Роль агониста дофаминовых рецепторов пирибедила в терапии болезни паркинсона

Пилипович, Анна Александровна

Диссертации по медицине → Нервные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Роль агониста дофаминовых рецепторов пирибедила в терапии болезни паркинсона

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Пилипович, Анна Александровна Москва 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.13

Автореферат диссертации по медицине на тему Роль агониста дофаминовых рецепторов пирибедила в терапии болезни паркинсона

На правах рукописи

ПИЛИПОВИЧ Анна Александровна

РОЛЬ АГОНИСТА ДОФАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ ПИРИБЕДИЛА В ТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Голубев Валерий Леонидович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Парфенов Владимир Анатольевич доктор медицинских наук, профессор Левин Олег Семенович Ведущая организация: Российский Государственный Медицинский Университет

Защита состоится "_"_2005 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д.208.040.07 при Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова, по адресу: 119992 г. Москва, ул. Б. Пироговская д.2 стр.3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова, по адресу: 117998, г. Москва Нахимовский б-р, д.49

Автореферат разослан "_"_2005г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

Доктор медицинских наук, профессор И.В.Дамулин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Болезнь Паркинсона (БП) является одним из довольно распространенных неврологических заболеваний, характерных для лиц зрелого и пожилого возраста, в среднем ее распространенность среди лиц 40-49 лет составляет от 0,8 до 2,2%, 50-59 лет - 1,9%, старше 70 лет - 6,9% [Голубев В.Л. и соавт., 1999]. В связи с постоянным постарением населения, прогнозируется, что к 2040 году частота БП увеличится в 4 раза [Гехт А.Б., 2002]. Учитывая приведенные выше данные эпидемиологии, БП является важной социальной и экономической проблемой.

Ведущей группой препаратов для лечения БП на сегодняшний день являются ДОФА-содержащие препараты. Однако, при длительном лечении эффективность их действия снижается, и появляются побочные эффекты, которые возникают у 90 % пациентов, хотя до конца не выяснено, вызваны ли они только лечением леводопой, или отражают еще и развитие самого заболевания [Tanner C.M., 2000]. Есть- экспериментальные - данные, свидетельствующие о повреждающем действии леводопы на нейроны черной субстанции. Неоднозначным является ее влияние на когнитивные и аффективные нарушения [Cummings J.L., 1995, Нодель М.Р., 2000]. В результате, терапию леводопой обычно стараются использовать, только когда моторные нарушения приводят к значительному снижению качества жизни.

На сегодняшний день оптимальной тактикой ведения пациентов с БП считается монотерапия агонистами дофаминовых рецепторов (АДР) на ранних стадиях БП и их сочетание с препаратами леводопы на развернутых стадиях.

Начало лечения БП с АДР наиболее целесообразно, поскольку позволяет отсрочить назначение леводопы, а в дальнейшем снизить применяемую дозу, и уменьшает вероятность двигательных осложнений. Эффективность АДР в плане моторных проявления БП очевидна, кроме того, предполагается их ноотропное и нейропротективное действие [Гехт А.Б., 2002, Голубев В.Л. с соавт., 2002].

В данной работе в качестве АДР рассматривался пирибедил (проноран), поскольку предполагается, что он является одним из наиболее безопасных и эффективных представителей АДР [Гехт А.Б., 2002]. В связи с относительно недавним началом его активного применения, полный спектр действия препарата до сих пор не изучен, нет общепринятых рекомендаций по его применению. Недостаточно изучена эффективность пирибедила в плане когнитивных функции. Изучение такого влияния особенно важно, поскольку когнитивные нарушения являются существенным фактором социальной дезадаптации пациентов с БП и зачастую не меньше моторных снижают их качество жизни. Отдельной, практически не исследованной областью является влияние пирибедила на биоэлектрическую активность головного мозга. Этот комплекс вопросов послужил предметом детального изучения в нашей работе. Цель исследования: оценка роли пирибедила в терапии когнитивных и двигательных нарушений при болезни Паркинсона. Задачи исследования:

1. Оценить влияние пирибедила на двигательные нарушения и качество жизни у пациентов с БП.

2. Оценить влияние пирибедила на когнитивные и аффективные нарушения у пациентов с БП.

3. Оценить влияние пирибедила на биоэлектрическую активность головного мозга у пациентов с БП.

4. Провести сравнительную оценку эффективности пирибедила в отношении когнитивных и моторных функций в зависимости от стадии, формы БП и выраженности когнитивного дефекта.

5. Провести сравнительную оценку эффективности пирибедила при монотерапии и в сочетании с препаратами леводопы.

Научная новизна. Впервые в рамках одного исследования проведена комплексная оценка влияния пирибедила на двигательные, эмоционально-аффективные и когнитивные нарушения, а также на биоэлектрическую активность мозга пациентов с БП.

Впервые показано изменение биоэлектрической активности головного мозга пациентов с БП на фоне терапии пирибедилом: уменьшение исходно повышенной мощности медленноволновой активности головного мозга и нормализация основных биоэлектрических ритмов.

Показано, что на фоне терапии отмечается достоверное повышение качества жизни пациентов, в особенности, на развёрнутых стадиях БП, при дрожательно-ригидной форме заболевания и у пациентов с лёгкими когнитивными нарушениями. В основе благоприятного воздействия пирибедила на качество жизни лежит уменьшение выраженности двигательных, когнитивных и аффективных нарушений.

В настоящем исследовании впервые было проанализировано влияние пирибедила на двигательные симптомы паркинсонизма не только в зависимости от стадии и формы заболевания, но также и от выраженности когнитивных расстройств. Было показано, что терапия данным препаратом способствует уменьшению основных двигательных симптомов паркинсонизма: гипокинезии, ригидности, тремора покоя и, в несколько меньшей степени, нарушений постуральной устойчивости. В наибольшей степени положительный эффект терапии проявлялся у пациентов с развёрнутыми стадиями заболевания.

Комплексная оценка влияния терапии пирибедилом на когнитивные функции с применением широкой батареи нейропсихологических тестов с количественной оценкой результатов показала, что пирибедил способствует уменьшению выраженности характерных для БП когнитивных расстройств, особенно в сферах памяти, внимания и интеллектуальных операций. Качественный нейропсихологический анализ показал, что когнитивное улучшение на фоне терапии пирибедилом происходило, главным образом, за счёт влияния на регуляторные и нейродинамические механизмы когнитивной деятельности. Также впервые было показано, что положительный ноотропный эффект пирибедила наиболее выражен на ранних стадиях БП, при ригидно-дрожательной форме и при лёгкой выраженности когнитивных нарушений.

Были получены новые данные о том, что пирибедил обладает умеренным антидепрессивным эффектом, в наибольшей степени выраженным у пациентов с развёрнутыми стадиями БП и выраженными когнитивными нарушениями.

Проведена сравнительная оценка эффективности монотерапии и комплексной терапии пирибедилом и мадопаром. Было показано, что наибольший эффект в отношении нарушений постуральной устойчивости и аффективных расстройств наблюдается на фоне комплексной терапии, а эффект в отношении когнитивных функций - при монотерапии пирибедилом. Практическая значимость. В настоящем исследовании показано, что в целях большей эффективности лечения пирибедил целесообразно назначать с учетом не только стадии БП, но и выраженности когнитивного дефекта. В частности, использование пирибедила в качестве монотерапии наиболее оправдано на начальных стадиях паркинсонизма и у пациентов с лёгкими когнитивными расстройствами. В отличие от этого, у пациентов с развёрнутыми стадиями паркинсонизма и, в особенности, при наличии значительно выраженных постуральных расстройств, предпочтительной является комплексная терапия пирибедилом и мадопаром.

В работе продемонстрирован положительный эффект пирибедила в отношении депрессии и когнитивных нарушений. Эти данные могут служить основанием для применения исследуемого препарата у пациентов с БП с когнитивными и аффективными нарушениями. Целесообразно учитывать также, что положительный эффект пирибедила в отношении высших мозговых функций в наибольшей степени был выражен при монотерапии, а антидепрессивный эффект - при сочетании данного препарата с мадопаром. Показано, что в целях безопасности лечения лучше назначать данный препарат методом индивидуализированного титрования, что позволяет минимизировать

риск возникновения побочных эффектов. Кроме того, следует с

осторожностью назначать препарат лицам, имеющим в анамнезе

галлюцинации и другие психотические расстройства.

Положения, выносимые на защиту:

1. Терапия пирибедилом способствует уменьшению выраженности не только основных двигательных симптомов паркинсонизма, но и когнитивных и аффективных нарушений, что, в конечном итоге, приводит к повышению качества жизни пациентов с БП. Положительный эффект пирибедила также отражается в нормализации биоэлектрической активности головного мозга.

2. Эффективность пирибедила при БП зависит от стадии и формы заболевания и выраженности когнитивных расстройств. При этом, наиболее значительное влияние в отношении двигательных нарушений отмечается на развёрнутых стадиях БП, а наиболее выраженное повышение качества жизни - у пациентов с поздними стадиями БП, ригидно-дрожательной формой и легкими когнитивными расстройствами. В отношении когнитивных функции пирибедил наиболее эффективен на ранних стадиях БП, при ригидно-дрожательной форме заболевания и при лёгкой выраженности когнитивных расстройств. Аффективные нарушения в большей степени регрессируют у пациентов с поздними стадиями БП и с выраженными когнитивными нарушениями.

