Автореферат и диссертация по медицине (14.00.46) на тему:Роль биохимических систем организма в патогенезе и диагностике вторичной соматической патологии у подростков, злоупотребляющих опиатами

РГБ ОД

2 А КЮй 2002

На правах рукописи УДК: 6) 6.89-008.441.3-053.6-07:615.212.7

АРКАВЫЙ Игорь Владимирович

Роль биохимических систем организма в патогенезе и диагностике вторичной соматической патологии у подростков, злоупотребляющих опиатами.

14.00.46- клиническая лабораторная диагностика 14.00.45 - наркология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва-2002

Работа выполнена в Проблемной лаборатории параклинических методов исследований в наркологии Российского государственного медицинского университета

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Чернобровкина Т.В.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор.Шевченко О.П доктор медицинских наук, профессор.Новиков Е.М

Ведущая организация:

Московский медико - стоматологический университет

Защита состоится «_»_2002 года в 10 часов на заседании

диссертационного Совета КР. 208.071.11 Российской медицинской академии последипломного образования по адресу: (123995 г. Москва, ул. Баррикадная д. 2/1)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке РМАПО ( 125445 г. Москва, ул. Беломорская д. 19).

Автореферат разослан «_»_2002 года.

Ученый секретарь

диссертационного Совета Щербакова Э.Г.

Введение. Актуальность проблемы.

В современных условиях, характеризующихся социальной нестабильностью и напряженностью, массовым внедрением агрессивной «подростковой субкультуры», расширением рынка наркотиков и повышением их доступности, наблюдается катастрофическое по своим масштабам повышение уровня алкоголизации и наркотизации детей и подростков.

Так, по данным Кошкиной Е.А. с соавт. (1997) в 1997 году только в г. Москве на наркологическом учете в диспансерах состояло 9091 чел., из них впервые обратившихся за лечебной помощью - 4630 чел. Причем, среди последних 35% составляли подростки в возрасте от 15 до 17 лет, и около 4% - дети в возрасте до 15 лет. Значительно снизился возрастной барьер приобщения к потреблению наркотиков в немедицинских целях. Среди всех лиц, впервые госпитализированных в связи с применением наркотических средств, подавляющее большинство находилось в возрасте до 25 лет. Из них число лиц, злоупотребляющих препаратами опийной группы составляло 75%, а амфетаминами - 6.4%. В возрастной группе 15-19 лет большинство подростков - 62% употребляли опиаты и около 11% - препараты амфетаминового ряда.

Опий и его производные остаются по-прежнему наиболее употребляемыми наркотически действующими веществами (Чернобровкина Т.В. с соазт., 1998). При этом, если в начале 90-х годов наблюдалось преимущественное употребление суррогатных наркотиков, то сейчас отмечается тенденция их замещения героином и другими синтетическими препаратами, что значительно ускоряет течение болезни и увеличивает степень и тяжесть соматизации пациентов.

При опийной наркомании в патологический процесс вовлекаются все органы и системы с развитием как функциональных, так и органических поражений, которые нередко заканчиваются фатально (И.П.Пятницкая, 1994; Чернобровкина Т.В., 1998; Оленко Е.С. с соавт., 2001).

Таким образом, становится очевидным, что злоупотребление алкоголем и психоактивными веществами (ПВ) несет реальную угрозу не только подрастающему, но и будущим поколениям и требует срочной разработки методов ранней диагностики как самой наркотизации, так и ее органопатологических последствий. Разработка таких методов представляется возможной на основе изучения молекулярных биохимических перестроек в организме в ходе попытки адаптации организма подростков к хронической наркотизации в постепенно возрастающих дозах.

Цель и задачи исследования.

Основной целью настоящего исследования являлось изучение механизмов и проявлений нарушений биохимических систем организма при систематическом употреблении ПВ опийного ряда как ранних предикторов развития соматической патологи у детей и подростков.

В рамках поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить основные клинико-биохимические корреляции, возникающие при систематическом злоупотреблении опиатами у детей и подростков.

2. Исследовать взаимосвязь нарушений биохимического гомеостаза с развитием висцеропатий у больных опийной наркоманией детей и подростков.

3. Разработать лабораторно - клинические подходы и рекомендации к ранней диагностике соматоневрологических последствий злоупотребления ПВ опийного ряда у детей и подростков.

Апробация работы и публикации.

Материалы работы представлены на следующих конференциях:

1) На 15 Международном биохимическом конгрессе (Иерусалим, Израиль, 1991). 2) На республиканском совещании врачей психиатров-наркологов (Москва, март 1992). 3) На республиканском совещании врачей психиатров-наркологов (Москва, июнь 1992). 4) На международном симпозиуме Европейского общества биологических исследований алкоголизма (ЕЭВКА) (Штутгарт, Германия, 1995). 5) На международном симпозиуме Европейского общества биологических исследований алкоголизма (ЕЭВКА) (Стокгольм, Швеция, 1997). 5) На 5 международном конгрессе «Инновации в психиатрии» (Лондон, Великобритания, 1998). 6) На симпозиуме Международного общества биомедицинских исследований алкоголизма (ВВЯА) (Копенгаген, Дания, 1998. 7) На 43-й конференции 1САА (Бахрейн, 2000).

По материалам диссертации опубликовано 20 работ из них 10 в зарубежной печати.

Положения, выносимые на защиту.

1. Систематическое употребление опиоидов приводит к формированию особого соотношения активности ферментов и содержания метаболитов в сыворотке крови, которое можно определить как наркоманический гомеостаз.

2. Наркоманический гомеостаз возникает на фоне сформировавшейся наркотической зависимости и отчетливо связан с клиническим состоянием заболевания (постинтоксикация, абстиненция, ремиссия).

3. Наркоманический гомеостаз определяет формирование вторичной висцеральной патологией и характеризуется относительно специфическим комплексом изменений (ферментопатиями и дислипидемиями) при кардио-, геато-, нефро- и панкреатопатиях.

4. Раннее лабораторно - клиническое выявление вторичной органопатологии при наркотизации у подростков предлагается использовать в рамках диспансерного наблюдения для улучшения качества ремиссии и предотвращения ранней инвалидизации пациентов.

Научная новизна.

Настоящая работа является дальнейшим продолжением и развитием концепции формирования наркоманического гомеостаза как патологически измененной адаптационной реакции организма в ответ на систематическое применение ПВ.

Впервые у подростков, страдающих зависимостью от опиоидов, проведено многопараметрическое изучение основных показателей биохимических систем поддержания гомеостаза в динамике развития наркомании, включая различные клинические стадии заболевания (постинтоксикация, абстиненция, ремиссия).

Путем изучения качественно-количественных взаимоотношений активностей ферментов и метаболитов сыворотки крови уточнены особенности формирования наркоманического гомеостаза у подростков. Показано, что в подростковом возрасте злоупотребление опиоидами приводит к быстрому развитию сначала функциональных, а затем стойких морфологических нарушений в соответствии с избирательной органотропностью предпочитаемого ПВ.

Впервые показано, что у подростков, больных опийной наркоманией, отчетливо различаются биохимические паттерны сыворотки крови в состояниях абстиненции, постинтоксикации и ремиссии, причем эти различия пропорциональна стажу наркотизации.

Подтверждено, что в общих чертах формирование наркоманического гомеостаза у взрослых и подростков протекает сходным образом. Впервые обнаружены лабораторные признаки и описаны особенности формирования индуцированной хроническим употреблением опиатов функционального истощения поджелудочной железы у подростков.

Показано, что клинико-лабораторными маркерами опийной наркомании и связанных с ней висцеропатий у подростков являются не только и не столько изолированные отклонения

отдельных показателей биохимического гомеостаза (гиперферментемия ГГТ, ACT, АЛТ, КФК, снижение коэффициента Де Ритиса, пшоамилаземия), сколько формирование специфических патологически измененных биохимических констелляций.

Практическая значимость работы.

Использование методов энзимодиагностики у наркотизирующихся подростков показало их высокую эффективность в условиях наркологического диспансерного наблюдения, позволяя проводить раннюю диагностику вторичной соматической патологии на донозологических этапах, выявлять скрываемую наркотизацию и осуществлять контроль проводимой терапии и устойчивости ремиссии.

Научно-практические разработки диссертации апробированы и внедрены в практическое здравоохранение, о чем имеются соответствующие акты (НД №1, НД №8 г. Москвы, ООО «Наркологическая детская и юношеская клиника «ДЮНТА»).

Материалы и методы исследования.

Основными^ методами исследования являлись клинико-биохимический, клинический метод, включающий анализ психопатологических и соматоневрологических нарушений, изучение медико-социального анамнеза, анкетный метод исследования. Верификация клинических форм наркотизации и стадий зависимости от опиоидов осуществлялась специалистами - наркологами НД №1 и НД №8 г. Москвы на основе классификации, разработанной И.Н.Пятницкой (1994) с учетом МКБ-10 (Ю.В. Валентик с соавт, 1999).

