Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Роль портальной гипертензии и некоторых метаболических нарушений в развитии кардиогемодинамических расстройств у больных вирусным циррозом печени

На правах рукописи

Морозова Евгения Ивановна

РОЛЬ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И НЕКОТОРЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ В РАЗВИТИИ КАРДИОГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ У БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 а СЕН 2013

00553322»

Чита-2013

005533228

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Читинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации".

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Филев Андрей Петрович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Протасов Константин Викторович, ГБОУ ДПО "Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования" Минздрава России, профессор кафедры терапии и кардиологии

доктор медицинских наук, профессор Пархоменко Юрий Викторович, ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Минздрава России, профессор кафедры госпитальной терапии

Ведущая организация: ГБОУ ВПО "Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого" Минздрава России.

Защита состоится ^октября 2013 года вЧасовна заседании диссертационного совета Д.208.118.01 при ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Минздрава России (адрес: 672090, г. Чита, ул. Горького 39а).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Минздрава России (адрес: 672090, г. Чита, ул. Горького 39а).

Автореферат разослан "

(I

,013 г.

Учёный секретарь диссертационного совета Д.208. 118.01 д.м.н., профессор

И.Н. Гаймоленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы. Цирроз печени остается серьезной социально-экономической и клинико-эпидемиологической проблемой здравоохранения всех стран мира и занимает значительное место в структуре заболеваний органов пищеварения (Ивашкин В.Т., 2008, Шифф Ю.Р., 2010, Радченко В.Г., 2011). Наиболее частыми осложнениями ЦП, как известно, являются асцит, печеночная энцефалопатия и кровотечения из варикозно - расширенных вен пищевода. Однако, в последнее время, все больше исследователей уделяют внимание гемодинамическим расстройствам со стороны различных органов и систем, значительно усугубляющим течение хронических диффузных заболеваний печени и негативно влияющим на прогноз заболевания (Гарбузенко Д.В., 2007, Ивашкин В.Т., 2011, РеасоскА., 2013). С этой точки зрения активно изучаются и морфофункциональные изменения сердца, обозначаемые термином "цирротическая кардиомиопатия" (Прибылов С.А., 2000, Осипенко М.Ф., 2007, Конышева A.A., 2012). Между тем, многие клинические и патогенетические особенности ЦКМП изучены недостаточно.

Известно, что кардиогемодинамические нарушения при циррозе печени обусловлены изменением толщины миокарда желудочков, их систолической и диастолической дисфункцией, снижением толерантности к физическим и фармакологическим нагрузкам (Осипенко М.Ф., 2007, Гарбузенко Д.В., 2007, WaleedK., 2010, Маммаев С.Н., 2010, Alexander J.Mishraetal., 2007).Несомненна роль ремоделирования миокарда левого желудочка в формировании кардиогемодинамических расстройств, однако не изучена зависимость диастолической дисфункции от типа архитектоники ЛЖ. Кроме того, детально не описаны структурно-функциональные нарушения правых отделов сердца и легочной артерии,о-собенности развития диастолической дисфункции ПЖ в зависимости от легочной гипертензии и тяжести заболевания у больных вирусным циррозом печени.

Немаловажное значение в формировании кардиогемодинамических расстройств у пациентов с вирусным циррозом печени, наряду с портальной гипертензией, могут играть и метаболические нарушения в миокарде. Показано, что важным звеном поражения сердца при различных заболеваниях являются нарушения энергетического и субстратного метаболизма миокарда (Шляхто Е.В., 2005, Говорин A.B., 2010). Известно, что печень представляет собой центральный орган химического гомеостаза организма, где создается единый обменный и энерге-

тический пул для метаболизма белков, жиров и углеводов. Нарушение ее функции при цирротической перестройке ткани не может не сказаться на метаболизме организма в целом и органов и систем в отдельности.Кро-ме того, гипертрофированный миокард самостоятельно может инициировать биохимические сдвиги в ультраструктурах и сбой в энергетической системе кардиомиоцитов (Молчанов С.Н., 1995). Однако работ, посвященных изучению данных вопросов у больных с ЦП, сравнительно мало и большинство авторов исследовали лишь отдельные стороны метаболических изменений. Изучение взаимосвязи кардиогемодинамических показателей с нарушением в системе адениловых нуклеотидов и жирных кислот у больных вирусным циррозом печени также не проводилось.

Таким образом, становится актуальным проведение исследования, которое позволило бы установить клинико-патогенетические механизмы развития морфофункциональных расстройств сердца с учетом содержания в крови НЭЖК, макроэргических фосфатов и выраженности портальной гипертензии у больных вирусным циррозом печени.

Цель работы - выявить закономерности кардиогемодинамических нарушений у больных вирусным циррозом печени в зависимости от тяжести течения заболевания.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Установить закономерности изменений кардиогемодинамических параметров у больных вирусным циррозом печени в зависимости от тяжести клинического течения заболевания и выраженности портальной гипертензии.

2. Изучить содержание неэстерифицированных жирных кислот и глице-рола сыворотки крови у этой категории больных.

3. Исследовать содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови у пациентов с различной степенью тяжести вирусного цирроза печени.

4. Оценить характер корреляционных взаимосвязей между изученными биохимическими показателями и степенью расстройств внутрисер-дечной гемодинамики и установить возможную роль метаболических нарушений в развитии морфофункциональных изменений сердца.

Научная новизна работы. Впервые у больных с вирусным циррозом печени установлены клинические закономерности кардиогемодинамических расстройств и их зависимость от нарушений в системе субстратного и энергетического метаболизма.

Установлено, что у 23,2% пациентов развивается легочная гипер-тензия, протекающая с изменением формы легочного потока, преимущественно в группе больных с тяжелым течением заболевания.

У больных вирусным циррозом печени в 31,4% случаев формируется диастолическая дисфункция правого желудочка преимущественно у больных с установленной легочной гипертензией.