3. Пирибедил оказывает положительный эффект при БП, как при использовании его в качестве монотерапии, так и в сочетании с мадопаром. При этом, комбинированная терапия пирибедилом и мадопаром оказывает

больший эффект на постуральные нарушения и аффективные расстройства, чем монотерапия пирибедилом. В отличие от этого, положительный эффект в отношении когнитивных функций в большей степени выражен у пациентов, получающих монотерапию пирибедилом. Внедрение результатов исследования. Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в практике ведения пациентов с болезнью Паркинсона в отделе патологии вегетативной нервной системы Московской Медицинской Академии им И.М. Сеченова и преподавании соответствующего раздела на кафедре Нервных Болезней ФППО Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова.

Апробация диссертации. Апробация диссертации состоялась 16 сентября 2004 года на заседания научно-методической конференции кафедры Нервных Болезней ФППО и отдела патологии вегетативной нервной системы Московской Медицинской Академии им И.М. Сеченова.

Основные положения диссертационной работы были доложены на 2 научно-практических конференциях кафедры Нервных Болезней ФППО ММА им. И.М. Сеченова, а так же представлены на клинической конференции молодых ученых ФППО «Актуальные вопросы клинической медицины» (Москва, 2002). Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи и 3 тезисов. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав по материалам исследования, выводов, практических рекомендаций, библиографического

указателя работ (50 отечественных и 109 зарубежных авторов). Содержит 43 таблицы, 28 рисунков, и 23 приложения.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования.

Обследовано 60 человек с БП (30 мужчин и 30 женщин), от 44 до 78 лет (65 ± 1,2 г), 23 человека - с ригидно-дрожательной, 13 - с дрожательно-ригидной и 24 - со смешанной формой, стадия заболевания по шкале Хена и Яра в среднем составила 2,3 ± 0,08. Препараты леводопы получали 32 человека (средняя доза 252+37).

Пациенты разделялись на группы по стадиям заболевания (1-2ст-легие/2,5-4ст-тяжелые), форме БП (дрожательно-ригидные/ригидно-дрожательные) и выраженности когнитивного дефекта, с учетом проводимой терапии (монотерапия пирибедилом/сочетанная терапия пирибедилом и мадопаром)

В контрольную группу вошли 10 испытуемых (6 женщин, 4 мужчин) в возрасте от 54 до 72 лет (62,4 ± 1,8г), не страдающие психическими заболеваниями, заболеваниями ЦНС, артериальной гипертонией и не предъявляющие жалобы на снижение памяти или умственной работоспособности.

Каждому испытуемому было проведено клиническое неврологическое, нейропсихологическое, анкетное и электрофизиологическое исследование.

Количественная оценка двигательных нарушений осуществлялась с помощью унифицированной шкалы болезни Паркинсона Фана и Элтона

(UPDRS), оценка стадии заболевания проводилась по шкале Хена и Яра, оценка повседневной активности - по шкале Шваба и Энгланда.

Нейропсихологическое исследование включало: краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE) [Folstein M.F. с соавт., 1975], шкалу деменции Маттиса [Perry R. с соавт., 1996], шкалу оценки функции лобных долей (FAB) [Dubois В. с соавт., 1999], пробы Шульте [Лурия А.Р., 1969], пробы на вербальные ассоциации [ Лурия А.Р., 1969], тест на запоминание 10 слов [Тмуров В.А., 1988], тест семантического кодирования [Knopman D., 1991], тесты на узнавание предметов и абстрактных фигур и тесты на запоминание и воспроизведение фигур [Лурия А.Р., 1969].

Аффективные расстройства оценивались по шкалам Гамильтона и Бека.

Терапия пирибедилом в дозе 150-250 мг проводилась 60 пациентам с БП, средняя доза препарата составила 200мг. После подбора дозы прием пирибедила продолжался 4,5 мес. (в сумме всего 6 мес). Назначенная ранее антипаркинсоническая терапия оставалась неизменной до конца исбледования.

Для статистической обработки полученных данных использовался факторный и корреляционный анализ статистического пакета "SPSS 10". Результаты исследования и их обсуждение.

Двигательные нарушения у обследованных пациентов проявлялись гипокинезией (100%), ригидностью (97%), тремором покоя (92%) и постуральной неустойчивостью (50%). Тремор действия встречался реже (40%) и был менее выражен, чем тремор покоя. У большинства обследованных пациентов (55%) наблюдались нарушения походки различной степени

выраженности. Снижение качества жизни и моторные нарушения были более выражены у пациентов с тяжелыми когнитивными расстройствами. Влияние пирибедила на двигательные нарушения у пациентов с БП.

Улучшение качества жизни и двигательных нарушений в виде стабильного уменьшения тремора покоя на 53% и тремора действия на 55%, ригидности на 49%, брадикинезии на 27% и постуральных нарушений на 37%, а также, снижение общего балла по моторной шкале иРБЕЗШ на 10% выявлялось, в основном, уже через 1,5 мес. и сохранялось на протяжении 6 мес. терапии.

Пациенты на более поздних стадиях заболевания демонстрировали более значительное улучшение по шкале качества жизни, чем пациенты с начальными стадиями БП. Напротив, эффективность терапии в отношении качества жизни была существенно больше у пациентов без выраженных когнитивных расстройств.

Положительное влияние пирибедила на дрожание, ригидность и гипокинезию на развёрнутых стадиях БП было более выражено, чем у пациентов с лёгкими стадиями. Постуральные нарушения в основном улучшились у пациентов с тяжелой стадией заболевания и у пациентов с выраженным когнитивным дефектом, т.е. в тех группах, где они были максимально выражены. Кроме того, на постуральные нарушения больший эффект оказала комбинированная терапия пирибедилом и мадопаром.

У пациентов с дрожательно-ригидной формой качество жизни и моторные показатели улучшились больше, чем у пациентов с ригидно-дрожательной

формой, что свидетельствует о более выраженном действии пирибедила в отношении дрожательных форм.

Когнитивные нарушения. Результаты сравнения пациентов с БП с группой нормальных испытуемых выявляли нарушения мышления, внимания и памяти у пациентов с БП (табл.№1).

Табл_№ 1 Сравнение когнитивных показателей пациентов с БП и __группы возрастной нормы.__

Шкалы и тесты Сре цнее . Шкалы и тесты Среднее

норма БП норма БП

Шк.Маттиса: внимание 36.50 35.35* Шультэ среднее время 40.0 52.4*

инициация 37.00 36.06* Зрительная память воспр-ние: 1 4.00 3.98

Констр. праксис 6.00 5.93 2 3.30 2.62

Концептуализация 38.50 36.17* 3 3.90 3.45

Память 24.10 21.20* отсроченное 4.00 3.09*

Общий балл 142.1 134.94* Зр. память предм. узнавание: 1 5.80 5.67

MMSE 28.50 27.33* 2 5.50 5.65

Счет 4.80 4.38* Зр. память абстр.: 1 5.80 4.89*

Батарея лобных тестов (FAB): Обобщение 3.00 2.57* 2 5.30 4.76

Беглость речи (слова на букву "С") 17.40 12.37* Семантический тест: воспроизведение 1 7.40 6.48

Динамический праксис 3.00 1.85* отсроченное 6.80 5.02*

Простая р-ия выбора 3.00 2.75 с подсказкой 9.90 9.15*

Сложная р-ия выбора 3.00 2.21* узнавание 10.00 9.83

Хватательный рефлекс 3.00 3.00 10 слов: воспроизведение1 5.90 4.24*

Общий балл 18.00 15.17* максимальное 8.50 8.00

Беглость речи: глаголы 31.00 17.96* отсроченное 7.10 5.56*

любые слова 29.70 24.70 среднее 7.10 6.18*

Шультэ 1табл. 40.75 54.81* флюктуации 2.60 3.78*

Шультэ 2табл. 40.00 53.15* Общее количество персевераций 1.80 3.20*

Шультэ Зтабл. 39.25 49.44* Общее количество включений 1.70 2.13

Достоверные значения обозначены: р- 0,05- *

Ведущими механизмами когнитивных нарушений являлись нарушение регуляции произвольной деятельности, связанное с дисфункцией лобных долей, и нейродинамические расстройства, обусловленные патологией глубинных отделов. Кроме того, у пациентов выявлялись признаки дисфункции правого полушария, проявляющейся нарушением запоминания

абстрактных зрительно- пространственных образов при

сохранном предметном гнозисе. У пациентов с тяжелыми стадиями БП, по сравнению с легкими, отмечались более грубые нарушения интеллекта по MMSE, счета, и зрительной памяти, что свидетельствует о постепенном распространении нейродегенеративного процесса на задние отделы коры головного мозга при прогрессировании моторных нарушений. Влияние пирибедила на когнитивные нарушения в общей группе пациентов с БП проявлялось улучшением интегральных показателей интеллекта по шкале деменции Маттиса на 1,7% и 2,1% через 1,5 мес. и через 6 мес. терапии и по батарее лобных тестов на 7,6 и 8,8% (табл.№2). Достоверное улучшение лобных функций определялось по всем пунктам батареи лобных тестов. Выявлялось увеличение беглости речи в задании на свободные ассоциации, улучшение показателей внимания по шкале Маттиса на 1,6 и 2,2% и по таблицам Шультэ. Улучшение памяти отмечалось по шкале Маттиса на 5,6 и 7,6%. В зрительной модальности улучшилось немедленное и отсроченное узнавание и воспроизведение абстрактных фигур. В слуховой модальности увеличилось немедленное и отсроченное воспроизведение, максимальный и

средний объем воспринимаемой информации.