Работа выполнена путем комплексного клинико-лабораторного обследования 243 подростков обоего пола страдающих опийной зависимостью в различных состояниях и с различными формами висцеропатий в том числе: 20 подростков обоего пола (12 юношей и 8 девушек) со средним возрастом 18.0 (17.1 18.8) лет, страдающих зависимостью от опиоидов в состоянии абстиненции (ТП.ЗО); 26 подростков обоего пола (14 юношей и 12 девушек) со средним возрастом 17.7 (16.7 ■*■ 18.6) лет, страдающих зависимостью от опиоидов в состоянии постинтоксикации (Р 11.24); 53 подростков обоего пола (30 юношей и 23 девушек) со средним возрастом 17.5 (16.9 + 18.2) лет, страдающих зависимостью от опиоидов с преимущественным поражением печени; 81 подростка обоего пола (55 юношей и 26 девушек) со средйим возрастом 17.7 (17.1 18.3) лет, страдающих зависимостью от опиоидов с преимущественным поражением сердечной мышцы; 42 подростков обоего пола (26 юношей и 16 девушек) со средним возрастом 17.4 (16.5 18.3) лет, страдающих зависимостью от опиоидов с преимущественным поражением поджелудочной железы, 21 подростка обоего пола (14 юношей и 7 девушек) со средним возрастом 17.4 (16,4 18.4) лет, страдающих зависимостью от опиоидов с преимущественным поражением почек. Контрольную группу составили 51 практически здоровых подростка обоего пола (26 юношей и 25 девушек) со средним возрастом 16.3 (14.5 + 18.1) лет. У всех обследованных проведено тщательное изучение клинико-социального анамнеза, исключалось или контролировалось применение медикаментозной либо других видов терапии во время исследования.

При необходимости проводилось дополнительное функциональное обследование состояния сердечно-сосудистой системы (ЭКГ, велоэргометрия, ■ эхокардиография), центральной нервной системы (ЭЭГ, ультразвуковая доплерография сосудов головного мозга), морфофункционального состояния внутренних органов (УЗИ). Проводилась оценка неврологического статуса и у части пациентов - психологическое тестирование. Все эти данные учитывались при анализе результатов биохимического исследования крови и. мочи и их диагностической интерпретации у обследованных.

Объектом биохимического исследования являлась кровь, взятая в утренние часы натощак из вены или из пальца. В образцах сыворотки или плазмы венозной или капиллярной крови исследовали активность ряда органоспецифических ферментов: ГГТ, ACT, AJ1T, креатинфосфокиназы (КФК), панкреатической амилазы (ПАМ), а также уровень липидов и их фракций: триглицеридов (ТГ), общего холестерина (ХС), холестерина в составе липопротеидов высокой плотности (ЛПВП-ХС), а также концентрации общего и прямого билирубина, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, глюкозы, гемоглобина и, при необходимости, сывороточного железа. Спектр биохимических параметров в некоторых случаях варьировался в зависимости от конкретных задач в различных сериях исследования.

Активность ферментов, уровень липидов и содержание основных метаболитов определяли общепринятыми энзиматическими кинетическими фотометрическими методами. Анализ образцов сывороток венозной крови проводили на анализаторах крови «Hitachi 705» (Япония), «Technicon» (Швеция), «Vitalab Eclipse Plus», «Vitalab Selectra 2» (Merck, Нидерланды) с использованием стандартных сывороток и готовых тест-наборов реактивов фирм Wako Pure Chemical Industries (Япония), Boehringer Mannheim (Германия), Point Scientific Inc. (США), Human Inc. (Германия). Биохимические константы сыворотки и плазмы капиллярной крови определяли методом сухой биохимии на полуавтоматическом анализаторе «Reílotron» (Германия) с использованием тест-полосок производства Boehringer Mannheim (Германия). В целях унификации представления результатов исследований была проведена двойная калибровка с использованием стандартных и патологических сывороток Boehringer Mannheim (Германия), Point Scientific Inc. (США), Human Inc. (Германия) и разработана специальная шкала для пересчета показателей. Токсикологические исследования мочи на опиаты осуществляли на приборе «TDX» фирмы Abbot (США).

Биохимические параметры выражали в стандартных международных единицах: активность ферментов в Е/л при температуре 25 °С, концентрацию ионов калия - в ммоль/л, содержание гемоглобина в г/дл, железа в мкг/дл, остальных показателей в мг/дл.

Математическую обработку результатов экспериментов и их анализ проводили с применением стандартных методов вариационной статистики с использованием параметрических и непараметрических критериев (Стьюдента, Уилкоксона-Манна-Уитни, Фишера для уровня достоверности р ¿ 0,05). Расчеты проводились с использованием компьютерных программ BMDP и Statistica 4.3 (США). Для интерпретации полученных результатов применяли математические методы распознавания патологических процессов (Е.В. Гублер, 1978), а также современные руководства по клинической расшифровке лабораторных анализов (В.В. Меньшиков с соавт., 1987; Н. Тиц с соавт.. 1997) и алгоритмы биохимической диагностики в наркологии (Б.М. Кершенгольц с соавт. 1988; Г.А.Покровская с соавт., 1984; И.Н. Пятницкая с соавт., 1984, 1986,1987; Т.В.Чернобровкина с соавт., 1998,1999).

Результаты исследований и их обсуждение.

Кластерный анализ всей совокупности признаков рандомизированной контрольной группы показал целесообразность выделения 4 половозрастных подгрупп: мальчики в возрасте до 15 лет, девочки в возрасте до 15.5 лет, юноши от 16 до 18 лет, девушки от 16 до 18 лет. В каждой подгруппе были исключены возможные «выскакивающие» величины в соответствии с нормами, предъявляемыми для проведения биологических исследований, рассчитаны показатели асимметрии и эксцесса, доверительные интервалы для средних значений при уровне достоверности р=0.95.

Математический анализ полученных данных показал, что достоверных отличий величин соответствующих показателей в подгруппах не отмечается, что свидетельствует об относительной однородности контрольной группы в целом. Распределение большинства биохимических параметров в рандомизированной группе в основном соответствует нормальному за исключением активности сывороточной ГГТ, которая с большей вероятностью

описывается функциями Р-распределения. Максимум распределения этого показателя сдвинут в область 9-12 Е/л.

На фоне этого, примерно в 29% случаев отмечалось снижение величины активности ОТ ниже 8.5 Е/л, в том числе в 12.5% случаев этот показатель был менее 5.4 Е/л. В частности, у девочек в возрасте до 15.5 лет отмечается тенденция к понижению активности сывороточной ГГТ как по отношению к группе мальчиков соответствующего возраста, так и по сравнению с более старшими девочками - подростками. Снижение этого показателя в подгруппе девочек младшего возраста сопровождается одновременно тенденцией к снижению активности другого сывороточного фермента - общей КФК. При этом снижение активности ГГТ по отношению к среднему уровню в остальных подгруппах составляет примерно 30%, в то время как активность КФК снижается только на 20%. Кроме того, с возрастом у девочек - подростков намечается тенденция к повышению уровня холестерина в составе ЛПВП а также уровня активности АЛТ без существенной динамики показателей уровня общего холестерина и триглицеридов.

Отмеченные вариации активности ферментов ГГТ и КФК представляют большой интерес в связи с выдвинутой Т.В.Чернобровкиной (1992, 1996 гг.) концепцией о роли неспецифической детоксицирующей ферментной системы ГГТ в процессах адаптациогенеза и поддержания уровня общей резистентности организма. Эта теоретическая концепция особенно интересна в связи с отмеченной на практике повышенной встречаемостью категорий с низкой, менее 5 Е/л, и высокой, более 12 Е/л, активностью ГГТ у детей - потомков больных алкоголизмом (Т.В.Чернобровкина, И.В.Аркавый, 1997). Такая особенность поведения ГГТ, вероятно, взаимосвязана с другими фенотипическими и генотипическими признаками адаптивности: тонусом вегетативной нервной системы, сниженной толерантностью к алкоголю и предрасположенностыо к соматическим осложнениям алкогольной интоксикации (реакция гиперемии лица, гипоталамический синдром алкогольной постинтоксикации, склонность к развитию алкогольной энцефалопатии и алкогольного поражения сердца).

Мы вычленили подгруппу подростков с величиной активности ГГТ ниже средней нормы (9.0 Е/л) и провели ее тщательное дообследование. Более детальный анализ показал, что внутри этой подгруппы можно выделить лиц, имеющих активность фермента от 4.5 до 6.5 Е/л и с активностью ГГТ более 7 Е/л. И, хотя, с математической точки зрения эта подгруппа представляет собой выборку из одной генеральной совокупности, тем не менее, состояние здоровья подростков с величиной активности ГГТ менее 6.5 Е/л имеет ряд особенностей. Принимая во внимание сопряженность признака ферментемии КФК с энергообеспеченностью миокарда (В.А.Сакс, В.Л.Розенштраух, 1977; Д.Б.Сапрыгин с соавт., 1983) представляло интерес поведенное дополнительно исследование переносимости физической нагрузки на велоэргометре у лиц со склонностью к сочетанной гипоферментемии ГГТ и КФК. Так, при электрокардиографических велоэргометрических пробах, у этих подростков уже на 5 минуте при мощности нагрузки 75 Вт и угловой скорости 45-55 мин4 в среднем на 30 % повышалась частота развития аритмий: в основном регистрировались синусовые аритмии при ЧСС 115-130 мин"', однако в двух случаях была зарегистрирована желудочковая экстрасистолия. Достоверного снижения сегмента ЛБ-Т более 10 мм от изолинии не наблюдалось. При этом никаких жалоб на состояние сердечно-сосудистой системы в покое эти подростки не высказывали, общая переносимость физических нагрузок была у них в пределах границ возрастной физиологической нормы. Физикальное и инструментальное исследование (эхокардиография) не позволили выявить каких-либо пороков развития сердца.

