Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Роль экстракорпорального фотофереза в лечении острой реакции "трансплантат против хозяина" после аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с гематологическими и онкологическими заболеваниями

На правах рукописи

КОЗЛОВ

Андрей Вадимович

РОЛЬ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ФОТОФЕРЕЗАВ ЛЕЧЕНИИ ОСТРОЙ РЕАКЦИИ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА» ПОСЛЕ АЛЛОГЕННОЙ 1РАСНПЛАНТАЦИИ КОСТНОГО МОЗГА У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ И ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

14.01.21 —гематологга и переливание крови 14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

27 НОЯ 2014

Санкт-Петербург - 2014

005555931

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

Афанасьев Борис Владимирович - заведующий кафедрой гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФПО, директор НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени P.M. Горбачевой ПСПбГМУ им.академика И.П.Павлова, доктор медицинских наук, профессор.

Пуиапов Юрий Александрович - заведующий отделением химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей Института ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор.

Официальные оппоненты:

Бессмельцев Станислав Семенович - академик РАЕ, заместитель директора по научно-исследовательской работе ФГУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» Федерального медико-биологического агентства Министерства Здравоохранения Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор.

Попа Александр Валентинович - заведующий отделением химиотерапии гемобластозов НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ Российский онкологический научный центр имени Н. Н. Блохина Российской академии медицинских наук, доктор медицинских наук.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Гематологический научный центр» Министерства Здравоохранения Российско й Федерации.

Защита состоится « »_2014 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д.20В.090.01 при Первом Санкт-Петербургском государственном

медицинском университете им. акад. И.П.Павлова (197022, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, 68) в зале заседаний Ученого совета.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан «_»_2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Марченко В.Н.

Актуальность темы

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) широко используется в лечении онкологических, гематологических и наследственных заболеваний у детей и взрослых (Афанасьев Б.В. и соавт., 2011; Зубаровская Л.С. и соавт., 2003; Масчан А.А. и соавт., 2009; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Савченко В.Г. и соавт., 2007). По данным Всемирного общества по трансплантации К]юви и костного мозга (WBMT) в декабре 2012 года зарегистрирована миллионная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (Niederwieser D. et al, 2013) за 55 лет с момеш-а первой, выполненной в 1967 году. Несмотря на то, что за последние десятилетия достигнуты значительные успехи в области применения алло-ТГСК, трансплантационная летальность остаётся относительно высокой в зависимости от условий проведения алло-ТГСК. По данным Центра мевдународных исследований трансплантации крови и костного мозга (CIBMTR, США) кумулятивная частота трансплантационной летальности в течение 5 лет после родственной алло-ТГСК составляет 31%, неродственной алло-ТГСК - 40%. Это обусловлено, в том числе, частым развитием такого тяжелого осложнения, как острая реакция «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) (Масчан М.А. и соавт., 2011; Румянцев А.Г. и соавт., 2009; Савченко В.Г. и соавт., 2004; Ferrara J. et al., 2010; Jagasia M., 2012). Однако к нивелированию оРТПХ необходим осторожный подход, поскольку, хорошо известно, что компонентом РТПХ является реакция «трансплантат против опухоли» (РТПО) -один из основных противорецидивных механизмов, с помощью которого алло-ТГСК оказывает терапевтическое воздействие на пациентов с онкологическими заболеваниями (Слесарчук О.А., 2013; Kolb H.J., 2008; Slavin S et al., 1998).

Вероятность развития клинически значимой оРТПХ (II-IV стадии) по обобщенным данным составляет 40% и варьирует от 10% до 80% в зависимости от таких факторов, как совместимость донора и реципиента по молекулам главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), источник гемопоэтических стголовых клеток, режим кондиционирования, возраст реципиента и донора, вариант сочетания донора и реципиента по полу и группе крови, ЦМВ-статус, тип и стадия заболевания на момент алло-ТГСК, профилактика оРТПХ, способ дсконтаминации кишечника, статус Карновского (Зубаровская Л.С. и соавт., 2008; Масчан А.А. и соавт., 2009; Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Champlin R.E.et al., 2000; Vogelsang G.B., 2012). При использовании родственного донора частота оРТПХ составляет 27%, неродственного донора - 50%, гапловдентичного донора с Т-клеточным истощением - 45%, гаплоццентичного донора без Т-клеточного истощения - 73% (Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Савченко В.Г. и соавт., 2004; Huang X., 2006; LangP. et al., 2011; Maschan M. et al., 2013).

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) разделяется в зависимости от сроков возникновения после алло-ТГСК на острую и хроническую формы в соответствии с рекомендациями Национального института США (Filipovich А.Н. et al., 2005).

Существуют медикамеотозные и немедикаментозные методы профилактики оРТПХ. Основными препаратами, используемыми для медикаментозной профилактики оРТПХ, являются ингибиторы кальциневрина (циклоспорин А, такролимус), цитостаттеские препараты (метотрексат, циклофосфан), глюкокортикостероиды (метилпреднизолон, преднизолон), ангилимфоцитарный глобулин (АЛГ), моноклональные антитела (ритуксимаб, алемтузумаб), ингибиторы mTOR (сиролимус). Немедикаментозные методы профилактики оРТПХ включают механическое удаление Т-клеток го трансплантата (Т-клеточное истощение), использование мезенхимных

стволовых клеток (МСК) и экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ) (Афанасьев Б.В. и соавт., 2007; Kuzmina L. et al., 2012; Le Blank К et al, 2008; Maschan M. et al., 2013; Ruutu T., 2012).

Решающая роль в патогенезе оРПТХ отводится донорским Т-лимфоцигам, поэтому основной метод лечения оРТПХ - это иммуносупрессивная терапия (ИСТ) (Румянцев А.Г. и соавт., 2009; Devergie A. et al., 2004; Ferrara J. L. M., 2012; Goulmy E. et al., 1997; Kuzmina L. et al., 2012; Pavletic S.Z. et al., 2012; Ruutu T. et al., 2013). В соответствии с недавно опубликованными рекомендациями рабочей группы ЕВМТ-ELN в качестве первой линии терапии оРТПХ основная роль принадлежит глюкокортикостероидам (ГКС), которые эффективны только у половины пациентов. В группе пациентов, отвечающих m первую линию терапии, 2-х летняя ОВ составляет 36%, в группе пациентов, не отвечающих на первую линию терапии (рефрактерность к стероидам), 2-х летняя ОВ составляет 17% (Westin J.R. et al., 2011).