Таблица №2 Влияние пирибедила на когнитивные нарушения _пациентов с БП_

Шкалы и тесты Средние пок-ли Шкалы и тесты Средние пок-ли

фон 1,5 мес. 6 мес. фон 1,5 мес. 6 мес.

Шк.Маттиса: внимание 35.35 35.92* 36.12* Шультэ среднее время 52.4 53.02 54.12

инициация 36.06 36.33 36.40 Зрительная память воспроизведение: 1 2.62 3.16* 3.13*

Констр. праксис 5.93 5.98 5.95 2 3.09 3.52* 3.68*

Концептуализация 36.17 36.65* 36.64* 3 4.89 5.29* 5.51*

Память 21.20 22.39* 22.81* отсроченное 4.76 5.10* 5.32*

Общий балл 134.94 137.2* 137.83* Зрительная память предм. узнавание: 1 5.67 5.82 5.78

MMSE 27.33 27.82 27.76 2 5.65 5.82 5.78

Счет 4.38 4.67 4.52 Зр. память абстр.:1 6.48 6.82 6.95*

Батарея лобных тестов:Обобщение 2.57 2.84* 2.86* 2 5.02 5.86* 6.00*

Беглость речи 12.49 13.22 14.19* Семантический тест: воспр-ние 1 9.15 9.48* 9.38

Динамич. праксис 1.85 2.24* 2.36* отсроченное 9.83 9.84 9.86

Простая р-ия выбора 2.75 2.86 2.95* с подсказкой 4.24 4.84* 5.26*

Сложная р-ия выбора 2.21 2.61* 2.69* узнавание 8.00 8.33 8.60*

Хватательный р. 15.17 16.33* 16.50* 10 слов: воспр-ние1 5.56 6.53* 6.74*

Общий балл 24.70 25.55 28.49* максимальное 6.18 6.65* 7.04*

Беглость речи: гл 17.56 17.38 18.53 отсроченное 3.20 2.48 2.68

любые слова 17.96 17.76 19.53 среднее 2.13 1.74 1.48

Шультэ 1табл. 54.81 53.60 55.90 флюктуации 52.4 53.02 54.12

Шультэ 2табл. 53.15 53.08* 54.45 Общее кол-во персевераций 2.62 3.16* 3.13*

Шультэ Зтабл. 49.44 53.48 51.14 Общее кол-во включений 3.09 3.52* 3.68*

Достоверные значения обозначены: * р- 0,05

По нашим данным улучшение мышления, памяти и внимания происходило в основном за счет повышения активности психических процессов и улучшения нейродинамических характеристик. О повышении активности психических процессов свидетельствует увеличение объёма непосредственного воспроизведения в тестах на память и улучшение динамического праксиса. Об улучшении нейродинамики когнитивных процессов может говорить уменьшение времени выполнения проб Шульте и увеличение объёма отсроченного воспроизведения слов. Последнее объясняется уменьшением тормозимости следа памяти интерферирующими воздействиями. Кроме того, у пациентов выявлялось улучшение механизмов целостного восприятия рисунка, т.е. функции правого полушария, о чем свидетельствует положительная динамика в тестах на узнавание абстрактных фигур. Наиболее устойчивое

влияние пирибедил оказал в сфере регуляции произвольной

деятельности, о чем свидетельствует длительное (в течение 6 месяцев) повышение всех показателей батареи лобных тестов. Улучшение нейродинамики было менее стойким, что видно из пробы Шульте. Положительная динамика по данному показателю фиксировалась только через 1,5 месяца терапии; дальнейшие различия с исходным уровнем не достигали статистической значимости.

При исследовании влияния пирибедила в зависимости от стадии заболевания было получено, что у пациентов с легкими стадиями заболевания терапия пирибедилом оказывала более значимый положительный эффект в виде улучшения регуляторных функций лобных долей и нейродинамических показателей, т.е. функции глубинных срединных структур, а также правополушарных механизмов холистатического восприятия, чем, у пациентов с тяжелыми стадиями заболевания, у которых улучшение произошло только в сфере регуляции произвольной деятельности. Надо отметить также, что у пациентов, получающих монотерапию пирибедилом, обнаруживается более значительное улучшение когнитивных функций, чем у пациентов с комплексной терапией пирибедилом и мадопаром, что можно объяснить более тяжелым исходным состоянием пациентов принимающих мадопар.

При оценке влияния пирибедила в зависимости от формы заболевания было выявлено, что у пациентов с преобладанием дрожания наблюдается менее выраженное улучшение когнитивных функций, в виде улучшения интегральных показателей интеллекта и лобных функций, а также улучшения

холистатического узнавания, чем у пациентов с преобладанием ригидности, у которых, кроме того, выявлялось улучшение функций задних отделов коры (т.к. увеличился показатель ММ8Е) и улучшение нейродинамических характеристик в тестах на зрительную и слухоречевую память. При комплексной терапии пирибедилом и мадопаром "ригидные" пациенты также лучше реагировали на пирибедил, чем "дрожательные".

При исследовании влияния пирибедила на пациентов с разной выраженностью когнитивных расстройств, улучшение по большему числу показателей были выявлены у пациентов с легкими когнитивными нарушениями на монотерапии пирибедилом. У них наблюдалось улучшение регуляторных функций и нейродинамики, в то время как у пациентов с тяжелыми нарушениями на монотерапии улучшение тех же функций, произошло по меньшему числу показателей. У пациентов с легкими когнитивными расстройствами и комплексной терапией улучшение было менее выраженным, чем у пациентов на монотерапии. У пациентов с выраженными когнитивными расстройствами на комплексной терапии улучшения были минимальны и кратковременны. В целом можно сказать, что наиболее выраженная динамика отмечалась у наименее тяжелых пациентов.

Аффективные нарушения. До лечения пирибедилом депрессия по шкалам Гамильтона и Бэка обнаружилась у 42 пациентов (70%), из них по шкале Гамильтона у - 12 (14 и более баллов) и по шкале Бэка - у 42 человек. Средний балл по шкале Гамильтона и Бэка составил 9,6 + 0,74 и 16,91 + 1,31. У пациентов, принимающих мадопар, с тяжелыми стадиями БП и с

выраженными когнитивными нарушениями депрессия более

выражена, чем у пациентов, не принимающих мадопар, с легкими стадиями и отсутствием когнитивных нарушений. Форма заболевания не коррелировала с выраженностью депрессии.

Влияние пирибедила на аффективные нарушения пациентов.

Пирибедил достоверно снизил средний балл по шкалам депрессии Гамильтона и Бэка в общей группе больных. Через 1,5 месяца лечения средний балл по шкале Гамильтона снизился с 9,48 до 6,15, т.е. на 35% от начального значения и через 6 месяцев оставался 6,13, по опроснику Бэка средний балл снизился с 16,65 до 13,00, т.е. на 22 %, и через 6 месяцев оставался 13,76 (17%). При этом наибольшая эффективность отмечалась у пациентов, принимающих мадопар, с тяжелыми стадиями БП и с выраженными когнитивными нарушениями. Вероятно, это можно объяснить исходно большей выраженностью депрессии у данных пациентов.

Электроэнцефалографические изменения выявлялись у всех пациентов с БП в виде сглаженности регионарных различий, т.е повышения мощности ритма преимущественно в передних отделах и повышения мощности медленных ритмов. У пациентов с тяжелыми стадиями заболевания данные изменения были более выражены, включали также повышение мощности р ритмов, что свидетельствует о нарастании подкорково-диэнцефальной дисфункции.

Надо отметить, что у пациентов с выраженным когнитивным дефектом отмечалось более выраженное повышение мощности медленных ритмов и а

ритма, чем у пациентов с легкими когнитивными нарушениями, что, вероятно, свидетельствует о более тяжелой стадии заболевания, и, соответственно, выраженности подкорково-диэнцефальных нарушений. Влияние пирибедила на электроэнцефалографические показатели заключалось в нормализации распределения и представленности а ритма, т.е.снижении исходно повышенной мощности а ритма в передних отделах.

Надо отметить, что у пациентов принимающих мадопар, терапия пирибедилом приводила к стойкому снижению активности,

свидетельствующему о нормализации деятельности подкорковых структур, тогда как у пациентов без сопутствующей терапии мадопаром б активность в основном оставалась на прежнем уровне, а снижение мощности а ритма было кратковременным и отмечалось только в лобных областях. Более выраженное изменение мощностей под действием пирибедила у пациентов принимающих мадопар, возможно, связано с более грубыми исходными изменениями ЭЭГ у данных пациентов, а также суммацией действия пирибедила и мадопара.

Действие пирибедила довольно очевидно зависело от стадии заболевания. У пациентов с легкой стадией БП выявлялось локальное снижение мощностей ритмов в передних отделах, тогда как у пациентов с тяжелыми стадиями выявлялось диффузное снижение мощностей, везде, кроме затылочных областей, и диффузное, но менее выраженное, чем снижение снижение мощностей. Снижение мощности ритма в сторону его нормализации можно объяснить положительным влиянием пирибедила на уровне диэнцефальных допаминэргических структур. Уменьшение активности отмечалось только у

пациентов с тяжелыми стадиями заболевания, у которых оно было наиболее выражено.

