Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Роль антиоксидантной терапии при лечении красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта

На правах рукописи

Седова Любовь Андреевна

РОЛЬ АНТИОКСИДАНТНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ КРАСНОГО ПЛОСКОГО ЛИШАЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА

14. 01. 10 - кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г 1 пар

Москва - 2013

005546503

005546503

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Перламутров Юрий Николаевич

Официальные оппоненты:

Хлебникова Альбина Николаевна доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры кожных и венерических болезней института профессионального образования ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Круглова Лариса Сергеевна доктор медицинских наук, главный научный сотрудник Московского научно-практического Центра дерматовенерологии косметологии Департамента здравоохранения г. Москвы

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки Российской Федерации

Защита состоится «¿2Г 2014 года ъ/З 'ОО часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.10 при ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (119992, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в ГНЦМБ при ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (117997, Москва, Нахимовский проспект, 49).

Автореферат разослан «_»_2014 года.

Ученый секретарь диссертационного совета: кандидат медицинских наук,

доцент

Чебышева Светлана Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы.

Красный плоский лишай (КПЛ) является одним из наиболее распространенных, часто рецидивирующих и резистентных к проводимой терапии дерматозов, локализованных на слизистой оболочке полости рта. Частота встречаемости заболевания варьируется от 30 до 35% среди всей патологии слизистой оболочки полости рта (СОПР), поражая преимущественно женщин климактерического периода и менопаузы [Кубанова A.A. 2010. Перламутров Ю.Н. 2010, Julia S. Lehman 2009].

Многие российские и зарубежные авторы отмечают сокращение продолжительности периода ремиссии, неуклонный рост количества резистентных к традиционной терапии тяжелых форм КПЛ СОПР, а также высокую тенденцию к трансформации последних в злокачественные новообразования, что подтверждает актуальность его дальнейшего изучения [Иванова Е.В. 2005, Силин Д.С. 2010, Янова H.A. 2009, Cheng YS. 2011, Volz T. 2008].

КПЛ СОПР является мультифакториальным заболеванием. Среди существующих точек зрения о возникновении данного дерматоза, наиболее распространенной и широко изученной считается иммунологическая теория [Антонов А.Р. 2006, Рабинович И.М. 2007, Carbone M. 2009, Eisen D. 2005, Pouralibaba 2013], в результате чего, в комплексную терапию заболевания были включены различные иммуномодулирующие препараты. Невозможность постоянно контролировать иммунологические сдвиги в организме пациентов и токсико-аллергические реакции медикаментозного характера, часто приводят к экзацербации уже имеющегося процесса [Потекаев Н.С. 2011].

В «золотой стандарт» терапии тяжело протекающих и непрерывно-рецидивирующих форм КПЛ входят системные и топические глюкокортикостероидные препараты, такие как преднизолон, гидрокортизон, дексаметазон, полькортолон и клобетазола пропионат [Кубанова A.A. 2005, Гилева О.С. 2011. Молочков В.А. 2011, Dalirsani Z. 2010, Thongrasom К. 2008].

3

ГКС обладают противовоспалительным, иммуносупрессивным и десенсибилизирующим действиями, но параллельно с этим достоверно установлено, что все эти препараты характеризуются относительно невысокой терапевтической активностью, вызывают большое количество осложнений и противопоказаны многим пациентам в виду большого количества сопутствующих заболеваний [Перламутров Ю.Н. 2007, ОаПгеаш 2. 2010, ТИог^гаБот К. 2008].

Одним из пусковых факторов при возникновении КПЛ СОПР считается психоэмоциональный стресс, а активность процессов свободно-радикального окисления липидов и дефицит емкости антиоксидантного потенциала организма обуславливают неэффективность терапии, в результате чего можно сделать вывод о необходимости включения в традиционную схему лечения препаратов, обладающих антиоксидантными и анксиолитическими свойствами.

Цель исследования.

Совершенствование лечения больных с экссудативно-гиперемической и эрозивно-язвенной формами красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта.

Задачи исследования.

1. Провести сравнительную оценку особенностей течения КПЛ СОПР в зависимости от формы заболевания, коморбидности и влияния отягощающих факторов.

2. Изучить местный и общий антиоксидантный статус у больных экссудативно-гиперемической и эрозивно-язвенной формами КПЛ СОПР.

3. Выявить отклонения в уровне про- и противовоспалительных цитокинов в зубодесневой жидкости у больных с экссудативно-гиперемической и эрозивно-язвенной формами КПЛ СОПР.

4. Оценить терапевтическую эффективность и противорецидивную активность лечения КПЛ СОПР с использованием этилметилгидроксипиридина сукцината для местного и системного применения в сравнении с традиционной терапией.

5. Определить влияние традиционной терапии и лечения КПЛ СОПР с использованием этилметилгидроксипиридина сукцината на показатели местного и общего антиоксидантного статуса, а также уровня про- и противовоспалительных цитокинов в зубодесневой жидкости.

Научная новизна.

Проведен сравнительный анализ экссудативно-гиперемической и эрозивно-язвенной форм КПЛ СОПР в зависимости от ранее проводимого лечения, структуры коморбидности, наличия вредных привычек и приверженности в питании, сопутствующих усугублению патологического процесса на слизистой оболочке рта.