Общепризнанных рекомецдаций по применению препаратов в качестве второй линии терапии оРТПХ не существует в связи с развитием серьезных побочных эффектов от терапии, таких как инфекционные и токсические осложнения, плохим клиническим ответом на проводимое лечение (Румянцев А.Г. и соавт., 2003; Busca A. et al., 2007; Carpenter Р.А et al., 2005; Funke V.A. et al., 2006; Hoda D. et al., 2010; Le Blanc К. et al, 2008; Pídala J. et al., 2010; Schub N. et al., 2011; Ruutu T. et al., 2013; Van Lint M.T. et al, 2006). По данным ряда пилотных исследований перспективным методом 2-ой линии терапии оРТПХ, благодаря низкой токсичности и высокой эффективности, является экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ) (Greinix Н.Т. et al., 2006; Messina С., 2003; Perfetti P. et al., 2008;Perott¡ С., 2010).

Внедрение новых методов терапии больных с рефрактерной к ГКС оРТПХ и совершенствование применяемых методов на базе патогенетических механизмов позволит улучшить прогноз неблагоприятной группы пациентов, 2-х летняя ОВ которых не превышает 17% (Westin J.R. et al., 2011).

Степень разработанности темы исследования низкая, до настоящего времени были выполнены единичные пилотные работы в области терапии стероид-рефрактерной оРТПХ с включением ЭКФ (Messina et al. 2003, Greinix et al. 2006, Perotti et al. 2010). Ввцду высокой актуальности разработки новых методов лечения оРТПХ, в настоящее время планируются рандомизированные клинические исследования с целью внедрения данного метода терапии.

Цель работы. Изучить эффективность экстракорпорального фотофереза в качестве компонента комбинированной иммуиосупрессивной терапии у пациентов с рефрактерной к глюкокортикостероидам острой реакцией «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей, подростов и взрослых.

Задачи исследования

1. Выявить частоту достижения полного и частичного ответа на ИСТ с использованием ЭКФ у пациентов с рефрактерной к стероидам оРТПХ в зависимости от клинических проявлений оРТПХ.

2. Определить влияние ИСТ с использованием ЭКФ на общую выживаемость и трансплантационную летальность у пациентов с рефрактерной к стероидам оРТПХ.

3. Установить факторы, способствующие повышению эффективности ЭКФ у пациентов с рефрактерной к стероидам оР ilIX.

4. Выявить побочные эффекты применения ЭКФ у пациентов с рефрактерной к стероидам оРТПХ.

5. Оценить частоту развития рецидива онкологического заболеванш после терапии оРТПХ с использованием ЭКФ.

Научная новизна

Впервые па большой группе пациентов установлено, что ЭКФ является эффективным компонентом ИСТ у пациентов с рефрактерной к стероидам оРТПХ. Обнаружено, что к ЭКФ более чувствительны пациенты с кожной формой оРТПХ и пациенты с оРТПХ Д стадии. Показано, что открытый метод ЭКФ может быть выполнен у пациентов любого возраста и веса. Продемонстрировано, что ЭКФ может применяться у детей со стероид-рефрактерной оРТОХ. Установлено, что проведение ЭКФ у пациентов с оРТПХ ЖКТ сопряжено с высоким риском кишечного кровотечения. Выявлено, что ЭКФ обладает сопоставимой эффективностью как у детей, так и у взрослых. Определены факторы, влияющие на эффективность ЭКФ у пациентов со стероид-рефрактерной оРТПХ.

Практическая значимость исследования Проведение ЭКФ у пациентов со стеровд-рефрактерной оРТПХ позволяет добиться клинического ответа на проводимую терапию у значительной части больных. В группе пациентов, ответивших на ЭКФ, общая выживаемость статистически достоверно выше, чем в группе пациентов, резистентных к ЭКФ. Внедрение этого метода терапии в клиническую практику позволяет улучшить прогноз в группе пациентов с высоким риском развития тяжелых осложнений, обусловленных течением стеровд-рефрактерной оРТПХ.

Методология и методы исследования. В исследовании применялся комплексный системный аналитический подход, состоявший из набора клинических данных, обработанных в последующем с помощью общепризнанных в биологии и медицине статистических методов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Экстракорпоральный фотоферез - эффективный метод терапии второй линии стсровд-рсфрактсрной острой реакции «трансплантат против хозяина». При использовании ЭКФ общий ответ на терапию наблюдается у 66% пациентов.

2. Достижение клинического ответа на проводимую ИСТ с использованием ЭКФ сопровождается более высокой выживаемостью и более низкой трансплантационной летальностью.

3. Максимально выраженное действие ЭКФ оказывает при кожной форме стеровд-рефрактерной оРТПХ. Ответ на ЭКФ чаще наблюдается при П стадии оРТПХ.

4. Применение ЭКФ позволяет уменьшать дозу ГКС для лечения оРТПХ, что может потенциально снижать вероятность развития стероид-ивдуцированных осложнений.

5. ЭКФ с использованием открытого метода технически выполним у пациентов любого возраста и веса, что расширяет возможности применения данного метода терапии в лечении оРТПХ.

6. Использование ЭКФ у пациентов со стеровд-рефрактерной оРТПХ безопасно и не вызывает развития серьёзных осложнений, за исключением случаев оРТПХ ЖКТ, при которых применение ЭКФ может осложняться рецидивом или обострением кишечного кровотечения.

Степень достоверности. Степень достоверности результатов проведенного исследования подтверждается достаточной выборкой пациентов, позволившей получить значимые различия в сравниваемых группах при проведении анализа с использованием совремешшк статистических программ.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу в отделениях трансплантации костного мозга и отделении клинической трансфузиологии Института детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова МЗ РФ, в отделении онкогематологии Детской городской больницы №1 Санкт-Петербурга, Городскую клиническую больницу №31, в отделении химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова». Основные положения диссертации также способствовали внедрению экстракорпорального фотофереза в ФГБУ Российский онкологический научный центр имени Н. Н. Блохина РАМН.

Структура работы

Диссертация состоит из введения и глав, включающих обзор литературы, характеристику пациентов и методов исследования, результатов (2 главы), обсуждения полученных данных, выводов, а также списка литературы. Работа изложена на 147 страницах компьютерного текста. Текст иллюстрирован 27 таблицами, 39 рисунками. Библиографический указатель включает 32 литературных источника российских авторов и 236 зарубежных.