Форма заболевания также влияла на действие пирибедила. У пациентов с преобладанием ригидности отмечалось более диффузное и длительное снижение мощности ритма, чем у дрожательных пациентов. Уменьшение 0 активности отмечалось только у "ригидных" пациентов. Кроме того, у пациентов с дрожательно-ригидной формой изменения мощности носили временный характер и в большинстве случаев исчезали к 6 месяцу терапии, а у пациентов с ригидно-дрожательной формой изменения развивались медленнее и носили более устойчивый характер. Таким образом, ЭЭГ параметры пациентов с преобладанием ригидности претерпели большие изменения, чем параметры пациентов с преобладанием дрожания, что согласуется с вышеупомянутым наблюдением о более значительном улучшении когнитивных функций у пациентов с ригидно-дрожательной формой.

В группах с разной выраженностью когнитивного дефекта не выявлялось четкой зависимости действия пирибедила на активность от выраженности когнитивного дефекта. Однако, снижение мощности 0 ритма выявлялось только в группах с тяжелыми когнитивными нарушениями, что свидетельствует о большем влиянии пирибедила в этих группах.

Таким образом, можно сказать, что пирибедил нормализует биоэлектрическую активность головного мозга в зависимости от исходной выраженности нарушений, больший эффект он оказывает на пациентов с тяжелыми стадиями заболевания, ригидно-дрожательной формой и

выраженными когнитивными нарушениями, а также на пациентов,

принимающих мадопар, т.е. при исходно более тяжелых изменениях.

Побочные эффекты терапии пирибедилом. Наиболее частым побочным эффектом на фоне лечения пирибедилом являлись желудочно-кишечные явления, которые выявлялись у 40% пациентов, в виде тошноты легкой и средней степени выраженности, которая в большинстве случаев проходила сама и не нуждалась в коррекции дозы пирибедила или применении противорвотных средств. Появление или усиление галлюцинаций у 10% от общего числа больных, которые исчезали при уменьшении дозы препарата. Ортостатическая гипотензия появилась у 5% пациентов, не носила выраженного характера и не требовала снижения дозы препарата. Необходимость отмены пирибедила возникла у 2х человек и была связана с желудочно-кишечными побочными явлениями и галлюцинациями.

ВЫВОДЫ

1. Терапия пирибедилом улучшает качество жизни пациентов с БП посредством уменьшения не только моторных, но и когнитивных и аффективных нарушений. Пациенты с поздними стадиями БП, дрожательно-ригидной формой и легкими когнитивными нарушениями демонстрируют более выраженное улучшение качества жизни, чем пациенты с легкими стадиями, ригидно-дрожательной формой и выраженными когнитивными изменениями.

2. Пирибедил оказывает положительное влияние на моторные нарушения

пациентов с БП в виде стабильного улучшения тремора покоя на 53% и тремора действия на 55%, ригидности на 49%, брадикинезии на 27% и постуральной устойчивости на 37%.

3. Влияние пирибедила на дрожание, ригидность и гипокинезию более выражено у пациентов с тяжелыми стадиями БП. Постуральные нарушения также уменьшаются преимущественно у пациентов с тяжелой стадией заболевания и у пациентов с выраженными когнитивными нарушениями. Степень уменьшения при этом достигает 33 - 39%.

4. Пирибедил оказывает положительное действие на когнитивные функции у 80% пациентов с БП улучшая мышление (45%), память (73%) и внимание (у 60% больных). Качественный нейропсихологический анализ свидетельствует, что в основе положительного когнитивного эффекта пирибедила лежит повышение активности психических процессов и улучшение нейродинамических характеристик.

5. Терапия пирибедилом в отношении когнитивных функций оказалась более эффективной на ранних стадиях БП, при ригидно-дрожательной форме заболевания и при легкой выраженности когнитивных расстройств.

6. Пирибедил обладает умеренным антидепрессивным действием, наиболее выраженным на тяжёлых стадиях БП и у пациентов с выраженными когнитивными нарушениями.

в отношении когнитивных функций в большей степени выражен у пациентов, получающих монотерапию пирибедилом.

свидетельствовать о благоприятном воздействии пирибедила на подкорково-диэнцефальные структуры. Применение пирибедила у пациентов с тяжелыми стадиями и ригидно-дрожательной формой заболевания, а также его сочетание с мадопаром оказывает наиболее выраженное действие на биоэлектрическую активность мозга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение пирибедила в качестве монотерапии наиболее целесообразно у пациентов с ранними стадиями БП и без выраженных когнитивных нарушений. При недостаточной эффективности у пациентов с легкими стадиями заболевания к пирибедилу могут быть добавлены небольшие дозы леводопосодержащих препаратов. На более поздних стадиях заболевания, при наличии значительных постуральных нарушений, наиболее оптимальной является комплексная терапия пирибедилом и мадопаром.

2. Дополнительным аргументом для назначения пирибедила может служить наличие депрессии и когнитивных нарушений, поскольку, как показало проведённое исследование, пирибедил обладает положительным ноотропным и умеренным антидепрессивным эффектом. При этом, антидепрессивный эффект пирибедила в большей степени выражен при

сочетании данного препарата с мадопаром, а ноотропный эффект -при монотерапии.

3. Для избежания развития побочных эффектов следует назначать препарат постепенно, методом индивидуального титрования, кроме того, с осторожностью назначать препарат у лиц с наличием в анамнезе галлюцинаций.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. ПилиповичА.А.Нейропсихологическое и неврологическое исследование лобной дисфункции при сосудистых и дегенеративных заболеваниях головного мозга// Материалы Итоговой научной студенческой конференции ФНПК ММА им. И.М. Сеченова. М., 1999. - с.29;

2. Пилипович А.А. Comparison of frontal lobe dysfunction in cerebrovascular and neurodegenerative diseases// Материалы 10th European Students Conference at the Charite, Berlin October, 1999.

3. Пилипович А.А., Захаров В.В., Дамулин И.В. Лобная дисфункция при сосудистой деменции// Клиническая геронтология. -2001. -т.7.- №5-6.-с.35-41;

4. Пилипович А.А. Проноран в комплексной терапии болезни Паркинсона. // Материалы клинической конференции молодых ученых ФППО «Актуальные вопросы клинической медицины», М., 2002. - с.64-68;

5. Голубев В.Л., Садеков Р.А., Пилипович А.А., Проноран в лечении болезни Паркинсона. Обзор литературы//Лечение нервных болезней, 2002.-№2.-с.13-17;

6. Пилипович А.А., Садеков РА, Голубев В.Л. Проноран в терапии начальных стадий болезни Паркинсона. // Лечение нервных болезней, 2003.-№3.-с.22-27.

Для заметок

Заказ № 617 Подписано в печать 2712 04 Тираж 80 экз Усл пл 1

ООО "Цифровичок", теч 741-18-71,505-28-72

с/г ГЫ

450

Оглавление диссертации Пилипович, Анна Александровна :: 2005 :: Москва

Введение

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Практическая значимость

Положения, выносимые на защиту

Глава I. Обзор литературы

1.1. Этиология и патогенез болезни Паркинсона

1.2. Патоморфология болезни Паркинсона

1.3. Клинические особенности болезни Паркинсона

1.4. Нейропсихологические и аффективные нарушения при болезни Паркинсона

1.5. Электроэнцефалографические изменения при болезни Паркинсона

1.6. Лечение болезни Паркинсона

1.6.1. Нейропротекторная терапия

1.6.2. Симптоматическая терапия

1.7. Общая характеристика агонистов дофаминовых рецепторов

Глава II. Материал и методы исследования

2.1. Общая характеристика пациентов с БП

2.2. Разделение пациентов на группы

2.3. Общая характеристика контрольной группы 48 2.5. Методы исследования

Глава Ш. Результаты исследования

3.1. Результаты фонового обследования пациентов с БП

3.1.1. Оценка двигательных нарушений.

3.1.2. Оценка аффективных нарушений.

3.1.3. Оценка когнитивных показателей пациентов с БП и сравнение с возрастной нормой.

3.1.4. Оценка электрофизиологических показателей пациентов с БП и сравнение с возрастной нормой.

3.2. Оценка эффективности агониста дофаминовых рецепторов пирибедила при лечении БП.

3.2.1. Влияние пирибедила на стадию заболевания и качество жизни пациентов с БП.

3.2.2. Влияние пирибедила на двигательные нарушения пациентов с БП

3.2.3. Влияние пирибедила на аффективные нарушения пациентов с БП

3.2.4. Влияние пирибедила на когнитивные нарушения пациентов с болезнью

Паркинсона

3.2.5.Влияние пирибедила на электрофизиологические показатели пациентов с 88 болезнью Паркинсона

3.3.Выраженность побочных эффектов пирибедила при болезни Паркинсона

Глава IV. Обсуждение результатов 96 Выводы 110 Практические рекомендации 112 Список литературы 113 Приложения

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Пилипович, Анна Александровна, автореферат

Актуальность проблемы

Болезнь Паркинсона (БП) является одним из довольно распространенных неврологических заболеваний; среди нейродегенеративных заболеваний она занимает второе место по частоте после болезни Альцгеймера [146]. БП характерна для лиц зрелого и пожилого возраста, в среднем ее распространенность среди лиц 40-49 лет составляет от 0,8 до 2,2%, 50-59 лет - 1,9%, старше 70 лет - б,9%[12]. В связи с постоянным постарением населения, прогнозируется, что к 2040 году частота БП увеличится в 4 раза [10]. Учитывая приведенные выше данные эпидемиологии, БП является важной социальной и экономической проблемой.