Впервые у пациентов с вирусным циррозом печени выявлен синдром нарушения утилизации жирных кислот, выраженность которого зависит от тяжести клинического течения заболевания.

Установлены нарушения в уровне и составе макроэргических фосфатов эритроцитов крови: снижение уровня АТФ при одновременном повышении концентрации АДФ и АМФ, увеличение "фосфатного потенциала", уменьшение величины энергетического заряда эритроцитов. Вышеописанные изменения наиболее выражены у больных вирусным циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью с наличием асцита, диастол и ческой дисфункцией правого и левого желудочков, а также у пациентов с концентрической и эксцентрической гипертрофией левого желудочка.

Между изменением содержания НЭЖК и глицерола сыворотки крови, адениловых нуклеотидов эритроцитов крови и изученными структурно-функциональными параметрами сердца установлены корреляционные взаимосвязи, которые указывают на возможную патогенетическую роль выявленных нарушений в формировании кардиогемодинами-ческих расстройств.

Установлены прогностические критерии (в многофакторной регрессионной модели) формирования диастолической дисфункции ГОК и развития ЛГ у больных с ВЦП.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные в работе данные позволяют расширить представление о формировании кардиогемодинамических нарушений у больных с вирусным циррозом печени, характеризующихся изменениями как левых, так и правых отделов сердца при различной степени тяжести заболевания.

Полученные новые сведения раскрывают некоторые механизмы морфо-функциональных расстройств сердца при ВЦП, находящихся в зависимости не только от выраженности портальной гипертензии, но и от нарушения в системе субстратного и энергетического метаболизма.

В результате проведенного исследования показана необходимость проведения комплексного обследования пациентов с ВЦП, включающего эхокардиографическое исследование с оценкой состояния диастолической функции ПЖ, выявление легочной гипертензии, а также определение в крови уровня макроэргических фосфатов и НЭЖК.

Внедрение результатов в практику. Основные положения, вытекающие из проведенных исследований, внедрены в учебный процесс

ГБОУ В ПО "Читинская государственная медицинская академия" кафедр факультетской терапии, кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии и лечебно-диагностическую практику гепатологического отделения ГУЗ "Краевая инфекционная больница" г. Читы.

Апробация диссертации. Результаты исследования доложены и обсуждены на XVII Всероссийском конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2009); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика" (Санкт-Петербург, 2008); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии (Чита, 2008II Международном конгрессе "Кардиология на перекрестке наук" (Тюмень, 2011); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010);1 Съезде терапевтов Забайкальского края (Чита, 2013), III Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2012); Межрегиональной научно-практической конференции "Медицинские технологии и оборудование" (Чита, 2012).

Публикации. По материалам выполненных исследований опубликовано 20 научных работ, из них 4 статьи в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста, иллюстрирована 37 таблицами и 12 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования и клинической характеристики больных, 3 глав собственных результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 208 отечественных и 131 зарубежных источников.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с ВЦП выявлено повышение давления в малом круге кровообращения, характеризующееся наличием легочной гипертен-зии у 23,3% больных и увеличением массы миокарда ПЖ, степень изменения которых находится в зависимости от тяжести клинического течения и выраженности ПГ. У 31,1% больных развивается диас-толическая дисфункция ПЖ, преимущественно у пациентов с легочной гипертензией. У 45% пациентов установлена ДД ЛЖ, зависимая от тяжести течения заболевания и геометрических моделей ЛЖ.

2. У больных ВЦП развивается синдром нарушения утилизации жирных кислот на фоне уменьшения уровня АТФ, увеличения содержа-

ния АДФ и АМФ в эритроцитах, а также снижения ЭЗЭ. Наиболее выраженные изменения установлены у пациентов с длительным течением заболевания, осложненном асцитом, на фоне наличия диасто-лической дисфункции ПЖ и формирования типов ремоделирования, протекающих с увеличением массы миокарда ЛЖ.

3. Характер корреляционных взаимоотношений между структурно-функциональными изменениями сердца и содержанием в крови НЭЖК и макроэргических фосфатов в крови может указывать на роль выявленных метаболических нарушений в формировании кардиогемоди-намических расстройств у больных ВЦП.

4. Прогностическую значимость в формировании диастолической дисфункции ПЖ имеют: увеличение среднего давления и соотношения АТ/ЕТ легочной артерии, повышение коэффициента НЭЖК/глицерол и снижение ЭЗЭ.Независимыми прогностическими критериямидля развития ЛГ у больных ВЦП являются: длительность заболевания, увеличение диаметра и скорости потока ЛА, уменьшение скорости медленного потока транстрикуспидального клапана, повышение соотношений НЭЖК/АТФ и АДФхАМФ/АТФ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе представлены результаты обследования 90 больных с ВЦП (65 мужчин, 25 женщин), находившихся на лечении и обследовании в терапевтическом отделении МУЗ "Городская клиническая больница №1 " г. Читы, ГУЗ "Краевая инфекционная больница",консультативно-диагностической поликлинике Читинской государственной медицинской академии за период с 2007г. по 2013 г. Средний возраст пациентов составил 40,5±8,0 лет.

Диагноз ЦП устанавливали на основании данных анамнеза, объективного осмотра, а также результатов лабораторных показателей и ультразвукового исследования органов брюшной полости. В случае отсутствия клинических проявлений ПГ (асцит), дополнительно проводились ФГДС, элас-тометрия и скенирование печени. Тяжесть ЦП оценивали по критериям Чайлд-Пью. В обследование не включались больные в период проведения противовирусной терапии, с сосудистыми заболеваниями головного мозга, заболеваниями сердца, эндокринной системы, с хроническим алкоголизмом, злокачественными образованиями, хронической дыхательной, почечной недостаточностью, воспалительными заболеваниями, психическими заболеваниями, возрастом старше 55 лет. Группу контроля составили 30 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту.