Вышесказанное хорошо подтверждает уже известные наблюдения о причастности параметра ГГТ к фенотипическим маркерам степени адаптированности организма и подверженности его ряду заболеваний (Т.В.Чернобровкина, 1986, 1992; В.И.Хаснулин 1998). Наши последние наблюдения внутрикорреляционных связей параметров биохимического гомеостаза позволяют усмотреть вероятную возможность классификации субгрупп (субпопуляций) среди популяции «практически здоровых лиц» на основе более четкого деления

по биоритмологическим и количественньм градациям функционального состояния системы ГГТ.

Полученные результаты хорошо согласуются с опубликованными нами ранее данными (Т.В.Чернобровкина, И.В.Аркавый, 1992, 1999) и свидетельствуют о том, что генетически детерминированная активность функциональной системы сывороточной ГГТ связана со спектром адаптационных возможностей организма. Вероятно, в связи с опосредованным через ГГТ изменением реактивности системы биогенных аминов (катехоламинов и гистамина) крови, гипоферментемия ГГТ способна создавать предпосылки для нарушения сосудистого тонуса, и, таким образом, способствовать развитию подростковых кардиомиопатий и вегетососудистой дистонии. Этот вопрос, безусл'овно, требует дальнейшего изучения, которое выходит за рамки настоящей работы, и ставит общий вопрос о необходимости уточнения границ возрастной нормы этого показателя в клинической лабораторной диагностике.

Результаты сравнительного изучения изменений биохимического гомеостаза у пациентов, злоупотребляющих опиоидами, находящихся в различных клинических состояниях (абстиненция, постинтоксикация) представлены в Таб. 1. Были обследованы следующие группы больных: группа в количестве 20 подростков (12 юношей и 8 девушек) со средним стажем наркотизации 1.3+0.4 года (р=0.05), находившихся в клинически верифицированном состоянии синдрома отмены (опийной абстиненции) (Р11.30) и не получавших до момента биохимического обследования никакого медикаментозного лечения и группа, состоящая из 12 девушек и 14 юношей со средним стажем наркотизации 1.6 ±0.5 лет (р=0.05). Состояние постинтоксикации (Б 11.24) помимо данных клинической экспертизы подтверждалось самоотчетными данными подростков и данными токсикологического анализа мочи методом иммунофлуоресценции. Все пациенты использовали преимущественно препараты героина при внутривенном пути введения.

Таб. 1. Сравнительная характеристика изменений биохимического гомеостаза у

подростков, злоупотребляющих опиоидами в состоянии абстиненции [ГП.ЗО] (п -20) и постннтоксикации [Р11.24] (п = 26) и практически здоровых лиц (п = 30)

. Показатель, единицы измерения Контроль (* {х - Д+х + Д)) Абстиненция (х (х - Д+* + Д)) Постинтоксикация (л (i - Д+Зс +Д))

Возраст 17.3 (16.5+18.2) 18.0(17.1+18.8) 17.7(16.7+18.6)

ГГТ (Е/л) 7.4 (4.8+10.0) 17.5" (11-0+23.9) 13.7(10.1+17.4)

ACT (Е/л) 13.1 (10.5+15.6) 14.3 (12.2+16.4) 15.7(13.3+18.11

АЛТ (Е/л) 9.5 (7.6+11.4) 16.5" (12.8+20.2) 23.6" (19.0+28.2)

КФК (Е/л) 42.6 (30.8+54.4) 153.7" (119.6+187.8) 69.7 (62.3+77.2)

ПАМ (Е/л) 39.8 (28.9+50.7) 30.0(26.1+34.0) 27.8(23.7+31.9)'

ТГ (мг/дл) 78.1 (74.9+81.3) 104.7**J80.7+128.6) 105.6(80.8+130.5)

ХС (мг/дл) 131.5(115.7+147.3) 149.0" (141.1+156.8) 139.8(133.5+146.0)

ЛПВП-ХС (мг/дл) 25.1 (18.2+31.9) 24.4 (20.1+28.7) 28.6 (24.2+32.9)

Билирубин (мг/дл) 0.8(0.5+1.1) 0.7 (0.6+0.8) 0.7 (0.6+0.8)

Креатинин (мг/дл) 0.8(0.5+1.0) 1.0" (0.9+1.1) 0.8 (0.7+0.9)

Мочевина (мг/дл) 38.4 (23.8+53.0) 19.6" (17.5+21.7) 26.9(19.1+34.8)

Глюкоза (мг/дл) 93.7 (70.3+117.1) 77.2X64.7+89.81 86.1 (80.4+91.8)

Моч. к-та (мг/дл) 3.4 (2.5+4.2) 5.2" (4.4+5.9) 3.9 (3.1+4.7)

Гемоглобин (г/дл) 16.6(14.8+18.4) 13,2110.6+15.?) 14.4(12.0+16.8)

Калий (ммоль/л) 4.4 (3.9+4.8) 5.9" (5.3+6.5) 4.6 (4.1+5.1)

" Доверительные границы средних величин рассчитаны для уровня вероятности р й 0.05. " Показатель достоверно отличается от контроля при р<0.05.

с,

Из Таб. 1 видно, что у подростков, находящихся в состоянии постинтоксикации, паттерн изучаемых нами параметров биохимического гомеостаза практически не отличается от такового в контрольной группе. Исключение составляет лишь повышенная в 2.5 раза по сравнению с контролем активность сывороточной AJ1T. При этом наблюдается также отчетливое уменьшение величины коэффициента Де Ритиса до 0.67 по сравнению с контрольным значением 1.38. У пациентов, находящихся в состоянии абстиненции, наблюдается достоверное повышение по сравнению с контрольными величинами активности ГГТ и AJIT в 2.3 и 1.7 раза соответственно. При этом, величина коэффициента Де Ритиса составляет 0.87. Отмечается также отчетливое повышение активности КФК в 3.6 раза, в сочетании с гиперхолестеринемией, повышением уровней триглицеридов, креатинина, мочевой кислоты и калия и снижением концентрации мочевины в сыворотке крови.

Очевидно, под воздействием систематического потребления опиоидов в организме происходят определенного рода функциональные и структурные перестройки, связанные с изменением биофизических свойств клеточных мембран, количества и чувствительности специфически реагирующих рецепторных структур, активизация альтернативных путей метаболизма и шунтовых механизмов обменных реакций. Возникший таким образом новый тип гомеостаза нуждается для своего поддержания в постоянном притоке новых порций ПВ. В отсутствие ПВ (состояние абстиненции) в организме развивается метаболический, субстратный «голод», который на уровне показателей лабораторных исследований сыворотки крови и мочи проявляется в виде возникновения различных дисметаболических состояний и специфических патологических этимологических и биохимических паттернов. Это состояние субъективно оценивается пациентами как отчетливо выраженный дискомфорт, а клинически проявляется комплексом психопатологических и соматоневрологических нарушений и классифицируется как синдром отмены.

Поступление же новой порции ПВ восполняет недостаток субстрата для патологической матрицы индуцированных и «голодных» рецепторов ЦНС, что сопровождается временным насыщением соответствующих рецепторов и метаболических путей, нормализацией объективно измеряемых биохимических параметров, а субъективно ощущается пациентом, находящимся в состоянии химической зависимости в форме чувства внутреннего комфорта и удовлетворения. В то же время из представленных данных видно, что в состоянии постинтоксикации наблюдается нормализация не всех показателей. Так гиперферментемия АЛТ, по современным концепциям связанная преимущественно с высвобождением энзима в результате цитолиза гепатоцитов, не приходит окончательно к норме, что свидетельствует о значительной степени органопатологии с нарушением морфофункциональной целостности и о формировании хронических нарушений в наиболее уязвимых системах организма. Это подтверждается результатами ультразвукового исследования гепатобилиарной зоны, проведенного у пациентов этой группы.

Результаты изучения особенностей изменения биохимического гомеостаза при развитии наиболее характерных висцеропатий у подростков, страдающих опийной зависимостью, представлены в таблицах 2,3 и 4.

Из Таб. 2 видно, что в подгруппе подростков с преимущественным поражением гепатобилиарной системы уровень активности сывороточной АЛТ возрастает по сравнению с показателями в контрольной группе в среднем 12.3 раза при том, что уровни активности других энзиматических показателей гепатопатии ГГТ и ACT только в 4.7 и в 5 раз соответственно. При этом величина коэффициента де Ритиса снижается в среднем 2.5 раза по сравнению с контрольным значением и составляет 0.49. Уровень билирубина достоверно не изменяется, а концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови повышается в среднем в 1.5 раза.

Комплексная оценка перечисленных отклонений в соответствии с клиническими наблюдениями и результатами инструментальных исследований позволяет сделать заключение, что поражение гепатобилиарной системы в данной группе подростков преимущественно протекает по типу инфекционно - токсических гепатитов, и, вероятно связано с внутривенным

о

способом наркотизации или с влиянием токсических примесей. Это подтверждалось обнаружением в крови обследованных титров антител к вирусам гепатита В и С в 63% случаев. Не исключено, что у остальных подростков гепатопатия могла быть вызвана другими болезнетворными факторами (вирус Эпстайна-Барра и т.п.), которые нам не удалось идентифицировать.

