Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Клинико-патогенетическое обоснование применения микронутриентов у беременных группы риска по развитию преэклампсии

Па правах рукописи

ТОТОЧИА НАТО ЭНВЕРОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ МИКРОНУТРИЕНТОВ У БЕРЕМЕННЫХ ГРУППЫ РИСКА ПО РАЗВИТИЮ ПРЕЭКЛАМПСИИ.

14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-6 ОПТ 2011

Москва- 2011

4856718

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития» Российской Федерации Научные руководители:

доктор медицинских наук Мурашко Андрей Владимирович

доктор медицинских наук, профессор

Копь Игорь Яковлевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Бурдули Георгий Михайлович

доктор медицинских наук, профессор

Цахилова Светлана Григорьевна

Ведущая организация:

ГУЗ "Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии" МЗ Московской области

Защита диссертации состоится «17» октября 2011г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.12 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1. Автореферат разослан «17» сентября 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских на,

профессор Хашукоева Асият Зульчнфовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Преэклампсия (ПЭ) занимает одно из первых мест в структуре основных причин материнской и перинатальной смертности, сопровождаясь плацентарной недостаточностью, гипотрофией плода, рождением детей с низкой массой тела [Бахтина Т.П. и соавт., 2000; Кулаков В.И. и соавт., 2000; Сухих Г.Т. и соавт., 2008; Baldvin R.W. et а!., 2002]. Перечень тяжелых осложнений преэклампсии позволяет рассматривать ее как реальную опасность, требующую своевременной диагностики и интенсивной терапии [Кулаков В.И. и соавт., 2000; Савельева Г.М. и соавт., 2000; Зилб А.П., Шифман Е.М., 2003]. Недостаточное поступление нутриентов, особенно витаминов и микроэлементов, может приводить к различным осложнениям беременности, в том числе, к преэклампсии, задержке внутриутробного роста плода (ЗВРП), рождению детей с низкой массой тела и пороками развития [Коденцова В.М. и соавт., 2002; Буданов П.В. и соавт., 2006; Ladipo О.А., 2000., Bartley К.А. et al., 2005]. В связи с этим важнейшую роль в обеспечении полноценного развития плода, профилактике врожденных пороков развития играет правильное питание женщин как на этапе подготовки к ней, так и в течение беременности [Доценко В.А. и соавт., 2003; Тутельян В.А., 2008]. Существует ряд работ, свидетельствующих об эффективности профилактики гипотрофии плода у женщин, получавших витаминную поддержку во время беременности [Fall C.H.D. et al, 2003], о снижении частоты возникновения преэклампсии, преждевременных родов, гестационного диабета и улучшении показателей долговременного здоровья новорожденного [Мурашко Л.Е. и соавт., 2003; Сухих Г.Т. и соавт., 2008]. Для профилактики и лечения преэклампсии используют различные препараты, в последнее время пристальное внимание уделяют микронутриентам (комплекс магния и витамина В6, фолиевой и

аскорбиновой кислоты, микроэлементам: цинку, йоду, селену и др.) [Мурашко A.B., Аль-Сейкал Т.С., 2005].

Вместе с тем, многие аспекты приема микронутриентов во время беременности для профилактики преэклампсии дискутируются до настоящего времени. Актуальность проблемы и необходимость ее решения послужили основанием для проведения данной работы.

Цель работы: обоснование необходимости профилактического применения микронутриентов у беременных группы риска по развитию преэклампсии и оценка роли сосудистых факторов для раннего прогнозирования данного осложнения.

Задачи исследования:

1. Оценить обеспеченность витаминами А, Е, фолиевой и аскорбиновой кислотой беременных на протяжении всего периода беременности на фоне приема и без приема витаминов.

2. Изучить уровень плацентарного фактора роста (ПФР), сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР), растворимых рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР-РР) у беременных группы риска и их роль в ранней диагностике, прогнозировании преэклампсии.

3. Изучить влияние приема витаминов на исход беременности, родов и состояние новорожденного.

4. Разработать тактику применения витаминов у беременных на основании оценки витаминного статуса.

Научная новизна Впервые дана характеристика особенностей течения беременности у женщин с различным витаминным статусом. На основании данных фетометрии, допплерометрии, кардиотокографии плода, изучения морфофункционального состояния плаценты проведена оценка вероятности развития акушерских осложнений у обследуемых в зависимости от витаминного статуса беременных женщин,

продемонстрированы изменения фетоплацентарного комплекса и изменения в системе гемостаза.

Установлено, что нарушения микронутриеитного статуса беременных ведут к возрастанию частоты случаев рождения детей с нарушенными адаптивными возможностями в раннем неонаталыюм периоде и повышению вероятности развитии инфекций

Выявлены изменения уровня ангиогенных факторов в зависимости от содержания микронутриентов в организме беременных. Доказано возрастание риска развития преэклампсии при повышении уровня растворимого рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР-РР) и снижении концентрации плацентарного фактора роста (ПФР) в плазме крови у беременных.

Практическая значимость. Изучение особенностей течения беременности у женщин с различным витаминным статусом позволило обосновать тактику ведения беременности, родов и послеродового периода у пациенток группы риска, направленную на снижение материнской и перинатальной патологии.

Предложены маркеры для раннего прогнозирования осложнений беременности у женщин с нарушениями витаминного статуса. Исследование ангиогенных маркеров: ПФР, СЭФР, СЭФР-РР может быть внедрено в практику с целью формирования группы риска по развитию акушерской патологии и своевременного начала лечебно-профилактических мероприятий, мониторинга терапии.