Все больные по классификации Чайлд-ГТыо были разделены на 3 группы: 1-я -34 (37,8%) пациента с классом А, 2-я - 30 (33,3%) больных с классом В, 3-я - 26 (28,9%) - с классом С. Кроме того в зависимости от наличия асцита пациенты подразделялись на 2 группы: 1-ю составили 52 (57,8%) больных без асцита, 2-ю - 38 (42,2%) - с асцитом.

Методы изучения показателей энергетического обмена. Для определения общего уровня НЭЖК использовали колориметрический метод определения медных солей (Прохоров М.Ю.,1977). Уровень гли-церола в сыворотке крови определяли методом ферментативного фотометрического теста с глицерол-3-фосфатодексазой (RifaiN.,1991; TietzN.B.). Концентрацию АТФ в эритроцитах определяли по методу Явербаума П.М. и соавт.(1984). Уровень АДФ и АМФ в эритроцитах определяли по методике BergmeyerH.U. (1965).

Эхокардиографическое исследование проводилось по стандартной методике на аппарате "VIVID - 3-expert GE" (США) с определением комплекса общепринятых морфофункциональных параметров. ДД ЛЖ и ПЖ оценивалась по параметрам трансмитрального и транстрикуспидаль-ного потока. Проводилась идентификация геометрической модели архитектоники ЛЖ на базе таких показателей, как ОТС ЛЖ и ИММЛЖ.

Статистическая обработка данных и многофакторный регрессионный анализ проводились с помощью пакета статистических программ Statistica 6,0 (StatSoft). Перед проведением расчетов все вариационные ряды тестировались на нормальность при помощи расчета статистики Колмогорова-Смирнова. Для оценки различия между несколькими группами применялся критерий Крускалла-Уоллиса. Для оценки различий между двумя группами был использован критерий Манна-Уитни. Для сравнения дискретных величин использовался критерий х-квадрат, при необходимости вводилась поправка Йейтса на непрерывность. Статистически значимыми считали различия при значениях двустороннего р<0,05. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Установлено, что длительность заболевания больных ВЦП класса С составила 9,1 ±2,7 лет и превышала таковую больных с классом А (4,7±2,9) и с классом В (7,4±2,3). Среди обследованных групп преобладали пациенты с HCV-инфекцией. Преобладающими у пациентов с ВЦП были следующие клинические симптомы: общая слабость, снижение аппетита, горечь во рту, тошнота, чувство тяжести в правом подреберье, желтушность кожных покровов, одышка при умеренной физической нагрузке.

Диаметр воротной вены в зависимости от степени тяжести практически не изменялся и составил в среднем 11,38±0,77 мм.

Анализируя данные ЭКГ-исследования у 72 больных ВЦП, оценивалась величина корригированного интервала (}Т, предложенная Ь. Б. Рпс1епЫа: 0ТР = (¿Т/лЬя"3. Установлено, что (^Т,, у пациентов с ВЦП составил 4 57,75±59,5 мс, при этом, данный показатель у женщин и мужчин отличался: 499,5±34,5мс и 416±49мс, соответственно. Продолжительность интервала рт в зависимости от степени тяжести ЦП достоверно не изменялась.

Кардиогемодннамические нарушения у больных ВЦП.

Выявлено, что у пациентов с ВЦП увеличивалась ТСПЖ и пере-днезадний размер ПЖ по сравнению с контролем в группе с классом В на 11% и 4,5%, соответственно, с классом С - на 20% и 8,5% (р<0,05), соответственно (табл.1). Горизонтальный размер ПП максимально был увеличен у пациентов с классом С на 14,6% (р<0,01).У 31,1% больных имела место ДД ПЖ по гипертрофическому типу. У пациентов 2-й и 3-й групп уменьшалась максимальная скорость пика Е транстрикуспи-дального клапана на 31% и 34%. соответственно (р<0,05). В то время, как отношение Е/А достоверно отличалось лишь в 3-й группеЛУЯТ превышало аналогичную величину контроля только во 2-й и 3-й группах в 1,4 и 2,3 раза, соответственно^ <0,01). Показатель ЭТе имел тенденцию к снижению, однако достоверно изменялся в группах больных класса В и С.

Таблица 1

Показатели транстрикуспидального потока в зависимости от степени тяжести (Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель Контроль (п=16) Класс А (п=34) Класс В (п=30) Класс С (п=26)

ПП 38,0 [36,0;41,0] 41,0* [41,0;42,0] 41,0** [38,0;42,0] 44;5*ав [41,5;54,0]

ПЖ 22,0* [20,0;41,0] 22,0 [20,0;24,0] 23,0** [22,0;23,0] 24,0** [22,0;30,0]

ТСПЖ 4,0[4,0;4,0] 4,0[4,0;4,5] 4,5**[4,0;5,0] 5,0*АА[5,0;5,0]

Е,см/с 1,1[1,1;1,1] 1,1 [0,6; 1,05] 0,71**[0,62;0,89] 0,68*[0,65;0,69]

А,см/с 0,86 [0,7;0,8] 0,78[0,7;0,8] 0,81**[0,48;0,85] 0,82 [0,75;0,85]

Е/А 1,2[1,2;1,4] 1,22 [0,9; 1,3] 1,03[0,9;1,21] 0,83* [0,79,0,9]

1\'КТ,мс 65,0 [62,0;70,0] 70,0 [55,0;87,0] 91,5*д [84,0; 117,0] 149 5+дв [134,0; 154 0]

Ше,мс 171,0 [168,0; 175,0] 169,0 [156,0; 175,0] 154,0** [135,0; 182,0] 140,0* [125,0; 156,0]

Примечание: * - значимость различий по сравнению с контрольной группой р<0,01, ** -р<0,05, А-значимость различийно сравнению с 1-й группой р<0,05,в - значимость различий по сравнению со 2-й группойр<0,05.

ЛГ была зарегистрирована у 23,3%пациентов с ВЦП. Выявлено, что в группе больных без асцита ЛГ формировалась у 13,5%, тогда как во 2-й - у 55,3% больных.