Апробация и реализация работы

Основные теоретические и практические положения диссертации представлены в виде постерных докладов на XXXVII, XXXVIII и XXXIX ежегодных симпозиумах Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (Париж, 2011; Женева, 2012; Лондон 2013), V и VI международных симпозиумах, посвященных памяти Р.М.Горбачевой "Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых" (Санкт-Петербург, 2011; Санкт-Петербург, 2012), П Международном конгрессе в области трансплантации стволовых клеток и клеточной терапии (Берлин, 2013), в ввде устного доклада на VII международном симпозиуме, посвященном памяти Р.М.Горбачевой "Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых" (Астана, 2013) и на I Евразийском конгрессе «Трансплантация стволовых клеток» (Минск, 2013).

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК. Научные положения диссертации используются в лекциях и практических занятиях с интернами, клиническими ординаторами, слушателями и аспирантами кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФПО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование выполнено на базе НИИ детской онкологии, гематологии и трапешшггологии имени P.M. Горбачевой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. В аиалга были включены 163 пациента с оРTliX II-IV стадии после алло-ТГСК. В качестве первой линии терапии у всех пациентов применялись ГКС, при этом ответ на ГКС отмечался в 58 случаях (35,6%) и рефрактерность к стероидам была зарегистрирована в 105 наблюдениях (64,4%). Острая РТПХ считалась стероид-рефрактерной при отсутствии ответа на метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг/сутки в течение 3 дней или при

обострении оРТПХ на фоне снижения дозы стероидов (Са1теНез С. е! а!., 2013; Огс|'тх Н.Т. «Н а1., 2000). Пациенты со стероид-рефрактерной оРТПХ бьши разделены на 2 группы: группа, в которой использовался ЭКФ (п=53; 50,5%) («группа ЭКФ»), и группа, в которой ЭКФ не применялся (п=52; 49,5%) («группа без ЭКФ»), Основной анализируемой была «группа ЭКФ», в то время как «группа без ЭКФ» и пациенты, ответившие на ГКС, использовались в качестве контроля. Медиана возраста больных на момент выполнения алло-ТГСК составляла 19 лет (1-60). У 20 пациентов (12,3%) источником гемопоэтцческих стволовых клеток (ГСК) был совместимый по генам главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) родственный донор, у 117 пациентов (71,8%) - неродственный донор и у 26 пациентов (15,9%) - гаплоидентчный родственный донор. Миелоаблативный режим кондиционирования (МАК) использован у 78 пациентов (47,9%), в то время как режим кондиционирования со сниженной интенсивностью или немиелоаблативный режим кондиционирования (РИК/НМК) - у 85 пациентов (52,1%). Костный мозг был источником ГСК в 110 случаях (67,5%), периферические стволовые клетки крови (ПСКК) - в 42 случаях (25,8%), костный мозг и ПСКК - в 11 случаях (6,7%).

Диагноз оРТПХ основывался на характерной клинической картине. В работе применялась классификация оРШХ по Б. Рггерюгка (Ргсерюгка 13. сЧ а1., 1995). У 75 пациентов отмечалась II стадия оРТПХ (46%), III стадия - у 36 пациентов (22%), IV стадия - у 52 пациентов (32%). Характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1 - Характеристика пациентов, параметров алло-ТГСК и оРТПХ.

Характеристики пациентов (Группа ЭКФ» «Группа без ЭКФ» Группа, ответивших на ГКС

Количество пациентов 53 52 58

Медиана возраста (годы) 17 (1-59) 19(1-57) 23,5 (1-60)

Дети (<18 лет)/взрослые (>18 лет) 24/29 22/30 18/40

Медиана веса (кг) 52 (7-123) 54 (6-127) 50(7-119)

Мужчины/женщины 32/21 28/24 17/41

Группа риска по основному заболеванию* Стандартная/высокая 18/35 16/36 17/41

Тип донора (родственный/неродственный/ гапло идентич ный) 7/35/11 6/37/9 7/45/6

Источник трансплантата (КМ/ПСКК/КМ+ПСКК)* * 38/11/4 31/19/2 41/12/5

Продолжение таблицы №1.

Характеристики пациентов :<Группа ЭКФ» «Группа без ЭКФ» Группа, ответивших наГКС

Режим кондицинонирования (миелоаблативный/со сниженной интенсивностью и нем ие ло аблатив ный) 29/24 14/38 35/23

Стадия оРТПХ и органы вовлечения

II 28 15 32

Ш 9 13 14

IV 16 24 12

Поражение кожи 47 44 43

Поражение кишечника 19 41 33

Поражение печени 9 11 8

Изолированное/комбинированное поражение при оРТПХ 35/18 18/34 35/23

Профилактика:Циклоспорин А/Такролимус 28/25 23/29 23/35

Труппой стандартного риска считались пациенты с наследственными заболеваниями, пациенты с острыми лейкозами в 1-ой ремиссии, пациенты в хронической стадии хронического миелолейкоза и пациет-ы с хроническим лимфолейкозом. Все остальные пациенты были отнесены к высокой группе риска по основному заболеванию. **КМ-костный мозг, ПСКК- периферические стволовые клетки крови.

Распределение пациентов в зависимости от основного заболевания: острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) -55 человек (33,7%), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) - 65 человек (39,9%), острый бифенотипический лейкоз (ОБЛ) - 6 пациентов (3,7%), хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) - 11 пациентов (6,7%), неходжкинская лимфома (НХЛ) -5 пациентов (3%), миелодиспластический сивдром (МДС) - 6 пациентов (3,7%), миелофиброз - 2 пациента (1,2%), апластическая анемия - 2 пациента (1,2%), хронический лимфолейкоз(ХЛЛ) - 2 пациента (1,2%), нейробластома -2

пациента (1,2%), ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ) - 1 пациент (0,6%), синдром Костманна - 1 пациент (0,6%), анемия Фанкони - 1 пациент (0,6%), адренолейкодистрофия - 1 пациент (0,6%), тяжелый комбинированный иммунодефицит - 1 пациент (0,6%), синдром Гурлера- 1 пациент (0,6%), синдром Вискотта-Олдрича - 1 пациент (0,6%).

Распределение пациентов в зависимости от использованного режима кондиционирования в «группе ЭКФ» было следующим: бусульфан 16 мг/кг+ циклофосфан 120 мг/кг (п=19), бусульфан 12 мг/кг+ циклофосфан 3600 мг/м2+цитозар 4000 мг/м2+кармустин 100 мг/м2 (п=9), флударабин 150 мг/м2+бусульфан 8 мг/кг (п= 13), флударабин 150 мг/м2+мелфатан 140 мг/м2(п=9), флударабин 100 мг/м2 + циклофосфан 40 мг/кг (п=1), флударарабин 150 мг/м2 + треосульфан 30 мг/м2 (п=2).