Внедрение в акушерскую практику разработанной и апробированной методики позволяет улучшить исходы беременности и родов у женщин с нарушенным витаминным статусом.

Положения, выносимые на защиту: 1. Беременность с нарушенным витаминным статусом сопровождается (по данным допплерометрии) нарушениями кровотока в системе "мать-плацента-плод", сдвигами параметров кардиотокографии

плода, изменениями морфофункциональных характеристик плацепты, что является одной из причин осложнений беременности (угрожающий и начавшийся выкидыш, преждевременные роды, анемии беременных, хроническая фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная задержка роста плода, преэклампсия).

2. Нарушения витаминного статуса у беременных сопровождаются повышением концентрации СЭФР и снижением ПФР в плазме крови, что свидетельствует об участии этих факторов в патогенезе преэклампсии и возможности их использования в качестве маркёров развития данной патологии.

3. Нарушения микронутриентного статуса во время беременности приводит к рождению детей со сниженными массо-ростовыми параметрами и показателями по шкале Апгар.

Внедрение результатов работы

Полученные результаты и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в практической работе гинекологического отделения городской клинической больницы №55 г. Москвы, родильного дома № 18 ДЗ г.Москвы. Материалиы диссертации используются при проведении семинаров для ординаторов и аспирантов кафедри акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ ПМГМУ им. И.М. Сеченов

Апробация работы Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ ПМГМУ им.И.М.Сеченова на базе ФГУ НЦАГ и П им. В.И.Кулакова Минздравсоцразвития России. 29.09.2010года, протокол №4.

Материалы диссертации доложены на XI Всероссийском конгрессе диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье», Москва, 2009 год.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация построена но традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы (глава 1), материалы и методоы исследования (глава 2), результатов собственных исследований (глава 3), обсуждения полученных результатов (глава 4), выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Работа представлена на 129 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 рисункам и 25 таблицами. Библиографический указатель включает 118 работ на русском и 85 - на иностранных языках.

ПУБЛИКАЦИИ

Всего по теме диссертации опубликовано 5 работ в научных изданиях, в том числе 2 в журнале рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ

Материалы и методы исследования.

Исследуемую группу составили 82 беременные, имевшие риск развития преэклампсии, которые наблюдались в научно-поликлиническом отделении и отделении патологии беременных ФГУ ИЦАГиП им. В.И. Кулакова с 2007 по 2010 г. В соответствии с поставленной целью нами проведен проспективный сравнительный анализ исходной клинической характеристики, течения беременности и её исходов для матери и плода в зависимости от приема беременными микронутриентов.

Критериями включения в исследование явились:

- наличие у беременной риска по развитию преэклампсии: эндокринные заболевания, заболевания сердечно-сосудистой системы, заболевания почек, преэклампсия в анамнезе.

Критериями исключения из исследования были: хронический гастродуоденит, хронический панкреатит, хронический энтероколит, синдром мальабсорбции, непереносимость витаминов.

Начиная со II триместра беременности, пациентки были разделены на 2 подгруппы: 1 подгруппа представлена 43 беременными с нормальным

содержанием витаминов в сыворотке крови, регулярно принимавшими поливитаминные препараты; во 2 подгруппу вошли 39 беременных со сниженным содержанием витаминов в сыворотке крови, не принимавших или принимавших поливитаминные препараты нерегулярно.

Пациентки первой подгруппы регулярно принимали комплекс витаминов для беременных, в который входили: ретинол (в форме ацетата) 800 мкг, холекальциферол 5 мкг, токоферол (в форме с!-альфа-токофсрола ацетата) 10 мг, тиамин (в форме нитрата) 2,1 мг, рибофлавин 2,4 мг, пиридоксин (в форме гидрохлорида) 3 мг, цианокобаламин 2 мкг, никотинамид 27 мг, пантотеновая кислота (в форме О-Са пантотената) 9 мг, фолиевая кислота 200 мкг, аскорбиновая кислота 90 мг, кальций (в форме кальция карбоната) 160 мг, магний (в форме магния оксида) 75 мг, железо (в форме железа фумарата) 14 мг, цинк (в форме цинка оксида) 15 мг, медь (в форме меди сульфата) 2 мг, марганец (в форме марганца сульфата) 2.5 мг, хром (в форме хрома хлорида) 50 мкг, селен (в форме натрия селената) 50 мкг, йод (в форме калия йодида) 150 мкг.

Возраст пациенток колебался от 18 до 42 лет, средний возраст составил 29,2+10,8 года. Статистически значимых различий по массо-ростовым показателям в подгруппах нами выявлено не было.

Для выполнения поставленной цели нами проведено:

1. Сравнительная оценка клинического течения беременности и родов, состояния плода и новорожденного у беременных, регулярно принимавших и не принимавших витамины в течение беременности.

2. Сравнительная оценка во время беременности динамики уровня ангиогенных факторов роста (СЭФР, ПФР, СЭФР-РР) и уровней витаминов А, Е, С, фолиевой кислоты в сыворотке крови пациенток.

3. Анализ состояния плода при помощи функциональных методов исследования (ультразвуковое, допплерометрическое исследование, кардиотокография).

4. Комплексное клинико-лабораторнос исследование

биохимических и гемостазиологических параметров у пациенток всех обследованних.

