Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Роль ангиогенных факторов роста, эндотелина-1 и нейрокинина Б в генезе гестоза

м.

На правах рукописи

ииоиЬ4Б88

ПОНОМАРЕВА АЛЛА ЮРЬЕВНА

РОЛЬ АНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ РОСТА, ЭНДОТЕЛИНА-1 И НЕЙРОКИНИНА Б В ГЕНЕЗЕ ГЕСТОЗА

14. 00. 01 — акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2007

003054688

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Орлов Владимир Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, доцент Михельсон Александр Феликсович

доктор медицинских наук Рымашевский Александр Николаевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО Кубанский государственный

медицинский университет

Защита состоится « 2007 года в часов

на заседании диссертационного совета Д 208.082.05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022 г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан

¿ГС/и^- 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доцент

В.А.Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Гестоз является актуальной проблемой современного акушерства, занимая ведущее место в структуре материнской и перинатальной смертности (А.Н. Стрижаков и соавт., 2001; В.И. Кулаков, 2006). По данным В.И. Кулакова (2004), снижение частоты гестоза не происходит, она составляет до 21,6%. До настоящего времени существует проблема в прогнозировании тяжести гестоза, что затрудняет выбор терапии, необходимой для данной формы гестоза, позволяющей адекватно влиять на его клинические проявления без ущерба для плода. Острота проблемы обусловлена и серьезными последствиями данной патологии. Характерные для гестоза изменения гемодинамики под влиянием родового стресса могут приобретать прогрессирующий характер (Г.М. Савельева и соавт., 1997), в частности, у женщин с гестозом в анамнезе в течение трехлетнего срока после родов обнаружены: гипертоническая болезнь (48,7%), миопия (18,7%), пиелонефрит (13,7%), нарушение жирового обмена (6,2%), и только в 12,5% случаев пациентки остались практически здоровы (И.В. Симанов, Р.И. Шалина, 2004). Одной из основополагающих причин, приводящей к данной патологии по мере прогрессирования беременности, является нарушение процессов клеточной регуляции, обусловленное изменением продукции и функционирования факторов роста, обеспечивающих рост, развитие плаценты и формирование ее сосудистой системы (R.V. Anthony et al., 2001). Факторы роста представляют сложную систему местных специфических полипептидов, осуществляющих контроль роста и дифференциацию различных видов клеток путем изменения их про-теолитической активности (М. Antczak et al., 1997). Факторы роста, являясь биологически активными соединениями, играют важнейшую роль в межклеточном взаимодействии, стимулируя или ингибируя деление и дифференци-ровку различных клеток (М.А. Пальцев, А.А Иванов, 1995; С. Cordon-Cordo et al., 1990). В акушерской практике большое внимание уделяется факторам роста, контролирующим процессы деления и дифференциации клеток с начальных этапов развития плаценты (В.А. Бурлев и соавт., 1999; A.B. Орлов, 2006; А. Athanassiades, P.K. Lala, 1998; DJ. Hill et al., 1998). В настоящее время установлено, что система плацентарных факторов роста регулирует рост и функцию сосудов плаценты. С одной стороны, они являются стимуляторами ангиогеНеза (сосудисто-эндотелиальный фактор роста, фактор роста плаценты), с другой - посредством аутокринного механизма регулируют метаболическую активность трофобласта (A.B. Орлов, 2006; F. Herr et al., 2003).

Отклонения в механизмах регуляции формирования полноценной плаценты и, прежде всего, ее сосудистой системы, относят к ведущим факторам патогенеза плацентарной недостаточности (В.А. Бурлев и соавт., 1999; Y. Abramov et al., 1995), которая, несомненно, развивается при наличии гестоза. Несмотря на то, что в настоящее время апробировано более ста методов диагностики гестоза на ранних этапах беременности, не найден максимально чувствительный и надежный способ его выявления до манифестации клини-

ческих симптомов (Г.Н. Чистякова, И.А Газиева, 2006). При этом, значительный прогресс, достигнутый в медицине за счет внедрения современных технологий, не позволил разработать диагностику и лечение гестоза (В.Е. Рад-зинский, 2004; В.Е. Радзинский и соавт,, 2004; В.Е. Радзинский и соавт., 2006; М. МогеШ е! а1., 2004).

В связи с вышеизложенным, изучение факторов роста при беременности, осложненной гестозом, является актуальным и позволит выявить их роль в развитии данной патологии и использовать как маркеры ранней диагностики.

Цель исследования

Изучить прогностическую значимость ангиогенных факторов роста и нейрокинина Б в развитии гестоза.

Задачи исследования

1. Определить уровни СЭФР, ФРП, эндотелина-1, нейрокинина Б в сыворотке крови у беременных с физиологической и осложненной гестозом беременности в I, II и III триместрах;

2. Выявить маркеры, указывающие на манифестацию клинических симптомов гестоза;

3. Предложить маркеры для прогнозирования развития гестоза;

4. Установить взаимосвязь между уровнем СЭФР, ФРП, ЭТ-1, НКБ и характером течения беременности.

Научная новизна работы

1. Впервые показано, что при развитии физиологически протекающей беременности в ранние сроки гестации абсолютные количества ФРП преобладают над уровнем СЭФР и СЭФР - над ЭТ-1. Рассчитанное соотношение ФРП/СЭФР равно 21,5, а СЭФР/ЭТ-1 - 8. Гестоз легкой степени сопровождается изменением коэффициентов (соотношение ФРП/СЭФР равно 3,5; СЭФР/ ЭТ-1-2,7), которые подтверждают существование дисфункции эндотелия;

2. Впервые установлено, что при гестозе в I, II и III триместрах соотношения нейрокинина Б (вазодилататора) и эндотелина-1 (вазоконстиктора) соответствуют 13:5:10 (в норме - 57:11:25), указывает на значительную продукцию эндотелина-1 в условиях осложненной беременности и свидетельствует о наличии эндотелиальной дисфункции;

3. Впервые выявлено, что нейрокинин Б является синергистом СЭФР при физиологическом течении гестации, особенно, на завершающем сроке беременности. Обнаружено значительное повышение количества НКБ в III триместре по сравнению с I и II триместрами;

4. Впервые обнаружено, что беременность, осложненная гестозом, сопровождается отсутствием роста нейрокинина Б в III триместре, характерного для физиологической беременности.

Практическая значимость

1. Во II триместре у беременных с гестозом отмечена максимальная продукция СЭФР, ФРП и ЭТ-1, показывающая, что наиболее значимые изменения у женщин происходят в этом периоде гестации. Полученные результаты могут быть использованы для эффективной профилактики и выполнения лечебных мероприятий на данном этапе беременности;

2. Беременность, осложненная гестозом, характеризуется изменением продукции ФРП с начала периода гестации в виде снижения его показателей по сравнению с физиологическими данными на протяжении трех триместров. Нарушенная динамика ФРП может являться неблагоприятным прогностическим признаком для плода и новорожденного;

3. Для прогнозирования гестоза с наличием ведущего симптома гипер-тензии, клинически проявляющегося в III триместре, целесообразно использовать параметры содержания нейрокинина Б в I триместре. Снижение в сыворотке крови уровня данного полипептида в этом сроке свидетельствует о возможном развитии гестоза в III триместре (при гестозе уровень НКБ в I триместре равен 38,3 ± 8,0 пкг/мл; в контроле - 63,3 ± 6,0 пкг/мл).

Положения, выносимые на защиту

1. На ранних сроках беременности, осложненной в последующем гестозом, имеет место дисфункция эндотелия, обусловленная изменением соотношений уровней ФРП/СЭФР и СЭФР/ЭТ-1, характерных для физиологической беременности;

2. При гестозе наблюдается низкая продукция нейрокинина Б, контролирующего реактивность спиральных артерий в период формирования плаценты, что приводит к повышению тонуса данных сосудов, обусловливая нарушение кислородного режима;

3. Контроль за уровнем нейрокинина Б на ранних сроках беременности позволит прогнозировать развитие гестоза, как с триадой симптомов, так и с ведущим симптомом - гипертензией, во II и П1 триместрах гестационного срока.

