Роль эндотелиальной дисфункции, цитокинов и лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии в патогенезе местной холодовой травмы

Томина, Елена Анатольевна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Роль эндотелиальной дисфункции, цитокинов и лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии в патогенезе местной холодовой травмы

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Томина, Елена Анатольевна Чита 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Роль эндотелиальной дисфункции, цитокинов и лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии в патогенезе местной холодовой травмы

003454187

На правах рукописи

Томина Елена Анатольевна

РОЛЬ ЭНДОТЕЛИАЛЪНОЙ ДИСФУНКЦИИ, ЦИТОКИНОВ И ЛИМФОЦИТАРНО-ТРОМБОЦИТАРНОЙ АДГЕЗИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ МЕСТНОЙ ХОЛОДОВОЙ ТРАВМЫ

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0 5 ДЕН 2008

Чита-2008

003454187

Работа выполнена в ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия Росздрава"

Научный руководитель

доктор медицинских наук,

профессор Витковский Юрий Антонович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Степанов Александр Валентинович

кандидат медицинских наук Подойницына Валентина Ивановна

Ведущая организация: ГОУ ВПО "Иркутский государственный медицинский универси тет Росздрава", г. Иркутск

Защита диссертации состоится "/<Р" 2008 г. в___ча-

сов на -заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия Росздрава" (672090, г Чита, ул Горького, 39-а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия Росздрава

Автореферат разослан

2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент ' О.В.Кузьмина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Для России, значительная территория которой подвержена действию низких температур, проблема отморожений сохраняет свою актуальность, что связано не только с суровыми и длительными зимами отдельных регионов, но и с ростом социально запущенного населения (Липатов К. В., 2005) В областях с умеренным климатом в структуре травм холодовая составляет 1-2%, в то время как в Сибири и на Севере достигает 8-] 0% (Алексеев Р. 3., 1999, ЖегаловВ. А, 2000; Сшонсшсо В. А, 2007).

Несмотря на многолетнее изучение процессов патогенеза отморожений и разработку новых методов лечения, неудовлетворительные результаты терапии колеблются от 15 до 50% (Козинец Г. П., 2004; Рыбдылов Д. Д, 2005; Hirvonen J.,2000; Juopperi К., 2002; Kolionen V., 2004). Аналш качества диагностики степени отморожений конечностей показал, что истинная глубина отморожения уаанавливается на догоспитальном этапе оказания медицинской помощи только в 40 % случаев (Сатыбалдыев В. М, 2003). Это обусловливает ошибки в выборе тактики лечебных мероприятий и высокий уровень иива-лидизашш трудоспособного населения. Инвалидами становятся, по данным разных авторов, 30-60% пострадавших (Липатов К В , 2002; Сизоиенко В. А., 2007)

Существующие на данный момент теории патогенеза отморожений не отражают в полной мере всех изменений, происходящих в тканях в результате длительного воздействия низких температур. Холодовая травма сопровождается рядом сдвигов в защитных системах организма, которые обусловливают уникальность процесса воспаления, формирования некроза и течение репаративного этапа (Старков Ю. Л , 1999,ГаврилинЕ. В., 1999; Дудариков С. А, 2005).

Основные звенья патогенеза отморожений, такие, как длительный спазм сосудов, выявляющийся даже через 2-3 недели после криовоздействия, иммунологические сдвиги, а также нарушения микроциркуляции изучены недостаточно полно (Гаврилин Е. В., 1999; Алексеев Р. 3., 2005, Вамшн М. В. и соавт., 2006; Long W. В., 2005; Jurcovich G. J. et al, 2007).

Известно, что в основе регуляции микрокровотока лежат эндотелий-зависимые механизмы. Эффекторные влияния эндогелиальной стенки в условиях любого повреждения, в том числе холодового, находятся под контролем иммунной системы В связи с этим, изучение обмена цитокинов, функций иммунокомпетентных клеток в комплексе с механизмами повреждения сосудистого эндотелия позволит углубить понимание патогенеза местной холодо-вой травмы

Цель исследования - изучить роль эндотелиальной дисфункции, лим-фоцитарно-тромбоцитарной адгезии и продукции щггокинов в патогенезе местной холодовой травмы

Задачи исследования: 1 Определить состояние микроциркуляции методом лазерной доинлеровс-кой флоуметрии в зависимости от периода местной холодовой травмы и массива пораженных низкими температурами тканей. 2. Изучить концентрацию эндотелина-1, нитритов, коллага [связывающую способность фактора Виллебрэнда и количество десквамированных эндоте-лиоцитов у пострадавших с различной степенью тяжести и периодом местной холодовой 1 равмы 3 Исследовать концентрацию цигокинов и лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию в разные периоды холодового повреждения у пациентов с отморожениями различной тяжести 4. Оценить характер корреляционных взаимосвязей между маркерами эндотелиальной дисфункции, цитокинами, лимфоци трно-тромбоци гарной адгезией, некоторыми параметрами микроциркуляции и установить их патогенетическое значение в развитии местной холодовой травмы Научная новизна. Впервые установлено, что при местной холодовой травме в крови повышается количество десквамироваипых эндотелиоцитов, эндотелина-1, коллагенсвязьтватощая активность фактора Виллебранда и снижается нитроксидпродупирующая функция эндо гелия I Таиболее значимые расстройства эндотелиальной функции у пациентов развиваются в раннем реактивном периоде.

Впервые показано, что при увеличении массива пораженных тканей пропорционально повышается концентрация 1Ь-1 (3, Т№а, 1Ь-18, уменьшается показатель микроциркуляции и максимальная амплитуда колебаний микрокровотока в эндогелиальном диапазоне

Теоретическая и практическая значимость работы. В результате исследования получены новые сведения о патогенезе местной холодовой травмы, касающиеся особенностей продукции эндотелина-1, нитритов и их влияния на микроциркуляцию Также изучено значение провоспалительных цито-кинов и способности лимфоцитов адгезировать тромбоциты при данной патологии Развитие эндотелиальной дисфункции в сочетании с цитокиновыми реакциями и активацией лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии отражают течение деструктивных процессов после воздействия низких температур. Выявленные факты позволяют оценить риск увеличения зоны некроза при отморожениях

Внедрение результатов работы. Теоретические положения, раскрыва-

емые в диссертации, внедрены в учебный процесс на кафедрах нормальной физиоло! ни; травматологии, ортопедии и военно-полевой хирургии ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия.

Апробация основных положений работы. Результаты исследования доложены на первом съезде хирургов Сибири и Дальнего Востока, (Улан-Удэ, 2005); на Всероссийской конференции, посвященной 30-летито КСМП им. В.В. Ангапова (Улан-Удэ, 2008); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летшо Чишнекой государственной медицинской академии (Чита, 2008); заседании Читинского отделения физиологического общества имени И. П. Павлова (Чта, 2008).

Положения, выносимые на защиту: 1 Эндотелиальная дисфункция у пострадавших с отморожениями характеризуется увеличением числа десквамировапных эндотелиоцитов, возрастанием концентрации эндогелипа-1 и коллагенсвязывающей активности фактора Виллебранда, снижением нитроксидпродуцирующей функции эндотелия. Степень выраженности отклонений зависит от периода травмы и массива пораженных тканей. 2. Местная холодовая травма характеризуется сдвигами в системе цитоки-нов, микроипркуляторными нарушениями и активацией лимфоцитарно- гром-боцитарного взаимодействия во все периоды клинического 1ечения. Наибольшие отклонения регистрируются в раннем реактивном периоде 3 Маркеры эндотелиальной дисфункции, цитокины, лимфоцитарно-тромбо-ци гарная адгезия и нарушения микроциркуляции взаимосвязаны и определяют течение раневого процесса при местной холодовой травме Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора лшературы, материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и указателя литературы, включающего 243 работы, из них - 163 отечественных и 70 зарубежных авторов, иллюстрирована 11 таблицами, 6 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В работе с обследуемыми людьми соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинской Декларацией Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki 1964, 2000 ред)

В исследование включены 100 мужчин с отморожениями конечностей III-IV степени, которые находились на лечении в Областном центре термической травмы городской клинической больницы №1 г. Читы в период 2005-2008

г. Средний возраст пострадавших составил 34 ± 9 лет.

В момент госпитализации распределение пациентов было следующим: 20 больных (20%) поступили в дореактивном периоде травмы (до согревания тканей), 34 больных (34%) - в раннем реактивном (в первые 48 часов с момента восстановления температуры тканей), 25 больных (25%) - в позднем реактивном (с 3-х до 10 суток), 21 больной (21%) - в период гранулирования и эпителизации (с 10-х суток до полного восстановления кожного покрова) (Классификация утверждена первым съездом хирургов по проблеме холодо-вой травмы, 1983 г.).

Пострадавшие обследовались в динамике холодовой травмы и входили в разные группы в зависимости от периода клинического течения.

32% пациентов имели отморожения обеих нижних конечностей, у 18% зарегистрированы отморожения обеих верхних конечностей, 20% обследуемых больных обратились с отморожениями всех конечностей, остальные 20% пострадавших имели изолированные повреждения (8%-правая нижняя конечность, 5%-левая нижняя конечность, 3% - правая верхняя конечность, 4% -левая верхняя конечность).

В исследование не включались лица с ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью, сахарным диабетом, хроническим алкоголизмом, облитерирущим атеросклерозом сосудов нижних конечностей и пострадавшие, у которых холодовая травма осложнилась пневмонией, лимфаденитом, гнойными затеками, флегмоной и сепсисом.

Также пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от массива пораженных тканей. Первую группу составили больные с отморожениями пальцев, вторую группу - больные с отморожениями до уровня запястий, пястей, предплюсен и плюсен, в третью группу вошли пострадавшие, уровень отморожения у которых находился более проксимально.

Контрольную группу составили 25 практически здоровых мужчин, сопоставимых по полу и возрасту.

Исследование состояния микроциркуляторного русла. Состояние микроциркуляторного русла сосудов конечностей оценивалось с помощью метода лазерной допплеровской флоуметрии.

Определение количества десквамированных эндотелиоцитов в периферической крови. Количество десквамированных эндотелиоцитов определяли по методу J. Hladovec (1978).

Определение коллагенсвязывающей активности фактора фон Вил-лебранда. Коллагенсвязывающая активность фактора Виллебранда в плазме людей определялась методом ИФА с использованием наборов фирмы Technoclone GmbH (Австрия).

Определение концентрации эндотелина-1 в плазме крови. Определение концентрации эндотелина-1 проводили методом ИФА с помощью набора "ENDOTELIN (1-21 )" Biomedica Group (Вена, Австрия).

Изучение нитроксидпродуцирующей функции эндотелия. Нитроксид-продуцирующую функцию эндотелия определяли по содержанию нитритов в сыворотке крови по методу Г1.П. Голикова (2004).

Изучение концентрации цитокинов. Концентрацию TNFa, IL-lß, IL-4, 1L-8 и IL-18 в сыворотке крови определяли методом твердофазного ИФА с использованием наборов реагентов фирмы "Вектор-Бест" (г. Новосибирск) в соответствии с инструкцией фирмы производителя

Оценка лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии. Определение лим-фоцпарно-тромбоцитарной адгезии проводили по методу, предложенному Вит-ковским Ю.А. и соавт. (1999). Свежая гепаринизированная кровь наслаивалась на урографин-фикол и центрифугировалась Полученное интерфазное кольцо, содержащее клетки, собиралось и промывалось физиологическим раствором. Число лимфоцитарно-тромбоцитарных коагрегатов подсчитывали в камере Горяева на 100 клеток.