5. Статистическая обработка полученных результатов. ,

Содержание витаминов в сыворотке крови определяли у беременных обеих подгрупп: на 10-14, 16-24 и 26-38 неделе бсремснности. Содержание ангиогенных маркеров определяли во втором триместре беременности.

Взятие крови производили в утреннее время натощак. Кровь из локтевой вены брали по стандартной методике в мерные полипропиленовые пробирки. В качестве антикоагулянта использовали 3% раствор цитрата натрия в соотношении с кровью 1:9. Плазму, богатую тромбоцитами, получали путем центрифугирования образцов крови со скоростью 1500 об/мин в течение 7 минут и при 3000 об/мин в течение 10 минут для получения бестромбоцитарной массы.

Количественное определение ангиогенных маркеров СЭФР и ПФР (в пг/мл) осуществляли в образцах сыворотки крови с помощью иммуноферментного анализа ELISA, с использованием тест-систем/наборов ("R&D Systems Quntikine"; Minneapolis, USA и "Biosource", США), а маркера СЭФР-РР - с помощью наборов Bender Medsystems (США).

Определение витаминов А, Е в сыворотке крови проводили с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на аппарате Jasco 821-FP (Япония). Обеспеченность организма витаминами А и Е оценивали по концентрациям указанных соединений в сыворотке крови, которые определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии со спектрофлуорометрическим детектированием.

Обеспеченность организма витамином С оценивали по его концентрации в сыворотке крови, которую определяли методом визуального титрования, используя окислительно-восстановительную реакцию с 2,6-дихлорфенолиндофенолятом натрия (реактив Тильманса).

Обеспеченность организма фолиевой кислотой оценивали по её концентрации в сыворотке крови, которую определяли иммуноферментиым методом на анализаторе Immulite (США).

Оценку системы «мать-плацента-плод» проводили при помощи ультразвуковых сканеров "Aloka 880-680" и "Aloka SSD-2000" (Япония) с использованием трансабдоминальных датчиков частотой 3,5 и 5,0 МГц в режиме пульсовой допплеровской волны.

Антенатальную кардиотокографию выполняли с 33 недель беременности при помощи аппаратов с компьютерным анализом: УНИКОС (Россия) и Oxford Team IP (Великобритания).

Состояние новорожденных оценивали по результатам клинического обследования, включавшего оценку по шкале Апгар при рождении и через 5 минут и распределение новорожденных по массе тела. Также учитывали особенности течения и частоту осложнений раннего неонатального периода у новорожденных.

Полученные данные обрабатывали на ПК в программе «Statistica» с применением параметрических критериев. Для оценки связи между концентрациями витаминов в плазме крови и уровнями сосудистых факторов у обследуемых беременных проводили корреляционный анализ с использованием рангового коэффициента корреляции Спирмена (R) с помощью соответствующего модуля программы «Statistica».

Результаты исследования и их обсуждение

Динамика содержания витаминов в плазме крови беременных показала (табл.1), что у пациенток 2 подгруппы, не принимавших или нерегулярно принимавших микронутриенты в течение беременности, уровень витамина А несколько снизился с 33,4+2,1 мкг/л в первом триместре до 31,8+6,31 мкг/л - во втором и 29,5+5,1 мкг/л - в третьем триместре. В то же время, у пациенток 1 подгруппы, регулярно принимавших микронутриенты,

концентрация ретинола в сыворотке крови возросла, составив 62,5+4,3 мкг/л - во втором триместре и 80,5+5,6 мкг/л - в третьем триместре (р<0,05).

Таблица 1.

Динамика содержания ретинола (мкг/л) в течение беременности

Группа обследованных (п-82) Сроки исследования (триместры беременности)

I II III

1 подгруппа (п=43) 33,4+2,1 62,5+4,3* 80,5+5,6**

2 подгруппа (п=39) 31,8+6,3 29,5+5,1

Примечание: * - р<0,05 при сравнении данных в первом и втором триместре беременности у пациенток 1 подгруппы.

** - р<0,05 при сравнении данных во втором и третьем триместре беременности у пациенток 1 подгруппы.

Нами установлено, что уровень витамина Е у пациенток 2 подгруппы в течение беременности практически не изменился, составив 0,80+0,11 мг/л и 0,92+0,08 мг/л во втором и третьем триместрах беременности соответственно (табл.2.)

Таблица 2.

Динамика содержания витамина Е (мг/л) в течение беременности

Группа обследованных п=82 Сроки исследования (триместры беременности)

I II III

1 подгруппа (п=43) 0,77+0,06 0,94+0,08* 1,26+0,15**

2 подгруппа (п=3 9) 0,80+0,11 0,92+0,08

Примечание: * - р<0,05 при сравнении данных в первом и втором триместре у пациенток 1 подгруппы.

** - р<0,05 при сравнении данных во втором и третьем триместре у пациенток 1 подгруппы.

Более выраженные изменения во время беременности выявлены нами при анализе динамики концентрации витамина Е у беременных 1 подгруппы: его значение достоверно повышалось с 0,77+0,06 мг/л - в первом триместре до 0,94+0,08 и 1,26+0,15 мг/л во II и III триместрах беременности соответственно (р<0,05).

Исследование динамики концентрации фолиевой кислоты во время беременности показало, что если исходное значение в 1 триместре в обеих подгруппах составляло 15,8+1,8 мкг/л, то во II и III триместрах беременности обнаруживались выраженные различия в подгруппах (таблица 3).

Таблица 3.