Выявлены характерные лабораторные отклонения в местном и общем антиоксидантном статусе у пациентов с экссудативно-гиперемической и эрозивно-язвенной формами КПЛ СОПР, а также установлено достоверное повышение показателей свободнорадикального окисления липидов при длительности заболевания более 7 лет.

Впервые проведено исследование уровня ИЛ-17А и ИЛ-31, а также соотношения ИЛ1Р/ИЛ4 в зубодесневой жидкости у больных КПЛ СОПР.

Доказана эффективность антиоксидантного препарата в терапии КПЛ СОПР, при его местном и системном применении, что способствовало формированию стойкой ремиссии (более 6 месяцев) и нормализации показателей местной и общей антиоксидантной активности, а также уровня про- и противовоспалительных цитокинов в зубодесневой жидкости.

Практическая значимость работы.

Установлена полиморбидность и высокая степень встречаемости различных факторов, влияющих на тяжесть и длительность течения КПЛ СОПР. Выявлены изменения в местном и общем антиоксидантном статусе, а также исследованы про- и противовоспалительные цитокиновые показатели, включая ИЛ-17А, ИЛ-31 и соотношение ИЛ1р/ИЛ4 в зубодесневой жидкости. На основании полученных клинических и лабораторных данных для лечения КПЛ СОПР был выбран антиоксидантный препарат

5

(этилметилгидроксипиридин сукцинат), способствующий минимилизации побочных эффектов по сравнению с традиционной терапией, удлинению периода ремиссии (более 6 месяцев) и нормализации показателей местной и общей антиоксидантной активности, а также уровня про- и противовоспалительных цитокинов в зубодесневой жидкости пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Полиморбидность соматической патологии, постоянный прием лекарственных препаратов и наличие вредных привычек влияют на развитие более тяжелых, часто рецидивирующих и распространенных форм КПЛ СОПР.

2. Выраженные отклонения в местном и общем антиоксидантном и цитокиновом статусах у пациентов с экссудативно-гиперемической и эрозивно-язвенной формами КПЛ СОПР приводят к хроническому течению заболевания и резистентности традиционной терапии.

3. Комплексное лечение пациентов с различными формами КПЛ СОПР с применением этилметилгидроксипиридин сукцината способствует быстрому разрешению островоспалительных явлений и эпителизации эрозий, минимилизации побочных явлений, а также нормализации общего и местного антиоксидантного статуса и показателей про- и противовоспалительных цитокинов в зубодесневой жидкости.

4. Применение комплексной терапии, включающей этилметилгидроксипиридин сукцинат, помогает увеличить продолжительность периодов клинической ремиссии и благоприятствует более легкому течению рецидивов у пациентов с КПЛ СОПР.

Личный вклад.

Проведено обследование, диспансерное наблюдение и комплексное этиопатогенетическое лечение 122 пациентов с экссудативно-гиперемической и эрозивно-язвенной формами КПЛ СОПР. Диссертантом самостоятельно выполнен забор биологических жидкостей для проведения лабораторных исследований и статистическая обработка полученных данных.

Внедрение результатов исследования.

Результаты диссертационной работы внедрены в практику дерматологических и стоматологических отделений НУЗ ЦКБ №6 ОАО РЖД и НУЗ ПО №1 им. 1 мая ОАО РЖД. а также в лекционный курс и программу практических занятий на кафедре кожных и венерических болезней Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова для студентов лечебного и стоматологического факультетов и слушателей отделения ФПДО.

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XXXIV ежегодной итоговой научно-практической конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2012 год), а также на VI международном форуме дерматовенерологов и косметологов, секции молодых ученых (Москва, 2013 год).

Апробация диссертации состоялась 18 октября 2013 года на заседании кафедры кожных и венерических болезней Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 2 в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки РФ, для публикации основных научных результатов диссертации.

Структура и объем работы.

Диссертационная работа изложена на русском языке объемом 139 страниц машинописного текста и состоит из 8 глав: введения, обзора литературы, 2 главы с изложением материалов и методов, а также результатов собственных исследований, анализа полученных данных, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами и 21 рисунком. Библиографический указатель составляет 27 страниц и включает 241 источник, в том числе 117 отечественных и 124 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Под наблюдением находилось 156 человек: 122 пациента с КПЛ СОПР, из которых 32 мужчины (26,23%) и 90 женщин (73,77%) в возрасте от 18 до 80 лет, с давностью заболевания от 3-х месяцев до 10 лет. В группу сравнения вошли 34 практически здоровых человека, не имеющих в анамнезе дерматологических заболеваний, из которых 14 мужчин (41,18%) и 20 женщин (58,82%) в возрасте от 20 до 75 лет.

Для объективизации результатов исследования все пациенты были разделены на 5 групп наблюдения:

I - пациенты с экссудативно-гиперемической формой КПЛ СОПР, получившие комплексную терапию с использованием глюкокортикостероидных препаратов перорально. Всего - 29 пациентов;

II - пациенты с эрозивно-язвенной формой КПЛ СОПР, получившие комплексную терапию с использованием глюкокортикостероидных препаратов перорально. Всего - 30;

III - пациенты с экссудативно-гиперемической формой КПЛ СОПР, получившие курс комплексной терапии с использованием антиоксидантного препарата системно и местно. Всего -31;

IV - пациенты с эрозивно-язвенной формой КПЛ СОПР, получившие курс комплексной терапии с использованием антиоксидантного препарата системно и местно. Всего - 32;

V - Группа сравнения. Всего 34 человека

Пациенты в I и II группах получали комплексную терапию с использованием глюкокортикостероидного препарата перорально. Метилпреднизолон назначался по 16 мг в сутки первые 20 дней, далее доза постепенно снижалась каждые 5 дней на 4 мг до полной отмены препарата. Помимо этого всем пациентам назначались препараты калия и магния и ингибиторы протонной помпы в течение всего курса приема метилпреднизолона для минимализации побочных эффектов. Также в

дополнение к комплексной терапии пациентам обеих групп были назначены местные эпителизирующие и противовоспалительные средства.