Статистическая обработка материала. Полученные данные обработаны методом вариационной статистики с помощью пакетов программ Microsoft Excel 2000, "Биостатистика". Попарное сопоставление групп проводилось при помощи критерия Стъюдента. Статистически значимыми считались различия при р<0,05. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Маркеры эндотелиальной дисфункции у пострадавших с отморожениями

Содержание десквамированных эндотелиоцитов Установлено, что количество десквамированных эндотелиальных клеток значительно увеличивается во все периоды местной холодовой травмы. Так, в дореактивном периоде (ДГ1) их число в 4,2 раза больше показателей контроля (р<0,001). В раннем реактивном периоде (РРП) десквамация эндотелия достигает максимальной выраженности, что подтверждает повышение количества слущенных клеток в 9,6 раз по сравнению с контролем (р<0,001) и в 2,2 раза относительно дореактивного периода (р<0,001). В позднем реактивном периоде (ПРГ1) количество десквамированных клеток снижается в 5 раз по сравнению с ранним реактивным периодом (р<0,001 ), однако остается в 2 раза выше показателей контроля (р<0,01) (рис. 1). В периоде гранулирования

МО'/л

' больные 1 контроль

Рис. 1. Динамика содержания десквамированных эндотелиоцитов при местной холодовой травме.

и эпителизации (ПГЭ) количество десквамированных эндотелиоцитов снижается до уровня здоровых людей.

Таким образом, наибольшее увеличение количества десквамированных эндотелиальных клеток в раннем реактивном периоде местной холодовой травмы обусловлено массивным поступлением их в общее русло после восстановления оттока крови от поврежденной конечности.

При изучении зависимости количества клеток эндотелия от массива пораженных холодом тканей выявлено, что с возрастанием площади криодест-рукции увеличивается число десквамированных эндотелиоцитов. Так, у пациентов с отморожениями пальцев данный показатель превышал контрольные в 3 раза (р<0,05), в крови пострадавших второй группы - в 7 раз (р<0,01), а у больных с максимальной площадью холодового повреждения - в 9 раз (р<0,001) (табл.1).

Коллагенсвязывающая активность фактора Виллебранда

Нашим исследованием установлено, что в дореактивном периоде местной холодовой травмы увеличение коллагенсвязывающей активности фактора Виллебранда не достигала статистической значимости по сравнению с контролем. В раннем реактивном периоде данный показатель увеличивался в 2,6 раза относительно уровня здоровых лиц (р<0,01). Тенденция к снижению коллагенсвязывающей активности изучаемого фактора начинается в позднем реактивном периоде и достигает значимости в периоде гранулирования и эпителизации ран, когда активность фактора Виллебранда в 1,7 раза превышает таковую в группе контроля (р<0,01) (рис 2).

Таким образом, максимальное повышение коллагенсвязывающей актив-

—♦—больные контроль

Рис. 2. Динамика изменений коллагенсвязываюшей активности фактора Вил-лебранда при местной холодовой травме.

ности фактора Виллебранда в раннем реактивном периоде местной холодовой травмы обусловлено наиболее выраженным повреждением эндотелия в данный период.

При изучении активности фактора Виллебранда в зависимости от массива пораженных тканей установлено, что в первой группе пациентов данный показатель увеличивался в 2 раза (р<0,01) по сравнению со здоровыми лицами, во второй группе - в 2,4 раза (р<0,001) и в третьей группе - в 2,5 раза (р<0,001) (табл.1).

Повышение данного показателя пропорционально степени тяжести отморожений обусловлено увеличением площади поврежденного эндотелия.

Концентрация зидотелина-1

Установлено, что концентрация эндотелина-1 максимально увеличивается в дореактивпом периоде, превышая уровень здоровых людей в 4,5 pasa (р<0,001). В раннем реактивном периоде отмечается незначительное уменьшение содержания данного маркера эндотелнапьной дисфункции, уровень которого остается выше значений контрольной группы в 3,4 раза (р<0,001). В позднем реактивном периоде установлено увеличение концентрации данного показателя в 4 раза относительно контроля (р<0,001) (рис. 3).

Таким образом, отмечается увеличение содержания эндотелина-1 с первых минут холодового воздействия до позднего реактивного периода, что обусловливает вазоконстрикцию сосудов микрокровотока и усугубление некроза

фмоль/мл

—»—Больные ■ »......Контроль

Рис. 3. Динамика изменения концентрации эндотелина-1 при местной холодо-вой травме.

В группах наблюдения, составленных в зависимости от массива пораженных холодом тканей, концентрация эндотелина-1 изменялась следующим образом Минимальных значений достигало содержание данного показателя у пострадавших с наименьшим объемом поражения. Уровень эндотелина-1 в данной группе был в 3,2 раза выше такового в группе контроля (р<0,001) Во второй группе этот показатель превысил значения здоровых людей в 5,2 раза (р<0,001), в третьей - в 4,5 раза (р<0,001). Отличия между второй и третьей группой не имели статистической значимости (табл. I).

Содержание нитритов сыворотки крови

При анализе нитроксидпродуцирующей функции эндотелия выявлено, что в дореактивном периоде она не изменялась, поскольку содержание нитритов в сыворотке крови отмечалось на уровне контроля. Вероятно, это характеризовало исходное состояние, имевшее место до холодового воздействия В раннем реактивном периоде концентрация метаболитов оксида азота снижалась относительно показателей контрольной группы в 1,5 раза (р<0,01). В позднем реактивном периоде отмечалось уменьшение уровня нитритов в 2,4 раза по сравнению с таковым у здоровых лиц (р<0,01), что составляло минимальное значение в динамике течения холодовой травмы (рис. 4).

Таким образом, прогрессирующее снижение концентрации нитритов сыворотки крови у пациентов с отморожениями обусловливало нарушение вазо-дилатирующей функции эндотелия

В нашем исследовании также отмечена зависимость концентрации нит-

мкмоль/л

51 4,5 ■

3,5 3 2,5 2 1,5 1

0,5 0

ДП РРП ПРП ПГЭ

—»—Больные ■ •■ Контроль

Рис. 4. Динамика содержания нитритов в сыворотке крови при местной холо-довой травме

ритов от массива пораженных тканей. Так, у пациентов с отморожениями пальцев значение данного показателя было максимальным, а с усугублением тяжести криоповрежденпя оно уменьшалось, достигая минимального значения у больных с наибольшим объемом поражения (табл.1)

Таблица I

Маркеры эндотелиальной дисфункции у больных с отморожениями в зависимости от массива пораженных тканей (М±т)

Группа исследования Показатели

КСА vWF, % Эндотетин - 1, фмоль/мл Ннтрт ы. мкмоль/л ДОЦ. хЮ'/л

Контроль. n=l 5 97,30±26,20 0,22±0,07 4.124-0,17 2,21 ±0,20

1-я ip\nna, п=15 198,20±15,30 р<0,01 0,72±0,11 р<0,001 2,42±0,23 р<().001 6,00±1.70 р<0,05

2-я группа, п=15 236,50±21,10 р<0,001 1,16±0,18 р<0,001 р <0,05 1,83Ю,24 р<0.001 р <0.05 14.70±2.70 р<0,01 р,<0,01

3-я группа. п=!5 251,20± 17.10 р<0,001 Р,<0,05 0,98±0,14 р<0.001 1,42±0.21 р<0.001 р,<0.05 19,90±4.10 р<0.001 р <0.001

Примечания: р - уровень значимости различий относительно контроля

р( - уровень значимости различии относительно первой группы

Состояние микроциркуляции и тонуса сосудов кожи у пациентов с отморожениями нижних конечностей

Состояние микроциркуляции и тонуса сосудов кожи нижних конечностей оценивалось по показателю микроциркуляции (ПМ), а также по максимальной амплитуде колебаний кровотока в различных диапазонах.

Установлено, что на голени в дореактивном периоде ПМ уменьшался в 2,8 раза (р<0,01) (рис. 5). Также регистрировалось снижение амплитуды колебаний в эндотелиальном диапазоне (Аэ) - в 5 раз (р<0,001) на фоне достаточно большой степени снижения амплитуд колебаний в других диапазонах (рис.6).

ДП

РРП

ПРП

□ Больные И Контроль

Рис. 5. Показатель микроциркуляции на голени у пострадавших с отморожениями нижних конечностей.

Пф.ед. 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0

' с? :.'. ' ■ ;

к ...........Т....... ЕСукур

к 1Ш1Г~

11111

ДП

РРП

ПРП

□ Больные КЗ Контроль

Рис. 6. Максимальная амплитуда колебаний в эндотелиальном диапазоне на стопе у пострадавших с отморожениями нижних конечностей.

В раннем реактивном периоде зарегистрировано увеличение ПМ - в 2,9 на голени (р<0,01), в то время как Аэ увеличивалась в 6,5 раза относительно предыдущего периода (р<0,001), что свидетельствовало о некотором увеличении активности эндотелиальных факторов релаксации (рис.6)

В позднем реактивном периоде на голени вновь регистрировалось снижение ПМ - в 1,7 раза относительно предыдущего периода (р<0,01).

Таким образом, изменение параметров микроциркуляции соответствует периодам местной холодовой травмы. Наиболее значимые отклонения колебаний микрокровотока в эндотелиальном диапазоне подтверждают роль внутренней сосудистой выстилки в патогенезе местной холодовой травмы.

Продукция цитокинов у пациентов с отморожениями

Содержание провоспалительиых и противовоспалительных цитоки-нов в разные периоды местной холодовой травмы

На основании проведенного исследования установлено, что в дореактив-ном периоде уровень 1Ь-1(3 увеличивался в 7 раз (р<0,01), 1Ь-8 - в 2,3 раза (р<0,05) по сравнению со здоровыми лицами. Концентрация Т^а, 1И8 и 1Ь-4 от контроля не отличалась (табл.2)

В раннем реактивном периоде отмечалось возрастание концентрации всех исследуемых цитокинов. По сравнению с контролем зарегистрировано максимальное увеличение 1Ь-1р - в 19 раз (р<0,001), в 7 раз возросло содержание Т№а (р<0,001), 1Ь-4 - в 6,3 раза (р<0,001), 1Ь-8 - в 5 раз (р<0,05), 11.-18 - в 2 раза (р<0,05) Относительно предыдущего периода кратность увеличения уровня цитокинов была следующая. Максимально повысилось содержание 1Ь-4 - в 5,7 раза (р<0,01), концентрация ТМРа возросла в 4 раза (р<0,001), 1Ь-1Р - в 2,6 раза (р<0,05), 11-8 - в 2,2 раза (р<0,05) и 1Ь-18 - в 1,7 раза (р<0,05) (таб. 2).

Установлено, что в позднем реактивном периоде местной холодовой травмы уровень всех исследованных цитокинов снижался по сравнению с предыдущим периодом. Так, максимальное уменьшение концентрации отмечалось у 1Ь-1 р - в 4 раза (р<0,05), в то время как относительно контроля его уровень оставался повышенным в 4,8 раза (р<0,01) Содержание ТОТа снижалось в 2 раза (р<0,05), однако относительно контроля было больше в 3,6 раза (р<0,()5). Уменьшение уровней 1Ь-8 и 1Ь-4 не имело статистической значимости, хотя по сравнению со здоровыми людьми содержание 1Ь-8 было выше в 3,2 раза (р<0,05), а 1Ь-4 - в 3,9 раза (р<0,05). Концентрация 1Ь-18 была практически равна значениям контроля, в то время как относительно раннего реактивного периода наблюдалось ее снижение в 1,9 раза (р<0,05).