Установлено, что скорость легочного потока максимально увеличивалась относительно аналогичной величины контроля у больных с асцитом - на 37,5% (р<0,01) (табл.2).

Таблица 2

Показатели легочной гипертензки в зависимости от наличия асцита (Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель Контроль (п=30) 1-я группа Без асцита (п=52) 2-я группа С асцитом (п=38)

V peak,см/сек 60[58;64] 71[65;89]* 96[80;99]*А

PG.MM.pr.cr. 1,8[1,4;2,0] 2,15[2,0;3,0]* 3,0[2,2;3,!]*•**

АГУЕГ.ед 0,56[0,55;0,6] 0,47[0,44;0,54]* 0,47[0,37;0,58]**

Рср.мм.рт.ст. 10[10;12] 12,5[10;16] 18[13;20]*,АА

Psist,MM.pT.CT. 22[20;22] 22[20;27] 32[25;35]*А

Диаметр ЛА,мм 22[20;22] 25[21;30]** 26[22;32]**

Примечание: * - значимость различий по сравнению с контрольной группой р<0,01, ** -р<0,05 -,л - значимость различий по сравнению с 1-й группой р<0,01, АА - р<0,05.

Диаметр ЛА превышал таковой здоровых лиц на 12% в 1 -й группе и на 15,4% - во 2-й, отмечено сокращение времени ускорения (AT), увеличение времени выброса крови из ПЖ (ET) и уменьшение отношения АТ/ЕТ на 16% у пациентов обеих групп по сравнению с контролем (р<0,05). Среднее и систолическое давление в ЛА увеличивались лишь во 2-й группе. Градиент давления между ПЖ и ПП (PG) у пациентов 1-й группы превышал аналогичную величину контроля в 1,2 раза, а во 2-й - в 1,7 раза (р<0,01).

В группе больных с ЛГ в 71,4% случаев от общего числа пациентов встречалась ДД ПЖ, тогда как во 2-й - лишь в 8,7%.

Установлено, что у пациентов с ВЦП в 62,2% случаев развивались различные модели архитектоники ЛЖ: 24,4% - КРЛЖ, 18,3% - КГЛЖ, 19,5% - ЭГЛЖ, и лишь у 37,8% больных геометрия ЛЖ не изменялась.

У пациентов с ВЦП класса А в 38,2% случаев формировалась ДД ЛЖ, класса В - в 76,7%, а С - у 84,6% больных (р<0,01). Наиболее часто ДД ЛЖ встречалась у пациентов с концетричесой гипертрофией - 46,6%.

Таким образом, у больных ВЦП выявлены изменения со стороны правых и левых отделов сердца, нарушение диастолической функции ПЖ и ЛЖ, а также признаки ЛГ, частота встречаемости которых зависит от тяжести заболевания и выраженности ПГ.

Содержание НЭЖК, глицерола в плазме крови и адениловых иуклеотидов в эритроцитах крови у больных ВЦП.

У 90 больных ВЦП были изучены содержание НЭЖК и глицерола в сыворотке крови, уровень макроэргических фосфатов (АТФ, АДФ, АМФ) в эритроцитах крови.

Таблица 3

Содержание НЭЖК в сыворотке крови печени в зависимости от тяжести заболевания (Медиана [25й; 75 перцентили])

Показатель Контрольная группа (п=30) Больные с циррозом печени

!-я группа Класс А (п=34) 2-я группа Класс В (п=30) 3-я группа Класс С (п=26)

НЭЖК, мкмоль/л 456,27 [409,3:488,8] 772,6* [702,8;945,5] 805,39* [702,8;902,3] 825,43* [746,9;932,6]

Глицерол, мкг/дл 3,44 [2,9;3,7] 2,0* [1,8:2,5] 1,64* [1,4:2,8] 1,54* [1,3;2,1]

ГОЖК/Гли-церол, ед ¡31,6 [119,1;149,3] 406,02* [301,6; 480,6] 483,45* [333,1:674,5] 528,34*'** [347,4;712,6]

Примечание: * - значимость различий по сравнению с контрольной группой р<0,01,** - значимость различий по сравнению с 1-й группой р<0,05.

Уровень НЭЖК и коэффициент НЭЖК/глицерол увеличивались по мере нарастания тяжести заболевания и максимально отличались от контроля у пациентов 3-й группы - на 44,5% и 75%, соответственно (р<0,01) (табл. 3).

Содержание АТФ у больных ВЦП класса А было снижено в 1,6 раза, класса В - в 2 раза, класса С - в 2,5 раза в сравнении с данным показателем здоровых лиц (р<0,01) (табл.4).

Концентрация АДФ в эритроцитах крови увеличивалась лишь в 3-й группе пациентов на 20,5%, наряду с этим, отношение АТФ/АДФ снижалось на 38% у пациентов 1- й группы, на 39% и 65% у больных 2-й и 3-й групп, соответственно (р<0,01).

Содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови в зависимости от тяжести заболевания (Медиана [25й; 75 перцентили])

Показатель Контрольная группа (п=31) Бальные с циррозом печени

1-я группа Класс А (п-34) 2-я группа Класс В (п=30) 3-я группа Класс С (п=26)

АТФ, ммоль/л 1,9 [1,7; 1,96] 1,17* [0,74; 1,54] 0,95* [0,68; 1,51] 0,77*'** [0,52;1,27]

АДФ, ммоль/л 1,16 [1,04;1,24] 1,155 [0,52;1,64] 1,23 [0,5; 1,53] 1,46* [1,14;1,56]

АМФ, ммоль/л 0,94 [0,76;0,97] 0,83 [0,65;1,51] 1,01[0,72;1,73] 1,08 [0,61;1,69]

АТФ/АДФ, ед 1,62 [1,5; 1,8] 1,01* [0,62; 1,46] 0,99* [0,5; 1,58] 0,57*-** [0,4;0,99]

АДФх АМФ/АТФ, ед 0,56 [0,48 ;0,64] 0,88* [0,5;2,44] 1,1* [0,64;2,41] 2,07* [0,74;3,55]

НЭЖК/ АТФ, ед 237,04 [216,4;273,3] 623,88* [501,55;1659,9] 827 25* [484,68;1418,25] 1121,98* [597,1;1914,4]

ЭЗЭ, ед 0,62 [0,6;0.64] 0,53* [0,4;0,62] 0,49* [0,36:0,6] 0,49* [0,37;0,6]

Примечание: * - значимость различий по сравнению с контрольной группой р<0,01,** - значимость различий по сравнению с 1-й группой р<0,05.