Внедрение результатов работы в практику здравоохранения

Полученные результаты внедрены в практику МЛПУЗ «Городская больница № 20» г. Ростова-на-Дону, МЛПУЗ «Родильный дом № 5» г. Ростова-на-Дону, МУЗ «ЦГБ г. Батайска».

Апробация работы и личное участие автора

Основные положения работы представлены:

на V Международной конференции «Обмен веществ при адаптации и повреждении», 2006 г, г. Ростов-на-Дону;

на V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии», 2006 г, г. Москва;

на VIII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя», 2006 г, г. Москва;

на ежегодных семинарах по актуальным вопросам акушерства и гинекологии для практических врачей ЮФО.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 работ, из них - 2 в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК МО РФ, получена приоритетная справка на патент.

С участием автора выполнены основные и подготовительные этапы работы. По данным современной литературы автором рассмотрено состояние вопроса и проведен анализ полученных результатов. Автор участвовал в клиническом обследовании пациенток, решении вопросов о тактике ведения беременности.

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена в традиционной форме и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа изложена на 159 страницах машинописного текста, иллюстрирована 38 таблицами и 12 рисунками. Библиографический указатель включает 230 работ, из них - 81 отечественная и 148 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика обследованных женщин

Для решения поставленных задач с помощью нижеуказанных методик было проведено комплексное обследование 178 женщин. Из них контрольную группу составили 30 пациенток с физиологическим течением беременности и родов. В группу с гестозом легкой степени, развившимся во П триместре, включены 42 женщины. В данной группе гестоз характеризовался сочетанием гипертензии, протеинурии и отеков. У 106 пациенток беременность осложнилась гестозом легкой степени с ведущим симптомом гипертензией в Ш триместре. Диагноз гестоза верифицирован по данным клинического и лабораторного обследования. Для оценки степени тяжести гестоза использовалась балльная система Г.М. Савельевой (И.С. Сидорова, 2003): до 7 баллов диагностировалась легкая степень тяжести, 8-11 баллов - средняя степень тяжести; 12 и более - тяжелая. Согласно предложенной шкале, у 148 обследованных женщин тяжесть этого осложнения беременности соответствовала легкой степени.

Методы исследования

Определение содержания СЭФР, ФРП, эндотелина-1, нейрокинина Б в сыворотке крови.

Для обнаружения уровня фактора роста плаценты (ФРП), сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) применяли иммуноферментный метод с использованием реактивов фирм, соответственно, R&D systems (США) и BioSource International, Inc. (США). Содержание эндотелина-1 (ЭТ-1) определяли также иммуноферментным методом (набор фирмы Biomedica Medizinprodukte GmbH&Co KG, Австрия), а нейрокинина Б — с помощью иммуно-ферментного метода набором фирмы Peninsula Laboratories' product (Канада).

Определение показателей кислотно-щелочного состояния

Для изучения динамики показателей кислотно-щелочного состояния использовался анализатор крови и газов ABL™ 5 фирмы Radiometer Medical A/S (Дания, Копенгаген, 1994). Для более полного представления о состоянии матери, плода и новорожденного ребенка были исследованы в крови пуповины, капиллярной крови новорожденного на 3 и 7 сутки жизни, а также в капиллярной крови беременных в III триместре следующие показатели: концентрация водородных ионов (рН), содержание суммы буферных оснований (ВВ), дефицит оснований (BE), парциальное напряжение углекислого газа (рС02), стандартных (SB) и истинных (АВ) бикарбонатов. Одновременно производилось определение напряжения в крови кислорода (р02).

Математические методы анализа данных

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ Statistica 5.1, разработанного компанией StatSoft. При статистической обработке цифрового материала нормальность распределения определялась по критерию согласия Пирсона. В случае подтверждения нормальности распределения и однородности дисперсий анализ по выявлению различий между средними значениями параметров в различных триместрах и с разными патологиями выполнялся с помощью t-критерия Стьюдента. Результаты оценивали статистически значимыми при р< 0,05.

Для исследования переменных, имеющих неоднородную дисперсию или распределение, отличное от нормального, применялся U-критерий Манна-Уитни. Различия между средними значениями параметров считалось достоверным, если значение р-уровня для данных переменных оказывалось меньше 0,05.

При проведении корреляционного анализа данных применялся критерий Пирсона в случае нормального распределения переменных и критерий Спирмена в противном случае, при этом уровень значимости выбирался равным 0,05.

Построение графиков и диаграмм осуществлялось с помощью пакета Statistica 5.1 и программы Microsoft Office Excel 2003.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Гестационные изменения в организме сопровождаются воздействием специфических факторов в связи с активным функционированием фетопла-центарного комплекса. Глубокие биохимические преобразования в период беременности, обеспечивающие антенатальный период развития плода, являются основой благоприятного исхода гестации. Наибольшие метаболические изменения как в процессе физиологической беременности, так и при осложненном ее течении, имеют место в ранние сроки гестациойного периода (I триместр) (A.B. Орлов, 2006; D.E. Clark, D.S. Charnock-Jones, 1998). Вместе с тем, имеются данные, что изменения нормальных параметров структурно-функциональной характеристики плаценты, обнаруженные в I триместре при патологическом течении беременности, сохраняются и в доношенной плаценте (Т.Н. Погорелова, В.И. Орлов и соавт., 1997).

Исследования последних лет показали, что прогрессирование гестаци-онного процесса невозможно без четкого функционирования плацентарной сосудистой системы, формирование которой регулируется, наряду с другими компонентами, факторами роста. Изменение продукции последних является универсальным патогенетическим механизмом развития основных осложнений беременности (A.B. Орлов, 2006).

Нами изучена динамика ангиогенных факторов: СЭФР, ФРП, ЭТ-1, НКБ в сыворотке крови пациенток в процессе прогрессирования физиологической и осложненной гестозом легкой степени беременности.

Результаты проведенного анализа показали, что при беременности, осложненной гестозом (гипертензия, протеинурия, отеки) в I триместре по

сравнению с таковым при физиологическом ее течении наблюдалось повышение у женщин в сыворотке крови концентрации СЭФР в 1,27 раза (р<0,05) и ЭТ-1 - в 3,9 раза (р< 0,001) (таблица 1,2).

Таблица 1

Содержание СЭФР, ФРП, ЭТ-1 и нейрокинина В в сыворотке крови женщин при физиологическом течении беременности

Показатели Течение беременности

Здоровые женщины (небеременные) I триместр II триместр III триместр

СЭФР (пкг/мл) 4,1 ±0,2 8,8 ± 0,7" 9,6 ± 1,1 44,2 ±7,6*'**

ФРП (пкг/мл) — 189,5 ±12,1 317,2 ± 16,9* 320,0 ± 32,7*

ЭТ-1 (пкг/мл) 0,4 ±0,1 1,1 ±0,3" 4,8 ±0,9* 3,8 ±0,1*

НКБ (пкг/мл) — 63,3 ± 6,0 56,4 ± 6,0 96,7±10,0 *'**

"-достоверные отличия относительно показателей небеременных женщин; * - достоверные отличия относительно показателей I триместра; ** — достоверные отличия относительно показателей II триместра.