Таб. 2. Сравнительная характеристика особенностей изменения биохимического

гомеостаза при патологии печени (п =53) и почек и мочевыводящей системы (п = 21) у подростков, страдающих опийной наркоманией.

Показатель, единицы Патология печени Патология почек и мочевыводящей системы (х (х - А+Зс +Д))

измерения (х (х -А+х +Д))

Возраст 17.5 (16.9 + 18.2) 17.4(16.4+18.4)

ГГТ (Е/л) 37.4' (32.4 * 42.4) 30.4* (21.5 +39.2)

ACT (Е/л) 61.2* (52.9 * 69.6) 47.0* (28.3 +65.7)

АЛТ (Е/л) 125.4* (110.4 + 140.4) 99.5* (40.5 +158.5)

КФК (Е/л) 74.3 (57.8 + 90.9) 97.3 (68.5+126.1)

ПАМ (Е/л) 35.5 (32.1 + 38.9) 28.2 (23.6 +32.7)

ТГ (мг/дл) 75.2 (69.9 + 80.6) 92.4(65.2+119.6) .

ХС (мг/дл) 129.4* (119.2 + 139.5) 124.1 (108.4+139.8)

ЛПВП-ХС (мг/дл) 23.1 (20.6 + 25.6) 26.4 (23.4 +29.3)

Билирубин (мг/дл) 0.9 (0.8 + 1.0) 0.9 (0.7+1.1)

Креатинин (мг/дл) 0.8 (0.7 + 0.8) 1.3* (1.2 +1.4)

Мочевина (мг/дл) 35.8 (25.9 + 45.7) 28.7(18.8+38.6)

Глюкоза (мг/дл) 78.6(69.1 v- 88.1) 85.8 (76.3 +95.3)

Мочевая к-та (мг/дл) 5.2* (4.6 + 5.7) 6.3* (5.9 +6.7)

Гемоглобин (г/дл) 14.3 (13.5-г 15.0) 14.5(13.2+15.7)

Калий (ммоль/л) 4.8 (4.4 -г 5.2) 5.1* (4.2 +5.9)

Многолетний опыт наблюдения за подростками с «чистыми» формами героиновой наркомании показывает, что тубулоинтерстициальная и гломерулярная формы нефропатии у этой группы больных встречается достаточно редко и преимущественно связана с использованием плохо очищенных кустарно изготовленных препаратов. Однако, особенно при увеличении стажа наркотизации, в связи с ростом толерантности к наркотику возрастает частота комбинированного применения опиатов с другими ПВ (одурманивающими веществами, лекарственными средствами и алкоголем) с целью замещения, получения ощущений «прихода» или самостоятельного купирования синдрома отмены. Оказалось, что из всех наиболее часто используемых подростками сочетаний ПВ наибольшей нефротоксичностью обладает сочетание опиатов и препаратов конопли (Т.В.Чернобровкина с соавт, 1994, 1998, 1999; И.В. Аркавый с соавт., 1998).

Как следует из данных, представленных в Таб. 2, в сыворотке крови этих пациентов наряду с типичными изменениями биохимического гомеостаза, характерными для подростков, злоупотребляющих препаратами опийной группы, отмечается отчетливое повышение уровня остаточного азота за счет креатинина и мочевой кислоты. В анализах мочи у этих подростков отмечаются умеренно выраженная пиурия, протеинурия и гематурия.

Как показали результаты наших исследований примерно у трети подростков, страдающих зависимостью от опиоидов (в 20-30% случаев) наблюдается формирование висцеропатии в форме преимущественного поражения сердечно-сосудистой системы. При этом можно

выделить 2 основные подгруппы пациентов соответственно характеру биохимических нарушений (Таб. 3).

В одной из подгрупп у больных развивается выраженная гипоферментемия КФК. При среднем стаже наркотизации более 1.5 лет пациенты уже на этапе осмотра терапевтом предъявляли многочисленные жалобы на сердцебиения, загрудинные боли различного характера, в 15-20% случаев отмечали боли под левой лопаткой, отдающиеся в левую руку, головные боли в теменной и затылочной области, возникающие преимущественно в послеобеденное время, повышенную метеочувствительность, плохую переносимость голода, диспепсические явления. В терапевтическом статусе в большом количестве случаев отмечалась некоторая пастозность и цианотичность кожных покровов, гипоксемия, тахиаритмия, аускультативно - функциональные шумы в сердце. На ЭКГ у 9 из пациентов отмечались признаки гипоксического состояния миокарда в виде разнообразных изменений формы и полярности зубца Т в грудных отведениях, а у 4 пациентов наблюдались признаки функциональной перегрузки преимущественно левого желудочка в форме депрессии сегмента ЯБ-Т в ряде случаев в сочетании с инверсией зубца Т. Характерными особенностями изменений биохимического гомеостаза у подростков этой подгруппы являются незначительная гиперферментемия ГГТ на фоне умеренного повышения активности трансаминаз и концентрации мочевой кислоты, отчетливо выраженная относительная гипоферментемия КФК, на фоне относительной или абсолютной гипокалиемии и сниженного уровня гемоглобина. Комплекс этих изменений свидетельствует о снижении энергетического метаболизма в миокарде на фоне тканевой гипоксии.

Таб. 3. Сравнительная характеристика биохимических особенностей гомеостаза при кардиопатии, у подростков, старадающпх зависимостью от оппоидов, сопровождающейся выраженной гиперферментемией КФК (п = 15) или гипоферментемией КФК (п = 18).

Показатель, единицы измерения Подгруппа с гиперферментемией КФК (х (х - Д+д: + Д)) Подгруппа с гипоферментемией КФК (х (х - Д+i +Д))

Возраст 17.7(17.1 +18.3) 17.6(16.8+18.5)

ГГТ (Е/л) 33.8* (25.2 42.4) 22.7* (15.6+29.7

ACT (Е/л) 154.0' (145.6 -162.4) 27.3*(17.9 +36.7)

АЛТ (Е/л) 131.8* (120.4 -143.2) 52.1* (26.5 +77,7)

КФК (Е/л) 280.9* (181.9 -379.9) 24.0* (19.5 +28.5)

ПАМ (Е/л) 29.5 (26.8 32.2) 22.1* (15.8+28.4)

ТГ (мг/дл) 90.0 (86.0 94.0) 68.9 (59.7 +78.1)

ХС (мг/дл) 124.8 (99.8 149.8) 116.8(101.1 +132.6)

ЛПВП-ХС (мг/дл) 30.5 (27.3 33.7) 25.5 (20.5 +30.6)

Билирубин (мг/дл) 0.9 (0.7 +1.1) 1.3* (0.5 +2.1)

Креатинин (мг/дл) 1.1* (1.0+1.2) 0.8(0.7+1.0)

Мочевина (мг/дл) 23.3 (17.0 +29.6) 29.4(21.6+37.2)

Глюкоза (мг/дл) 92.2 (84.4 +100.0) 84.4(70.3 +98.5)

Мочевая к-та (мг/дл) 4.3 (3.7+4.9) 6.0* (4.8 +7.3)

Гемоглобин (г/дл) 14.3 (13.9+14.7) 12.9* (11.8 +14.0)

Калий (ммоль/л) 5.4* (4.9 +5.9) 3.8(3.7 +3.9)

Пациенты другой подгруппы характеризуются отчетливой гиперферментемией КФК и значительно большим стажем наркотизации (2.3 ± 0.7 лет). На терапевтическом осмотре пациенты этой группы предъявляли значительно меньшее количество жалоб, указывающих на наличие сердечно-сосудистой патологии, однако, результаты дополнительных объективных обследований выявляли необходимость консультации у кардиолога и проведения функциональных обследований.

В ходе дополнительного функционального обследования этих пациентов было установлено, что патологические изменения миокарда проявлялись преимущественно в форме нарушений ритма сердечных сокращений, однопучковых и двухпучковых блокад, нарушений конечной фазы реполяризации желудочков, проляпсов митрального, трикуспидального и аортального клапанов I -II ст. с регургитацией I -II ст., уменьшением просвета и утолщением стенок аорты. В данной группе подростков со сформировавшейся зависимостью от опиоидов отмечаются отчетливые биохимические признаки кардиомиопатии в форме своеобразного биохимического синдромокомплекса: значительного повышения активностей сывороточной КФК и ACT в сочетании с увеличением концентрации ионов калия и креатинина. Встречающееся иногда сопутствующее увеличение активности ГГТ и AJIT указывало на возможный вклад печеночной патологии в общий дисбаланс биохимической картины гомеостаза. Однако, преимущественное увеличение показателей «сердечного» спектра (КФК, ACT) в сочетании с лишь незначительной гипербилирубинемией позволяет сделать заключение о ведущей роли кардиопатологии у этой подгруппы и о вероятности рабдомиолиза с нарушением кардиомиоцитов в структуре симптоматики абстинентного синдрома.

