Автореферат и диссертация по медицине (14.00.17) на тему:Ферментемии и физиолого-биохимическая адаптация при заболеваниях с химической зависимостью

од

На правах рукописи

ЧЕРНОБРОВКИНА

ТАМАРА ВАСИЛЬЕВНА

ФЕРМЕНТЕМИИ И ФИЗИОЛОГО-БИОХИМИЧЕСКАЯ АДАПТАЦИЯ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ С ХИМИЧЕСКОЙ ЗАВИСИМОСТЬЮ

14. 00. 17 - нормальная физиология 14. 00. 45 - наркология

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

В ФОРМЕ НАУЧНОГО ДОКЛАДА

Москва 1996

Работа выполнена в Российском государственном медицинском

университете

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор А.И.Майский Доктор биологических наук* профессор Л Г.Рувинова Доктор медицинских наук, профессор Р. Т. Тогузов

Ведущая организация - Московский медицинский стоматологический институт

Зашита диссертации состоится " " июня 1996 г. в ££ Час. на заседании диссертационного ученого совета п] Архангельской государственной медицинской академии (163061 Россия, Архангельск, Троицкий проспект, д.51)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии

Автореферат разослан

мая 1996 г.

Ученый секретарь

И.В.Евсеева

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

В отношении болезней химической зависимости, неотъемлемым и главным признаком которых является измененная реактивность (А.А.Портков, И.Н.Пятницкая, 1973), изучение динамизма понятий и этапов: физиология-предпатологая-патология крайне актуально.

С общебиолошческих позиций алкогольная болезнь и другие виды наркотоксикоманий могут рассматриваться как состояния хронического "конфликта" организма и среды, приводящие к тяжелым последствиям как для самого потребителя химических веществ и ядов, так и для микро- и макросоциума (семьи и общества в целой). Поэтому аитропоэколошческий и физиолого-биохимический генез состояний зависимости является предметом внимания специалистов самых разных профилей. Острой потребностью стало развитие междисциплинарных взаимодействий и методологии комплексных исследований таких проблем к феноменов, как толерантность, физическая зависимость , цикличность и рсцидивкость, предпочтительность (вещества), хомпуяьсивное влечение, индивидуальная переносимость и избирательная органотропность ксенобиотиков в организме человека, в том числе и генотропностъ, нархоманический гомеостаз и др. Актуальность этих исследований очевидна из таких уже общепризнанных определений болезней химической зависимости, как "эндоэкологический токсикоз", "демографическая катастрофа", "болезнь века", "болезнь нарушенной адаптации", "угроза генофонду" и т.д.

В связи с резко обострившейся наркоситуацией в России, которая характеризуется заметным увеличением географических масштабов и ростом числа больных с химической зависимостью, в том числе среди подростков и молодежи, наиболее важным звеном в программах оздоровления общества является профилактика адциктивного поведения (Ю.П.Лисшьш, Ц.П.Короленко, П.И.Сидоров). Для осуществления профилактической работы, разработки стратегии и тактики по отношению к конгингентам высокого риска необходимо принимать во внимание следующие этапы взаимодействия организма ее средой и становления химической зависимости:

•этап знакомства, встречи с веществом (эпизодический прием);

•этап взаимодействия при систематическом употреблении вещества;

•этап последствий хронической интоксикации.

На каждом из этих этапов в биомедицинском аспекте возникают вопросы, ответы на которые кроются не только в особенностях социально-экономического уклада жизни, культуральных, этнических и других факторах, но и в расшифровке особенностей психофизиологической, в том числе и биохимической, конституции потребителя наркотически действующих веществ (НДВ) и одурманивающих средств.

Ряд исследователей рассматривают конструктивную роль биохимических структур эмоциогенных зон головного мозга в формировании аддикгивных

мотиваций и в механизмах предпочтения и зависимости (И.П.Анохина с соавт., 1978, 1982, 1985, 1994; И.А.Сытинский, 1980, 1983; А.Б.Кампов-Пояевой, 1982, 1989; Ю.В.Буров, Н.Н.Ведерникова, 1985; А.И.Майский, С.В.Шошина Р.КХЮханаков, 1982, 1987, 1991).

Предполагается, что некоторые составляющие биохимической конституции и, в частности, ферментные констелляции, л ил иды и эндогенные метаболиты, доступные для исследования лабораторными методами, могут представлять собой маркеры измененной реактивности организма и морфофуикциональной перестройки систем жизнедеятельности в процессе приобщения к НДВ, формирования и прогрессирования болезней химической зависимости.

Принципиально важным на современном этапе является: 1) признание роли как социальных, так и биологических факторов в возникновении и развитии заболеваний химической зависимости; 2) признание их адаптационной сущности; 3) отмеченное на разных уровнях структурно-функциональной организации сочетание местного и общего, специфического и неспецифического, острого и хронического в действии этанола и НДВ на организм.

Все три положения с точки зрения методологии познания ценны тем, что признают процессуальность и эволюционную динамику химической зависимости, этапность и преемственность фаз ее развития, а также связь характера, темпов, "злокачественности" болезни с конституцией индивида, как микрокосмом, и с экологическими биоценозами, как макрокосмом.

Изучение ферментемий в свете теорий адапгациогенсза и саногенеза представляется очень удобным на модели наиболее распространенной химической зависимости - хронического алкоголизма.

Раскрытие адаптационной сущности алкогольной болезни требует рассмотрения ее с точки зрения современной классификации типов адаптационно-приспособительных реакций и фаз адаптационного процесса.

Е.И.Люблина и Н.А.Минкина (1976) указывают на 3 фазы в процессе привыкания к действию внешних токсикантов: первичную реакцию, собственно привыкание и интоксикацию. Причем первые две фазы теснейшим образом связаны с Физиологической адаптацией и компенсаторными изменениями в пределах физиологических функций, а третьей фазе (собственно патологии) - предшествуют состояние перенапряжения, ослабление компенсаторно-защитных механизмов и их срыв. Таким образом, хроническое действие химической интоксикации представляет собой типичный пример последовательного развития фаз привыкания к внешним токсикантам и является частным случаем адаптации организма к условиям внешней среды.

Однако, как замечает Юлиус Шутеу (1981), типы взаимодействия организма человека с внешней средой и терминология его конфликтов с элементами экологического окружения - еще не стандартизованы. Отсюда понята множественность определений понятия "адаптация".

Стадии и аспекты соотношений человеческого организма с внешней средой включают такие вполне физиологические понятия, как стресс, агрессия, шок и травма Эта понятия родственные, ибо они всегда означают конфликтные ситуации между двумя случайными изменчивыми элементами: реактивностью организма и количественно-качественными параметрами болезнетворных факторов. Для состояний химической зависимости характерно то, что изначально болезнетворный (нефизиологический) фактор является одновременно витально необходимым (физиологическим) фактором и, более того, - предпочитаемым, выбранным самим организмом вследствие как предрасполагающих, так и наоборот - ограждающих факторов конституции.

Выход организма человека из критического состояния, развивающегося вследствие действия Факторов шокогенной силы, всегда осуществляется благодаря быстрой адаптации и восстановлению гомеостаза. Поэтому изучение начальных проявлений химической зависимости при систематической онтогенетической нагрузке на уровне таких систем гомеостаза как ферменты и метаболиты очень важно для целей ранней диагностики, тем более, что ферменты - это самые универсальные рецепторы дам ядов, с одной стороны, и самые лабильные и реакционоспособные участники и "творцы" адаптационных перестроек в организме - с другой.

Причем ферменты могут участвовать в кратковременной и долговременной адаптации (П.Я. Горизонтов, 1981). Мощность ферментных систем обеспечивает скорость адаптации и резерв компенсаторных механизмов, различающиеся у "спринтеров", "стайеров" и обладателей других типов биохимической конституции (Л. Е. Панин, 1983; В.П.Казначеев, C.B.Казначеев, 1986; Ф.З.Меерсон, М.Г.Пшенникова, 1988).

В зависимости от возможностей и целей организм может иметь в своем арсенале несколько типов стратегических механизмов биохимической адаптации (рис.1). И компенсаторные, и эксплуатативные механизмы биохимической адаптации направлены на максимальное приспособление организма к новым условиям и вследствие различной глубины процессов перестройки (за счет использования имеющихся резервов или за счет построения новых путей) могут осуществляться с разной скоростью. Но в любом случае, как подчеркивают П.Хочачка и Дж. Сомеро (1977), биохимическая адаптация - это путь не легкий, - он часто является "крайним средством" и к нему организм прибегает тогда, когда у него нет других, поведенческих или физиологических, способов избежать неблагоприятного воздействия среды.

Последнее замечание особенно важно, поскольку любая болезнь наркоманической природы часто, если не всегда, прибегает к этому "крайнему средству", так как отсутствуют или чрезвычайно редуцированы и редки другие пути адаптации (в частности, социальной) из-за быстро формирующейся психической зависимости. То есть, при Формировании

химической зависимости с ее сложными пскхоооганическими и соматическими проявлениями биохимической адаптации, по-видимому. принадлежит первоочередная и ведущая роль в изменении реактивности и в приспособлении организма к сиетематаческому действию яда и шокогенного фактора, так как другие средства защиты (а именно, психологические, поведенческие) выключены или малоэффективны изначально.

( АДАПТАЦИЯ ФЕРМЕНТОВ

I

по стратегическим механизмам

по цели

по скорости

структурная ) [ функциональная ]

I

эвеплуататазная (в том числе компенсаторная) ,

1

I

мгновенная") ( быстрая ) ( медленная )

Рис. 1 Классификация адаптации ферментов при алкогольной зависимости.

Примерами различных типов биохимической адаптации при острой и хронической алкогольной интоксикации могут служить некоторые из ранее выявленных энзимопатий и обменных нарушений в работах: С.А.Шигана (1974), АЛУеииуЬ (1971), Ь. УоНсег, В. (1973), К.Н.Груздевой, Б.А.Аи-тифьевой и Б.Е. Высокогорского (1979-1986), Ю.П. Никитина с соавгг. (1985), Л.А. Максимовой с соавторами (1980), М.Шее1оп (1980), В.ПЛатенкова, Г.Д.Губиной, (1987), С.ПеЬег и соавгг. (1970), Р.Ыота , Б.Ьапе, М^еадагг, 1983; К^сЬпеШпап и соавт.,1984, Н^кш, Ь.8око1оГГ (1972), Б.М. Кершенгольца и соавт. (1980, 1982), К. А.Комиссаровой с совет. (1983, 1984), Ю.М.Островского с соавт. (1988), А.Н.Гущина (1974), Т.А.Попова (1975), А.Ф.Блюгера, А.Я.Майоре (1982).

В то же время нельзя не отметить, что различные проявления метаболической адаптации при алкоголизме изучаются изолированно и бессистемно. Наибольший интерес, безусловно, представляют те ферментемии, которые традиционно включены в рутинные лабораторные исследования или составляют обязательные (стандартные) диагностические тесты. Из специфических ферментных систем это ферменты метаболизма алкоголя - АДГ и АЛДГ, МЭОС, а также сложные полиферментные системы, обеспечивающие регуляцию уровня эндогенного этанола (ЭЭ) и эндогенного ацетальдегида (ЭАЦА). Из неспецифических - наибольший интерес представляют гепато-, кардиоспецифические ферменты и универсальные системы поддержания гомеостаза и детоксикации - гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) и цитохром Р-450.

Наряду с выявленной и подтвержденной разными авторами диагностической информативностью рада органоспецифических ферментов при злоупотреблении алкоголем и другими НДВ использование методов энзимодиагностики в наркологической практике, и тем более в превентивной медицине, весьма ограничено. Это объясняется отсутствием системного подхода к расшифровке сочетанных ферментемий, традиционно рассматриваемых только под углом грубой органопатологии и в плане оценки далеко зашедших морфофункциональных нарушений токсического генеза. Отсутствуют представления о механизмах ферментемий на донозологических этапах, недостаточно убедительны данные о патогномонкчкости (соответствии) ферментемий отдельным формам химической зависимости.

Вместе с тем, недостаточно исследованы вопросы о месте и роли ферментопатий в генезе отдельных клинических состояний (абстинентного и аверсионного, состояния похмелья и компульсивного влечения) в поддержании устойчивости ремиссии. Недостаточно изучены маркеры для ранней и дифференциальной диагностики различных видов наркотического пристрастия, особенно на этапах доклиническом и предрецвдивном, когда эффективность первичной и вторичной профилактики наиболее высока.

Мало изучены также вопросы конституциональной предрасположенности к наркотизации и наркологическим заболеваниям, вопросы о биологической природе индивидуальной чувствительности к НДВ. Не выяснены механизмы избирательного, индивидуально детермированного тропизма отдельных органов и систем (сердца, печени, ткани мозга, систем кроветворения и свертывания) к НДВ.

В настоящее время общепризнано, что одним из наиболее рано и заметно реагирующих ферментов сыворотки крови при острой и хронической алкогольной интоксикации у людей и экспериментальных животных является ГГТ. Однако причины этой гиперферментемии Полностью не раскрыты. Интерпретировать ее только как показатель поражения печени не совсем верно, особенно если принять во внимание следующее: 1 Значительную выраженность гиперферментемии ГГТ даже при эпизодическом приеме алкоголя и на донозологическом этапе алкоголизации, а также 2) ее неспецифический и транзиторный характер, часто отмечаемый на фоне неизмененных других биохимических параметров крови и не коррелирующий с клиническими, гистологическими признаками гепатопатологии.

Трудно переоценить физиологическое значение ГГТ в организме человека и животных, учитывая широкое представительство фермента во всех органах, тканях и биологических средах, функциональных структурах крови, лимфы, его уникальную реакционоспособность и почти универсальную диагностическую значимость (В.Н.Горленко, Ю.Г.Филлипович, 1979; В.А,Логинов с соавт., 1982; Т.Вгаип и соавт., 1987; 21)

Роль ГГГ в таких ключевых процессах поддержания шмеостаза, как обмен наиважнейшею интермедиата глутатиона, транспорт аминокислот (М.Бредбери, 1983), синтез у-глутамилпептидоБ с нейрофизиологической активностью предполагает связь с процессами регуляции функций и физиологической адаптации, и оправдывает дальнейшие фундаментальные исследования да? расшифровки функций этого фермента и молекулярных механизмов флугауаций ферментемии ГГГ. Заключительная фраза авторов одного из самых обширных обзоров литературы об этом ферменте в середине УО-х годов до сих пор остается злободневной: смысл увеличения ПТ в сыворотке крови и тканях при различных физиологических и патологических состояниях у людей еще не известен (A.Wu с соавт., 1976). Вероятно (19), этот полифункциональный гликопротеид может иметь универсальное значение в общей физиологии и патологии, соответствующее его "коммуникативной" (T.Braun и соавт., 1987) роли в организме.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основная цель заключалась в сравнительном исследовании характера ферментемии ГГГ при различных формах злоупотребления алкоголем и другими наркотически действующими к одурманивающими веществами для установления роли ГГТ в измененной реактивности организма и формировании химической зависимости, для разработки новых объективных методов ранней донозологической и дифференциальной диагностики, новых подходов к биологической коррекции нарушенного гомеостаза и профилактики алкоголизма, наркоманий и токсикомании и их сомато-невродогических осложнений.

В рамках поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Установить закономерности качественной и количественной ответной реакции ITT в сравнении с некоторыми другими ферментами и липидными фракциями крови при различных видах химической интоксикации (злоупотреблении алкоголем, лекарственными снотворными средствами, опиатами, препаратами эфедрина, конопли, а также летучими токсическими средствами).

2. Оценить чувствительность, специфичность и диагностическую информативность ферментемий 111 в составе симптомокомплексов измененной реактивности организма и сопутствующей органопатологии (печени и сердца) в сравнительном аспекте при различных видах химической зависимости.

3. Определить роль 1 1 1 в поддержании исходной ( конституциональной) и трансформированной в процессе адагггациогенеза толерантности к НДВ.

4. Изучить особенности ферментемии ПТ как фенотипического признака биохимической конституции в контексте проблем антропоэтнической наркологии и географической медицины на примере сравнительных физиолого-биохимических исследований коренных и пришлых жителей Чукотского региона Крайнего Севера

5. На основе анализа и систематизации собственных результатов и данных литературы разработать концепцию физиологической и диагностической роли полифункциональной ферментной системы ГГТ в условиях экологической нестабильности и воздействия экстремальных экзогенных факторов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ Материалы работы были представлены на следующих конференциях: 1) На Всероссийской научно-практической конференции врачей-психиатров и наркологов по вопросам профилактики, клиники и организации лечения больных алкоголизмом к наркоманиями (г. Дзержинск, 1977). 2) На Всесоюзном совещании "Актуальные вопросы наркоманий" (Омск, 1982). 3) На Московских городских конференциях наркологов (Москва, 1982, 1984, 1986). 4) На Всесоюзной конференции "Ранняя диагностика и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний" (Новосибирск, 1983). 5) На Международном симпозиуме "Биологические основы алкоголизма" (Москва, 1983). 6) На Всесоюзной конференции "Народности Севера: проблемы и перспективы экономического и социального развития" (Новосибирск, Академгородок, 1983). 7) На научно-практических конференциях "Некоторые особенности заболеваний терапевтического профиля среди коренного и пришлого населения Чукотки" (Анадырь, 1984, 1990). 8) На международной конференции по профилактической кардиологии (Москва, 1985). 9) На Всесоюзном симпозиуме по медицинской этимологии (Махачкала, 1986). 10) На Международном симпозиуме "Алкоголизм и наследственность" (Ленинград, 1986). II) На XI Всесоюзном симпозиуме "Биологические проблемы Севера", секция "Адаптация человека и животных" (Якутск, 1986). 12) На региональной научно-практической конференции "Актуальные вопросы профилактики пьянства и алкоголизма в условиях Сибири и Дальнего Востока" (Томск, 1986). 13) На XIX Всесоюзном съезде терапевтов (Ташкент, 1987). 14) На Н Межреспубликанской школе-семинаре "Современные проблемы биохимии и физико-химической биологии" (Гродно, 1987). 15) На Всесоюзной семинаре "Социальные и биологические проблемы наркологии" (Москва, ВДНХ, 1988). 16) На Республиканской научно-практической конференции "Проблемы и пути дальнейшего развития и совершенствования наркологической помощи населению" (Грозный, 1989). 17) На 8 международном Конгрессе по приполярной медицине (Уайтхорс, Канада, 1990). 18) На 8 международной конференции по проблемам алкоголизма (Ливерпуль, Англия, 1990). 19) На международном симпозиуме "Здоровый образ жизни", секция наркология (Ленинград, 1990). 20) На 15 Международном биохимическом конгрессе (Иерусалим, Израиль, 1991). 21) На международной научно-лракгаческой конференции "Экологическая патология и ее фармакокоррекция" (Чипа, 1991). 22) На I научно-практической конференции "Социально-медицинские проблемы пьянства и алкоголизма в регионах проживания малочисленных народов Севера,

Сибири и Дальнего Востока" (Архангельск, 1992). 23) На международной научно-практической конференции "XXI век без наркотиков" (Екатеринбург, 1994). 24) На международном семинаре "Проблемы алкоголизма и наркомании в современном мире" (Москва, 1995). 25) На международном коллоквиуме по профилактике и лечению лекарственной зависимости (Триесте, Италия, 1995). 26) На международном симпозиуме Европейского общества биологических исследований алкоголизма (ЕЗВЛА) (Штуптарт, Германия, 1995)

Кроме того, работа докладывалась и обсуждалась: > -на межобластной научно-практической конференции врачей-лаборантов и наркологов Ярославской, Владимирской и Ивановской областей (Иваново, 22 апреля 1989);

-на расширенной научной конференции Института экспериментальной и клинической медицины СО АМН СССР (Новосибирск, Академгородок, 6 февр., 1991);

-на научно-практической конференции врачей-терапевтов и врачей-лаборантов в Институте терапии СО АМН СССР (Новосибирск, 8 февр,. 1991);

-на рабочих совещаниях международной исследовательской группы по профилактике злоупотреблений на рабочих местах (Монреаль, Канада, 12-14 декабря 1993; Франкфурт-на-Майне, Германия 28 авг.-2 сент. 1994г.);

По материалам диссертации опубликовано 77 работ (7 в зарубежной печати), из них 2 монографии, 6 методических рекомендаций, получено 6 авторских свидетельств и 1 патент на изобретения.

Значительная часть рабог, выполненных на клиническом материале, включительно по 1987 г. разрешалась к опубликованию только в печати ДСП (для служебного пользования).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Систематическое употребление алкоголя, других наркотически действующих и токсических веществ сопровождается изменениями активности ферментов и уровня липидов крови, при этом качественная и количественная характеристика ферментемий и липидемий зависит как от вида интоксикации (алкоголем, опиатами, препаратами эфедрина, конопли, летучими НДВ), так и от стадии (продолжительности) химической зависимости от НДВ и степени тяжести сопутствующей патологии внутренних органов.

2. В ряду чувствительных биологических маркеров наиболее высокой диагностической информативностью и дифференцированной реакцией на разные виды наркотизма уже на донозологическом этапе характеризуется фермент ПТ, что позволяет включить этот показатель в "биохимические синдромы" злоупотребления НДВ и в лабораторные тесты ремиссионного гомеостаза, а также в скрининг-тестирование при выполнении профилактических, эпидемиологических и реабилитационных программ.

3. Качественные и количественные изменения корреляционной связи между биохимическими показателями крови отражают установление своеобразного нового, "наркомакического" гомеостаза в организме злоупотребляющего ВДВ и составляют основу молекулярных механизмов физиолого-биохимической адаптации к систематической нагрузке ядами и метаболической (физической) зависимости от них.

4. Традиционная трактовка ферментемий (ГГТ, ACT, AJIT, КФК) только как признаков органопагологии, требует пересмотра в связи с наблюдаемой избирательной и часто рассогласованной реакцией этих ферментов и их изоферментов на систематическую химическую интоксикацию, их зависимостью от состояния обследуемого (интоксикация, абстиненция, ремиссия), транзиторностью и обратимостью, резкими количественными колебаниями, превышающими нормальные биоритмологические границы.

5. На ранних этапах систематической алкоголизации относительная гиперферментемия ГГТ носит временный и обратимый характер, связана с адаптационно-приспособительными механизмами неспецифической защиты и с состоянием функционального напряжения реагирующих на интоксикацию органов и систем. В более поздних стадиях алкогольной зависимости выявляемые в крови ферментопатии ГГТ, как и другие биохимические нарушения, полиэткологичны, отражают характер избирательной или сочетанной органопатолопш, полксистемных нарушений, связаны с декомпенсаторными и деструктивными процессами в организме.

6. Найденные корреляции функционального состояния ГГТ с неспсцифической адаптивной реактивностью организма, с толерантностью к алкоголю, о аллергической готовностью и с этнической принадлежностью позволяют сформулировать новую концепцию о функциональной роли ГГТ в норме и при действии экстремальных факторов среды.

7. Согласно разработанной концепции, ферментная система ГГТ, благодаря своей уникальной топографической локализации и рсакционо-способности может представлять собой высокоактивный элемент структурно-функционального комплекса перикапиллярного пространства, выполняя в нем трофическую, транспортную, иммуномодулирующую и детоксицирующую функции. Новая физиологическая роль ГГТ предположительно связана с поддержанием неспецифической резистентности организма и формированием общего адаптационного синдрома в процессах адаптации и саногенеза,

8. Выявляемая ранняя и устойчивая гипоахтивность полифункциональной ферментной системы I I 1 при зависимости от эфедрина и летучих НДВ коррелирует со снижением общей резистентности (сопротивляемости) организма, повышением аллергической готовности (чувствительности к аллергеяореактивным факторам) и другими клинико-физиологическими проявлениями. Это может рассматриваться как результат постшггоксикационной надпочечниковой недостаточности и как

предвестник химически индуцированного синдрома приобретенного иммунодефицита, в отличие от такового у носителей ВИЧ-инфекции.

9. Физиологические и предпатолошческие состояния, а также экстремальные воздействия на организм человека, сопровождающиеся подавлением активности ГГТ (интоксикация, стресс, несбалансированное питание, переутомление и др.) или конституционально обусловленные дефицит и ригидность функциональной системы ГГТ (системы синтеза, распада и утилизации фермента) могут вызывать снижение общей резистентности организма и местную инициацию синдрома капилляро-трофической недостаточности с угрозой развития и рецидивов системных заболеваний (коллагенозов, кожных болезней) и аллергических состояний.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Клинико-физиологические разработки по теме диссертации составляют приоритетное направление энзимодиагностики в отечественной наркологии.