Можно полагать, что выявленная нами значительная продукция СЭФР и ЭТ-1 изменяет у беременных с гестозом метаболические реакции с их участием, которые обусловливают клинические проявления гестоза. СЭФР контролирует активность эндотелинпревращающего фермента, обеспечивая синтез ЭТ-1 (A. Matsura et al., 1997). В условиях повышенной продукции СЭФР осуществляется ускоренное образование ЭТ-1, а следовательно, и особенно высокое его накопление. Известно, что рецепторы ЭТ-1А данного полипептида экспрессированы на гладкомышечных клетках сосудов, в результате пострецепторного процесса происходит физиологический ответ, заключающийся, в данном случае, в их сокращении (спазме) (Е. L. Schiffrin, 1995). Индукция сосудисто-эндотелиальным фактором роста генерации большого количества эндотелина-1, обусловливающего генерализованную вазоконстрик-цию, является, очевидно, одним из ведущих звеньев патогенеза гестоза. Согласно последним исследованиям, патофизиологические основы гестоза закладываются на начальных стадиях беременности. Считают, что наличие патологической экспрессии факторов роста лежит в основе патогенеза данного осложнения (А.В. Орлов, 2006). В связи с чем мы особое внимание уделяем исследованиям в I триместре беременности. Определение ФРП в этом сроке гестации показало резкое его снижение (39,1 ± 2,2 пкг/мл) относительно данных, полученных при физиологической беременности (189,5 ± 12,1 пкг/мл). Уровень ФРП в сыворотке крови женщин с гестозом был в 4,8 раза ниже контрольной величины (р< 0,001) (таблица 1,2).

Выявленное нарушение продукции ФРП при изученной патологии, характеризующееся резким снижением его образования, может быть обусловлено высоким уровнем в крови женщин с гестозом синтезируемой в плаценте тирозинкиназы sFlt-1, инактивирующей ФРП (R.L. Kendall et al., 1996; R.J. Levine et al., 1997; W. Roeckl et al.,1998; RJ. Levine et al., 2004). Следствием

Таблица 2

Содержание СЭФР, ФРП, ЭТ-1 и нейрокинина В в сыворотке крови женщин при осложненном течении беременности

Показатели Течение беременности

I триместр II триместр III триместр "

СЭФР (пкг/мл) 11,2 ± 1,0* 25,5 ±3,5*'** 30,8 ±2,9*

ФРП (пкг/мл) 39,1 ±2,2* 155,9 ± 15,8*'** 187,0 ± 18,4*'**

ЭТ-1 (пкг/мл) 4,3 ±0,4* 10,6 ±1,0*'** 5,5 ±1,1*"

НКБ (пкг/мл) 57,2 ± 2,9 52,7 ±3,7 57,5 ± 1,9

* — достоверные отличия от показателей при физиологическом течении беременности;

** - достоверные отличия от показателей I триместра; 1 — достоверные отличия от показателей II триместра.

этого процесса является модификация формирования кровеносных сосудов в плаценте. Известно, что значительный рост ФРП до 28 недель физиологически протекающей беременности отражает соответствующее увеличение объема плацентарного кровообращения (В.А. Бурлев и соавт., 2001). Наблюдаемое снижение в сыворотке крови ФРП при наличии гестоза у беременных свидетельствует о нарушении ангиогенеза в данной ситуации.

Нами был продолжен поиск биохимических маркеров гестоза, отражающих не только отклонение в формировании и состоянии сосудистой системы эмбриональных тканей, но и влияющих на внутрисосудистую коагуляцию. Для этого изучали продукцию нейрокинина Б, при увеличении уровня которого по данным G. Sawicki et al. (2003) изменяется состояние свертывающей системы. Однако, данные литературы свидетельствуют о противоречивости сведений, полученных в последнее время при исследовании этого полипептида при гестозе (N.M. Page et al., 2001; R D'Anna et al., 2002; M.L. Tjoa et al., 2002; D. Schlembash et al., 2003). Собственные результаты определения НКБ в I триместре у беременных с гестозом (57,2 ± 2,9 пкг/мл) свидетельствуют о соответствии его содержания уровню в сыворотке крови пациенток с физиологическим течением периода гестации (63,3 ± 6,0 пкг/мл).

Наши данные согласуются с исследованиями R. D'Anna et al. (2002), которые не обнаружили различий в содержании НКБ в I триместре в плазме у женщин с нормальным течением беременности и пациенток, у которых в последствии развился гестоз (таблица 1,2). M.L. Tjoa et al. (2004) также не наблюдали высоких показателей НКБ у беременных с преэклампсией и нарастания его перед клинической манифестацией данного осложнения. Обобщая результаты изученного нами комплекса полипептидов: СЭФР, ФРП, ЭТ-1, НКБ в I триместре беременности, осложненной гестозом легкой степени, обратили внимание на следующее. При данной патологии относительно показателей при физиологической беременности имеет место рост СЭФР, а также многократное увеличение продукции ЭТ-1 (в 3,9 раза) при резком снижении ФРП (4,8 раза), и отсутствие изменений в содержании НКБ. Наличие разнонаправленных отклонений в продукции важнейших клеточных регуляторов в процессе прогрессиро-

вания беременности свидетельствует о несбалансированности гомеостаза факторов роста на самых ранних этапах. По-видимому, существенный вклад в нарушение формирования сосудистой системы плаценты в этот период вносит изменение продукции ФРП, исходя из его роли в становлении и развитии плацентарного кровообращения и функционирования фетоплацентарного комплекса. Взаимообусловлены также высокий уровень ЭТ-1 и СЭФР. Если последний при определенных концентрациях обеспечивает формирование кровеносных сосудов в физиологических условиях, то повышенный его уровень при гестозе свидетельствует о нарушении процессов ангио- и васкулогенеза и наличии дефицита кислорода, который обусловлен, очевидно, значительным синтезом мощного вазоконстриктора (ЭТ-1), приводящего к спазму сосудов. Участие НКБ в развитии патологических реакций на ранних сроках беременности, осложненной гестозом с классической триадой, нами не обнаружено.

Высказанные положения можно продемонстрировать следующими коэффициентами. При физиологическом развитии беременности соотношение ФРП/СЭФР достигает величины, равной 21,5; СЭФР/ЭТ-1- 8. В случае осложнения беременности гестозом легкой степени коэффициент ФРП/СЭФР был равен 3,5, а СЭФР/ЭТ-1- 2,7. Данные показатели свидетельствуют о преобладании абсолютных количеств ФРП над уровнем СЭФР и СЭФР — над ЭТ-1 в процессе нормального прогрессирования беременности в ранние сроки. Изменение этих соотношений при гестозе подтверждает наличие в этот период эн-дотелиальной дисфункции, являющейся одним из факторов его развития.

Второй триместр при осложненном течении беременности по сравнению с первым характеризовался увеличением в сыворотке крови женщин уровня СЭФР в 2,27 раза (р< 0,001), а ЭТ-1- 2,46 раза (р< 0,001). Эти показатели свидетельствуют о сохраняющемся дисбалансе в эндотелиальной системе пациенток с гестозом данного типа. Сопоставление показателей второго триместра, полученных у женщин с осложненной гестозом беременностью и физиологическим ее течении, выявило повышение содержания в сыворотке крови первых пациенток СЭФР в 2,65 раза (р<0,001), ЭТ-1- в 2,2 раза (р<0,001). Такие изменения указывают на рост СЭФР и ЭТ-1 во II триместре как относительно показателей I триместра осложненной беременности, так и по сравнению с нормальным ее течением в этот период. Другой метаболической особенностью II триместра у беременных с гестозом легкой степени явилось четырехкратное увеличение содержания в сыворотке крови ФРП при сопоставлении с данными I триместра, в то время как у пациенток с физиологическим течением оно оказалось повышенным только в 1,67 раза (р<0,01). Выявленная метаболическая ситуация, очевидно, обусловлена существующими различиями в продукции ФРП в определенные стадии прогрессирования беременности. Наблюдающаяся на самом раннем этапе экспрессия СЭФР и ФРП характеризуется преобладанием количества СЭФР над ФРП (A.B. Светлаков и соавт., 2002). Обнаруженный нами резкий рост ФРП во II триместре осложненной гестозом беременности подтверждает наличие эндотелиальной дисфункции, поскольку этот фактор роста продуцируется эндотели-альными клетками сосудов, а следовательно, изменения в его содержании могут являться показателем степени эндотелиальных повреждений.