Ингибиторы кальциневрина являлись базовыми иммуносупрессивными препаратами у всех 163 пациентов, включенных в исследование. Циклоспорин А применяли у 86 пациентов (52,8%), такролимус - у 77 пациентов (47,2%), у 83 пациентов (50,9%) в комбинации с метотрексатом. Т-клеточное истощение in vivo (ангитимоцитарный глобулин) использовали в 114 случаях (69,9%), на аппарате Clinimacs ex vivo - в 3 случаях (1,8%).

ЭКФ применялся при развитии стероид-рефрактерной оРТПХ и отсутствии противопоказаний. У большинства пациентов проводилась «офф-лайн» методика (п=47; 89%). При этом аферез мононуклеаров происходил на аппарате СОВЕ Spectra (TERUMOBCT, США). Далее к продукту добавлялось 3 мл 8-МОП до концентрации 200 нг/мл и проводилось ультрафиолетовое облучение (длина волны 320-400 нм) в облучателе Macogenic (Macopharma, Франция) с энергией 2 Дж/см2. У 3-х пациентов (5,5%) ЭКФ выполняли на аппарате Therakos (Therakos Inc, США). У 3-х пациентов (5,5%) проведен минифотоферез в модификации H.Hackstein (Hackstein Н. et al., 2009). Метод минифотофереза был использован у пациентов с низкой массой тела или при наличии противопоказаний для лейкафереза.

Терапию начинали при появлении признаков оРТПХ > II стадии. Первой линией терапии являлось назначение глюкокортикостероцдов в дозе 1-2 мг/кг/сут. В случае развития стеровд-рефрактерности выбор дальнейшей терапии осуществлялся индивидуально после медицинского консилиума. В качестве 2-ой линии терапии ЭКФ был выбран у 32 пациентов (60,4%), у 21 пациента (39,6%) ЭКФ выполняли в качестве 3-ей линии терапии. Режим проведения ЭКФ составлял 1 процедуру в педелю у 25 пациентов (47,2%) и 2 процедуры в неделю у 28 пациентов (52,8%). Всего осуществили 295 процедур ЭКФ. Медиана длительности терапии с использованием ЭКФ составила 27 дней (4-105). Первая процедура ЭКФ осуществлялась с медианой в 17 дней от момента развития оРТПХ (3-96).

Ответ на ЭКФ оценивали по следующим критериям: общий ответ (ОО) -достижение полного или частичного ответа; полный ответ (ПО) - исчезновение всех симптомов оРТПХ; частичный ответ (ЧО) - уменьшение проявлений оРТПХ более чем на 50%; отсутствие ответа -стабилизация или уменьшение проявлений оРТПХ менее чем на 50% или прогрессия оРТПХ.

Статистический анализ осуществлялся с помощью программ Statististica 10 (StatSoft, Inc.), EZR (Easy R) и IBM SPSS Statistics Version 19. Для расчета общей выживаемости использовался метод Каплан-Мейер. Значимость различий кривых выживаемости оценивалась с помощью логрангового критерия. Расчет кумулятивной частоты трансплантационной летальности и кумулятивной частота рецидива основного заболевания выполнялся с учетом влияния конкурирующих рисков (Kanda Y, 2013).

Для сравнения кумулятивной частоты в различных группах применялся Gray test. Статистически достоверными считались различия при значениях Р < 0,05 (Гланц С., 1998). Для выявления факторов, влияющих на прогноз, использовались однофакторный и многофакторный анализ, которые выполнялись с помощью регрессии Кокса (Наследов А.Д., 2011). Также проводилась оценка зависимости признаков в таблицах сопряженности. В тексте диссертации данные также представлены в вице рисунков, таблиц, графиков, созданных с помощью программ Word 2010 (Microsoft Office), Paint Brush (Microsoft Office), Statististica 10 (StatSoft, Inc.), EZR (Easy R) и IBM SPSS Statistics Version 19.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая выживаемость в течение 3-х лет пациентов со стеровд-рефрактерной оРТПХ II-IV степени после ЭКФ составила 28% (п=53) в сравнении с 3-х летней ОВ пациентов без применения ЭКФ, равной 19% (п=52) (р=0,01).

Частота ответа на терапию с использованием ЭКФ. Общий ответ на ЭКФ отмечался у 35 пациентов (66%): полный ответ (ПО) у 15 (28,3%) и частичный ответ (ЧО) у 20 (37,7%). При этом ПО при поражении кожи, кишечника и печени составил 46,8% (п=22), 31,6% (п=6) и 11% (п=1) соответственно, ЧО при поражении кожи, кишечника и печени - 29,8% (п-14), 15,8% (п=3) и 11,1% (п=1), соответственно. При оРТПХ с изолированным поражением одного органа-мишени ПО наблюдался у 14 из 35 человек (40%), ЧО у 13 из 35 (37,1%), в то время как при комбинированном поражении нескольких органов ПО отмечался у 5 из 18 больных (27,8%), ЧО у 4 из 18 пациентов (22,2%). Ответ на терапию ЭКФ был различен в зависимости от стадии оРТПХ, однако различия не достигали статистически достоверной значимости. Так, при оРТПХ II стадии ПО отмечался у 13 из 28 пациентов (46,4%), ЧО у 11 из 28 человек (39,3%). При оРТПХ III/IV стадии ПО отмечался у 6 из 25 (24%), ЧО у 6 из 25 больных (24%).

Общая выживаемость и трансплантационная летальность пациентов со стероид-рефрактерной острой «реакцией трансплантат против хозяина» в зависимости от ответа на ЭКФ. Общая выживаемость пациентов зависела от наличия ответа при использовании ЭКФ в качестве терапии оРТПХ. В случае достижения ПО или ЧО после ЭКФ у пациентов со стеровд-рефрактерной оРТПХ IMV стадии 3-х летняя ОВ составила 39%, при отсутствии ответа на экстракорпоральный фотоферез ОВ в течение первого года равнялась лишь 8% (р<0,0001).