Анализ полученных данных с учетом возраста начала наркотизации у пациентов этой подгруппы позволил сделать заключение, что, вероятно, большую роль в развитии кардиопатологических последствий опийной наркомании играл ранний возраст приобщения к наркотику и продолжительность наркотизации. При более глубоком изучении анамнеза оказалось, что примерно у 40% из них отмечалась наследственная отягощеняость по линии одного или обеих родителей (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, атеросклеротический кардиосклероз).

Нами также отмечено, что при систематическом употреблении ПВ опийной группы примерно в 8-12% случаев у подростков развивается гипофункциональное состояние поджелудочной железы, биохимически проявляющееся в снижении в сыворотке крови активности ПАМ, сопровождающееся рядом других характерных изменений параметров гомеостаза (Таб. 4).

В данной подгруппе больных опийной наркоманией, отчетливо прослеживается развитие функционального истощения поджелудочной железы, биохимически проявляющегося в форме отчетливой гипоферментемии ПАМ. Активность этого фермента снижается примерно в 2 раза по сравнению с контролем. Это явление сопровождается относительной гиперферментемией ГГТ и AJIT в сочетании с повышением сывороточной концентрации мочевой кислоты. Наблюдаемые изменения констелляций энзимо-биохимических параметров позволяет думать о формировании панкреатопатии на фоне вялотекущей гепатопатии. Действительно, по данным УЗИ у этих пациентов отмечаются диффузные изменения в тканях печени и поджелудочной железы. При этом размеры печени практически не изменены, в то время, как поджелудочная железа в большинстве случаев несколько увеличена, в основном, за счет хвостовой части.

Особый интерес представляет сравнение данных Таб. 4, позволяющее предположить механизм возникновения патологии поджелудочной железы при опийной наркомании. Очевидно, определяющая роль в развитии принадлежит скрытой изначальной функциональной слабости поджелудочной железы, так как периоду истощения ее функций (колонка 2) предшествует период, активных адаптационных перестроек, затрагивающих также и печень -основной орган, ответственный за осуществление метаболизма углеводов (колонка 1). Данные в колонке 1 таблицы 4 фиксируют процесс дизадаптационного перехода дисфункции поджелудочной железы в фазу истощения ее функциональных ресурсов. Это подтверждается

активацией трансамииаз с выраженным снижением коэффициента де Ритиса на фоне относительно нормальных величин ГТТ, умеренной билирубинемии и повышения азота мочевины. В этой фазе отмечается значительная индивидуальная вариабельность биохимических констелляций, отражающая индивидуальные особенности формирования адаптационного ответа, однако, у всех пациентов этой группы отмечается умеренное снижение активности сывороточной ПАМ.

Таб. 4. Сравнительная характеристика биохимических особенностей гомеостаза при

развитии панкреатопатий, у подростков, старадающих зависимостью от опиоидов, сопровождающихся выраженной (п = 20) и умеренной (п = 22) гипоамилаземией.

Показатель, единицы измерения Патология поджелудочной железы с умеренной гипоферментемией ПАМ (х (х -А+х + Д)) Патология поджелудочной железы с выраженной гипоферментемией ПАМ (х (х - Д+ж + Д))

1 2

Возраст 17.5 (16.8+18.3) 17.4(16.5+18.3)

ГГТ (Е/л) 26.0* (19.0 +33.0) 26.7' (21.2 +32i2)

ACT (Е/л) 28.9* (16.6 +41.2) 19.2(14.7+23.8)

АЛТ (Е/л) 68.5* (21.7 +115.4) 43.2* (22.1 +64.3)

КФК (Е/л) 47.3 (38.0 +56.6) 42.2 (30.5 +53.9)

ПАМ (Е/л) 19.1'(18.7 +19.4) 16.9* (16.4+17.4)

ТГ (мг/дл) 90.2 (62.8+117.6) 107.1 (53.6+160.6)

ХС (мг/дл) 125.6* (116.3+135.0) 144.2* (125.5 +162.8)

ЛПВП-ХС (мг/дл) 22.4 (19.7+25.1) 22.2(18.6 +25.8)

Билирубин (мг/дл) 0.8(0.6+1.0) 0.8(0.6+1.0)

Креатинин (мг/дл) 0.9 (0.8+1.0) 1.0 (0.9+1.0)

Мочевина (мг/дл) 50.5* (29.4 +71.6) 24.9(18.0 -31.7)

Глюкоза (мг/дл) 89.3 (85.0 +93.6) 85.9(76.0 -95.9)

Мочевая к-та (мг/дл) 5.9' (5.1 +6.8) 6.3* (5.9 6.8)

Гемоглобин (г/дл) 16.0(14.8+17.1) 14.6(13.5- -15.6)

Калий (ммоль/л) 4.7(4.3 +5.1) 4.2 (3.7 +4.7)

Тот факт, что дополнительное ультразвуковое исследование органов брюшной полости не во всех случаях позволяло выявить нарушение морфологии печени и поджелудочной железы, свидетельствует о преимущественно функциональном характере и об обратимости нарушений на этапах развития патологического процесса.

Результаты многолетних наблюдений показывают, что чистые формы постнаркотической панкреагопагии в клинической практике встречаются относительно редко и, зачастую, гипоамилаземия сопровождается развитием сопутствующей дислипидемии, которая выражается понижением уровня ЛПВП-ХС на фоне нормального или повышенного уровня общего ХС, то есть увеличением коэффициента атерогенности. Очевидно, подобная ситуация предрасполагает не только к развитию диабета, но и к раннему склерогенному поражению сосудов, тканей и органов, нарушению трофических и трансмембранных обменных процессов, что обусловливает повышенный риск развития сосудистых кризов и нарушение кровоснабжения мозговой ткани, формирование склерогенной формы ишемической болезни сердца, и, как следствие - раннюю инвалидизацию и старение.

В связи с этим представляется что раннее выявление висцеропатий у подростков, страдающих опийной зависимостью должно являться приоритетным направлением

современной наркологической службы. В этом ключе представляется рациональным организовать обследование всех подростков, поступающих на экспертизу, амбулаторное или стационарное лечение в наркологические диспансеры, с использованием принципов комплиментарное™ и преемственности (Чернобровкина Т.В., 1998, 1999) (Рис.1). Своевременное выявление и лечение сопутствующих органопатологических осложнений наркотизации является профилактикой хронических форм заболеваний и создает предпосылки для улучшения качества и длительности ремиссии.

При этом желательно, чтобы подросток проходил обследование поэтапно у всех специалистов, включая социолога (анкетирование, изучение социального анамнеза, собеседование), психиатра-нарколога (клинико-анамнестическое обследование), врача-биохимика (лабораторное обследование), терапевта, врачей-специалистов, врача функциональной диагностики (дополнительное клиническое и инструментальное исследование внутренних органов и систем, нарушение функций которых было выявлено или заподозрено на предыдущих этапах.

Рис. 1. Схема функциональных подразделений блок-поста подростковой наркологической экспертизы амбулаторного типа

Кабинет социологических и психологических исследований

(психолог, социалгигиенист)

Кабинет клинических исследований

Кабинет лабораторных исследований

теиапия

Общеукрепляющая терапия:

1. десенсибилизация;

2. биокоррекция;

3. психологическая терапия.

ч_А

Следует также отметить ряд неоспоримых преимуществ использования для проведения лабораторных исследований метода «сухой биохимии». Во-первых, это позволяет проводить биохимические исследования в присутствии подростка, обсуждая с ним получаемые результаты и уточняя на месте для диагностической интерпретации сведения из клинического и социального анамнеза, характер предъявляемых жалоб и т.п. Такой подход позволяет выбирать спектр изучаемых параметров по принципу необходимости и достаточности одновременно значительно снизить затраты реактивов и повысить информативность исследования. Алгоритм биохимической диагностики основных типов висцеропатий при опийной зависимости у подростков представлен в Таб. 5.

Таб. 5. Сводная таблица качественно - количественных характеристик иаркоманического гомеостаза у

подростков, злоупотребляющих опиоидами в различных клинических состояниях и при различных вариантах изолированной и сочетанной вторичной висцеральной патологии.

Клиническое состояние, вид органопатологии ггт лет АЛТ 1 КФК ПАМ 9 Я а н а ял а. [ -- Мочсвииа Мочевая кислота Калий

Абстиненция (синдром лишения) 1* м в 1.5-1.9 р в 3.2-3.8 р II а ^ 1 N Я А Л а «5 й

Постинтоксикация

Видимые изменения п< отсутствуют, ио траии между раз сравнению с контрольными показателями нормируются корреляционные взаимосвязи личными звеньями гомеостаза.

Патология печени (недифференцированная) в 3-4.5 р в 4-5 р в 8-12 р в 1.4-1.6 р

Морфофункци-ональные нарушения миокарда а) гипоэргия в 2.8-3.2 р а, а в 5.3-5.6 р а. т

б)кардиопатия в 4-4.5 р 1 1 в 6.4-7 р в 1.3-1.5 р в 1.1-1.3 р

Патология поджелудочной железы в 3.2-3.5 р •1 в 1.7-1.8 р

Патология почек и мочевыводящей системы о. 51 и а п т а в 8-10 р в 1.5-1.8 р в 1.2-2.2 р - И в 0.8-1.3 р

' Т - увеличение, 4- - снижение величин соответствующих биохимических показателей по сравнению со средними референтными значениями соответствующей лабораторной нормы.