Коэффициент АДФхАМФ/АТФ у больных класса А и В возрастал в 1,6 и 2 раза, класса С в 3,7 раза, соответственно, в сравнении с группой здоровых лиц (р<0,01). Величина ЭЗЭ, характеризующая соотношение энергосинтезирующей и энергоутилизирующей систем клеток, у больных 1-й группы снижалась на 14,5%, 2-й и 3-й на 21%, в сравнении с контролем (р<0,01).Коэффициент НЭЖК/АТФ превышал в 2,5 раза аналогичное отношение контроля в 1-й группе, в 3,5 раза во 2-й и в 4,7 раза в 3-й (р<0,01).

При изучении данных показателей крови относительно состояния диастолической функции ПЖ, установлено, что содержание НЭЖК повышалось в среднем в 1,9 раза, относительно группы здоровых лиц (р<0,01)(табл.5). Отмечено значительное повышение коэффициента НЭЖК/глицерол у больных с ДД ПЖ в 4 раза, в сравнении с аналогичным показателем контроля (р<0,01). Зарегистрировано снижение концентрации АТФ в обеих группах, при увеличении уровня АДФ лишь у больных с ДД ПЖ.Отношение НЭЖК/АТФ превышало данную величину контроля во 2-й группе в 4,3 раза (р<0,01).

Таблица 5

Содержание НЭЖК в сыворотке крови и адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови в зависимости от наличия диастолической дисфункции правого желудочка (Медиана [25й; 75 перцентили])

Показатель Контрольная группа (п=30) 1 -я группа (п=62) 2-я группа (п=28)

НЭЖК, мкмоль/л 456,27 [409,35;488,78] 879,48* [755,78;931,5] 806,9* [718,6:949,6]

Ппщерол мг/ди 3,44 [2,89;3,69] 1,94* [1,48;2,5] 1,59* ** [1,32; 1,87]

НЭЖК/ глицерол 131,6 [119,14;149,28] 420,46* [329,8;614,9] 536,8* [444,2;606,91

АТФ, ммоль/л 1,88 [1,72; 1,96] 1,09* [1,6; 1,5] 0,76* [0,6; 1,33]

АДФ, ммоль/л 1,16 [1,04:1,24] 1,45 [0,52:1,69] 1,56* ** [1,56:2,2]

АМФ, ммоль/л 0,94 [0,76;0,97] 1,48* [0,92; 1,82] 1,03 [0,72;1,69]

АТФ/АДФ,ед 1,62 [1,5; 1,8] 0,87* [0,45; 1,6] 0,98* [0,41 ;1,01]

НЭЖК/АТФ, ед 237,04 [216,4; 273,3] 809,04* [548,03:1544,48] 1023,27* [546,88; 1795,1]

АДФхАМФ/АТФ 0,56 [0,48;0,64] 1,57* [0,73;2,45] 0,74* [0,7:2,9]

эзэ 0,62 [0,6;0,64] 0,5* [0,32;0,52] 0,49* ** [0,43;0,61]

Примечания: *- значимость различий по сравнению с контрольной группой р<0,01; **- значимость различий по сравнению с 1-й группой р<0,05.

Содержание НЭЖК в крови больных без ДД ЛЖ превышало показатель контроля на 45%, а с ДД ЛЖна 49% (р<0,01)(табл.6). Коэффициент НЭЖК/глицерол во 2-й группе превышал таковой здоровых лиц в 3,7 раза (р<0,01).

Концентрация АТФ в группе с ДД ЛЖ ниже аналогичного показателя здоровых лиц на 37%, а уровень АДФ и АМФ выше на 30,5% и 44%, соответственно (р<0,01).Соотношение АТФ/АДФ снижалось у данной категории больных на 74%, а НЭЖК/АТФ повышалось на 80%, (р<0,01). Коэффициент АДФхАМФ/АТФ во 2-й группе был выше соотношения контроля в 6 раз (р<0,01).

Выявлено повышение уровня НЭЖК у пациентов с КГ ЛЖ и ЭГ ЛЖ в среднем в 1,7 раза, уменьшение содержания глицерола в 2 и 1,7 раза, соответственно (р<0,01) (табл.7).

Содержание НЗЖК в сыворотке крови и аденнловых нуклеотидов в эритроцитах крови в зависимости от наличия диастолической дисфункции левого желудочка (Медиана [25й; 75 перцентили])

Больные с циррозом печени

Показатель Контрольная группа (п=30) 1-я группа ПациетыбезДЦ ЛЖ(п£36) 2-я группа Пациенты с ДД ЛЖ (п=54)

НЭЖК, мкмоль/л 456,27 [409,35,488,78] 825,59* [702,8,879,48] 902,31*** [763,59;1145,21]

Глицерол, мг/дл 3,44 [2,89;3,69] 2,06* [1,84;2,34] 1,54* [1,32;2,51]

ЮЖК/ глицероп 131,6 [119,14;149,28] 421,53* [326,42;453,34] 491,55*'** [368,88;865,23]

АТФ, ммоль/л 1,88 [1,72; 1,96] 1,41* [0,6; 1,56] 0,69*** [0,6;1,12]

АДФ, ммсшь/л 1,16 [ 1,04; 1,24] 1,29 [0,5; 1,56] 1,67* ** [1,49; 1,92]

АМФ, ммоль/л 0,94 [0,76;0,97] 0,72 [0,68;1,78] 1,69* ** [1,52; 1,75]

АТФ/АДФ,ед 1,62 [1,5;1,8] 1,01* [0,65; 1,2] 0,42*'** [0,34;0,77]

НЭЖК/АТФ, ед 237,04 [216,4; 273,3] 553,13* [512,3; 1501,53] 1209,52*'** [764,57;1817,71]

АДФх АМФ/ АТФ 0,56 [0,48,0,64] 0,7* [0,53;2,69] 3,38*'** [2,32;4,49]

ЭЗЭ 0,62 [0,6;0,64] 0,57* [0,43;0,61] 0,44* [0,4;0,46]

Примечания: *- значимость различий по сравнению с контрольной группой р<0,01; * *- значимость различий по сравнению с 1 -й группой р<0,05.