Пациенты со стеровд-рефрактерной оРТПХ П-IV стадии и ответом на ЭКФ имели сопоставимую 3-х летнюю общую выживаемость (39%) с пациентами, ответившими на ГКС в качестве первой линии ИСТ. В группе пациентов с оРТПХ, ответивших на первую линию терапию (ГКС), 3-х летняя ОВ составила 56% (р>0,05) (рис. 1).

Трансплантационная летальность (transplant-related mortality) включает летальные исходы, связанные с развитием различного вида осложнений после алло-ТГСК и не связанные с течением основного заболевания (Jagasia M. et al., 2012). Этот показатель напрямую зависел от ответа на ИСТ с помощью ЭКФ. В случае клинического ответа (ПО или ЧО) кумулятивная частота трансплантационной летальности за 3 года равнялась 49% (95% CI 18%-74%), при отсутствии ответа - 92% (95% CI 35%-99%) (р<0,0001) (рис. 2).

Факторы, ассоциированные с выживаемостью пациентов со стероид-рефрактерной оРТПХ после ЭКФ. Трехлетняя общая выживаемость пациентов, получавших метилпреднизолон в дозе менее 1мг/кг/суг после первого месяца ЭКФ (п=36), составила 35%, в то время как 3-х летняя ОВ пациентов, получавших метилпреднизолон в дозе более 1мг/кг/сут после первого месяца ЭКФ, составила 22% (р=0,002).

В случае изолированного поражения одного органа-мишени при оРТПХ 3-х летняя ОВ была 36%, в случае комбинированного поражения нескольких органов-мишеней - 11% (р=0,02). У пациентов со II стадией оРТПХ 3-х летняя ОВ была несколько выше, чем у пациентов с III и IV стадией оРТПХ (33% те 26%), эта разница имела тенденцию к статистическизначимойдостоверности (р=0,06).

Группа риска основного заболевания, в основном, не оказывала статистически достоверного влияния на ОВ. Так 3-х летняя ОВ в стандартной группе риска составила 43%, а в группе высокого риска - 21%, но различия также имели тенденцию к достоверности (р=0,08).

Трех-летняя ОВ оказалась выше у пациентов детского возраста, чем у взрослых (34% против 19%), но различия результатов не имели статистической достоверности (р=0,77). Этот показатель у лиц мужского пола (п=32) составил 25%, а у пациентов женского пола (п=21) составил 36%. Различия также были статистически не достоверны. (р=0,5). Режим кондиционирования не оказывал влияния на эффективность ЭКФ при развитии стероид-рефрактерной оРТПХ. Так при применении МАК (п=29) отмечалась 3-х летняя ОВ, равная 21%, при использовании РИК/НМК (п=24) - 30% (р=0,43)

Отсутствие статистически достоверных различий было получено при анализе других факторов. Если источником трансплантата был костный мозг (п=38), то 3-х летняя ОВ равнялась 34%, а если периферические стволовые клетки крови (п=11), то 3-х летняя ОВ равнялась 26% (р=0,6). Не оказывала статистически значимой корреляции с отдаленными результатами степень совместимости донора и реципиента по ГКГС. Трехлетняя ОВ при полной совместимости по ГКГС составила 42%, при гаплоиденгичности - 23% (р=0,57). У больных, получавших в качестве базовой ИСТ циклоспорин А (п=28), 3-х летняя ОВ составила 37%, а такролимус - 25%, (р=0,98).

При многофакторном анализе выяснено, что достижение клинического ответа (ПО или ЧО) (Ш 0,2; 95% С1 0,06-0,63, р=0,006) при развитии стероид-рефрактерной оРТПХ было связано с лучшей общей выживаемостью пациентов при применении ЭКФ.

Месяцы после апло-ТГСК

1-группа пациентов с оРТПХ, ответивших на первую линию терапию (ГКС), п=58

2-пациенгы со стероид-рефрактерной оРТПХ, ответившие на ЭКФ, п=35

3-пациенты со стероид-рефра!стерной оРТПХ, не ответившие на ЭКФ, п-18

Рисунок 1 - Трех-летняя общая выживаемость пациентов с оРТПХ в зависимости от клинического ответа на ЭКФ или первую линию терапии ГКС

О 5 10 15 20 25 30 35

Месяцы после алло-ТГСК

Рисунок 2 - Кумулятивная частота трансплантационной летальности в зависимости от

ответа на ЭКФ

Несмотря на имеющиеся различия в ОВ, основные причины летального исхода у пациентов, ответивших и не ответивших на терапию ЭКФ, были одинаковы, а, именно: рефрактерная оРТПХ была причиной смерти у 66% и 72% больных, инфекционные осложнения - у ¡7% и 21%, а прогрессия основного заболевания у 17% и 7%, соответственно.

Факторы, ассоциированные с трансплантационной летальностью пациентов со стеронд-рефрактернон оРТПХ после использования ЭКФ. При однофакторном анализе более низкая трансплантационная летальность отмечалась при дозе метилпредпизолопа менее 1 мг/кг/сут после первого месяца терапии с использова1шем ЭКФ (Ж. 0,12; 95% С1 0,04-0,4, р=0,0001) и при достижении клинического ответа (ПО или 40) (ГО 0,19; 95% С1 0,07-0,52, р=0,0001). Также отмечалась тенденция к более низкой трансплантационной летальности при II стадии оР 11IX (НИ. 0,45; 95% С1 0,181,14, р=0,09) и тенденция к более высокой трансплантационной летальности в случае гаплоцдентичности донора и реципиента по ГКГС (НЯ 2,49; 95% С1 0,89-0,7, р=0,08). При многофакторном анализе только достижение клинического ответа (ПО или ЧО) (Н11 0,13; 95% С1 0,04-0,44, р=0,001) было связано с более низкой трансплантационной летальностью.