Ведущей группой препаратов для лечения БП на сегодняшний день являются ДОФА-содержащие препараты. Однако, при длительном лечении эффективность их действия снижается, и появляются побочные эффекты, которые возникают у 90 % пациентов, хотя до конца не выяснено, вызваны ли они только лечением леводопой, или отражают еще и развитие самого заболевания [62]. Есть экспериментальные данные, свидетельствующие о повреждающем действие леводопы на нейроны черной субстанции. Неоднозначным является ее влияние на когнитивные и эмоциональные нарушения [67, 2, 33]. В результате, терапию леводопой обычно стараются использовать, только когда моторные нарушения приводят к значительному снижению качества жизни.

На сегодняшний день оптимальной тактикой ведения пациентов с БП считается монотерапия АДР на ранних стадиях БП и их сочетание с препаратами леводопы на развернутых стадиях. Начало лечения БП с АДР наиболее целесообразно, поскольку позволяет отсрочить назначение леводопы, а в дальнейшем снизить применяемую дозу, и уменьшает вероятность двигательных осложнений. Эффективность АДР в плане моторных проявления БП не оставляет сомнений, кроме того, предполагается их ноотропное и нейропротективное действие[11,13].

В данной работе в качестве АДР рассматривался пирибедил, поскольку есть данные, свидетельствующие о том, что он является одним из наиболее безопасных и эффективных представителей АДР [11]. В связи с относительно недавним началом его активного применения, полный спектр действия препарата до сих пор не изучен, нет общепринятых рекомендаций по его применению. Недостаточно изучена эффективность пирибедила в плане когнитивных функции. Изучение такого влияния особенно важно, поскольку когнитивные нарушения являются существенным фактором социальной дезадаптации пациентов с БП и зачастую не меньше моторных снижают их качество жизни. Отдельной, практически не исследованной областью является влияние пирибедила на биоэлектрическую активность головного мозга. Этот комплекс вопросов и послужил предметом детального изучения в нашей работе.

Цель исследования.

Оценка роли пирибедила в терапии когнитивных и двигательных нарушений при болезни Паркинсона.

Задачи исследования.

1. Оценить влияние пирибедила на двигательные нарушения и качество жизни у пациентов с БП.

2. Оценить влияние пирибедила на когнитивные и аффективные нарушения у пациентов с БП.

3. Оценить влияние пирибедила на биоэлектрическую активность головного мозга у пациентов с БП.

Научная новизна.

Впервые в рамках одного исследования проведена комплексная оценка влияния пирибедила на двигательные, эмоционально-аффективные и когнитивные нарушения, а также на биоэлектрическую активность мозга пациентов с БП.

Показано, что на фоне терапии отмечается достоверное повышение качества жизни пациентов, в особенности на развёрнутых стадиях БП, при дрожательно-ригидной форме заболевания и у пациентов с лёгкими когнитивными нарушениями. В основе благоприятного воздействия пирибедила на качество жизни лежит уменьшение на фоне терапии данным препаратом выраженности двигательных, когнитивных и аффективных нарушений.

В настоящем исследовании впервые было проанализировано влияние пирибедила на двигательные симптомы паркинсонизма в зависимости не только от стадии и формы заболевания, но также и от выраженности когнитивных расстройств. Было показано, что терапия данным препаратом способствует уменьшению основных двигательных симптомов паркинсонизма: гипокинезии, ригидности, тремора покоя и, в несколько меньшей степени, нарушений постуральной устойчивости. В наибольшей степени положительный эффект терапии проявлялся у пациентов с развёрнутыми стадиями заболевания.

Комплексная оценка влияния терапии пирибедилом на когнитивные функции с применением широкой батареи нейропсихологических тестов с количественной оценкой результатов показала, что пирибедил способствует уменьшению выраженности характерных для БП когнитивных расстройств, особенно в сферах памяти, внимания и интеллектуальных операций. Качественный нейропсихологический анализ показал, что когнитивное улучшение на фоне терапии пирибедилом происходило, главным образом, за счёт влияния на регуляторные и нейродинамические механизмы когнитивной деятельности. В данном исследовании также впервые было показано, что положительный ноотропный эффект пирибедила наиболее выражен на ранних стадиях БП, при ригидно-дрожательной форме и при лёгкой выраженности когнитивных нарушений.

Были получены новые данные о том, что пирибедил обладает умеренным антидепрессивным эффектом, в наибольшей степени выраженным у пациентов с развёрнутыми стадиями паркинсонизма и выраженными когнитивными нарушениями.

Практическая значимость.

В настоящем исследовании показано, что в целях большей эффективности лечения пирибедил целесообразно назначать с учетом не только стадии БП, но и выраженности когнитивного дефекта. В частности, использование пирибедила в качестве монотерапии наиболее оправдано на начальных стадиях паркинсонизма и у пациентов с лёгкими когнитивными расстройствами. В отличие от этого, у пациентов с развёрнутыми стадиями паркинсонизма и, в особенности, при наличии значительно выраженных постуральных расстройств, предпочтительной является комплексная терапия пирибедилом и мадопаром.

Показано, что в целях безопасности лечения лучше назначать данный препарат методом индивидуализированного титрования, что позволяет минимизировать риск возникновения побочных эффектов. Кроме того, следует с осторожностью назначать препарат лицам, имеющим в анамнезе галлюцинации и другие психотические расстройства. Основные положения, выносимые на защиту:

3. Пирибедил оказывает положительный эффект при БП как при использовании его в качестве монотерапии, так и в сочетании с мадопаром. При этом, комбинированная терапия пирибедилом и мадопаром оказывает больший эффект на постуральные нарушения и аффективные расстройства, чем монотерапия пирибедилом. В отличие от этого, положительный эффект в отношении когнитивных функций в большей степени выражен у пациентов, получающих монотерапию пирибедилом.

Апробация и внедрение результатов работы По теме диссертации опубликовано 3 статьи и 3 тезисов.

Структура и объем работы Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав по материалам исследования, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя работ (50 отечественных и 109 зарубежных авторов). Содержит 43 таблицы, 28 рисунков, и 23 приложения.

Заключение диссертационного исследования на тему "Роль агониста дофаминовых рецепторов пирибедила в терапии болезни паркинсона"

ВЫВОДЫ

2. Пирибедил оказывает положительное влияние на моторные нарушения пациентов с БП в виде стабильного улучшения тремора покоя на 53% и тремора действия на 55%, ригидности на 49%, брадикинезии на 27% и постуральной устойчивости на 37%.

7. Комбинированная терапия пирибедилом и мадопаром оказывает больший эффект на постуральные нарушения, а также эмоциональные расстройства, чем монотерапия пирибедилом. В отличие от этого, положительный эффект в отношении когнитивных функций в большей степени выражен у пациентов, получающих монотерапию пирибедилом.

8. Пирибедил оказывает нормализующее действие на биоэлектрическую активность головного мозга в виде нормализации распределения а ритма, снижении исходно повышенных мощностей р и 6 ритмов. Это может свидетельствовать о благоприятном воздействии пирибедила на подкорково-диэнцефальные структуры. Применение пирибедила у пациентов с тяжелыми стадиями и ригидно-дрожательной формой заболевания, а также его сочетание с мадопаром оказывает наиболее выраженное действие на биоэлектрическую активность мозга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение пирибедила в качестве монотерапии наиболее целесообразно у пациентов с ранними стадиями БП и без выраженных когнитивных нарушений.

При недостаточной эффективности у пациентов с легкими стадиями заболевания к пирибедилу могут быть добавлены небольшие дозы леводопосодержащих препаратов.

На более поздних стадиях заболевания, при наличии значительных постуральных нарушений, наиболее оптимальной является комплексная терапия пирибедилом и мадопаром.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Пилипович, Анна Александровна

1. Артеменко А. Р. Фототерапия паркинсонизма// Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1997.

2. Артемьев Д.В. Возрастные аспекты болезни Паркинсона// Дис. . канд. мед. наук. -М., 1995.

3. Артемьев Д.В., Глозман Ж.М. Нарушения высших психических функций при болезни Паркинсона// Достижения в нейрогериатрии/ Под ред. Яхно Н.Н., Дамулина И.В. -М., 1995. с.46-60.

4. Бархатова В.П. Нейротрансмиттерная организация базальных ганглиев// Экстропирамидные расстройства: руководство по диагностике и лечению/ Под ред. Штока В.Н., Ивановой-Смоленской И.А., Левина О.С. М.: МЕДпрес-информ, 2002. — с.9-16.

5. Блейхер В.М., Крук И.В., Боков С.Н. Практическая патопсихология // Руководство для врачей и медицинских психологов. Ростов-на-Дону: Феникс, 1996.

6. Бойко А.Н., Батышева Т.Т., Чикина Е.С. и др. Опыт использования агонистов дофаминовых рецепторов в амбулаторном лечении болезни Паркинсона// Журнал неврологии и психиатрии 2003.- №9. - с.54-58.