Максимальное увеличение коэффициента НЭЖК/глицерол было отмечено в группе больных с КГЛЖ (р<0,01). Уровень АТФ в 4-й группе больных ВЦП составил 45,7% от данной величины здоровых лиц,содержание АДФ превышало таковой контроля в 3-й и 4-й группах в среднем в 1,3 раза, тогда как уровень АМФ увеличивался по сравнению с показателем здоровых лиц лишь в 4-й группе - в 1,8 раза (р<0,01). Отношение АТФ/АДФ снижалось у больных с КГ ЛЖ на 52% и ЭГ ЛЖ -63%, соответственно; АДФхАМФ/АТФ возрастал у больных с КР ЛЖ -в 1,77 раз, с КГЛЖ и ЭГЛЖ - в 2,2 и 4,5 раза, соответственно, по сравнению с аналогичными показателями здоровых лиц (р<0,01). ЭЗЭ значительно снижался лишь в 4-й группе - на 32%, в сравнении с контроле-м,отношение НЭЖК/АТФ в данной группе превышало аналогичный по-

казатель контроля в 3,9 раза (р<0,01). Максимальные отличия по изучаемым показателям были выявлены между больными 1-й и 3, 4-й групп.

Таблица 7

Содержание НЭЖК в сыворотке крови и адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови в зависимости от типа ремоделирования левого желудочка (Медиана [25й; 75 перцентили])

ГЬказатель Контрать (п=30) 1 группа нгаж (п=31) 2 группа КРЛЖ (п=20) 3 ipynna кгаж (пр15) 4 группа Э1Ж (п=16)

НЭЖК, мкмоль/л 456,27 [409,35; 488,78] 674,48* [608,43; 792,04] 734,01* [670,17; 953,72] 751,44* [694,89; 792,86] 784,76*^ [710,56; 800,1]

Глицерол, мг/дл 3,44 [2,89;3,69] 2,0* [1,78;2,38] 1,98* [1,56;2,27] 1,64* [1,64;2(54] 2,07* [1,43;2,54]

НЭЖК/ пшцерол 131,6 [119,14; 149,28] 335,15* [290,99; 453,34] 420,27* [301,63; 487,07] 483,45* [279,53; 483,45] 368,88* [279,74; 585,77]

АТФ, ммоль/л 1,88 [1,72; 1,96] 1,58* [1,5; 1,6] 1,43* [0,98;1,48] 1,07*л [0,84; 1,4] 0,86*ЛШО [0,82;0,99]

АДФ, ммоль/л 1,16 [1,04;1,24] 1,35 [0,95; 1,56] 1,44 [0,99; 1,54] 1,53* [1,17;1,53] 1,45* [1,21:1,96]

АМФ, ммоль/л 0,94 [0,76;0,97] 0,93 [0,72;1,15] 0,97 [0,7; 1,01] 0,85 [0,72;1,01] 1)б5н.м,вв, [1,45; 1,86]

А1Ф/АДФ, ед 1,62 [1,5;1,8] 1,01* [0,65; 1,17] 1,48 [0.98; 1.84] 0,77* [0,54; 1,06] 0,6 * [0,45; 1,2]

НЭЖК/ АТФ, ед 237,04 [216,4; 273,3] 550,84* [498,5; 1098,1] 493,12* [456,42; 1097,7] 676,16* [503,55;932,77] 916 3* BB DD [694,26;1137,3]

АДФх АМФ/АТФ 0,56 [0,48;0,64] 0,79* [0,7;1,01] 0,99* [0,6;1,5] 1,23* [0,84; 1,6] 2 5+ABB.D [1,54;3,6]

эзэ 0,62 [0,6;0,64] 0,57* [0,5 0,55* 0,6Ю,5;0,61] 0,53* [0,49;0,56] 0,42*АВ [0,4;0,49]

Примечания: *- значимость различий по сравнению с контрольной группой р<0,01; А-значимость различий по сравнению с 1 -й группой р<0,01,АА - р<0,05, в - значимость различий по сравнению с 2-й группой р<0,01,вв - р<0,05,D -значимость различий по сравнению с 3-й группой р<0,01, DD- р<0,05.

При проведении корреляционного анализа было установлено наличие положительной взаимосвязи содержания НЭЖК с КДО и КСО ЛЖ, ТМЖП, ТЗС ЛЖ, ИММЛЖ (г = от 0,36 до 0,48), с размером ПЖ, Рср (г = 0,32), и отрицательной взаимосвязи - с E/A пж (г = - 0,32). Выявлено наличие отрицательной корреляционной взаимосвязи уровня АТФ с КДО

ЛЖ; ТМЖП, ММЛЖ и ИММЛЖ, Рср (г = от -0,32 до -0,38), и положительной - с DTe, Е, E/A ЛЖ, DTe ПЖ (г - от 0,33 до 0,48). Структурно-функциональные показатели ЛА (Vpeak, AT/ET, Рср и sist, диаметр ЛА) коррелировали с параметрами диастолической функции ПЖ (Е, А, Е/'А), а также с ТСПЖ и переднезадним размером ПЖ (г = от -0,33 до -0,48; г = от 0,33 до 0,65). Такой показатель как диаметр воротной вены имел положительные связи средней силы с IVRT, DTe и Psist, и отрицательную с АТ/ЕТ.