Пациенты III и IV групп получали комплексную терапию с использованием этилметилгидроксипиридин сукцината системно по 1 таблетке (125 мг) 3 раза в сутки 4 недели, далее по 1 таблетке 2 раза в сутки в течение 5-ой недели и по 1 таблетке 1 раз в сутки в течение 6-ой недели. Параллельно с основной терапией проводилось местное лечение ополаскивателем для полости рта Mexidol dent 2 раза в сутки по 7-10 минут.

Клиническое обследование больных начинали с тщательного выяснения анамнеза жизни и анамнеза заболевания, предъявляемых жалоб и осмотра полости рта в естественном и искусственном освещении.

Для оценки тяжести течения КПЛ СОПР использовался контактный неинвазивный метод - эпилюминесцентная диаскопия, которая позволяет определить границы патологического процесса. Для этого использовался карманный цифровой микроскоп - Handheld Digital Microscope фирмы Celestron (США), подключающийся к ПК через кабель USB, позволяющий при помощи специально разработанного программного обеспечения производил анализ и обработку полученных данных.

Также производилось документирование результатов обследования больных с КПЛ СОПР до лечения с помощью карты - топограммы Roed-Petersen & Renstrup (1969 г.) в модификации Гилевой О.С. и соавт. в 2008 г., разработанной сотрудниками кафедры пропедевтики и физиотерапии стоматологических заболеваний ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава.

У всех больных до и после лечения изучался общий и местный антиоксидантный статус, а также уровень про- и противовоспалительных цитокинов в зубодесневой жидкости. В качестве контроля исследовали плазму крови и зубодесневую жидкость пациентов, не страдающих заболеваниями слизистой оболочки полости рта.

Определение общего антиоксидантного статуса в сыворотке венозной крови и местного антиоксидантного статуса в зубодесневой жидкости исследовали спектрофотометрическим и иммуноферментным методами. В то время как для оценки цитокинового профиля в зубодесневой жидкости использовался метод твердофазного иммуноферментного анализа с помощью стандартных наборов реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск).

Сбор зубодесневой жидкости проводился после предварительного ополаскивания полости рта дистиллированной водой. На изолированный участок десны накладывали полоску фильтровальной бумаги «Ф» ГОСТ 1202676 (10x4 мм) до полного ее пропитывания. Влажную полоску осторожно снимали с исследуемого участка и помещали в пробирки типа «Эпендорф», содержащие 1 мл 0,9% хлорида натрия.

Показатели, полученные в ходе исследования, вносились в электронную базу данных. Полученные результаты обработаны статистическими методами вариационного и корреляционного анализа с использованием ПК «1ВМ/РС Pentium 4» с использованием пакета прикладных программ для статистической обработки «Excel 7» и «SPSS 17.0». Благодаря методам вариационной статистики определялось среднее арифметическое (М), ошибка среднего арифметического (ш) и вероятность их отличия (р). Достоверность различий между двумя группами оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Статистически значимым считался Р>95% (Р<0,05; Р<0,01). Точную значимость различий оценивали по методу Фишера.

В результате этого было установлено преобладание пациентов с длительностью заболевания от 4-х до 6-ти лет во всех группах наблюдения, но при экссудативно-гиперемической форме отмечалось более благоприятное течение заболевания, что выражалось в достоверно более продолжительной ремиссии (5,42±1,09 месяцев) по сравнению с данными у пациентов с эрозивно-язвенной формой (1,04±0,12 месяцев) (р<0,05). При этом было отмечено, что у 86,27% больных экссудативно-гиперемической формой обострения возникали 1-2 раза в год, тогда как при эрозивно-язвенной форме у большинства

10

пациентов отмечалось 3-4 обострения в год с отсутствием ремиссии при ранее проводимой терапии у 26,23% больных.

В ходе исследования была отмечена полиморбидность КПЛ СОПР с достоверным преобладанием больных с патологией сердечно-сосудистой системы, заболеваниями желудочно-кишечного тракта и нервной системы. Анализ сопутствующей патологии полости рта также выявил наличие от 3-х и более отклонений со стороны зубов, пародонта и слизистой оболочки рта. Таким образом, установлена высокая степень встречаемости общих и местных патологических состояний, оказывающих влияние на течение КПЛ СОПР. Также следует отмстить, что у пациентов с эрозивно-язвенной формой КПЛ СОПР частота встречаемости сопутствующей патологии была значительно выше, чем у больных с более легкой экссудативно-гиперемической формой заболевания.

