Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Роль дисфункции эндотелия в развитии нефро-кардиального синдрома при сахарном диабете 1-го типа. Возможности медикаментозной коррекции

На правах рукописи

Ярек-Мартынова Ивона Рената

РОЛЬ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ В РАЗВИТИИ НЕФРО-КАРДИАЛЬНОГО СИНДРОМА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 1 ТИПА. ВОЗМОЖНОСТИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ.

(14.00.03 - эндокринология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в ГУ Эндокринологический Научный Центр Российской Академии Медицинских Наук (директор - академик РАН и РАМН И.И. Дедов)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Марина Владимировна Шестакова

Научный консультант:

доктор медицинских наук Андрей Алексеевич Александров

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Валентина Александровна Петеркова

доктор медицинских наук, профессор Давид Васильевич Небиеридзе

Ведущее учреждение:

Московская Медицинская Академия им. И.М.Сеченова

Защита состоится « »_2004 г. в_часов

на заседании Диссертационного Совета Д 001.013.01 в ГУ Эндокринологический Научный Центр РАМН Адрес: 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова. 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЭНЦ РАМН

Автореферат разослан « »_2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета Доктор медицинских наук

В.Я.Игнатков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ведущей причиной инвалидизации и смертности у больных сахарным диабетом 1 типа (СД 1) являются поздние микро- (диабетическая ретино- и нефропатия) и макрососудистые осложнения (сердечно-сосудистые заболевания)(Дедов И.И., Шестакова М.В.,2000). Установлено, что в случае развития диабетической нефропатии скорость прогресси-рования сердечно-сосудистой патологии возрастает во много раз что носит название нефро-кардиального синдрома. Причины развития этого синдрома не вполне ясны. Предполагают, что развитие диабетической нефропатии (ДН) характеризуется значительной степенью эндотели-альной дисфункции, и, как следствие, более быстрым прогрессированием атеросклероза и его осложнений (Quyyumi A.A. ,1998). Показателями повреждения сосудистого русла, в том числе эндотелия, при СД 1 являются эндотелин-1 (ЕТ-1), фактор Виллебранда (vWf) и С-реактивный белок (СРБ), которые выявляются в повышенных концентрациях в плазме даже при отсутствии клинических признаков микро- и макроангиопатии (Stehouweг C.D.A. et al., 1995). Предполагают, что эти факторы могут иметь неблагоприятное прогностическое значение в отношении развития сосудистых осложнений сахарного диабета. Проявлением эндотелиальной дисфункции также является нарушение эндотелийзависимой дилатации сосудов (вазомоторной функции эндотелия). Этот дефект может лежать в основе развития и диабетической нефропатии и артериальной гипертензии и сердечно-сосудистой патологии (Makimattila M.D. et al., 1996).

Цель исследования. Изучить роль дисфункции эндотелия в формировании нефро-кардиального синдрома и с учетом полученных данных оптимизировать лечение больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией.

Чадами исследования

1. Исследовать показатели функции эндотелия у больных сахарным диабетом 1 типа на разных стадиях диабетической нефропатии.

2. Исследовать функциональное состояние сердечно-сосудистой системы на разных стадиях диабетической нефропатии.

3. Изучить взаимосвязь между маркерами повреждения эндотелия и показателями функционального состояния почек и сердечно-сосудистой системы у больных СД 1.

4. Изучить динамику показателей функции эндотелия на фоне применения препаратов, обладающих эндотелиотропным действием: селективным Р-блокатором небивололом и ингибиторами АПФ.

5. Оценить динамику показателей функции почек и сердечно-сосудистой системы на фоне применения небиволола и ингибиторов АПФ.

Научная новизна. Дана характеристика нефро-кардиального синдрома при СД 1 типа, который проявляется развитием патологии сердечно-сосудистой системы (ишемической болезни сердца, ремоделированием левого желудочка миокарда) параллельно с формированием диабетической нефропатии. Показано, что развитие

| РОС НАЦИОНАЛЬНА*

i библиотека

| СПстср

• 09 1004

пряжено с нарушением функции эндотелия сосудов, нарастающим по мере прогрессирования диабетической нефропатии.

Проведен корреляционный анализ между маркерами повреждения эндотелия, показателями функции почек и состоянием сердечно-сосудистой системы. Полученные зависимости доказывают патогенетическую роль дисфункции эндотелия в развитии нефро-кардиального синдрома. Проведен сравнительный анализ эффективности препаратов оказывающих эндотелиотропное действие: небиволола (селективного ß-блокатора) и ингибиторов АПФ у больных СД 1 типа на разных стадиях диабетической нефропатии. Установлено, что нефропротективное действие этих препаратов сопровождается улучшением функционального состояния эндотелия сосудов.

Научно-практическая ценность. Полученные результаты доказывают необходимость активного поиска патологии сердечно-сосудистой системы у больных СД 1 типа, особенно при развитии диабетической нефропатии. Проведенный сравнительный анализ действия небиволола и ингибиторов АПФ показал их одинаковую антипротеинурическую и антигипертензивную эффективность на стадии МАУ, что позволяет рекомендовать небиволол наряду с ингибиторами АПФ для данной категории больных.

Внедрение. Результаты работы внедрены в практику отделения диабетической нефропатии ЭНЦ РАМН. Основные результаты исследований, представленных в диссертации, доложены на нацоинальном конгессе «Человек и Лекарство» (2003), П и 1П Российском Диабетологическом конгрессе (2002,2004), обсуждены на ежегодной конференции молодых ученых (Москва, ЭНЦ РАМН, 2004).

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на межотделенческой конференции ЭНЦ РАМН (4 марта 2004г.)

Объем и структура диссертации. Диссертация включает введение, обзор литературы, главу с описанием материалов и методов исследования, главу собственных исследований, обсуждение, выводы и практические рекомендации. Список литературы включает 207 названий (26 работ отечественных авторов и 181 работу зарубежных авторов). Приложение содержит 31 таблиц, 42 рисунка. Работа выполнена на базе отделения диабетической нефропатии (зав.проф., д.м.н. Шестакова М.В.), и отделения кардиологии (зав. д.м.н. Александров АА.) Института диабета ЭНЦ РАМН (дир.- проф., д.м.н. Балаболкин М.И.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с поставленными задачами были обследованы 93 больных СД 1 в возрасте от 16 до 56 лет с длительностью заболевания больше 10 лет. Все больные находились на стационарном лечении с последующим амбулаторным наблюдением в Эндокринологическом Научном Центре РАМН в 2001-2002 гг.

Основным критерием формирования групп больных СД 1 являлась стадия диабетической нефропатии (ДН) (классификация ДН, утвержденная Минздравом РФ в 2001 г.):

1 группа -15 больных СД 1 типа с нормоальбуминурией (НАУ) (экскрецией альбумина с мочой за сутки <30 мг), без артериальной гипертонии; средний возраст 20,8±4,2 лет, с длительностью заболевания 11,17± 1,47 лет;

2 группа - 31 больной СД 1 типа с микроальбуминурией (МАУ) (экскрецией альбумина с мочой за сугки от 30 до 300 мг), с артериальной гипертонией; средний возраст 25,б±3,69 лет, с длительностью заболевания

3 группа - 32 больных СД 1 типа с протеинурией (ПУ), выявляемой при рутинном обследовании в клиническом анализе мочи; азотвыделительная функция почек сохранена (креатинин сыворотки крови <110 цмоль/л), с артериальной гипертонией; средний воз рЙ,сГД8е т , с длительностью заболевания

4 группа - 15 больных СД 1 типа с хронической почечной недостаточностью (ХПН) (креатинин сыворотки крови >110 цмоль/л для женщин, >120 цмоль/л для мужчин), с артериальной-гипертонией; средний возраст лет, с длительностью заболевания

В исследование включались больные с 1 и 2ст. артериальной гипертонии (по классификации ВОЗ, 1999г). Пациенты без признаков диабетической нефропатии не получали гипотензивной терапии, больным с МАУ и ПУ получающим гипотензивную терапию препараты отменялись за 7 дней до проведения исходного обследования. Все пациенты с ХПН получали комплексную гипотензивную терапию, которая отменялась за 2 дня до исходного обследования. Пациенты с НАУ и МАУ находились на диете с ограничением потребления соли не более 5 г/сутки и белка - в пределах 0.9 - 1.1 г/кг массы тела в сутки, а больные с ПУ и ХПН ограничивали потребление белка до 0,7 г/кг.

Из исследования исключались больные с другими аутоиммунными заболеваниями, воспалительными очагами любой локализации, другими заболеваниями почек, не связанными с сахарным диабетом, болезнями печени, злокачественными образованиями.

Контрольную группу составили 15 человек (6 мужчин и 9 женщин) без сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска, сопоставимые по возрасту и полу.

Методы исследования

В исследуемых группах больных были изучены: функция почек, состояние эндотелия сосудов и сердечно-сосудистой системы.

1. Методы исследования функции почек:

• экскреция альбумина и белка с мочой определялась нефелометрическим методом на биохимическом анализаторе "Abbot Spectrum" (фирма "Abbot Laboratories", США).

• скорость клубочковой фильтрации определялась по формуле Cockroft & Gauly.

2. Методы оценки функция эндотелия:

• эндотелийзависимая дилатация плечевой артерии проводилась дуплексным сканированием плечевой артерии аппаратом LOGIC 500 MD фирмы General Electric на основании пробы с

реактивной гиперемией по методу D.Celermajer и соавт, на базе ГНИЦ Профилактической медицины РФ, (к.м.н. Иванишина Н.С.).

• эндотелин-1 в плазме крови исследовался иммуноферментным методом с использованием коммерческих реактивов фирмы R&D Systems, Inc. (США), на базе лаборатории биохимии гормонов ЭНЦ РАМН (руководитель-проф. Гончаров Н.П.).

• фактор Виллсбранда в сыворотке крови исследовался с помощью твердофазного имму-ноферментного метода с использованием коммерческих реактивов фирмы DAKO (Дания) и международных стандартов (NIBSC, Англия). Постановка реакции проводилась с учетом методических рекомендаций J.P.James и соавт.

• С-рсактивный белок в плазме крови определяли твердофазным иммуноферментным методом по J.Highton и P.Hessian, используя реактивы фирмы DAKO (Дания).

3. Методы оценки состояния сердечно-сосудистой системы

• ЭКГ в покое и при нагрузочных тестах

• эхокардиография проводилась на аппарате «HDI-5000 cv» фирмы ATL (США) с использованием трансторакального секторального мультичастотного датчика Р4-2.

• суточное монитерирование артериального давления проводилось монитором АВРМ 02 фирмы "Meditech", Венгрия.

Статистическая обработка данных. Значения исследуемых показателей были подвергнуты статистической обработке и корреляционному анализу с использованием программы SPSS 6,0. Числовые данные приведены в виде средних значений со стандартным отклонением Дня оценки достоверности различий использовались критерии Стьюдента, Фишера и ранговой корреляции Спирмена. Результаты оценивались с уровнем значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ II ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-лабораторная характеристика обследованных групп представлена в таблице 1. Таб. 1. Клиническаяхарактеристика обследованныхбольныхСД1 типа.

Показатель НАУ МАУ ПУ хпн

N=15 N=31 N=32 N=15

Возраст,годы 20,814,2 25,6*3,69 29,5*4,28 30,1*4,0

Пол(М\Ж) 6/9 12/19 14/18 7/8

Длительность СД,годы 11,17*1,47 14,62*3,64* 18,6*3,98** 19,29*3,7**

Обший ХС,ммоль/л 5,5±1,2 4,8*0,77 5,3*0,93 6,26*2,2

ЛПВГ1,ммоль/л 1,38*0,19 1,43*0,25 1,37*0,26 1,25*0,16

ЛПНП,ммоль/л 2,55*0,35 2,85±0,57 3,33±0,92 3,86*2,13

ТГ,ммоль/л 0,94±0,2 1,14*0,25 1,2*0,36 2,4*0,17**

Креатинин,мкмоль/л 73,5*10,0 99,0* 8,3 93,08*21,03 158,75*17,04*

Мочевина,ммоль/л 4,4*1,4 5,08±2.2 5,8*1,18 9,08*3,3*

МАУ ( мг\сут ) 9,7±10,2 115,56-164,7**

Иротеинурия (г\сут) 1,73*0,97** 3,29*1,2**

СКФ (мл/мин) 152,0*21,3 114,9115,2** 84,1*9,6** 48,8*10,3**

HbAlc % 9,7*2,2 10,05*1,5 8,98*1,5 9,65*1,7

Примечание: * -р<0,02; **р<0,01 по сравнении с группой НАУ.

Пациенты всех групп были сопоставимы по полу, возрасту, степени компенсации сахарного диабета, который оценивался по уровню гликированного гемоглобина НЬА1с,

Изучение функции эндотелия на разных стадиях диабетической нефропатии.

Эндотелийзвисимая дилатация плечевой артерии. Эта функция зависит от способности эндотелия синтезировать оксид азота (N0) (сосудорасширяющая молекула) в ответ на разные факторы (Се1еш^'сг Б.8.,1992). Мы изучали способность к расширению плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию. Эндотелийзависимая дилата-ция плечевой артерии (ЭЗВД) исследована у 37 больных СД 1 и у 7 лиц контрольной группы без СД и факторов риска его развития. В покое диаметр плечевой артерии достоверно не различался между группами и составил в контрольной группе 3,86±0,19 мм, в группе больных с НАУ 3,55±0,15 мм, сМАУ ' 3,66±0,36 мм, с ПУ 3,88±0,49 мм,и с ХПН- 3,75±0,51 мм. У больных с НАУ и МАУ расширение диаметра плечевой артерии на 30 сек было нормальным (>8%), однако у больных с протеинурией и ХПН существенно ниже нормы (7 и 4% соответственно) (рис 1). Эти данные косвенно свидетельствуют о нарушенном синтезе у больных с тяжелым поражением почек. Для более точной оценки ЭЗВД плечевой артерии был рассчитан коэффициент чувствительности эндотелия к напряжению сдвига Поскольку напряжение сдвига пропорционально произведению расхода жидкости на ее вязкость, повышение скорости кровотока должно, увеличивая напряжение сдвига, вызывать расширение артерий. Напряжение сдвига вычисляется по формуле: т =4т1У/0, где Т| - вязкость крови (в среднем 0,05 Пз); V - максимальная скорость кровотока; Б - диаметр артерии.Но этой формуле было вычислено напряжение сдвига исходно, и при реактивной гиперемии: сразу после снятия манжеты, затем через 30 и 60 сек.

Момент 30 сек после 60 сек после декомпрессии декомпрессии декомпрессии *р< 0,05 в сравнении с исходом -^Контроль -»-НАУ -*-МАУ -Н^ХПН

Рис 1. Динамика вазодилатации плечевой артерииу больныхСД1 типа в пробе среактивной гиперемией.

Коэффициент чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига, т.е. ее способность к вазодилатации, рассчитывали по формуле, предложенной Ивановой О.В. и соавт. (1998), Кчэ ={40/0о)/01 т/То), где Оо- диаметр артерии исходно; ¿О - изменение диаметра плечевой артерии;

То - напряжение сдвига исходно, Дт - изменение напряжения сдвига В контротьной группе он составил 0,084А0,04, в группе с (ЦА2±0,08, в группе с МАУ- 0,121±0,07, а в группах с ПУ и ХПН 0,062±0,08 и 0,052±0,04, соответственно Установлено достоверное снижение коэффициента в группе с ХПН по сравнению с пациентами с МАУ. Таким образом, эндотелий сосудов у больных с ПУ и ХПН мало чувствителен к напряжению сдвига, что косвенно говорит о нарушенном синтезе молекулы N0

Эпдотелин-1 у бочьных СД1 типа.

Эндотелии-1- пептид, вырабатываемый эндотелием сосудов и обладающий сосудосуживающим эффектом У 60 больных СД 1 и у 15 здоровых добровольцев был исследован уровень ЕТ-1 в плазме крови Нормальными считались показатели ниже 1 пг/мл Выявлено, что у всех лиц контрольной группы данный показатель был в пределах нормы и составил в среднем пг/мл У больных СД 1 наблюдалось достоверное увеличение данного показателя с нарастанием тяжести нарушения функции почек Максимальные значения отмечены у пациентов с ПУ и ХПН (рис 2) Эти данные подтверждаются исследованиями Migdalis е! а1 (2002), показавшими повышение уровня ЕТ-1 у больных с СД 1 типа и начальным атеросклерозом сопных артерий

I сравнении с контренной группой)

РисЗ Фактор Виллебранда в сыворотке крови у бочьных СД 1 типа

Рис 4 С-реактивный белок в плазме крови у больных СД 1 типа.

Фактор Виллебрандау больных СД1 типа. Фактор Виллебранда (vWl) - это гликопротеин, который синтезируется в основном эндотели-альцыми клетками и считается достоверным маркером повреждения эндотелия (Stehouwer C.DA.,1997). У 60 больных СД 1 исследован уровень антигена vWf сыворотки крови. Нормальными считались показатели ниже 2 ме/мл. Обнаружено, что во всех группах данный показатель превышал нормальные значения. При этом следует отметить, что наименее выраженное повышение отмечено в группе больных с МАУ (2,ЗАО,14 ме/мл), а в группах с ПУ и ХПНуровень антигена vWf был выше нормы в 2 и 3 раза, соответственно (рис 3). С-реактиеный белоку больных СД1 типа.

С-реактивный белок, согласно современным представлениям является маркером воспаления, инфекционного процесса и повреждения тканей, в том числе и эндотелия. У 60 болных СД 1 исследован уровень СРБ в плазме крови. Нормальными считались показатели ниже 5 мг/л. Выявлено, что уровень СРБ был выше нормы во всех группах. Его концентрация в плазме крови была тем выше, чем тяжелее было поражение почек (рис 4). Schalkwijk C.G. et al., (1999) также показали в своей работе повышение концентрации антигена vWfe СРБ у больных СД1, однако авторы не исследовали зависимости дисфункции эндотелия от стадии ДН.

Изучение состояния сердечно-сосудистой системы на разных стадиях ДН. Частота выявления ишемической болезни сердца (ИБС). Сочетание патологии почек и ИБС носит название нефро-кардиального синдрома. Мы исследовали частоту развития ИБС (диагностированную с помощью рутинных и стресс-тестов) па разных стадиях ДН. В группе больных СД 1 без ДН (с нормоальбуминурией) ИБС не была выявлена. По мере нарастания тяжести ДН возрастало количество пациентов с ИБС: 13% у больных с МЛУ, 33% -у больных с ПУ, 53% у больных с ХПН. По данным зарубежных авторов частота ИБС на стадии ХПН достигает 60% (Koch M. et al., 1997)

Монитерирование артериального давления и анализ суточного ритма АД. При анализе данных суточного мониторирования артериального давления (СМАД) нормальными считались показатели менее: 130/80 мм рт.ст. для среднесуточного АД, 140/90 мм рт.ст. для дневного АД и 120/70 мм рт.ст. для ночного АД (Staessen J, O'Brien E, 1998). Для оценки суточного ритма артериального давления использовался суточный индекс (СИ), который рассчитывается по формуле

СИ САД = (САДа - CAДн). 100% / САДц

СИ ДАД = (МДД - ДАДн) . 100% / ДАДд

где: САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, САДц - среднее дневное САД; САДп - среднее ночпое САД; ДАДд - среднее дневное ДАД; ДАДн - среднее ночное ДАД.

В зависимости от величины СИ выделяют следующие типы суточных кривых:

1. нормальный (что соответствует английскому определению «dipper») с СИ от 10 до 20%;

2. с недостаточным снижением АД в ночное время (англ. «non-dipper»), СИ менее 10%;

3. с повышением АД D ночное время (англ. «night-peaker»), СИ меньше 0%;

4. с избыточным снижением в ночное время (англ. «over-dippcr»),CИ более 20%.

1. Группа больных СД 1 типа с НАУ (N=15).

В группе больных без ДН показатели АД находились в пределах нормы. В зависимост и от типа суточной кривой 66,7% были отнесены к группе с нормальной суточной кривой и 33,3% - к группе с недостаточным снижением АД ночью (рис 5).

Рис 5. Средние значения и суточный профиль АДу больных с нормоальбумиурией.

2. Группа больных СД 1 типа с диабетической нефропатией на стадии МАУ. У 77,4% пациентов с МАУ среднее САД в течение суток превысило 130 мм рт.ст., и в 32,3% наблюдений среднее ДАД в течение суток было выше 80 мм рт.ст., в том числе у 16,1% из них омечено одновременное повышепие САД и ДАД. В исследуемой группе количество больных с нормальной суточной кривой составило 22,6%, с недостаточным снижением АД в ночное время 58,1% и в 19,3% наблюдений зафиксирован подъем АД ночью (рис 6).

Рис 6Средниезначения и суточныйпрофильАДу больныхсмикроальбуминурией.

3. Группа больных СД 1 типа с диабетической нсфропатией на стадии ПУ. Суточные показатели среднего САД и ДАД у всех больных с ДН на стадии ПУ были выше нормы и составили соответственно 13 8,9±7,3 мм рт.ст и 81,9±6,9 мм рт.ст. Среди пациентов с ДН на стадии протеинурии было 62,5% с недостаточным снижением АД в ночное время, и 37,5% с повышением АД ночью (рис 7).

Рис 7. Средниезначения и суточный профильАДу больныхс протеенурией. 4. Группа больных СД 1 типа с диабетической нефропатией на стадии ХПН В группе больных с ДН на стадии ХПН суточные показатели среднего САД и ДАД превышали норму у всех пациентов, составив 148,5±9,4 мм рт ст. и 91,9±5,1 мм рт.ст. соответственно. В зависимости от типа суточной кривой выявлено 40% с недостаточным снижением АД в ночное время, и 60% с повышением АД в ночью (рис 8).

Рис 8. Средниезначения и суточный профиль артериального давленияу больныхсХПН

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что с нарастанием тяжести ДН у больных не только повышаются средние показатели САД и ДАД в течение суток, но и извращается суточный ритм АД: увеличивается число лиц с недостаточным снижением АД в ночное

время и с повышением АД ночью, и снижается число лиц с нормальпой суточной кривой. Такое извращение суточного ритма АД является дополнительным фактором риска развития сердечнососудистых событий у больных СД, осложненным ДН.

Анализ эхокардиографическихпоказателей геометрии сердца. Анализ индивидуальных показателей геометрии левого желудочка (ЛЖ) позволил сравнить встречаемость различных типов геометрии сердца у больных СД 1 типа па разных стадиях ДН Масса миокарда ЛЖ (ММ ЛЖ) рассчитывалась на основании формулы R. Devercux ММ ЛЖ=1,04х [(МЖПд +КДР +ТЗСд)'4КДР)] J X 0,8 + 0,6 (г), где МЖПд- толщина межжелудочковой перегородки в диастолу, КДР-конечно-диастолический размер ЛЖ, ТЗСд-толщииа задней стенки ЛЖ в диастолу Для расчета индекса ММ ЛЖ (ИММ ЛЖ) использовали формулу ИММ ЛЖ= ММ ЛЖ/ППТ тела (r/м2), где площадь поверхности тела (ППТ) рассчитывалась в м2 по формуле Dubois За нормальные значения ИММ ЛЖ принимались цифры у мужчин у женщин <104 г/м2.

Распространенность нормальной геометрии ЛЖ у больных СД 1 типа с увеличением степени поражения функции почек достоверно снижалась, составляя 73% у больных с ИАУ, 60% у больных с МАУ, 47% - с ПУ и 27% - с ХПН.

Изменения геометрии сердца у больных СД 1 были как концентрическими, так и эксцентрическими Частота встречаемости концентрических изменений геометрии сердца (т е, копцентри-ческих типов ремоделирования и гипертрофии) у больных СД 1 типа в зависимости от тяжести ДН, представлена на рис 9, распространенность эксцентрической гипертрофии миокарда ЛЖ у обследованпых больных представлена на рис 10.

Рис 9 Встречаемость концентрических изменений в сердцеу больн ых СД1 типа на разныхстадияхдиабетической нефропатии

Рис10Встречаемостьэксцентрических изменений в сердце у больных СДI типа на разныхстадияхдиабетической нефропатии

При корреляционном анализе в группе с ХПН выявлены, обратные достоверные взаимосвязи между СКФ и ММ ЛЖ (1= -0,584, р=0,022) (рис 11), между СКФ и ИММ ЛЖ (1= -0,521; р=0,046) (рис 12), и прямая корреляционная зависимость СКФ и фракции выброса (ФВ ЛЖ) (г=0,581; р=0,023) (рис 13).

Рис 11. ВзаимосвязьММЛЖсо скоростью клубочковой фильтрации в группе больных СДсХПН.

Рис 12. Взаимосвязь ИММ ЛЖсо скорост ью клубочковой фильтрации в группе больных СДсХПН.

Рис 13. Взаимосвязь ФВ ЛЖсо скоростью клубочковой фильтрации в группе больных СДс ХПН.

Установлены положительные корреляционные связи между уровнем АД и величиной МАУ, ПУ, уровнем эндотелина-1 (ЭТ-1) и фактора Виллебрандта сыворотки крови. Установлены отрицательные связи между уровнем АД и коэффицентом чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига (Кцэ), величиной скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

СКФ положительно коррелировала с Кчэ и отрицательно с АД и МАУ, ПУ, уровнем ЭТ-1 и vWf сыворотки крови.

Отмечена положительная корреляция массы миокарда левого желудочка с уровнем АД, протеи-нурией, величиной эндотелина-1 и фактора Виллебрандта сыворотки крови.

Полученные закономерности свидетельствуют о тесной патофизиологической связи между патологией почек, сердца и дисфункцией эндотелия при СД 1 типа.

Медикаментозная коррекция.

Учитывая, что нарушения внутрипочечной и системной гемодинамики играют важную роль в патогенезе ДН, нами была проведена сравнительная оценка эффективности препаратов оказывающих эндотелиотропное действие: нсбиволола, ррареноблокатора 3 поколения (коммерческое название - "Небилет" фирмы Берлин Хеми, Германия), который обладает способностью индуцировать секрецию N0, и ингибитора АПФ эналаприла (коммерческие названия-Рснитек, Энап, Берлиприл разных фирм).

Небивололом было пролечено 30 больных: 15 пациентов с ДН на стадии МАУ и 15 пациентов с ДН на стадии ПУ. Ингибиторами АПФ пролечено 33 человека, в том числе 16 - с ДН на стадии МАУ и 17 - с ДН на стадии ПУ. Длительность лечения в обеих группах составила 12 недель. Дизайн исследования представлен на схеме 1.

Схема 1. Дизайн сравнительного исследования небиволола и эналаприлау больных СД 1 ти-пасМАУ и ПУ

-2 '0 '4 '8 '12

В таблицах 5 и 6 представлена динамика функции почек после 12 недель лечения небивололом и ингибиторами АПФ.

Таб 5. Показатели функции почек и углеводного обмена до и после терапии небивололом.

Как следует из представленных данных антипротеинурический эффект обоих препаратов в группе с МАУ и ПУ был сопоставим. Степень компенсации СД (по ИЪА1е) и показатели липидного обмена достоверно не изменялись.

Эндотелийзависимая дилатация плечевой артерии. После 12 недель терапии небивололом в исследуемых группах отмечалось достоверное увеличение диаметра плечевой артерии во время проведения пробы с реактивной гиперемией на 65% в группе с МАУ и на 33% в группе с ПУ (рис 14). При сопоставлении результатов пробы до и после терапии небивололом наблюдалось улучшение ЭЗВД как в группе пациентов с ДН на стадии МАУ, так и с ПУ: Кчэ увеличился на 33,3% (р<0,01)и 35,8% соответственно.

Рис 14 Динамика дилатации плечевой артерии до и после терапии небивололом.

После 12 недельной терапии ингибиторами АПФ в исследуемых группах отмечалось достоверное увеличение диаметра плечевой артерии во время проведения пробы с реактивной гиперемией на 70% у больных с МАУ и на 33% у больных с ПУ (рис 15).

Рис 15.Динамика дилатации плечевой артерии до и после терапии ИАПФ.

Таким образом, изменения диаметра плечевой артерии на фоне 12 недель терапии небивололом или ингибиторами ЛПФ достоверно не различались как в группах с МЛУ, так и с ПУ. Однако прирост Кчэ был достоверно (р<0,01) больше у больных с ПУ после терапии небивололом в сравнении с больными получавшими лечение ИАПФ. У пациентов с МАУ данный параметр достоверно не различался между группами (рис 16).

Больные с МАУ Больные с ПУ

Пебиволол ИАПФ Нсбивсшол ИАПФ

Рис 16 Коэффициент чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига.

Эндотелин-1 у больных СД1 типа. После 12 недельной терапии небивололом уровень эндотелина-1 достоверно снижался в группах с МАУ от 1,5 до 1Д пг/мл и с ПУ от 1,9 до 1,6 пг/мл, однако пе достигал нормальных значений.

ФакторВиллебрандау больных СД 1 типа. После 12 недельной терапии небивололом у пациентов с МАУ и с ПУ отмечено достоверное снижение уровня антигена у\У£ При этом у больных с МАУ исследуемый показатель достиг нормальных значений во всех случаях и составил 1,4±0,05 ме/мл, тогда как в группе с ПУ нормальные показатели зафиксированы только у 8 больных (53,3% случаев).

С-реактивныйбелоку больных СД1 типа. После 12 недельной терапии небивололом выявлено достоверное снижение уровня С-РБ как в группе с МАУ (13,1 уз 9,83 мг/л), так и в группе с ПУ (19,7 уз 8,47 мг/л) Следует отметить, что в обеих группах средние значения исследуемого показателя достигли пределов нормы.

Анализ средних значений артериального давления и суточного ритма АДпослелечения небивололом.

1. Группа больных СД 1 типа с диабетической нефропатией на стадии МАУ (N=15). Средние показатели систолического и диастолического АД до начала терапии достоверно (р<0,001) превышали нормальные значения во все периоды суточного мониторирования. После 12 недель терапии небивололом у пациентов с ДН на стадии МАУ достоверно (р<0,001) снизились показатели среднего систолического и диастолического АД на протяжении всего пе-

риода мониторирования с достижением нормальных значений у всех больных этой группы (рис

17)

Рис 17. Систолическое и диастолическое АДу больных с МАУдо и после печения небивололоч

В группе с ДН на стадии МАУ до начала терапии было 20% с нормальной суточной кривой, 60% с недостаточным снижением ЛД ночью и 20% с ночной гипертонией. После терапии неби-вололом в группе с МАУ число лиц с нормальным типом суточной кривой повысилось до 60%, а число лиц с недостаточным снижением АД ночью снизилось до 40%, а лица с ночной гипертонией не выявлялись (рис 18).

Рис 18 Суточный ритм АДу больных с МАУ до и после терапии небиво чолом

2 Группа больных СД 1 типа с диабетической нефропатией на стадии ПУ (N=15) Суточные показатели среднего САД и ДАД у всех больных с ДН на стадии ИУ были выше нормы Дневные значения среднего САД и ДАД после курса нсбиволола у всех пациентов достигли нормальных значений для этого периода мониторирования, однако снижение АД было недостоверным по сравнению с показателями до лечения. При анализе ночных показателей среднего АД выявлено достоверное снижение средних систолического и диастолического АД) (рис 19). Среди пациентов с ДН на стадии ПУ исходно лица с недостаточным снижением АД ночью составили 60% и с ночной гипертонией 40% После курса лечения небивололом у 40% лиц был выявлен нормальный суточный ритм АД; у 40% определялось недостаточное снижение АД ночью, и у 20% лиц сохранялась ночная гипертония (рис 20).

Рис 19 Систолическое и диастолическое АДу больных с ПУ до и после лечения небивололом.

Рис 20 Суточный ритм АДу больных с ПУ до и после терапии небивололом

Таким образом, на фоне приема небиволола отмечено достоверное увеличение количества пациентов с нормальным суточным ритмом и уменьшение количества больных с ночной гипертопи-

Анализ средних значений артериального давления и суточного ритма АДпослелечения ингибиторами АПФ.

1 Группа бочьных СД 1 типа с диабетической нефропатией на стадии МАУ (N-16) У 68,7% пациентов с МАУ среднее систолическое АД в течение суток превысило 130 мм рт ст, и в 37,5% наблюдений среднее диастолическое АД было выше 80 мм рт ст При анализе дневных показателей среднего САД отмечено, что они превышали норму у 50% обследованных, а среднее ДАД было выше нормы у 18,8% больных этой группы Анализ ночных показателей среднего САД показал в 87,5% наблюдений превышение нормы, в то время как среднее ДАД было выше 70 мм рт ст у 50% пациентов После терапии ИАПФ отмечено достоверное (р<0,001) снижение до нормы параметров среднего систолического и диастолического АД как суточных, так и в дневные и ночные часы (рис 21)

Рис 21 Систолическое и диасточическое АДу бочьных с МАУ до и после лечения ингибиторами АПФ

Исходко в данной группе выявлено 25% больных с нормальным типом суточной кривой, 56,3% - с недостаточным ночным снижением АД и 18,7% - с ночной гипертонией После терапии ингибиторами АПФ группа больных с нормальным типом суточной кривой увеличилась до 50% Больных с недостаточным ночным снижением АД стало 50%, а наблюдений с повышением АД ночью не было (рис 22)

Рис 22 Суточный ритм АДу бочьпых с МАУ до и после терапии ИАПФ

2 Группа больных СД 1 типа с диабетической пефропатисй па стадии ПУ (N=17) Суточные и ночные показатели среднего САД и ДЛД у всех больных с ДН на стадии ПУ были выше нормы Дневное среднее САД у всех больных превышало норму, в то время как среднее ДАД в течение дня было выше нормы у 58,8% После 12-недельной терапии ингибиторами АПФ отмечено достоверное (р<0,001) снижение дневных цифр как систолического так и диастоличс-ского АД, которые достигли нормальных значений у всех больных данной группы (рис 23)

Рис 23 Систолическое и диастолическое АДу болъных с протеинурией до и после лечения ингибиторами АПФ

Рис 24 Суточный ритм АДу болъных с ПУдо и после терапии ИАПФ

Исходно в данной группе выявлено 64,7% обследованных с недостаточным ночным снижением АД и 35,3% с ночной гипертонией После терапии ингибиторами АПФ группа больных с нормальным типом суточной кривой составила 58,8%, с недостаточным ночным снижением 29,4% и с ночной гипертонией 11,8% (рис 24)

Таким образом, полученные данные по СМАД, т е степень снижения САД и ДАД, а также улучшение суточного ритма на стадии МАУ показывают одинаковую эффективность небиволо-ла и ИАПФ В то же время на стадии ПУ более эффективным при действии на восстановление суточного ритма оказались ИАПФ

Таким образом, результаты нашего исследования показали четкие взаимосвязи между прогрес-сированием ДН и развитием сердечно-сосудистой патологии у больных СД1 типа, сопровождающиеся нарушением функционального состояпия эндотелия сосудов

Выводы.

1 Нефро-кардиальный синдром при СД 1 типа характеризуется развитием патологии сердечно-сосудистой системы (ишемической болезни сердца, ремоделированием левого желудочка миокарда) параллельно с формированием диабетической нефропатии Частота развития ИБС

составила: 13% у больных с микроальбуминурией, 33% у больных с протеинурией и 53% у больных с ХПН. Частота развития ремоделирования левого желудочка составила: 40% у больных с микроальбумипурней, 53% у больных с протеинурией и 73% у больных с ХПН.

2. Развитие нефро-кардиального синдрома при СД 1 типа сопряжено с нарушением функции эндотелия сосудов, нарастающим по мере прогрессирования диабетической нефропатии. Дисфункция эндотелия характеризуется снижением вазомоторной способности эндотелия, снижением чувствитсльпости эндотелия к «напряжению сдвига», увеличением концентрации сывороточных и плазменных маркеров поврежденного эндотелия (эндотелина-1, фактора Виллеб-рандта, С-реактивпого белка).

3. Прогрессирование нефропатии и нефро-кардиального синдрома сопровождается не только нарастанием тяжести артериальной гипертонии, но и нарушением суточного ритма АД: на стадии протеинурии и ХПН лица с нормальным ритмом АД («дипперы») отсутствуют, лица с недостаточным снижением АД ночью («нон-дипперы») и повышением АД в ночные часы («найт-пикеры») достигают 63% и 37% на стадии протеинурии, и 40% и 60% на стадии ХПН, соответственно.

4. Установлены достоверные корреляционные взаимосвязи между маркерами повреждения эндотелия (уровнем фактора Виллебрандта, эндотелина-1, коэффициентом чувствительности эндотелия), показателями функции почек (скоростью клубочковой фильтрации, величиной микроальбуминурии и протеинурии) и состоянием сердечно-сосудистой системы (уровнем АД, массой миокарда, индексом массы миокарда и фракцией выброса левого желудочка). Полученные зависимости доказывают патогенетическую роль дисфункции эндотелия в развитии нефро-кардиального синдрома.

5. Препараты нсбиволол (селективный В-блокатор) и ингибиторы АПФ способны устранять дисфункцию эндотелия, улучшая вазомоторную способность эндотелия и снижая активность сывороточных маркеров дисфункции эндотелия. Действие небиволола на вазомоторную способность эндотелия выражено сильнее, чем ингибиторов АПФ.

6. Препараты небиволол и ингибиторы АПФ оказывают одинаковое антипротеинурическое и антигипертензивное действие на разных стадиях нефропатии. Однако ингибиторы АПФ в большей степени, чем небиволол восстанавливают нормальный суточный ритм АД на стадии протеинурии до 40% при терапии небивололом и до 60% при терапии ингибиторами АПФ.

Практические рекомендации

1. Полученные результаты доказывают необходимость активного поиска патологии сердечнососудистой системы у больных СД 1 типа, особенно при развитии диабетической нефропатии.

2. Проведенный сравнительный анализ действия небиволола и ингибиторов АПФ показал их одинаковую антипротеинурическую и антигипертензивную эффективность на стадии МАУ, что позволяет рекомендовать небиволол наряду с ингибиторами АПФ для данной категории больных.

3. Более значительное влияние ингибиторов АПФ но сравнению с нсбивололом на снижение средних показателей АД и восстановление суточного ритма у больных с протеинурисй, ставит их препаратами первого ряда в лечении этой группы пациентов.

Список публикаций по теме диссертации:

1. Оценка вазомоторной функции эндотелия у больных сахарным диабетом типа 1 на разных стадиях диабетической нефропатии. (соавторы Шсстакова М.В., Иванишина Н.С., Дедов И.И.) // Терапевтический архив, 2003; №6, с. 17-21.

2. Профилактика сосудистых осложнений сахарного диабета: решенные и нерешенные вопросы, (соавторы Шестакова М.В., Кошель Л.Л.) // Consilium Medicum, 2002; Том 4; №10, с. 527-600.

3. Сахарный диабет и эндотелиальная дисфункция. (соавтор Шестакова М.В.)// Сахарный диабет, 2004; №2.

4. Оценка вазомоторной функции эндотелия у больных сахарным диабетом 1 типа, (соавторы Шестакова М.В., Иванишина Н.С.) // Тезисы докладов 2 Российского Диабетологического Конгресса «Сахарный диабет и сердечно-сосудистые осложнения», Москва, 2002 г., с. 229.

5. Оценка вазомотрной функции эндотелия у больных сахарным диабетом 1 типа до и после терапии небивололом. (соавторы Шестакова М.В., Иванишина Н.С.) // Тезисы докладов 3 Российского Диабетологического Конгресса, Москва, 2004 г.

6. Влияние В-блокатора небиволола на тонус симпатической нервной системы и микроальбуминурию у больных сахарным диабетом 1 типа, (соавторы Ахматова Ф.Д., Александров А.А, Шестакова М.В.) // Тезисы докладов 3 Российского Диабетологического Конгресса, Москва, 2004 г.

7. Изменения геометрии левого желудочка у больных сахарным диабетом 1 типа на разных стадиях диабетической нефропатии. (соавторы Кухарснко С.С., Ядрихинская М.Н., Александров А.А, Шестакова М.В.) // Тезисы докладов 3 Российского Диабетологического Конгресса, Москва, 2004 г.

Список сокращений ЕТ - эндотелии - 1 ISO - оксид азота v\Vf - фактор Виллебранда ДН - диабетическая нефропатия ИММЛЖ-индекс массы миокарда левого желудочка Кцэ - коэффициент чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига МАУ - микроальбуминурия ММ Л Ж - масса миокардалевого желудочка

НАУ - нормоальбуминурия ПУ-протеинурия СД - сахарный диабет СИ АД - суточный индекс АД СМАД - суточное мониторирование АД СРБ - С - реактивный белок ХПН - хроническая почечная недостаточность ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

(»130 4 5

Актуальность исследования

Сахарный диабет является острой медико-социальной проблемой, стоящей в ряду основных приоритетов национальных программ здравоохранения абсолютного большинства стран мира. По данным экспертов Всемирной Организации здравоохранения, сегодня в мире насчитывается свыше 100 млн. больных сахарным диабетом, причем каждые 10-15 лет это число удваивается. Диабет занимает третье место среди причин смерти, уступая только сердечнососудистым заболеваниям и злокачественным новообразованиям.

Ведущей причиной инвалидизации и смертности у больных сахарным диабетом 1 типа являются поздние микро-( диабетическая ретино- и нефропатия) и макрососудистые осложнения ( сердечно-сосудистые заболевания). Установлено, что в случае развития диабетической нефропатии скорость прогрессирования сердечно-сосудистой патологии возрастает во много раз что носит название нефро-кардиального синдрома. Предпологают, что развитие диабетической нефропатии характеризуется значительной степенью эндотелиальной дисфункци, и как следствие, более быстрым прогрессированием атеросклероза и его осложнений. Показателями повреждения сосудистого русла, в том числе эндотелия, при сахарном диабете 1 типа являются эндотелии-1, фактор Виллебранда и С-реактивный белок которые выявляются в повышенных концентрациях в плазме крови даже при отсутствии клинических признаков микро- и макроангиопатии. Предполагают, что эти факторы могут иметь неблагоприятное прогностическое значение в отношении развития сосудистых осложнений сахарного диабета. Проявлением эндотелиальной дисфункции также является нарушение эндотелий-зависимой дилатации сосудов (вазомоторной функции эндотелия). Этот дефект может лежать в основе развития и диабетической нефропатии и артериальной гипертензии и сердечнососудистой патологии.

Цель исследования:

Изучить роль функции эндотелия в формировании нефро-кардиального синдрома и с учетом полученных данных оптимизировать лечение больных сахарным диабетом I типа с сосудистыми осложнениями.

Задачи

1. Исследовать показатели функции эндотелия у больных сахарным диабетом 1 типа на разных стадиях диабетической нефропатии.

2. Исследовать функциональное состояние сердечно-сосудистой системы на разных стадиях диабетической нефропатии.

3. Изучить взаимосвязь между маркерами повреждения эндотелия и показателями функционального состояния почек и сердечно-сосудистой системы у больных СД I.

4. Изучить динамику показателей функции эндотелия на фоне применения препаратов, обладающих эндотелиотропным действием: селективным р-блокатором небивололом и ингибиторами АПФ.

5. Оценить динамику показателей функции почек и сердечно-сосудистой системы на фоне применения небиволола и ингибиторов АПФ.

Научная новизна:

Дана характеристика нефро-кардиального синдрома при СД 1 типа, который проявляется развитием патологии сердечно-сосудистой системы (ишемической болезни сердца, ремоделированием левого желудочка миокарда) параллельно с формированием диабетической нефропатии. Показано, что развитие нефро-кардиального синдрома при СД I типа сопряжено с нарушением функции эндотелия сосудов, нарастающим по мере прогрессирования диабетической нефропатии.

Проведен корреляционный анализ между маркерами повреждения эндотелия, показателями функции почек и состоянием сердечно-сосудистой системы. Полученные зависимости доказывают патогенетическую роль дисфункции эндотелия в развитии нефро-кардиального синдрома.

Проведен сравнительный анализ эффективности препаратов оказывающих эндотелиотропное действие: небиволола (селективного |3-блокатора) и ингибиторов АПФ у больных СД I типа на разных стадиях диабетической нефропатии. Установлено, что нефропротективное действие этих препаратов сопровождается улучшением функционального состояния эндотелия сосудов.

Практическая значимость:

Полученные результаты доказывают необходимость активного поиска патологии сердечно-сосудистой системы у больных СД I типа, особенно при развитии диабетической нефропатии. Проведенный сравнительный анализ действия небиволола и ингибиторов АПФ показал их одинаковую антипротеинурическую и антигипертензивную эффективность на стадии МАУ, что позволяет рекомендовать небиволол наряду с ингибиторами АПФ для данной категории больных.

Внедрение. Результаты работы внедрены в практику отделения диабетической нефропатии ЭНЦ РАМН.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на межотделенческой научной конференции по апробациям кандидатских диссертаций ЭНЦ РАМН 4 марта 2004г.

Выводы.

1. Нефро-кардиальный синдром при СД 1 типа характеризуется развитием патологии сердечно-сосудистой системы (ишемической болезни сердца, ремоделированием левого желудочка миокарда) параллельно с формированием диабетической нефропатии. Частота развития ИБС составила: 13% у больных с микроальбуминурией, 33% у больных с протеинурией и 53% у больных с ХПН. Частота развития ремоделирования левого желудочка составила: 40% у больных с микроальбуминурией, 53% у больных с протеинурией и 73%» у больных с ХПН.

2. Развитие нефро-кардиального синдрома при СД 1 типа сопряжено с нарушением функции эндотелия сосудов. нарастающим по мере прогрессирования диабетической нефропатии. Дисфункция эндотелия характеризуется снижением вазомоторной способности эндотелия, снижением чувствительности эндотелия к «напряжению сдвига», увеличением концентрации сывороточных и плазменных маркеров поврежденного эндотелия (эндотелина-1. фактора Виллебрандта. С-реактивного белка).

3. Прогрессирование нефропатии и нефро-кардиального синдрома сопровождается не только нарастанием тяжести артериальной гипертонии, но и нарушением суточного ритма АД: на стадии протеинурии и ХПН лица с нормальным ритмом АД («дипперы») отсутствуют, лица с недостаточным снижением АД ночью («нон-дипперы») и повышением АД в ночные часы («найт-пикеры») достигают 63% и 37% на стадии протеинурии. и 40% и 60% на стадии ХПН. соответственно.

4. Установлены достоверные корреляционные взаимосвязи между маркерами повреждения эндотелия (уровнем фактора Виллебрандта, эндотелина-1. коэффициентом чувствительности эндотелия), показателями функции почек (скоростью клубочковой фильтрации. величиной микроальбуминурии и протеинурии) и состоянием сердечно-сосудистой системы (уровнем АД, массой миокарда, индексом массы миокарда и фракцией выброса левого желудочка). Полученные зависимости доказывают патогенетическую роль дисфункции эндотелия в развитии нефро-кардиального синдрома.

5. Препараты небиволол (селективный Р-блокатор) и ингибиторы АПФ способны устранять дисфункцию эндотелия, улучшая вазомоторную способность эндотелия и снижая активность сывороточных маркеров дисфункции эндотелия. Действие небиволола на вазомоторную способность эндотелия выражено сильнее, чем ингибиторов АПФ.

6. Препараты небиволол и ингибиторы АПФ оказывают одинаковое антипротеинурическое и антигипертензивное действие на разных стадиях нефропатии. Однако ингибиторы АПФ в большей степени, чем небиволол восстанавливают нормальный суточный ритм АД на стадии протеинурии до 40% при терапии небивололом и до 60% при терапии ингибиторами АПФ.

Практические рекомендации

1. Полученные результаты доказывают необходимость активного поиска патологии сердечно-сосудистой системы у больных СД I типа, особенно при развитии диабетической нефропатии.

2. Проведенный сравнительный анализ действия небиволола и ингибиторов АПФ показал их одинаковую антипротеинурическую и антигипертензивную эффективность на стадии МАУ. что позволяет рекомендовать небиволол наряду с ингибиторами АПФ для данной категории больных.

3. Более значительное влияние ингибиторов АПФ по сравнению с небивололом на снижение средних показателей АД и восстановление суточного ритма у больных с протеинурией. ставит их препаратами первого ряда в лечении этой группы пациентов.