В периоде гранулирования и эпителизации отмечалось дальнейшее спи-

Таблица 2

Содержание цитокинов в сыворотке крови у больных в разные периоды местной холодовой травмы (М±т)

Группа исследования Цитокипы, ПК1/МЛ

TNFa IL-lß IL-18 IL-8 IL-4

Контроль, п=25 3,1±1.7 6,0±2,1 342.4±32,3 27,9±8,6 2,2±1,2

ДП. ii=20 5,5±2,1 44,0±11,0 р<0,01 419,4±91,3 62,4± 11,4 р<0,05 2,4±0,8

РРП, п=30 21,8±3,5 р<0.001 р, <0,001 114,1=^21,1 р<0,001 р<0,05 702,2± 123,4 р<0,05 р<0,05 136,3±24,5 р<0,001 р ,<0.05 13,8±2,8 р<0,01 р<0,01

ПРИ п=45 11,3*2,4 р<0,05 р,<0,05 29,2±7,3 р<0,05 р<0,01 364,2±62,1 р<0.05 88,7±17,4 р<0,05 8,7±|,9 р<0.05

ПП, п=55 7,4±2,7 19,1±5,0 р<0,05 336.5±84,4 37,2±10,3 р,<0,05 5,9il,5 р<0,01

Примечания: р - уровень значимости различий относительно контроля;

р, - уровень значимости различии относительно предыдущего периода

жение большинства цитокинов. Установлено, что превышение контрольных значений уровня в крови регистрировалось только у 1L-Iß - в 3 раза (р<0,05) и 1L-4 - в 2,7 раза (р<0,01). Относительно позднего реактивного периода значительно уменьшалась концентрация IL-8 - в 2,4 раза (р,<0,05) (табл.2). Существенной разницы содержания других исследуемых цитокинов как относительно контроля, так и по сравнению с предыдущим периодом травмы у больных в периоде гранулирования и эпителизации не наблюдалось.

Содержание провоспачительных и противовоспалительных цитокинов в зависимости от массива пораженных тканей

Установлено, что у больных с местной холодовой травмой пальцев конечностей концентрация IL-lß превышает значения контроля в 4,5 (р<0,01). Содержание остальных цигокинов не отличается от уровня здоровых людей.

У пациентов 2-й группы по сравнению с группой здоровых людей концентрация TNFa увеличивалась в 6 раз (р<0,05), IL-Iß - в 6,6 раза (р<0,001), IL-8 - в 5,1 раза (р<0,05), в то время как отличий концентраций остальных исследованных цитокинов выявлено не было

У больных с максимальным массивом пораженных холодом тканей вы-

Таблица 3

Содержание цитокинов в сыворотке крови в зависимости от площади пораженных тканей (М±т)

Группа исследования Цитокины, IlKl/мл

TNF« IL-Iß 11.-18 IL-8 IL-4

Контроль, п~\5 3,1±1,7 6,0±2,1 342,4±32,3 27,9±8,6 2,2± 1,2

1-я группа, п-15 3,9±1,6 27±6,2 р<0,01 366,8±41,5 54,4+20,1 8,3±3,3

2-я группа. п-15 19,4±1,8 р<0,001 р <0.001 40±8,4 р<0.001 р,<0,001 486,3±38,4 р<0,05 137.4±51,6 р<0,05 7,6±3.2

3-я группа, п=15 27,3±1,8 р<0,0()1 р, <0.001 58±6,| р<0,001 Р,<0,01 640,9±53,1 р<0,()5 р,<0,05 84.7*26.2 р<0,05 10,3±2,1 р<0.01

Примечания, р - уровень значимости различий относительно контроля

явлено повышение содержания ТЫРа в 8,8 раза (р<0,001), 11.-1(3 - в 9,7 раза (р<0,001), 1Ь-8 - в 3,1 раза (р<0,05), 1Ь-4 - в 4,7 раза (р<0,05) (табл.3).

Таким образом, с увеличением степени тяжести отморожений пропорционально увеличивается концентрация таких цитокинов, как Т1ч1Ра, 1Ь-1р, 1Ь-18.

Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у пострадавших с отморожениями

ЛТА в разные периоды местной хоюдовои травмы

У всех пострадавших с местной холодовой травмой отмечалось повышение адгезивной способности кровяных пластинок к лимфоцитам. При эгом уже в дореактивном периоде травмы количество лимфоцитарно-тромбоци-тарных розеток возрастало относительно контроля в 1,4 раза (р<0,01).

Установлено, что у больных с отморожениями в раннем реактивном периоде процент ЛТА превышал уровень здоровых людей в 2,6 раза (р<0,001). При этом относительно предыдущего периода процент лимфоцитарно-плас-тиночных розеток возрастал в 1,9 раза (р<0,001).

У пациентов в позднем реактивном периоде местной холодовой травмы процент ЛТА относительно контроля повышался в 1,3 раза(р<0,05). По сравнению с показателями предыдущего периода количество лимфоцитарно-гша-стиночных коагрегатов уменьшалось в 2 раза (р<0,001)

□ Больные КЗ Контроль

Рис. 7. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия в разные периоды местной холодовой травмы.

Таким образом, у пациентов с отморожениями лимфоцитарно-тромбоци-тарной адгезия, активированная Холодовым фактором и стимулированная повышенной продукцией провоспалительных цитокииов, достигает максимальной выраженности в раннем реактивном периоде.

Л ТА в зависимости от массива пораженных тканей.

У пострадавших всех групп с холодовой травмой конечностей усиливалась способность тромбоцитов к адгезии с лимфоцитами.

У больных с отморожениями только пальцев (I группа) конечностей процент Л ТА повышался в 1,3 раза (р<0,05) (рис. 7).

Установлено, что у пациентов 2-й группы относительно контроля способность тромбоцитов к адгезии с лимфоцитами возрастала в 1,6 раза (р<0,001). Кроме того, по сравнению с показателями пострадавших с минимальным объемом пораженных низкими температурами тканей процент Л ТА повышался в 1,2 раза (р<0,05).

У больных с максимальным объемом пораженных холодом тканей по сравнению с контрольными значениями способность лимфоцитов и тромбоцитов к адгезии увеличивалась в 3 раза (р<0,001) (рис.8). Относительно пациентов с минимальной тяжестью отморожения процент Л ТА повышался в 2,3 раза (р<0,001), а по сравнению с параметрами больных 2-й группы способность лимфоцитов к адгезии с тромбоцитами возрастала в 1,8 раза (р<0,001).

□ Больные [3 Контроль

Рис. 8. Лимфоцитарно-тромбоцигарная адгезия в зависимости от массива пораженных тканей.

Между основными маркерами эндотелиальной дисфункции, лимфоцитар-но-тромбоцитарной адгезией, некоторыми цитокинами и параметрами микроциркуляции существуют разнонаправленные корреляционные связи.

Эндотелий, поврежденный Холодовым фактором, является очагом деструкции и привлекает активированные макрофаги. Вследствие этого происходит стимуляция выделения провоспалительных цитокинов. Данные механизмы подтверждаются прямой сильной связью, которая была установлена между десквамированными эндотелиоцитами, уровнем ТЫРа и уровнем 1Ь-](3 (г=0,83 и 0,81 соответственно, р<0,01). Повышенное содержание провоспалительных цитокинов, индуцируя дальнейшую альтерацию эндотелия, обусловливает ухудшение его нитроксидпродуцирующей функции, о чем свидетельствует обратная связь средней силы между концентрацией Т1МРа, 1 р и нитритами сыворотки крови (г= -0,57 и -0,31 соответственно, р<0,01). Следствием повреждения эндотелия является также увеличение коллагенсвязыва-ющей активности что объясняется повышенным высвобождением коллагена обнаженным субэндотелием и подтверждается выявлением прямой средней силы связи между активностью уМТ и количеством десквамирован-ных эндотелиоцитов (г= 0,46, р<0,01).

Значительное снижение амплитуды колебаний кровотока в эндотелиаль-ном диапазоне, выявленное при ЛДФ-исследовании микроциркуляции сосудов кожи нижних конечностей, связано с уменьшением вазодилатирующего

влияния оксида азота и увеличением вазоконстрикторного действия эндоте-лина-1. Прямая связь, установленная между Аэ и уровнем нитритов (г= 0,59, р<0,01) и обратная связь, выявленная между Аэ и концентрацией эндотелина-1 (г = - 0,64, р<0,01), подтвержает особую роль вазоактивных молекул эндо-телиального происхождения в регуляции сосудистого тонуса при местной хо-лодовой травме.

ВЫВОДЫ

1. В дореактивном периоде отмечается увеличение числа десквамированных эндотелиоцитов и концентрации эндотелина-1. Ранний реактивный период характеризуется максимальным ростом концентрации эндотелина-1, кол-лагенсвязывающей способности фактора Виллебранда и количества десквамированных эндотелиоцитов. Минимальная концентрация нитритов сыворотки крови регистрируется в позднем реактивном периоде.

2. Динамика параметров микроциркуляции соответствует периодам клинического течения местной холодовой травмы. В дореактивном периоде регистрируется спазм сосудов конечностей. Ранний реактивный период характеризуется активацией эндотелиальных факторов релаксации. В позднем реактивном периоде возрастает активность миогенного и нейрогенного компонентов регуляции сосудистого тонуса

3. В крови больных с местной холодовой травмой содержание 1Ь-1р превышает контрольные значения во все периоды, а уровень Т^а, 1Ь-4,1Ь-8 и 1Ь-18 максимально возрастает в раннем реактивном периоде В позднем реактивном периоде отмечается уменьшение концентрации всех исследуемых цитокинов.

4 При местной холодовой травме возрастает адгезия тромбоцитов к лимфоцитам, достигающая наибольшей выраженности в раннем реактивном периоде.

5. Между количеством десквамированных эндотелиальных клеток и уровнем установлена прямая сильная корреляционная связь, между концентрацией нитритов и ТЖа - обратная связь средней силы. Между числом десквамированных эндотелиоцитов и коллагенсвязывающей активностью фактора Виллебранда установлена прямая корреляционная связь средней силы

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клиническая оценка активности системного ответа на воспаление при отморожениях / К.Г. Шаповалов, В.А. Сизоненко, Е.А. Томина. A.A. Герасимов // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2005. - №3. - С. 342

2. Оценка эффективности проводниковых блокад при местной холодовой травме методом лазерной доплеровской флоуметрии / Е.Н.Бурдинский, К.Г. Шаповалов, В.А. Сизоненко, М.И. Михайпиченко, Е.А.Томина//Забайкальский медицинский вестник. - 2007. - №1. - С. 23-24.

3. Диагностика состояния микроциркуляторного русла у больных с местной холодовой травмой / К.Г. Шаповалов, В.А. Сизоненко, E.H. Бурдинский, М.И. Михайличенко, Е.А. Томина, В.А. Иванов, A.B. Михайличенко // Забайкальский медицинский вестник. - 2007. - №4. - С.4-5.

4. Изменения адгезивной функции лимфоцитов к тромбоцитам при местной холодовой травме /К.Г. Шаповалов, В.А. Сизоненко, Ю.А. Витковский, М.И. Михайличенко, Е.А. Томина, В.В. Ковалев // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. -2007. - №5. - С. 162-163.