Сравнительный анализ влияния вредных привычек и приверженности в питании, как предикторов формирования КПЛ СОПР, выявил, что пациенты с экссудативно-гиперемической формой заболевания достоверно чаще, чем лица из группы сравнения, практиковали постоянное табакокурение ранее и предпочитали употреблять в пищу острые и пряные продукты питания(р<0,05). Больные эрозивно-язвенной формой КПЛ СОПР чаще являлись курильщиками в настоящем и прошлом (р<0,05), а в пищу предпочитали употреблять как острые и пряные продукты, так и пищу, богатую углеводами.

Детальная оценка субъективных симптомов, отмеченных пациентами до лечения, показала, что экссудативно-гиперемическая форма КПЛ СОПР характеризовалась преобладанием чувства жжения и дискомфорта в области высыпаний. Отсутствие жалоб было зарегистрировано только у 10% больных. При эрозивно-язвенной форме пациенты преимущественно отмечали боль в покое и при жевании, а жжение и дискомфорт крайне редко.

В результате осмотра было зарегистрировано, что наиболее частой локализацией патологических изменений при КПЛ являлись слизистая оболочка щек по линии смыкания зубов и ретромолярные участки СОПР.

И

Интересно отметить, что при сравнительном анализе была установлена достоверная разница по количеству пациентов экссудативно-гиперемической и эрозивно-язвенной форм КПЛ СОПР на спинке языка у 16,67% и 8.06% (р<0,05), на десне 53,33% и 0%(р<0,05) и на ККГ 0 и 4.84% (р<0,05) соответственно (рис.1).

Линия Ретромолярные Боковая Спинка языка Десна Красная кайма

смыкания зубов участки поверхность губ

языка

■ Экссудативно-гиперемическая форма КПЛ СОПР

■ Эрозивно-язвенная форма КПЛ СОПР

Рисунок 1. Локализация очагов поражения КПЛ СОПР.

По площади поражения, которая оценивалась с использованием цифрового микроскопа, проводился анализ тяжести течения двух форм КПЛ СОПР у пациентов, вошедших в исследование (рис.2).

60% 50% 40%

30% 20% 10% 0%

тяжелая средняя лёгкая

■ Экссудативно-гнперемическая форма КПЛ СОПР Эро'зивно-язвенная форма КПЛ СОПР

_/

Рисунок 2. Степень тяжести течения КПЛ СОПР в зависимости от

распространенности процесса.

12

В рамках протокола исследования всем пациентам до начала терапии был произведен анализ общего и местного антиоксидантного статусов, а также исследован уровень про- и противовоспалительных цитокинов в зубодесневой жидкости в сравнении со здоровыми людьми.

Сравнительный анализ показателей общего и местного антиоксидантного статуса выявил достоверное повышение содержания первичного (диенового коньюгата) и вторичного (малонового диальдегида) продуктов у больных КПЛ СОПР по сравнению с его уровнем в группе сравнения. При этом показатели у больных эрозивно-язвенной формой КПЛ СОПР были достоверно значимо выше, чем у пациентов с экссудативно-гиперемической формой.

Снижение общей антиокислителыюй активности сыворотки крови у всех обследованных лиц свидетельствовало об угнетении антиоксидантной системы, что наблюдалось наиболее выражено у больных эрозивно-язвенной формой. Усиление активности супероксиддисмутазы в 2,5-2,8 раз по сравнению с группой сравнения рассматривалось в процессе работы как компенсаторная реакция в ответ на усиление окислительных процессов в организме обследованных больных (таб. I и 2).

Таблица №1. Сравнительные показатели ПОЛ и АОС в сыворотке крови у

больных КПЛ СОПР до лечения.

Биохимический показатель Экссудативно-гиперемическая форма КПЛ СОПР Эрозивно-язвенная форма КПЛ СОПР Группа сравнения

ДК, мкмоль/л ll.98i1.31* 17,02±1,57*# 6,75±2,63

МДА, мкмоль/л 4,02±0,53* 5.81 ±0.09*" 1,98±0.27

Общ. АОА, мэкв. 29,08±3,12* 28,16±1,24* 47,18±2,97

Каталаза, мкКат/л 57,72±13,25 62,57±11,29 51,27±16,44

СОД, нг/мл 112,28± 14,49* 145,27±15,38*# 51,38±8,54

Трансферрин, г/л 2,72±0,09 2,89±0,05 2,75±0,02

Примечание * - различия достоверны по отношению к группе сравнения (р50,05)

Н - различия достоверны по отношению к показателям у больных с экссудативно-гиперемической формой КПЛ СОПР (р<0,05)

Таблица №2. Сравнительные показатели ПОЛ и АОС в зубодесневой жидкости у пациентов до лечения.

Биохимический показатель Экссудативно-гиперемическая форма КПЛ СОПР Эрозивно-язвенная форма КПЛ СОПР Группа сравнения

ДК, мкмоль/л 2,54±0,04* 2,83±0,04* 1,93±0,02

МДА, мкмоль/л 8,94±0,12* 10,71±0,17** 6,98±0,01

АОА, у.е. 1,32±0,01* 0,56±0,04*# 1,59±0,01

СОД, вЕР/мл 8,01±1,05* 7,03±0,14* 11,69±0,15

Каталаза, мкат/л 0,11±0,02* 0,11±0,01* 0,25 ± 0,02

Примечание * - различия достоверны по отношению к группе сравнения (р<0,05) # - различия достоверны по отношению к показателям у больных с экссудативно-гиперемической формой КПЛ СОПР (р<0,05)

Установлено, что при КПЛ СОПР с течением времени прослеживается накопление вторичных продуктов с одновременным снижением уровня первичных продуктов ПОЛ. Таким образом, повышение концентрации МДА может являться показателем «хронизации» процесса, а увеличение уровня диеновых конъюгатов - показателем активного процесса ПОЛ.