Влияние различных факторов па частоту достижения ответа при использовании ЭКФ. При П стадии оРТПХ достоверно чаще удавалось достигнуть ответ на ЭКФ по сравнению с III и IV стадией оРТПХ - в 85% случаев (у 24 из 28 больных) против 44% (у 11 из 25) при р=0,005. При изолированном и комбинированном поражениях органов-мишеней оРТПХ достоверных различий в частоте ответа на ЭКФ получено не было - 77% (у 27 т 35 пациентов) против 50% (у 9 из 18), (р=0,09). Возраст пациентов (дети/взрослые) также не оказывал влияния на вероятность ответа на ЭКФ (75% (18 из 24) против 59% (17 из 29), р=0,34). Из 17 человек с весом менее 30 кг ответ на ЭКФ наблюдался у 10 (59%), а из 36 человек с весом более 30 кг - у 25 (69%). Эти различия не имели статистической достоверности (р=0,65). В случае начала ЭКФ до 15 дня от момента возникновения оРТПХ ответ на проводимую терапию наблюдался у 19 из 26 (73%) человек, а в случае начала ЭКФ после 15 дня - у 16 из 27 (59%) человек (р=0,63). У 21 мужчины из 32 (66%) и у 14 женщин из 21 (67%) был зарегистрирован ответ на ЭКФ (р=1). При развитии стероид-рефрактерности после алло-ТГСК с МАК ответ был получен у19 из 29 человек (66%), а после алло-ТГСК с РИК/НМК - у16 из 24 человек(67%). Эти различия не имели статистической достоверности (р==1). Источник ГСК (костный мозг/ПСКК) не оказывал влияния на частоту ответа после курса ЭКФ (68% (24 го 38) против 64% (8 из 11), р=0,82). Степень совместимости донора и реципиента по ГКГС (полная совместимость по ГКГС/гаплоидентичность) также не оказывала влияния на частоту ответа после курса ЭКФ (74% (29 из 39) против 46% (5 из 11), р=0,15). В когорте пациентов со стандартной группой риска го основному заболеванию ответ удалось получить у 13 т 18 (72%), а в когорте пациентов с высокой группой риска по основному заболеванию у 22 из 35 (63%) (р=0,7). Также не удалось выявить закономерности между использованием такролимуса или циклоспорина А в качестве базовой ИСТ и частотой ответа после курса ЭКФ (68% (17 из 25) против 64% (18 из28),р=1).

Влияние ЭКФ на сопутствующую терапию метнлпредиизолоном. За время проведения ЭКФ у 11 (20,8%) больных отменили глюкокортикоцдные препараты, у 24 (45,3%) пациентов была снижена доза . метилпреднизолона. Медиана дозы метилпреднизолона у этих пациентов до ЭКФ составляла 2 мг/кг/сут, а на момент окончания курса ЭКФ - 0,7 мг/кг/сут (р<0,0001).

При II стадии оРТПХ достоверно чаще удавалось снизить дозу ГКС после применения ЭКФ по сравнению с III и IV стадией оРТПХ (79% (22 из 28) против 52% (13 из 25), р=0,013). У 33 из 35 пациентов (94%), ответивших па ЭКФ, доза метилпреднизолона была снижена, в то время как у не ответивших пациентов дозу метилпреднизолона снизить удалось в 11% у 2 из 18 человек (р=0,0005). При

изолированном и комбинированном поражениях органов-мишеней при оРТПХ достоверной разницы в возможности уменьшения дозы стероидов получено не было (71% (25 из 35) против 56% (10 из 18), р=0,4). Возраст пациентов (дети/взрослые) также не оказывал влияния на возможность уменьшения дозы ГКС после курса ЭКФ (71% (17 из 24) против 62% (18 из 29), р=0,7). Из 17 человек с весом менее 30 кг дозу мелилпреднизолона удалось снизить у 10 (59%), а из 36 человек с весом более 30 кг - у 25 (69%). Эта разница была статистически не достоверной (р=0,65). В случае начала ЭКФ до 15 дня от момента возникновения оРТПХ доза ГКС была снижена у 19 из 26 человек, а в случае начала ЭКФ после 15 дня - у 16 из 27 человек (р=0,44). У 22 мужчин из 32 (69%) и у 13 женщин из 21 (62%) была снижена доза ГКС (р=1). При развитии стеровд-рефрактерности после алло-ТГСК с МАК доза ГКС была снижена у 19 из 29 человек (66%), а после алло-ТГСК с РИК/НМК - у 16 из 24 человек (67%). Эта разница была статистически не значимой (р=1). Источник ГСК (костный мозг/ПСКК) не оказывал влияния на возможность уменьшения дозы ГКС после курса ЭКФ (68% (26 из 38) против 64% (7 из 11), р=1). Степень совместимости донора и реципиента по ГКГС (полная совместимость по ГКГС/гаплоцдентнчность) также не оказывали влияния на возможность уменьшения дозы ГКС после курса ЭКФ (72% (28 из 39) против 46% (5 из 11), р=0,2). В когорте пациентов со стандартной группой риска по основному заболеванию дозу ГКС удалось уменьшить у 13 из 18 (72%), а в когорте пациентов высокой группой риска по основному заболеванию у 22 из 35 (63%) (р=0,7). Также не удалось выявить закономерности меязду использованием такролимуса или циклоспорина А в качестве базовой ИСТ и возможностью снизить дозу ГКС после курса ЭКФ (60% (15 из 25) против 71% (20 из 28), р=0,55).

Осложнения при проведении терапии оРТПХ с помощью ЭКФ. У 7 человек после сеанса ЭКФ отмечался субфебрильный подъем температуры, у 2 пациентов наблюдался болевой абдоминальный синдром, у 4 больных с оРТПХ ЖКТ отмечалось обострешю кишечного кровотечения, у 1 пациента во время процедуры ЭКФ зафиксировано снижение артериального давления, у 7 пациентов отмечалось увеличение потребности в заместительных трансфузиях эригроцитарной массы, у 6 - в заместительных трансфузиях тромбоконцстрата. Также у 4 человек было зарегистрировано снижение нейгрофилов менее 0,5 х Ю9 л. Ни одно из осложнений не послужило причиной летального исхода.

Заключение.

В настоящее время не существует единых рекомендаций по терапии оРТПХ 2-ой линии. В последние годы появляется все больше данных в пользу того, что ЭКФ является эффективным и не токсичным методом терапии пациентов со стероад-рефрактерной оРТПХ и что применение ЭКФ приводит к увеличению ОВ в этой прогностически неблагоприятной группе. Дальнейшие успехи будут связаны с углублением знаний о патогенезе оРТПХ и механизмах действия ЭКФ, поиском эффективных комбинаций ЭКФ с другими методами ИСТ и разработкой оптимальных схем назначения ЭКФ для лечения и профилактики оРТПХ. Проведение рандомизированных многоцентровых клинических исследований по использованию ЭКФ у пациентов с оРТПХ после алло-ТГСК позволит разработать стандартизированный протокол, что может улучшить результаты лечения больных со злокачественными заболеваниями системы крови.