Динамика содержания фолиевой кислоты (мкг/л) у обследованных

Группа обследованных Сроки исследования (триместры беременности)

I II III

1 подгруппа (п=43) 15,8+1,8 30,4+2,6** 48,9+3,9**

2 подгруппа (п=39) 25,2+1,7* 32,5+2,1*

Примечание: * - р<0,05 при сравнении данных в первом и втором триместре у пациенток 1 подгруппы.

** - р<0,05 при сравнении данных во втором и третьем триместре у пациенток 1 подгруппы.

Так, у беременных 1 подгруппы концентрация фолиевой кислоты достоверно увеличилась с 15,8+1,8 мкг/л до 30,4+2,6 мкг/л - во втором и до 48,9+3,9 мкг/л - в третьем триместре беременности (р<0,05). В 2 подгруппе содержание фолиевой кислоты во время беременности менялось незначительно: с 15,8+1,8 мкг/л - в первом триместре до 25,1+1,7 мкг/л - во втором, а в третьем триместре составила - 32,5+2,1 мкг/л.

Нами установлено, что у пациенток 1 подгруппы уровень витамина С в первом триместре соответствовал 0,31+0,06 мг/% с последующим постепенным его повышением до 0,38+0,05 мг/% - во втором триместре и 0,56+0,09 мг/% - в III триместре (р<0,05). В то же время нами выявлено, что

у беременных 2 подгруппы была отмечена тенденция к снижению значения этого показателя с 0,31+0,06 мг/% - в первом триместре до 0,28+0,04 мг/% -во втором триместре; а в III триместре значение показателя было практически таким же, как и в первом триместре беременности и составило 0,32+0,05 мг/% (р>0,05)..

Сравнительная оценка течения беременности во II и III триместрах выявила, что одним из наиболее частых осложнений второго триместра у пациенток 2 подгруппы была угроза позднего самопроизвольного выкидыша, которая наблюдалась у 15,4% женщин, тогда как данное осложнение беременности у пациенток 1 подгруппы отмечено лишь в 9,3% наблюдений.

Частота выявления анемии беременных у пациенток с нормальным уровнем витаминов в крови (1 подгруппа) составила 14,0%, в том числе легкой степени - 9,3%, средней степени — 4,7%. В то же время у беременных 2 подгруппы анемия беременных выявлена в 12,8% наблюдений, легкая и средняя степени анемии были выявлены соответственно в 7,7%. и 5,2% наблюдений.

При дальнейшем наблюдении нами выявлено, что у всех беременных 1 подгруппы роды были своевременными, тогда как во 2 подгруппе частота преждевременных родов составила 7,7%. Также установлено, что у пациенток 2 подгруппы достоверно чаще (р<0,05) проявлялась хроническая плацентарная недостаточность (табл. 4).

Таблица 4.

Частота и структура осложнений течения беременности во втором _триместре беременности_

Выявленные осложнения беременности во 11 триместре Группа обследованных (п=82)

1 подгруппа (п=43) 2 подгруппа (п=39)

Абс. Отн. (%) Абс. Отн. (%)

Угрожающий поздний выкидыш 4 9,3 6 15,4*

Анемия беременных легкой степени тяжести 6 4 14,0 9,3 5 3 12,8* 7,7

средней степени тяжести 2 4,7 2 5,2

ВЗРП 2 4,7 3 7,7*

Примечание: _*. - р<0,05 при сравнении показателей данных 1 и 2

подгруппы.

Таблица 5

Частота и структура осложнений течения беременности в третьем

триместре (абс / %)

Выявление осложнения во III Подгруппа 1 Подгруппа 2 (п=39)

триместре беременности (п=43)

Абс. Отн.% Абс. Отн.%

Угроза преждевременных родов 2 4,7 6 15,4*

Преждевременные роды - - 3 7,7

ФПН 2 4,7 7 18,0*

Хроническая внутриутробная 2 4,7 6 15,4*

гипоксия плода

ВЗРП 2 4,7 3 7,7

Анемия:

- легкой степени 5 11,6 5 12,8

- средней степени тяжести 3 7,0 4 10,3

Многоводие 2 4,7 6 15,4*

(умеренное)

Маловодие 1 2,3 з 7.7

Примечание: * - р<0,05 при сравнении показателей данных 1 и 2 подгруппы.

Хроническая гипоксия плода и задержка роста плода осложнили течение беременности в 1 подгруппе в 4,7% наблюдений, тогда как во 2 подгруппе данные осложнения встречались в 15,4% наблюдений (р<0,05). У пациенток 2 подгруппы ЗРП была обнаружена в 7,7% наблюдений, тогда как в 1 подгруппе - в 4,7% наблюдений.

Исследования состояния фетоплацентарной системы подтвердило, что частота ЗРП у беременных 2 подгруппы была выше, чем в 1 подгруппе, как правило, встречалась асимметричная форма задержки развития плода. В 1 подгруппе соответствие результатов фетометрии сроку беременности наблюдалось в 79,1% случаев, в то время как у беременных 2 подгруппы -в 61,5% случаев (р<0,05).

Оценка расположения плаценты показала, что у всех беременных 1 подгруппы оно было нормальным. У пациенток со сниженным уровнем витаминов в 82,1% наблюдений установлено нормальное расположение плаценты, в 7,7% - предлежание плаценты, в 10,3% -низкое расположение плаценты.

Одним из признаков хронической плацентарной недостаточности служили данные кардиотокографии, которые выявили несвоевременное созревание плаценты. Наиболее часто при ПН отмечали опережение степени зрелости плаценты гестационному срока. Так, частота выявления этого признака в подгруппе 1 составила 9,3%, тогда как во 2 подгруппе - в 2-2,5 раза чаще.