Исследование профиля цитокинов в зубодесневой жидкости до лечения выявило выраженные отклонения. Была констатирована элевация значений ИЛ-1Р и ИЛ-6 по сравнению с уровнем этого показателя у здоровых лиц во всех группах исследования. Содержание же ИЛ-4, напротив, было достоверно снижено, а соотношение ИЛ-1(3/ИЛ-4 у больных КПЛ СОПР было смещено в сторону провоспалительного цитокина. Впервые было исследовано содержание ИЛ-31 и ИЛ-17А в зубодесневой жидкости у больных КПЛ СОПР, где также были отмечены достоверные повышения их уровней по сравнению с этими показателями у здоровых лиц (таб.3).

Таким образом, описанные изменения цитокинового профиля у больных КПЛ свидетельствовали об активном течении воспаления в тканях слизистой оболочки полости рта и о подавлении репаративных процессов в очаге поражения, преимущественно аллергического генеза, с нарушением клеточного иммунитета.

Таблица №3. Сравнительные показатели цитокинового профиля в

зубодесневой жидкости у больных до лечения.

Биохимический показатель Экссудативно-гиперемическая форма КПЛ СОПР Эрозивио-язвенная форма КПЛ СОПР Группа сравнения

ИЛ-1Р, пг/мл 302,15±21,46** 306,13±13,04** 89,18±5,08

ИЛ-4, пг/мл 3,79±0,06* 3,41±0,08* 11,14±0,67

ИЛ-1РД1Л-4 79,73±3,57** 89,77±1,63** 8,01±0,08

ИЛ-6, пг/мл 10,19±2,75* 28,76±5,14**# 4,62±1,14

ИЛ-8, пг/мл 18,54±2,05 18,21±1,08 16,35±2,25

ИЛ-31, пг/мл 56,81±4,56* 55,16±4,26* 39,01±2,15

ИЛ-17А, пг/мл 1,85±0,005* 1,79±0,003* 1,37±0,001

Примечание * - различия достоверны по отношению к группе сравнения (р50,05) ** - различия достоверны по отношению к группе сравнения (р' 0,001)

и - различия достоверны по отношению к показателям у больных с экссудативно-гиперемической формой КПЛ СОПР (р£0,05)

В результате проведенной терапии во всех группах исследования

достоверной разницы в результатах лечения не наблюдалось, но следует

отметить, что наилучшие результаты были достигнуты у больных с

экссудативно-гиперемической формой КПЛ СОПР не зависимо от выбранного

метода лечения. Важно отметить, что у больных, у которых не наблюдалась

ремиссия, произошла трансформация форм заболевания (таб.4).

Таблица №4. Динамика клинических проявлений КПЛ СОПР в результате

терапии.

Клинический эффект Группа I (п=29) Группа II (п=30) Группа III (п=31) Группа IV (п=32)

Ремиссия 23/79,31% 19/63,33% 25/80,65% 21/65,63%

Выраженное улучшение 4/13,79% 6/20,00% 3/9,68% 6/18,75%

Улучшение 2/6,90% 3/10,00% 3/9,68% 4/12,50%

Удвтв. улучшение 0 2/6,67% 0 1/3,13%

Эффективности полученной терапии оценивалась по количеству нежелательных явлений (НЯ), которые возникали во время лечения (рис.3).

Рисунок 3. Количество нежелательных явлений, зарегистрированных в процессе лечения.

В результате применения ГКС в терапии КПЛ СОПР был

зарегистрирован высокий уровень формирования побочных явлений, таких как диспепсические расстройства, артериальная гипертензия и нарушение сердечного ритма. В этих группах только у 11(37.93%) и 9(30.00%) больных лечение не привело к возникновению НЯ. Использование этилметилгидроксипиридин сукцината в лечении КПЛ СОПР способствовало низкому уровню НЯ. которые были зарегистрированы у 2(6.45%) и 3(9,38%) пациентов, и проявлялось в виде диспепсических расстройств.

Во время динамического наблюдения пациентов через 3 и 6 месяцев после окончания лечения, обострение КПЛ СОПР выявлялось в обеих группах исследования и оценивалось по степени тяжести заболевания. На отдаленных этапах наблюдения были обследованы только те пациенты, у которых не сформировалась ремиссия в результате полученной терапии.

При экссудативно-гиперемической форме через три месяца после окончания лечения ремиссия сохранялась у 6 и 11 пациентов (р<0.05) в первой и в третьей группах соответственно, а легкое течение КПЛ отмечалось у 15 и 13 человек соответственно. Через 6 месяцев данные клинической оценки в первой и третьей группах значительно отличались от показателей через три месяца. Так в первой группе ремиссия через полгода отмечалась только у 2 пациентов, а легкое течение у 7. У остальных пациентов в этой группе отмечалась средняя (39.13%) и тяжелая степень КПЛ СОПР (21,74%). В третьей группе, где

проводилась терапия с использованием антиоксидантного препарата системно и местно, через шесть месяцев отмечался достоверно более высокий процент пациентов с ремиссией и легким течением КПЛ СОПР: 52,00% и 40,00% соответственно (р<0,05). При этом тяжелое течение КПЛ не было зарегистрировано ни у одного больного (рис.4).

