P. 123-136.
228. Ueland, P.M. Hyperhomocysteinemia and B-vitamin deficiencies in infants and children. Text. / P.M. Ueland, A.L. Monsen // Clin. Chem. Lab. Med. -2003.-Vol. 41(11).-P. 1418-1426.
229. Verma, S. Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist Text. / S. Verma, T.J. Anderson // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 546549.
230. Wiltshire, E.J. Improved folate status in children and adolescents during voluntary fortification of food with folate Text. / E.J. Wiltshire, J.J. Couper // J. Paediatr. Child Health. 2004. - Vol. 40(1-2). - P. 44-47.