5. Особенности течения раневого процесса при глубоких отморожениях нижних конечностей /К.Г. Шаповалов, В.А. Сизоненко, М И. Михайличенко, Е.А. Томина, В.В. Ковалев, E.H. Бурдинский // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. -2007. - №5. - С. 165-166

6. Повреждение клеток эндотелия и содержание цитокинов у больных в разные периоды местной холодовой травмы / К.Г. Шаповалов, Е.А. Томина, М.И. Михайличенко, В.А. Сизоненко, Ю.А. Витковский//Травматология и ортопедия России. - 2008. - №1. - С.35-37.

7. Содержание цитокинов в крови больных при местной холодовой травме / К.Г. Шаповалов, Е.А. Томина, М.И. Михайличенко, В.А. Иванов, Ю.А. Витковский // Медицинская иммунология. - 2008 - №1. - С.89-92.

8. Томина Е.А. Содержание нитритов в сыворотке крови у больных с местной холодовой травмой / Е.А. Томина, К.Г. Шаповалов, Ю.А. Витковский // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2008. - №3. - С. 160-161.

9. Особенности экспрессии тканевого фактора моноцитами периферической крови при холодовом повреждении / К.Г. Шаповалов, В.А. Иванов, М.И. Михайличенко, Е А. Томина, Ю.А. Витковский // Дальневосточный медицинский журнал. - 2008. - №3. - С. 42-45.

10. Содержание цитокинов в жидкости пузырей, крови и субпопуляции лимфоцитов при местной холодовй травме /К.Г. Шаповалов, В А. Иванов, М.И. Михайличенко, В.А. Сизоненко, А В. Солпов, Е.А. Томина, Ю.А. Витковский // Иммунология - 2008. - №3. - С. 170-172.

11. Томина Е.А. Перекисное окисление липидов при местной холодовой трав-

ме / Е Л. Томина // Актуальные проблемы клиническое и экспериментальной медицины: Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию ЧГМА. - 2008. - С.215-216.

12. Эндотелиальная секреция вазоактивных молекул при холодовой травме конечностей / К.Г. Шаповалов, В.А. Сиюненко, Е.А. Томина, Ю.А. Вит-ковский // Травматология и ортопедия России - 2008 - №2. - С.53-56

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Аэ - амплитуда колебаний кровотока в эпдогслиалыюм диапазоне

ДП - дорсактивный период

ДЭЦ - десквамировашгые эндо1Слиоциты

КСЛ - коллагенсвязывающая активность

ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия

ЛТА - лимфоцитарно-громбоцитарная адгезия

ПРП - поздний реактивный период

Г1ГЭ - период ¡ранулирования и эпнтелизации

ПМ - показатель микроциркуляции

ГТф.ед - перфузиошплс единицы

РРГ1 - рашшй реактивный период

IL -интерлейкин

TNF - фактор некроза опухоли

vWF - фактор фон Виллебранда

Лицензш ИД №03077 от 23 10.00 Подписано в печать 06.11 08. Бумага офсетная. Формат 60 х 84 '/16. Усл.печ л-1,0 Тираж 100. Заказ № 1432008

Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул Горького, 39а

Оглавление диссертации Томина, Елена Анатольевна :: 2008 :: Чита

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Теории патогенеза отморожений.

1.2. Состояние микроциркуляции при отморожениях.

1.3. Цитокины при отморожениях.

1.4. Понятие об эндотелиальной дисфункции.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Метод исследования состояния микроциркуляции.

2.3. Методы определения маркеров эндотелиальной дисфункции.

2.4. Определение ЛТА.

2.5. Определение концентрации цитокинов.

2.6. Статистическая обработка материала.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Состояние микроциркуляции и тонуса сосудов у больных с местной холодовой травмой.

3.2. Исследование маркеров эндотелиальной дисфункции у пострадавших с местной холодовой травмой.

3.3. Исследование цитокинов в крови у пациентов с отморожениями конечностей.

3.4. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия при местной холодовой травме.

3.5. Корреляционные взаимосвязи между маркерами эндотелиальной дисфункции, лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезией, концентрацией провоспалительных цитокинов и некоторыми параметрами микроциркуляции.

4.0БСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ.

5.ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Томина, Елена Анатольевна, автореферат

Актуальность. Для России, значительная территория которой подвержена действию низких температур, проблема отморожений сохраняет свою актуальность, что связано не только с суровыми и длительными зимами отдельных регионов, но и с ростом социально запущенного населения (Липатов К.В., 2005). В областях с умеренным климатом в структуре травм холодовая составляет 1-2%, в то время как в Сибири и на Севере достигает 810% (Алексеев Р.З., 1999; Жегалов В.А, 2000; Сизоненко В.А, 2007).

Несмотря на многолетнее изучение процессов патогенеза отморожений и разработку новых методов лечения, неудовлетворительные результаты лечения колеблются от 15 до 50% (Козинец Г.П., 2004; Рыбдылов Д.Д., 2005; Hirvonen J.,2000; Juopperi К., 2002; Kolionen V., 2004). Анализ качества диагностики степени отморожений конечностей показал, что истинная глубина отморожения устанавливается на догоспитальном этапе оказания медицинской помощи только в 40 % случаев (Сатыбалдыев В.М, 2003). Это обусловливает ошибки в выборе тактики лечебных мероприятий и высокий уровень инвалидизации трудоспособного населения. Инвалидами становятся, по данным разных авторов, 30-60% пострадавших (Котельников В.Х, 1988; Липатов К.В.,2002).

Существующие на данный момент теории патогенеза отморожений не отражают в полной мере всех изменений, происходящих в тканях в результате длительного воздействия низких температур. Холодовая травма сопровождается рядом сдвигов в защитных системах организма, которые обусловливают уникальность процесса воспаления, формирования некроза и течение репаративного этапа (Старков Ю.Л., 1999; Гаврилин Е.В., 1999; Дудариков С.А., 2005).

Основные звенья патогенеза отморожений, такие как длительный спазм сосудов, выявляющийся даже через 2-3 недели после криовоздействия, иммунологические сдвиги, а также нарушения микроциркуляции изучены недостаточно полно (Гаврилин Е.В., 1999; Алексеев Р.З., 2005; Вахнин М.В. и соавт., 2006; Long W.B., 2005; Jurcovich G.J. et al., 2007).

Известно, что в основе регуляции микрокровотока лежат эндотелий-зависимые механизмы. Эффекторные влияния эндотелиальной стенки в условиях любого повреждения, в том числе холодового, находятся под контролем иммунной системы. В связи с этим, изучение обмена цитокинов, функций иммунокомпетентных клеток в комплексе с механизмами повреждения сосудистого эндотелия позволит углубить понимание патогенеза местной холодовой травмы.

Цель исследования.

Изучить роль эндотелиальной дисфункции, лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и продукции цитокинов в патогенезе местной холодовой травмы.

Задачи исследования.

1. Определить состояние микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии в зависимости от периода местной холодовой травмы и массива пораженных низкими температурами тканей.

2. Изучить концентрацию эндотелина-1, нитритов, коллагенсвязывающую способность фактора Виллебранда и количество десквамированных эндотелиоцитов у пострадавших с различной степенью тяжести и периодом местной холодовой травмы.

3. Исследовать концентрацию цитокинов и лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию в разные периоды холодового повреждения у пациентов с отморожениями различной тяжести.

4. Оценить характер корреляционных взаимосвязей между маркерами эндотелиальной дисфункции, цитокинами, лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезией, некоторыми параметрами микроциркуляции и установить их патогенетическое значение в развитии местной холодовой травмы.

Научная новизна.

Впервые установлено, что при местной холодовой травме в крови повышается количество десквамированных эндотелиоцитов, эндотелина-1, коллагенсвязывающая активность фактора Виллебранда и снижается нитроксидпродуцирующая функция эндотелия. Наиболее значимые расстройства эндотелиальной функции у пациентов развиваются в раннем реактивном периоде.

Впервые показано, что при увеличении массива пораженных тканей пропорционально повышается концентрация IL-lp, TNF-a ,IL-18 и уменьшается показатель микроциркуляции и максимальная колебаний микрокровотока в эндотелиальном диапазоне. амплитуда

Теоретическая и практическая значимость работы.

В результате исследования получены новые сведения о патогенезе местной холодовой травмы. Развитие эндотелиальной дисфункции, в сочетании с цитокиновыми реакциями и активацией лимфоцитарно-тромбоцитарного взаимодействия отражают развитие деструктивных процессов после воздействия низких температур. Выявленные факты позволяют оценить риск увеличения зоны некроза при отморожениях.

Внедрение результатов работы

Теоретические положения, раскрываемые в диссертации, внедрены в учебный процесс на кафедрах нормальной физиологии; травматологии, ортопедии и военно-полевой хирургии ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия.

Апробация диссертации

Результаты исследования доложены на первом съезде хирургов Сибири и Дальнего Востока, (Улан-Удэ, 2005); на Всероссийской конференции, посвященной 30-летию БСМП им. В.В. Ангапова (Улан-Удэ 2008); Всероссийской научно-практической конференции, посвящнной 55-летию читинской государственной медицинской академии (Чита, 2008); заседании Читинского отделения физиологического общества имени И.П. Павлова (Чита, 2008). По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 5 - в изданиях, рекомендованных ВАК.

Положения, выносимые на защиту

1. Эндотелиальная дисфункция у пострадавших с отморожениями характеризуется увеличением числа десквамированных эндотелиоцитов, возрастанием концентрации эндотелина-1 и коллагенсвязывающей активности фактора Виллебранда, снижением нитроксидпродуцирующей функции эндотелия. Степень выраженности сдвигов зависит от периода травмы и массива пораженных тканей.

2. Местная холодовая травма характеризуется сдвигами в системе цитокинов, микроциркуляторными нарушениями и активацией лимфоцитарно-тромбоцитарного взаимодействия во все периоды клинического течения. Наибольшие отклонения регистрируются в раннем реактивном периоде.

3. Маркёры эндотелиальной дисфункции, цитокины, лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и нарушения микроциркуляции взаимосвязаны и определяют течение раневого процесса при местной холодовой травме.

Заключение диссертационного исследования на тему "Роль эндотелиальной дисфункции, цитокинов и лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии в патогенезе местной холодовой травмы"

ВЫВОДЫ

1. В дореактивном периоде местной холодовой травмы отмечается увеличение количества десквамированных эндотелиоцитов и концентрации эндотелина-1. Ранний реактивный период характеризуется максимальлным ростом концентраций эндотелина-1, коллагенсвязывающей способности фактора Виллебранда и количества десквамированных эндотелиоцитов. Минимальная концентрация нитритов сыворотки крови регистрируется в позднем реактивном периоде.

2. Динамика параметров микроциркуляции соответствует периодам клинического течения местной холодовой травмы. В дореактивном периоде регистрируется спазм сосудов микроциркуляции нижних конечностей. Ранний реактивный период характеризуется активацией эндотелиальных факторов релаксации. В позднем реактивном периоде возрастает активность миогенного и нейрогенного компонентов регуляции сосудистого тонуса.

3. В крови больных с местной холодовой травмой содержание IL-lf$ превышает контрольные значения во все периоды, а уровень TNFcx, IL-4, IL-8 и IL-18 максимально возрастает в раннем реактивном периоде. В позднем реактивном периоде отмечается уменьшение концентрации всех исследуемых цитокинов.

4. При местной холодовой травме возрастает адгезия тромбоцитов к лимфоцитам, достигающая наибольшей выраженности в раннем реактивном периоде.

5. Между количеством десквамированных эндотелиоцитов и уровнем IL

13 установлена прямая сильная корреляционная связь, между концентрацией нитритов и TNFa — обратная связь средней силы. Между числом десквамированных эндотелиоцитов и коллагенсвязывающей активностью фактора Виллебранда установлена проямая корреляционная связь средней силы.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Томина, Елена Анатольевна

1. Абдулаев Р. А. Патофизиологические механизмы биорегулирующей терапии при гнойной хирургической инфекции: автореф. дисс. . канд. мед. наук / Р. А. Абдулаев. Чита, 1999. - 24 с.