Группа I Группа I Группа 111 Группа III (через 3 (через 6 (через 3 (через 6 месяца) месяцев) месяца) месяцев)

v_1__>

Рисунок 4. Результаты отдаленных наблюдений у больных экссудативно-гиперемической формой КПЛ СОПР.

При эрозивно-язвенной форме наблюдалась аналогичная ситуация как и у пациентов с экссудативно-гиперемической формой КПЛ СОПР: через три месяца процент больных с ремиссией во второй группе составил 21,05%, а в четвертой - 47.62% (р<0,05). при этом количество пациентов с легким течением заболевания составило 14 и 9 соответственно (р<0,05). Через полгода удельный вес пациентов значительно изменился. Количество больных с ремиссий при лечении эрозивно-язвенной формы КПЛ СОПР с использованием в комплексной терапии ГКС составило только 5,26%, а при использовании этилметилгидроксипиридин сукцината 33,33% (р<0,05) (рис.5).

тяжелая степень

средняя степень

легкая степень

Группа II Группа 11 Группа IV Группа IV (через 3 (через 6 (через 3 (через 6 месяца) месяцев) месяца) месяцев)

Рисунок 5. Результаты отдаленных наблюдений у больных эрозивно-язвенной формой КПЛ СОПР.

Таким образом, в исследовании было доказано, что использование антиоксидантного препарата обуславливало формирование длительной ремиссии у большего количества пациентов, чем при проведении комплексной терапии с использованием системного ГКС.

Терапия системными ГКС КПЛ СОПР способствовала проявлению общего депрессивного эффекта всех исследуемых показателей, что объясняло дальнейшую низкую противорецидивную активность. В группах, получавших в качестве комплексной терапии этилметилгидроксипиридин сукцинат, была констатирована нормализация показателей, характеризующих процессы СРО, что характеризовалось достоверным снижением диенового коньюгата, малонового диальдегида и супероксиддисмутазы на фоне повышения общей антиокислительной активности в сыворотке крови (таб.5).

Таблица №5. Динамика показателей ПОЛ и АОС в сыворотке крови в результате лечения.

Биохимический показатель Группа I (п=29) Группа III (п=31)

До лечения После лечения До лечения После лечения

ЭКССУДАТИВНО-ГИПЕРЕМИЧЕСКАЯ ФОРМА

ДК, мкмоль/мл 11,56±1,46 13,05±3,58 12,40±1,16 7,85±1,15*

МДА, мкмоль/мл 3,87±0,42 3,69±0,95 4,17±0,64 2,15±0,13*

Общ. АОА, мэкв. 29,05±2,87 25,09±4,58 29,11±3,37 36,42±1,58*

Каталаза, м Кат/л 58,02±13,11 42,68±18,26 57,42±13,39 50,0б±9,24

СОД, иг/мл 112^39±15,06 88,42±21,57 112,17±13,92 72,24±7,02*

Трансферрин, г/л 3,07±0,06 1,06±0,04* 2,37±0,12 2,46±0,01

Биохимический показатель Группа II (п=30) Группа IV (п=32)

До лечения После лечения До лечения После лечения

ЭРОЗИВНО-ЯЗВЕННАЯ ФОРМА

ДК, мкмоль/мл 16,59±1,29 14,7б±5,18 17,45±1,85 6,99±0,57*

МДА, мкмоль/мл 5,97±0,07 3,99±1,0б 5,65±0,11 2,48±0,08*

Общ. АОА, мэкв. 28,14±1,13 27,19±7,88 28,18±1,35 35,27±2,27*

Каталаза, мКат/л 61,76±12,01 55,15±1,12 63,38±10,57 55,29±7,13

СОД, нг/мл 147,09± 12,47 56,17±10,05* 143,45^18,29 84,27±6,11*

Трансферрин, г/л 2,54±0,07 0,09±0,001* 3,24±0,03 3,11*0,04

Примечание *- различия достоверны по отношению к показателям до лечения в соответствующей группе (р50,05)

Во время исследования показателей местного антиоксидантного статуса в зубодесневой жидкости до и после лечения также достоверно было установлено, что использование этилметилгидроксипиридин сукцината в лечении КПЛ СОПР способствует усилению антиоксидантной активности на фоне угнетения процессов ПОЛ (таб.6).

Таблица №6. Динамика показателей ПОЛ и АОС в зубодесневой жидкости

в результате лечения.