Впервые на уровне биохимических систем гомеостаза проведено многопараметрическое сравнительное исследование адаптационных механизмов при адникгивных заболеваниях (алкоголизме, наркоманиях и токсикоман иях) в динамике их формирования и развития. Дана математически обоснованная оценка диагностической информативности изучаемых параметров гомеостаза; энзимограмм, липидограмм и на донозологическом этапе и в разных стадиях и клинических состояниях химической зависимости. На основе этого сформулировано понятие биохимической синдромологии и разработана стратегия поэтапного лабораторного скрининга для раннего выявления наркотизма в группах риска и в профессиональных контингентах в целях профилактики химической зависимости и наркологической экспертизы.

Путем качественно-количественной характеристики ферментов и лшшдных фракций крови раскрыто конкретное содержание наркоманического гомеостаза, его особенности при разных видах химической зависимости, включая зависимость от этилового алкоголя, препаратов опийной труппы и эфедрина, препаратов конопли, летучих одурманивающих средств.

Показано, что ферментемии интоксикационного генеза на ранних этапах формирования химической зависимости носят быстропреходящий адаптационный характер, а на последующих - связаны с присоединяющимися соматическими нарушениями и отражают трансформацию реактивности организма и особенности органопатологии при различных видах наркотизации - алкоголем, стимуляторами, опиатами, каннабиноидами и др.

Выявлены различия уровня эндогенных летучих компонентов крови (этанола, метанола и ацетона) и некоторых факторов специфической и неспецифической защиты организма у представителей коренного и пришлого населения Чукотского региона Крайнего Севера. Анализируется роль этих составляющих биохимической конституции в этнических и

региональных особенностях формирования и течения алкоголизма на фоне многоаспектной адаптации в условиях Крайнего Севера.

С применением метода электрофореза в ПААГ охарактеризован изоферментный спектр ГТТ в норме у практически здоровых доноров и у лиц с различной химической зависимостью. Показано, что частота встречаемости и количественное соотношение изоферментных фракций ГГТ в сыворотке крови больных малоспецифичны для формы наркотизма. С наибольшей вероятностью сдвиги мзоферментаого профиля ГГТ крови можно использовать как вспомогательный критерий для диагностики опийной наркомании.

Впервые выявлена противоположная направленность изменений в липидном гомеостале при опийной, эфедроновой и гашишной наркомании и токсикомании ингалянтами, с одной стороны, и алкоголизме - с другой. Описан вид дислипидемий, характеризующийся резким снижением уровня холестерина липопротсидов высокой плотности (ХС ЛПВП) на фоне нормального или повышенного содержания общего холестерина, что служит предвестником повышенного риска раннего развития склерогенных нарушений, например, вследствие зависимости от опиатов, стимуляторов и летучих ВДВ.

Впервые обнаружены ранние лабораторные признаки и описаны феномены химически индуцированной надпочечниковой недостаточности и токсического поражения почек у злоупотребляющих стимуляторами типа эфедрона.

Особенности каркоманического гомеостаза при разных формах наркотизма касаются не только количественных и качественных изменений активности ферментов и изоферментов, соотношения уровней метаболитов, но и установления новых корреляционных связей между биохимическими параметрами с изменением их числа, силы связей и их полярности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

На основании проведенных исследований и анализа результатов разработана серия новых биохимических способов диагностики систематической наркотизации, защищенных авторскими свидетельствами (в соавторстве). Реализация результатов работы нашла отражение в 6 методических рекомендациях^ - в соавторством двух монографиях (19, 30).

Обоснована стратегия поэтапного диагностического обследования, предусматривающая как минимизированное, так и расширенное лабораторное исследование крови и разработал алгоритм биохимической диагностики химической зависимости и ее осложнений. Создано методическое пособие для врачей (40).

Разработаны и рекомендованы к использованию в клинике внутренних болезней энзимные тесты (с применением велоэргометрической и тетурамовой нагрузки), позволяющие проводить раннюю диагностику алкогольного поражения сердца. Получен патент на изобретение (в соавторстве).

Рекомендованные Приказами МЗ и МП РФ (1984, 1988), Решением коллегии и Приказами Департамента здравоохранения Правительства Москвы (от 20.05Л994г. и 10.05.1995г.1) методы энзимодиагностики включены в Программу Гяавмедуправдения г.Москвы по реализации концепции государственной политики по контролю за наркотиками на 1994-95гт. Внедрение их способствуют выявлению групп риска и проведению эффективной профилактики среди подростков и женщин; среди профессиональных контингентов - выявлению ранних этапов болезней химической зависимости и проведению объективного контроля за состоянием здоровья. Среди контингентов больных внедрение методов энзимодиагностики существенно облегчает и объективизирует диагностику стадий, раннее выявление и оценку тяжести сопутствующих сомато-неврологических нарушений, проведение систематического контроля за состоянием ремиссии и эффективностью лечения, а также способствует обоснованию индивидуализированной терапии. В целом методы биохимической диагностики дополняют клинические и токсикологические методы наркологической экспертизы, методы общей профилактической диспансеризации.

Использование методов в скрининг-тестировании подростков из групп риска доказало высокую диагностическую значимость и открыло перспективы использования лабораторного экспресс-обследования как новой формы профилактики наркотизма в амбулаторных условиях (36, 40).

Теоретически и практически значимым является включение фермента ОТ в систему биологических маркеров аллергической готовности и иммунореакгивности организма с перспективой использования его для оценки общей резистентности, предрасположенности к аллергическим реакциям и развитию системных заболеваний (протеинозов, коялагенозов) с синдромом капилляротрофической недостаточности (КТН) и аллергическим компонентом.

Научно-практические разработки диссертации широко апробированы и внедрены в практическое здравоохранение, о чем имеется 36 актов об использовании предложений в медицинских и ведомственных учреждениях МЗ, МГА, МВД на территории РФ и стран СНГ, в том числе - Грузии, Армении, Саха (Якутии), Украины, Беларуси, Туркмении.

Методы экспонировались на выставке "Вузы столицы - практическому здравоохранению (1987 г.) и на ВДНХ.

За достижения в развитии народного хозяйства автор разработок удостоен серебряной медали ВДНХ в 1989т.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Раскрыты некоторые новые аспекты ферментемий при состояниях химической зависимости (биоритмологический и адаптационный),

1 Приказ №273 "О мерах по профилактике наркомании и токсикоманий среди женщин, детей и подростков".

представляющие собой перспективные пути развития методологии эизимодиагностики.

Показано, иго ферменты сыворотки крови, отобранные по признаку наибольшей информативности, составляют минимальный симптом унифицированного ответа организма на раздражающий фактор -химический стрессор. В терминах теории адалгациогенеза этот симптомокомпяекс символизирует элементарную единицу системной адаптационной реакции, фазу ОАС в динамике химической зависимости.

Найденные взаимосвязи между активностью ГГТ крови человека и индивидуальной переносимостью алкоголя, толерантностью к нему, открывают новые представления о функциональной роли этой ферментной системы как регулятора индивидуальной чувствительности к экологически неблагоприятным факторам среды, в том числе к ВДВ и предположительно - другим гистаминолибераторам.

Проведенный экспериме1ггально-теоретический анализ механизмов ферментемий ГГТ при различных видах химической зависимости позволяет развить новую концепцию, по которой ферментная система ГГТ относится к биологическим факторам эндогенной регуляции обшей резистентности организма. Высокая реакционоспособность и функциональная гетерогенность, обеспечиваемые его лолиорганной локализацией и изоферментным составом, позволяют предположить универсальную роль ГГТ в метаболическом гомеостазе и процессах физиолого-биохимической адаптации при онтогенетических нагрузках.

Обнаруженная корреляция ГГТ крови с чувствительностью к гистамину и гистаминолибераторам (химическим ядам, этиловому алкоголю, ядам кровососущих насекомых), перегреванию и переохлаждению с гистаминовой аутоагрессией и другим аллергеноакгавным агентам позволяет отнести i l l к гистаминопекгическим факторам (или отождествить с таковыми) в биологических средах организма.

Теоретически обоснованное участие ГТТ в метаболизме биогенных аминов - нейромедиагоров антагонистических звеньев вегетативной нервной системы (гистамина, дофамина, адреналина, серотошша) дополняет известные и открывает новые возможные механизмы физиологической регуляции нейромедиаторного и функционального баланса парасимпатической и симпатической нервной системы. Кроме того, предполагаемые взаимоотношения на уровне катехоламины-ГГТ-вегетативная регуляция служат развитию представлений о молекулярных механизмах основных симптомокомплексов при заболеваниях химической зависимости: симптома толерантности, зависимости (с чередованием фаз влечения и аверсии) и оршнопатологических симптомов. При этом смена состояний влечения и отвращения к алкоголю находится в прямой зависимости or функционального состояния ( гиперакгивности или истощения) ферментной системы ГГТ, выполняющей своеобразную триггерную роль в поддержании концентрационного и функционального

баланса дофакннергичсского и гистаминергического звеньев центральной и периферической нейромедиацин.

Согласно концепции, гилерферментемия ГТТ не только представляет компенсаторную реакцию , направленную на устранение индуцированной приемом алкоголя гистамннемии, и альтернативный путь выведения анстальдегида почками в виде комплекса с глутатионовым дипептвдом. Гилерферментемия ГГТ отражает начальную фазу адаптации к систематической алкогольной интоксикации и рост толерантности на протяжении этапов бытового пьянства-алкоголизма I и II стадий и объясняет другие механизмы адаптогенного действия алкоголя через активацию оборота глутатиона, системы "ловушек" свободных радикалов, повышение гистаминообезвреживающей способности крови и тканей и иммунореактивности организма.

С другой стороны, быстро развивающееся состояние гипоферментсмии ГГТ при употреблении препаратов-стимуляторов и летучих НДВ и одурманивающих средств может служить индикатором надпочечниковой недостаточности со всеми вытекающими последствиями, объясняющими особую "злокачественность" этих видов химической зависимости: снижением детоксицирующих мощностей, развитием аугоаллергизации и синдрома иммунодефицита. Это ставит задачу новой системы профилактики.

Так как дефицитарное состояние ГГГ может обусловливать снижение адаптационно-приспособительной реактивности организма и инициировать развитие синдрома катшмро-трофической недостаточности и системных полиорганных нарушений, это позволяет рассматривать признак гипоферментсмии ИТ (как конституционально обусловленный, так и индуцированный экологически неблагоприятными факторами') в качестве угрожающего прогностического фактора здоровья и биологического маркера групп риска в фенотипировании популяций при эпидемиологических скрининговых исследованиях. Последнее стимулирует также к поиску путей целенаправленной модификации биохимической адаптации через регуляцию полифункциональной системы ГГТ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выполненное исследование включает два основных раздела - клиинко-физиологический и экспериментально-теоретический. Клинико-Физишюгический раздел работы представлен фрагментами:

1) изучение некоторых параметров гомеостаза, включая активность ферментов и уровень летучих метаболитов крови, профиль белков и линидов крови, определение неспецифической адаптивной реактивности (НАР) организма по лейкоцитарной формуле крови, аллергическую готовность и др., а тахже характеристика клинико-лабораторных корреляций у злоупотребляющих алкоголем и неадкошльными наркотически действующими и токсическими веществами в сравнении между собой и с контрольными группами;

2) сравнительная оценка информативности показателей измененного гомеостаза с выделением биологических маркеров донозодогических критериев иаркотизма и связанных с химической зависимостью состояний измененной реактивности, физической зависимости и органопатологии.

Экспериментально-теоретический раздел включает три подраздела, тесно связанные с задачами исследования:

1) изучение молекулярных механизмов некоторых энзимонатий и их роли в адаптационных перестройках в процессе формирования толерантности и зависимости при моделировании на крысах состояний острой и хронической наркотической интоксикации, толерантности и синдрома отмены;

2) анализ, систематизация и разработка классификации биохимических показателей нарушенного гомеостаза у злоупотребляющих ВДВ в связи с фазами развития и состояниями химической зависимости;

3) формулирование новой концепции о включении энзимолатий в адаптациогенез и патогенез наркотоксикоманий, их роли в биохимической конституции, определяющей преморбидные особенности индивида , феноменологию наркоманического гомеостаза, клинический прогноз и индивидуальную гетерогенность аддиктивных заболеваний и их сомагоневрологическизс осложнений.

Клинико-физколошческие фрагменты выполнялись в период 1975-92 гг в рамках ряда Всесоюзных и республиканских программ МЗ, а тахже программ ГКНТ по медико-биологическим аспектам болезней зависимости.

Обследование контингентов больных с химической зависимостью проводилось в Отделе по изучению молекулярных механизмов наркоманий (зав. профессор И.Н.Пятницкая) на различных клинических базах: 15 КПБ и 17 НБ г. Москвы, амбулаторные и стационарные отделения нарходислансеров {№1, №2 и №8 г.Москвы), НД г. Подольска, Иваново, Новосибирска и др. Терапевтические клиники гг Москвы, Новосибирска.

Кроме того, автором использовался обширный биологический материал при эпидемиологических исследованиях состояния здоровья жителей г. Иваново и Ивановской области (совместно с к.м.н. О-В. Кулигиным), г. Новосибирска и области (совместно с сотрудниками Института терапии СО АМН СССР - к.м.н. СЛ-Курилович, к.м.н. Т.ИАстаховой, и к.м.н. А.В. Шабалиным и Института экспериментальной и клинической медицины СО АМН СССР - Д.м.н. А.М. Шур гая).

В серки исследований по изучению биохимических особенностей адаптационного гомеостаза у коренных и пришлых жителей регионов Крайнего Севера использовался биологический и клкнико-аиамкестический материал четырех экспедиций на Чукотку (в марте-апреле 1982 и 84 гг, в апреле 1990 и в январе, марте-апреле 1991 г., совместно с к.м.н. Т.И. Астаховой, к.б.н. Н.К.Жеяезновым и И.В. Аркавым) при содействии персонала и администрации местных мед.учрождений и Чукотской окружной больницы (гл. врач Ю.В.Булгаков, от.врач НХДокучзев), Окружной поликлиники (га.врач В.ИАсгахов) и Окружного наркодаспансера (гп.врач Е ЛЛеиский).

Использовался также биологический материал от больных наркоотделения республиканской психиатрической больницы (г. Ашхабад), экспертного отделения Республиканского токсикологического центра (г. Ереван, Армения); Республиканской центральной психиатрической больницы (г. Тбилиси, Грузия); специализированного учреждения ЯЭ 308/П-32 (г. Днепропетровск, Украина); Республиканского наркодиспансера (г. Якутск).

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основными методами исследования являлись клинико-физиологический, биохимический, клинический метод, включающий психопатологический и наркологический анализ, изучение медико-социального анамнеза. В ряде экспериментов применялся анкетный метод исследования.

Диагностику и группирование больных с химической зависимостью и злоупотребляющих алкоголем и НДВ на доноэалогическом этапе проводили на основе клинической классификации, разработанной АА-Портновым и И.Н.Пятницкой (1973)1. В зависимости от цели и задач, кроме того, учитывались возраст обследуемых, продолжительность злоупотребления алкоголем или неалкогольными ВДВ, преморбидные особенности личности. Контрольную группу в каждой серии исследований составляли практически здоровые лица аналогичных возрастных категорий.

В клинико-биохимическом разделе работы использовался комплексный методический подход, основными пркицяпвма которого я мялись: качгшаежый к количественный анализ юменений бвохамаческвх параметров крови испытуемых и больных, д»намлмеаяй аяалвз показателей в процессе болезни (по стадиям) или в процессе смены состояний (переход от интоксикации к абстиненции, из ремиссии к рецидиву и т. д.) и сопоставительный акалаз результатов клиническо-анамиестнческого и лабораторного обследования.

Работа выполнена путем комплексного клинико-лабораторного обследования около 5000 человек, из них более 3000 больных с различными формами химической зависимости, в том числе: 2712 бальных хроиичесхим алкоголизмом разных стадий (I стадии-1196, И стадии-1258 и III стадии-258), из них с различной степени тяжести поражениями печени (212 человек), сердца (179 чел.), с сочетанной патологией сердца и печени (89 чел.), с признаками токсической энцефалопатии (38 чел.), а также 46 мужчин, злоупотребляющих алкоголем в форме бытового пьянства; 39 больных опийной наркоманией; 64 злоупотребляющих препаратами эфедрина; 51 злоупотребляющих летучими НДВ и одурманивающими веществами; 47 употребляющих гашиш и другие препараты конопли; 134 больных с сочетанной формой злоупотребления алкоголем и лекарствами (нолитоксикоманией); труппы практически здоровых лиц (для каждой группы сравнения различное количество контрольных испытуемых - всего 87 взрослых и 120 юношей-подростков). У всех обследованных изучены данные клинихо-соцкального анамнеза, исключалось или контролировалось применение медикаментозной терапии во время исследования.

При необходимости проводились дополнительный лабораторно-инструментальные исследования функционального состояния сердечно-сосудистой системы (электрокардиография-ЭКГ, показатели кардиогемой амнюи), центральной нервной системы (электроэнцефалография—ЭЭГ)> состояния органов пищеварения. Проводилась оценка неврологического статуса и у части больных — психологическое тестирование. Все эти данные учитывались при анализе результатов биохимического исследования крови и их диагностической интерпретации у обследованных лиц.

Объектом биохимического исследования являлась кровь, взятая натощак из вены или пальца. В образцах сыворотки или плазмы крови (венозной иди капиллярной) исследовали активность рада орган »специфических ферментов, а именно: ГГТ, ACT, АЛТ, лейцинаминопептидазы (ЛАП) и щелочкой фосфатазы (ЩФ). креатинфосфокииазы (КФК) н ее изоферментов (КФК MB и КФК ВВ), глутаматдегидрсгеназы(ГДГ)| холинэстеразы (ХЭ), гидроксибутиратдегидрогеназы (ГБДГ)» лактатдепщрогеназы (ЛДГ) и других индикаторов морфофункционального состояния печени н сердца, а также уровень липндов и их фракций: тритяицеридов (ТГ), общих фосфолипидов (ФЛ), общего и свободного холестерина (об.ХС) и фосфолипидов и холестерина липолротеидов высокой плотности (ФЛ ЛПВП и ХС

1 Клиническое наблюдение, отбор больных, анализ симптомокомплексов и верификацию диагнозов зависимости по стадиям осуществляли научные сотрудники Отдела наркоманкй РГМУ: к.м.н, В.И.Иванов, к.м.н. Н.Г.Найденова, к.м.н. ДД.Еникеева и к.м.н. Е.И.Цымбал.

ЛПВП, соответственно)1. Спектр ферментативных и неферментативных параметре? варьировался в зависимости от конкретных задач исследования в различных сериях.

Активность Ферментов и содержание липидов определяли общепринятыми кинетическими спектрофотометрическими методами на анализаторах крови: РР-900 "Лабсистемс" (Финляндия), "Хигачи-705" (Япония), "Техникой" (Швеция) и "Спегароннк - 2100" (США). Для ферментативных реакций использовали стандартные контрольные сыворотки и готовые тест-наборы реактивов фирм "Лабсистемс" (Финляндия), "Берингер" (ФРГ). "Хуман" (ВНР), "Хктачи" (Япония) и "Лахема" (ЧССР). Биохимические параметры выражали в стандартных международных единицах, приведенных ниже в таблицах. Из неферментативных методов изучения функционального состояния печени использовали антилирзновый тест для изучения метабол из ирующей способности печени, для изучения экскреторной функции -нагрузочные тесты с красителями (уевиридом и бромсульфалеином). Содержание общего белка, белковых фракций и иммуноглобулинов определяли рутинными методам! с применением электрофореза на ацетатцеял юлоз и ых пленках и радиоиммунодиффузни.

Приготовление мазков крови и определение состояния неспецифическон адаптивной реактивности (НАР) организма. В мазках крови, фиксированных и окрашенных по стандартным методикам, определяли лейкоцитарную формулу, и по соотношению форменных элементов белой крови оценивали НАР-сосшяние обследуемых по методу Л.Х-Гаркави с соавг.{1978). В соответствии с коэффициентами отношений л/с и мсноциты/эозикофилы НАР определяли как "устойчивая тренировка", "устойчивая активация", "неустойчивая треиировка" и "неустойчивая активация", "переактивация" и "стресс".

Определение чувствительности к шегамину. Для оценки степени аллергической готовности организма применяли предложенный автором тест с измерением местной сосудистотканевой реакции на внутрикожное введение малых доз гнетамина. Гистамишвую пробу проводили путем однократного виутрихожного введения 0.1 мл стандартного амлулиро банного 0.1% раствора гистамина пщрохлорида в среднюю треть предплечья. Реакцию на введение антигенореактивното компонента регистрировали путем измерения размеров (диаметров, площадей) папулы и эритемы через 5 и 20 минут после инъекции. Для характеристики скорости развития и интенсивности аллергической воспалительной реакции расчитывали соотношения указанных выше параметров (З^). Так, при величинах отношений размеров папулы и эритемы 20 мин/5 мин меньших 1.5 реакция оценивалась как слабая, в диапазоне от 1.5 до 2.0 - как умеренная, а более 2.0 - как сильная. Наряду с определением местной реакции собирали иммунологический и аллергологический анамнез.

Дня изучения состояния кардиогемодинамики у обследуемых измеряли частоту сердечных сокращений (ЧСС), уд/мин; систолическое и диастолическое давление (САД и ДАД), мм.рг.ст.; рассчитывали ударный и минутный объем кровообращения (УО и МОК), мл и л/мин, соответственно, и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС),дин/с/см5. Также проводился математический анализ сердечного ритма по

' Все анализы осуществлялись в сертифицированных биохимических лабораториях 2-го МОЛГМИ км. Н.И.Пирогова (ныне РГМУ), Института профилактической кардиологии АМН СССР (ныне Института профилактической медицины) с участием к.м.н. И.В.Виноградовой и к.м.н. АМ.Олферьева, института сердечно-сосудистой хирургии им. Бакулева (с участием х.м.н. ОААвиловой), а также в Лаборатории спиртов и альдегидов Института биохимии БАН (г.Гродно) с участием к.б.н. АВЛиопо. Весь экспедиционный материал от обследуемых первично обработан, маркирован и доставлен к месту анализов автором.

длительности интервала R = R на электрокардиограмме. Определялось наиболее часто встречающееся значение интервала R=R- мода (Мо) и доля таких кардиоинтервалов, выраженная в процентах относительно общего числа регистрируемых интервалов R=R-амллитуда мода (АМо). Из соотношения АМо к Мо с учетом вариационного размаха между наименьшим и наибольшим кардиоиктервалом у конкретного испытуемого рассчитывался индекс напряжения (ИН) ретуляторных систем по формуле Р.М.Баевского (1979).

Статистическую обработку результатов проводили при помощи стандартных методов параметрической вариационной статистики с применением критерия Стыодеита для уровня достоверности Р< 0.05 или с применением одностороннего непараметрического критерия Уклкоксона-Манна-Уитни для уровня достоверности Р< 0.05. Кроме того, обработка некоторых результатов выборочно выполнялась на ЭВМ System MERA-САМАС 125/SM4A (ПНР) с использованием стандартных тестов программ: BMDP 3D (USA) - статистика и BMDP 7М (USA) - дасхриюшантный анализ. Для интерпретации полученных результатов и определения диагностических границ применяли математические методы анализа и распознавания патологических процессов (Е.В.Гублер, 1978), а также современные руководства по клинической расшифровке лабораторных анализов. При разработке комплексных тестов использовались расчеты частоты встречаемости, рангов информативности и коэффициентов правдоподобия диагнозов по формулам Кульбака, Фишгера, соответственно требованиям к расчетам специфичности и чувствительности в медико-биологических исследованиях.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. ОСОБЕННОСТИ БИОХИМИЧЕСКОГО ГОМЕОСГАЗА ПРИ ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИИ АЛКОГОЛЕМ И НЕАЛКОГОЛЬНЫМИ НАРКОТИЧЕСКИ Д ЕЙСТВУЮЩИМИ И ОДУРМАНИВАЮЩИМИ ВЕЩЕСТВАМИ

1.1 ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ НЕАЛКОГОЛЬНЫХ ФОРМ ЗАВИСИМОСТИ

Проблема дифференциальной диагностики различных форм наркотической интоксикации имеет принципиально важное значение при судебной экспертизе, в ситуациях неотложной помощи больному, например в токсикологических центрах, в других обстоятельствах, требующих дифференцированных решений правовых и реабилитационных вопросов. Наконец, сочетанные формы токсикоманий - это крайний случай имитаций тсксико-экологических экстремальных воздействий на организм человека, экзогенных нагрузок. Актуальность дифференциальной диагностики связана с необходимостью объективной оценки перекрестной толерантности, порогов токсичности и индивидуальной чувствительности в анестезиологии и в медицинской и экологической (промышленной) токсикологии.