2. Агаджанян Н. А. Экология и резервы здоровья / Н. А. Агаджанян, П. Г. Петров, А. Р. Варфоломеев. Якутск. - 1996. - 57 с.

3. Агаджанян М. А. Экологическая физиология человека /М. А. Агаджанян и др. М.: Крук. - 1998. - 87 с.

4. Азизов Г. А. Функциональные пробы в оценке степени нарушений микроциркуляции при заболеваниях сосудов нижних конечностей /Г. А. Азизов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. -2006. №5. - С31-43.

5. Алексеев Р. 3. Врачебная помощь при отморожениях в дореактивном периоде и общем охлаждении организма / Р. 3. Алексеев, Г. Н. Никулина// Информационное письмо. Якутск. — 2004.

6. Алексеев Р. 3. Клиника и комплексное лечение отморожений в дореактивном периоде: автореф. дисс. . докт. мед. наук / Р. 3. Алексеев. М.,1999. - 42 с.

7. Биохимия и физиология семейства эндотелинов / С. А. Патарая, Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко, В. П. Масенко // Кардиология. -2000. № 6. — С.78-85.

8. Богданова А. С. Диагностическое значение теста лимфоцитарно-тр омбоцитарной адгезии / А. С. Богданова, И. Г. Богданов, А. В.Солпов // Научные труды I съезда физиологов СНГ 19-23сентября 2005г. — М.: Медицина-Здоровье, 2005. С. 113.

9. Ванин А. Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований / А. Ф. Ванин // Биохимия. 1998. - № 7.-С.867-869.

10. Варфоломеев А. Р. Коррекция экспериментальных иммунодефицитов пептидными биорегуляторами / А. Р. Варфоломеев // Медицинские проблемы севера. Якутск, 1998. - С. 129-131.

11. Варфоломеев А. Р. Применение цитаминов для профилактики различных заболеваний и патологических состояний / А. Р. Варфоломеев, Н. А. Варфоломеева // Медицинские проблемы Севера. -Якутск, 1998.-С. 128-129.

12. Вахнин М. В. Алгоритм лечения отморожений конечностей в дореактивном периоде / М. В. Вахнин и др. // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2006. - № 4. - С. 393-394.

13. Вахнин М. В. Комплексное лечение отморожений конечностей / М. В. Вахнин, В. Н. Мирошник, В. Н. Гузь // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2002. - № 6. — С. 200-201.

14. Вахнин М. В. Реовазография как прогностический метод при отморожениях конечностей в дореактивный период / М. В. Вахнин, А. К.Данилов, П. В. Гузь // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. 2007. - № 4. - С. 19-22.

15. Витковский Ю. А. Влияние цитокинов на лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию / Ю. А. Витковский, Б. И. Кузник, А. В. Солпов // Медицинская иммунология. 2002. - Т. 4. - № 2. - С. 135136.

16. Витковский Ю. А. Интерлейкин I — модулятор системы гемостаза / Ю. А. Витковский, Б. И Кузник., Т. Е Белокриницкая // Съезд физиологов Сибири и Дальнего Востока: тез. науч. сообщений. -Новосибирск, 1995. - С. 72-73.

17. Витковский Ю. А. Патогенетическое значение лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии / Ю. А. Витковский, Б. И. Кузник, А. В. Солпов // Мед. иммунология. 2006. - т. 8, № 5 - 6. - С. 745 - 753.

18. Витковский Ю. А. Феномен лимфоцитарно-тромбоцитарного розеткообразования / Ю. А. Витковский, Б. И. Кузник, А. В. Солпов // Иммунология. 1999. - № 4. - С.35 - 37.

19. Витковский Ю. А. Феномен лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии./ Ю. А.Витковский, Б. И. Кузник, А. В. Солпов // XVIII съезд Физиологического общества им. И.П. Павлова: тез. докл. Казань, 2001.-С. 319.

20. Витковский Ю. А. Цитокины и гемостаз. / Витковский Ю. А // Забайкальский медицинский вестник. 2003. - № 3. - С. 24-26.

21. Вихриев Б. С. Местные поражения холодом / Б. С. Вихриев, С. X. Кичемасов, Ю. Р. Скворцов. Л.: Медицина, 1991. - 192 с.

22. Вихриев Б. С. О некоторых принципах современного лечения отморожений / Б. С.Вихриев, В. М. Бурмистров // Вестник хирургии им. Грекова. 1980. - № 4. - С. 92-96.

23. Владимиров Ю. А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю. А. Владимиров // Вестник РАМН, 1998. - № 7. - С.43-51

24. Власов Т. Д. Системные изменения состояния микроциркуляторного русла при ишемии и постишемической реперфузии.: автореф. дисс. .докт. мед. наук / Т. Д. Власов. С-Пб., 2000. - 35с.

25. Влияние интерлейкинов 4 и 10 на систему гемостаза in vitro / Ю. А. Витковский, Б. И. Кузник, Д. А. Еделев, А. В. Солпов // Иммунология. 2001. -№ 1.-С. 43-45.

26. Возианов А. Ф. Цитокины / А. Ф. Возианов, А. К. Бутенко, К. П. Зак -Киев: Наукова думка, 1998. 140 с.

27. Воинов А. И. Лечение отморожений конечностей: Автореф. дисс. . канд. мед наук. Минск, 1985. - 22 с.

28. Воинов А. И. Клиническая классификация холодовых травм и прогнозирование глубины поражения тканей в остром периоде / А. И. Воинов // Клиническая хирургия. — 1989. № 12. - С. 41-43

29. Воинов А. И. Лечение отморожений конечностей в остром периоде/

30. A. И. Воинов, П. И. Булай // Материалы IV республиканской научно-практической конференции по проблеме термических повреждений. -Горький, 1982.-С. 149-151.

31. Воинов А. И. Комплексное лечение отморожений конечностей /А. И. Воинов // Здравоохранение. МЗ Респ. Беларусь. 1999. - №10 - С. 3640.

32. Воинов А. И. Отморожения конечностей / А. И.Воинов. Минск: ГИЗАО «Маладняк», 1995. - 141 с.

33. Воронин Н. И. Влияние качества первой и медицинской помощи на исходы лечения пострадавших от холодовой травмы / Н. И. Воронин,

34. B. Н. Мерекин // Травматология и ортопедия России. 1995. — №4, —1. C. 87-88.

35. Воробьев А. В. Опыт лечения холодовой травмы в Российском ожоговом центре / А. В. Воробьев, В. А. Жегалов, С. В. Перетягин // Нижегор. мед. ж. 2000. - № 2. - С. 48-53.

36. Воронин Н. И. Холодовая травма человека и ее лечение/ Н. И Воронин, В. А. Доровских. Благовещенск, 1996. — 52 с.

37. Воронин Н. И. Воздействие холода на костную ткань. Коррекция изменений: автореф. дис. . докт. мед. наук / Н. И. Воронин. -Иркутск, 1998.-41 с.

38. Гаврилин Е. В. Возможные пути оптимизации лечения отморожений: / Е. В. Гаврилин, Э. В. Калмыков, JI. Н. Король // Материалы Всероссийской конференции по диагностике и лечению политравм. -Ленинск-Кузнецкий, 1999.-С. 260-262.

39. Гаврилин Е. В. Возможности ранней диагностики и прогноза отморожений / Е. В. Гаврилин // Материалы юбилейной конференции "Актуальные вопросы военной медицины". Томск, 1999. - ч.2. - С. 235-237.

40. Гаврилин Е. В. Диагностическое и прогностическое значение исследований нарушений микроциркуляции при отморожениях: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е. В. Гаврилин. Томск, 1988. - 22 с.

41. Гаврилин Е. В. Применение новокаиновых блокад в лечении отморожений / Е. В. Гаврилин, А. Г. Глушко, В. Д. Поярков // Сб. тр., посвящ. 70-летию Новокузнецк. ГИДУВа. Новокузнецк, 1997. -Ч. 1. -С. 41-43.

42. Гаврилин Е. В. Состояние иммунологического статуса у больных с глубокими отморожениями / Е. В. Гаврилин, Г. В. Потапова, Э. В. Калмыков // Материалы юбилейной конференции "Актуальные вопросы военной медицины". — Томск, 1999. ч. 2. — С. 240-242.

43. Гамма-сцинтиграфия в диагностике степени отморожения / С. В. Семенова, В. В. Божедонов, Г. Н. Никулина, Р. 3. Алексеев // Медицинские технологии XXI века: Мат. Рос. конф., поев. 50-летию травм, службы Якутии. Якутск, 2002. - С. 23-24.

44. Гемодинамика нижних конечностей у пациентов с коксартрозом при эндотелиальной дисфункции / Н. В. Тлеубаева, И. В. Власова, С. В. Власов, А. А. Пронских // Политравма. 2007. - №3. - С.49-52.

45. Герасимов А. А. Состояние системы резистентности организма у здоровых людей и у больных с холодовой травмой в условиях Забайкалья: автореф. дисс .канд. мед.наук / А. А. Герасимов Чита, 1996.-22 с.

46. Гиперпродукция азота в патофизиологии кровеносных сосудов / Ж.-К. Стокле, Б. Мюлле, Р. Андрианцитохайна, А. Клещев // Биохимия. -1998.-№7.-С. 976-983.

47. Гоголев JI. С. Влияние теплоизолирующих повязок на течение местной холодовой травмы / JI. С. Гоголев, JI. Г. Романова // Вторая научная конференция по проблеме "Холодовая травма ". JL, 1989. -С. 29-30.

48. О.Гоголев JI. С. Клинико-термографическая характеристика дореактивного периода местной холодовой травмы и ее значение / J1.C. Гоголев // Тезисы докладов зональной научно-практической конференции. — Хабаровск, 1990.-С. 183-186.

49. Гоголев JI. С. Местная холодовая травма. Классификация, диагностика и принципы лечения / JI. С. Гоголев, Н. И. Воронин // Сб. науч. работ. Благовещенск, 1994. - С. 131.

50. Гоголев JI. С. Принципы диагностики и консервативного лечения местной холодовой травмы / JI. С. Гоголев // Актуальные вопросы травматологии и ортопедии: сборник науч. трудов. — Благовещенск,2003.-С. 135-136.

51. Голиков П. П. Методопределния нитрит/нитрата в сыворотке крови / П. П. Голиков, Н. Ю. Николаева // Вопросы биомедицинской химии.2004. — №1. С.79-85.

52. Голиков П. П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний/ П. П. Голиков. М.: Медпрактика-М, 2004, - 180 с.

53. Голиков П. П. Состояние вазоактивных факторов у больных с сочетанной травмой / Голиков П. П., Картавенко В. И., Николаева Н. Ю. // Патологическая физиология. 2000. - №8. - С.65-70.

54. Гомазков О. А. Пептиды в кардиологии / О. А. Гомазков. М.: Материк альфа, 2000. - 124 с.

55. Гомазков О. А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты / О. А Гомазков // Кардиология. 2001. - №2. - С.50-58.

56. Гостищев В. К. Общая хирургия / В. К. Гостищев. М.: Медицина. -1997.-672 с.

57. Григорьева Т. Г. Холодовая травма 2. Отморожения / Т. Г. Григорьева // Межд. мед. журн. 2001. - №2 - С. 42-48.