Биохимический показатель Группа I (п=29) Группа III (п=31)

До лечения После лечения До лечения После лечения

ЭКССУДАТИВНО-ГИПЕРЕМИЧЕСКАЯ ФОРМА

ДК, мкмоль/л 2,59±0,02 2,55±0,05 2,49±0,06 1,58±0,01*

МДА, мкмоль/л 8,99±0,15 9,03±0,07 8,89±0,09 5,62±0,02*

АОА, у.е. 1,28±0,01 1,15±0,02 136±0,01 1,62±0,002*

СОД, вЕШмл 7,95±1,07 6,87±1,56 8,07±1,03 9,27±0,08

Каталаза, мкат/л 0,09±0,01 0,07±0,02 0,13±0,03 0,12 ±0,02

ДК, мкмоль/л 2,59±0,02 2,55±0,05 2,49±0,06 1,58±0,01*

Биохимический показатель Группа II (п=30) Группа IV (п=32)

До лечения После лечения До лечения После лечения

ЭРОЗИВНО-ЯЗВЕННАЯ ФОРМА

ДК, мкмоль/л 2,59±0,06 2,84±0,04 3,07±0,02 1,72±0,01*

МДА, мкмоль/л 10,82±0,14 11,29±0,07 10,60±0,20 5,29±0,03*

АОА, у.е. 0,55±0,05 1,01±0,09 0,57±0,03 1,57±0,01*

СОД, вЕО/мл 6,94±0,09 8,96±0,01* 7,12±0,19 13,91±0,08*

Каталаза, мкат/л 0,09±0,01 0,09*0,02 0,13±0,01 0,15 ± 0,01

ДК, мкмоль/л 2,59±0,06 2,84±0,04 3,07±0,02 1,72±0,01*

Примечание различия достоверны по отношению к показателям до лечения в соответствующей группе (р<0.05)

При исследовании цитокинового профиля в зубодесневой жидкости было установлено, что системное применение метилпреднизолона в терапии КПЛ СОПР привело к достоверной депрессии как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов. Уменьшение содержания ИЛ-4 обусловило возникновение высокого удельного веса рецидивов в группах, получавших системно глюкокортикостероидный препарат. Использование же антиоксидантного препарата оказало более стойкий клинический эффект, благодаря уменьшению концентрации провоспалительных и элевации противовоспалительных цитокинов (таб.7).

Таблица №7. Динамика показателей цитокинов в зубодесневой жидкости у

больных КПЛ СОПР в результате лечения.

Биохимический показатель Группа I (п=29) Группа III (п=31)

До лечения После лечения До лечения После лечения

ЭКССУДАТИВНО-ГИПЕРЕМИЧЕСКАЯ ФОРМА

ИЛ-1р, пг/мл 295,03±23,46 102,27±12,59* 309,27±19,46 96,56±6,07**

ИЛ-4, пг/мл 3,79±0,06 2,65±0,01* 3,77±0,08 10,27±1,05*

ШЫр/ИЛ-4 83.27±4.27 21,56±1,05** 76,19±2,87 21,07±1,09**

ИЛ-6, пг/мл 10,11±3,58 6,17±0,07 10,27±1,92 3,16±0,15**

ИЛ-8, пг/мл 18,54±2,05 12,07±0,14* 19,03±2,33 15,17± 1,04

ИЛ-31, пг/мл 56,81±4,08 28,14±1,27* 58,07±5,04 26,08±1,18*

ИЛ-17А, пг/мл 1,82±0,004 0,79±0,004* 1,88±0,006 1,55±0,005

Биохимический показатель Группа II (п=30) Группа IV (п=32)

До лечения После лечения До лечения После лечения

ЭРОЗИВНО-ЯЗВЕННАЯ ФОРМА

ИЛ-1Р, пг/мл 313,99±11,01 114,27±13,05* 298,27±15,07 122,21±6,84*

ИЛ-4, пг/мл 3,27±0,11 2,85±0,51 3,55±0,05 13,19±0,14**

ИЛ-1р/ИЛ-4 91,07±1,97 10,14±0,11* 88,47±1,29 18,06±1.22**

ИЛ-6, пг/мл 28,38±5,46 6,14±0,19** 29,14±4,82 7,15±1,25**

ИЛ-8, пг/мл 18,46±1,11 15,04±1,52 17,96±1,05 15,04±1.02

ИЛ-31, пг/мл 55,19±4,71 39,24±2,16* 55,13±3,81 28,06±1,13*

ИЛ-17А, пг/мл 2,04±0,005 1,22±0,02* 1,54±0,001 1,33±0,003

Примечание различия достоверны по отношению к показателям до лечения в соответствующей группе (р<0,05)

** - различия достоверны по отношению к показателям до лечения в соответствующей группе (р<0,001)

Таким образом, включение в комплексную этиопатогенетическую терапию КПЛ СОПР антиоксидантного препарата показало выраженный клинический эффект, что доказывает высокая противорецидивная активность, быстрое уменьшение островоспалительных явлений в обеих группах исследования, отсутствие осложнений от проводимого лечения, нормализация показателей местного и общего антиоксидантного статуса, а также уровня про-и противовоспалительных цитокинов в зубодесневой жидкости.

выводы

1. Выявлен высокий удельный вес полиморбидности при КПЛ СОПР с достоверным преобладанием патологии сердечно-сосудистой системы (90,32%) при эрозивно-язвенной форме, которая сопровождалась болевым синдромом (95,16%) и короткими периодами ремиссии (1,04±0,12 мес.) с приверженностью пациентов к пище, богатой углеводами (77,42%). Экссудативно-гиперемическая форма КПЛ СОПР характеризовалась более обширной площадью поражения слизистой полости рта, а также рецидивами заболевания 1-2 раза в год у 86,27% больных.

2. Установлено, что развитию КПЛ СОПР способствуют выраженные отклонения в местном и общем антиоксидантном статусе, характеризующиеся снижением антиокислительной активности приблизительно в 2 раза с накоплением первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов и повышением продукции супероксиддисмутазы в 2,5 раза при исследовании сыворотки венозной крови. Достоверно более выраженные отклонения отмечались у пациентов с эрозивно-язвенной формой КПЛ СОПР с течением заболевания более 7 лет.