В результате сравнительного изучения эффективности большинства общепринятых рутинных методов клинико-биохимического анализа крови в группах больных мужского пола различными формами химической зависимости были выделены относительно специфические критерии для дифференциальной диагностики чистого алкоголизма (в смысле моноинтоксикации А.С.№762586, 1980) и смешанных алкогольно-лекарственных палигоксикоманий (А. С.№ 1026780, Бюл.№25, 1983), а также алкоголизма с

Рис.2 Биохимические синдромы в наркологии

Толерантность

ГГТ ACT АЛТ ЩФ КФК ЛАП ГДГ ФЛ КАТ покоэф™

*А * *А ЛАП/ГГГ

Алкоголизм

*А мв- ♦♦ до ни31<ои

Политоксикомания 1 А Т i i > к

(употребление лек. .1..Л... A...1.J..А----Т____4--------Повышенная

веществ с алкоголем) MB- . * и низкая

Опийная I ...К..1 А- 4 ...4......Пониженная

наркомания.............1 """ ~мв~........"X"..... и низкая

А .

Эфедроновая { { Т 1 i 4. . . Пониженная наркомания ..........................f"..... и низкая

Злоупотребление t || J } Й А i пониженная летучими НДВ ' Т""" -------- ма- во .......f--------пониженная

и^формы и

Символом * обозначены наиболее диагностически значимые параметры Символом @ обозначено отсутствие нормального изофермента ГГТ при опиомании Направление и величина стрелок отражают увеличение $

или уменьшение ^ и степень изменения параметра от среднего нормального уровня

опийной (А.с.№944545, Бюл.№27, 1982) и с эфедроновой (А.С.№1393080, 1986, А.С.№ 1614652, 1990) наркоманиями1.

Результирующим выводом явилось следующее: при злоупотреблении различными ВДВ варьируют как частота встречаемости и величина отклонений показателей от нормы, так и сочетания содружественно реагирующих на интоксикацию биохимических параметров (ферментов и липидов). Изучение закономерностей этой вариабельности показало: а) количественную пропорциональность ферментемии и липидемий, длительности и тяжести болезни; б) зависимость изменяющихся в сравнении с нормой параметров от клинического состояния обследуемого: 1нп0кскка1ц1я-абстииенция-рсмиссия-предрещщив; в)зависимость (но не обязательно пропорциональную) спектра и размаха нарушений от степени висцеральных осложнений хронических интоксикаций. Таким образом, кажущаяся мозаичность, хаотичность биохимических нарушений приобретает стройное описание в терминах качественно-количественных характеристик совокупностей достоверно изменяющихся признаков. Эти совокупности мы обозначили как "биохимические симптомы и синдромы" видов наркотизма в пределах одной нозологической формы - болезни с химической зависимостью (рис.2).

Группирование признаков в синдромы основывалось на расчетах индексов информативности отдельных параметров, величин корректности классификаций при групповых сравнениях, и коэффициентов правдоподобности диагнозов по сочетаниям нескольких признаков (с использованием формул Кульбака, уравнений Байеса и коэффициентов Кульбака и Фишера - Е.В.Гублер, 1978). Этн расчеты позволили обосновать минимизированные диагностические и дифференциально-диагностические тесты по принципу необходимости и достаточности входящих в синдромы признаков. Универсальным и ориентирующим во всех тестах является показатель обшей активности ГГТ. Чувствительность этого показателя была максимальной из всех изучаемых ферментов, хотя и варьировала от 98% при алкогольной зависимости до 42% - при опийной наркомании и 35-28% -при гашишной и эфсдроновой наркоманки.

Для сочетанной алкогольно-лекарственной политоксикомании подтвердилось достоверное снижение по сравнению с нормой и с чистым алкоголизмом величины коэффициента Де Риткса (АСТ/АЛТ) к достоверные различия активности ГТТ и ГДГ. Для дифференциальной диагностики опийной и алкогольной форм наркотизации - достоверно различающимися оказались величины КАТ и отношения ЛАП/1 I I', для дифференциальной диагностики алкоголизма и эфедроновой

1 Методы диагностики разработаны в соавторстве с И.Г.Пятницкой, Н.О.Найденовой, В.И.Ивановым, Н.ИЛозеевой, И.И.Горюшкиным, И.В.Виноградовой("з,^20,27].

диагностически значимыми оказались отношение ЩФ/ГГТ, уровень ФЛ • величины КАТ (Т.В.Чернобровкина с соавт., 1980, 1982, 1989) (табл.1, 2).

Таблица ?

Наиболее информативные энзимодиагностнческне показателя гсггесстдэл при алкоголизме (I) я злоупотреблении IIЭ (II) от летучими ВДВ (III)

Ранг информативности Информативность (коэффициент Фишера) j

I II Ш |

1 ГГТ - 19.97 ГГТ - 15.96 АЛТ- 11,23 |

2 АЛТ - 5.77 ЩФ - 10.90 ХС ЛПВП - 6,04 |

3 ЛАП/ГГТ - 4.57 АЛТ - 4.38 ЛАП/ГГТ - 1,32

4 ACT - 4.16 КФК - 3.4 ГГГ-4,16

5 КФК - 3.06 ЩФ/ГГТ-3,125 ACT - 3,2

б КФКМВ - 3,01 ЛАП/ГГТ - 2.99 ФЛ -3,06

7 ЛАП - 2.57 ACT - 2,79 КФК - 2,87 |

Наибольшей количественной неоднородностью при всей неспецифичности отличался ответ ГТТ на интоксикацию определенным веществом. Отсутствие четкой дифференцированной реакции ГТТ на уровне общей активности подтолкнуло нас к исследованию изоферментного спектра ГГТ в сыворотке и плазме крови больных с различными формами наркотической зависимости. Основанием для этого являлись обнаруженные нами значительные различия активности ГГТ в крови и субклеточных фракциях печени крыс при экспериментальном моделировании хронической интоксикации алкоголем, морфином, кодеином, фенобарбиталом, нембуталом и их сочетаниями(Т.В.Чериобро8кина, Н.ИЛозеева, 1984, 85).

Таблица 2

Процент корректности классификации! больных алкоголизмом, эфедроновой наркоманией н лекарственной токсиком.янией(всего обследованных -223 чел.) по информативным показателям (см.табл. 1)

Группы больных Процент классификации

Ремиссия 69,4*

Бытовое пьянство 30,0

I стадия алкоголизма 53,6*

II стадия алкоголизма 42,9*

III стадия алкоголизма 35,3

Эфедринщики 16-18 лет 73,3*

Эфедринщики 18-22 лет 25,0

Эфедринщики 22-26 лет 25,0

Токсикоманы 27,3

Общая выборка 49,3*

Разделение и определение активности изоферментов ГГТ с помощью электрофореза и проведения реакции в 1% ПААГ (7), последующего скеннирования гелевых полосок и математической обработки1 скеннограмм выявило различные изофермешные профили ГГТ у больных соматическими заболеваниями и больных с химической зависимостью.

С помощью вышеописанного электрофоретического метода разделения изоферментов ГГТ удалось получить максимально 7 зон активности, обозначенных нами условно - соответственно положению на электрофорс граммах параллельно разделенных и окрашенных 0,2% амидо-черным 10В белковых фракций сыворотки крови. . Как выяснилось, у доноров в большинстве случаев (71%) встречаются только одна или две зоны H i (А-2, локализованные в области альбумшш-сц-глобулины.

Обшей отличительной особенностью сыворотки крови больных алкоголизмом и токсикоманиями можно считать появление новых зон активности 111 в областях Xj и Однако в разных группах бальных частота встречаемости и относительная величина как основных (Я.2 и Яз), так и дополнительных зон активности ГГТ колеблется в широких пределах с некоторыми тенденциями преобладающих зон. Важно также отметить, что изоферментные спектры ГГТ обследованных нами соматических больных хроническим холециститом и нефритом не повторяют ни один изоферментиый спектр у больных с лекарственной зависимостью. Минимальным индивидуальным разбросом характеристик изоферментного спектра ГГТ отличалась группа опиоманов. У всех больных этой группы, в отличие от больных другими формами лекарственной зависимости, отсутствовала "нормальная" зона активности ГГТ в области Xj наряду с присутствием одной или нескольких не встречающихся у здоровых фракций ГГТ (Xj, Х-4, А-5 или на фоне незначительно повышенной или нормальной общей активности ГГТ в крови (ЭД tzj). Эти дополнительные к клиническим особенностям признаки позволяют объективизировать дифференциальную диагностику опийной наркомании от алкоголизма и токсикомании.

1.2 КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ОЦЕНОК У ЗЛОУПОТРЕБЛЯЮЩИХ АЛКОГОЛЕМ

Расширенное исследование спектра ферментов сыворотки крови больных алкоголизмом разных стадий, включая все гепагоспецифические и кардиоспецифические ферменты - КФК и ГБДГ, выявило четкую картину зависимости этих показателей от клинического состояния больных, тяжести

| Полученные скеннограммы расшифровывали с помощью ЭВМ, аппроксимируя изоферментные спектры ГГТ заданной теоретически и идентифицируя параметры методом наименьших квадратов. Значения параметров были получены в результате минимизации функционала, характеризующего величину отклонения экспериментальной кривой от ее теоретического представления. Данные математической обработки результатов электрофореза сравнивали с результатами расчета по методу площадей. Статистическую обработку результатов проводили по Ойвину (расчеты выполнены совместно со сл.с. РГМУ Л.Б.Пироговой).

алкоголизма и формы систематической алкоголизации. При всех возможных вариантах сравнения исследуемых групп между собой уровни значимости (Р) отдельных ферментов перераспределяются. Например, при сравнении больных алкоголизмом I стадии со злоупотребляющими алкоголем в форме бытового пьянства (подтвержденного данными кдинико-социального анамнеза) достоверно различающимися признаками являются активность ГГТ, КФК и ЛАП (Р=0,0001, 0.0026 и 0.0383 соогв.) При сравнении группы бытовых пьяниц с больными алкоголизмом II и III стадий к достоверным энзимным критериям добавляются АЛТ и ХЭ. При сравнении больных алкоголизмом I стадии с больными II и III стадий - ACT. А при сравнении больных III стадии с больными в ремиссии - ЩФ. Интересно отметить, что при сопоставлении результатов в группах больных алкоголизмом I-II, II-III и I-III стадий уровень значимости изменений активности ГГТ недостоверен (5% < Р < 10%), несмотря на статистически различимые средние уровни активности этого фермента у больных в соответствующих группах (3, 8, 18). Это говорит о размытости и перекрьгпш границ реакционоспособности 111 при систематической алкогольной интоксикации. В то же время высоко статистически значимым (Р<59ó) оказался показатель гиперферментемии 11Т пои сопоставлении труппы бытовых пьяниц с больными алкоголизмом всех стадий и с больными в состоянии ремиссии. Таким образом, строго математически доказана особая роль ГГГ сыворотки кроен в диагностике ранних этапов алкоголизации и в дифференциальной диагностике состояния ремиссии с продолжающейся алкоголизацией.

Весьма интересными и полезными для обоснования выбора критериев и принципа энзимодиагностики оказались результаты изучения ранга информативности и корреляционных взаимоотношений отдельных

Таблица 3

Корреляция активности ГГТ а других ферментов сыворотки крови в зависимости от стадий хронической алкогольной кптоксикацяя и состояния ремиссии (средний возраст обследуемых всех трупа одинаков)

Группа Бытовое Алкого лизм

пьянство I стадия 11 стадия III стадия Ремиссия

Показатель п=23 п=28 п=23 п=18 п=62

ACT -0,15 0,03 0,05 0,44 0,23

АЛТ 0,32 0,03 0,02 0,61 0,11

ЩФ 0,08 0,32 0,06 0,15 -0,12

ХЭ -0,01 0,28 -0,16 0,26 0,23

КФК -0,21 0,35 0,41 0,02 0,09

ЛАП -0,16 0,52 0,19 0,76 0,06

ЛДГ 0,21 0,06 0,2 0,07 0,05

ЛАП/ГГТ -0,78 -0,70 -0,73 -0,73 -0,76

ЩФ/ГГТ -0,73 -0,73 -0,63 -0,71 -0,62

ферментов крови при оценке степени алкоголизации (табл.3-5).

Данные интерпретировались по табличным значениям уровня значимости коэффициента корреляции Пирсона (зависящего от количества членов в группе). Результаты построения расчетов получены совместно с к.б.н. А.В.Лиопо (Институт биохимии АН БССР, Гродно).

Таблица 4

Процент корректности классификации злоупотребляющих алкоголем по энзамоднапвостнческим показателям (п=>146)

Группа Процент Индивидуальная классификация

обследуемых корректности Ремиссия Бытовое Алкоголизм

пьянство I ст. II ст. III ст.

Ремиссия 72,6 45 9 6 1 1

Бытовое 55,0 1 11 6 1 I

пьянство

I стадия 57,1 4 1 16 7 0

II стадия 57,1 0 1 3 8 2

III стадия 47,1 1 3 4 1 8

Общая 62,4 51 25 35 18 12

выборка

Результаты свидетельствуют, что все ферментные показатели относительно независимы друг от друга. Однако, важно то, что у злоупотребляющих алкоголем в зависимости от стадии болезни происходит изменение силы связи между ферментами сыворотки щюви.

Наиболее показательна динамика корреляционной связи самого информативного фермента ГТТ с остальными ферментами. Из всех показателей только с ACT сила связи ГГТ неуклонно возрастает в динамике перехода от бытового пьянства к алкоголизму III стадии. С остальными ферментами связь ГТТ неоднозначно меняется: то ослабевает, то усиливается. Резкое изменение силы связи ГГТ при переходе от бытового пьянства к алкоголизму / стадии, отмечаемое для большинства исследуемых параметров, представляет собой первую критическую фазу в развитии энзимопатий при хронической алкоголизации. Следующее резкое изменение связи ГТТ со многими показателями отмечается при переходе от II к III стадии. Как правило, в III стадии алкоголизма наблюдается либо новая волна усиления связи, либо изменение характера связи на противоположный. Вероятно, именно во II, критической, стадии алкоголизма происходит "полом" функций, отражением которых являются ферменты сыворотки крови. Эта результаты служат математической моделью, подтверждающей существование фаз компенсаторных в I u II стадиях алкоголизма и декомпенсаторпых (в III стадии) энзимопатий в динамике прогрессировать хронической алкогольной интоксикации от этапа бытового

пьянства без признаков физической зависимости до алкоголизма И-Ш аг.">)ин этапа выраженной химической зависимости.

Важно указать, что общий процент корректности классификашш злоупотребляющих алкоголем на группы по стадиям алкоголизма с использованием всех 10 ферментных параметров, включая коэффициенты ЛАП/ГГТ и ЩФ/ГГТ, очень высок даже при однократном проведешга анализа - 62% (табл.4).

Классификация состояния ремиссии с применением этимологическою обследования характеризуется самым высоким процентом корректности -72,6%, а диагностика алкоголизма III стадии - самьм низким - 47,1%. Это, по-видимому, объясняется формированием особого ремиссионного гомеостизя с относительно стабильным, оптимизированным напряжение функционирующих систем организма в пределах одного из адаптационных уровней НАР-реакции (15). Показатели ферментной активности, соответственно, стабилизируются на уровнях, близких к верхним границам нормы или в пределах нормы, что обеспечивает высокую степень корректности этимологических критериев ремисснонного гомеостаза у больных алкоголизмом и надежность для объективного подтверждения ремиссии (1£).

Геаатосаецифические ферментные системы в состоянии декомпенсации печени у значительной части больных алкоголизмом Ш стадия характеризуются неадекватной и нетипичной ответной реакцией на острую алкогольную нагрузку. Это обусловливает пеструю и нетгажчкуто для компенсаторных этапов картину фермешемий и, в целом, - низкую информативность нарушенных ферментных констелляций и невысокую корректность ферментных диагностических тестов.

Таблица 5

Матрица расстояний в п-мерно.ч пространстве между группами больных алкоголизмом (п 13 число изучаемых эиямодяагаостнческнх показателей, 9)

Группы больных (общее число 154 чел.) Ремиссия Бытовое пьянство I стадия алкоголизма II стадия алкоголизма

Бытовое пьянство 5,21

I стадия алкоголизма 8,49 3,37

II стадия алкоголизма 9,75 3,46 1,70

III стадия алкоголизма 14,08 7,13 6,44 3,31

Изучение распределения различающихся по клинико-биохимическим критериям групп злоупотребляющих алкоголем в п-мерном поле (табл.5),

выявляет значительную удаленность и даже обособленность группы больных алкоголизмом III стадии от всех остальных групп, что подчеркивает относительную автономность этого этапа болезни и позволяет выделить его в самостоятельную нозологическую форму. В то же время расположение других групп больных друг от друга составляет как бы точки одной окружности, что подтверждает патогенетически обусловленную цикличность процесса развития алкогольной болезни. Эта математическая модель вполне согласуется с клинической характеристикой алкоголизма III стадии как этапа множественных сомато-неарологичеасих осложнений алкогольного генеза, составляющих как бы новое, самостоятельное полисистемаое заболевание.

Таким образом, результаты математических операций показывают правомерность выбора для диагностической оценки степени злоупотребления алкоголем, включая клинически бессимптомно протекающее бытовое пьянство (докозологический этап), триады наиболее информативных биохимических признаков: активности ферментов ГГТ, ACT и AJIT (табл.6)

Согласно результатам исследований В.П. Латенкова и Г.Д. Губина (1987), независимо от исходного уровня, нормального или индуцированного предшествующим употреблением алкоголя, реакция ГГТ на каждый новый прием умеренной дозы алкоголя однотипна и проходит, по крайней мере, по двум направлениям: инверсии циркадианиого ритма и увеличения амплитуды суточных колебаний. Такой ответ фермента на однократную нагрузку алкоголем подтверждает главный диагностический принцип ранее предложенного нами теста на алкоголизм, заключающийся в выявлении резких колебаний (превышающих 0.6 М) активности фермента в динамике 3-7 дней на Фоне нормальной или увеличенной обшей активности (табл.6).

Таблица 6

Диагностические пределы1 ферментных показателей сыворотки крови

Диагноз ГГТ ACT АЛТ

алкоголизма нет (0,2-1,6) М (0,4-1,5) М (0,3-1,9) М

Алкоголизм: I стадия 1,7 М и более+ колебания активности г 0,6 М (0,6-1,8) М (0,7-1,9) М

II стадия 2,4 М и более + колебания 1,6 М и более активности г 0,6 М (0,9-2,2) М

' Для унифицированного пользования таблицей границы активности ферментов приведены нами в М (средняя арифметическая величина активности в норме, расчитанная для группы здоровых лиц в любой конкретной лаборатории, независимо от используемого метода)

Дополнительные параметры биохимического анализа сыворотки крови подэкспертного (такие как активность ГДГ и изоферментов КФК и ЛДГ), содержание белковых и иммунных фракций, лиггопротеидный профиль могут явиться индикаторами определенной соматической осложненности, и указывают на преимущественную или избирательную тропность алкоголя в данном организме (например, гепато-, кардио-, пейротропность и т.д.).

Дальнейшее целенаправленное изучение поведения ферментов в хроисбиологическом аспекте, на более разнородных контингентах больных 1-Ш стадий и злоупотребляющих алкоголем на донозологическом этапе, а также в группе практически здоровых лиц с учетом степени (частоты и массивности) употребления ими спиртных напитков, раскрыло особенности "работы" теста из трех ферментов ГГТ-АСТ-АЛТ и теста изолированной гиперферментемии ГГТ при алкоголизации.

1.3. БИОХИМИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ДОНОЗОЛОГИЧЕСКОГО ЭТАПА СИСТЕМАТИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛИЗАЦИИ - БЫТОВОГО ПЬЯНСТВА

Мы проводили расширенное биохимическое обследование практически здоровых лиц (29 мужчин и 13 женщин) до и после острой алкогольной интоксикации. Все испытуемые в вечерний период (19-22 часа) употребляли алкоголь в количестве 0,7-1,3 г чистого этанола на кг массы тела. Активность ферментов и уровень глюкозы, белковых фракций и лппидов в сыворотке крови определяли за 10 часов до эксперимента и на 1,2,3 и 5 сутки после приема спиртного, т.е. через 10-12, 34-36, 58-60 и 106-108 часов после нагрузки. Из спектра сывороточных ферментов наиболее выраженное увеличение активности (от 30 до 70 % по сравнению с исходным уровнем) отмечалось только для ГГТ. Однако, абсолютная величина активности ГГТ не превышала верхних границ нормы за редким исключением. Возвращение активности к исходным (или близким к исходным значениям) происходило с различной скоростью у разных яиц (через 2,5 и 4,5 суток) после приема спиртного.

Ранжирование величины индивидуальных ответов на острую алкогольную интоксикацию у лиц, имеющих активность сывороточной ГГТ в пределах общепринятой среднеевропейской нормы, определило общую тенденцию: чем ниже исходный уровень обшей активности фермента, тем слабее его реакция (прирост активности') на однократный прием спиртного.

С учетом периода полураспада 111 в крови был теоретически выведен коэффициент относительной гиперферментемии ГГТ (КП. характеризующий состояние индуцибельности в норме и на фоне предварительной тренировки употреблением алкоголя, расчитываемый по формуле: КГ=0,5 ПТ^с/0,5ГГТШ1а:-ДГТТ

Так как в экспериментальных работах доказана индукция синтеза ГГТ в печени под воздействием этанола, очевидно, что степень индуцибельности ГГТ должна быть связана со степенью предшествующей алкоголизации, отождествляемой с частотой и массивностью эпизодов приема спиртных напитков. Ожидалось, что при систематической и массивной алкоголизации

без признаков физической зависимости (клинически эта форма алкоголизации определяется как бытовое или привычное пьянство) реакция ГГТ сыворотки крови на однократный прием алкоголя будет выше, чем при эпизодическом или крайне редком употреблении алкоголя, вследствие феномена тренировки и адаптации (функционального напряжения) этой ферментной системы. По нашим данным, критерием, позволяющим определить характер употребления алкоголя (эпизодическое, систематическое) и факт злоупотребления им является триада признаков поведения 11Г сыворотки крови при двукратном определении активности в динамике: а) максимальная за этот период общая активность - ГГТ макс.; б) перепад активности за время периода пояужизни (3-4 дня) - ДГГТ; в) состояние индуцибельности ГГТ, оцениваемое по КГ. Таким образом, теоретически били обоснованы и на практике в группах злоупотребляющих алкоголем в разной степени расчитаны интервалы КГ, которые позволяют дифференцировать этапы алкоголизации - эпизодическое и систематическое употребление алкоголя, а в рамках последнего - выделить привычное пьянство и алкоголизм ¡стадии (табл. 7) (Т.В.Чернобровкина с соавт., 1991).

Диагностическая эффективность критерия КГ для ГТТ проверена более чем на 300 испытуемых мужского и женского пола (здоровых лицах, бытовых пьяницах, больных алкоголизмом I стадии).

Таблица 7

Дифференциальные этимологические критерия (в Е/л) доя характеристики интенсивности употребления алкоголя ва донозслогвческим этапе.

Группы обследуемых ГГГ (макс.за 3-4 дня) ДГГТ (за 3-4 дня) КГ

1.Нет употребления алкоголя Женщины до 15.00 Мужчины до 23.00 до 7.5 от -оо до 15

2. Зпизодическое употребление алкоголя Женщины от 15.00 Мужчины до 30.00 7.5-14.0 от 2.0 до 30

3. Систематическое употребление в быту (бытовое пьянство) Женщины от 31.00 Мужчины до 50.00 14.0-24.0 от 2.0 до 50

4.Алкоголизм 1 стадии Женщины более 35.0 Мужчины более 53.0 более 24.0 от 1.4 и выше

При разработке дифференциально-диагностических критериев использована частотно-количественная классификация форм алкоголизма, предложенная Г.М. Энтиным (1990).

Предлагаемый способ определения характера и степени употребления алкоголя высокоэффективен. При биохимическом обследовании популяции практически здоровых женщин совпадение заключения о степени алкоголизации с диагнозом по социологическим критериям составило 96,7%

(для 90 из 93 обследованных). При дифференцированном отборе обследуемых (по данным анамнеза) предлагаемый способ практически не дает ложноположительных результатов. Чувствительность теста повышается до 98%. При обследовании недифференцированной выборки слепым методом возможна ошибочность диагноза только за счет больных алкоголизмом III стадии.

Метод ценен также как вспомогательный критерий для выявления групп риска развития алкоголизма и так называемых "проблемных пьяниц".

С целью усовершенствования дифференциальной диагностики этапов систематической алкоголизации и повышения точности выявления бытового пьянства с дифференциацией его от эпизодического употребления алкоголя и от алкоголизма I стадии предлагается еще одна биоритмологическая и функциональная характеристика l l lJ: индекс лабшшзашт ферментной системы ГГТ под действием алкоголя (У), показывающий различия степени индуцибельности (натренированности) высокочувствительного к алкогольной нагрузке физиологического параметра с теоретически расчитанной, предельно допустимой величиной у практически здоровых лиц. После сопоставления результатов двух анализов, произведенных в интервале 3-4 дня (желательно в период с 13 до 16 ч, когда наблюдается акрофаза циркадианного ритма колебаний активности фермента) расчитывают три показателя, характеризующих статус ГГТ: максимальную активность за 3-4 дня в одном из акализов(ГГТ макс.), разницу активности за 3-4 дня (ДГГТ) и коэффициент У.

У =2|дУ|- 15, где 15 - теоретически расчитанная предельно допустимая величина изменения активности ГГТ за период полужизии фермента, который в норме стремится к нулю.

2. РОЛЬ ГАММА-ГЛУТАМИЛТРАНСФЕРАЗЫ В ГЕНЕЗИСЕ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ. ГИПОТЕТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ И КЛИНИКО-ЭКСПЕРИ-МЕНТАЛЬНЫЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА

2.1 ГАМШ-ГЛУТАМИЛТРАНСФЕРАЗА И НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ РЕАКТИВНОСТЬ ОРГАНИЗМА

В совместных исследованиях с Институтом биологии ЯФ СО АН СССР и медицинским факультетом Якутского государственного университета на базе Якутского республиканского наркологического диспансера была обнаружена связь активности ГГТ сыворотки крови со стадиями НАР организма -тренировки, активации и стресса, по классификации JI. X. Гаркави и соавторов (1979). Так, относительно повышенная активность фермента, как правило, отмечается в состояниях тренировки и активации, пониженная - в стрессе. Достоверный различия достигали 2,5-3,0 раз. Более того, оказалось, что из 5 изученных ферментов сыворотки крови, имеющих отношение к обмену и эффектам этанола в организме(ГГТ, AJIT, ACT АДГ и АЛДГ), лишь ГТТ обнаруживает достоверную зависимость от НАР-состотия. Зависимость эта проявляется как у больных алкоголизмом, так и у практически здоровых людей, не злоупотребляющих алкоголем, как у лиц

коренной национальности (якутов), так и у мигрантов, преимущественно русских и украинцев (8, 19).

Отмеченные нами и положенные в основу энзимодиагностики (табл.8) резкие колебания активности фермента у лиц с зависимостью от алкоголя приобретают теперь дополнительное объяснение. А именно: резкие колебательные изменения активности сывороточной ГГТ при злоупотреблении алкоголем могут отражать смену НАР-состояний как в общей динамике заболевания у одного больного от начальных этапов формирования алкоголизма до терминальной его фазы, так и в границах каждой стадии заболевания и в процессе смены состояний в цикле: влечение-интоксикация-абстиненция-влечение. Адаптационные возможности у конкретного человека определяют индивидуальные градации колебаний активности ГГТ (собственно энзимопатию, ферментные "всплески") и связаны с нормальной биоритмологической организацией функциональной активности ГГТ. Выявленная тенденция поведения сывороточной ГГТ подтверждает адаптационный, а не чисто деструктивный механизм шперферментсмии при алкогольной интоксикации (химическом стрессе) цо крайней мерс, в начале развития алкогольной зависимости.

На основании отмеченной зависимости можно считать, что реакция Г1Т каким-то образом связана с состоянием общей резистентности организма, являясь либо следствием, либо формирующим элементом ПАР. Анализ этой причинно-следственной взаимосвязи может быть полезным для объяснения индивидуальной и ситуационной вариабельности клинической картины острого алкогольного опьянения и полиморфизма хронического алкоголизма. В связи с этим наблюдением и предположением возникает потребность переоценки некоторых вопросов нормальной и патологической реакции фермента на экстремальные (стрессогеиные) воздействия и накладываются ограничения на диагностическую расшифровку ферментемий ГГТ и па применение этого фермента в диагностических тестах в к/пшике вообще, а не только при заболеваниях химической зависимости. Обусловленная flAP-састоянием особенность поведения ГГТ объясняет известную лабильность и вариабельность физиологических границ и чрезвычайную диагностическую "емкость"этого фермента в крови.

2.2 ТАММА-ГЛУТАМИЛТРАНСФЕРАЗА И ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ОРГАНИЗМА К АЛКОГОЛЮ.

Наши наблюдения свидетельствуют о взаимосвязи уровня активное™ ГГТ сыворотки крови с чувствительностью к алкоголю как у практически здоровых, так и у больных алкоголизмом людей (рис.3). При случайно выборочном обследовании популяций, включающем биохимический анализ крови и изучение клинического и социального анамнеза, оказалось, что у практически здоровых, не злоупотребляющих алкоголем лиц переносимость острой алкогольной интоксикации находится в обратной зависимости от активности ГГТ в крови. Так, у индивидов с относительной пшоактивностыо Фермента (ниже нижней границы общепринятой нормы 5-

7 Е/л) чаше отмечается гиперреакния на прием алкоголя, чем у лиц с активностью ГГТ в пределах средней или верхней границы нормы (от 15 до 45 Е/л). При относительных передозировках спиртного у таких лиц нередко развивается выраженная реакция постинтоксикации: общая слабость, тошнота, рвота, озноб, головная боль, нарушение пульса, включая аритмию, приступы кардиалгии, дисфункции пищеварительной системы. Подобный симптомокомплекс напоминает картину гистаминовой интоксикации или известный синдром лекарственной болезни, а также гипоталамический синдром по Н. И. Гращенкову. У таких лиц, как правило, часто и надолго формируется отвращение к спиртному (аверс ия) после эпизодов употребления алкоголя, вызвавших дискомфортное состояние.

Рис.3 Зависимость толерантности (чувствительности) к алкоголю от активности ГГТ крови злоупотребляющих алкоголем (А), и не злоупотребляющих алкоголем: практически здоровых (Б) и склонных к аллергии и гиперреакции на алкоголь (В).

Толврамтиае п»

Совокупность отмеченных признаков можно охарактеризовать как гиперчувствительность к алкоголю, или конституционально и/ши ситуационно детерминированную непереносимость алкоголя, у вполне здоровых лиц, не злоупотребляющих алкоголем. В физиологических рамках подобный феномен конституциональной непереносимости алкоголя, по-видимому. носит характер защитно-приспособительного рефлекса, так как предохраняет организм от относительных передозировок. В то же время у здоровых лиц с относительно повышенным уровнем активности ГГТ (в пределах от средней до верхней границы нормы), напротив, переносимость алкоголя , то есть исходная толерантность к алкоголю, достаточно велика и субъективное отношение к алкоголю, как правило, не окрашено негативными физиологическими переживаниями.

Связь между активностью сывороточной ГГТ и отношением к потреблению спиртного - дополнительное свидетельство предполагаемого участия системы ГТТ в механизмах обшей резистентности, регуляции

Чу 0 е т 9 и /я» а » и в ет»

ГГТ в тканях, органах и биологических средах

Неспецифическая резистентность

Физиологические функции

Метаболизм глутатшш (синтез и распад)

Опосредующие механизмы патогенеза алкоголизма

Звенья патоморфоза

Поддержание обменного аминокислотного фона! и транспорт аминокислот

Нефсрмен- Регуляция

таташгас процессов

связывание перекисного

ацетадь- окисления

дегида липилов

Алкогольные соматические синдромы: гепатосиндром, кардиосиндром, паикреатосиняром и др.

Связывание (инактивация, транспорт?) биогенных аминов (гистамина, серотонина. дофамина и др)

Регуляция функций гистогема-тических барьеров (в том числе ГЭБ) и обмена коллагена

Поддержание иммунное и аллергической реактивности биосред и тканей

Формирование

синдромов капилляро-тро-

фическоО недостаточности

Функциональное балансирование трофотропнго и зрготропнго отделов ВНС

Синтез у-глутамил-пептидоа

Регуляция функционального состояния центральных и периферических нейро-медиаторных рецепторов

Формирование синдромов наркоманическоО зависимости: синдрома патологического влечения, постинтоксикации, абстинентного и аверсионного синдрома

Алкогольная болезнь

* Вероятные механизмы, опосредующие индивидуальную чувствительность организма к алкогольной интоксикации или конституционально-биологические факторы риска развития алкоголизма и его осложнений

Рис.4 Гипотетичекая схема участия ГГТ в механизмах алкогольной зависимости и ее осложнений.

сопротивляемости организма. Представляло интерес выяснить, насколько специфична и избирательна эта физиологическая роль по отношению к различным факторам вредности экзогенного и эндогенного происхождения.

Аверсивный синдром известен и у злоупотребляющих алкоголем, несмотря на гиперферментемию ГГТ. Он развивается при запойной форме пьянства, после очередной массивной алкоголизации, а также у больных алкоголизмом Н - III стадий на фоне снизившейся толерантности к спиртному.

Видимое сходство феномена аверсии у больных алкоголизмом и у вполне здоровых, не злоупотребляющих алкоголем лиц предполагает общность его биологической сущности и общие механизмы регуляции токсичности алкоголя в организме человека. Периодически возникая, у первых а версия выполняет функцию регуляции циклически протекающих запоев, лимитируя продолжительность и массивность алкоголизации, а у вторых - функцию защитного рефлекса на эпизодическую передозировку спиртного. Меру порога, по-видимому, представляет биохимический субстрат аверсии, природу которого некоторые авторы связывали либо с развитием определенных метаболических состояний (например, кетоацидоза -В.С.Глебов, 1983-85; И.А.Комиссарова, 1982), появлением неидентифицированных биологически активных веществ, либо с развитием аллергической реакции (М. Д. Пятов, 1974).

Согласно выдвинутой рабочей гипотезе, механизмы феномена непереносимости алкоголя не обязательно должны бьггь связаны с ферментными системами, обеспечивающими интенсивность метаболических превращений алкоголя (например, АДГ и АЛДГ)- Вероятно, они могут быть обусловлены и функциональным состоянием систем, опосредующих токсические эффекты алкоголя в организме и регулирующих уровень толерантности к нему. Одной из таких систем может бьггь структурно-функциональный комплекс ГГТ, включающий процессы синтеза, утилизации и регуляции каталитических свойств этого полифункциоиалытого фермента.

На рис.4 представлена гипотетическая схема участия 111 в генезе алкогольной зависимости и ее соматически осложнений. В этой схеме в дополнение к известным функциям предполагаемыми новьми функциями фермента могут быть его участие в обмене и/шш регуляции активности биогенных аминов (гистамнна, ссротонина, дофамина, адреналина, путресцина и др.), в процессах обмена коллагена и в поддержании функционального баланса парасимпатической и симпатической звеньев вегетативной нервной системы (5,11). Предполагается, что ГГТ может обеспечивать метаболизм (инактивацию, транспорт) депонированных ншн высвобождающихся я циркулирующих биогенных аминов я таким образом опосредовать связанные с изменением их гомеостаза виоше физиологические функции н патологические реакции организма. Схема предполагаемой функциональной взаимосвязи ГТТ и биогенных аминов включает сложные

взаимодействия, по крайней мере, четырех звеньев гомеостаза: системы ГГТ, глугатионового и простагланданоюго циклов и системы биогенных аминов (5).

Хорошо известны гистаминолиберирующий (высвобождающий) эффект алкоголя и его влияние на обмен гнетам кна через модуляцию активности ДАО и МАО (H.Subramanian и соавт., 1980; С. Prell и соавт., 1982; D. Lowenberd и соавт., 1984; А. Sessa и соавт., 1984). Кроме того, сами алкогольсодержащие напитки могут был. источником экзогенного гнетамина (G. Grancais и соавт., 1969; М. Ф. Нестсрин, Л. И. Пструшина, 1981). Вследствие этого даже эпизодическая алкоголизация может вызывать как абсолютное, так и относительное повышение содержания гистамина в крови (гистаминемию), а также в органах, тканях и биологических средах организма со всеми вытекающими отсюда последствиями. В этих условиях экстренная гиперферментемия ГГТ может представлять собой ответную защитную реакцию организма, направленную на ликвидацию гистаминемки и ее патологических эффектов. У злоупотребляющих алкоголем на этапе бытового пьянства и у больных алкоголизмом компенсаторно возрастающий уровень ГГТ в крови, тканях и органах может обеспечивать высокую обезвреживающую (связывающую, шхактивирующую) способность организма в отношении биологически активных аминов, например гистамина, и хорошую переносимость (высокую толерантность?) алкоголя.

Следует заметить, что относительная иди абсолютная1 гистаминемия может развиваться даже на фоне высокоактивной, индуцированной систематическим приемом алкоголя системы ГГТ, при ее функциональном истощении или торможении, например, по типу ингибирования фермента субстратом (избыточным количеством гистамина) или продуктом реакции (у-тлутамилгастамином), что может привести к аверс ни и резкому обрыву запоя. Напротив, у индивидов, не злоупотребляющих алкоголем и исходно имеющих функционально ригидную систему ГГТ шш низкий уровень активности сывороточной (тканевой) ГГТ, предполагается сниженная детоксицирующая (связывающая, инактивирующая) функция крови и органов в отношении этих физиологически высокоактивных субстратов, что и обусловливает повышенную чувствительность организма к алкоголю (а фактически - к его шсгаминопосредуемым эффектам) и неприятие его, развитие вышеописанного алкогольного постинтоксикационного состояния.

Таким образом, если аверсия - это общий радикал в системе защитно-приспособительных реакций на алкогольную интоксикацию или ее последствия, присущий как больным алкоголизмом, так и не злоупотребляющим алкоголем людям, то гистаминемия может представлять общий физиологический механизм формирования непереносимости алкоголя, т. е. биохимический субстрат авсрсии, в определять своеобразную меру порога

1 Под абсолютным увеличением подразумевается превышение известных нормальных величин, а под относ ителышм-нормальные величины при ослабленных инактивации или выведении гистамина (И. Л. Вайсфельд, Г. Н. Кассиль, ,1981).

токсичности алкоголя. Регулятором же уровня гнетам ина в крови h тканях и индивидуального порога токсичности алкоголя, наряду с известными путями его обмена, транспорта и инактивации, согласно излагаемой концепции, может бьпь ферментная система ГГГ (5.11.13), Причем для функционирования в качестве системы неспецифической биологической зашиты, по-видимому, имеет значение и абсолютное содержание, и реакционоспособносчъ(т.е. индуцируемость и диапазон аффинитета изоформ) тканевой и сывороточной ГГТ.

Видимое сходство пшерреакнии на спиртное у лиц с низким уровнем активности сывороточной ГГТ, объясняемое по вышеизложен ной гипотезе развитием у них абсолютной или относительной гистаминемии, с дисулыЬирам- и AIIA-подобной реакцией не случайно, а имеет физиологическое обоснование. В основе этих реакций лежит один механизм - опосредованная катехоламинами сосудистая и вегетативная реакция организма, представляющая совокупность симптомов постннтоксикации. Дисульфирам и гистамин в данном случае, действуя на одно и то же звено обмена кягехол аминов, а именно, ингибируя дофамин-р-гидрокашазу, вызывают увеличение концентрации дофамина. АДА может вызывать то же самое путем ингибирования МАО. Причем в условиях гистаминемии эффекты реализуются быстрее, чем через АЦА и дисульфирам, так как гистамин - непосредственный тканевый высокоактивный амин, быстро высвобождающийся в избытке при алкоголизации и осуществляющий как местное, так и центральное, физиологическое и патофизиологическое действие.

Симптом покраснения лица (флашинг-реакция), как наследуемый признак плохой переносимости спиртного, характерен для практически здоровых, не злоупотребляющих алкоголем лиц монголоидной расы-корейцев, японцев, филиппинцев (J.Park и соавт., 1984; H. Goedde, D. Agarval, 1988; С. Nagoshi и соавт., 1988; S.Singh и соавт., 1989: A. Shibuya, 1989). И хотя развитие этой реакции на фоне плохой переносимости алкоголя многими авторами связывается с дефицитом изофермента АЛДГ с низкой Км (R. Ward и соавт., 1989), показано также, что блокаторы гистаминовых рецепторов (дифенгидрамин и циметидин) эффективно снимают понижение систолического АД и развитие флашинг-реакции после приема малых доз алкоголя субъектами монголоидной расы (R. Miller и соавт., 1988). Подобная аверсивная реакция на алкоголь с флашинг-симптомом, формирующаяся у онкологических больных после принятия небольших доз алкоголя, объясняется высвобождением серотонина и гистамина из опухолевой ткани ( J. Waldenstrom и соавт., 1957; J. Girard и соавт., 1962; A. Adamson и соавт., 1969). Эти данные служат аргументами в пользу разрабатываемой концепции (19).

Предполагаемая гипотеза о связи ГГТ с системой биогенных аминов, в частности с гистаминопексией, имеет ряд косвенных подтверждении. Так, она объясняет наблюдаемую нами шпоактивность ГГТ в крови у лиц с

абсолютной или относительной гистаминемией и соответствующими симптомокомплексами при пищевых и лекарственных интоксикациях, при острый аллергических реакциях (отек Квинке, крапивница) и обострениях хронических заболеваний, включающих аллергический и аутоиммунный компонент (коллагенозы, ревматизм, аллершдерматиты и др.).

Как свидетельствуют результаты предварительных исследований в клинике кожных болезней 2-го МОЛГМИ им. Н. И. Пирогова, имеется тенденция отрицательной коррелятивной связи между индивидуальным уровнем сывороточной I'll и чувствительностью к внутрикожной пробе с гнетам ином: г=-0,56; (Ю. С. Бутов, Т. В. Чернобровкина, 1990). По нашим наблюдениям, показатель сывороточной активности ГГТ может служить дополнительным тестом на аллергическую готовность организма или на подтверждение аллергической природы заболевания. Совместные исследования с Ю. С. Бутовым и К. А. Александровой (1985-1987) показали, что у взрослых и детей при обострении хронических заболеваний с аллергическим компонентом (бронхиальная астма, ревматоидный артрит, системная склеродермия, диффузный нейродермит, экзематид, псориаз) активность ГГТ в сыворотке крови нередко снижена до нуля. В процессе специфического лечения десенсибилизирующими, антигистаминными и гормональными препаратами активность фермента нормализуется параллельно улучшению общего состояния, исчезновению острой симптоматики (22). Обсуждаемая гипотеза согласуется и с известной повышенной чувствительностью к острой алкогольной интоксикации у женщин, имеющих в среднем более низкий уровень активности сывороточной ГГТ по сравнению с мужчинами. Кроме того, функциональная неполноценность (незрелость или ригидность) системы ITT у детей, по крайней мере, частично может объяснить повышенную ранимость их организма при алкогольной интоксикации.

То, что алкоголь оказывает действие на обмен и эффекты гнетамина в организме человека и животных бесспорно доказано, однако действие это неоднозначно .Сообщалось о действии этанола на гистаминовые рецепторы гипофизарно-иадпочечнкковой системы (J.Bugajski и соавт., 1986), на обмен и оборот гистамина в гипоталамусе и других областях мозга (I. Yoshinori и соавт., 1985; N. Subramanial и соавт., 1978,1980; G.Prell и соавт., 1982), на секрецию гистамина лаброцитами (R.Gonzales, F.Grews, 1986), на активность ДАО (J.Novak, S.Maslinski, 1984; A.Sessa и соавт., 1984) и т.д.

Алкоголь может изменять уровень гистамина в крови и тканях не только путем его высвобождения из депо, но и путем торможения активности ДАО, метаболизирующей гистамин, а также посредством повышения уровня гистидина - предшественника гистамина - и активации ГДК.

Влияние алкоголя на обмен гистамина и других биологически активных аминов и связанные е ними физиологические и патологические реакции подтверждаются и клиникофизиологическими наблюдениями. Известно, что употребление алкоголя может вызвать реакцию, подобную аллергической

крапивнице, что сопровождается увеличением уровня гистамина в плазме и дегрануляцией лаброцитов в уртинарных элементах кожи (S. Ting и соавт., 1988). Алкоголизация нередко обостряет проявления аллергии и предрасполагает к развитию аллергических заболеваний, и наоборот, отмена алкоголя способствует спонтанному излечению и ослаблению аллергической реакции (G. Topi и соавг., 1984; 3. Загидуллин и соавт., 1989).

Алкоголизм часто сочетается с заболеваниями кожи, тагами, как эритема, паутинный невус, болезнь Дюшоигрека, телеангиоэктазии, поздняя кожная порфирия (G. Topi и соавт., 1984, F. Macri и соавт., 1985).

Клинико-морфологическое описание изменений внутренних органов лиц, погибших от алкогольного отравления, представляет классический пример гистаминовой интоксикации (В. Г. Барабанчик, 1974, Л. Ш. Галеева, 1974; А. П. Явкин, 1977). Клиническая картина острого алкогольного отравления включает типичные симптомы гистаминовой интоксикации: вегето-сосудистая дисфункция и пароксизмы, последствия дисциркуляторных расстройств в стволе мозга (отек ткани мозга, гемодинамические нарушения, поражения координационных механизмов, головная боль, тошнота) н в ССС (кардиалгии, тахикардия). Кроме распространенных среди больных хроническим алкоголизмом ишемическзтх и геморрагических инсультов после острой алкогольной интоксикации (но не в результате абстиненции) значительно возрастает риск развития ишемического инфаркта, главными предрасполагающими причинами которого считаются артериальная гипертензия (АГ) и мигреневые атаки (М. Hillbom, M. Kaste, 1981).

Среди факторов, представляющих интерес в русле обсуждаемой гипотезы, можно указать на головную боль в синдроме похмелья, учитывая возможную роль гистамина в патогенезе мигреневого приступа (В. Н. Шток, 1988). Доказательством участия высвобождаемого гистамина в патогенезе воспалительных реакций при злоупотреблении алкоголем служит сообщение (LLeonavicicne и V. Astrauskas, 1989) об угнетающем влиянии этанола на противовоспалительное действие ацетилсалициловой кислоты при экспериментальном полиартрите и отеке у крыс.

2.3. ГАММА-ГЛУГАМИЛТРАНСФЕРАЗА И ТОЛЕРАНТНОСТЬ К АЛКОГОЛЮ.

Биологический смысл толерантности к алкоголю в границах нормальной физиологической реакции организма на прием алкоголя связан с индивидуальным уровнем общей неспецифической резистентности (сопротивляемости организма и означает способность индивида переносить нагрузку этанолом и противостоять ей. При злоупотреблении алкоголем и алкоголизме толерантность к алкоголю, особенно в ее динамической оценке, позволяет характеризовать фазу болезни (начало, апогей, исход), то есть позволяет судить об изменении реактивности организма и косвенно - о степени физической зависимости от алкоголя (как о состоянии, обратном сопротивляемости).

В связи с этим для решения поставленной задачи - отыскания биологического маркера толсрантностинами были выбраны этимологические критерии неспецифической реактивности организма: активность в сыворотке крови ферментов ГГТ и ЛАП. Основанием для включения в тест толерантности параметра ЛАП явилось отнесение этого фермента рядом авторов к показателям общей протеолитической актшшости крови, во-первых, и к характеристикам аллергической реактивности организма, во-вторых, связь с обменом гистамина (через высвобождение его предшественника гистидина), в-третьих (Т. Ташев, 1980; П. Кирчев, Ж. Цилева, 1980).

Вероятно предположить, что соотношение активности обоих ферментов может в какой-то мере характеризовать неспецифическую резистентность организма через гистаминообезвреживаюшую способность крови и тканей.

Предложенный условный биохимический критерий с достаточной точностью - до 92% - характеризует индивидуальную переносимость спиртного в широком диагностическом диапазоне: высокая, повышенная, умеренная, пониженная, низкая и интолерантность. (Способ определения толерантности к алкоголю разработан в соавторстве с И.Н.Пятницкой и И.В.Виноградовой, А.С.Ш403402, 1988)

По сравнению с клиническими методами объективный . энзимологический способ наиболее объективен и имеет значительно более широкую сферу применения, которая выходит за рамки практической наркологии (26, 30).

Биохимический способ позволяет предсказать теоретически возможную переносимость алкоголя без всякого предшествующего опыта алкоголизации и без применения нагрузочных и провокационных проб. Это приобретает особую важность при эпидемиологических, медико-генетических и социально-гигиенических исследованиях состояния здоровья населения, а также при диспансеризации профессиональных групп и при профотборах. Очевидно, объективная оценка толерантности к алкоголю необходима и при определении допустимых пределов и порогов токсичности алкоголя и профессиональных вредностей, в частности на предприятиях по производству или применению спиртов и спщпсодержащих продуктов, а также в отраслях, связанных с комбинированными воздействиями на организм спиртов и других экзогенных вредностей: красителей, лаков, антистатиков, инсектицидов, лекарств и др.

Способ может служить для объективного обоснования и дня нормирования наркотических доз в анестезиологии.

Трудно переоценить возможное в перспективе значение объективизации степени толерантности для определения целесообразности лечения наркологических больных транквилизаторами и нейролептиками, являющимися в большинстве своем мощными индукторами системы ГГТ.

В качестве одного из примеров применения способа в теоретической и профилактической медицине можно привести результаты объективной

сравнительной оценки толерантности (теоретически расчитаиной по этимологическому тесту) у детей практически здоровых или страдающих алкоголизмом родителей. Прослеживаемые тенденции выявляют интересные закономерности (рис.5). Так, при обследовании детей, родители которых не злоупотребляли алкоголем до рождения ребенка, и из семей, где один или оба родителя злоупотребляли алкоголем, результаты показали различное распределение теста толерантности к алкоголю в этих группах. У первых распределение близко к нормальному (даже для малой выборки) с преобладанием в области умеренной толерантности, а у вторых -распределение имеет двугорбый характер с максимумами в области повышенной (как у больных алкоголизмом на рис.3 и пониженной (как у больных с аллергией) толерантности к алкоголю. Данная информация представляет интерес и с теоретической, и с практической точек зрения, так как указывает на возможную предрасположенность потомхов от родителей-алкоголиков не только к алкоголизму, но и к общесоматическим заболеваниям, в том: числе, вероятно, и к заболеваниям с аллергическим

Рис.5 Тенденции в распределении степени толерантности к алкоголю по тесту, включающему сывороточную ГГТ, у детей 7-17 лет, чьи родители не злоупотребляли (п=41, сплошная) или злоупотребляли (п~46, (пунктир) алкоголем до их рождения. с\ ' \

ч

\

\

\

\

N

\

компонентом.

Количество человек.

18

16

14 Н

12

11)

8 -

6 -

интолв-рантиость

ая нипижопхих умеренная повышенная

Толерантность к алкоголю

Таким образом, в дополнение к распространенному мнению об особенной предрасположенности потомков алкоголиков к алкоголизму следует учитывать существование у части из них низкой переносимости

алкоголя и склонности к реакциям патологического алкогольного опьянения,

2.4. РОЛЬ ГАММА-ГЛУТАМИЛТРАНСФЕРАЗЫ В МЕХАНИЗМАХ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ (ВЛЕЧЕНИЯ И ОТВРАЩЕНИЯ К АЛКОГОЛЮ)

Поскольку одним из нейрофизиологических субстратов в формировании влечений признаны нейромедиаторные системы гипоталамуса (А.В.Ваяьдман, 1972; Т.М. Воробьева и соавт., 1985), механизмы компульсивного влечения к алкоголю могут быть связаны с изменением гомеостаза и рецепции нейромедиаторов (катехоламинов, ссротонина, *истамнна) и преимущественно локализованы в этой области ЦНС,

Установлена связь формирования алкогольной мотивации у людей или подкрепляющего самостимулирования (самовведения) у животных с итеративностью серотонинергических систем мозга, с изменением функциональной активности дофаминовой и ГАМКергической систем (И.П.Анохина, 1982; Ю.В.Буров, Н.Н.Ведерникова, 1985; И.А.Сытинский, 1982). Известны также гипотетические модели связи алкогольной зависимости с измененной чувствительностью ацетилхолиновых рецепторов (G.Martin, B.Kisch, 1966, 1968), с трансформацией адкоголь-метаболизирую-щих систем печени и т.д., в частности, с ускорением элиминации алкоголя (S.Lieber, Y.Israel, 1972-1984), а также с балансированием уровня эндогенного этанола (Yu. Ostrowski и соавт., 1984-88) и аминокислотных медиаторов (Yu. Ostrowski, 1984).

Однако, несмотря на значительные успехи в изучении функционального состояния и адаптационно-компенсаторных сдвигов в симпато-адреналовой (эрготрохшой) системе, в парасимпатической (трофотропной) и ГАМКергической системах, в настоящее время отсутствует единая (или обобщающая) схема изменения этих важных нейромедиаторных звеньев гомеостаза в процессе развития алкогольной зависимости. На наш взгляд, неоправданна недооценка роли обмена гистамина и функционального состояния гистаминергических рецепторов в механизмах алкогольной зависимости и толерантности.

Экстраполяция гипотетических функций ГГТ на схему сложных решпрокных взаимоотношений между трофо- и эргеггропной системами позволяет обозначить роль ГГТ как функционального триггера в процессах нейрорецешдм. нейропереяачи и обмена нейромедиаторов.

Установленная локализация ПТ в головном мозге, а именно в гипоталамической области, делаегг вероятным следующее предположение: нарушение как общего уровня, так и соотношения гнетам ин и серогонин/дофамин (из-за различающегося сродства изоферментов ГТТ к этим субстратам) может обусловливать определенное функциональное состояние подбугорной области, ответственной за формирование положительных (подкрепляющих) или негативных (отвергающих) стимулов у животных, как и соответствующих поведенческих реакций (возбуждение, дисфория, депрессия) - у людей.

Ниже предлагается следующая модель формирования комиульсивного влечения с участием ГГТ у больных алкоголизмом. Гипериндуцироаанная при систематической алкоголизации система ГГТ превращает максимальное количество гистамина в 7-глутамилгистамин, создавая тем самым предпосылки дефицита естественного субстрата, т.е. неметаболнзированного гистамина, для специфических рецепторов. Это ведет к повышению чувствительности гистаминергических рецепторов, перевозбуждению их (состоянию "голода") и к компенсаторной стимуляции процессов вторичного захвата гистамина синапсами.

В таких условиях алкоголь, являясь поставщиком дефицитного субстрата и опосредуя высвобождение эндогенного гистамина различными путями (из депо, путем влияния на активность МАО, ДАО) существенно восполняет этот дефицит и снимает перевозбуждение рецепторов. Потребление алкоголя, таким образом, становится одной из витальных потребностей организма (это - показатель физической зависимости) для восстановления пула гистамина и устранения дисбаланса и дисрегуляции между антагонистическими (гистаминовая - антигистаминовая) системами, т.е. в конечном счете, для восстановления гомеостатического равновесия медиаторов трофо- и эрготропной систем. Однако, развивающаяся при массивной алкоголизации гистаминемия, вызывает сначала компенсаторное увеличение активности ГГТ в крови и тканях, а затем приводит к истощению фермента избыточным количеством субстрата (гистамина) и обрыву запоя вследствие развития реакции гистаминовой интоксикации и отвращения к алкоголю.

Исходя из вышесказанного, у больных алкоголизмом фазность смены высокой толерантности к алкоголю на полную интолерантность и соответственно смены потребности в алкоголе на полное отвергание спиртного может бьггь объяснена периодической истошаемостью ферментной системы ГГТ в цикле: запой-аверсия-запой. Предполагаемая гипотеза согласуется с концепцией, разработанной в лаборатории И.П.Анохиной, о дофаминергическом механизме алкогольной зависимости (И.П.Анохина, 1978, 1980, 1984; И.П.Анохина, А.З.Дроздов, 1983), и увязывает воедино функционирование двух антагонистических систем вегетативной нервной системы - эрго- и трофотропной, медиаторами которых являются дофамин (адреналин) и гистамин (серотошш) соответственно. На рис.6 схематически представлено взаимодействие трех порочных кругов в цикле поддержания патологической зависимости от алкоголя у больных алкоголизмом с участием системы ГГТ. Два малых круга, регулируемых уровнем дофамина, как бы уравновешиваются большим, регулируемым уровнем гистамина, где изоферментная система ГГТ является своеобразным триггером. Если допустить, что разные изоферменты ГГТ, обладающие специфическим сродством к этим субстратам (гастамину и дофамину), обеспечивают балансирование их концентраций в крови и тканях, то одновременно понятно, что

попеременное изменение степени насыщения и чувствительности гастамин-и дофаминергических рецепторов (от "голодания" и гипервозбудимости в абстиненции и предрецвдиве до перенасыщения и шпоактивности - запое) может обусловливать смену повышенного влечения (потребности в алкоголе) на отвращение к алкоголю у зависимых от химического модулятора (алкоголя) индивидов.

Для практики важен вытекающий из схемы вопрос о целесообразности применения нейролептиков в лечении алкоголизма. Нейролептики и противосудорожные препараты часто применяются для снятия таких симптомов у больных алкоголизмом, как бессонница, тревожность, ажитация, раздражительность, тремор, и других признаков психоэмоциональных расстройств и вегетативной дисфункции (В.Б.Альтшуялер, 1989; Б.ОакпЦ 1989). Однако, являясь мощными индукторами системы ГГТ, эти лекарственные терапевтические средства могут запускать патологическую цепь реакций генерации состояний "голодания" и перевозбуждения гистаминерпгческих рецепторов, приводящих к компульсявному влечению к алкоголю.

Таким образом, если рассматривать формирование зависимости на уровне взаимодействия трофо- и эрготропной систем, то, согласно предлагаемой гипотезе, биологической основой рецидива может являться существование доминанты в виде гиперреактивного центра, поочередно или одновременно затрагивающего щстамод (ссрсгонкн)-, дофамин-, ХОДИИ- И ГАМКергические рецепторы. Существование единого (перекрестного) механизма формирования компульсивного влечения к НДВ различной природы на уровне указанных нейромедиаторных систем объясняется биологическими механизмами их рсципрокных взаимоотношений и подтверждается наблюдениями в клинической практике. Более того, в ряде работ прошлых лет показана способность гистамина оказывать морфинополобный эффект и вызывать абстинентноцодобцые явления при введении в определенные области мозга крыс (Б.СИск, Ь.Сгате, 1978). С другой стороны, описано центральное седативное действие "свободного" гистамина у кроликов (У.АЬои, М.А1аШ>, 1975). Получены также экспериментальные доказательства реципрокной связи гистаминовой и серотониновой систем с пегггидергическими системами организма (М.В.Андреанова и соавт., 1985, АЛ.Ма]!>1и й а1., 1994). Обнаруженные в мозге у-глутамилолигопептиды и г-глутамилпроизводные аминов, функция которых пока не изучена (ГБапо и соавт., 1966), могут представлять собой разновидность активных нейропептидов, их предшественники или дериваты. Психофармакологические свойства, физиологическая и патогенетическая роль нейропептидов и полиаминов, в том числе при алкоголизме и наркоманиях, изучаются и обсуждаются нейрохимиками, нейрофизиологами, фармакологами, биологами, психиатрами, в первую очередь, в связи с механизмами формирования зависимости от НДВ и

толерантности к ним и химической зависимости.

в связи с методами коррекции состоянии

Аверсия Отвращение к алкоголю

«У ///

Конкурентное ингибирование до<< амин р-

I щроньилазы 1ооышени^ уровня I 1 -т.-." I дофаийиа/

уровня тстамиизВ-^^^^з! ^ / \в крови и ткан«* ---------

Повышение

Воздержание от употребления алкоголя Восстановления системы ГТТ L п hil ■■■!■ ij in jи цвишм*—ti ггт-сиете

^^»СТ-гГ1 \изоформ

ЯЗКйК

¡^ШЯМРЖЙШЗ j мяшншю

Л"

ХЧ

Рис.6 Гипотетическая схема регуляции потребления алкоголя с участием системы ГГТ. (Объяснение в техсте).

2.5. ГАММА-ГЛУТАМИЛТРАНСФЕРАЗА И СОПУТСТВУЮЩАЯ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ ПАТОЛОГИЯ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ

При алкогольном поражении всех органов и систем установлено нарушение функций гисто-гематических барьеров и микроциркуляции, проявлением чего являются отек, капилляропатия и тканевая недостаточность. Неспецифичность этих вариантов гисто-гематического синдрома хорошо известна, она может быть обусловлена тем, что в основе лежит нарушение уровня и транспорта биологически активных веществ -гистамина, серотонина, гепарина и др. Возникает естественный вопрос: связано ли (и каким образом) развитие этого симптомокомплекса с

неспецифической гиперферментемией ГТТ, в том числе развивающейся после острой и хронической алкоголизации. Согласно разрабатываемой концепции ГГТ может входить в полиФерменгатавный комплекс "капилляро-соединительнотканных структур" (КСО по В.П.Казначееву и А.А.Дзизинскому (1968,1971) или их аналогов: "сосудисто-тканевой единицы" по Т.А.Григорьевой, "гисто-капиллярного единства" по Bushink о, "гисгаона" по Lettexer (циг. по С.Коларову, 1970).

В соответствии с ранним представлением физиологов о наличии в организме человека и животных единой ферментно-трофической системы (¿ФТС) или гиетиофункциональной единицы (микрорайона) (В.П.Казначеев, М.Я.Субботон, 1971) и с современной теорией о функциональных блоках (В.Т.Ивашкин с соавт., 1990), ГГГ может являться составной частью таких блоков, представляющих биохимическую основу проницаемости КСС и формирования симптомокомплекса капилляро-трофической недостаточности (КТН). На рис.7 видно, что ГГТ фактически включена во все основные функции КСС: трофическую, транспортную, структурную, поддержания антигеногомеостаза и защитно-барьерную. Возможно, эти функции осуществляются разными изоферментами ГТТ, специфичность которых еще мало изучена. Так или иначе, топографическая и структурная гетерогенность ГГТ вполне соответствуют полифункциональности фермента и объясняют неспецифический характер этой ферменгемии при разных нозологических формах. Участвуя в барьерных функциях, ГГТ, вероятно, опосредует механизмы неспецифической резистентности организма на тканевом и клеточном уровне, а возможно, и механизмы неспецифической иммунологической защиты организма, саногенеза.

Симптомокомпдекс КТН входит в структуру многих самостоятельных заболеваний - атеросклероза, гипертонической болезни, ревматизма, аллергических заболеваний. Начальный этап его включает изменения проницаемости за счет повышения активности всех ферментов ЕФТС и уровня гепарина - это Фаза адаптационных перестроек в предболезненном периоде. Последующий этап развития КТН включает угнетение активности этих ферментов (дезадаптация) и как результат - падение проницаемости кровеносных капилляров с исходом в дистрофию паренхиматозных клеток, их воспаление, морфологические нарушения капилляров в виде уплотнения базальной мембраны, развитие перикапиллярного склероза. Параллельно дистрофическим расстройствам и склерозированию нарушаются барьерные функции ткани, их иммунокомпетентность с исходом в повышенную чувствительность к патогенным агентам и избирательное поражение органа (системы).

Какие же элементы общей цепи молекулярных механизмов поражения паренхиматозных органов определяют орган как мишень для алкоголя, т.е. обусловливают его повышенную чувствительность (тропизм) к алкоголю, и какую роль в этой органотропности алхогаля может играть система ГТТ?

Гяо«4

Аоргнщнигтыг нпетли

структур тканей и органов

Рис.7 ГГТ как составной компонент капиллярно-соединительнотканных

пвтшрнзж стенщ Kpah

На примере алкогольного поражения печени (АПП) или алкогольного поражения сердца (АЛС) можно видеть, как с участием ГГТ и в зависимости от исходного уровня сывороточной (тканевой) активности ГГТ возможно формирование симшомокомплексов КТН (рис.8), иммунодефишшшх состояний (рис.9) и других, определяющих сущность полисистемных нарушений при алкогольной и других формах химической зависимости.

Гамма-глутамшггрансфераза в алкогольное поражение печени

В отношении АПП специфичность теста гиперферментемии ГП и ее механизмы изучены еще недостаточно. Хотя начиная с работ классиков энзимодиагоостикн ГГТ считается маркером дисфункции и патологии гепатобилиарной системы (Ch.S.Sieber, 1970, 1984, 1990; D.Goldberg, T.Martin 1975; M.Pria, 1975; G.ModonuttietaJ, 1988 и др.) до сих отмечается достаточно много противоречивых сообщений на этот счет. Затруднена энзимодиагностическая классификация АПП (Suzuki Hiroshi, 1994).

При алкоголизме страдают и выделительная, и белоксинтезирующая, и метаболизирующая функции печени. Морфологическим субстратом АПП являются клеточные мембраны, митохондрии, эпителий желчевыводящих протоков и межклеточная соединительная ткань. Функции ГГТ позволяют предположить включение Фермента в различные механизмы АПП (гиперметаболическое состояние гепагоцитов, холе стаз, накопление продуктов ПОЛ и др.). Наиболее интересным является обсуждение возможной роли ГТТ в патогенезе острых воспалительных реакций и в процессах цирротичес кого перерождения ткани печени.

Предполагаемое участие системы ГГТ в механизмах АПП может осуществляться по двум путям. Первый путь - это создание дисбаланса в системе синтеза-распада коллагена, когда вследствие слишком малой

(недостаточной) или, наоборот, слишком высокой (индуцированной) активности ГГТ нарушается кинетика этапов синтеза и катаболизма коллагена; второй - гистаминовый путь - это вазодизрегуляторные расстройства с последующими нарушениями микроциркуляции, обмена и

таточности при гипофункции или дефиците ГГТ.

Понятно, что активность ГГТ в межклеточном пространстве и в клеточной мембране должна быть в соответствии, с одной стороны, с активностью внутриклеточной ГТЦТ (у-глутамил-циклотрансферазы), с другой - с активностью внеклеточных продингидроксилазы, коллагеназ и других пептидаз, расщепляющих коллаген. Как только это соответствие нарушается (например, в случае падения активности ГГТ при стрессе или в

случае ее увеличения - при индукции алкоголем или другими агентами), начинает активироваться фибриллогенез: в первом случае - в связи с торможением распада коллагена на уровне образования фибрилл и высокомолекулярных пептидов, во-втором - в связи с увеличенной поставкой аминокислот и пептидов на построение фибрилл.

Процессы. опосредующие поддержание иммунной компетентности тканей

Процессы. опосредующие развитие имгннодефиии тарных кризисов в организме

Синтез глутатиона, увеличение пула 5Н-групп, увеличение связывания супероксидных (он-тигенопозитивных) радикалов

Связывание (инактивация) гис-тамина-тканевого проактива-тора реакций аутоаллергизации (?)

Поддержание функционального баланса эрго- и трофотропных звеньев нейромедиации в регуля-торных центрах иммунного гомеостаза (?)

Обеспечение (регуляция) "килле-рной" активности Т-лимфоци-тов (?)

Стимуляция резистентности организма (?)

Экстренная мобилизация "легких" фракций ГГТк месту инактивации раздражителя в реакциях немедленного типа (?)

Регуляция неферментативного обезвреживания ацетаяьдегида-проактиватора аутоаллергизации

Недостаточная продукция "ловушек" свободных радика.юв, повышение процессов аутоаллергизации

Недостаточное обезвреживание гистамина, повышение риска аутоаллергизации (?)

Раэбалапсирование центральных и периферических гистамин- и серотонинергических регулятор-ных систем иммунного гомеостаза (?)

Снижение "кмлерной" активности Т-субпопуляции лимфоцитов, падение резистентности организма (?)

Снижение интенсивности реакций немедленного типа (?)

Недостаточность неферментативного связывания ацетальде-гида, повышение риска аутоаллергизации

Образование десиализированной формы ГГТ, модификация ее активности (?)

Рис.9 Гипотетическая схема участия ГГТ в регуляции иммунного гомеостаза в организме (30).

Накопление фибрилл по любому из этих вариантов при хроническом и некомпенсированном метаболическом дисбалансе может, в свою очередь, запускать иммунные механизмы ортноштологии и прщюдшъ х системным коллагенозам. С учетом индуцируемой гаперферментемии ОТ при алкогольной зависимости на этапе I - II стадий наиболее вероятна активация синтеза коллагеновых фибрилл. При истощении выполняющей барьерные функции системы ОТ в терминальных стадиях алкоголизма вероятно торможение катаболизма коллагена на уровне образования фибрилл и аполярных пептидов.

* При любом из типов энзимопатий ГТТ процессы синтеза - катаболизма коллагена как бы "застревают" на этапе образования фибрилл и аполярных пептидов, накопление которых инициирует образование промежуточных филаментов, аутоантигел, алкогольного гиалина, специфических телец Маллори, мукоидное набухание и фибриноидные отложения в межклеточном соединительнотканном перикапиллярном пространстве. Сначала эти процессы развиваются в зонах наиболее интенсивной циркуляции и обмена и одновременно наиболее чувствительных к гипоксии

- гепатоцитах центрилобулярных зон, затем распространяются к периферии долек, долей печени, постепенно сопровождаясь перерождением и склерозированием всего органа (А. С.Логинов с соакг., 1987). И, наконец, транспептидазная функция ГТТ может опосредовать нарушения обмена коллагена {изменять соотношение процессов синтеза коллагена и коллатенолиза) путем снижения скорости оборота и уменьшения пула глутатиона в печени. Предполагается, что истощение глутатиона в печени, наступающее при хронической алкогольной интоксикации, может играть роль в ускоренном распаде даже вновь синтезированного коллагена с участием катепсинов (S. Kato и соавг., 1985).

Косвенным доказательством участия 11 1 в обмене коллагена и в процессах АПП, а именно в предполагаемом усилении фибриллогенеза при дефиците ГТТ, является терапевтический эффект барбитуратов (мощных индукторов системы 11Т в печени), связанный с рассасыванием перицеллюлярного коллагена у больных с алкогольным циррозом печени и -как следствие этого - с улучшением метаболизирующей способности печени (A.Arranto и соавт., 1982).

При индуцированной приемом алкоголя гистаминемии компенсаторно возникающий сложный механизм типерферментемии ГТТ может представлять поэтапный во времени и пространстве процесс: первичная гиперферментемия - выход в кровь из транскашшшрного пространства растворимой фракции (легких изоформ) ГТТ; вторичная гиперферментемия

- выход цигопдазматической фракции фермента через плазматическую мембрану при повреждении клеток (цитолизе); третичная гиперферментемия - выход в кровь внутриклеточно структурированной фракции фермента, связанной с органеллами клетки, а также фермента, вновь синтезированного в печени. Таким образом, все три Фазы

гиперферментемии ГГТ могут быть связаны с этапами адаптационного ответа на Фактор вредности и . по-видимому, отражают последовательно меняющуюся интенсивность и глубину реакции ферментной системы на 1грием алкоголя и тяжесть развивающейся интоксикации. Все это согласуется с наблюдаемыми в клинике алкогольной зависимости значительными колебаниями активности ГГТ в сыворотке крови как в динамике заболевания, так и в определенных клинических состояниях у больных.

Гамш-глутамшггрансфераза в механизмы алкогольного поражения сердца

Клиническая и морфологическая картина внутрисосудистой и внутрисердечной патологии в случаях внезапной смерти после острой алкогольной интоксикации (Л.С.Веяшнева и соавт., 1982) подтверждает развитие типичных эффектов гистаминовой интоксикации как в структурах сердца, так и в структурах регулирующих отделов ЦНС. А.М.Вихерт, А.Александров (1985) указывают на возможность нелипидогенных путей развития первично-фиброзных и фиброзно-липидных атеросклеротических бляшек из очагов отека интимы и ритмических структур аорты. М.Ф.Сиротина (1981) подчеркивает роль аллергических и аутоаллергических процессов в механизмах развития системных поражений капиллярной сети при заболеваниях сосудов и сердца у лиц, страдающих АГ и атеросклерозом. Исходя из этих и других данных представлялось интересным проанализировать частоту и характер сердечно-сосудистой патологии у лиц с разным уровнем активности ГГТ (как конституционально обусловленным, так и индуцированным экологически неблагоприятными факторами, в том числе и химической агрессией при состояниях зависимости).

С этой целью мы изучали возможность взаимосвязи фактора алкоголизации с заболеваемостью ИБС при эпидемиологическом обследовании населения Чукотки. Результаты обследования выявили существенные различия ряда показателей лштидного обмена и ферментного профиля сыворотки крови как между группами больных ИБС и здоровых людей, так и внутри этих групп между лицами коренных национальностей и приезжими. (9; Т.В.Чернобровкина и соавт., 1985). Так, у мигрантов с различной длительностью "северного стажа", преимущественно русских и украинцев, средний уровень активности ГГТ оказался достоверно ниже (1013 Е/л) уровня ее у аборигенов (30-34 Е/л) и среднеевропейской нормы (1523 Е/л).

Среди злоупотребляющих и не злоупотребляющих алкоголем лиц, имеющих пониженную активность ГГТ, с достоверно большей частотой встречаются признаки артериальной гипертензии (АГ) и ИБС (Р<0,05), чем среди имеющих нормальный или повышенный уровень активности ГГТ (Ю.П.Никигин и соавгг., 1984; 6, 9). Причем эта зависимость более четко выражена для контингента приезжих, имеющих относительную гипоферментемию ГГТ. Практически у всех обследованных, состоящих на

учете по поводу ИБС (86% из 63 чел.) была зарегистрирована низкая активность ГГТ крови(4-11,5 Е/л), даже без учета фактора алкоголизации.

Предполагаемое нами участие ГГТ в формировании неспецифической биологической защиты организма и общей резистентности на уровне регуляции обмена биогенных аминов (гистамина, серотонина) позволяет объяснить отмеченную выше связь пониженного уровня активности ГТТ с частотой ИБС следующим образом. Состояние длительного психоэмоционального стресса и физического напряжения, характерное для мигрантов, проживающих в экстремальных климато географических * условиях, вызывает значительные адаптационно-приспособительные изменения гомеостаза. Биохимическим проявлением влияния многофакторного стресса может быть и стойкое снижение активности ГГТ в крови и тканях, и нарушение гомеостаза гнетамин-серотониновой системы, и нарушение продукции и биологической активности глюкокортикоидов. Создаваемая при этом относительная и абсолютная гистаминемия может приводить к соответствующим вазодизрегуляторным расстройствам, иммунодефицитному состоянию и формированию симнтомохоплексов - АГ и ИБС, а также к развитию или обострениям уже имеющихся инфекционно-аллергичееких процессов и системных заболеваний (6, 9, 10, 23, 25). Учитывая особую роль гистамина в морфофункциональном состоянии микрососудистого русла и в иммунных поражениях миокарда через повреждение стенок микрососудов (М.Ф.Сиропша, 1981) можно считать, что у лиц с низкой активностью сывороточной (тканевой) ГГТ угроза аутоаллергических заболеваний ССС, спровоцированных например, стрептококковой инфекцией, алкоголизацией или другими патогенными факторами, будет высока. Это и подтверждено нами при случайно выборочном обследовании 93 мужчин и 29 женщин из числа пришлого населения Чукотки. Все вышесказанное, по крайней мере, частично, объясняет повышенную склонность к заболеваниям, включающим синдром КТН по Казначееву-Дзизинскому (склерогенез, АГ, ИБС, ревматизм, острые аллергические состояния) у яиц с пониженной активностью ГТТ вследствие конституциональных особенностей и/или стрессирующего действия средовых факторов. Вероятность реализации этого физиологического и патогенетического механизма возрастает, если учесть, что в регионах Крайнего Севера существует немало факторов, способствующих повышению или вызывающих повышение гистамина в крови (это фактор переохлаждения, алкоголизация, избыточное потребление гистаминсодержащих продуктов моря и др). Полученные результаты позволяют рассматривать ферментную систему ГТТ как одну из возможных биологических детерминант состояния "полярного напряжения".

Вероятно, пониженныS уровень ГГТ крови необходимо учитывать как биологический маркер феноклассов популяций, для которых особую угрозу представляет употребление алкоголя, оказывающего мощное шетаминолиберирующее действие и способствующего многоплановому

влиянию гистамгаш на ССС через центральные и периферические механизмы регуляции. Не исключено, что именно у индивидов с неполноценной системой ГГТ чаще развивается алкогольная кардиомиопатия и повышена опасность" внезапной коронарной смерти" при острой алкогольной интоксикации вследствие относительной передозировки.

Гамш-глутамал1рансфераза и профедвентвостъ алкогольной зависимости в свете теория адаптацисгенеза.

Вероятная взаимосвязь ферментной системы ГГТ и орпшопатолопш, сопутствующей алкоголизму, может быть схематически изображена в виде двух (малого и большого) патогенетических кругов при учете исходного состояния ГГТ (рис.10). Практика и экспериментальные исследования подтверждают, что на начальных этапах хронической интоксикации до развития физической зависимости наблюдаются максимальное напряжение всех резервных возможностей организма, мобилизация и активация защитных Функций. В последующем параллельно формированию физической зависимости наступает период максимальной тренировки защитно-приспособительных механизмов, максимальной толерантности к алкоголю, выраженной пшерферментемии ГГТ с резкими колебаниями среднесуточного мезора. И, наконец, в стадии лекомпенсашш на терминальных этапах систематической алкогольной интоксикации отмечается истощение адаптационно-приспособительных механизмов. Развивается относительная гипоферментемия ГГТ, которая ведет к относительному или абсолютному увеличению уровня гнетам ин а в крови и тканях и соответствующим морфофункциональным нарушениям в организме. Это обьино наблюдается у большинства больных алкоголизмом III стадии в виде общего истощения, снижения сопротивляемости организма, тяжелых соматических нарушений, аллершчесю« проявлений на фоне низкой переносимости спиртного. Соответственно гипотезе, абсолютная величина активности ТТТ определяет продолжительность каждого этапа компенсаторно-декомпенсаторных изменений, а в целом -темпы прогредиентности и 'злокачественность"алкоголизма.

В случаях функционально ригидной системы ГГТ (рис.10, малый круг) этапы компенсаторных изменений при алкогольной интоксикации относительно сокращены или минимально выражены. Гипергистаминемия развивается в относительно короткие сроки, быстро приводя к различным соматическим осложнениям: энцефалопатии, кардиопатии, гепатопатии, нейропатии. Это соответствует клиническому варианту алкоголизма с высокопрогредиентным типом течения и развитием обширной органопатшгогии.

Обшие этапы двух вариантов алкоголизма - с высоко- и медленнопрогредиешным течением - обусловлены развитием интермштируюшей, а затем и стойкой гипершетаминемии. на которую, как на патогенетический стержень, "нанизывается" ряя соматических

Высокий конституциональный или индуцированныо

уровень активности ПТ

Стадии компенсаторных изменений ~1 *

I

Максимальная тренировка:

- процессов синтеза ГГТ

- всех обменных реакций с участием ПТ

- транспорта и обмена ЛК и белковых компонента* соединительной ткани

Активация:

Стимуляция барьерных механизмов ' и детоксицирующих функций (глутатионовыО цикл, $Н-ферменты, павушки свободных радидало»)

Переактнвация

Стадия декомпенсации

Избыточны* яркая алкоголя (химический cmptet)

Конституционально низкие уровень или ригидность системы

ПТ а крови и тканях ___

Гапергисталымсмяя М повышение

Ю

I

уровня гвепиитяо * тканях

Истощение функций

и процессов обновления системы ГГТ

Гипоферментемия ПТ

Снижение функционирования

капшгаро-соеяинительиотшн.чых

структур

ПГ

Нарушение имиунокомпетентности тканей и аутоаллергизация

т

Системные заболеваншКколлагенозы, ревматизм), повышение аллергической готовности организма

Морфофунмшмилъные нарушения СПС по гистамшювлму механизму? иаритмии, спим сосудов, нарушение микроциркуляиии, повышение проницаемости капилляров с исходом ■ гиалшюз и фиброз, периваскулирныв некроз, межуточный отек миокарда

I

Нарушение соотношения ферментов синтеза и распада коллагена (основного вещества

соединительное ткани), повышение фибриллогенеза и

образования охсипролина (дисбаланс > оксопроликовом ииклес участием ГГТи ГГЦТ)

I

Образование аутоантител и повреждение иммунных механизмов зашиты

т

Цирроз печени

Рис.Ю Роль II'Г в механизмах и скорости развития алкогольной зависимости и органопатологии.

Жирная линия - «малый, круг» патогенеза при сниженной или ригидной ГГТ-системе; тонкая линия-«болыиой круг» патогенеза органопатологии при конституционально высокой или экзогенио индуцированной приемом алхоголя активности ГГТ

осложнений с различной скоростью в соответствии с индивидуальной чувствительностью организма. У лиц с высоким уровнем и высокой реакционной способностью ГТТ можно ожидать затягивание I фазы изменения проницаемости КСС и отсрочку морфологических и общепатологических последствий синдрома КТН: цирроза органов, алкогольного поражения сосудов и миокарда, повышенной аллергической готовности и др. У лиц с низким конституционально или ситуационно обусловленным уровнем ГГТ и соответственно слабой реакционоспособностью фермента в крови (тканях) I адаптационная фаза изменений проницаемости КСС может быть сокращена, редуцирована, и, следовательно, ускорено наступление II фазы - развернутого склерогенеза и аутоаллергизации.

Все сказанное выше согласуется с теоретически предопределяемой классификацией индивидов на группы, обладающие типом ГГТ-ритмоводитеяя или ритмоведомого, подобно разделению, например, на "быстрые" и "медленные" ацетиляггорные типы по метаболизирующей способности печени (И.Элис, М. Вахова-Фрибова, 1976; В.К.Подымов, 1981; Е.Т.Лильии и соавт., 1984).

Вероятно, аналогично "быстрым" и "медленным" ацегшляторам, как и другим разновидностям генетического полиморфизма метаболизирующих способностей организма (В.Петков, 1976), индивиды с высоко- или слабореакгавной системой ГТТ - это потенциально устойчивые или, наоборот, неустойчивые к воздействию внешних и эндогенных факторов вредности (гистаминолибераторов) типы организма (рис.11).

Лит с тяей тт-рантттыо к алкаш® (шшЦцщтая, р&иЗтя систт ГП}

Т

/

-^-'»-Зу1-

Лицц с битой тт- / раттстью пот• / тю ШытойндШ' / руеная и реактивная спетата ГГТ) /

/

\

Грдпгю Витою риска разВц* ¡пчя штгтто поражения СритВ Вез Выраженных лри-зшо$ аадисипост (зтаист* Венный, бысокопрогредиентный тая })_

-Ф

Груш Виашт риска разбития тоюпьной зайисипосщ С устойчивостью к шаеом№ ну тртению оршоВ (тшроереВиентнт та алкоголизм ■)

Рис.11 ГГТ как возможный биологический фактор прогноза развития алкогольной зависимости и ее осложнений.

Длина маятника соответствует величине активности ГТТ.

Не исключено, что из-за слабой дифференцированное™ ответа обладатели количественно высокоактивной ГТТ проигрывают в качестве

биологической защиты, что в конечном счете приводит к тому же результату, как и у обладателей малоактивной (ригидной) ГГГ.

Таким образом, всесторонний анализ установленных и гипотетических функций системы ГГГ раскрывает ее уникальное значение в обеспечении клинического полиморфизма как острого алкогольного опьянения, так и хронической алкогольной интоксикации, показывает вероятные пути ее включения как в адаптогенное. так и в патогенное действие алкоголя в организме человека. Предполагаемая роль ГГГ в механизмах неспецифической резистентности, в поддержании иммунного гомеостаза требует дальнейших экспериментальных и клинических доказательств. Их получение откроет перспективы принципиально новых методических подходов к определению функциональной адаптации и диагностике доклинических состояний, к разработке новых способов биологической коррекции нарушенного гомеостаза при алкогольной и других формах химической зависимости.

Все сказанное не означает, конечно, что развитие дободезненных этапов, прогнозирование про гредиенгн ости и соматической осложненности алкоголизма сводится к одному биологическому показателю. В данном случае на примере лишь одной полифункциональной (почта универсальной) ферментной системы организма сделана попытка продемонстрировать модель и стратегию физиологобиохимической адаптации организма при хронической алкогольной интоксикации, других формах химической зависимости.

3. НЕКОТОРЫЕ ОСОБЕННОСТИ БИОХИМИЧЕСКОЙ

КОНСТИТУЦИИ И АДАПТАЦИИ В КОНТЕКСТЕ АНТРОПО-ЭТНИЧЕСКОЙ НАРКОЛОГИИ

В обсуждении причин известной клинической гетерогенности алкоголизма у коренных и пришлых жителей Севера1 нельзя не учитывать особенностей метаболического гомеостаза, связанных как с традиции шо-культуральными и регионально обусловленными особенностями питания, так и с расовой и этнической принадлежностью коренных обитателей Севера. Из биологических факторов предрасположенности (или, напротив, защиты от алкоголизма) вполне оправданный интерес возникает к эндогенным летучим соединениям (ЭЭ, ЭМ и ЭА), которым придается большое значение в поддержании общего функционального состояния организма и в регуляции предпочтительности к этанолу на гомеостатическом уровне (Ю.М. Островский,1983-89; И.А.Комиссарова, 1985-93).

Имеется множество примеров метаболических сдвигов, связанных с особенностями питания и образа жизни коренных жителей Чукотки. Однако

1 В.Б.Миневич, А-И.Мандель, Ю.И.Прядухин, АД.Минпсинд, О.К.Галактионов, А.ПЛгарков и др.

практически отсутствуют данные о содержании летучих компонентов в крови у людей с различной адаптацией к Северу. С этой целью нами проводились сравнительные физиолого-биохимические исследования показателей гомеостаза у коренных и пришлых жителей во время нескольких экспедиций в прибрежные и тундровые регионы Чукотки.

В одной из серий было обследовано около 80 жителей Севера в возрасте 30-48 лет, в среднем по 20 человек в группе. Из выборки исключали лиц с клинически выраженной алкогольной или соматической патологией.

Обнаруженные соотношения в крови уровней летучих метаболитов и активностей ферментов в таблицах (8, 9) и на рис (12) подтверждают предположения о своеобразии энергетического и пластического обменов у представителей коренного и пришлого населения Чукотки (29, 32).

Таблица 8

Значения некоторых бяохкмических парамегроз(легучне компоненты -ккмоль/л; активность ферментов сызсроткя - Ед/л) в кроза мужчин я женщин из числа коренного и пришлого населения Чукотки (М ± га)

Параметры Обследуемое население

Коренное Пришлое

мужчины п =21 женщины п= 16 мужчины п = 24 жснщины п = 20

1. ЭМ 15.1±3.10 9.3±1.09 26.3± 5.06* 21.0±5.01 ®

2. ЭЭ 38.3±10.0 23.0*6.15 68.2±12.4* 62.4±17.3®

3. ЭА 78.8±34.5 22.1±3.5 156.4±37.4* 99.б±33.6®

4. ГГГ 28.8±2.63 25.5±4.5 23.2±1.38 19.5Ю.75

5. АСТ 27.6±4.56 22.8±2.97 38.6 ±9.54 24.5±4.27

6. АЛТ 1б.6±2.21 18.8±2.9 25.9±4.99 19.5±2.67

7. ЩФ 195±38.4 212±12.2 129±6.5* 100±5.9®

8. КФК 152±21.3 131129.7 265+95.3 116±12.5

9. АЛДГ 5,0±2.33 п= 12 9.25±3.88* п= 12

10. АДГ 1.87±2.03 п= 12 4.27±2.637 п= 12

Примечания:

* - Р<0,05 - при сравнении групп пришлых и коренных мужчин; ® - Р<0,05 - при сравнении групп пришлых и коренных женщин; V - сравнение тенденций по Уилкоксону-Манну-Уигаи не выявило достоверности различий для малых выборок обследованных (Р=0,2).

Для группы пришлого населения отмечаются в среднем более высокие концентрации ЭМ и ЭЭ: на 74% выше у мужчин и на 125% - у женщин для ЭМ и на 78% и 171% у мужчин и женщин, соответственно, для ЭЭ (Р < 0,05). Имеется также четко выраженная тенденция к уменьшению активности ГГГ у представителей пришлого населения, что согласуется с результатами, полученными ранее на других, более многочисленных

группах(24, 25, 28, 32). Это может бьггь связано с хроническим влиянием многофакторного стресса в условиях Севера, влекущим за собой развитие полиорганной патологии, в том числе и ИБС, коррелирующую с относительной гипоферментемией ГГТ (6, 9, 19). Кроме того, как в ранних, так и в более поздних исследованиях у мигрантов отмечается тенденция к увеличению активности ACT и AJIT, что может свидетельствовать или об активизации белкового обмена и о функциональном напряжении или о латентных формах региональной патологии печени (Ю.П.Никитин с соавг.,1983; Т.В.Чериобровкина с соавт., 1984, 1985)

Р 15

я

-я. ® ^ 5 Л Р) Ь- S

¡1

1 ?

© I г) к

аЗ 2 ® ш 10

Эндогенный этанол

Эндогенный ацетон f

Альдвгид-дегидрогвназа (специфическая защита,

Гамма-глутамил-' трансфвраза (фспецифическа! защита)

Корсвнос Пришлое Коренное Прнолсе

Коренное Пришлое Коренное Пришлое

Фалпры, обтеящлшшвк вдлсш к штш

Факторы зшш err иштлиюв вткиаоият

Рис.12 Распределение биологических факторов риска и защиты в отношении .алкогольной патологии у коренного и пришлого населения Чукотки.

Следует особо подчеркнуть значение обнаруженного низкого уровня ЭЭ в крови местных жителей Чукотки по сравнению с пришлыми, что может говорить о потенциальной опасности "метаболического" влечения к потреблению алкоголя, так как экспериментально показано, что содержание ЭЭ отрицательно коррелирует с потреблением алкоголя животными (Ю.М.Островский с соав., 1986; А.В.Лиопо, 1989; П.Ф. Прокопов, 1992; Ю.А.Тарасов с соавт., 1992).

С другой стороны, и в отношении систем биологической защиты от алкоголя проявляется дифференцированное распределение у коренных и пришлых жителей Чукотки. Так, активность АЛДГ оказалась сниженной у чукчей (как и у якутов по данным Б.М.Кершенгшьца,1992), что может предопределять более слабую защиту организма на уровне специфических систем по сравнению с пришлыми и объяснять повышенную частоту

"флашинг-реакции" на прием алкоголя у лиц монголоидной расы. В то же время система неспецифической защиты организма, которая по предполагаемой рабочей гипотезе отчасти определяется функциональным состоянием ферментной системы ГГТ, по-видимому более развита у коренных по сравнению с пришлыми жителями Севера. Об этом свидетельствует обнаруженная в настоящем и в ранее опубликованных исследованиях тенденция к увеличению общей активности ГГТ у коренных этнических групп по сравнению с европеоидами (31, 32).

Таким образом, у представителей коренного населения в крови имеют место достоверно сниженный уровень ЭЭ и тенденция к снижению активности АЛДГ. что одновременно предрасполагает их к повышенному потреблению алкоголя, с одной стороны, и к развитию тяжелых постинтоксикационных последствий: с патологическим опьянением, токсической энцефалопатией и поражением систем и органов по опосредованным ацетальдегидом механизмам. Наряду с этими биологическими предпосылками у лиц коренных национальностей имеется возможность усиленной, по сравнению с пришлыми, защиты от алкогольной интоксикации на неспецифическом уровне: через стимуляцию антаохсидантных процессов и нефермен-тативного связывания ацетальдепада глутагконом, через потенцированный антигистаминовый эффект, обеспечиваемые повышенной активностью ГГТ в крови и тканях. Вероятно, относительная гиперферментемия ГГТ у чукчей может рассматриваться не как проявление региональной патологии печени или следствие предшествующей алкоголизации, как предполагалось в ранних исследованиях 1982-84 гг.(7, 11.), а как эволюционно закрепившийся биогенетический компонент повышенной неспецифической резистентности организма. То есть, у представителей коренных этносов, относящихся к монголоидной расе, можно предположить конституционально обусловленное, как бы двоякое, разнонаправленное и одновременно уравновешивающее друг друга, отношение к алкоголю: повышенную чувствительность и плохую переносимость из-за дефицита АЛДГ и параллельно с этим - повышенную толерантность к алкоголю на фоне гтерферментемии ГГТ.

У представителей пришлого населения Чукотки были обнаружены обратные закономерности: повышенные по сравнению с коренными уровни летучих метаболитов ЭЭ и ЭА и активность АЛДГ могут обеспечивать и сниженную потребность в экзогенном этаноле, и более хорошую защиту от токсических последствий алкоголизации на специфическом уровне. В то же время у некоренных жителей Чукотки отмечается сравнительно пониженная активность ГГТ. Это предполагает снижение механизмов неспецифической защиты от алкоголя и повышение его непрямых органотропных эффектов, опосредованных гистамином и ацетальдегидом.

Найденные тенденции нуждались в проверке на более представительных выборках из популяций, а также в труппах злоупотребляющих алкоголем коренных и пришлых жителей Чукотского Севера. С этой целью во время

Таблица 9

Значения уровней летучих компонентов (мкмоль/л) , активности ферментов (Ед/л) и показателей линидяого обмена (мг%) в крови здоровых и злоупотребляющих алкоголем мужчин кз числа представителей коренного и пришлого населения Чукотки(М±ш))

ПАРАМЕТРЫ КОРЕННЫЕ ЖИТЕЛИ ЧУКОТКИ ПРИШЛЫЕ ЖИТЕЛИ ЧУКОТКИ

Здоровые Бьповое Больные Здоровые Бытовое Больные

пьянство алк-мом пьянство алк-мом

и = 7 п = 28 п = 22 п= 17 п = 39 п = 22

Возраст 26±3.0 31 ±1.8 36± 4.0 36 ±4.0 38±2.0 39 ±3.5

Стаж на 26±3.0 31± 1.8 36 ±4.0 13 ±3.0 14 ±2.2 15± 3.0

Севере

Эндогенные Метанол 10 ±3.0 6± 0.8* 5± 1.7 19± 6.0 10± 2.6* 7± 1.5*

летучие Этанол 37± 4.0 30 ±2.4* 27± 3.5 48± 3.4 39 ±2.2* 37± 8.5®

компоненты Ацетон 21±7.2 14 ±4.7 9± 3.2* 23± 5.5 35 ±4.3 43± 10.5*

ПТ 32± 2.4 71 ±20.4* 100± 26.0* 25± 2.2 30 ±2.8 34± 3.5*

ACT 29 ±6.3 32 ±3.8 39± 4.3® 24± 3.2 36 ±4.6 * 45 ±7.0*

Ферменты АЛТ 18 ±2.5 24 ±3.8 34± 6.7* 20± 3.6 29 ±3.6® 34± 5.0*

крови ЩФ 198 ±30.2 175± 20.0 172± 29.4 13 5± 15.0 142 ±13.1 156± 20.0

КФК 161± 30.2 170 ±24.9 202± 34.0 144± 25.0 160± 22.9 177± 42.0

Липвды ХС 182 ±26.5 192 ±9.2 206± 5.5® 196± 12.0 208 ±9.1 220± 17.0

крови хс лпвп 42± 4.3 48 ±4.3 51 ±5.1* 42± 3.2 42 ±3.1 49 ±5.5®

КАТ 4.2± 0.85 3.5± 0.43 3.5± 0.52® 3.9± 0.36 4.9 ±0.60 3.6± 0.20

Примечание: * - достоверно (Р<0,05) изменяющиеся параметры;

® - измененные, с тенденцией к достоверности, параметры.

экспедиции на Чукотку в марте-апреле 1991 г. проводилась сравнительное изучение у представителей коренного и пришлого населения Чукотки кроме ряда эндогенных летучих соединений, активности гепато- и кардиотрогшых ферментов сыворотки крови и параметров центральной кардиогемодинамики.

Обследовано 160 мужчин - жителей Чукотки в возрасте 25-55 лет, из которых были сформированы различные группы. Среди коренных жителей были выделены 2 группы злоупотребляющих алкоголем (бьгговых пьяниц и больных алкоголизмом людей), а также группа лиц с отсутствием выраженной алкогольной или соматической патологии (практически здоровые). Среди пришлых, которые были разделены аналогично, кроме того, были сформированы еще 2 группы с учетом стажа их проживания на Севере: до 5 лет и более 20 лет.

Результаты сравнительного обследования коренных и пришлых жителей Чукотки с различной степенью алкоголизации, представленные в табл. 9, показывают, что группа пришлых жителей имеет в среднем более высокие концентрации изучаемых летучих компонентов крови. Концентрация ЭМ и ЭЭ как у коренных, так и у пришлых жителей подчиняется одинаковым закономерностям: имеется тенденция к снижению уровня обоих спиртов в ряду сравниваемых групп: здоровые - бытовое пьянство - больные алкоголизмом. Уровень ЭА, наоборот, в такой последовательности возрастает только у пришлых и имеет тенденцию к снижению у коронных жителей Чукотки. Интересно, что все тенденции возрастают с увеличением пребывания мигрантов на Севере (табл.10). Измерение уровня общего ХС и ХС ЛПВП, хотя и не выявило достоверных отличий в группах коренных и пришлых жителей, тем не менее позволяет получить дополнительную информацию о состоянии здоровья обследуемых. Так, содержание общего ХС достоверно положительно коррелирует со стажем проживания на Севере, а величина КАТ при этом возрастает почгги в 2 раза у лиц с большим стажем проживания на Чукотке (табл. ¡6). Это может свидетельствовать о наличии у последних предрасположенности и повышенного риска поражения сердца (Гуревич Г.Л. с соавт., 1995). В этой связи были проанализированы некоторые параметры кардиогемодинамики у коренных и пришлых мужчин, злоупотребляющих алкоголем в форме бытового пьянства, с учетом длительности пребывания последних на Севере. Оказалось, что у пришлых жителей достоверно ниже частота пульса, но выше значения САД и ДАД. Пульсовое давление у лиц с коротким стажем проживания вначале достоверно возрастает, а затем снижается. УО сердечного сокращения, и соответственно, МОК отрицательно коррелируют со стажем проживания на Севере, т.е. уменьшаются у пришлых. Эта изменения, конечно, не обязательно говорят о патологии сердечнососудистой системы, однако могут свидетельствовать об определенном напряжении в ее деятельности при адаптации к условиям Севера. Вероятность энергетического напряжения миокарда подкрепляется и

тенденцией к гиперферментемии: КФК и ACT у группы с малым стажем проживания на Севере по сравнению с долгоживущими и адаптированными жителями некоренного происхождения (табл.10).

Таблица 10

Значение уровней летучих компонентов (мхмоль/л), показателей липидаого обмена (мт/л) и активность фермеатов (Ел/л) в крови прошлых мужчин ае злоупотребляющих алкоголем с различным стажем проживания па Севере (М±га)

СТАЖ ПРОЖИВАНИЯ НА СЕВЕРЕ

ПАРАМЕТР До 5 лет Свыше 20 лет

п= 10 п= 17

Возраст 29 ± 3.0 45 ± 2.8

Стаж на Ceßege 2 ±0.6 Г 27 ±3 .0

Метанол 7± 1.7 19 ±7.1*

Летучие Этанол 32 ± 8.3 46 ± 7.2

компоненты Ацетон 21 ± 9.6 63 ± 13.2*

ГГТ 32 ± 1.2 23 ± 2.7*

ACT 43 ± 8.8 30 ±6.1®

Ферменты АЛТ 25 ± 6.3 28 ± 5.8

ЩФ 141 ± 9.4 118 ±8.0®

КФК 204 ± 45Ä 148 ± 8.0е

ХС 178 ± 10.5 256 ± 115®

Липиды крови ХС ЛПВП 37 ± 2J 33 ± 3.4

КАТ 4.110.45 7.6 ± 1.15*

Примечание: *- достоверно изменяющиеся параметры (Р<0,05) выраженная тенденция к достоверности

Таким образом, для представителей коренного населения характерными являются как сниженный уровень летучих компонентов (в частности ЭЭ), так и повышенная активность ГТТ. Это, вместе с известными данными о пониженной активности АЛДГ, одновременно делает коренных жителей более предрасположенными к повышенному потреблению алкоголя (на метаболическом уровне) с одной стороны, и чувствительным к последствиям алкогольной интоксикации по сравнению с европейцами - с другой (по опосредованному ацетальдегидом механизму). Кроме того, хронический многофакторный стресс, связанный для мигрантов с суровым климатом, психологической адаптацией, режимом питания, искаженной биоритмологией, находит свое отражение в снижении активности ПТ, повышении уровня кетоновых тел, холестерина, коэффициента атероген-ности и, как следствие, в напряженном функционировании у них ССС, что подтверждается увеличением активности КФК и ACT и снижением величины УО и МОК у лиц со стажем проживания до 5 лет. Это предполагает снижение механизмов неспецифической защиты от алкоголя и

способствует возникновению у мигрантов на Север как осложнений алкоголизации, так и самостоятельных заболеваний (аллергий, ревматизма, различных форм ИБС и т.д.).

Полученные результаты заставляют обратить самое пристальное внимание на существование этнически обусловленных как причин, так и последствий хронической алкоголизации. Дефицит активности специфической АЛДГ, наряду с пониженным уровнем ЭЭ у коренных жителей Чукотки свидетельствует не о неполноценности ила ущербности этнических популяций, а лишь о перераспределении у них по сравнению с европеоидами биологических средств эндогенной защиты от алкоголя и о существовании биологических факторов повышенной уязвимости, т.е. высокого риска посталкогольных осложнений.

Найденные различия пжеостаза и дифференцированное поведение ферментных констелляций еще раз подчеркивают, что алкоголизация и ее последствия у коренных к пришлых жителей регионов Крайнего Севера развиваются разными темпами, по разным механизмам, соответственно биогенетической конституции, в конечном итоге приводя у тех, и у других -к многосистемному поражению организма.

Обнаруженные в проведенном исследовании данные о количественной и качественной неоднородности биохимических систем метаболизма алкоголя и защиты от него должны быть учтены, взвешены и целенаправленно использованы для разработки адекватных программ и методов профилактики и лечения алкоголизма, оздоровления населения в регионах Крайнего Севера.

Так, следует задуматься, в частности, над тем, целесообразно ли лечить алкоголизм у представителей коренных национальностей Севера ингибиторами апкоголь-метаболизирующих ферментов, которые у них конституционально снижены, функционально ригидны.

Дополнительные, подтверждающие справедливость развиваемой концепции, данные получены при изучении зависимости от препаратов эффедрина и конопли.

4. ХАРАКТЕРИСТИКА НАРУШЕНИЙ ГОМЕОСТАЗА И ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ПРИ ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИИ ПРЕПАРАТАМИ ЭФЕДРИНА

Злоупотребление препаратами эфедрина (ПЭ) заслуживает серьезного внимания специалистов не только из-за социальных последствий этой распространенной среди подростков и лиц молодого возраста формы наркотизации, но и в связи с быстро формирующимися глубокими психосоматическими нарушениями. В относительно короткие сроки (1,5-2,0 мес) злоупотребление эфедрином или его самоизготовленными производными (эфедроном) приводит к ярко выраженной психической и физической зависимости, значительно нарушает общее и в особенности эмоциональное состояние организма, снижает физическую и интеллектуальную работоспособность (И.Н.Пятницкая, 1986; В.Тихомиров, 1987-92, МЛ.Рохлина, Н.Ю.Воронин, 1993, Н.Г.Найденова, 1986,90,92).

Отмечается резкое падение общей резистентности организма, увеличение подверженности инфекционным, простудным заболеваниям, нередко развивается эфедр иноаый психоз.

Было обследовано 68 человек в возрасте 14-25 лет, из них - 6 девочек-подростков: 21 - употребляли чистый эфедрин; 47 - эфедрин в сочетании с другими препаратами наркотического и седативного действия.

Поиск объективных диагностических критериев путем кпинико-биохимического обследования злоупотребляющих ПЭ выявил достоверные и закономерные изменения ферментного спектра сыворотки крови, которые были устойчивы в течение 2-7 недель при повторных анализах крови через каждые 3-5 дней.

Изменения е кроен злоупотребляющих ИЭ преимущественно касаются фермента ГГТ, активность которого, в отличие от увеличения при злоупотреблении одним алкоголем или алкоголем в сочетании с седативнодействующими препаратами, находится в пределах нижних грвнщ нормы (7-10 Ед/л для мужчин) или снижена до нуля. Наряду с этим обнаруживается значительное и достоверное повышение активности в 1,5-10 раз одной или обеих аминотрансфераз (ACT и АЛТ) и в 1,5-4,0 раза -активности ЩФ. Таким образом, для злоупотребления ПЭ типично сочетание ряда измененных параметров^ т.е. увеличение активности ACT. АЛТ и ШФ на фоне пониженной активности ГГТ.

Сочетание абсолютной или относительной гипоферментемии ГГТ наряду с увеличенной активностью других ферментов (ЩФ, АЛТ) сыворотки крови нетипично для соматической патологии ненаркогенной этиологии, в частности, для заболеваний гепатобилиарной системы, почек и мочевыводящей системы, поджелудочной железы и сердца.

В настоящее время по этому вопросу можно сказать следующее. Фармакологическая и терапевтическая эффективность эфедрина характеризуется типичными свойствами симпатомиметика и включает механизм адренергического стимулирования (Арнаудов Г.Д., 1978; Петков В., 1974). Снижение активности сывороточной ГГТ, вероятно связано с ингибирующим влиянием катехоламинов (Кулинский В.И., Колесниченко Л.С., 1986), высвобождающихся в избытке при передозировке эфедрина или его производных.

Для проверки возможного внепеченочное происхождение гиперферментемии ЩФ у обследованных больных, злоупотребляющих ПЭ, был предпринят метод косвенных доказательств, используя свойство инактивации печеночной фракции ЩФ нагреванием (Вилкинсон, 1981). Так, было установлено, что предварительная инкубация сыворотки крови злоупотребляющих эфедрином в течение 15-20 мин. при 56 С приводит к снижению ее начальной (исходной, до нагревания) активности в среднем на 5-10% по сравнению с инактивацией на 40-60% у практически здоровых лиц (16).

Принимая во внимание нормальную или пониженную активность сывороточной ГТТ на фоне выраженной пшерферментешиг ЩФ, а также данные лабораторного исследования мочи (следы протеинемии и лейкоплакии), изменение состава форменных элементов крови (эозинофилию) и азотемию в крови - наиболее вероятно, что сочетание этих признаков может указывать на преимущественно приобретаемую почечную патологию (или дисфункцию почек) вследствие хронической интоксикации ПЭ. Механизм этого соматического осложнения, вероятно, сложной этиологии, может включать поражение канаяьцевого аппарата, лоханок и мочевого пузыря, а также и сосудов с развитием лекарственного васкулита (Дочев Д., 1980). До-тднмому, почечная патология может входить в ашптомокомплгкс эфедриновой тахифилаксии1, а также представлять собой частный случай лекарственной нефропатии и перипефритов, вследствие нарушения оттока мочи (так называемая лекарственная задержка мочи с угрозой кандидомикоза и пиелонефрита, Маждраков Г., 1976).

Однако, перечень соматических проявлений и осложнений эфедроновой наркотизации не исчерпывается лишь почечной патологией.

Вероятнее всего, у систематически употребляющих эфедрин или эфедрон может развиваться острый и хронический гепаторенальный токсикоз, реализующийся по следующим путям: 1)первичное токсическое действие норэфедрина и формальдегида на гепатоциты и проксимальные отделы мочевых канальцев с последующими дегенеративными изменениями тканей печени и почек; 2)вторичное поражение этих органов, опосредованное образованными иммунореактивными и аллергоакгивными комплексами недоокисленных продуктов эфедрина с эндогенными метаболитами, особенно на фоне ослабленной общей реактивности организма; 3)опосредованные адренэргическим истощением дисрегуляторные функциональные расстройства в печени и почках ( а именно, нарушения процессов детоксикации и резорбции); 4)парализующее (при передозировке) влияние эфедрина на гладкую мускулатуру мочевыводящих путей и сосудов с последующими васкулитами, задержкой мочеотделения, пиелонефритом и гломерулонефритом.

Что касается показателей липидного обмена, то проведенное нами сравнительное исследование показало отсутствие достоверных изменений в содержании ТГ, общих ФЛ, общего и свободною ХС наряду с понижением (в 48% случаев) уровня ХС ЛПВП в среднем в 1.42 раза ниже нижней границы нормы (Р< 0.05). Необходимо подчеркнуть, что независимо от природы наблюдаемой гияохолестершемии и повышения КАТ, эти признаки можно расценивать как показатели дисгомеостазии и проявление

' Механизмы эфедриновой тахифилаксии представляют собой классический пример катехоламинового истощения и действия эфедрина в качестве "фальшивого адренергического медиатора" (Петков В.,1974, с. 255).

повышенного риска развития ЛГ и атеросклероза при хронической интоксикации эфедрином.

Кроме прикладного значения в целях ранней биохимической диагностики изучение клинико-физиологических аспектов эфедриновой интоксикации имеет теоретическое значение для понимания механизмов особой "злокачественности" этою вида наркотизма с быстропрогредиентным течением, выраженной астенизацией и ранней психофизической инвалидизацией потребителей ПЭ.

В свете предполагаемой новой функциональной роли ГГТ, как (Универсального по отношению к раздражителю (или адаптогену) регулятора адаптациогенеза, биологические последствия эфедриновой интоксикации, очевидно, аналогичны результатам действия химического стресса (шока) и синдрому надпочечниковой недостаточности и напоминают псевдосиндром Иценко-Кушинга, описанный нами выше. Учитывая математически доказанную (с помощью информационной меры Кульбака и коэффициентов правдоподобия) высокую диагностическую значимость биохимического сипдромокомплекса: ЩТ/ГГТ+КАТ (табл.1) с чувствительностью 92% и специфичностью 85% правомерно говорить о развитии синдрома надпочечниховой недостаточности (псевдосиндрома Иценко-Кушинга) и о патогаомоничности (имманентности) этому синдрому феномена пшоферментемии или аферменгемии ГГТ, индуцируемого эфедрином.

5. НАРУШЕНИЯ ГОМЕОСГАЗА ПРИ ЗАВИСИМОСТИ ВСЛЕДСТВИЕ ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЯ ПРЕПАРАТАМИ КОНОПЛИ1

Установлено, что большинство психофармакологических эффектов и соматических последствий гашишной интоксикации связано с воздействием каннабиноидного ингредиента на биологические мембраны различных органов, рецепторов, клеток крови и, и главным образом, - на их липидный компонент. Кроме того, известно о существенном влиянии препаратов каннабиса (ПК) на функциональное состояние звеньев иммунологической реактивности. Одним из индикаторов этого является повышенная аллергическая готовность и иммунологическая незащищенность лип., злоупотребляющих этой группой НДВ. Клинико-анамнестические исследования свидетельствуют о часто встречающейся общей слабости, подверженности различным заболеваниям и развитию аллергических реакций у употребляющих ПК. В частности, многие больные гашишной наркоманией отмечают у себя склонность к пищевой аллергии и к развитию острой аллергической реакции (зуда, сыпи, отека) на прием лекарственных

1 Из препаратов, получаемых нз цветущих и плодоносящих (пыльца, семена) верхушек и листьев конопли посевной (Cannabis Sativa семейства Moiaceae - тутовых) наиболее известны анаша, марихуана и гашишное масло.

средств, на климатические факторы (например, переохлаждение, перегревание).

5.1. ПРОФИЛЬ ФЕРМЕНТОВ СЫВОРОТК1Т КРОВИ ЛИЦ, ЗЛОУПОТРЕБЛЯЮ-

ЩИХ ПРЕПАРАТАМИ КАННАБИСА.

Проведено сравнительное биохимическое исследование сыворотки венозной крови 47 мужчин в возрасте 17-38 лет (средн. возраст 28,5 лет), злоупотребляющих ПК в течение 1,5 и более лет и 58 практически здоровых доноров-добровольцев в возрасте 19-46 лет (средн. возраст 31,4 года).

Результаты показали, что хроническое употребление ПК приводит к увеличению и асимметричности распределения активности ГГТ сыворотки крови в среднем в 2 раза по сравнению с контролем. Однако, лишь в небольшом проценте случаев изменение функциональных характеристик ГГТ может быть объяснено развитием сопутствующей патологии печени, как показывает параллельный анализ распределения активности других маркеров гепатопатологии: трансаминаз, ЛАП и ЩФ.

Сравнительный анализ изменений в сыворотке крови активности ферментов "печеночного спектра", а также не подтверждает какой-либо специфической гепатотоксичности основных действующих веществ каннабиса и свидетельствует о том, что у больных гашишизмом в среднем в 20-30% случаев развивается печеночная патология по типу токсического гепатита, тогда с элементами холестаза. В остальных случаях, вероятно, имеет . место функциональное напряжение метаболических процессов в печени (Блюгер, 1975) или подострое воспалительное состояние (34, 35).

В результате хронического употребления ПК отмечается повышение общей активности КФК в среднем в 2,2 раза. При этом у 40% обследованных в группе больных гашишной наркоманией гиперферментемия общей КФК сопровождалась увеличением ее сердечной изоформы - КФК МВ (от 12 до 48 ЕдДг).

Выявленное у больных сочетание гиперферментемии АСТ, КФК и КФК МВ позволяет предположить при длительном употреблении ПК нарушение структурно-функциональной целостности цитоплазматических и митохондриальнъгх мембран кардшмиоцитов в среднем в 40% случаев.

5.2. ЛИПИДОГРАММЫ СЫВОРОТКИ КРОВИ ПРИ ГАШИШИЗМЕ

Более отчетливые и специфические изменения под влиянием каннабиноидов отмечаются для показателей липидного обмена (табл.17). Уровень ТГ в обеих группах достоверно не различается, но имеется тенденция к гипертриглицеридемии (30 % случаев) у больных, содержание ХС и уровень ФЛ в сыворотке крови становятся значительно более вариабельными по сравнению с группой доноров. Так, у 20% обследованных больных наблюдалась пшохолестеринемия (уровень ХС менее 140 мг%), а у 15% - гиперхолестеринемия (более 220 мг%), хотя в среднем по грутс этот показатель был на 10% ниже контрольного. В более выраженной степени изменялось содержание фракции ХС ЛПВП: максимум распределения смещался к нижней границе нормы и лишь в 30%

случаев отмечалось нормальное содержание этой липидной фракции. При этом значение КАТ достоверно увеличивалось в среднем в 1,7 раза, а у 68% обследованных этот параметр превышал верхние границы регионально-возрастной нормы. Полученные результаты согласуются с данными LLemberger с соанг. (1976), показавших, что основное действующее вещество конопли Д9 -тетрагидроканнабинол (Д9=ТГК) преимущественно связывается с а-липопрогеиновой фракцией крови, вызывая при этом нарушения транспорта ХС ЛПВП.

Для понимания причин и связи с клиническим состоянием происходящих биохимических сдвигов у потребителей ПК изучались корреляционные взаимоотношения между структурно и функционально связанными гомеостатическими параметрами.

Сравнительный корреляционный анализ показателей внутри групп обследованных показывает качественное и количественное видоизменение связей под влиянием употребления ПК: во-первых, возникновение принципиально новых корреляционных связей между величинами, не имеющими корреляции у практически здоровых лиц и, во-вторых, изменение степени (укрепление или ослабление) и даже полярности (т.е. смена знака на противоположный) связей, существующих в норме.

Результаты этих исследований указывают на несомненное участие различных органов и систем, имеющих свое энзиматичсское представительство в крови, в адаптациогенезе при гашишной наркомании. Кроме того, отмеченные изменения взаимоотношений между различными биохимическими параметрами служат доказательством

разбалансировапности функциональных физиологических связей и установления новых компенсаторно-приспособительных связей между звеньями гомеостаза, то есть фактически - формирования нового, "гашишного"гомеостаза. В то же время, вероятно, что мозаичность картины корреляционных взаимосвязей в крови больных гашишной наркоманией объясняется, отчасти, отсутствием строгой дифференцировки больных по стадиям, клиническим состояниям, виду потребляемого ПК и т.д.

Для выявления наиболее специфических биохимических признаков гашишизма нами был проведен дискриминантный анализ результатов. Оказалось, что наивысшей дискриминирующей способностью в изучаемых выборках больных и здоровых обладает показатель ХС ЛПВП (аппроксимация F-статистикой 23,6). Далее в порядке убывания информативности следуют: ACT, ГГТ, ТА, КАТ и АЛТ. Остальные признаки (ЛАП, ЩФ, общая КФК) оказались неинформативными. Как видно из рис.13, в 14-мерном пространстве с учетом всех регистрируемых признаков (осуществлялось их принудительное включение в анализ) происходит отчетливое разделение сравниваемых групп здоровых и больных гашишной наркоманией мужчин.

Таким образом, многомерный математический анализ результатов сравнительного клинико-биохимического исследования позволяет сделать

заключение о том, что среди всех биохимических показателей гстастаза наиболее диагностически значимым а, возможно, и ведущим в формировании "гашишного" гомеостаза" и в развитии соматических последствий гашишной наркомании является дестабилизация липидного обмена, проявляющаяся в снижении уровня ХС ЛПВП или изменении его соотношения с другими биохимическими составляющими сыворотки крови.

Кпноничяск&я пярамйннля 2

3,00-•¿ХЬ-1,ЬО О./Ь-0,00 -0,75 -1,50-

-гхь -3,00 -3,75

к

« К к К

к

к К

■г »*

к

«■ к

ж и К к

«К I

@ "" " "к

к ■ к

г * г г г

к г

0

-1-1-1-1-1-!-1-1-1 ■

-Ъ, О -3,0 -1.0 0,0 1,0 3.0 ь.о

Каноническая переменная 1

Рис. 13 Результаты дискриминшпного анализа контрольной группы

практически здоровых доноров (к) и группы больных гашишной наркоманией (г) по 14 биохимическим показателям сыворотки крови.

Величины канонических переменных 1 и 2 расчитывали по ЛЛфкфи, С.Эйзен (1982).

К и Г - центры соответствующих выборок.

Это хорошо согласуется с данными в.Мйга с соавт. (1975) и ■Г.Н.ОгеепЬеп! с соавт. (1978), показавших на различных экспериментальных моделях гашишной интоксикации у животных, что основные действующие компоненты конопли, обладающие психотропной и галлюциногенной активностью (Л9-ТГК и Л8-ТГК), даже в микромолярных концентрациях обладают способностью ингибировать мембранос вязанный фермент ацилКоЛ-лизофосфатидилхолин-ацетилтрансферазу, что приводит к нарушению транспорта холестерина Как следствие этого эффекта каннабиноидов, молекулярные механизмы гашишной зависимости

реализуются через ряд каскадных адаптационных процессов, проявляющихся на различных структурно-функциональных уровнях клетки и организма в целом: снижение скорости оборота глицеролипидов в мембранах лимфоцитов, взаимодействие с липопротеиновыми компонентами мембран органелл гепатоцитов и миокардиоцитов, изменение конформации и функций лшщдного слоя эндоплазматического и саркоплазматического решкулума и встроенных в них ферментов.

5.3. СОСТОЯНИЕ АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ ГОТОВНОСТИ И НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ АДАПТИВНОЙ РЕАКТИВНОСТИ ПРИ ГАШИШНОЙ ЗАВИСИМО СТИ

* Отсутствие отчетливой корреляции уровня активности ГТТ с поведением других ферментов "печеночного спектра'* (например, АЛТ, ЩФ, ЛАП), как и неферментативных критериев печеночной патологии (уровень билирубина, белковых и липидных фракций сыворотки крови), заставляет предполагать и другие механизмы нетранзиторной умеренной шперферментемии ГТТ у лиц, злоупотребляющих ПК.

Для уточнения возможных механизмов устойчивой во времени шперферментемии ГГТ под действием каннабиноидов в отдельной серии клинико-физкологаческих исследований оценивали состояние КАР и общей аллергической готовности организма у лиц, злоупотребляющих гашишем, в связи с уровнем ГГТ в сыворотке крови. Исследования проведены на 11 мужчинах, больных хроническим гашишизмом (возраст 28,3 ± 9,7 лет), с длительностью заболевания не менее 2,5 лет и 12 практически здоровых мужчинах-добровольцах (32,3 ± 10,1 лет), не употреблявших ВДВ, в том числе и алкоголь. Уровень общей аллергической готовности определяли по относительной чувствительности к внутрикожной гистаминовой пробе, уровень НАР - по лейкоцитарной формуле в мазках капиллярной крови.

Высокая степень положительной корреляции активности ГГТ крови в группе больных со скоростью развития гистаминового отека кожи в первые 5 минут (г=+0,851; Р<0,001) и несколько меньшая (г=+0,655; Р<0,05) - с площадью папулы через 20 мин. В контрольной группе подобных корреляций не наблюдалось. В группе больных менялась и сама динамика развития кожной реакции на гистамин. Она развивалась быстрее, чем у здоровых, в течение первых 5 минут после инъекции гистамина. При этом соотношение площадей эритемы и папулы (ПЭ5/ПП5) оставалось близким к контрольным величинам. Однако, в последующие 15 мин. скорость развития икиволюции папулы и эритемы (судя по отношению СП15/СП5 и СЭ15/СЭ5) снижалась, причем: в группе больных более заметно (в среднем в 4 и 7 раз для папулы и эритемы) по сравнению с контролем (в среднем в 1,25 и 2,82 соотв.), то есть у больных в среднем ( но не достоверно) дольше сохранялся отек в ответ на гыстамиловую внутрикожную пробу.

В контроле развитие кожной гистаминовой реакции протекало по классическому типу. Скорость развития отека за весь период наблюдения изменялась практически в соответствии с Гауссовым распределением с

небольшим смещением максимума к 7,5-8 минутам. Основная зона гиперемии формировалась через 10 минут (34).

Таким образом, из результатов отчетливо видно, что хроничесхое употребление гашиша приводит к повышенной аллергической готовности организма, что сопровождается обострением реакции на енутрикожкое введение гистамиаа и выражается в увеличении площади и скорости развития отека кожи (папулы) с тенденцией замедления его рассасывания по сравнению с реакцией у практически здоровых лиц. Косвенно это может указывать на ослабление гистаминообезвреживающих механизмов крови и тканей, что, однако, нуждается в дальнейшей проверке и доказательствах.

Классическим гематологическим признаком повышения аллергической чувствительности организма, наличия аллергических реакций и напряжения иммунитета считается эозикофклия. Кроме того, И.А.Кассирский с соавторами (1970) считают эозинофилию проявлением адаптивной, защитной реакции организма на хроническую интоксикацию.

Несмотря на отсутствие различий в средних тенденциях содержания в крови эозинофилов в обеих сравниваемых группах, корреляционный анализ обнаружил тесную связь между уровнем сывороточной ГГТ и количеством эозипофильных лейкоцитов (г=+0,733; Р<0,01) в группе больных гашишной наркоманией при полном отсутствии таковой в когггрольной группе.

С другой стороны, наблюдалась отчетливая прямая корреляция между уровнем относительной эозинофилии и величиной ПП5 (г=+0,609; Р<0,05) и отрицательная - между эозинофилией и скоростью развили эритемы -СЭ15 (г=-0,628; Р<0,05).

Такое разнонаправленное распределение корреляционных связей между ГГТ, эозинофилией и показателями, характеризующими остроту развития реакции на внутрикожное введение гистамина, наряду с отсутствием корреляционных связей между ГГТ и активностью других печеночных ферментов, заставляет думать о наличии тонких биохимических механизмов в регуляции с участием ферментной системы ГГТ отечной и гипсремической реакций на гнетамин, то есть о связи ГГТ с повышенной аллергической готовностью при злоупотреблении препаратами конопли.

Особый интерес представляет сопоставление биохимических сдвигов с реакцией на гистамин и показателями общей неспецифической адаптации организма - НАР-реакции. Изучение уровня НАР в обеих группах показало, что у больных гашишизмом наблюдается отчетливая тенденция к смещению НАР-состояния в область "неустойчивой активации" и "переактивации", в то время как практически здоровые доноры находятся преимущественно в переходном состоянии "устойчивая тренировка" - "устойчивая активация". Наблюдаемое смещение НАР в труппе больных также имело высокую отрицательную корреляцию с величиной активности сывороточной ГГТ (г=-0,843; Р<0,001). Это подтверждает наши данные о пониженной активности ГГТ при стрессе и свидетельствует в пользу предположения о том, что

гиперферментемия ГГТ при парко- и токсикоманиях имеет первично

Результаты вышеизложенных кяинико-биохимических и экспериментальных исследований позволяют рассматривать изменение поведения: сывороточной ГГТ как составляющую симптомокомплекса нарушенной реактивности при злоупотреблении алкоголем и другими НДВ. Резко выраженный дифференцированный ответ ГГТ на различные виды наркотической интоксикации выявляет новые аспекты возможного участия ферментной системы ГГТ в становления алкоголизма, которые раскрывают роль этого фермента в процессах общей резистентности и биохимической адаптации при различных состояниях функционального напряжения, а также выявляют много общих молекулярных механизмов заболеваний с химической зависимостью и других нозологических форм.

I1-0

о а

1 0.5

3

0 •&

1 0,3

с

Перваггивация © ,,

©^ ! 0 © 1 1 9 ® 1 Устойчивая активация © р НА ' Т( Неустойчивая активация (НА) ....... 1 ......

■ НГ Р Устойчн&ая тренировка ........Т( **......... Неустойчивая тренировка (ИТ)

® Стресс

1

4

7 оо

МОНОЩ4ТЫ/ЭОЗИНОфИЛЫ

© - высокая чувствительность О - умеренная чувствительность @ - низкая чувствительность

Рис. 14 Распределение чувствительности к внутрикожно введенному

гистамину (0,1 мл 0,1% раствора) у 15 человек, злоупотребляющих препаратами

конопли, в зависимости от НАР-сосгояния организма

выводы

1 Наиболее лабильными и диагностически значимыми при изученных видах химической интоксикации являются ферменты "печеночного" и "сердечного" спектра (ГГТ, ACT, АЛТ, ЩФ, ЛАП, ГДГ, КФК), а также фракции липидов крови (общие ФЛ, общий ХС и ХС ЛПВП). Сочетания симптомов - Ферментемий и дислицидемий - состашгяют своеобразные "биохимические синдромы", которые соответствуют формам наркотизма и используются в ранней (донозологической) и дифференциальной диагностике как вспомогательные объективные критерии форм химической зависимости и вызванных ими сомато-неврологических осложнений.

2. Максимальные отклонения заинтересованных показателей биохимического гомеостаза от нормативных значений отмечаются в состояниях постинтохсикации и абстиненции, а в состояниях интоксикации и устойчивой ремиссии отклонения сглаживаются, показатели оптимизируются, не обязательно достигая нормальных грашш, и имеют выраженную индивидуализированную динамику, связанную и с клиническим полиморфизмом и с преморбццными особенностями биохимической конституции.

3. Клинико-физиологические и популяционные исследования обнаружили прямую зависимость активности ГГТ и толерантности к алкоголю, а также связь Ii i' с НАР-состоянием организма и с избирательным поражением внутренних органов при алкоголизме и неалкогольных наркоманиях и токсикоманиях. Это указывает на участие полифункциональной системы ГГТ в механизмах физяолого-бшшшической адаптации и в формировании общего адаптационного синдрома при действии экстремальных факторов среды.

4. Электрофоретическая подвижность фракций ГГТ в ПАЛ Г, различающаяся при соматической патологии и некоторых формах химической зависимости, может свидетельствовать о различных механизмах этой ферментопатии, с одной стороны, и служить ориентирующим (с чувствительностью до 70-80%) маркером в дифференциальной диагностике -с другой.

5. Предложена концепция, согласно которой ферментная система ГГТ. благодаря своей универсальной полиорганной локализации и топографии представляет собой высокоактивный элемент структурно-функционального комплекса перикашшюрного пространства, выполняя в нем трофическую, транспортную, иммуномодулирующую и обезвреживающую функшт. Физиологические и предпатологические состояния или экстремальные воздействия, сопровождающиеся подавлением активности ГГТ, а также конституционально обусловленные дефицит и ригидность ГТТ-системы могут обусловливать снижение обшей резистентности и местную инициацию симнгомокомплекса кагпошяро-троФической недостаточности с развитием системных заболеваний (коллагенозов, кожных болезней) и аллергических состояний.

6. Сохранение алкогольном гиперфермекгешш ГГТ даже на фоне НАР "стресс", в отличие от пшофермептемки ГТТ, индуцированной при эфедроновон наркотизации, подтверждает различные механизмы участия ГГТ в генезе химической зависимости: при алкоголизме - это компенсаторная защитная реакция организма, направленная на снижение вызванной алкоголем гистаминемии и гистаминовой интоксикации путем образования ч-глугамилгистамина. При употреблении стимуляторов - это истощение надпочечников и/или ишибированис ГТТ глюкокоргакоидами, что имеет место также и в терминальных стадиях алкоголизма.

1 7. Определение активности ПТ крови может использоваться в характеристике феноклассов популяций (особенно в сочетании с другими фенотиппческими признаками) для выявления групп повышенного риска с предрасположенностью к системным протеинозам и заболеваниям с аллергическим компонентом, а также для оценки риска и прогноза развития алкогольной зависимости и осложняющей ее органопатологии.

8. Изменение корреляционных взаимоотношений (количества связей, их силы и полярности) между биохимическими параметрами крови характеризует установление нового функционального и концентрационного баланса биологически активных систем и метаболитов в организме злоупотребляющего НДВ, то есть своеобразного наркоманического гомеосгаза, составляющего метаболический базис физиологе-биохимической адаптации при формировании физической зависимости от ВДВ.

9. В характеристике наркоманического гомеосгаза отмечаются внутривидовые индивидуальные, а также этнические различия. Эти особенности касаются функционального баланса как специфических алкоголь-метаболизирующих (АЛДГ и АДГ), так и неспецифических дегоксицирующих (ГГТ) систем защиты организма, а также уровня (эндогенного этанола, метанола и ацетона). Обнаруженные достоверные противонаправленные различия в удельной активности и содержании этих компонентов у представителей коренного и пришлого населения регионов Крайнего Севера (Чукотки) могут обусловливать физиологически высокую предрасположенность к систематической алкоголизации с тяжелыми последствиями интоксикации у коренных народностей по сравнению с мигрантами с европейского континета - русскими и украинцами.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 77 работ (7 в зарубежной печати), из них

2 монографии, б методических рекомендаций, 1 пособие дм врачей, получено 6 авторских свидетельств и 1 патент на изобретение. Часть работ, выполненных на клиническом материале, включительно по 1987г. разрешалась к опубликованию только в печати "ДСП" (для служебного пользования). Ниже приводится список публикаций, в которых отражено основное содержание работа.

1. Показатели белково-сиитетической функции печени при алкоголизме и токсикоманиях. В кн.: "Алкоголизм и неалкогольные токсикомании" (Респ. сб. трудов), М., 1983, С.115-110. В соавт. с Н.ИЛозеевой.

2. Экскреторная функция печени у больных алкоголизмом и токсикоманией. Там же, С.140-143. В соавт. с Н.ИЛозеевой.

3. Алкоголизм: этаимодиагиостичсские критерии здоровья и болезни (экспериментально-теоретический аспект). Ж. Невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 1984, вып. 2, С.229-231; 1985, вып.7, C.J051-1053. В соает. с И.Н.Пятницкой, И.И.Горюшкиным.

4. Дифференцированная диагностика алкоголизма и политоксикоманий. В кн.: "Психиатрические аспекты наркологии." (Тез. докл.), Харьков, 1985, С..58-65, В соавт. с И.Н.Пятницкой, Н.НЛозеевой, Н.Г.Найденовой, И.И.Горюшхиным

5. О возможной рсян гамма-глутамилтрансферазы в патогенезе алкоголизма. В.кн.: "Социально-гигиенические исследования образа жизни и состояния здоровья населения", М., 1985, С.135-140

6. К вопросу о механизмах алкогольного поражения сердечно-сосудистой системы. В кн.: "Современные проблемы диагностики и терапии заболеваний внутренних органов". СО АМН СССР, Новосибирск, 1985, С.104-108

7. Иэоферменты гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке крови при хроническом алкоголизме и лекарственной зависимости. В кн.: "Алкоголизм и неалкогольные токсикомании" (Республ. сб. научн. трудов), М., 1985, С.106-110. В соавт. с Н.ИЛозеевой, О.П. Глушковой, Л.Б.Пироговой, Т.Б.Шапошниковой.

8. Биохимические методы диагностики алкоголизма, Ж. "Лабораторное дело", 1986, № 9, С.523-525. В соавт. с Б.М.Кершенгольцем, В.ВЛлексеевым, Н.Г.Зольниковым, BJI Александровым.

9. Особенности соматической патологии при алкогольной интоксикации в регионах крайнего севера. В кн.: "Актуальные вопросы профилактики пьянства и алкоголизма в условиях Сибири и Дальнего востока". - Томск, 19986 - С.130-134. В соавт. с ТААстаховой.

10. Злоупотребление алкоголем и физиолого-биохкмическая адаптация человека в условиях Крайнего Севера. В кн.: "Материалы XI всесоюзного симпозиума "Биологические проблемы Севера", вып. 5 (Адаптация человека и животных) СО АН СССР, Якутск, авг. 1986, С.62-64

11. Гамма-глутамилтрансфераза сыворотки крови. Диагностическое значение при алкоголизме к возможная роль в патогенезе острой и хронической алкогольной интоксикации. В кн.: "Тезисы докладов Всесоюзного симпозиума по медицинской энзимологии", Махачкала, окт. 1986, ГКНТ, АН СССР, АМН СССР, МЗ СССР, М., 1986, С.234-235

12. К вопросу об энзимодиашостике ранних форм соматической патологии алкогольного генеза. Там же, С.198

13. О некоторых биологических факторах регуляции индивидуальной чувствительности к алкогольной интоксикации. В кн.: "Алкоголизм и наследственность' (материалы междунар. симп., Ленинград, 17-18 июня 1986), МЗ СССР, М., 1987, С.179-182. В соавт. с И.Н. Пятницкой.

14. О патогенезе наркоманической зависимости н острых состояний в клинике алкоголизма в свете взаимоотношений гамма-глутамилтрансфераза — биогенные амины и нейромедиаторная регуляция. В кн.: "Неотложная наркология" (тезисы докл. обл. научно-практич. конференции, Харьков, сент. 1987), МЗ СССР, Харьков, 1987, С.41-51. В соавт. с И.Н.Пятницкой.

15. Об объективном контроле ремиссии у больных алкоголизмом. Ж. "Здравоохранение Российской Федерации", 1987, № 3, С.31-36. В соавт. с В.Г.Запорожченко. ДД.Еникеевой, СВ.Матыциной, ЮАСоловьевым.

16. К вопросу об органогатологии при эфедриновой токсикомании. В кн.: "Неалкогольные токсикомании" (Респуб.сб. научнлрудов), МЗ РСФСР, М., 1987, С. 162168. В соавт. с Н.Г. Найденовой, И.В. Виноградовой, Н.С. Киселевой

17. О природе авереии при острой и хронической алкогольной игггоксикации. В кн.: "Вопросы реабилитации и психиатрии в наркологии" (Тез. докл. обл. науч.-пракг. конфер. 24-26 мая), Орехово-Зуево, 1988, С. 171-173.

18. Влияние этилового алкоголя на обеспеченность витаминами группы В и активность некоторых ферментов сыворотки крови к печени крыс. В кн.: "Теоретические и хликичеекиг аспекта науки о питании" (сб. научи, трудов ин-та питания АМН СССР), 1989, С.92-100. В соавт. с И.Н.Пятницкой, Н.ИЛозеевой.

19. Гамма-глуташштрансфераза, Роль в патогенезе алкоголизма, токсикомании и наркомания. "Итоги науки и техники", ВИНИТИ, 1989, С.200, Ил. 8, табл. 27, Библ. 477.

20. Биологические маркеры злоупотребления наркотически действующими »веществами у подростков. В кн.: "Материалы международного симпозиума "Здоровый образ жизни", секция "Наркология", дек. 1990, Ленинград, С.182. В соавт. с И.ВАркавым.

21. Активность креаткнфосфокииазы и ее изоферментов в сыворотке крови больных алкоголизмом, токсикоманке и наркоманией. В кн.: "Проблемы наркологии -90" (респ.сб.науч.трудов) - М., 1990, С.148-152.

22. Активность гамма-гпугамилтрансферазы у больных с различными кожными заболеваниями. В кн.: "Материалы XVIII научно-практической конференции дерматовенерологов". Тез. докл., Астрахань, 1990, стр. 51-52.

23. Some IHD risk factors and alcohol consumption: Cliniko-biochemical and population analysis. In: 8th Ihtemational Congress on Circumpolar Health. Community Health: problems and solutions in the North. Yukon College, "Whitehois Yukon, May 20-25, 1990, p. 61 (Abstr) В соавт. с Т.И Астаховой и В.Г;Запорожченко.

24. Relationships between biochemical and social (actors in studing the pathogenesis of social drinking. In: Eghth International conference on Alcohol Related Problems. Liverpool, Engl., 3-6 Apr., 1990, p. 8. В соавт. с АВЛиопо.

25. Alcohol consumption and risk-factors for Ischemic Heart Disease in Chuckchi Inhabitants: Clinical, Biological and Population Studies. In: Proceedings оГ the 8th International Congress os Circumpolar Health. Whitehois Yukon, May 20-25, 1990. Winnipeg, 1991, p. 427-428. В соавторстве с Т.И .Астаховой, И.В-Аркавым.

26. Возможные факторы, определяющие форму и вид наркотизации у подростков. В кн.: "Проблемы современной наркологии" (Респуб. сб. научн. трудов), М., 1991, С.75-86. В соавт. с В.Г.Москвичсвым.

27Лабораторкые методы в наркологии: актуальные задачи, современные достижения и перспективы развития. Там же, С.13-26

28. Содержание летучих компонентов крови и активность ферментов сыворотки крови у коренного и пришлого населения Чукотки. В кн.: "Экологическая патология и ее фармакокоррекцкя" (Тез. докл. межд. науч.-пракг. конф.), Чита, 1991, ч. 1, С.53. В соавт. с АВЛиопо.

29. Новый биохимический способ дифференциальной диагностики бытового пьянства и хронического алкоголизма. Методич. рекомендации МЗ РФ, М., 1992, С. 14.

30. Эизимопатии при алкоголизме. Киев: "Здоровье", 1992, С.312, рис. 33, схема 2, табл. 45., Библ. 137 сгеч., 146 ил.

31. GGT System Regulation of the Alcohol Consumption is the one of possible molecular mechanisms of Alcoholism Development. In: 15th International Congress of Biochemistiy. Jerusalem, Israel, August 4-8,1991, p. 84 (Abstr.).

32. Биохимическая конституция как основа особенностей патоморфоза алкоголизма (органопатологии при алкоголизации) в регионах Севера. В кн.: "Социально-медицинские проблемы пьянства и алкоголизма в регионах проживания малочисленных народов Севера, Сибири и Дальнего Востока" (материалы I науч.-пракг. конф., Архангельск, 29-30 мая 1992) - Архангельск, 1992, С.90-96. В соавт. с АВЛиопо, Б.М.Кершенгояьцем, И.ВАрхавым.

33. Сравнительная характеристика некоторых биологических предпосылок развития алкогольною поражения сердца у коренных к пришлых жителей Чукотки. Там же, С.87-90. В соавт. И.В-Лркавым.

34. Состояние неспецифической адаптивной реактивности и аллергической готовности организма при гашишизме. В кн.: "Вопросы медико-соннальной реабилитации больных алкоголизмом и наркоманией" (матер, респ. совещ. психиатров-наркологов 16-21 марта 1992т., Москва), М., 1993, С.174-179. В соавт. с И.ВЛркавым и Л.Б.Пироговой.

35. Биохимичесхая картина крови при злоупотреблении препаратами конопли. В кн.: "Актуальные проблемы медико-социальной реабилитации больных алкоголизмом и наркоманией", Москва-Орел, 1994, С.157-163. В соавт. с И.ВЛркавым, Л.Б.Пироговой, А.М.Олферьевым.

36. Соматогенные формы постинтоксикационных нарушений у наркотизирующихся подростков. В кн. "Современная психиатрия и наркология. Проблемы, вопросы, решения", Москва, 1994, С.138-Ш. В соавт. с М.В.Ибрагимовой.

37. К вопросу о дифференциально-диагностических критериях злоупотребления алкоголем и летучими наркотически действующими веществами у подростков. В кн.: "Концептуальные вопросы наркологии" (материалы межд. совещания по наркологии 2729 мая 1994г. в г. Калининграде), М., 1995, С.88-94. В соавт. с И.ВЛркавым.

38. Некоторые метаболические и физиологические особенности развития алкоголизма в условиях Крайнею Севера. Там же, С.22-28, В соавт. с А-ВЛнопо, И.В. Аркавым и Ю.О.Захаровым

39. Феноменология наркоманического гомеосгаза. В кн.: "Медико-биологические и социальные аспекты наркологии", М., 1996, С.162-16&

40. Лабораторная диагностика как инструмент в решении задач профилактической и клинической наркологии (знзнмодиагностика заболеваний с химической зависимостью), Пособие для врачей, Москва 1995, С.ЗО

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная шпертензия АДГ -алкошлвдегидрогеиаза

АЛДГ - альдегиддегидрогеназа

АЛТ - аланинамннотрансфераза

АМФ - аденозинмонофосфорная кислота

АМКД - алкогольная ыиокардиодис-

трофия

ДП - амидопирин

АПП - алкогольное поражение пече-ни реакция

ПАЛФ - пиридоксальфосфат

АПС -алкогольное поражение сердца

ACT - аспартаташшотрансфераза АТФ - аденозинтрифосфорная кис-лога

АДА - ацетальдепщ

ВЭМ - велоэргометрия

ГАМ К - гамма-аминомасляная кис-лога

ГБДГ - гидроксибутиратдегидро-теназа

ГТТ - гамма-тлутамилтрансфераза

ГГЦТ - гамма-гаугамилшклотрана^фераза

реакция

ГДГ - глутаматдегидрогеназа

Г-SH - восстановленный гаугаткон

T-SS-Г - окисленный гаутатион

ГДК - гистидашдекарбоксилаза

ГЭБ - гемато-энцефалический барьер

ДАО - диаминооксидаза

ДМА - диметиланнлин

ЕФТС - единая ферментнотрофиче^ская

система

ИБС - ишемическая болезнь сердца

Ig - иммуноглобулины система

КА - катехол амины

КАТ - коэффициент атерогенносги

Км - константа Михаэлиса-Ментена

Кон-А - конканавалин А

КоА - коэнзим А

КОМТ - катехол-О-метшпрансфе-раза КОС - кислотно-основное состояние КСС - капилляро-соедшппельногжаниая структура

КТН - калилляро-трофическая недостаточность

КФК - креатипфосфоккназа

КФК ВВ, КФК МВ - изоферметы

креатинфосфокиназы

ЛАП - лейцннаминопептндаза

ЛПВП - лкпопротенды высокой плотности

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МАО - моноаминооксидаза

МЭОС - микросомальная этанолокн-сляющая система

НАД(Ф) - никотинамид-адгнип-динуклеотвд (фосфат), окисленная форма НАД(Ф)Н - никопинамид-аденин-дииуклеотид (фосфат), восстановленная форма

НАР - неспецифическая адаптивная

реакция (организма)

НД - наркологический диспансер

НДВ - наркотически действующие

вещества

ОАС - общий адаптационный синдром ОКТ - орнитинкарбамонлтрансфе^раза ПЛАТ - полиакриламвдный гель ПАКР - ностагрессивная колебатель-ная реакция

ПК - препараты конопли ПОЛ - перехисное окисление лилидов ПП5"ШЭз)-площадь папулы Г! ПЭ - препараты эфедрина СМЖ - спинномозговая жидкость СДГ - сорбитолдегидрогеназа

СОД - супероксвддисмугаза

СОЭ - средний объем эритроцитов С ПАР - системная постагрессивная ССС - сердечно-сосудистая система ТГ - трнглицериды

ТА -толерантность к алкоголю

ТДФ - тиамивдифосфат

УДФ - уридиндифосфорная кислота

ФЛ - фосфат ипиды

ХС - холестерин

ХЭ - холипэстераза

цАМФ - циклическая форма АМФ

ЦНС - центральная нервная

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭР - эндоплазматический ретикуяум

Д9-ТГК,

Д8-ТГК -тетрагидроканнабиноиды

Ошечатшо фермой "ПРИНТ" лшекзая №ЛР 063282 от i0.02.1994r. Подписано в печать I6.0S.96r. Зиаа №43 Тврах 100 экз. Объем 2,Вил.