У беременных со сниженным уровнем витаминов наиболее часто патологические признаки были отмечены со стороны базальной ЧСС - 25,5% наблюдений, вариабельности базалыюго ритма - 28,2%, количества акцелерации - 20,5% наблюдений. Децелерация была отмечена в 30,8% наблюдений у пациенток 2 подгруппы. У беременных с нормальным уровнем витаминов (1 подгруппа) патологические изменения имели место со стороны показателей базальной ЧСС лишь в 7,0% наблюдений, случаи патологии акцелерации и децелераций выявлены соответственно у 9,3% и 7,0% женщин

данной подгруппы, что достоверно ниже по сравнению с показателями у пациенток 2 подгруппы (р<0,05).

Изучение кровотока в системе «мать-плацента-плод» показало, что в 1 подгруппе значения параметров допплерометрии были следующими: систолодиастолический индекс (СД) составил 1,52+0,14, индекс резистентности (ИР) - 0,67+0,03, пульсационный индекс (ПИ) - 0,67+0,05. В то же время в подгруппе беременных со сниженным уровнем витаминов допплерометрические показатели маточно-плацентарного кровотока возрастали, по сравнению с данными 1 подгруппы.

Нами было установлено повышение систоло-диастолического индекса до 2,69+0,11. Индекс резистентности у пациенток 2 подгруппы достоверно не отличался от такового в 1 подгруппе и составил 0,73+0,02. Пульсационный индекс был достоверно (р<0,05) повышен по сравнению с 1 подгруппой, составив у беременных в 2 подгруппе 0,92+0,10.В дальнейшем было отмечено снижение значений СД в маточной артерии в динамике у большинства обследованных до уровня 1 подгруппы, что объяснялось использованием с профилактической и лечебной целью препаратов, улучшающих маточно-плацентарный кровоток. Компенсаторно-приспособительные реакции со стороны плаценты (в частности увеличение ее толщины) сопровождались снижением систоло-диастолического отношения в маточной артерии, что явилось благоприятным фактором для дальнейшего течения беременности и развития плода.

Таким образом, нами установлено, что кровоток в системе «мать-плацента-плод» был ненарушенным в течение всей беременности лишь у 10 (25,6%) беременных со сниженным уровнем витаминов, в остальных наблюдениях выявлены нарушения маточно-плацентарного кровоснабжения различной степени тяжести.

Основная доля нарушений кровотока соответствовала I А степени, таких наблюдений среди пациенток 1 подгруппы было 20,9%, во 2

подгруппе - 56,4% (р<0,05). В 10,3% наблюдений у пациенток 2 подгруппы выявлены нарушения кровотока I Б степени.

Нами установлено, что в 7,7% наблюдений у пациенток со сниженным уровнем витаминов в плазме крови были отмечены изменения кровотока в системе «мать-нлацента-плод», соответствовавшие II степени, тогда как в 1 подгруппе подобных нарушений кровотока не выявлено.

Таким образом, проведенное нами исследование фетоплацентарного комплекса показало, что у беременных со сниженным уровнем витаминов в плазме крови повышена вероятность развития ХПН, синдрома ЗРП, преждевременного созревания и патологического расположения плаценты.

Оценка частоты обнаружения мало- и многоводия установила, что частота их выявления у пациенток 2 подгруппы составила соответственно 15,4% и 7,7%.

Сравнение частоты выявления преэклампсии установило большую частоту вероятности развития патологии у беременных, не принимавших или нерегулярно принимавших микронутриенты в течение беременности. Так, у пациенток 1 подгруппы преэклампсия развилась только в 9,3% наблюдений, тогда как во 2 подгруппе, у беременных со сниженным уровнем витаминов в плазме крови и нерегулярно принимавших витамины (микронутриенты), значение этого показателя составило 23,1% (рис.1).

Оценка объема кровопотери в родах показала, что у всех пациенток с нормальным уровнем витаминов, регулярно принимавших микронутриенты в течение беременности, кровопотсря была в пределах физиологической, в то же время физиологическая кровопотеря у пациенток 2 подгруппы установлена лишь в 18,0% наблюдений, а в 64,0% кровопотеря составила от 500 до 1000 мл, а в 18,0 % кровопотеря составила более 1000 мл.

Оценка состояния новорожденных по данным шкалы Лпгар на 1 минуте свидетельствовала, что существенно большее количество новорожденных с оценкой ниже 6 баллов было во 2 подгруппе - 23,0%, тогда как в 1 подгруппе число таких детей составило 11,6%.

Более выраженные отличия были обнаружены при сравнении результатов оценки новорожденных на 5 минуте после рождения. Так, если у пациенток с нормальными концентрациями витаминов доля новорожденных с оценкой 8-10 баллов составила 79,0 %, то среди детей женщин 2подгруппы составила 64,1 %. В то же время детей с оценкой 6-7 баллов 2подгруппе была большей, чем в 1 подгруппе- 20,5 % и 5-4 балла -15,4 %.Оценка распределения массы новорожденных показала уменьшение количества новорожденных с весом от 3000 до 4000 г в 2подгруппе до 51,3% относительно этого показателя в 1подгругпте - 65,1 %. Доля новорожденных весом более 4000 г также была несколько меньше в подгруппе женщин со сниженным уровнем витаминов в крови, по сравнению с соответствующим значением в 1 подгруппе.