Организованное таким образом обследование подростков внедрено в практическую

наркологию и доказало свои преимущества, так как позволяет в сжатые сроки (до 1,5-2 часов) и

наиболее экономичным способом получить объективную информацию об обследуемом для

обоснования индивидуальной программы лечения и реабилитации каждого из пациентов.

Выводы.

1. Систематическое употребление опиоидов приводит к формированию особого соотношения активности ферментов I'll, ACT, АЛТ, КФК, ПАМ и содержания метаболитов (холестерина, триглицеридов, креатинина, мочевины, мочевой кислоты) и электролитов (К4) в сыворотке крови, которое'можно определить как наркоманический гомеостаз в отличие от нормального физиологического.

2. Наркоманический гомеостаз патогенетически обусловлен сформировавшейся зависимостью от опиоидов и сопутствующей наркотизации висцеральной патологией.

3. Наркоманический гомеостаз связан с клинической фазой заболевания "(состояние абстиненции, пОстинтоксикации, ремиссии). Наибольшая по степени рассогласованность биохимических показателей, выражающаяся преимущественно в форме отчетливой

; гиперферментемии КФК, ACT, повышении концентрации креатинина и К+, дислипидемии

I отмечается в состоянии абстиненции. В состоянии постинтоксикации происходит

сглаживание биохимических нарушений. В состоянии ремиссии наблюдается нормализация биохимической картины крови за исключением стойких ферментопатий, связанных с наличием выраженных морфофунхциональных нарушений внутренних органов.

4. Лабораторными признаками патологии печени у злоупотребляющих опиоидами подростков являются достоверное повышение активности сывороточной ОТ в 3-4.5 раза, ACT - в 4-5 раз, АЛТ - в §-12 раз, концентрации мочевой кислоты в среднем в 1.5 раза по сравнению со средними нормальными величинами и уменьшение величины коэффициента де Ритиса до 0.5.

5. По лабораторным критериям ■ различаются два основных типа нарушения морфофункционального состояния сердечной мышцы у злоупотребляющих опиоидами подростков: собственно кардиопатия, характеризующаяся повышением активности КФК в среднем в 6.5 раз и ACT - в 10-12 раз, сопровождающимся гиперферментемиями ОТ в средйем в 4 раза, АЛТ - в 12-14 раз и повышением концентраций К+ и креатинина в среднем в 1.5 раза и гипоэргия миокарда, проявляющаяся снижением в 1.5-2 раза активности КФК на фоне умеренно выраженной гиперферментемии ГТТ, ACT, АЛТ, снижения уровня гемоглобина и повышения в среднем в 1.5 раза содержания мочевой кислоты. у,

6. При использовании кустарно изготовленных и химически загрязненных опиоидов,. а также при сопутствующем употреблении каннабиноидов у подростков развиваются поражения почек и мочевыводящей системы, лабораторными критериями чего являются повышение в сыворотке крови остаточного азота: концентраций креатинина, мочевины и мочевой кислоты в 1.5-2 раза, повышением или снижением концентрации К+ на фоне умеренной гиперферментемии ГГТ и траасаминаз, а также протеин- и гематурии.

7. У подростков, злоупотребляющих опиоидами не менее 1 года, в 8-12% случаев наблюдается пшофункциональное состояние поджелудочной железы, биохимически проявляющееся в снижении в 2-2.3 раза активности ПАМ, сопровождающееся характерной умеренной гиперферментемией ГТТ и трансаминаз и повышением уровня мочевой кислоты в 1.7-1.8 раз и развитием сопутствующей дислипидемии со снижением коэффициента атерогенности.

8л Лабораторный скрининг органоспецифических параметров наркоманического гомеостаза является необходимым звеном в комплексном обследовании детей и подростков, злоупотребляющих опиоидами, для раннего ■ выявления сопутствующих наркотизации I заболеваний внутренних органов, предупреждения их хронизации и повышения качества

i ремиссии и эффективности реабилитации в целом.

Практические рекомендации.

Для объективного контроля состояния здоровья подростков, злоупотребляющих опиоидами, рекомендуется вне зависимости от предъявляемых жалоб, проводить биохимический скрининг, включающий определение следующих показателей сыворотки крови ГГТ, АСТ, АЛТ, КФК, ПАМ, ТГ, ХС, ЛПВП-ХС, билирубина, креатинина, мочевины, глюкозы, мочевой к-ты, гемоглобина, калия, а также анализа мочи. В случае отсутствия необходимых реактивов или достаточных средств для проведения полного биохимического обследования возможно определение минимизированного спектра биохимических параметров, необходимого и достаточного для дифференциальной оценки висцеропатий: ГГТ, АСТ, АЛТ, КФК, ПАМ, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, гемоглобина, калия. Это позволяет своевременно установить характерное для соответствующего типа висцеропатии изменение констелляций параметров биохимического гомеостаза, что помогает спланировать дообследование функциональными методами и выбрать наиболее оптимальную схему ведения пациента, повысить в целом эффективность диагностических и лечебно-реабилитационных мероприятий.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Чернобровкина Т.В., Аркавый И.В. Биологические маркеры злоупотребления наркотически действующими веществами у подростков. // В кн.: «Материалы международного симпозиума «Здоровый образ жизни», секция «Наркология».- Л,- 1990 - с. 182.

2. Chernobrovkina T.V., Astakhova T.I., Arkavy I.V. Alcohol consumption and risk factors for ischemic heart disease in Chukchi inhabitants: clinical, biological and populations studies. // Proceedings of the 8"111 International Congress on Circumpolar Health. Whitehors Yukon/ May 2025, 1990.-Winnipeg.- 1991,-P. 427-428.

3. Chernobrovkina T.V., Arkavy I.V. GGT system regulation of the alcohol consumption is one of possible molecular mechanisms of alcoholism development. // 15-th International Congress of Biochemistry. (Abstracts) Jerusalem, Israel, Aug. 4-8,1991- P. 84.

4. Чернобровкина T.B., Лиопо A.B., Кершенгольц Б.М., Аркавый И.В. Биохимическая конституция как основа особенностей патоморфоза алкоголизма (органопатологии при алкоголизации) в регионах Севера. // В кн.: «Социально-медицинские проблемы пьянства и алкоголизма в регионах проживания малочисленных народов Севера, Сибири и Дальнего востока.» / Материалы I научно-практической конференции (29-30 мая 1992 г.).-Архангельск - 1992,- с. 90-96.

5. Чернобровкина Т.В., Аркавый И.В. Роль эйфории в клинике и лечении наркологических заболеваний. Клинико-биохимический и социальный аспекты. // В кн.: «Проблемы медико-социальной реабилитации больных в психиатрии и наркологии.» / Тез. докл. республиканского совещания врачей психиатров-наркологов в г. Москве 19 июня 1992 г.-М.- 1992,-с. ИЗ-122.

6. Чернобровкина Т.В., Аркавый И.В., Пирогова Л.Б. Состояние неспецифической адаптивной реактивности и аллергической готовности организма при гашишизме. // В кн.: «Вопросы медико-социальной реабилитации больных алкоголизмом и наркоманией.» (матер, респ. совещания психиатров - наркологов 16-21 марта 1992 г.).- М - 1993 - с. 174-179.

7. Чернобровкина Т.В., Аркавый И.В., Пирогова Л.Б., Олферьев А.М. Биохимическая картина крови при злоупотреблении препаратами конопли. // В кн.: «Актуальные проблемы медико-социальной реабилитации больных алкоголизмом и наркоманией.» / Сб. научн. трудов-Москва-Орел- 1994,- с. 157-163.

8. Чернобровкина Т.В., Аркавый И.В. К вопросу о дифференциально-диагностических критериях злоупотребления алкоголем и летучими наркотически действующими веществами. И В кн.: «Концептуальные вопросы наркологии» / Сб. научн. трудов. - М,-1995.- с. 88-95.

9. Liopo A.V., Chernobrovkina T.V., Arkavy I.V., Chumakova O.V., Zakharov O.Yu., Zimatkin S.M. Ethnic dimensions and environmental factors in the development of alcohol abuse in the Asian North of Russia. // Alcohol and Alcohol.- 1995,- Vol. 30 - № 4- P. 124.

10. Чернобровкина T.B., Аркавый И.В. К вопросу о биологической эволюции у потомков употреблявших алкоголь родителей. // В кн.: «Алкоголизм и наркомания в Евро-Арктическом Баренц-регионе.» / Материалы II междунар. научн.-практич. конф. 28 ноября-1 декабря 1996 г.- Архангельск,- 1997 - с. 49-50.

11. Chernobrovkina T.V., Arkay I.V CK-spectrum enzymopa-thias analysis in drugs and .alcohol abusers. The analysis of drug and alcohol abuse spectrum and it's somatic and neurobiological complications in girls teenagers of high risk social group. : Abstr. б""1 Congr. Eur. Soc. Biomed. Res. Alcohol., Stocholm, 28 June - 1 July, 1997: ESBRA 1997 // Alcohol and Alcohol.- 1997,-Vol. 32.- № 3,- P. 374.

12. Chernobrovkina T.V., Arkay I.V,, Ibragimova M.V. The analysis of drug and alcohol abuse spectrum and it's somatic and neurobiological complications in girls teenagers of high risk social group. : Abstr. 6',b Congr. Eur. Soc. Biomed. Res. Alcohol., Stocholm, 28 June - 1 July, 1997: ESBRA 1997 // Alcohol and Alcohol- 1997,- Vol, 32,- № 3,- P. 376.