Определение НКБ во II триместре у пациенток с гестозом показало соответствие его уровня данным при нормальном течении беременности (56,4 ± 6,0 пкг/мл и 52,7 ± 3,7 пкг/мл; р> 0,1). Аналогичный результат выявлен относительно показателей I триместра у женщин с осложненным периодом гестации (57,2 ± 2,9 пкг/мл и 52,7 ± 3,7 пкг/мл соответственно; р> 0,1). Из представленных данных видно, что в отличие от СЭФР, ЭТ-1и ФРП, уровень которых изменялся практически одинаково: наблюдалось повышение их содержания в 2,65 раза (р< 0,01), в 2 раза (р< 0,01) и 2,2 раза (р< 0,001) по сравнению с их величинами при нормальной беременности, отклонений в продукции НКБ в этот период не выявлено (р> 0,2). Среди внутриклеточных регуляторов НКБ отводится роль паракринного стабилизатора эмбрионального кровообращения. Однако, по данным R. Patacchini et al. (2000) НКБ на ранних сроках гестации представлен в небольших количествах или отсутствует в периферических тканях. Более того, решающее значение в процессе прогрессирования беременности играет не столько абсолютное содержание НКБ, действующего на ткани-мишени органов репродуктивной системы, сколько его рецептивность, т.е. количество функционально полноценных его рецепторов. Реализация функции НКБ для контроля реактивности сосудов осуществляется без участия оксида азота и простациклина, а в результате взаимодействия с нейрокинин-3-рецептором (N.M Page et al., 2000), причем это приводит к вазоконстрикгорно-му действию (N.M Page et al., 2002). Вазодилататорный эффект НКБ наблюдается при связывании НКБ с НК1 и НК2 рецепторами, обнаруженными в плаценте (С.Р. Sibley, 2003). В исследованиях N.M Page и соавт. (2000; 2002) представлены доказательства о низкой экспрессии НКБ-3-рецептора в плаценте, а для вазодилататорного эффекта НКБ необходима его высокая генерация, для усиления аффинности НКБ-рецептора, чего не наблюдалось у пациенток во II триместре при беременности с гестозом легкой степени, характеризующимся триадой симптомов. Можно полагать, что у последних нарушен процесс дила-тации эмбриональных сосудов с участием НКБ, выступающего; возможно, в качестве дублирующего вазодилататорного фактора.

Несомненный интерес представляют данные, полученные при изучении СЭФР, ФРП, ЭТ-1 и НКБ в III триместре осложненной беременности. Уровень СЭФР в сыворотке крови этих пациенток оказался ниже соответствующих величин в группе женщин с физиологическим течением беременности в 1,43 раза (30,8 ± 2,9 пкг/мл и 44,2 ± 7,6 пкг/мл и соответственно; р<0,01). При этом содержание ФРП также было ниже контрольных значений в 1,71 раза (р<0,001) и достигало 187,0 ± 18,4 пкг/мл, против 320,0 ± 32,7 пкг/мл при физиологической беременности. Существенным можно считать факт высокой концентрации в III триместре ЭТ-1 (увеличен на 31%; р<0,001) в сыворотке крови беременных с гестозом по сравнению с таковой у женщин с нормальным периодом гестации. При этом отмечено снижение на 40,5% (р<0,001) уровня НКБ. Выявленная метаболическая ситуация в Ш триместре при беременности, осложненой гестозом легкой степени, определяется спецификой молекулярных нарушений, хотя и сохраняется тенденция изменений для ФРП и ЭТ-1, заключающаяся в повышении их содержания относительно II триместра, и отсутствие таковой для

СЭФР и НКБ. Характерным для СЭФР оказалось снижение его продукции в этот период (Ш триместр) по сравнению с физиологической беременностью, что отражает наличие нарушений в сосудистой системе плаценты, следствием чего является гипоксия (F. Lyall et al., 1997). Сохранение содержания НКБ в сыворотке крови пациенток в Ш триместре на уровне I и II триместров (как указывалось выше) оказалась достоверно ниже контрольных значений. Физиологическая беременность в III триместре характеризовалась значительным повышением количества НКБ по сравнению как с I, так и II триместрами. Очевидно, рост продукции НКБ в III триместре имеет большой биологический смысл. Более высокая концентрация НКБ обеспечивает активацию НКБ1 и НКБ2 рецепторов, при взаимодействии с которыми НКБ обеспечивает вазоди-лататорный эффект в плаценте (С.Р. Sibley, 2003). По-видимому, в физиологических условиях репродукции данный нейрокинин выступает синергистом СЭФР, особенно, на заключительных этапах беременности. Низкая продукция НКБ в III триместре беременности, осложненной гестозом легкой степени, убеждает в отсутствии компенсаторных возможностей сосудистой системы плаценты в период завершения роста плода. В данном случае можно говорить о плацентарной недостаточности, так как ее рассматривают с учетом деструктивных и компенсаторных возможностей, степень сохранности которых и определяет развитие и состояние плода (В.А. Бурлев и соавт., 1999; A.B. Орлов, 2006). Подтверждением правильности наших положений относительно развития плацентарной недостаточности при гестозе у беременных могут служить также данные о сниженной продукции ФРП в III триместре беременности относительно физиологических величин. Причем наибольший процент изменений со стороны изученных показателей был характерен для ФРП. У женщин с патологическим течением гестационнного процесса нарушение продукции ФРП имеет место с начала беременности, характеризующееся достоверно более низкими значениями (почти в 5 раз снижается в I триместре) его показателей за время всего периода гестации. Во II триместре у данных женщин хотя и отмечен рост уровня ФРП в сыворотке крови, но он был ниже физиологических данных почти в 4 раза, которые сохранялись и в III триместре (величина ФРП была в 1,9 раза ниже нормы). При нарушении динамики ФРП в процессе пролонгирования беременности рядом авторов отмечены метаболические изменения в плаценте, что являлось неблагоприятным прогностическим признаком для плода и новорожденного (В.А. Бурлев и соавт., 2001; A. Athanassiades, P.K. Lala, 1998)

Еще одной важной особенностью III триместра беременных с гестозом данного типа оказалось повышение содержания в сыворотке крови ЭТ-1 по сравнению с показателями при физиологическом течении периода гестации. Причем динамика его показателей в процессе прогрессирования беременности в трех изученных триместрах характеризовалась высокой продукцией относительно физиологических значений. Самый значительный рост ЭТ-1 у беременных с гестозом обнаружен во II триместре и свидетельствует о нарушении метаболических реакций с участием ЭТ-1. Последний как модулятор тонуса сосудов, клеточного роста, пролиферации, митогенеза активирует эф-

фекторные системы, включая фосфолипазу А2, аденилат- и гуанилатциклазы и цитозольно-ядерные протеинкиназы. Эти процессы связаны с активностью различных подтипов эндотелиновых рецепторов, включающих соответствующие эффекторные системы (S.A. Douglas, E.H. Ohlstein, 1997). Сохранение более необходимой в этот период беременности (III триместр) генерации такого биологически активного соединения, как ЭТ-1, обусловлено изменениями в функционировании факторов роста.

Падение продукции ЭТ-1 в III триместре осложненной беременности связано, очевидно, с резким снижением в этот период содержания СЭФР по сравнению с его концентрацией у женщин с физиологическим периодом гестации. В результате такой метаболической ситуации падает активация эндотелин-превращающего фермента, контролируемого СЭФР, что замедляет реакцию синтеза ЭТ-1. При этом может иметь место подавление экспрессии мРНК ЭПФ самим эндотелином-1, чем достигается возможность обратной регуляции процесса биогенеза ЭПФ (O.A. Гомазков, 1998; S. Naomi et al., 1998).

Обобщая результаты данного раздела работы, представляется важным акцентировать внимание на динамике продукции изученных полипептидов в процессе прогрессирования беременности, осложненное гестозом легкой степени с наличием триады симптомов. Изменение уровня СЭФР заключалось в значительном его росте во П триместре и отсутствие такового в Ш триместре. Идентичная динамика показателей была характерна для ФРП и ЭТ-1. В то же время не обнаружено каких-либо отклонений в содержании НКБ у данных пациенток ни в одном из триместров. Можно подчеркнуть наличие пика продукции для пептидов СЭФР, ФРП и ЭТ-1 во П триместре, кроме НКБ. Причем генерация СЭФР, ФРП и ЭТ-1 превышала двукратное их увеличение. В связи с изложенным можно констатировать, что наиболее значимые изменения у женщин с гестозом данного типа имеют место во П триместре беременности, на который приходится самый интенсивный рост плода, на что следует обратить внимание с целью наиболее эффективного времени для проведения лечебных мероприятий, коррекции развития плода в условиях осложненной гестозом беременности.

Самым важным наблюдением нашего исследования можно считать отсутствие роста НКБ у женщин в III триместре при осложненной гестозом беременности по сравнению с физиологическим ее течением. Почти двукратное увеличение его продукции в III триместре при нормальном течении периода гестации обеспечивает необходимую реактивность кровеносных эмбриональных сосудов на фоне снижения других вазоактивных регуляторов.

Рассчитывая соотношение количеств НКБ (вазодилататора) и ЭТ-1 (ва-зоконстриктора), характерных для I, II и III триместра осложненной и физиологической беременности, обнаружены такие коэффициенты: 13:5:10 - при наличии гестоза, 57:11: 25 - при нормальном гестационном процессе. Эти показатели свидетельствуют о значительном снижении соотношений НКБ и ЭТ-1 в процессе прогрессирования осложненной беременности и, особенно, в I триместре. Данный показатель, рассчитанный для I триместра, может служить прогностическим маркером гестоза, клинически проявившим себя в конце беременности.

На фоне обнаруженной модификации гомеостаза СЭФР, ФРП, ЭТ-1 и НКБ в 1П триместре выявлены изменения интегральных показателей обмена веществ при осложненной беременности, характеризующие перинатальные особенности как срока гестации матери, так и плода. Проведенное определение параметров КЩС и кислородного обеспечения в этот период у беременных показало падение в крови парциального давления 02 (р02) в 1,25 раза (р<0,05) по сравнению с данными пациенток контрольной группы. При этом отмечено значительное накопление отрицательных валентностей (ВЕ = -7,3 мэкв/л; в норме ВЕ = —3,18 мэкв/л; р<0,001), отражающих нарушение метаболических процессов в организме, обусловленных низким напряжением кислорода (отрицательная величина ВЕ свидетельствует о накоплении в организме беременной продуктов неполного сгорания белков, липидов и углеводов (Энциклопедия клинических лабораторных тестов под редакцией Н.У .Тица, 1997).

По-нашему мнению, важной гомеостатической особенностью изученных полипептидов у пациенток в III триместре беременности является сохранение высокого уровня ЭТ-1, что будет способствовать чрезмерной вазоконстрикции и усилению "физиологической гипоксемии". Проявлением измененного метаболизма у пациенток с гестозом при наличии триады симптомов в этом сроке беременности является снижение величины pH, ВЕ, а также нарушение бикар-бонатной системы и развитие патологического декомпенсированного ацидоза.

Выявленная взаимосвязь гомеостатических нарушений между полипептидами, КЩС и кислородным обеспечением организма беременной в III триместре влияет на характер родоразрешения этих женщин. Спонтанные роды имели место только в 35,7% (15 случаев), программированные в 6,7% (7 случаев), а кесарево сечение выполнено в 47,6% (20 случаев). Характер такого родоразрешения был обусловлен высокой степенью перинатального риска, а также слабостью родовой деятельности. Хотя состояние детей при рождении было удовлетворительным, но показатели КЩС отражали явления компенсированного ацидоза. Обращало внимание отсутствие восстановления первичной массы тела к 7 дню жизни у большинства детей, то есть имело место нарушение динамики становления массы тела ребенка в перинатальный период. Последнее является, несомненно, следствием неблагоприятных условий внутриутробного развития плода.

Результаты исследования, касающиеся изучения комплекса вазоактив-ных соединений, позволяют считать, что метаболические основы осложнения беременности гестозом развиваются в самые ранние сроки гестации.

Выделение беременных с гипертензией и незначительной протеинурией в отдельную группу обусловлено тем, что в настоящее время гестоз с такими клиническими проявлениями рассматривают с точки зрения системной эндо-телиальной дисфункции (С.А. Аляутдина и соавт., 1992; О.М. Супряга, 1995; М.С. Зайнулина и соавт., 1997; А. Д. Макацария, A.JI. Мащенко, 1997).

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что при гестозе, обусловленным гипертензией и незначительной протеинурией, также наблюдается дисфункция эндотелия, которая имеет место уже в I триместре беременности (таблица 3).

Таблица 3

Содержание СЭФР, ЭТ-1 в сыворотке крови женщин с физиологической и осложненной гипертензией беременностью

Сроки СЭФР, пкг/мл ЭТ-1, пкг/мл

физиологическая беременность осложненная беременность (гипертензия) физиологическая беременность осложненная беременность (гипертензия)

I триместр 8,8 ±0,7 12,9 ± 1,1* 1,1 ±0,3 4,8 ± 0,5*

II триместр 9,6 ±1,1 21,4 ±2,0 *'** 4,8 ±0,9** 12,4 ±2,1*'**

III триместр 44,2 ±7,6 *" 81,7 ±8,8 *" 3,8 ± 0,1**п 13,1 ± 1,2*'**

* - достоверные отличия относительно показателей при физиологическом течении беременности;

** - достоверные отличия относительно показателей I триместра; 1 - достоверные отличия относительно показателей II триместра.

Это выражалось, прежде всего, в повышении уровня СЭФР в сыворотке крови пациенток в 1,47 раза (р< 0, 001) относительно показателей при физиологическом течении периода гестации. Выявлены также изменения в продукции другого ангиогенного фактора. Для этого срока беременности характерным оказалось достоверно высокое содержание в сыворотке крови ЭТ-1 по сравнению с физиологическими данными (4,8 ± 0,5 пкг/мл и 1,1 ± 0,3 пкг/мл соответственно; р< 0,001). У данных пациенток обнаружено резкое снижение уровня ФРП и НКБ в сыворотке крови в этом сроке (I триместр) относительно контрольных величин. Концентрация ФРП в сыворотке крови беременных с гестозом легкой степени соответствовала 42,4 ± 5,2 пкг/мл, а у женщин с нормальным периодом гестации была равна 189,5 ± 12,1 пкг/мл (р<0,001). При этом сывороточный уровень НКБ у последних достигал 63,3 ± 6,0 пкг/мл, а для осложненной беременности характерным оказалось снижение его содержания в 1,65 раза и соответствовало 38,3 ± 8,0 пкг/мл (р< 0,01).

Подтверждением высказанного выше положения о развивающейся дисфункции эндотелия в I триместре у беременных при гестозе с преобладанием одного симптома - гипертензии, манифестирующей в III триместре, могут служить выявленные изменения генерации СЭФР и ЭТ-1. Эти полипептиды метаболически взаимозависимы: рост уровня СЭФР лежит в основе усиленного синтеза ЭТ-1, обладающего, как известно, мощным вазоконстриктор-ным действием (А. М^ига е! а1., 1997; КЛ. гаИгоУБка, V. Т. Ма1еБка, 1999).

Во II триместре осложненной гестозом беременности (легкая степень) наблюдался значительный рост в сыворотке крови не только СЭФР, превышающий физиологические данные в 2,23 раза (р<0,002), но и ЭТ-1, концентрация которого была в 2,58 раза выше контроля (12,4 ± 2,1 пкг/мл и 4,8 ± 0,9 пкг/мл соответственно; р<0,001). Обращает на себя внимание почти двукратное снижение уровня ФРП у данных женщин по сравнению с контрольными величинами II триместра. В то же время показатели НКБ соответствовали параметрам этого полипептида, выявленным у пациенток с физиологической беременностью в этом сроке (II триместр).

Анализ полученных результатов при изучении ангиогенных факторов в III триместре у женщин с гипертензией и незначительной протеинурией показал продолжающийся рост уровня СЭФР и ЭТ-1. Причем по сравнению с данными контрольной группы содержание СЭФР в сыворотке крови пациенток было в 1,85 раза выше (44,2 ± 7,6 пкг/мл и 81,7 ± 8,8 пкг/мл; р< 0,001), а ЭТ-1- в 3,44 раза (3,8 ± 0,1 пкг/мл и 13,1 ± 1,2 пкг/мл; р< 0,001). Что касается ФРП и НКБ, то для них выявлено резкое снижение их уровня в это период. Концентрация ФРП в сыворотке крови у данных женщин оказалась ниже физиологических показателей почти вдвое (320 ± 32,7 пкг/мл и 167,0 ± 8,4 пкг/мл; р< 0,002), как и уровень НКБ (96,7 ± 10,0 пкг/мл и 47,2 ± 2,0 пкг/мл; р< 0,01) (таблица 4).

Таблица 4

Содержание ФРП, НКБ в сыворотке крови женщин

с физиологической и осложненной гипертензией беременностью

Сроки ФРП, пкг/мл НКБ, пкг/мл

физиологическая беременность осложненная беременность (гипертензия) физиологическая беременность осложненная беременность (гипертензия)

I триместр 189,5 ±12,1 42,4 ± 5,2* 63,3 ± 6,0 38,3 ± 8,0*

II триместр 317,2 ± 16,9 88,5 ± 11,3 *'** 56,4 ± 6,0 54,0 ± 1,0

III триместр 320,0 ±32,7**" 167,0 ±8,4 *" 96,7 ± 10,0 **м 47,2 ± 2,0*

* — достоверные отличия относительно показателей при физиологическом течении беременности;

** - достоверные отличия относительно показателей I триместра; 1 - достоверные отличия относительно показателей II триместра.

Рассматривая данные СЭФР, ФРП, ЭТ-1 и НКБ, характеризующие состояние сосудистой системы у женщин с гипертензией (гестоз легкой степени) в процессе прогрессировать беременности, выявлены особенности их динамики. У данных пациенток в I триместре, как указывалось выше, содержание СЭФР в сыворотке крови было достоверно выше физиологических показателей, а во II триместре осложненной гестозом беременности имел место рост уровня СЭФР в 1,65 раза (р<0,001) по сравнению с I триместром и, что особенно важно подчеркнуть, в III триместре его показатели превышали величины II триместра в 3,8 раза (81,7 ± 8,8 пкг/мл и 21,4 ± 2,0 пкг/мл; р< 0,001). Эти данные свидетельствуют об увеличенной продукции СЭФР у беременных с гипертензией как относительно физиологической беременности, так и в процессе ее прогрессирования. Динамика ФРП была аналогична таковой при нормальной беременности, однако, уровень его ни в одном из триместров не достигал контрольных значений и оказался ниже в 4,5, 3,6 и 1,9 раза соответственно (р<0,001; р<0,001; р<0,001).

Самого пристального внимания заслуживает выявленный в нашем исследовании характер изменения концентрации ЭТ-1 в процессе прогрессирования беременности у пациенток с гипертензией. Обнаруженный высокий уровень ЭТ-1 в сыворотке крови женщин в I триместре относительно контрольных величин, оказался повышенным и во II триместре по сравнению с I триместром в

2,58 раза (12,4 ± 2,1 пкг/мл и 4,8 ± 0,5 пкг/мл соответственно; р< 0,01). Еще более высокие показатели ЭТ-1 имели место у женщин в III триместре относительно физиологической беременности (13,1 ± 1,2 пкг/мл и 3,8 ± 0,1 пкг/мл; р< 0,001), при этом отмечена тенденция к росту его концентрации и по сравнению со П триместром (12,4 ± 2,1 пкг/мл и 13,1 ± 1,2 пкг/мл соответственно; р = 0,05). В то время как при нормальной беременности в III триместре у пациенток наблюдалось достоверное падение уровня данного полипептида относительно II триместра (р< 0,05). Уместно подчеркнуть, что снижение продукции ЭТ-1 предполагает взаимодействие его с рецептором ЭТ-1В1, результатом чего является выделение эндотелием NO, а следовательно, усиливается эндотелий-зависимая дилатация сосудов (O.A. Гомазков, 2000). Наблюдаемая динамика ЭТ-1, обусловливающая развивающийся биохимический эффект в III триместре при физиологической беременности, имеет большой биологический смысл.

Сопоставительный анализ содержания НКБ в сыворотке крови женщин с гипертензией в процессе прогрессирования беременности свидетельствует о том, что динамика его отличается от таковой у здоровых беременных. Особенность модификации заключается в отсутствии роста уровня данного полипептида в III триместре, как это имело место в случае физиологической беременности. Ранее мы уже отмечали такой факт, как наличие в I триместре низкой концентрации НКБ в сыворотке крови этих пациенток относительно контроля (63,3 ± 6,0 пкг/мл и 38,3 ± 8,0 пкг/мл; р<0,001).

Обобщая результаты данного раздела работы, представляется важным подчеркнуть выявленные гомеостатические особенности вазоактивных полипептидов у женщин с гипертензией. Продукция СЭФР и ЭТ-1 в I, II и III триместрах значительно превышала показатели при физиологической беременности. Для ФРП выявленные изменения характеризовались снижением его содержания в трех триместрах, а для НКБ аналогичная модификация обнаружена в I и III триместрах.

Итак, наибольшие изменения продукции изученных вазоактивных компонентов при гипертензии и незначительной протеинурией обнаружены у пациенток в П1 триместре беременности, характеризующиеся высоким уровнем СЭФР, ЭТ-1 и низким - ФРП, а также - НКБ.

Концепции патогенеза гипертензии в последнее время получили значительное развитие: современные исследования представляют этот процесс как системное нарушение эндотелийзависимой вазодилатации (K.M. Paarlberg et al., 1998; K.J. Zafirovska et al., 1999). В процессе прогрессирования беременности у женщин с гипертензией нами обнаружены изменения продукции эндоте-лиальных компонентов, характеризующие состояние кровеносных сосудов. Различные составляющие патогенеза гипертензии при гестозе легкой степени находят отражение в количественном изменении СЭФР, ФРП, ЭТ-1 и НКБ в сыворотке крови беременных женщин. Эти изменения четко соответствуют сроку гестационного процесса и позволяют высказать наше представление, на основании полученных данных, о механизме формирования гипертензии, как ведущего симптома гестоза, при беременности у наблюдаемых этой группы.

У пациенток, у которых в последующем развился гестоз, на ранних стадиях беременности (I триместр) имеет место по сравнению с контролем значи-

тельный рост СЭФР, обусловленный, очевидно, наличием гипоксии, являющийся следствием нарушенной инвазии трофобласта, приводящим к снижению межворсинчатого кровотока. При этом развитие новых сосудов, их рост и регрессия имеют существенное значение в формировании сети капилляров из эн-дотелиальных клеток при гипоксии и является необходимым условием адаптационных изменений, связанных с пролонгированием беременности. Данный процесс обеспечивается СЭФР, модулирующим пролиферацию гладкомышеч-ных клеток сосудистой стенки, формируя просвет сосуда (L. Opie, 1992; Н.Е. Кушлинский, Е.С. Герштейн, 2002). В условиях повышенной продукции СЭФР, надо полагать, ускоряется процесс синтеза ЭТ-1 с участием эндотёлин-превращающего фермента, так как данный полипептид контролирует его активность (A. Matsura et al., 1997). В связи с этим можно считать, что особенно значительное накопление ЭТ-1 у пациенток с гипертензией обусловлено также гипоксией. Повышенное содержание ЭТ-1 у женщин с гипертензией в отличие от пациенток с нормальным АД приводит к взаимодействию его с рецептором ЭТ-А, вызывая вазоконстрикцию и повышая чувствительность гладких мышц сосудов к катехоламинам (J.A. Ferreira-de-Almeida et al., 1998; О.В. Гомазков, 2000): Необходимо отметить, что только в низких концентрациях ЭТ-1, через активацию рецепторов ЭТ-1 В1, обусловливает высвобождение из эндотелия вазодилатирующих факторов (NO), способствуя тем самым расширению сосудов (О.В. Гомазков, 2000).

Считают, что различные последствия нарушения неоангиогененза обусловлены, вероятно, гетерогенностью семейства эндотелиальных сосудистых факторов роста, прежде всего, СЭФР и ФРП. Последний участвует в регуляции роста эндотелия сосудов, и в случае повышения уровня его при беременности возрастает риск развития преэклампсии. В I триместре беременности, осложненной гестозом легкой степени (гипертензия) содержание ФРП в сыворотке крови пациенток почти в 5 раз ниже контрольных значений. Это свидетельствует о значительном снижении влияния ФРП на рост сосудов путем изменения метаболических реакций с его участием в I триместре при гестозе, характеризующимся гипертензией. В это же время, выявленное существенное снижение продукции НКБ в I триместре, которое является фактором, отражающим состояние спиральных артерий, так как его функция в течение прогрессирования беременности заключается в регуляции сосудистой системы маточно-плацентарного комплекса, путем обеспечения дилатации спиральных артерий (Page N.M. et al., 2001). Можно полагать, что, если инвазия трофобласта достигается с помощью ТФР-р, обеспечивающего деградацию плазматической мембраны, то НКБ обеспечивает дилатацию спиральных артерий.

Нарушение биохимических реакций с участием СЭФР, ФРП, ЭТ-1 и НКБ в I триместре беременности, осложненной гипертензией, можно, очевидно, представить последовательность метаболических изменений в развитии данного осложнения. Нарушение инвазии трофобласта, а также отсутствие необходимой дилатации спиральных артерий обусловливают снижение межворсинчатого кровотока, приводящее к гипоксии. Нарушение кислородного обеспечения (режима) способствует усиленной продукции СЭФР, а следовательно и ЭТ-1, вызывающего вазоконстрикцию.

Во II триместре беременности отклонения от нормы в уровне ангиоген-ных факторов сохранялись для СЭФР, ФРП и ЭТ-1. В этом сроке гестацион-ного периода, по-видимому, развиваются компенсаторные реакции с участием ФРП и НКБ (наблюдается рост уровней относительно I триместра), чем достигается пролонгирование беременности. Важным является то, что два ангиогенных полипептида при наличии гестоза с ведущим симптомом гипер-тензией поддерживают плацентарное кровообращение на необходимом уровне. Характерной особенностью гестационной гипертензии является то, что она возникает впервые при беременности и не сопровождается протеинурией (В.Н. Серов, 2005). Обращаясь к полученным результатам у пациенток в III триместре, можем предположить, какие метаболические изменения с участием СЭФР, ФРП, ЭТ-1 и НКБ в III триместре обусловливают повышение артериального давления. Высокое содержание СЭФР и ЭТ-1 в сыворотке крови женщин с гестозом легкой степени (гипертензия), как рассматривалось выше, лежит в основе генерализованного спазма кровеносных сосудов. Снижение уровня ФРП и НКБ свидетельствуют о нарушении маточно-плацентарной гемодинамики, так как данные ангиогенные полипептиды при физиологических показателях обеспечивают ее нормальное функционирование.

В заключение можно констатировать, что гипертензия как проявление гестоза ассоциируется с системной эндотелиальной дисфункцией и изменением экспрессии ФРП и НКБ. Выявленные наиболее значимые отклонения в продукции СЭФР, ФРП, ЭТ-1 и НКБ в III триместре беременности при гестационной гипертензии свидетельствуют о наличии длительного несбалансированного гомеостаза данных ангиогенных полипептидов, обусловливающих угнетение, дезорганизацию основных функций и развитие необратимых деструктивных процессов в плаценте, что усугубляет развитие и состояние плода.

Сопоставительный анализ гомеостаза ведущих ангиогенных полипептидов СЭФР, ФРП, ЭТ-1 и НКБ при данных формах гестоза легкой степени (при классическом сочетании гипертензии, протеинурии, отеков и при наличии гипертензии и незначительной протеинурии) позволил выявить ряд особенностей. В I триместре беременности у женщин с различными формами гестоза в сыворотке крови имел место одинаковый уровень как СЭФР, ФРП, так и ЭТ-1. Но показатели СЭФР и ЭТ-1 были одинаково выше контрольных данных. В то же время НКБ в сыворотке крови пациенток только с гипертен-зией был почти в два раза ниже величин, обнаруженных у пациенток с гестозом при наличии классической триады. Обращает на себя внимание факт однотипного изменения количественных характеристик СЭФР, ФРП и ЭТ-1 в I триместре у женщин с гестозом, развившимся в более поздние сроки беременности, и наличие резкого снижения показателя НКБ при гестозе легкой степени, с ведущим симптомом гипертензией. Если учесть идентичное влияние обнаруженных нарушений продукции СЭФР, ФРП и ЭТ-1 в I триместре при обоих типах гестоза легкой степени, то в случае преобладания у беременной симптома гипертензии, наблюдается еще один отрицательный фактор - низкая концентрация НКБ. Можно полагать, что у данных пациенток, наряду с нарушением инвазии трофобласта, которое имеет место и в случае другой формы гестоза, наблюдается снижение необходимой дилатации спи-

ральных артерий (N.M. Page et al., 2004). С клинической точки зрения данная ситуация свидетельствует о том, что развитие плода осуществляется в условиях гипоксии. Это наблюдение убеждает в возможности использования данного показателя как маркер для прогнозирования гестоза в более поздние сроки беременности.

Второй триместр беременности у женщин с обоими видами гестоза характеризовался сохранением идентично высокого уровня СЭФР и ЭТ-1 в сыворотке крови и наличием содержания НКБ, соответствующего контрольным данным. Показатели ФРП были почти в 2 раза ниже у пациенток, когда ведущим симптомом гестоза является гипертензия. Сохранение эндотелиаль-ной дисфункции имело место у беременных с обеими формами гестоза легкой степени, но гемодинамические нарушения более выраженными были, очевидно, при гестозе, когда наблюдалась гипертензия с незначительной протеинурией. Это подтверждается особенно низкими величинами ФРП, которому принадлежит приоритет в становлении, функционировании и развитии плацентарного кровообращения, а также в функционировании фетопла-центарного комплекса (А. Khaling et al., 1996; Y.H. Cao et al., 1996; H. Kurz et al., 1998; B.A. Бурлев и соавт., 2001; A.B. Орлов, 2006).

Характер модификации ангиогенных факторов во II триместре, при казалось бы, менее выраженными клиническими проявлениями гестоза, позволяет считать, что в развитии адаптационных гемодинамических возможностей существенную роль в это период играет, по-видимому, ФРП. Уровень последнего, хотя и ниже контрольных значений, характерных для данного срока, в то же время имеет место двукратное его увеличение относительно I триместра, что способствует пролонгированию беременности.

Данные III триместра демонстрируют дальнейший рост ФРП по сравнению со II триместром в гестационный период с манифестацией гипертензии, но он соответствует показателям у женщин с классической триадой гестоза легкой степени. Важнейшей особенностью ангиогенных факторов (СЭФР и ЭТ-1) является то, что наблюдается значительное увеличение уровня СЭФР и ЭТ-1 в сыворотке крови пациенток, когда ведущим симптомом гестоза является гипертензия в этом сроке беременности относительно показателей у женщин с другой формой гестоза. Причем имеет место более чем двукратное нарастание их содержания.

Такой характер изменений продукции ангиогенных факторов в III триместре у данных пациенток обнаружен при сочетании более выраженных нарушений параметров КЩС и газового состава крови, чем у беременных с гестозом легкой степени (классическая триада), что свидетельствует и о более значимых у них изменениях метаболических процессов. Патологическая экспрессия факторов роста и наличие изменений параметров КЩС и кислородного статуса у этих женщин в III триместре беременности (38-40 недель) обусловили отклонения в течении родового акта. Спонтанные роды имели место у 55 (52%), программированные - у 16 (15%), а путем кесарева сечения родоразрешение проведено у 35 (33%). Как программированные роды, так и кесарево сечение явились результатом высокого перинатального риска, слабости и дискоординации родовой деятельности.

Использование клинических критериев состояния новорожденных, КЩС и кислородного баланса позволило констатировать наличие более низких показателей, характеризующих не только физические данные, но и метаболический статус детей по сравнению не только с параметрами новорожденных контрольной группы, но и с данными детей, рожденных женщинами с гесто-зом легкой степени другого типа (классическая триада).

Анализируя гомеостатическую динамику СЭФР, ФРП, ЭТ-1 и НКБ в группах женщин с различными формами гестоза легкой степени, можно отметить, что манифестация гестоза у пациенток с триадой симптомов наблюдается во II триместре на фоне наиболее высокой продукции СЭФР. У женщин с другим типом гестоза клинические проявления имеют место только в III триместре, и следует подчеркнуть, что причиной такого явления служит, несомненно, чрезвычайно высокий уровень СЭФР и ЭТ-1 относительно показателей у пациенток предыдущей группы.

Полученные результаты дают основание заключить, что в течение всего срока беременности, осложненной гестозом легкой степени, сохраняется эн-дотелиальная дисфункция, а также гемодинамические нарушения, являющиеся результатом измененной продукции соединений, обеспечивающих формирование и функционирование сосудистой системы эмбриональных тканей. Наиболее выраженные метаболические нарушения были характерны для женщин, у которых при гестозе легкой степени ведущим симптомом была гипертензия. Нам представляется особенно важным то обстоятельство, которое заключается в динамике НКБ, обнаруженной у пациенток с гестозом при наличии гипертензии и незначительной протеинурии. Крайне низкая концентрация в сыворотке крови женщин этого нейрокинина в раннем сроке беременности нарушает адекватность реакционной способности спиральных артерий, что усиливает гипоксию, обусловленную изменениями продукции СЭФР, ФРП и ЭТ-1. Возникает целесообразность контроля уровня НКБ в I триместре, позволяющего с высокой степенью точности прогнозировать развитие гестоза в III триместре, а мониторирование ЭТ-1 даст возможность не только диагностировать степень гестоза при наличии классической триады, но и контролировать ход превентивной терапии. И самое главное в лечении данного осложнения - способствовать снижению продукции ЭТ-1, что позволит перевести его из вазоконстриктора в вазодилататор.

Теоретической предпосылкой таких действий может явиться снижение продукции СЭФР, следствием чего будет падение генерации эндотелина-1. Низкий уровень последнего предполагает его взаимодействие с рецептором ЭТ-1 В1 (расположенного только на эндотелии сосудов), в результате этого происходит выделение из эндотелия NO (мощного вазодилататора), что будет способствовать устранению гипоксии - специфического индуктора СЭФР, а следовательно, снижению синтеза ЭТ-1.

Из полученных результатов исследования нами выделен ряд показателей, позволяющих с ранних сроков беременности прогнозировать развитие гестоза с классической триадой, клинически проявляющегося во II триместре. К данному критерию отнесено соотношение в сыворотке уровня нейроки-

нина Б и эндотелина-1, характерное для I триместра (при гестозе НКБ/ЭТ-1 равно 57; при физиологической беременности - 13).

Для прогнозирования гестоза с наличием ведущего симптома гипертен-зии, клинически проявляющегося в III триместре, целесообразно использовать определение уровня нейрокинина Б в I триместре. Снижение в сыворотке крови уровня данного полипептида в этом сроке свидетельствует о возможном развитии гестоза в III триместре (при гестозе уровень НКБ в I триместре равен 38,3 ± 8,0 пкг/мл; в контроле - 63,3 ± 6,0 пкг/мл).

ВЫВОДЫ

1. Отклонения в содержании ангиогенных полипептидов в I триместре у пациенток с гестозом сохраняются или усиливаются до конца беременности. Субклинический период характеризуется значительными изменениями продукции ФРП, СЭФР, ЭТ-1 и НКБ у беременных с гестозом; период манифестации ассоциируется с более выраженными отклонениями, что приводит к манифестации гестоза;

2. Первый триместр беременности с гестозом, развившимся во II триместре (классическая триада), характеризуется высокой продукцией СЭФР, ЭТ-1 и резким снижением ФРП и НКБ, что позволяет данные соединения отнести к маркерам прогнозирования гестоза;

3. При беременности, осложненной гестозом с наличием классической триады, наиболее значимые изменения имеют место во II триместре. Отмечается двукратное увеличение показателей СЭФР, ФРП и ЭТ-1 в I триместре, кроме НКБ, уровень которого не претерпевает существенных изменений;

4. Гестоз, проявляющийся гипертензией только в III триместре, ассоциируется со значимым снижением продукции НКБ в I триместре, уровень которого в сыворотке крови пациенток в этом сроке может служить объективным тестом развития данной формы гестоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью прогнозирования и профилактики гестоза с классической триадой, клиническая манифестация которого наблюдается во II триместре, всем беременным в алгоритм обследования целесообразно включение в сроке 10-11 недель определение в крови концентрации нейрокинина Б и эндотелина-1. Величина рассчитанного коэффициента НКБ/ЭТ-1 является объективным маркером прогнозирования гестоза;

2. Беременных с исходно низким уровнем в крови нейрокинина Б в I триместре следует выделить в группу больных, угрожаемых по развитию в III триместре гестоза с наличием ведущего симптома гипертензии;

3. Для дифференциального прогнозирования формы гестоза необходим динамический контроль концентрации в крови беременных нейрокинина Б в I и II триместрах;

4. Для обеспечения снижения частоты неблагоприятных исходов у пациенток с гестозом необходимо проведение комплексного этиопатогенетиче-ского лечения, направленного на устранение эндотелиальной дисфункции с ранних сроков гестации.

О л

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Авруцкая В.В., Пономарева А.Ю., Каушанская Л.В., Друккер H.A.Фактор роста плаценты при осложненной беременности. // Материалы V Международной конференции "Обмен веществ при адаптации и повреждении". г. Ростов-на-Дону. - 2006. - С. 11-14.

2. Авруцкая В.В., Крукиер И.И., Погорелова Т.Н., Друккер H.A., Ермолова Н.В., Пономарева АЛО. Способ прогнозирования неразвивающейся беременности. Приоритетная справка № 2006117893 от 26.05.2006 г.

3. Авруцкая В.В., Пономарева А.Ю., Орлов A.B., Друккер H.A. Факторы роста первого сигнала при физиологической и осложненной гестозом беременности. // Известия ВУЗов Северо-Кавказского региона. Естественные науки. - 2006. -№3.- С. 80-82.

4. Пономарева А.Ю., Рыжков C.B., Уманский М.Н., Гащенко О.В., Евсеев A.B. Фактор роста плаценты и нейрокинин Б в сыворотке крови пациенток с осложненной гестозом беременности. // Известия ВУЗов СевероКавказского региона. Естественные науки. Спец. выпуск. - 2006 - С. 25-27.

5. Пономарева А.Ю., Некрасова М.Г., Гащенко О.В., Зайцева Н. Г. Продукция факторов роста при осложненной беременности. // Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов "Высокие медицинские технологии в эндокринологии" 30 октября-2 ноября, Москва, 2006 - С. 600.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

КЩС - кислотно-щелочное состояние

НКБ - нейрокинин Б

СЭФР— сосудисто-эндотелиальный фактор роста

ФРП - фактор роста плаценты

ЭПФ - эндотелинпревращающий фермент

ЭТ-1- эндотелии-1

Подписано в печать 10.01.2007. Формат 60*84 Vie. Офсетная печать. Физ. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 202.

ИПО РГПУ:

344082, г. Ростов-нэ-Дону, ул. Большая Садовая, 33