ВЫВОДЫ

1. Экстракорпоральный фотоферез - эффективный метод терапии стероид-рефрактерной острой реакции «трансплантат против хозяина», разврвшейся после алло-ТГСК. При применении ЭКФ общий ответ па терапию наблюдается у 66% пациентов (полный ответ в 28,3% и частичный ответ в 37,7%). Эффективность ЭКФ не зависит от возраста (р=0,77), пола пациента (р=0,5), режима кондиционирования (МАК и НМК/РИК) (р=0,43), источника трансплантата ( КМ и ПСКК, степени совместимости по HLA-системе) (р=0,6 и р=0,98, соответственно).

2. Достижение ответа на проводимую ИСТ с использованием ЭКФ сопровождается более высокой 3-хлетней ОВ. В случае ПО или ЧО З-летпяя ОВ составила 39%, при отсутствии клинического ответа одногодичная ОВ равнялась 8% (р<0,0001). При многофакторном аналюе только достижение ответа (ПО илиЧО) после ИСТ с применением ЭКФ было связано с улучшением выживаемости (р=0,006).

3. Ответ на ЭКФ достоверно чаще наблюдался при II стадии оРТПХ (!!5%), чем при 1П и IV стадиях оРТПХ (44%) (р=0,005) и изолированном поражении органа (р=0,09). При изолированном поражении одного органа 3-хлетняя ОВ пациентов составшта36%, при комбинированном - 11% (р=0,002).

4. Максимально выраженный эффект ЭКФ оказывает при кожной форме оРТПХ (ПО - 46,8%, ЧО - 29,8%). При оРТПХ ЖКТ полный ответ (ПО) наблюдался у 31,6%, частичный ответ (ЧО) - у 15,8% и при оРТПХ печени ПО - 11% и ЧО -11%.

5. ЭКФ с использованием открытого метода (off line) технически выполним у пациентов любого возраста и веса.

6. Достижение ответа на ЭКФ сопровождается более низкой трансплантационной летальностью. В случае ПО или ЧО кумулятивная частота трансплантационной летальности за 3 года была 49%, при отсутствии ответа - 92% (р<0,0001). При многофакторном анализе только достижение клинического ответа на ЭКФ было связано с более низкой трансплантационной летальностью (р=0,001).

7. Фактором, влияющим на ОВ пациентов с оРТПХ, является этапное снижение дозы метилпредшволона в течение первого месяца с момента терапии ЭКФ по сравнению с отсутствием этой возможности — 35% и 22 %, соответственно (р=0,002). Применение ЭКФ позволяет уменьшать дозу глюкокортикоидов (медиана дозы метилпреднизолона до ЭКФ составляла 2 мг/кг/сут, а на момент окончания курса ЭКФ - 0,7 мг/кг/сут (р<0,0001)). Более часто удается стоить дозу стероидов у пациентов с оРТПХ II стадии (р=0,013) и в случае достижения ПО или ЧО (р=0,0005).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Использование ЭКФ для терапии стероцц-рефракгерной оРТПХ приводит к клиническому ответу у значительной части пациентов. Ответившие на терапию пациенты имеют лучший прогноз, достоверно более долгую продолжительность жизни и более низкую трансплантационную летальность. Наиболее эффективно применение ЭКФ у пациентов с кожной формой оРТПХ. Так как у пациентов со И стадией оРТПХ чаще удается достичь полный или частичный ответ, то может быть рекомендовано подключение ЭКФ к комбинированной иммуносупрессивной терапии на ранних этапах течения стероид-рефрактерной оРТПХ. Терапию ЭКФ следует начинать с частотой 1-2

процедуры в неделю в зависимости от индивидуальной чувствительности и переносимости. Низкий вес пациентов не является противопоказанием для осуществления ЭКФ. В случае невозможности проведения аппаратного цитафереза возможно выполнение минифотофереза, не требующего применения экстракорпорального контура. Решение об эффективности ЭКФ целесообразно принимать через месяц от начала лечения оРТПХ. При наличии оРТПХ с поражением желудочно-кишечного тракта ЭКФ следует использовать с осторожностью, учитывая возможность обострения желудочно-кишечного кровотечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Козлов A.B. Роль экстракорпорального фотофереза в лечении реакции «трансплантат против хозяина у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга» / A.B. Козлов, Т.А. Быкова, Е.В. Бабенко, М.А. Эстрина, И.И. Кулагина, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев // Вестник гематологии. - 2011. - Т. VII, №1. - С.27-28.

2. Козлов A.B. Экстракорпоральный фотоферез в лечении рефрактерной к стероидам острой реакции «трансплантат против хозяина» у детей и подростков / АВ.Козлов, Т.А.Быкова, М.А.Эстрина, И.И.Кулагина, Е.В.Бабенко, Е.В.Морозова, Н.В.Станчева, Л.С.Зубаровская, Б.В.Афанасьев // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии.-2013.-Т. 12, №1,- С. 35-36.

3. Быкова Т.А. Экстракорпоральный фотоферез в терапии рефрактерных форм хронической реакции «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / Т.А.Быкова, АВ.Козлов, М.А.Эстрина, Н.В.Станчева, Е.В.Семенова, Л.С.Зубаровская, Б.В.Афанасьев // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2013. - Т. 12, №1,- С. 52.

4. Быкова Т.А Экстракорпоральный фотоферез в терапии рефрактерных форм хронической «реакции трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации костного мозга / Быкова Т.А., Козлов AB., Станчева Н.В., Семёнова Е.В., Кулагина И.И., Бондаренко С.Н., Вавилов В.Н., Морозова Е.В., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. П Терапевтический архив. - 2013. - Т. 8. - С. 6068.

5. Козлов A.B. Использование минифотофереза у детей в комбинированной терапии рефрактерной к стероидам острой «реакции трансплантат против хозяина» / A.B. Козлов, Т.А. Быкова, М.А. Эстрина, И.И. Кулагина, Е.В. Бабенко, А.Н. Швецов, СЛ. Ширяев, Е.В Морозова, Н.В. Станчева, Л.С. Зубаровская, ХО.А. Пунанов, Б.В. Афанасьев // Вопросы онкологии. - 2013. - Т. 59, №3. - 1090-1091.

6. Быкова Т.А Оценка качества жизни и симптомов у детей и подростков в отдаленном периоде после аллогенной трансплантации костного мозга / Т.А.Быкова, А.В.Козлов, Н.В.Станчева, Е.В.Семенова, С.Н.Бовдаренко, Т.Н.Никитина, Т.И.Ионова, Л.С.Зубаровская, Б.В.Афанасьев // Вестник межнационального исследования качества жизни. -2012,-Т. 19,-С. 20.

7. Козлов A.B. Экстракорпоральный фотоферез в терапии острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей, подрост ков и молодых взрослых / АВ.Козлов, Т.А.Быкова, М.А.Эстрина, И.И. Кулагина, Н.В.Станчева, Е.В.Семенова, Л.С.Зубаровская, Б.В.Афанасьев // Актуальные вопросы трансплантации стволовых клеток. Сборник материалов I Евразийского конгресса «Трансплантация стволовых клеток». - 2013. - С. 57-59.

8. Козлов А.В. Опыт применения экстракорпорального фотофереза для лечения острой реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтическнх стволовых клеток / А.В. Козлов, Т.А. Быкова, И.И. Кулагина, С.Н. Бондаренко, Е.В. Семенова, JI.C. Зубаровская, Б.В. Афанасьев // Онкогематологня. - 2013. - Т. 3. - С. 29-36.

9. Kozlov A. Extracorporeal photopheresis for the treatment of acute graft-ver;;us-host disease in patients after allogenic haematopoetic stem cell transplantation / A. Kozlov, A Pugachev, T. Bykova, I. Kazantsev, Y. Zalyalov, I. Kulagina, M. Estrina, B. Afanasyev // Bone Marrow Transplantation. - 2011. - Vol. 46, SI. - P. SI 19.

10. Bykova T. Extracorporeal photopheresis as asecond-line treatment of chronic graft-versus-host disease / T. Bykova, A. Pugachev, A. Kozlov, E. Babenko, M. Estrina, L. Zubarovskaya, B. Afanasyev// Bone Marrow Transplantation. — 2011. - Vol. 46, SI. - P. S326.

11. Bykova T. Various therapy schemes of chronic graft-versus-host disease / T. Bykova T. , A. Pugachev, M. Estrina, A. Kozlov, S. Shiryaev, N. Stancheva, E. Semenova, L. Zubarovskaya, B. Afanasyev// Bone Marrow Transplantation. - 2011. - Vol. 46, SI. - P. SI 15.

12. Kozlov A.V. Extracorporeal photopheresis in combined immunosuppressive treatment of acute graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / Andrey V. Kozlov, Tatyana A. Bykova, Sergey N. Shiryayev, Irina I. Kulagina, Evgeniya A. Kochina, Maria A. Estrina, Natalya V. Stancheva, Ludmila S. Zubarovskaya, Yuri A. Punanov, Boris V. Afanasyev // Cellular Therapy and Transplantation (CTT). - 2011. - Vol. 3, №12.

13. Bykova T.A. Extracorporeal photopheresis for treatment of chronic graft-versus-host disease / Tatiana A. Bykova, Andrey V. Kozlov, Maria A. Estrina, Elena V. Semenova, Liudmila S. Zubarovskaya, Boris V. Afanasye // Cellular Therapy and Transplantation (CTT). -2011.-Vol.3,№12.

14. Kozlov A. Extracorporeal photopheresis in combined immunosuppressive therapy of steroid-refractory acute graft-versus-host disease / Andrey Kozlov, Tatiana Bykova, Irina Kulagina, Evgeniya Kochina, Maria Estrina, Natalya Stancheva, Ilya Kazantsev, Ludmila Zubarovskaya, Yuri Punanov, Boris Afanasyev // Bone Marrow Transplantation. - 2012. -Vol. 47, SI. -P. SI 19.

15. Bykova T.A. Efficacy and infectious complications during extracorporeal photopheresis (ECP) treatment of chronic graft-versus-host disease (cGVHD) / Tatyana A. Bykova, Andrey V. Kozlov, Maria A. Estrina, Natalya V. Stancheva, Elena V. Semenova, Ludmila S. Zubarovskaya, Boris V. Afanasyev // Bone Marrow Transplantation. - 2012. - Vol. 47, SI. -P. S457.

16. Ivanova O. Extracorporeal photopheresis in combined immunosuppressive therapy of teenagers and young adults with steroid-refractory acute graft-versus-host-disease / Olga Ivanova, Tatiana Vikulina, Marina Mihailova, Andrey Kozlov, Tatiana Bykova, Maria Estrina, Ludmila Zubarovskaya, Boris Afanasyev // Bone Marrow Transplantation. - 2013. - Vol. 48, S2.-P. S492.

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

8-МОП- 8-метоксипсорален

CIBMTR - Центр международных исследований трансплантации крови и костного мозга ЕВМТ - Европейская группа по трансплантации крови и костного мозга WBMT - Всемирное общество по трансплантации крови и костного мозга HR - отношение рисков

NIH - Национальный институт здравоохранения США

RR- относительный риск

TRM-трансплантационная летальность

АЛГ - антилимфоцитарный глобулин

АПК - антигенпрезентирующие клетки

ГКГС - главный комплекс гистосовместимости

ГКС- гшококортикостероиды

ГСК - гемопоэтические стволовые клетки

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИЛ- интерлейкин

ИСТ - иммуносупрессивная терапия

ИФН - интерферон

КМ - костный мозг

ЛПС - липополисахариды

МАК - миелоаблативный режим кондиционирования

МАТ - моноклональные антитела

МДС - миелодисплатсический синдром

МСК - мезенхимные стволовые клетки

НК - натуральные киллеры

НМК— иемиелоаблагивный режим кондиционирования

HXJI - неходжкинская лимфома

ОВ - общая выживаемость

OJIJI - острый лимфобластный лейкоз

OMJ1 - острый миелобластный лейкоз

ОО - общий ответ

оРТПХ - острая реакция "трансплантат против хозяина" ПКГР - полная клинико-гематологическая ремиссия ПО - полный ответ

ПСКК - периферические стволовые клетки крови

РИК- режим кондиционирования со сниженной интенсивностью

РТПО - реакция «трансплантат против опухоли»

P UIX - реакция «трансплантат против хозяина»

ТГСК- трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

УФО - ультрафиолетовое облучение

ФНО-а - фактор некроза опухоли-а

XJIJT - Хронический лимфолейкоз

XMJ1 - Хронический миелобластный лейкоз

хРТПХ - хроническая реакция "трансплантат против хозяина"

ЧО - частичный ответ

ЭКФ - экстракорпоральный фотоферез

Подписано в печать 7.11.14 Формат 60x48 1/16 Печать офсетная Тираж 50 экз. 197022, Санкт-Петербург, Каменноостровский пр. 54 Типография «Сан Принт»