7. Вейн A.M., Вознесенская Т.Г., Голубев В.Л. Заболевания вегетативной нервной системы// Руководство для врачей/ Под ред. Вейна A.M. М.: Медицина, 1991.

8. Вейн A.M., Вознесенская Т.Г., Голубев В.Л., Дюкова Г.М. Депрессия в неврологической практике (клиника, диагностика, лечение). — М., 1998.

9. Гехт А.Б. Лечение полезни Паркинсона: применение пирибедила // Журнал неврологии и психиатрии 2004. - №1. - с. 54-56.

10. Гехт А.Б. Применение агонистов дофамина в лечении болезни Паркинсона// Журнал неврологии и психиатрии 2002. - №9. - с. 54-58.

11. Гехт А.Б. Применение аналогов дофамина при болезни Паркинсона// Журналневрологии и психиатрии 2002. - №12. - с.53-55.

12. Голубев B.JI., Левин Я.И., Вейн A.M. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма М.: МЕДпресс, 1999.

13. Голубев В.Л., Садеков Р.А., Пилипович А.А., Проноран в лечении болезни Паркинсона// Лечение нервных болезней 2002. - №2. - с. 13-17.

14. Елкин М.Н. Количественные характеристики ЭЭГ при паркинсонизме: связь с клиническими, когнитивными, возрастными особенностями // Дисс. . канд. мед. наук. М., 1996.

15. Захаров В.В. Нарушения когнитивных функций при болезни Паркинсона и симптоматическом паркинсонизме// Дисс. д-ра. мед. наук. — М., 2003.

16. Захаров В.В., Ахутина Е.В., Яхно Н.Н. Нарушение памяти при болезни Паркинсона.// Журнал неврологии и психиатрии. 1999. - №4. - с. 17-22.

17. Захаров В.В., Дамулин И.В. Диагностика и лечение нарушений памяти и других высших мозговых функций у пожилых// Методические рекомендации/ Под ред. Н.Н.Яхно.-М., 1997.

18. Захаров В.В.Когнитивные нарушения при болезни Паркинсона// Методическое пособие. М., 2003.

19. Зенков Л.Р. Клиническая электроэнцефалография (с элементами эпилептологии).- М.: МЕДпресс-информ, 2001.- с. 195-198.

20. Каменецкий В.К. Паркинсонизм (2-е изд.). СПб: Питер, 2001. - с.171-176.

21. Коберская Н.Н. Клинико-электрофизиологические характеристики когнитивных нарушений при болезни Паркинсона и симптоматическом паркинсонизме.// Дисс. . канд. мед. наук. М., 2003.

22. КорсаковаН.К., Московичюте Л.И. Клиническая нейропсихология//— М — 2003—144с.

23. Кривонос О.В. Сравнительное исследование эффективности агонистов дофаминовых рецепторов и ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы при лечении поздних стадий

24. БП.// Дисс. канд. мед. наук. М., 2003.

25. Крупина Н.А., Крыжановский Г.Н. Недостаточность дофаминергической нигростриарной сиситемы как дизрегуляционный механизм дофаминзависимого депрессивного синдрома// Журнал неврологии и психиатрии 2003. -№4. - с.42-46.

26. Левин О.С. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона// Лечение нервных болезней 2003. - №1. - с.14-17.

27. Левин О.С. Психические расстройства при болезни Паркинсона и их коррекция// Экстропирамидные расстройства: руководство по диагностике и лечению / Под ред. Штока В.Н., Ивановой-Смоленской И.А., Левина О.С. М.: МЕДпрес-информ, 2002. - с.125-152.

28. Левин О.С., Федорова Н.В., Смоленцева И.Г. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона//Русский медицинский журнал-2000. -№15. с.643-646.

29. Литвиненко И.В., Одинак М.М. Патогенентические основы формирования когнитивных и психотических нарушений при болезни Паркинсона/ Журнал неврологии и психиатрии 2004 №4, - с. 72-76.

30. Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека. Изд.2 М.: МГУ, 1969.

31. Лурия А.Р. Мозг человека и психические процессы. М: Педагогика, 1970. - т.2.

32. Нодель М.Р. Двигательные флюктуации и дискинезии при болезни Паркинсона.// Неврологический журнал 2000. - №1. - с.49-56.

33. Нодель М.Р. Клинические особенности и эффективность дофаминергической терипии поздних стадий болезни Паркинсона// Дисс. . канд. мед. наук. —М., 2000.

34. Нодель.М.Р., Артемьев Д.В., Яхно Н.Н. Применение мадопара ГСС и мадопара

35. Д(диспергируемого) при болезни Паркинсона// Неврологический журнал 2000. -№2. - с.42-46.

36. Преображенская И.С. Изменение проницаемости гемато-энцефалического барьера при деменции альцгеймерского типа и паркинсонизме с когнитивными нарушениями. // Дисс. канд. мед. наук. М., 1999.

37. Садеков Р.А. Вегетативные нарушения при болезни Паркинсона// Журнал неврологии и психиатрии 1996. - №3. - с. 104-105.

38. Садикова О.Н., Глозман Ж.М. Компьютерно-томографические корреляты когнитивных расстройств при болезни Паркинсона// Журнал неврологии и психиатрии 1997. - №10.- с.40-43.

39. Селихова М.В., Пятницкий А.Н., Аристова Р.А. и др. Дифференцированный подход к лечению пациентов с болезнью Паркинсона в раннем периоде. // Журнал неврологии и психиатрии 2004. - №4. - с. 24 - 29.

40. Серкин Г.В. Клинико-нейрофизиологические аспекты болезни Паркинсона// Дисс. . канд. мед. Наук. 2001.

41. Смоленцова И.Г. Влияне агонистов дофаминовых рецепторов на двигательные и нейропсихологические нарушения при болезни Паркинсона// Дисс. канд. мед. наук. М., 2000.

42. Тмуров В.А. Клинико-психологическое исследование Иркутск: Иркутский Университет, 1988.

43. Федорова Н. В., Артемьева Е.Г. Применение пронорана современного агониста дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона // Информационное письмо- М., 2003.

44. Федорова Н.В., Ким И.П. Лечение болезни Паркинсона// Журнал неврологии и психиатрии 2002. - №2. - с.68-75.

45. Цэрэнсодном Баясгалан. Эффекетивность агониста дофаминовых рецепторовпрамипексола на разных стадиях болезни Паркинсона // Дисс. . канд. мед .наук. -М„ 2003.

46. Чигирь Д. А. Клинические особенности прогрессирующей болезни Паркинсона при длительной леводопатерапии и их индивидуальная фармакологическая коррекция. // Дисс. канд. мед. наук. М., 2001.

47. Чикина Е.С. Клинические, фармакоэкономические аспекты болезни Паркинсона и оценка качества жизни больных при применении агонистов дофаминовых рецепторов// Дис. канд. мед. наук.-М., 2004

48. Шток В.Н., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона// Экстрапирамидные расстройства: руководство по диагностике и лечению/ Под ред. В.Н.Штока, И.А.Ивановой-Смоленской, О.С. Левина М.: МЕДпрес-информ, 2002. - с.87-125.

49. Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение болезни Паркинсона// Психиатрия и фармакотерапия 2000. - №3.

50. Шток В.Н., Федорова Н.В. Современные принципы лечения паркинсонизма РМЖ, 1998.-№13.

51. Яковлева С.А. Неврологическая оценка эффективности стереотаксических нейрохирургических методов лечения паркинсонизма // Дисс. канд. мед. наук. — М., 2002.

52. Agnoli A., Baldassarini М., Del Roscio, et al. Piribedil and Parkinson's disease: Protection of Peripheral Side-Effects by Domperidone.//Apomorphine and Other Dopaminagonistics. Clinical Pharmocolgy, N.Y., 1981. V. 2 - p.117-122.

53. Allain H, Coz F, Del Signore S., et al. Piribedil Plasma Levels after Chronic Oral Administration of Trivastal Retard 50 (150mg/day) in Parkinsonian Patients//Parkinsonism and related disorders 2001. - V 7. - p.51.

54. Anguenot A, Loll PY, Neau JP. Depression et maladie de Parkinson: etude d'une serie de135 parkinsoniens// Can J Neurol Sci 2002,- May;29(2). - p.139-146.

55. Arenas E Stem cells in the treatment of Parkinson's disease// Brain Res Bull 2002. -Apr;57(6). - p.795-808.

56. Bayles K., Tomoeda C.K., Wood J.A., et al. Change in cognitive function in idiopatic Parkinson's disease//Arch. Nturol. 1996. - v. 53. - p.1140-1146.

57. Biglan KM; Holloway RG. A review of pramipexole and its clinical utility in Parkinson's disease// Expert Opin Pharmacother. 2002. - Feb. v. 3(2). - p.197-210.

58. Brooks D J. Dopamine agonists: their role in the treatment of Parkinson's disease// J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000. - v. 68. - p. 685-689.

59. Cagnotto A, Parotti L, Mennini T. In vitro affinity of piribedil for dopamine D3 receptor subtypes, an autoradiographic study// Eur J Pharmacol. 1996. - Oct 10. - p.63-67.

60. Callaghan N, Fitzpatrick G, O'Mahony J.b. Piribedil (ET 495) in the treatment of Parkinson's disease combined with amantadine or levodopa// Acta Neurol. Scand. 1975. -v. 52. - p.179-186.