Таким образом, результаты корреляционного анализа свидетельствуют о том, что повышение содержания в крови НЭЖК, снижение уровня глицерола, нарушения в системе АТФ-АДФ-АМФ наряду с ПГ могут играть роль в развитии кардиогемодинамических расстройств у больных ВЦП.

Прогнозирование развития поражения сердца у больных вирусным циррозом печени.

С целью установления прогностических факторов формирования диастолической дисфункции ПЖ и легочной гипертензии у пациентов с ВЦП нами проведён многофакторный пошаговый регрессионный анализ.

Установлено, что наиболее тесно связаны с прогнозом развития ДД ПЖ: повышение Р ср и соотношения скоростей потока в ЛА, увеличение коэффициента НЭЖК/глицерол и снижение ЭЗЭ.

Прогностическими факторами формирования ЛГ у больных ВЦП служат: длительность заболевания, диаметр и скорость потока ЛА, уменьшение скорости медленного потока транстрикуспидального клапана (Апж), увеличение коэффициентов НЭЖК/АТФ и АДФхАМФ/АТФ.

выводы

1. У 26% больных вирусным циррозом печени выявлена гипертрофия миокарда ПЖ, у 18,2% - увеличение размера ПП, степень изменения которых находилась в зависимости от тяжести клинического течения заболевания и выраженности портальной гипертензии.

2. У 23,3% пациентов установлена ЛГ, протекающая с изменением формы легочного потока, преимущественно встречаясь у пациентов с тяжелым течением заболевания. У 31,4% больных формировалась ДД ПЖ по гипертрофическому типу, в основном, у больных с асцитом и ЛГ.

3. В 62,2% - выявлены структурно-функциональные изменения ЛЖ: 24,4% - концентрическое ремоделирование, 18,3% - концентрическая гипертрофия, 19,5% - эксцентрическая гипертрофия ЛЖ, у 37,8% -геометрия ЛЖ не изменялась. У 45% -установлена ДД ЛЖ, которая зависела от тяжести заболевания и чаще встречалась у больных с КГ ЛЖ.

4. У больных ВЦП выявлен синдром нарушения утилизации жирных кислот, характеризующийся накоплением в крови НЭЖК и уменьшением содержания глицерола. Установлены нарушения в уровне и составе макроэргических фосфатов эритроцитов крови: снижение уровня АТФ при одновременном повышении концентрации АДФ и АМФ.

5. Выявленные разнонаправленные корреляционные взаимосвязи указывают на возможную роль нарушений субстратного и энергетического метаболизма в формировании кардиогемодинамических расстройств у больных ВЦП.

6. В прогнозировании развития ДД ПЖ у пациентов с ВЦП наибольшее значение имеют:повышение Р ср и соотношения скоростей потока в ЛА, повышение коэффициента НЭЖК/глицерол и снижение ЭЗЭ. Прогностическими факторами формирования ЛГ являются: длительность заболевания, увеличение диаметра и скорости потока ЛА, уменьшение скорости медленного потока транстрикуспидального клапана (Апж), увеличение коэффициентов НЭЖК/АТФ и АДФхАМФ/АТФ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью ранней диагностики сердечно-сосудистых изменений у больных ВЦП необходимо проведение эхокардиографического исследования с исследованием диастолической функции ПЖ и ЛЖ, изучением структурно-функциональных параметров JIA.

2. Для прогнозирования диастолической дисфункции ПЖ пациентам с ЦП показано определение таких показателей как Р ср и АТ/ЕТ, коэффициентов НЭЖК/глицерол и ЭЗЭ.

3. С целью прогнозирования развития легочной гипертензии у больных ВЦП необходимо проведение комплексного лабораторного и инструментального исследования, включающего измерение диаметра и скорости потока ЛА, скорости медленного потока транстрикуспидаль-ного клапана - Апж, вычисление коэффициентов НЭЖК/АТФ и АДФхАМФ/АТФ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Морозова Е.И., Филев А.П., Говорив A.B., Радаева Е.В., Чистякова М.В. Взаимосвязь метаболических и кардиогемодина-мических нарушений у больных с поствирусным циррозом печени // Забайкальский медицинский вестник. - 2012. - № 2 -С. 28-32.

2. Морозова Е.И., Филев А.П., Говорин A.B., Радаева Е.В., Чистякова М.В, Кардиогемодинамические нарушения у больных с поствирусным циррозом печени // Дальневосточный медицинский журнал. - 2012. - №2. - С. 27-30.

3. Морозова Е.И., Филев А.П., Говорин A.B., Радаева Е.В., Чистякова М.В. Содержание неэстерифицированных жирных кислот и адениловых иуклеотидов в крови больных поствирусным циррозом печени // Сибирский медицинский журнал. -2012. - № 5. - С. 41-43.

4. Чистякова М.В., Говорин A.B., Гончарова Е.В., Радаева Е.В., Пустотина З.М., Морозова Е.И. Нарушения кардиогемодина-мнки у больных с вирусным циррозом печени // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - № 8. - С. 49-52.

5. Морозова Е.И., Говорин A.B., Радаева Е.В., Давыдкина E.H. Состояние кардиогемодинамики у больных циррозом печени // Человек и лекарство : материалы XVII Рос.нац. конгр. - М., 2009. - С. 118.

6. Морозова Е.И, Радаева Е.В. Содержание НЭЖК и глицерола в сыворотке крови у больных с циррозом печени вирусной этиологии // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины. -Чита, 2008. - С.22.

7. Морозова Е.И., Говорин A.B., Радаева Е.В. Содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови у больных с циррозом печени вирусной этиологии // Некоронарогенные заболевания сердца : диагностика, лечение, профилактика : материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - СПб., 2008. - С. 61.