Подгруппа 1 Подгруппа 2

Рис.1. Частота развития ПЭ у беременных.

Примечание: * - р<0,05 при сравнении данных 1 и 2 подгрупп.

Оценка уровня СЭФР у беременных 1 подгруппы показала, что его содержание составляло 12,2+1,4 пкг/л, во 2 подгруппе отмечено большее его значение - 25,5+2,8 пкг/л (р<0,05).

Еще более выраженным было повышение содержания рецепторов к СЭФР в сыворотке крови обследованных беременных. Так, если у пациенток 1 подгруппы их уровень составлял 1746+218 пкг/л, то у женщин 2 подгруппы их значение было выше - 3065+283 пкг/л.

Оценка концентрации плацентарного фактора роста показала, что его уровень, напротив, был максимальным у женщин с нормальным уровнем витаминов в плазме крови - 428+38 пкг/л. У пациенток 2 подгруппы его значение было меньше и составило 221+41 пкг/л.

Проведенный нами корреляционный анализ показал наличие целого ряда достоверных связей между концентрацией сосудистых факторов и уровнями витаминов в сыворотке крови обследуемых беременных. Была обнаружена отрицательная сильная корреляция (сила связи -0,72) между концентрацией сосудистого эндотелиалыюго фактора, с одной стороны, и уровнем витамина С: чем меньше концентрация аскорбиновой кислоты, тем выше уровень СЭФР, и выше была вероятность развития различных осложнений беременности. Также была выявлена отрицательная корреляция (сила связи -0,69) между уровнем растворимого рецептора к СЭФР и концентрацией фолиевой кислоты в сыворотке крови беременных. Корреляция уровня ПФР с концентрациями витаминов у обследованных женщин была, наоборот положительной, связь была сильной - значение коэффициента корреляции составило 0,77. Таким образом, очевидно, что снижение обеспеченности беременных витаминами с большой вероятностью сопровождается снижением концентрации ПФР, что, в свою очередь, может играть существенную роль в развитии осложнений беременности и в патогенезе преэклампсии у этих женщин.

выводы

1. Нарушения витаминного статуса у беременных проявляются снижением концентраций витаминов А, Е, С, фолиевой кислоты в сыворотке крови беременных и сопровождаются повышением концентрации сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР), уровня его растворимого рецептора (СЭФР-РР) и снижением плацентарного фактора роста (ПФР) в плазме крови беременных.

2. Патологическое течение беременности у пациенток с нарушениями витаминного статуса сопровождается нарушением соотношения между про-и антиангиогенными факторами роста с ранних сроков гестации. Это свидетельствует о роли сосудистых факторов роста в патогенезе нарушений беременности и может быть использовано для прогнозирования акушерских осложнений.

3. У женщин со сниженным витаминным (микронутриентным) статусом и нарушенным балансом сосудистых факторов роста наиболее частым осложнением течения беременности являются:

- в I триместре - угроза прерывания беременности (43,5%) и ранний токсикоз (24,6%).

- во II триместре - угрожающий поздний выкидыш (25,5%), анемия беременных (18,2%), преэклампсия (в 30%), внутриутробная задержка развития плода (35,1 %)

- в III триместре - угроза преждевременных родов (30%), преэклампсия (23,1%), фетоплацентарная недостаточность (20%), анемия (38%).

4. Нарушения фетоплацентарной системы беременных с измененным витаминным статусом и нарушенным балансом сосудистых факторов роста проявляются:

изменениями морфофункциональных характеристик плаценты (опережением срока гестации при отсутствии приема витаминов в 26,3% случаев, утолщением и истончением плаценты);

- сдвигами показателей допплерографии, свидетельствующими о нарушениях кровотока в системе «мать-плацента-плод» (I А степени нарушения кровотока - в 70-72,0% случаев).

5. Особенностями течения родов и послеродового периода при сниженном витаминном статусе и нарушенном балансе сосудистых фактором роста являются: повышенная частота проявлений аномалий родовой деятельности, увеличенная кровопотеря во время родов и увеличение частоты послеродовых осложнений. У новорожденных этих матерей наблюдается снижение показателя шкалы Аигар и снижение массы тела.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В группу риска по развитию преэклампсии необходимо относить беременных при наличии нарушений витаминного статуса (снижение в сыворотке крови уровней витамина С, фолиевой кислоты, ретинола).

2. С целью раннего прогнозирования и профилактики плацентарной недостаточности, синдрома задержки роста плода и преэклампсии у беременных с нарушениями витаминного статуса, целесообразно проводить обследование на определение в сыворотке крови маркеров ПФР и СЭФР-РР с ранних сроков гестации.

3. При проведении санитарно-просветительной работы среди небеременных женщин детородного возраста и беременных акцентировать внимание, в частности, на необходимость регулярного приема витаминов

(беременным витаминного комплекса для беременных) для полноценного развития будущего ребенка.

4. Рекомендации о необходимом количестве потребляемых пищевых веществ беременной должны носить индивидуальный характер. Научным ориентиром для обоснования рекомендаций по использованию витаминно-минеральных комплексов с целью профилактики и алиментарной коррекции микронутриентной недостаточности у беременных женщин должен служить мониторинг обеспеченности женщин витаминами и минеральными элементами.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ IIO ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Тоточиа Н.Э., Конь И.Я., Мурашко A.B. Проблема профилактики презклампсии (гестоза) и гипотрофии плода: перспективы применения микронутриентов.. // Вопросы детской диетологии.-2008,- Т.6.-№ 3.- с.73-76.