61. Calzi F, Bellasio R, Guiso G, et al. Effect of piribedil and its metabolite, S584, on brain lipid peroxidation in vitro and in vivo// Eur J Pharmacol.- 1997. Nov 5. - p.185-190.

62. Caroline M. Tanner, MD, Dopamine Agonists in Early Therapy for Parkinson Disease// JAMA. 2000. - No.15. Octoberl8.

63. Chase TN, Oh JD. Striatal mechanisms and pathogenesis of parkinsonian signs and motor complications// Ann Neurol. 2000. -V.47. - p.122-130.

64. Corbe С, Arnaud F, Brault Y, et al. Effect of a dopaminergic agonist, piribedil (Trivastal 50 mg LP), on visual and spatial integration in elderly subjects//.!. Neurol. 1992. - v.239. -p.22-27

65. Corradino et al. Trivastal retard 50 in everyday medical practice. Its value in the treatment of dizziness, tinnitus and memory disorders// Trib. Med. 1988. - March. - p.39-42.

66. Corti O; Brice A. Parkin, alpha-synuclein and other molecular aspects of Parkinson's disease// J Soc Biol. 2002. - v,196(l). - p.95-110.

67. Cummings J.L. Depression and Parcinson disease// Am.J.Psychiatry. 1992. - V.149. - p. 443-454.

68. Danisi F Parkinson's disease. Therapeutic strategies to improve patient function and quality of life// Geriatrics. 2002. - Mar v. 57(3). - p.46-50.

69. Dawson T.M., Dawson V.L. Neuroprotective and neurorestorative strategies for Parkinson's disease.// Nature neuroscience supplement. 2002. - V5. - p.1058-1061.

70. DeKeyser J., P.Herregodts, G.Ebinger. The mesoneocortical dopamine neuron system. //Neurology. -1990. -V.40. -p.1660-1662.

71. Devos D, Derambure P, Bourriez JL, et al. Influence of internal globus pallidus stimulation on motor cortex activation pattern in Parkinson's disease// Clin Neurophysiol. 2002. - v. 17. - p.1110-1120.

72. Dounsch C.T. Piribedil; behavioral, neurochemical and clinical profile of a dopamine agonist// Progr.Neuropsychopharmacol. 1983. - v.7. - p.23-27.

73. Dubois В., Pillon B. Dementia in Parkinson's disease// Mental Disfunction in Parkinson's Disease II./ Current issues in Neurodegenerative Diseases/ Academic Pharmaceutical Productions, Utrecht the Netherlands. - 1999. - p. 165-176.

74. Engel J., Granerus A., Savanborg A. Piribedil in Parkinson's syndrome: a clinical study. //Eur.J.CIin.Pharmacol.- 1975. v.8. - p.223-226.

75. Evidente VG. Piribedil for restless legs syndrome: a pilot study// Mov Disord. -2001. -May, v.16(3). p. 579-581.

76. Fahn S. Medical treatment of Parkinson's disease.// J.Neurol. 1998. - V245. - Suppl 3. - p. 15-24.

77. Ferreira J., Galitzky M., Montastruc J., et al. Sleep attacks and Parkinson's disease treatment// Lancet. 2000. - Apr. 15, v. 355(9212). - p. 1333-1334.

78. Folstein M.F., Folstein S. E., McHugh P.R. Mini-Mental State: a practical guidefor grading the mental state of patients for the clinician// J. Psych. Res. 1975. - V.12. - p.189-198.

79. Frucht S, Rogers J, Greene P, et al. Falling asleep at the wheel: motor vehicle mishaps in persons taking pramipexole and ropinirole// Neurology. -1999. v. 52. - p.1908-1910.

80. Fukushima T; Kaetsu A; Lim H; et al. Possible role of 1-methylnicotinamide in the pathogenesis of Parkinson's disease// Exp Toxicol Pathol. 2002. - Feb. v. 53(6). - p.469-473.

81. Gold BG; Nutt JG. Neuroimmunophilin ligands in the treatment of Parkinson's disease// Curr Opin Pharmacol. 2002. - № 2(1). - p.82-86.

82. Gunal DI, Nurichalichi K, Tuncer N, et al. The clinical profile of nonmotor fluctuations in Parkinson's disease patients// Can J Neurol Sci. 2002. - Feb. v. 29(1). - p.61-64.

83. Han-Cheng Wang, Lees A. J, Brown P.Impairment of EEG desynchronisation before and during movement and its relation to bradykinesia in Parkinson's disease // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999. - v. 66. - p.442-446.

84. Hauser R, Gauger L, McDowell, et al. Pramipexole-induccd somnolence and episodes of daytime sleep// Mov Disord. 2000. - v.15. - p.658-663.

85. Hodgson TL, Tiesman B, Owen AM, et al.Abnormal gaze strategies during problem solving in Parkinson's disease// Neuropsychologia. 2002. - v. 40(4). - p.411-422.

86. Ни M T M, Taylor-Robinson S D, Chaudhuri К Ray, at al. Evidence for cortical dysfunction in clinically non-demented patients with Parkinson's disease: a proton MRspectroscopy study// J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999. - v.67. - p.20-26.

87. Jankovic J., and Tolosa E., et al. Parkinson, s disease and movement disorders. Baltimore. -1993.

88. Jenner P. Parkinson's disease: pathological mechanisms and actions of piribedil//J Neurol. -1992. v. 239. - p. 2-8

89. Jenner P. Piribedil induces low levels of dyskinesia in MPTP treated common marmoset. //52 Annual Meeting of the American Academy of Neurology. San Diego. Abstract. - 2000.

90. Kahvecioglu U., Ozkaynak S., Zadikoglu A., et all. Efficacy of piribedil on age related cognitive decline// The Medical Journal of Akdeniz University Cilt XII, Sayi 1-3. - 1995. -ISSN: 1300 -1779

91. Knopman D. Long-term retention of implicitly acquired learning in patients with Alzheimer's disease// J. Clin. Exp. Neuropsychol. -1991. v.6. - p.880-894.

92. Korczyn AD, Nussbaum M. Emerging therapies in the pharmacological treatment of Parkinson's disease// Drugs. 2002. - v.62(5). - p.775-786.

93. Lang A.E. Cognitive function and Parkinson's disease// Muv. Disod. 1996. - №11. - p5.

94. Lassare P, Coppolani T. National multicenter trial in 6000 patients of trivastal retard, 1 tablet per day, in treatment of cerebral insufficiency// Vie Med. -1980. v.61. - p.39-50.

95. Lee MS, Kim HS, Cho EK, et al. COMT genotype and effectiveness of entacapone in patients with fluctuating Parkinson's disease// Neurology. 2002. - v.58(4). - p.564-567.

96. Lieberman A. Intellectual Decline in Parkinson Study: A Study matching intellectual decline with PET-scan changes // National Parkinson Foundation

97. Lieberman A. Understanding Proteins, Understanding Parkinson Disease (PD)// National Parkinson Foundation.

98. Lieberman A.N., Dementia in Parkinson's Disease//National Parkinson Foundation

99. Lieberman A.N., Depression in Parkinson's Disease// National Parkinson Foundation

100. McGeer PL, Yasojima K, McGeer EG. Association of interleukin-1 beta polymorphisms with idiopathic Parkinson's disease// Neurosci Lett. 2002. - v.326. - p.67-69.

101. McLellan D., Chalmers R., Johnson R. Clinical and pharmacological evaluation of the effects of piribedil in patients with Parkinsonism// Acta neurol. scand. 1975. - v. 51. -p.74-82.

102. Mentenopoulos G, Katsarou Z., Bostantjopoulou S., et al. Piribedil therapy in Parkinson's diseases// Clin.Neuropharmacol. -1989. v.12. - p.23-28.

103. Michalowska M; Krygowska-Wajs A; Jedynecka U et al. Analysis of causes for falls in people with Parkinson's disease// Neurol Neurochir Pol. 2002. - v.36. - p.57-68.

104. Montastruc JL, Ziegler M, Rascol O, et al. A randomized, double-blind study of a skin patch of a dopaminergic agonist, piribedil, in Parkinson's disease// Mov Disord. 1999. -№3 - v.14. - p.336-341.

105. Munchau A, Bhatia К P. Pharmacological treatment of Parkinson's disease// Postgrad Med J. 2000. - №10. - v.76. - p.602-610

106. Nagaraja D, Jayashree S. Randomized study of the dopamine receptor agonist piribedil in the treatment of mild cognitive impairment//Am J Psychiatry. 2001. - №9. - v.158. -p.1517-1519.

107. Norman S, Troster Al, Fields JA, et al. Effects of depression and Parkinson's disease on cognitive functioning// J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2002. - №1. — v.14. - p.31-36.

108. Obeso J.A., Granadas F., Vaamonde J. et al. Motor complication associated with chronic levodopa therapy in Parkinson's disease // Neurology. 1989. - v.39. - p.11-18.

109. Olanow С, Obeso J.Preventing levodopa-induced dyskinesias.//Ann Neurol. — 2000. — v.47. p. 167-178.

110. Ollat H./ Dopaminergic insufficiency reflecting cerebral ageing: value of a dopaminergic agonist, piribedil/J Neurol. 1992. - 2390340-5354. - p.13-16.