58. Демьянов А. В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А. В. Демьянов, А. Ю. Котов, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2003. - № 3. - С. 20-35.

59. Диагностика поражения тканей в раннем периоде отморожений / Г. А. Плотников, И. П. Ардашев, А. А. Григорук, В. Н. Дроботов // Материалы конференции «Новые направления в клинической медицине». — Ленинск-Кузнецкий, 2000, — С. 84-85.

60. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиальных клеток в крови / Н. Н. Петрищев, О. А. Беркович, Т. Д. Власов, Е. В. Волкова, Е. Е. Зуева, Е. В. Мозговая // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. - № 1. - С.50-52.

61. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Н. Н. Петрищев и др. СПб.: Изд-во СПб ГМУ. - 2003. - 181 с.

62. Доманский А. В. Окислительные процессы, индуцируемые органической гидроперекисью в эритроцитах человека:хемолюминесцентные исследования / А. В. Доманский, Е. А. Лапшина, И. Б. Заводник // Биохимия. 2005. - № 7. - С. 922-932.

63. Доровских В. А. Антиоксидантные препараты различных химических групп в регуляции стрессирующих воздействий. / В. А. Доровских, С. С. Целуйко. Благовещенск: АГМА, 2004. - 268 с.

64. Доровских В. А. Антиоксиданты в профилактике и коррекции холодового стресса / В. А. Доровских, Е. А. Бородин, С. С. Целуйко. -Благовещенск: АГМА, -2001. 183 с.

65. Доровских В. А. Поражение человека холодом / В. А. Доровских, Н.И. Воронин.- Благовещенск: АГМА, 1997. 75 с.

66. Доровских В.А. Эмоксипин в клинике и эксперименте / В. А. Доровских, С. С. Целуйко, В. В. Кодинцев. Благовещенск: АГМА, 2005.- 100 с.

67. Дудариков С. А. Морфо-функциональные изменения костного мозга при холодовой травме. Коррекция нарушений: автореф. дис. . канд. мед наук / С. А. Дудариков. Иркутск, 2003. - 22 с.

68. Дудариков А. А. Современные подходы к лечению отморожений конечностей / А. А. Дудариков // Мат. межобл. научно-практ. конф. — Благовещенск, 2005. С. 101-102

69. Еделев Д. А. Роль интерлейкинов 4 и 10 в регуляции системы гемостаза:: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Чита, 1999. 18 с.

70. Волкова // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. -2000.-№ 6-С. 692-701.

71. Игнатьева Г. А. Иммунная система и патология / Г. А. Игнатьева // Патол. физиол. эксперим. терап. 1997. - № 4. - С. 25-37.

72. Игнатьева Г. А. Иммунная система и патология (продолжение) / Г. А. Игнатьева // Патол. физиол. экспер. терап. 1998. - № 1. - С. 35-42.

73. Карякин А. М. Динамика показателей некоторых ферментных систем в сыворотке крови больных с острой ишемией конечностей / А. М. Карякин, А. Ф. Квитко // Вестник хирургии. 1997. - С. 42-45.

74. Кетлинский С. А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета. / С. А. Кетлинский, Н. М. Калинина // Иммунология. 1995. - № 6. - С. 30-44.

75. Клименко О. В. Влияние оксида азота на иммунитет и гемостаз в норме и при некоторых патологических состояниях: автореф. дис. . канд. мед. наук / О. В. Клименко Чита, 2002. - 20 с.

76. Клименко О. В. Влияние оксида азота на реакцию лимфоцитарно-тромбоцитарного розеткообразования / О. В. Клименко, Ю. А. Витковский // Проблемы биорегулирующей терапии в эксперименте и клинике: сб. науч.трудов. Чита, 2002. - С. 9.

77. Клименко О. В. Влияние различных цитокинов на синтез оксида азота / О. В. Клименко, Ю. А. Витковский // Проблемы биорегулирующей терапии в эксперименте и клинике: сб. науч. трудов. Чита, 2002. - С. 8.

78. Кодинцев В. В. Защитные свойства антиоксиданта эмоксипина при холодовом воздействии: автореф. дисс . канд. мед. наук / В. В. Кодинцев Владивосток, 2000. - 24 с.

79. Козлов В. А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В. А. Козлов // Цитокины и воспаление. 2002. - № 1. - С. 5-8.

80. Козлов В. И. Гистофизиология системы микроциркуляции / В. И. Козлов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2003. -№ 4. С.5-15.

81. Козлов В. И. Метод лазерной допплеровской флоуметрии: пособие для врачей / В. И. Козлов. М: Медицина, 2001. - 22 с.

82. Козлов В. И. Расстройства тканевого кровотока, их патогенез и классификация / В. И. Козлов, О. А. Гурова, Ф. Б. Литвин // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2007. - №6. -С.75-76.

83. Козлов В. И. Система микроциркуляции крови: клинико-морфологические акпекты изучения / В. И. Козлов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. — 2006. №5. - С.84-101.

84. Колкер И. И. Инфекция и иммунитет при термических поражениях / И. И. Колкер // Хирургия. 1980. - № 5. - С. 56-60.

85. Король Л. Н. Новые подходы к консервативному лечению острых отморожений в дореактивном и раннем реактивном периодах:Iавтореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 1992. - 20 с.

86. Котельников В. П. О патогенезе отморожений / В. П. Котельников, В. Н. Морозов // Вестник АМН СССР. 1987. - № 2. - С.23-24.

87. Котельников В. П. Отморожения / В. П. Котельников. М: Медицина, 1988.-256 с.

88. Кузнецов М. Р. Современный аспекты диагностики, профилактики и лечения реперфузионного синдрома / М. Р. Кузнецов, В. М. Кошкин, К. В. Котов // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2006. №12. -С.133-143.

89. Кузник Б. И. Адгезивные молекулы и лейкоцитарно-тромбоцитарные взаимодействия / Б. И. Кузник., Ю. А. Витковский, А. В. Солпов // Вестник гематологии. 2006. - т. II, № 2. - С. 42 - 55.

90. Кузник Б. И. Влияние тималина и вилона на уровень провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при отморожениях. / Б. И. Кузник, Ю. А. Витковский, В. X. Хавинсон // Иммунология. 2001. - № 6. - С. 32-34.

91. Кузник Б. И. Единая клеточно-гуморальная система защиты организма / Б. И. Кузник, Н. Н. Цыбиков, Ю. А. Витковский // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2005. — № 2. С. 3-16.

92. Куклина Е. Ю. Хирургическое лечение местной холодовой травмы: автореф. дисс. . канд. мед. наук / Е. Ю. Куклина. Иркутск, 2000. -23 с.

93. Липатов К. В. Выбор хирургического метода лечения пациентов с глубокими отморожениями / К. В. Липатов, И. Д. Канорский, Ф. А. Фархат // Хирургия. 2004. - № 4. - С. 42-45.

94. Липатов К. В. Отморожения: актуальные вопросы патогенеза, диагностики и лечения / К. В. Липатов, Ф. А. Фархат, А. Ю. Емельянов // Хирургия. 2002. - № 12. - С. 59-63.

95. Лукьянова Л. Д. Роль биоэнергетических нарушений в патогенезе гипоксии / Л. Д Лукьянова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2004. - № 1. — С. 2-10.

96. Маеда X. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке / X. Маеда, Т. Акаике // Биохимия. 1998.-№ 7. — С. 1007-1019.

97. Марков X. М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия / Марков X. М. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2005. - № 4, - С.5-9.

98. Меньшикова Е. Б. Оксид азота и NO-синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях / Е. Б. Меньшикова, Н. К. Зенков, В. П. Реутов // Биохимия. 2000. - № 4. — С. 485-503.

99. Метельская В. А. Скрининг-метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови / В. А. Метельская, Н. Г. Гумаилова // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. — № 6. - С. 15-18.

100. Метод лазерной доплеровской флоуметрии в кардиологии: пособие для врачей / В. В. Бранько. Э. А. Богданова, Л. С. Камшилина, В. И. Маколкин, В. В. Сидоров М.: Медициина, 1999. - 150 с.

101. Морозов В. Н. Роль синтоксических и кататоксических программ адаптации в патогенезе местной холодовой травмы (отморожений) / В. Н. Морозов, А. А. Хадарцев, А. В. Хапкина // Вестник новых медицинских технологий Тула. - 2001. - №1. - С.27-30.

102. ПО.Мусалатов X. А. Дореактивный период глубоких отморожений, прогноз и лечение / X. А. Мусалатов, Л. Л. Силин, Р. 3. Алексеев // Мат. рос. научн.-практ. конф. Якутск, 2002. - С. 57-62.

103. Ш.Новиков В. С. Клинико-иммунологические изменения при общем переохлаждении организма / В. С. Новиков, В. Н. Бортловский // Воен.-мед. журнал. 1990. -№ 7. - С. 21-24.

104. Обыденникова Т. Н. Новые подходы к оценке микроциркуляции в клинической практике / Т. Н. Обыденникова, В. В. Усов, О. Г. Константинов // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2007. - № 4. - С. 71-73.

105. Оксид азота в механизмах патогенеза внутриклеточных инфекций / С. Я. Проскуряков, С. И. Бикетов, А. И. Иванников, В. Г. Скворцов // Иммунология. 2000. - № 4. - С. 9-20.

106. Омельянович Д. А. Паракринная функция эндотелия / Д. А. Омельянович, А. Е. Губарева // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. 2006. - № 3. — С. 51-56.

107. Орлов Г. А. Нарушение циркуляции крови в сосудах конечностей и роль инфузионной терапии при поражении холодом / Г. А. Орлов // Пробл. гематологии и переливания крови. 1982. - № 6 - С. 7-10.

108. Павлович С. А. Основы иммунологии / С. А. Павлович. Минск: «Вышэйшая школа», 1998. - 116 с.

109. Парамонов Б. А. Прогнозирование тяжести отморожений: автореф. дис. канд. мед. наук / Б. А. Парамонов. — JL, 1990. 21 с.

110. Пекарский Д. Е. Лечебная тактика при холодовых травмах / Д. Е. Пекарский, О. М. Захаренко, А. А. Цогоев // Клиническая хирургия. -1990. -№3.- С. 20-21.

111. Петрищев Н. Н. Функциональное состояние эндотелия при ишемии-реперфузии / Н. Н. Петрищев, Т. Д. Власов // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. 2000. -№ 2. - С. 148-163.

112. Петров Н. В. Холодовая травма / Н. В. Петров, Л. Л. Силин, С. В. Бровкин // Мед. помощь. 1999. - №1. - С. 29-32.

113. Покровский В. И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства / В. И. Покровский, Н. А. Виноградов // Терапевтический архив. 2005. - № 1. - С.82-87.

114. Рыбдылов Д. Д. Диагностика и лечение местной холодовой травмы: автореф. дисс. . канд. мед. наук / Д. Д. Рыбдылов. — Иркутск, 2004. — 25 с.

115. Рыбдылов Д. Д. Диагностика и лечение местной холодовой травмы Д. Д. Рыбдылов // Мат. межобл. науч.-практ. конф. Благовещенск, 2005.-С. 35-37.

116. Рыбдылов Д. Д. Инфузионная терапия при отморожениях / Д. Д. Рыбдылов, Г. Ф. Жигаев, О. И. Сиденов // Акт. вопр. хирургии и терапии: Сб. научн. тр., поев. 80-летию республ. больницы им Н.А. Семашко. Улан-Удэ-Иркутск, 2004. - С. 95-96.