2. Тоточиа Н.Э., Бекетова H.A., Мурашко A.B., Конь ИЛ. Изменения содержания витаминов А и Е в крови у беременных группы риска развития презклампсии //Материалы XI Всероссийского конгресса диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье».- М., 2008.- С.108.

3. Тоточиа Н.Э., Бекетова H.A., Переверзева О.Г., Фофанова И.Ю., Мурашко A.B., Конь ИЛ. Влияние дополнительного приема поливитаминных препаратов на обеспеченность витаминами А, Е, С и фолиевой кислотой и исходы беременности у женщин из групп риска по развитию презклампсии (гсстоза). //Материалы симпозиума с международным участием "Питание в профилактике социально-значимых заболеваний" - Красноярск, 2009. - С. 121-123.

4.Тоточиа Н.Э.1, Бекетова H.A.2, Коновалова Л.С.2, Переверзева О.Г.2, Мурашко A.BJ, Конь И.Я.2 . Влияние обеспеченности женщин витаминами на течение беременности. // Вопросы детской диетологии.-2011.- Т.9.-№ 3.-с.43-46.

Список сокращений:

ЗРП - задержка роста плода ИР - индекс резистентности КТГ - кардиотокография МПК - маточно-нлацентарный кровоток ПИ - пульсационный индекс ПЭ - преэклампсия СДО - систоло-диастолическое отношение УЗДГ - ультразвуковая допплерография УЗИ - ультразвуковое исследование ФПН - фетоплацентарная недостаточность ЧСС - частота сердечных сокращений ПФР - плацентарный фактор роста СЭФР - сосудисто-эндотелиальный фактор роста СЭФР-РР - растворимый рецептор сосудисто-эндотелиального фактора роста

Подписано в печать:

15.09.2011

Заказ Ха 5944 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Преэклампсия (ПЭ) занимает одно из ведущих мест в структуре основных причин материнской и перинатальной смертности, сопровождаясь плацентарной недостаточностью, гипотрофией плода, рождением детей с низкой массой тела [Бахтина Т.П. и соавт., 2000; Кулаков В.И. и соавт., 2000; Сухих Г.Т. и соавт., 2008; Baldvin R.W. et al., 2002]. Перечень тяжелых осложнений преэклампсии позволяет рассматривать ее как реальную опасность, требующую своевременной диагностики и интенсивной терапии [Кулаков В.И. и соавт., 2000; Савельева Г.М. и соавт., 2000; Зилб А.П., Шифман Е.М., 2003].

Недостаточное поступление нутриентов, особенно витаминов и микроэлементов, может приводить к различным осложнениям беременности, в том числе к преэклампсии, задержке внутриутробного роста плода (ЗВРП), рождению детей с низкой массой тела и пороками развития [Коденцова В.М. и соавт., 2002; Буданов П.В. и соавт., 2006; Ladipo О.А., 2000., Bartley К.А. et al., 2005]. В связи с этим важнейшую роль в обеспечении полноценного развития плода, профилактике врожденных пороков развития играет правильное питание женщин как на этапе подготовки к ней, так и в течение беременности [Доценко В.А. и соавт., 2003; Тутельян В.А., 2008]. Существует ряд работ, свидетельствующих об эффективности профилактики гипотрофии плода у женщин, получавших витаминную поддержку во время беременности [Fall C.H.D. et al, 2003], о снижении частоты возникновения преэклампсии, преждевременных родов, гестационного диабета и улучшении показателей долговременного здоровья новорожденного [Мурашко JT.E. и соавт., 2003; Сухих Г.Т. и соавт., 2008]. Для профилактики и лечения преэклампсии используют различные препараты, в последнее время пристальное внимание уделяют микронутриентам (комплекс магния и витамина В6, фолиевой и аскорбиновой кислоты, микроэлементам: цинку, йоду, селену и др.) [Мурашко A.B., Аль-Сейкал Т.С., 2005].

Вместе с тем, многие аспекты приема микронутриентов и витаминов во время беременности для профилактики преэклампсии дискутируются до настоящего времени. Актуальность проблемы и необходимость ее решения послужили основанием для проведения данной работы.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Обоснование необходимости профилактического применения микронутриентов у беременных группы риска по развитию преэклампсии и оценка роли сосудистых факторов для раннего прогнозирования данного осложнения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить обеспеченность витаминами А, Е, фолиевой и аскорбиновой кислотой беременных на протяжении всего периода беременности на фоне приема и без приема витаминов.

2. Изучить уровень плацентарного фактора роста (ПФР), сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР), растворимых рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР-РР) у беременных группы риска и их роль в ранней диагностике, прогнозировании преэклампсии.

3. Изучить влияние приема витаминов на исход беременности, родов и состояние новорожденного.

4. Разработать тактику применения витаминов у беременных на основании оценки витаминного статуса.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые дана характеристика особенностей течения беременности у женщин с различным витаминным статусом. На основании данных фетометрии, допплерометрии, кардиотокографии плода, изучения морфофункционального состояния плаценты проведена оценка вероятности развития акушерских осложнений у обследуемых в зависимости от витаминного статуса беременных женщин, продемонстрированы изменения фетоплацентарного комплекса и изменения в системе гемостаза.