111. Overstall PW, Clarke CE. Uncertainties in the pharmacotherapy of Parkinson's disease and how to solve them// Gerontology. 2002. - №1. - v.48. - p.30-33.

112. Pagliary R, Peyrin L, Crambes O. Differential regional and kinetics effects of piribedil and bromocriptine on dopamine metabolites: a brain microdialysis study in freely moving rats// J. Neurol.Transm. -1995. v.101. - p.13-26.

113. Parsons RB, Smith ML, Williams AC, et al. Expression of nicotinamide N-methyltransferase (E.C. 2.1.1.1) in the Parkinsonian brain // J Neuropathol Exp Neurol. -2002. №2. - v.61. - p.111-124.

114. Perry R., Mc. Keith J., Perry E. Dementia with lewy bodies. Clinical, pathological and treatment issues// Cambridge university press. 1996. - p.510.

115. Pirozzolo FJ., Hansch E.C., Mortimer J.A., et all. Dementhia in Parkinson's diseases: a neuropsychological analysis// Brain Cogn. 1982. - v.l. - p.71-83.

116. Pollak P, Fraix V, Krack P, et al. Treatment results: Parkinson's disease// Mov Disord. — 2002. — v.17. p.75-83.

117. Portin R., Rinne U.K. Neuropsyhological responses of parkinsonian patients to long term levodopa treatment// In: Parcinson's disease: Neurobehavioral aspects/ Amsterdam, New York: Oxford Univ. Press. -1992. p.271-304.

118. Rascol O, Brooks D, Korczyn A, et al. A five-year study of the incidence of dyskinesia inpatients with early Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa// N Engl J Med. 2000. - v.342. - p.1484-1491.

119. Richter G, Sonnenschein A, Grunewald T. Novel mitochondrial DNA mutations in Parkinson's disease// J Neural Transm. 2002. - v.15. - v.109. - p.721-729.

120. Ring H A, Serra-Mestres J. Neuropsychiatry of the basal ganglia// Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry. 2002. - v.72. - p.12-21.

121. Rinne U, Bracco F, Chouza C, et al. Early treatment of Parkinson's disease with cabergoline delays the onset of motor complications: results of a double-blind levodopa controlled trial// Drugs. 1998. - v.55. - p.23-30.

122. Rondot P., Bathien N., Dumas J. Indications of Piribedil in L-DOPA-Treated Parkinsonian Patients: Physiopathologic Implications// Adv Neurol/ 1975. - v. 9. - p.373-381.

123. Rondot P., Ziegler M. Activity and acceptability of piribedil in Parkinson's disease: a multicentre study//J. Neurol., 1992. v. 239. -p.28-34.

124. Saint-Cyr J.A., A.E.Taylor, K.Nikolson. Behaviour and Basal ganglia // "Behavioral Neurology of Movement Disorder" -Adv Neurol. -1995. V.65. - p.1-29.

125. Salazar T. Efficacy of piribedil in adjunction to L-dopa in Parcinson's diseas// Venezuelian experience/ 6th International Congress on Parkinson's Disease and Movement disorders. Barcelona, June 2000. Abstract.

126. Sarazin M, Deweer B, Merkl A, et al. Procedural learning and striatofrontal dysfunction in Parkinson's disease// Mov Disord. 2002. - №2. - у.11. - p.265-273.

127. Satoh JI, Kuroda Y. A putative polymorphic Val44Ala variation in the synphilin-1 gene is undetectable in Japanese sporadic Parkinson's disease patients// Eur J Neurol. 2002. - №1. — v.9. - p.15-18.

128. Sawamoto N, Honda M, Hanakawa T. Cognitive slowing in Parkinson's disease: a behavioral evaluation independent of motor slowing// J Neurosci. — 2002. v.22. - p.51985203.

129. Schulte T, Schols L, Muller T et al. Polymorphisms in the interleukin-1 alpha and beta genes and the risk for Parkinson's disease // Neurosci Lett. 2002. - v.326. - p.70-72.

130. Shtilerman MD, Ding IT, Lansbury PT. Molecular crowding accelerates fibrillization of alpha-synuclein: could an increase in the cytoplasmic protein concentration induce Parkinson's disease?// Biochemistry. 2002. - v.41. - p.3855-3860.

131. Shulman L, Minagar A, Rabinstein A, et al.The use of dopamine agonists in very elderly patients with Parkinson's disease// Mov Disord. 2000. - v.15. - p.664-668.

132. Shults C. Mitochondrial Function and Coenzyme Qio in Parkinson's Disease// National Parkinson Foundation V. XIX Issue 4 / Autumn 1998.

133. Singleton A, Farrer M., Gwinn-Hardy K. et al. Major New Finding on Genetics of Parkinson's Disease Zeroes In on Activity of Alpha Synuclein// National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Science, 2003. October 31.

134. Smith L, De Salvia M, Jenner P, et al. An appraisal of the antiparkinsonian activity of piribedil in l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine-treated common marmosets// Mov Disord. 1996. - №2. - v.ll. - p.125-135.

135. Smith LA, Jackson MG, Bonhomme С et al. Transdermal administration of piribedil reverses MPTP-induced motor deficits in the common marmoset// Clin Neuropharmacol. -2000. №3. - v.23. - p.133-142.

136. Sonneville P., Noten J., Wiezer J. Effect, effectiveness and side affects of piribedil in treatment of dyskinesias// Psychologie Mecicale. 1979. - v.ll. - p.243-246.

137. Steriade M., Gloor P., Llinas R., et al. Basic mechanisms of cerebral rhythmic activities// Electroencephalography and clinical Neurophysyology. 1990. - v.76. - p.481-508.

138. Sweet R.D., Wasterlain C.C., McDowell F.H. Piribedil a dopamine agonist in Parkinson's disease//Clin. Pharmacol. Ther. 1974. - v.16. - p. 1077-1082.

139. Szirmai I, Tamas G, Takats A. Electrophysiologic investigation of cerebral cortex in thesubtypes of Parkinson disease// Ideggyogy Sz 2002. v.20. - p.182-189.

140. Takahashi H, Wakabayashi K. The cellular pathology of Parkinson's disease// Neuropathology. -2001. -v.21(4). p.315-322.

141. Tanaka H, Koenig T, Pascual-Marqui RD. Event-related potential and EEG measures in Parkinson's disease without and with dementia// Dement Geriatr Cogn Disord. 2000. -v.ll. - p.39-45.

142. Tandberg E., Larsen J.P., Karlsen K. Excessive daytime sleepiness and sleep benefit in Parkinson's diseases: communitybased study// Mov.Disord. -1999. v.14. - p.71-83.

143. Tolosa E. Dopamine levodopa-induced dyskinesias and fluctuations in Parkinson's disease. -1999. p.48.

144. Tolosa E. S., Valldeoriola F., Marti M.J. New and emerging strategies for improving levodopa treatment// Neurology. 1994/ - v.44. - p.35-44.

145. Truelle J., Chanelet J., Bastard J., et al. Piribedil, dopaminergic agonist. Prolonged4 clinical and electrophysiological study in 60 parkinsonian patients// Nouv Presse Med. — ' 1997. v.6. - p.2987-2990.

146. Voiles MJ; Lansbury PT. Vesicle permeabilization by protofibrillar alpha-synuclein is sensitive to Parkinson's disease-linked mutations and occurs by a pore-like mechanism. Biochemistry. 2002. - v.41(14). - p.4595-4602.

147. Watts RL. The role of dopamine agonists in early Parkinson's disease// Neurology. -1997. v. 49. - p.34-48.

148. Wielepp JP, Burgunder JM, Pohle T, et al. Deactivation of thalamocortical activity is responsible for suppression of parkinsonian tremor by thalamic stimulation: a 99mTc-ECD SPECT study// Clin Neurol Neurosurg. 2001. - v.l03(4). - p.228-31.

149. Williams D, Tijssen M, Van Bruggen G, et al. Dopamine-dependent changes in the functional connectivity between basal ganglia and cerebral cortex in humans// Brain. — 2002. v.l25(Pt 7). - p.1558-1569.

150. Wolozin В, Golts N. Iron and Parkinson's disease// Neuroscientist. 2002. - v.8(l). -p.22-32.

151. Wood BH, Bilclough JA, Bowron A. et al. Incidence and prediction of falls in Parkinson's disease: a prospective multidisciplinary study// J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002. - v. 16. - p.721-725.

152. Ziegler M, Caldas A, Del Signore, et al. Efficacy of piribedil in Acinetic-Hypertonic Parcinsonian Patients after 4-Month Combination Treatment with L-Dopa// Parkinsonism and related disorders. 2001. - v.7. - p. 75.

153. Ziegler M, Del Signore S, Bonhomme C, et al. Resting Tremor is Inversely Related to Piribedil Plasma Concentration after Intravenous Administration in Parkinsonian Patients// Parkinsonism and related disorders. 2001. - v.7. - p.75.

154. Ziegler M, Rascol O. Efficacy of piribedil in adjunction to L-dopa in a 6-month rundomized placebo-controlled study in early Parkinson's diseases// 52 Annual Meeting of the American Academy of Neurology. San Diego, 2000. Abstract.

155. Ziegler M, Rondot P. Activity of piribedil in Parkinson's diseas: a multicenter study// Presse Med. 1999. - v.28. - p.1414-1418.