8. Чистякова М.В., Гончарова Е.В., Радаева Е.В., Пустотина З.М., Морозова Е.И. Нарушение диастолической функции правого желудочка у больных хроническим вирусным гепатитом с исходом в цирроз печени в зависимости от степени легочной гипертензии // Сердечная недостаточность : сб. тез. XII конгр. - М., 2012. - С. 16-17.

9. Чистякова М.В., Гончарова Е.В., Радаева Е.В., Пустотина З.М., Мо-

розова Е.И. Тканевая доплерэхокардиографня в изучении функции правого желудочка у больных циррозом печени в зависимости от степени легочной гипертензии // Сердечная недостаточность : сб. тез. XII конгр. - М., 2012,- С. 17.

10. Радаева Е.В., Говорин A.B., Чистякова М.В., Морозова Е.И., Муха Н.В., Перевалова Е.Б. Особенности ремоделирования миокарда левого желудочка сердца у больных хроническими диффузными заболеваниями печени вирусной этиологии // Кардиология на перекрестке наук : тез.докл. II междунар. конгр. - Тюмень, 2011. - С. 263.

11. Чистякова М.В., Радаева Е.В., Морозова Е.И., Гончарова Е.В. Нарушение диастолической функции левого и правого желудочков у больных хроническим вирусным гепатитом // Академический журнал Западной Сибири. - 2011. - №4-5: материалы V науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Тюмень, 2011. - С. 23.

12. Морозова Е.И., Радаева Е.В., Чистякова М.В. Взаимосвязь изменений в жирнокислотном статусе крови и кардиогемодинамических расстройств у больных вирусным гепатитом с исходом в цирроз печени // тез.докл. Рос.нац. конгр. кардиологов. - М., 2012. - С. 315-316.

13. Морозова Е.И., Радаева Е.В., Чистякова М.В. Содержание неэсте-рифицированных жирных кислот и адекиловых нуклеотидов в крови больных вирусным гепатитом с исходом в цирроз печени // тез. Рос.нац. конгр. кардиологов. - М., 2012 - С. 316.

14. Чистякова М.В., Говорин A.B., Гончарова Е.В., Радаева Е.В., Морозова Е.И. Тканевая доплерэхокг у больных с циррозом печени // сб. тез. I съезда терапевтов Забайкальского края. - Чита, 2013. - С. 198-199.

15. Чистякова М.В., Говорин A.B., Гончарова Е.В., Радаева Е.В., Морозова Е.И. Некоторые особенности формирования легочной гипертензии у больных хроническим вирусным гепатитом // сб. тез. I съезда терапевтов Забайкальского края. - Чита, 2013. - С. 199-200.

16. Морозова Е.И., Чистякова М.В., Радаева Е.В. Содержание адени-ловых нуклеотидов в эритроцитах крови в зависимости от типа архитектоники левого желудочка у больных вирусным гепатитом с исходом в цирроз печени // сб. тез. III съезда терапевтов Сибири и Дальнего востока. - Новосибирск,2012. - С. 79.

17. Чистякова М.В., Гончарова Е.В., Радаева Е.В., Морозова Е.И., Пу-стотина З.М. Изменения в легочной артерии у больных с вирусным циррозом печени // Актуальные проблемы современной науки : материалы -IX междунар. телеконф. - Томск, 2012. - Т. 1, №3. - С. 49.

18. Чистякова М.В., Говорин A.B., Гончарова Е.В., Радаева Е.В., Мо-

розова Е.И., Пустотина З.М. Влияние Еирусного цирроза печени на некоторые показатели сердца // Актуальные проблемы современной науки : материалы -IX междукар. телеконф. - Томск, 2012. - Т. 1, №3. - С. 69.

19. Чистякова М.В., Гончарова Е.В., Радаева Е.В., Морозова Е.И., Пустотина З.М. Частота встречаемости пролапса митрального клапана у больных с вирусным циррозом печени // Актуальные проблемы современной науки: материалы -IX междунар. телеконф. - Томск, 2012.-Т. 1, №3. - С. 77.

20. Чистякова М.В., Гончарова Е.В., Радаева Е.В., Пустотина З.М., Морозова Е.И. Эхокардиография современный метод диагностики сердца у больных с вирусным гепатитом с исходом в цирроз печени // Медицинские технологии и оборудование: материалы межрегион, науч.-практ. конф. - Чита, 2012. - С. 57-60.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А - кровоток во время систолы предсердий

АДФ - аденозиндифосфорная кислота

АМФ - аденозинмонофосфорная кислота

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

ВЦП - вирусный цирроз печени

ДД ЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка

ДД ПЖ - диастолическая дисфункция правого желудочка

Е - кровоток раннего диастолического наполнения желудочка

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИОТС ЛЖ - индекс относительной толщины стенки левого желудочка

КГЛЖ - концентрическая гипертрофия левого желудочка

КДО ЛЖ - конечный диастолический объем левого желудочка

КДР ЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка

КРЛЖ - концентрическоеремоделирование левого желудочка

КСО ЛЖ - конечный систолический объем левого желудочка

КСР ЛЖ - конечный систолический размер левого желудочка

ЛА - легочная артерия

ЛГ - легочная гипертензия

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левое предсердие

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

НГ ЛЖ - нормальная геометрия левого желудочка

НЭЖК - неэтерифицированные жирные кислоты

ПЖ - правый желудочек

ПП - правое предсердие

ПГ - портальная гипертензия

ТЗС ЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТСПЖ - толщина стенки правого желудочка

ФГДС - фиброгастродуоденоскопия

ЦП - цирроз печени

ЦКМП - цирротическаякардиомиопатия

ЭГЛЖ - эксцентрическая гипертрофия левого желудочка

ЗЗЭ - энергетический заряд эритроцита

БТе - фракция медленного наполнения желудочка

НВУ - вирус гепатита В

НСУ - вирус гепатита С

НОУ - вирус гепатита О

1УЯТ - время изоволюметрического расслабления левого желудочка 22

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 05.09.2013. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman Формат 60x84 Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100. Заказ № 112/2013.

Отпечатано в редакционно-юдательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.