Установлено, что нарушения микронутриентного статуса беременных ведут к возрастанию частоты случаев рождения детей с нарушенными адаптивными возможностями в раннем пеонатальном периоде и повышению вероятности развитии инфекций

Выявлены изменения уровня ангиогенных факторов в зависимости от содержания микронутриентов в организме беременных. Доказано возрастание риска развития преэклампсии при повышении сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР), уровня его растворимого рецептора (СЭФР-РР) и снижении концентрации плацентарного фактора роста (ПФР) в сыворотке крови у беременных.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Изучение особенностей течения беременности у женщин с различным витаминным статусом позволило обосновать тактику ведения беременности, родов и послеродового периода у пациенток группы риска, направленную на снижение материнской и перинатальной патологии.

Предложены маркеры для раннего прогнозирования осложнений беременности у женщин с нарушениями витаминного статуса. Исследование ангиогенных маркеров: ПФР, СЭФР, СЭФР-РР может быть внедрено в практику с целыо формирования группы риска по развитию акушерской патологии и своевременного начала лечебно-профилактических мероприятий, мониторинга терапии.

Внедрение в акушерскую практику разработанной и апробированной методики позволяет улучшить исходы беременности и родов у женщин с нарушенным витаминным статусом.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Беременность с нарушенным витаминным статусом сопровождается (по данным допплеромстрии) нарушениями кровотока в системе "мать-плацента-плод", сдвигами параметров кардиотокографии плода, изменениями морфофункциональных характеристик плаценты, что является одной из причин осложнений беременности (угрожающий и начавшийся выкидыш, преждевременные роды, анемии беременных, хроническая фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная задержка роста плода, преэклампсия).

2. Нарушения витаминного статуса у беременных сопровождаются повышением концентрации СЭФР, СЭФР-РР и снижением ПФР в сыворотке крови, что свидетельствует об участии этих факторов в патогенезе преэклампсии и возможности их использования в качестве маркёров развития данной патологии.

3. Нарушения микронутриентного статуса во время беременности приводят к рождению детей со сниженными массо-ростовыми параметрами и показателями по шкале Апгар.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Полученные результаты и основные рекомендации, вытекающие из них, внедрены в практическую работу родильного дома №18 ДЗ г. Москвы и гинекологического отделения ГКБ №55 г. Москвы. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ ПМГМУ им. И.М. Сеченова.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены на XI Всероссийском конгрессе диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье», Москва, 2009 год. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ ПМГМУ им. И.М. Сеченова на базе ФГУ НЦ АГ и П им. В.И.Кулакова Минздравсоцразвития России 29 сентября 2010 года, протокол №4.

ПУБЛИКАЦИИ

Всего по теме диссертации опубликованы 4 работы в научных изданиях, в том числе 2 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация построена по традиционной форме, представлена на 126 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), клинической характеристики беременных и методов исследования (глава 2), результатов собственных исследований (глава 3), обсуждения полученных результатов (глава 4), выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

ВЫВОДЫ

1. Нарушения витаминного статуса у беременных проявляются снижением концентраций витаминов А, Е, С, фолиевой кислоты в сыворотке крови беременных и сопровождаются повышением концентрации сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР), уровня его растворимого рецептора (СЭФР-РР) и снижением плацентарного фактора роста (ПФР) в сьіворотке крови беременных.

2. Патологическое течение беременности у пациенток с нарушениями витаминного статуса сопровождается изменением соотношения между про- и антиангиогенными факторами роста с ранних сроков гестации. Это свидетельствует о роли сосудистых факторов роста в патогенезе нарушений беременности и может быть использовано для прогнозирования акушерских осложнений.

3. У женщин со сниженным витаминным (микронутриентным) статусом и нарушенным балансом сосудистых факторов роста наиболее частым осложнением течения беременности являются:

• в I триместре - угроза прерывания беременности (43,5%) и ранний токсикоз (24,6%о).

• во II триместре - угрожающий поздний выкидыш (25,5%>), анемия беременных (18,2%о), преэклампсия (в 30,1%), внутриутробная задержка развития плода (35,1%)

• в III триместре - угроза преждевременных родов (30,4%>), преэклампсия (23,1%), фетоплацентарная недостаточность (20,3%>), анемия (38,6%).

4. Нарушения фетоплацентарной системы беременных с измененным витаминным статусом и нарушенным балансом сосудистых факторов роста проявляются: изменениями морфофункциональных характеристик плаценты (опережением срока гестации при отсутствии приема витаминов в

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В группу риска по развитию преэклампсии необходимо относить беременных при наличии нарушений витаминного статуса (снижение в сыворотке крови уровней витамина С, фолиевой кислоты, ретинола).

2. С целью раннего прогнозирования и профилактики плацентарной недостаточности, синдрома задержки роста плода и преэклампсии у беременных с нарушениями витаминного статуса целесообразно проводить обследование на определение в сыворотке крови маркеров СЭФР, СЭФР-РР, ПФР с ранних сроков гестации.

3. При проведении сапитарно-просветительной работы среди небеременных женщин детородного возраста и беременных акцептировать внимание на необходимость регулярного приема витаминов (беременным - витаминного комплекса для беременных) для полноценного развития будущего ребенка.

4. Рекомендации о необходимом количестве потребляемых пищевых веществ беременной должны носить индивидуальный характер. Научным ориентиром для обоснования рекомендаций по использованию витаминно-минеральных комплексов с целью профилактики и алиментарной коррекции витаминно-микронутриентной недостаточности у беременных женщин должен служить мониторинг обеспеченности женщин витаминами и минеральными элементами.