117. Сатыбалдыев В. М. Ранняя диагностика и прогнозирование степени отморожения конечностей / В. М. Сатыбалдыев // Вестник хирургии им. И. И. Грекова. 2003. - № 1. - С.46-48.

118. Сатыбалдыев В. М. Ранняя комплексная диагностика (прогноз) и адекватная местная терапия в лечении отморожения конечностей / В. М. Сатыбалдыев // III научная конф. по проблеме «Холодовая травма»: Сб. тез. СПб., 2002. - С. 63-65.

119. Скворцов Ю. Р. Отморожения в современной боевой патологии / Ю. Р. Скворцов, С. X. Кичемасов // Военно-медицинский журнал. 2002. - № 1. - С. 23-27.

120. Сопоставление результатов функциональных проб, использующихся в неинвазивной оценке функции эндотелия / Г. И. Марцинкевич, И. А. Коваленко, А. А. Соколов, В. Н. Ким // Терапевтический архив. -2002,-№4.-С. 16-18.

121. Сосудистая стенка: оксидативное поражение и внеклеточная защита антиоксидантными ферментами / А. В. Ваваев, Е. Г. Тищенко, JI. И. Бурячковская, В. JI. Голубых, А. В. Максименко // Кардиологический вестник. 2007. - № 1. - С. 16-20.

122. Старцева Ю. В. Комплексный подход к оценке состояния микроциркуляции у пациентов хирургической клиники / Ю. В. Старцева, Н. А. Сулимова // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2005. - № 1. - С. 130-131.

123. Сизоненко В. А. Биорегулирующая терапия при термической травме / В. А. Сизоненко, А. Р. Варфоломеев.- Чита: Поиск, 1999. — 159 с.

124. Сизоненко В. А. Инвалидность от термической травмы и некоторые пути повышения трудоспособности пострадавших / В. А. Сизоненко,

125. A. В. Михайличенко // Тезисы V Республиканской конференции по проблеме термических повреждений. — Горький, 1986. С. 117-119.

126. Сизоненко В. А. Классификация холодовой травмы / В. А Сизоненко // Третья конференция по проблеме «Холодовая травма». -СПб, 2002. С. 202-208.

127. Сизоненко В. А. Классификация холодовой травмы / В.А. Сизоненко // Труды V съезда травматологов России.- Н-Новгород, 1998.-С. 118.

128. Сизоненко В. А. Кожная пластика у больных с отморожениями /

129. B.А. Сизоненко // Первая научная конференция по проблеме «Холодовая травма». Л., 1985. - С. 59-61.

130. Сизоненко В. А. Реконструктивно-восстановительные операции у больных с отморожениями / В. А. Сизоненко // Первая научная конференция по проблеме «Холодовая травма». Л., 1985. - С. 61-63.

131. Сизоненко В. А. Реабилитация травматолого-ортопедических больных / В. А. Сизоненко. Чита, 1997. - 105 с.

132. Сизоненко В. А. Специализированная помощь больным с отморожениями / В. А. Сизоненко // Труды IV конференции по проблеме термических поражений. — Горький, 1981. — С. 161-163.

133. Сизоненко В. А. Холодовая травма. / В. А. Сизоненко. Чита,1989. - 16 с.

134. Сизоненко В. А. Холодовая травма / В. А. Сизоненко // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2007. - № 4. - С. 98-101

135. Сизоненко О. В. Холодовая травма и её особенности в Забайкалье / О. В. Сизоненко, В. А. Сизоненко // Вестник международной академии наук экологии и безопасности жизнедеятельности. — 1998. — №8.-С. 119-124.

136. Симбирцев А. С. Интерлейкин 1 / А. С. Симбирцев // Иммунология.- 1998.-Nb3.-C. 9-17.

137. Симбирцев А. С. Роль цитокинов в регуляции физиологических функций иммунной системы / А. С. Симбирцев // Физиология и патология иммунной системы. 2004. - № 10. - С. 3-9.

138. Симбирцев А. С. Цитокины: классификация и биологические функции / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2003. - №2. -С. 16-21.

139. Симбирцев А. С. Цитокины новая система защитных реакций организма / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. - № З.-С. 9-17.

140. Скворцов Ю. Р. Холодовая травма как вид боевой патологии: автореф. дис. д-ра мед. наук / Ю. Р. Скворцов. Л., 1998. - 40 с.

141. Смирнов С. В. Клиника, диагностика, патогенез и инфузионно-трансфузионное лечение отморожений конечностей: автореф. дис. д-ра мед. наук / С. В. Смирнов. М., 1990. - 41 с.

142. Смирнов С. В. Особенности иммунного ответа на холодовую травму / С. В. Смирнов // Вторая научная конференция по проблеме «Холодовая травма». Л., 1989. - С. 77-78.

143. Солпов А. В. Влияние цитокинов на лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию / А. В. Солпов // Тромбоз. Гемостаз. Реология. 2002.-№1.-С. 126-129.

144. Солпов А. В. Механизмы лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии : автореф. дис. . канд. мед. наук / А. В. Солпов. Чита, 2005. - 22 с.

145. Старков Ю. Л. Современные представления о патогенезе некрозообразования при отморожениях и путях его предотвращения / Ю. Л. Старков, Г. Е. Соколович, Л. Н. Король // Новые технологии в хирургии. Новосибирск, 1999. - С. 151 -154.

146. Табаров М. С. Дилататорные гуморальные адренэргические реакции органных вен и артерий при гипоксии и гипотермии / М. С. Табаров, Ю. А. Кудряшов // Бюллетень эксп. биол. и мед. — 2002. № 2. - С44-46.

147. Тайлашев М. М. Оказание медицинской помощи при отморожениях: автореф. дис. . канд. мед. наук / М. М. Тайлашев. — Иркутск, 1993.-21 с.

148. Травма: воспаление и иммунитет / Н. М. Калинина, А. Е. Сосюкин, Д. А. Вологжанин, А. А. Кузин, П. С. Князев // Цитокины и воспаление.-2005.-№ 1.-С. 28-35.

149. Филиппович В. Г. Комплексное лечение отморожений конечностей: автореф. дис. . канд. мед. наук / В. Г. Филиппович. — Иркутск, 1988. -22 с.

150. Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы NO-синтаз (химический аспект) / А. П Арзамасцев, И. С. Северина, Н. Б. Григорьев, В. Г. Граник // Вестник РАМН. 2003. - № 12. - С.88-95.

151. Юхтин В. И. Диагностика и лечение отморожений / В. И. Юхтин, А. Д. Климиашвили, П. С. Смельницкий // Хирургия. 1988. - № 8. -С. 93-97.

152. Ярилин А. А. Основы иммунологии / А. А. Ярилин М.: Медицина, 1999. - 294 с.

153. Ярилин А. А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / А. А. Ярилин // Иммунология. 1997. — № 5.-С. 7-13.

154. Alderton W. К. Nitric oxide syntases: structure, function and inhibition / W. K. Alderton, С. E. Cooper, R. G. Knowles // Biochem. J. 2001. - Vol. 357.-P. 593-615.

155. An open-label study to evaluate the safety and efficacy of tissue plasminogen activator in treatment of severe frostbite / J. A. Twomey, G. L. Peltier, R. T. Zera // J. Trauma. 2005. - Vol. 59. - P. 1350-1355.

156. Avontuur J. A. M. Endothelin-1 and blood pressure after inhibition of nitric oxide synthesis in human septic shock / J. A. M. Avontuur, F. Boomsma A. H. Meiracker, F. Jong, H. A. Bruining // Circulation. — 1999. -Vol. 99.-P. 271-275.

157. Azad S. M. Frostbite of the gluteal region / S. M. Azad, K. Allison, N. Khwaia, N. Moiemen // Bums. 2003. - Vol. 29. - № 7. - P. 739-744.

158. Barcer J. Magnetic resonance imaging of severe frostbite injuries / J. Barcer, M. Haws, R. Brown, W. Moore // Ann. Plast. Surg. 1997; Vol. 38. -№ 3. - P. 275-279.

159. Bartlett R. H. Coagulation and platelet changes after thermal injury in man / R. H. Bartlett et al. // Burns. 1981. - Vol. 7, № 5. - P. 370377.

160. Blaisdell F. W. The pathophysiology of skeletal muscle ischemia and the reperfusion syndrome: a review / F. W. Blaisdell // Cardiovasc Surg. 2002. - Vol. 10, № 6. - P.620-630.

161. Berg A. Frostbite injuries / A. Berg, P. Aas, T. Lund // Tidsskr Nor Laegeforen. 1999. - Vol. 119, №3. - P. 382-385.

162. Bhatnagar A. Diagnosis, characterization and evaluation of treatment response of frostbite using pertechnetate scintigraphy: a prospective study / A. Bhatnagar et al. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2002. - Vol. 29, №2.-P. 170-175.

163. Cai H. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress / H. Cai, D. G. Harrison // Circ. Res. 2000. - Vol. 87, № 10.-P. 840-844.

164. Cannon R.O. Role of nitric oxide in cardiovascular disease: focus on the endothelium/ R.Caimon // Clin. Chem. 1998. - Vol. 44. - P. 1809-1819.

165. Cauchy E. Retrospective study of 70 cases of severe frostbite lesions: a proposed new classification scheme / E. Cauchy, E. Chetaille, V. Marchand, B. Marsigny // Wild. Environ. Med. 2001. - Vol. 12, № 4. -P. 248-255.

166. Cauchy E. The role of bone scanning in severe frostbite of the extremities: a retrospective study of 88 cases / E. Cauchy, E. Chetaille, M. Lefevre, E. Kerelou, B. Marsigny // Eur. J. Nucl Med. And Mol. Imag. -2000. Vol. 27, № 5. - P. 852-864.

167. Chester A. H. Induction of nitric oxide synthase in human vascular smooth muscle: interaction between proinflammatory cytokines / A. H.

168. Chester, J. A. Borland, L. D. Buttery // Cardiovasc. Res. 1998. - №38. -P. 814-821.

169. Cellular microparticles: new players in the field of vascular disease? / M. Diamant, M. E. Tushuizen, A. Sturc, R.Nieuwland // Eur J Clin Invest. — 2004. Vol. 34. - P. 392-401.

170. Circulating endothelial cells: life, death, detachment and repair of the endothelial cell layer / A. Woywodt, F. H. Bahlmann, К De Groot, H Haller, M. Haubitz. // Nephrol Dial Transplant. 2002. - №17. - P. 17281730.

171. Cold injuries / W. B. Long, R. F. Edlich, K. L. Winters, L. D. Britt // Long Term. Eff. Med. Implants. 2005. - Vol. 15, № 1. - P. 67-78.

172. Deanfield J. E. Endothelial function and disfunction: testing and clinical relevance / J. E. Deanfield, J. P. Halcox, T. J. Rabelink // Circulation. -2007.-Vol. 115. — P.1285-1295.

173. Different plasma levels of nitric oxide in arterial and venous blood / E Cicinelli., L. J. Ignarro, L. M. Schonauer, M. G. Matteo, P. Galantino, N. Falco // Clin. Physiol. 1999. - Vol. 19, № 5. - P. 440-442.

174. Drexler H. Endothelial dysfunction in human disease/ H. Drexler, B. Hopnig // J. Mol. Cell.Cardiol. 1999. - Vol. 31. - P. 51-60.

175. Effect of cold acclimation on hemorheological behavior in rats with frostbite / Z. Yang et al. // Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi. -1997.-Vol. 13, №1. P.12-15.

176. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders / D. B. Cines et al. // Blood. 1998. - Vol. 91, № 10. - P. 3527-3561.