13. Arkavy I.V., Chernobrovkina T.V., Mayski A.I. Biochemical bases of somatic complications of drugs addiction. : Abstr. 9'lh Congr. Int. Soc. Biomed. Res. Alcohol., Copenhagen, 27 June - 2 July, 1998: ISBRA 1998//Alcoh. Clin. Exp. Res. Suppl.- 1998.-Vol.22.-№3,-P. 186A

14. Arkavy I.V., Chernobrovkina T.V., Mayski A.I. Dynamic of illnesses accompanying with chemical dependence in Russian teenagers. : Abstr. 9"th Congr. Int. Soc. Biomed. Res. Alcohol., Copenhagen, 27 June - 2 July, 1998: ISBRA 1998// Alcoh. Clin. Exp. Res. Suppl.- 1998.-Vol.22.-№3.-P. 183A

15. Chernobrovkina T.V., Arkay I.V., Mayski A.I. Analysis of correlation between biochemical and clinical markers of encephalopathy in young mixed inhalants and alcohol abusers. // Innovations in psychiatry- 1998.(Abstracts) London.- 1998. -P. 41-42.

16. Chernobrovkina T.V., Arkay I.V., Mayski A.I. Biochemical harbingers of relapses in illness with chemical dependency. // Innovations in psychiatry - 1998. (Abstracts) London - 1998. - P. 78-79.

17. Аркавый И.В., Чернобровкина T.B. К вопросу о состоянии адаптационных систем организма у наркотизирующихся подростков из групп риска. // В кн.: Проблемы современной наркологии и психиатрии в России и за рубежом. / Респ. сб. науч. трудов - М - 1999 - с. 266-274.

18. Чернобровкина Т.В., Аркавый И.В., Карамышева Л.Г. Перспективы использования лабораторных энзимо-биологических и инструментальных критериев в диагностике кардиопатологии у подростков, злоупотребляющих препаратами опийной группы. // В кн.: Проблемы современной наркологии и психиатрии в России и за рубежом. / Респ. сб. науч. трудов,-М.- 1999.-е. 324-328.

19. Some homeostasis biochemical markers in different clinical states of opiates abusers. Effect of Bionormalizer in the treatment programms. //: «Demand reduction in pracrice» / Book of abstr./ The 43-rd ICAA Int. Inst, on the Prev. and Treatm. of Depend. Bahrain, 3-7 Sept. 2000.-Bahrain - 2000 - p. 41.

20. Чернобровкина T.B., Аркавый И.В., Чернобровкина Т.Я. К вопросу о механизмах патологии печени при алкоголизации и неалкогольной наркотизации у подростков,-Медицинаэкстремальных ситуаций.-2002-т. 12-№ 1.-с. 62-68.

В современных условиях, характеризующихся социальной нестабильностью и напряженностью, массовым внедрением агрессивной «подростковой субкультуры», расширением рынка наркотиков 'и повышением их доступности, наблюдается катастрофическое по своим масштабам повышение уровня алкоголизации и наркотизации детей и подростков.

Так, по данным Кошкиной Е.А. с соавт. [25] в 1997 году только в г. Москве на наркологическом учете в диспансерах состояло 9091 чел., из них впервые обратившихся за лечебной помощью - 4630 чел. Причем, среди последних 35% составляли подростки в возрасте от 15 до 17 лет, и около 4% - дети в возрасте до 15 лет. Значительно снизился возрастной барьер приобщения к потреблению наркотиков в немедицинских целях. Среди всех лиц, впервые госпитализированных в связи с применением наркотических средств, подавляющее большинство находилось в возрасте до 25 лет. Из них число лиц, злоупотребляющих препаратами опийной группы, составляло 75%, а амфетаминами -6.4%. В возрастной группе 15-19 лет большинство подростков - 62% употребляли опиаты и около 11% - препараты амфетаминового ряда.

Опий и его производные остаются по-прежнему наиболее употребляемыми психоактивными веществами (ПВ) [80, 81]. При этом, если в начале 90-х годов наблюдалось преимущественное употребление суррогатных наркотиков, то сейчас отмечается тенденция их замещения героином и другими синтетическими препаратами, что значительно ускоряет течение болезни и увеличивает степень и тяжесть соматических осложнений у пациентов. При опийной наркомании в патологический процесс вовлекаются все органы и системы с развитием как функциональных, так и органических поражений, которые нередко заканчиваются фатально [31, 45].

Таким образом, становится Очевидным, что злоупотребление алкоголем и ПВ несет реальную угрозу не только подрастающему, но и будущим поколениям и требует срочной разработки методов ранней диагностики как самого наркотизма, так и его органопатологических последствий. Разработка таких методов представляется возможной на основе изучения молекулярных биохимических перестроек в организме в ходе адаптации организма подростков к хронической наркотизации в постепенно возрастающих дозах.

Цель и задачи исследования. Основной целью настоящего исследования являлось изучение механизмов и проявлений нарушений биохимических систем организма при систематическом употреблении ПВ опийного ряда как ранних предикторов развития соматической патологи у детей и подростков.

В рамках поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить основные клинико-биохимические корреляции, возникающие при систематическом злоупотреблении опиатами у детей и подростков.

2. Исследовать взаимосвязь нарушений биохимического гомеостаза с развитием висцеропатий у больных опийной наркоманией детей и подростков.

3. Разработать лабораторно - клинические подходы и рекомендации к ранней диагностике соматоневрологических последствий злоупотребления ПВ опийного ряда у детей и подростков.

Научная новизна. Впервые у подростков, страдающих зависимостью от опиоидов, проведено многопараметрическое изучение основных показателей биохимических систем поддержания гомеостаза в динамике развития наркомании, включая различные клинические стадии заболевания (постинтоксикация, абстиненция, ремиссия).

Путем изучения качественно-количественных взаимоотношений активностей ферментов и метаболитов сыворотки крови уточнены особенности формирования наркоманического гомеостаза у подростков. Показано, что в подростковом возрасте злоупотребление опиоидами приводит к быстрому развитию сначала функциональных, а затем стойких морфологических нарушений в соответствии с избирательной органотропностью предпочитаемого ПВ.

Впервые показано, что у подростков, больных опийной наркоманией, отчетливо различаются биохимические паттерны сыворотки крови в состояниях абстиненции, постинтоксикации и ремиссии, причем эти различия пропорциональны стажу наркотизации.

Подтверждено, что в общих чертах формирование наркоманического гомеостаза у взрослых и подростков протекает сходным образом. Впервые обнаружены лабораторные признаки и описаны особенности формирования индуцированного хроническим употреблением опиатов функционального истощения поджелудочной железы у подростков.

Показано, что клинико-лабораторными маркерами опийной наркомании и связанных с ней висцеропатий у подростков являются не только и не столько изолированные отклонения отдельных показателей биохимического гомеостаза (гиперферментемия ГГТ, ACT, АДТ, КФК, снижение коэффициента Де Ритиса, гипоамилаземия), сколько формирование специфических патологически измененных биохимических констелляций.

Практическая значимость работы. Использование методов энзимодиагностики у наркотизирующихся подростков показало их высокую эффективность в условиях наркологического диспансерного наблюдения, позволяя проводить раннюю диагностику вторичной соматической патологии на донозологических этапах, выявлять скрываемую наркотизацию и осуществлять контроль проводимой терапии и устойчивости ремиссии.

Научно-практические разработки диссертации апробированы и внедрены в практическое здравоохранение, о чем имеются соответствующие акты (НД №1, НД №8 г. Москвы, ООО «Наркологическая детская и юношеская клиника «ДЮНТА»).

Апробация работы и публикации. Материалы работы представлены на следующих конференциях: 1) На 15 Международном биохимическом конгрессе (Иерусалим, Израиль, 1991). 2). На республиканском совещании врачей психиатров-наркологов (Москва, март 1992). 3) На республиканском совещании врачей психиатров-наркологов (Москва, июнь 1992). 4) На международном симпозиуме Европейского общества биологических исследований алкоголизма (ESBRA) (Штутгарт, Германия, 1995). 5) На международном симпозиуме Европейского общества биологических исследований алкоголизма (ESBRA) (Стокгольм, Швеция, 1997). 5) На 5 международном конгрессе «Инновации в психиатрии» (Лондон, Великобритания, 1998). 6) На симпозиуме Международного общества биомедицинских исследований алкоголизма (ISBRA) (Копенгаген, Дания, 1998. 7) На 43-й конференции ICAA (Бахрейн, 2000).

Апробация диссертации состоялась 29 марта 2002 г. в ИПК ФУ МБ и ЭП при МЗ РФ. Но материалам диссертации опубликовано 20 работ из них 10 в зарубежной печати.

2. Обзор литературы

7. Выводы.

1. Систематическое употребление опиоидов приводит к формированию особого соотношения активности ферментов ГГТ, ACT, AJIT, КФК, ПАМ и содержания метаболитов (холестерина, триглицеридов, креатинина, мочевины, мочевой кислоты) и электролитов (К+) в сыворотке крови, которое можно определить как наркоманический гомеостаз в отличие от нормального физиологического.

2. Наркоманический гомеостаз патогенетически обусловлен сформировавшейся зависимостью от опиоидов и сопутствующей наркотизации висцеральной патологией.

3. Наркоманический гомеостаз связан с клинической фазой заболевания (состояние абстиненции, постинтоксикации, ремиссии). Наибольшая по степени рассогласованность биохимических показателей, выражающаяся преимущественно в форме отчетливой гиперферментемии КФК, ACT, повышении концентрации креатинина и К+, дислипидемии отмечается в состоянии абстиненции. В состоянии постинтоксикации происходит сглаживание биохимических нарушений. В состоянии ремиссии наблюдается нормализация биохимической картины крови за исключением стойких ферментопатий, связанных с наличием выраженных морфофункциональных нарушений внутренних органов.

4. Лабораторными признаками патологии печени у злоупотребляющих опиоидами подростков являются достоверное повышение активности сывороточной ГГТ в 3-4.5 раза, ACT - в 4-5 раз, AJ1T - в 8-12 раз, концентрации мочевой кислоты в среднем в 1.5 раза по сравнению со средними нормальными величинами и уменьшение величины коэффициента де Ритиса до 0.5.

5. По лабораторным критериям различаются два основных типа нарушения морфофункционального состояния сердечной мышцы у злоупотребляющих опиоидами подростков: собственно кардиопатия, характеризующаяся повышением активности КФК в среднем в 6.5 раз и ACT - в 10-12 раз, сопровождающимся гиперферментемиями ГГТ в среднем в 4 раза, AJIT - в 12-14 раз и повышением концентраций К+ и креатинина в среднем в 1.5 раза и гипоэргия миокарда, проявляющаяся снижением в 1.5-2 раза активности КФК на фоне умеренно выраженной гиперферментемии ГГТ, ACT, AJIT, снижения уровня гемоглобина и повышения в среднем в 1.5 раза содержания мочевой кислоты.

6. При использовании кустарно изготовленных и химически загрязненных опиоидов, а также при сопутствующем употреблении каннабиноидов у подростков развиваются поражения почек и мочевыводящей системы, лабораторными критериями чего являются повышение в сыворотке крови остаточного азота: концентраций креатинина, мочевины и мочевой кислоты в 1.5-2 раза, повышением или снижением концентрации К+ на фоне умеренной гиперферментемии ГГТ и трансаминаз, а также протеин- и гематурии.

7. У подростков, злоупотребляющих опиоидами не менее 1 года, в 8-12% случаев наблюдается гипофункциональное состояние поджелудочной железы, биохимически проявляющееся в снижении в 2-2.3 раза активности ПАМ, сопровождающееся характерной умеренной гиперферментемией ГГТ и трансаминаз и повышением уровня мочевой кислоты в 1.7-1.8 раз и развитием сопутствующей дислипидемии со снижением коэффициента атерогенности.

8. Лабораторный скрининг органоспецифических параметров наркоманического гомеостаза является необходимым звеном в комплексном обследовании детей и подростков, злоупотребляющих опиоидами, для раннего выявления сопутствующих наркотизации заболеваний внутренних органов, предупреждения их хронизации и повышения качества ремиссии и эффективности реабилитации в целом.

6. Заключение.

Клиническая интерпретация выявленных групп и подгрупп с сочетаниями изменений биохимического гомеостаза проводилась в соответствии с данными клинических наблюдений специалистами (наркологом, невропатологом и терапевтом) и дополнительных инструментальных исследований - УЗИ органов брюшной полости и ЭКГ. Оказалось, что избирательная или сочетанная соматическая патология находится вне прямой связи с продолжительностью наркотизации, зато биохимическая симпвматика кардиопатии и предпатологических изменений в сердечной мышце отчетливо различается у подростков, злоупотребляющих опиоидами, находящихся в различных клинических состояниях (постинтоксикации и абстиненции). Особого внимания заслуживает описание частоты и степени нарушений морфофункционального состояния поджелудочной железы. В случаях наблюдаемой нами функциональной недостаточности поджелудочной железы прослеживалась четкая связь с давностью наркотизации и, отчасти, со степенью наркотической зависимости. Самая приблизительная классификация типов нарушения функции поджелудочной железы сводится к выделению подгрупп с длительность наркотизации менее года и стадией формирующейся зависимости и подгруппы с четко сформированной химической зависимостью при наркотизации более года. В последней подгруппе частота гипофункции поджелудочной железы в 4-5 раз выше, чем в подгруппе со стажем наркотизации менее года.

Клинико-биохимический анализ в последней подгруппе позволяет говорить о формирующейся патологии поджелудочной железы с функциональной недостаточностью секреторных клеток островков Лангерганса и повышенным риском развития диабета.

В связи с этим представляется, что раннее выявление висцеропатий у подростков, страдающих опийной зависимостью, должно являться приоритетным направлением современной наркологической службы. В этом ключе представляется рациональным организовать обследование всех подростков, поступающих на экспертизу, амбулаторное или стационарное лечение в наркологические диспансеры, с использованием принципов комплиментарности и преемственности [45, 47]. Своевременное выявление и лечение сопутствующих органопатологических осложнений наркотизации является профилактикой хронических форм заболеваний и создает предпосылки для улучшения качества и длительности ремиссии.

При этом желательно, чтобы подросток проходил обследование поэтапно у всех специалистов, включая психолога и социолога (анкетирование, изучение социального анамнеза, собеседование), психиатра-нарколога (клинико-анамнестическое обследование), врача-биохимика (лабораторное обследование), терапевта, врачей-специалистов, врача функциональной диагностики (дополнительное клиническое и инструментальное исследование внутренних органов и систем, нарушение функций которых было выявлено или заподозрено на предыдущих этапам Предлагаемая схема проведения комплексного клинико-лабораторного обследования подростков, поступающих в наркологические диспансеры представлена на Рис. 4.

Рис. 4. Схема функциональных подразделений блок - поста подростковой наркологической экспертизы амбулаторного типа. Л

Кабинет социологических и психологических исследовании (психолог)

Кабнист клинических исследовании (врач - нарколог)

Кабине!' лабораюрнмх исследовании (врач - лаГюратн)

Коллегиальное результирующее заключение

V.

Индивидуально обоснованная лечебная программа.

Л Дополнительные исследовании фуик'11110 лн;1пюсп1ка И КОНСу.1Ы'<Ш1Ш cncuiia.iiKioii) J

Специализированная] патогенетическая терапия. I

Общеукрепляющая терапия?

1. десенсибилизация;

2. биокоррекция;

3. психологическая терапия.

Альтернативная терапия.

Следует также отметить ряд неоспоримых преимуществ использования для проведения лабораторных исследований метода «сухой биохимии». Во-первых, это позволяет проводить биохимические исследования в присутствии подростка, обсуждая с ним получаемые результаты и уточняя на месте для диагностической интерпретации сведения из клинического и социального анамнеза, характер предъявляемых жалоб и т.п. Такой подход позволяет выбирать спектр изучаемых параметров по принципу необходимости и достаточности одновременно значительно снизить затраты реактивов и повысить информативность исследования. Алгоритм биохимической диагностики основных типов висцеропатий при опийной зависимости у подростков представлен в Таб. 14.

Организованное таким образом обследование подростков внедрено в практическую наркологию на базе амбулаторных подростковых отделений НД № 1 ЮАО, НД № 8 ВАО г. Москвы, ООО «Наркологическая детская и юношеская клиника «ДЮНТА» и доказало свои преимущества, так как позволяет в сжатые сроки (до 1.5-2 часов) и наиболее экономичным способом получить объективную информацию об обследуемом для обоснования индивидуальной программы обследования, лечения и реабилитации каждого из пациентов.

Таб. 14. Сводная таблица изменений наркоманического гомеостаза у подростков, злоупотребляющих препаратами опийной группы в различных клинических состояниях и при различной вторичной висцеральной патологии.

Клиническое состояние, вид органопато-логии ГГТ ACT АЛТ КФК ПАМ Креа-тинин Мочевина Мочевая кислота Калий

Абстиненция (синдром лишения) в 1.8-2.5 р в 1.5-1.9 р в 3.2-3.8 р в 1.3-1.5 р в 1.8-2.2 р в 1.3-1.7 р в 1.2-1.4 р

Постинтоксикация Видимые изменения по сравнению с контрольными показателями отсутствуют, но трансформируются корреляционные взаимосвязи между различными звеньями гомеостаза.

Патология печени (недифференцированная) в 3-4.5 р ■ | а ЧО 2 ^

Морфофункци-ональные нарушения миокарда аЖ. <4 Ж si ГЦ Цш чо — чоЖ 1 Л У—1 О. if 1Г) а) гипоэргия в 25 еа в и б) кардиопатия в 4-4.5 р в 10-12 р ft t в 1.3-1.5 р в 1.1-1.3 р

Патология поджелудочной железы 1 1 т щ се =4 ч м 1 в 2-2.3 р в 1.7-1.8

Патология почек и мочевыводя-щей системы в 3.8-4 р в 3.3-3.6 в 8-10 р шшшшф в 1.5-1.8 в 1.2-2.2 в 1.8-2 р в 0.8-1.3 t - увеличение, 1 - снижение величин соответствующих биохимических показателей по сравнению со средними референтными значениями соответствующей лабораторной нормы.