3. Течение экссудативно-гиперемической формы КПЛ СОПР характеризуется повышением в зубодесневой жидкости ИЛ-ф до 302,15±21,46пг/мл, ИЛ-6 - 10,19±2,75пг/мл, ИЛ-31 - 56,81±4,56пг/мл и ИЛ-17А -1,85±0,005пг/мл. При эрозивно-язвенной форме заболевания достоверно установлено повышение продукции ИЛ-1Р до 306,13±13,04пг/мл, ИЛ-6 -28,76±5,14пг/мл, ИЛ-31 - 55,16±4,26пг/мл и ИЛ-17А - 1,79±0,003пг/мл, при одновременном снижении у всех больных ИЛ-4 в три раза, что обуславливало высокодостоверное повышение соотношения ИЛ-1[УИЛ4 до 79,73±3,57 и 89,77±1,63 соответственно.

4. Оценка терапевтической эффективности проводимого лечения КПЛ СОПР показала отсутствие достоверной разницы в количестве случаев с клиническим эффектом с возникновением нежелательных явлений при использовании метилпреднизолона в 66,06% случаев, а при

22

этилметилгидроксипиридина сукцината - 8,00%, при рецидивах в течение 6 месяцев в 5 раз реже, чем при стандартной терапии.

5. Использование этилметилгидроксипиридина сукцината у пациентов с экссудативно-гиперемической формой КПЛ СОПР характеризовалось нормализацией показателей общего и местного антиоксидантного статуса, что проявлялось достоверным снижением уровня диенового коньюгата, малонового диальдегиада и супероксиддисмутазы на фоне повышения концентрации общей антиокислительной активности в среднем в 3 раза, а у пациентов с эрозивно-язвенной формой красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта - в среднем в 6 раз. Исследование основных цитокинов в зубодесневой жидкости показало достоверное снижение уровня ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-31 и увеличения концентрации ИЛ-4 в обеих группах, при отсутствии динамики показателей ИЛ-17А и ИЛ-8.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения качества диагностики КПЛ СОПР показано использование эпилюминесцентной диаскопии с применением цифрового микроскопа, позволяющего с высокой точностью определить форму и тяжесть заболевания, а также оценить динамику клинических проявлений в результате терапии, в том числе в труднодоступных местах полости рта.

2. В комплекс диагностических мероприятий целесообразно включать исследование местного и общего антиоксидантного статуса, а также про- и противовоспалительных цитокинов в зубодесневой жидкости.

3. С целью достижения стойкого клинического результата и минимального риска возникновения нежелательных явлений целесообразно использовать в качестве фармакотерапии этилметилгидроксипиридин сукцинат системно по 125 мг 3 раза в сутки 4 недели, далее по 125 мг 2 раза в сутки в течение 5-ой недели и по 125мг 1 раз в сутки в течение 6-ой недели в сочетании с местным применением ополаскивателя для полости рта Mexidol dent 2 раза в сутки по 710 минут в течение 6 недель.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Седова Л.А. Роль антиоксидантной терапии при лечении больных эрозивно-язвенной формой красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта // Тезисы научных работ II Московского форума. Дерматовенерология и косметологи: синтез науки и практики, Москва, 17-19 октября 2012. - с.41-42.

2. Седова Л.А. Оптимизация лечения эрозивно-язвенной формы красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта // Тезисы научных работ XXXIV ежегодной итоговой научно-практической конференции молодых ученых МГМСУ,- Москва, 2012.- с.23-24.

3. Седова Л.А. Сравнительные результаты лечения эрозивно-язвенной формы красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта //Тезисы научных работ III Московского форума. Дерматовенерология и косметологи: синтез науки и практики, Москва, 16-18 октября, 2013, с.85-86.

4. Седова Л.А., Ю.Н. Перламутров, A.B. Терещенко, К.Б. Ольховская Оптимизация терапии эрозивно-язвенной формы красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта. // Вестник дерматологии и венерологии.-2012.- № 6.- с. 56-59.

5. Седова Л.А. Антиоксидантная терапия экссудативно-гиперемической формы красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта // Научно-практический журнал «Врач-аспирант». - 2013.- № 4 (59).- с.104-110.

6. Sedova L.A. Comparative evaluation of the therapy of patients with the erosive-ulcerous form oral lichen planus // Prescopus Russia: Open journal. - 2013. - Vol. 2. - P. 22-30.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - антиген

АО - антиоксиданты

АОЗ - антиоксидантная защита

ДК - диеновый конъюгат

ИЛ - интерлейкин

ККГ - красная кайма губ

КПЛ - красный плоский лишай

МДА - малоновый диальдегид

НЯ - нежелательные явления

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СОД - супероксиддисмутаза

СОПР - слизистая оболочка полости рта

СРО - свободно-радикальное окисление

Напечатано в Типографии на Брестской ООО "Диалог", 123056, г. Москва, ул. 2-я Брестская, д. 39, стр. 3, ИНН: 7705928320 КПП: 771001001 Подписано в печать «11» марта 2014 г. Формата А5 (148x210мм)

Тираж 100 экз.

Заказ №698 от 11.03.14