177. Endothelin-1 induces NAD(P)H oxidase in human endothelial cells/ N. Duershmidt et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. - Vol. 269.-P. 713-717.

178. Evans Ph. Stress and the Immune system / Ph. Evans, A. Clow, F. Hucklebridge // Psychologist. 1997. - № 10. - P. 303-307.

179. Experimental study of the pathogenesis of frostbite. Part I. Pathohistologic and ultrastructural changes in tissues immediately after thawing / S. Ili et al. // Vojnosanit. Pregl. 1999. - Vol. 56, № 2. - P. 119-127.

180. Experimental study of the pathogenesis of frostbite. Part II. Role of the sympathetic-adrenergic system in tissue reperfusion immediately after thawing / S. Ilid et al. // Vojnosanit. Pregl. 1999. - Vol. 56, № 3. - P. 249-254.

181. Experimental study of the pathogenesis of frostbite. Part III. Significance of energy status of muscle tissue in the pathogenesis of frostbite / S. Ili et al. // Vojnosanit. Pregl. 1999. - Vol. 56, №4. - P.359-368.

182. Frostbite injuries treated in the Helsinki area from 1995-2002 / V. Koljonen, K. Andersson, K. Mikkonen, J. Vuola // J. Trauma. 2004. -Vol. 57, № 6. — P.1315-1320.

183. Goon P. K. Circulating endothelial cells: markers of vascular dysfunction / P. K. Goon, C. J. Boos., G. Y Lip // Clin Lab. 2005. - Vol. 51. - P. 531-538.

184. Greenwald D. An algorithm for early aggressive treatment of frostbite with limb salvage directed by triple-phase scanning / D. Greenwald, B. Cooper, L. Gottlieb // Plast. Reconstr. Surg. 1998. - Vol. 102, № 4. - P. 1069-1074.

185. Haller H. Endothelial function. General considerations/ Haller H. // Drugs. 1997. - Vol. 53, № 1. - P. 1-10.

186. Harrison D. G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction / D. G. Harrison // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 34. - P. 165174.

187. Heat and cold illnesses during distance running / L. E. Armstrong et al. // Med. Sci. Sports Exerc. 1996. - Vol. 28, № 12. - P. 340-342.

188. Hirvonen J. Some aspects on death in the cold and concomitant frostbites / J. Hirvonen // Int. J. Circumpolar Health. 2000. - Vol. 59, № 2. -P.131-136.

189. Hladovec J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions / J Hladovec // Phisiologia bohemoslovaka. 1978. - Vol. 27. - P. 140-144.

190. Hyperbaric oxygen treatment in deep frostbite of both hands in a boy / D. Heimburg, E. M Noah, U. P. F. Sieckmann, N. Pallua // Burns. 2001. -Vol. 27, № 4. - P. 404-408.

191. Incidence of frostbite and ambient temperature in Finland, 1986-1995. A national study based on hospital admissions / K. Juopperi, J Hassi, О Ervasti, A. Drebs, S Nayha // Int J Circumpolar Health. 2002. - Vol. 61, №4. - P. 352-362.

192. Influence of nutrients and cytokines on endothelial cell metabolism / B.Hennig, J.N.Diana, M.Toborek, C.J.McClain // J. Am. Coll. Nutr. -1994.-Vol. 13, № 3. — P.224-231.

193. Intra-arterial thrombolytic therapy for limb salvage in severe frostbite / G. R. Edmonson, P. A.Bretzman, W. J.Mohr, D. H. Ahernholtz // J.of Vase, and Interv. Radiol. 2008. - Vol. 19, № 2. - P. 21-22.

194. Junila J. The formation of the demarcation line at experimental frostbite / J. Junila, 0. Kaarela, T. Waris // Int. J. Circumpolar Health. 1999. - Vol. 58, №1. -P.44-51.

195. Jurcovich GJ. Enviromental Cold-Induced Injury / G.J. Jurcovich // Surg. Clin, of N. Am. 2007. - Vol. 87, № 1. - P.247-267.

196. Kazuhiro S. Expression and regulation of endothelial nitric oxide synthase / S. Kazuhiro, T. Michel // TCM. 1997. - Vol. 7, №1. - P.28-37.

197. Klabunde R. E. Nitre Oxide / R. E. Klabunde // Cardiovasc. Physiol. -2000.-Vol. 11, №4.-P. 140-158.

198. Koutsavlis A. T. Environmental-temperature injury in Canadian metropolis / A. T. Koutsavlis, T. Kosatsky // J. Environ. Health. 2003. -Vol.66.- №5. -P.40-45.

199. Lazarus H. M. Electric burns and fi'ostbite: patterns of vascular injury / H. M. Lazarus, W. Hutto // J. Trauma. 1982. - Vol. 22. - P. 581-585.

200. Levin E. R. Endothelins / E. R. Levin // New Engl. J. Med. 1995. -Vol. 333, №6.-P. 356-363.

201. Li H. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease / H. Li, U.Forsterraann // J. Pathol. 2000. - Vol. 90. - P. 244-254.

202. Loscalso J. Endothelial injury, vasoconstriction, and its prevention / Loscalso J. // Tex. Heart. Inst. J. 1995. - Vol 22, №2. - P. 180-184.

203. Loscalzo J. Nitric oxide insufficiency, platelet activation, and arterial thrombosis / Loscalzo J. // Circ. Res. 2001. - Vol.88. - P. 756-762.

204. Lundberg J. O. NO generation from nitrite and its role in vascular control / J. O. Lundberg, E. Weitzberg // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. -№25.-P. 915-922.

205. Martin C. Patterns of cytokine evolution (tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6) after septic shock, hemorrhagic shock, and severe trauma / Martin C. et al. // Crit. Care Med. 1997. - Vol.25, № 11. - P. 18131819.

206. McEver R. P. Adhesive interaction of leukocytes, platelets, and the vessel wall during hemostasis and inflammation / R. P. McEver // Thrombosis and Haemostasis. 2001. - Vol. 86, № 3. - P. 746-756.

207. Microcirculatory studies of frostbite injury / N. Zook et al. // Ann. Plast. Surg. 1998. - Vol. 40, №3. - P.246-53.

208. Moake J. L. Thrombotic microangiopathies / J. L. Moake // N.Engl. J. Med. 2002. - №347. - P. 589-600.

209. Moncada S. Nitric oxide in the vasculature: physiology and patho physiology / S Moncada // Ann. J. Acad. Sci. 1997. - Vol. 811. - P. 2026.

210. Murphy J. V. Frostbite: pathogenesis and treatment / J. V. Murphy, P. E. Banwell, A. H. Roberts, D. A. McGrouther // J Trauma. 2000. - №48. -P. 171-178.

211. Nagy J. Endothelial dysfunction / J. Nagy, B. Csiky, T. Kovacs // Orv. Hetil.-2001.-Vol. 142, №31. P. 1667-1672.

212. Neumann F.-J. Effect of human recombinant interleukin-6 and interleukin-8 on monocyte procoagulant activity / F.-J. Neumann, L. Ott, N. Marx // Aterosclerosis, Thrombosis and vase. Biol. 1999. - Vol. 17, № 12.-P. 3399-3405.

213. Nitric Oxide as a uniqe bioactive signaling messenger in physiology and pathophysiology / N. Tuteja, M. Chandra, R. Tuteja, M.K. Mistra // J. Biomed. Biotech. 2004. - №4. - P. 227-237.

214. Pattwell D. Measurement of free radical production by in vivo microdialysis during ischemia/reperfusin injury to skeletal muscle / D. Pattwell, A. McArdle, R. D. Griffiths // Free Radic. Biol. Med. 2001. -Vol. 5, №30.-P. 979-985.

215. Pentoxifylline. Adjunctive therapy in the treatment of pedal frostbite / D. Hayes, V. Mandracchia, C. Considine, G. Webb // Clin. Podiatr. Med. Surg. 2000. - Vol. 17, № 4. - P. 715-722.

216. Petrone P. Surgical management and strategies in treatment of hypothermia and cold injury / P. Petrone, E. Kuncir, J. A. Asensio // Emerg. Med. Clin, of Noth Am. 2003. - Vol. 21, № 4. - P. 1165-1178.

217. Pohl U. Crucial role of endothelium in the vasodilator response to increased low in vivo / U. Pohl // Endothelium. 1999. - Vol. 3, №4. - P. 187-203.

218. Rassaf Т. Circulating NO pool: assessment of nitrite and nitroso species in blood and tissues / T. Rassaf, M. Feelisch, M. Kelm // Free Radic Biol Med. 2004. - № 36. - P.413-422.

219. Reamy В. V. Frostbite: review and current concepts / B.V. Reamy // Am. Board. Fam. Pract. 1998. - Vol. 11, №1. - P.34-40.

220. Rintamaki H. Predisposing factors and prevention of frostbite / H. Rintamaki // Int J Circumpolar Health. 2000. - Vol. 59, № 2. - P. 114121.

221. Ruggeri Z. M. Von Willebrand factor, platelets and endothelial cell interactions / Z.M. Ruggeri // J. Thromb Haemost. 2003. - №1. - P. 1335-1342.

222. Sadler J. E. Biochemistry and genetics of von Willebrand facor / J. E. Sadler // Annu. Rev. Biochem. 1998. Vol. 67. - P. 395-424.

223. Schechter A. N. Hemoglobin and the paracrin and endocrine function of nitric oxide / A. N. Schechter, M. T. Gladwin // N Engl J Med. 2003. -Vol. 348.-P. 1483-1485.

224. Siegel-Axel D. I. Pletelets and endothelial cells / D. I Siegel-Axel, M. Gawaz // Semin Thromb Hemost. 2007. - Vol. 33. - P. 128-135.

225. Stefanec T. Endothelial apoptosis: could it have a role in the pathogenesis and treatment of disease? / T. Stefanec // Chest. 2000. - Vol. 117. - P. 841-854.

226. Stoclet J. C. Inductin of nitric oxide synthase and dual effects of nitric oxide and cyclooxygenase products in regulation of arterial contractin in human septic shock / J.C. Stoclet et al. // Circulatin. 1999. - Vol. 100. -P. 107-112.

227. Tercan M. Decreased serum nitric oxide level in experimental frostbite injury: a preliminary study / M. Tercan, M. Becerecioglu // Ann. Plast Surg. 2002. - Vol. 48, №1. - P. 107-108.

228. The adaptive changes in vascular endothelial cell and resistance to frostbite in cold acclimated rats / Z.Yang, J.Liu, P.Yan, Y.Liu, F.Li //

229. Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi. 1997. - Vol. 13, №3. -P.235-237.

230. Tomasian D. Antioxidants and the bioactivity of endothelium-derived nitric oxide / D. Tomasian, J. F. Keaney, J. A. Vita // Cardiovasc Res. -2000. Vol. 47. - P. 426-435.

231. Vitkovsky Yu. Cytokine influence on lymphocyte-platelet adhesion / Yu. Vitkovsky // Thrombosis and Haemostasis. 2001. - P. 2711.

232. Von Willebrand factor antigen as a prognostic marcer in posttraumatic acute lung inlury / A. Siemiatkovwski, J. Kloczko, M.Galar, S.Caban // Haemostasis. 2000. - Vol. 30. - P. 189-195.

233. Wittmers L. E. Pathopysiology of cold exposure / L. E. Wittmers // Minn. Med.-2001.-Vol. 84, №11.-P. 30-36.

Оглавление диссертации Томина, Елена Анатольевна :: 2008 :: Чита

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Томина, Елена Анатольевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Томина, Елена Анатольевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций