Риск-адаптированная терапия острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков в исследовании ALL-MB-2002

Румянцева, Юлия Васильевна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Риск-адаптированная терапия острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков в исследовании ALL-MB-2002

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Румянцева, Юлия Васильевна Москва 2011 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Риск-адаптированная терапия острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков в исследовании ALL-MB-2002

На правах рукописи

РУМЯНЦЕВА ЮЛИЯ ВАСИЛЬЕВНА

РИСК-АДАПТИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ В ИССЛЕДОВАНИИ А1Х-МВ-2002

14.01.08 - педиатрия

14.01.21 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 2 МАЙ 2011

Москва 2011

4845183

Работа выполнена в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития России (директор - член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г.Румянцев)

Научные консультанты: Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Александр Григорьевич Румянцев Александр Исаакович Карачунский

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный врач РФ

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Борис Моисеевич Блохин Светлана Александровна Маякова Елена Николаевна Паровичникова

Ведущее учреждение:

Институт детской гематологии и трансплантологии им. P.M. Горбачевой ГОУ ВПО Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова

Диссертационного Совета Д 208.050.01 в Федеральном государственном учреждении «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития России

(117997, г. Москва, Ленинский проспект, 117, корпус 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор В.М. Чернов

Зашита диссертации состоится «_»

2011 г. в

часов на заседании

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) занимает ведущее место в структуре онкогематологической патологии в детском и подростковом возрасте. На его долю приходится до 20% от всех злокачественных заболеваний и до 75% от всех лейкемий (Pui C H., 2000; Schrappe M., 2003). Лечение ОЛЛ у детей является одним из наиболее впечатляющих достижений медицины в последнее время. Современные программы химиотерапии позволяют добиться излечения у 80% пациентов с ОЛЛ, и перед исследователями встают новые задачи (Карачунский А.И., 2000; Pui С.H., 2000).

С 1991 г. НИИ детской гематологии (ныне Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России, Москва) использует для лечения детей с ОЛЛ оригинальный отечественный протокол Москва-Берлин, созданный в сотрудничестве с клиникой Шарите (Берлин, Германия), основными характеристиками которого являются замена преднизолона на дексаметазон, применение длительного режима терапии L-аспарагиназой и использование пролонгированной интратекальной терапии тремя препаратами (Румянцев А.Г., 1996; Карачунский А.И., 1997).

Результаты нашего первого мультицентрового исследования ALL-MB-91/ALL-BFM-90т показали, что, несмотря на отсутствие интенсивной высокодозной терапии, протокол ALL-MB-91 оказался в условиях России при равной эффективности менее токсичным, чем модифицированный протокол ALL-BFM-90m (Румянцев А.Г., 1995; Карачунский А.И., 2007, 2008).

Важнейшим условием успеха и внедрения нового протокола в практику было решение проблемы количества и селекции пациентов и воспроизведение результатов лечения в других клиниках России. Кроме того, в рамках мультицентрового исследования у нас появлялась возможность повысить уровень и увеличить опыт врачей и сестер клиник, участвующих в исследовании, наладить единые стандарты ухода за больными и сопроводительной терапии, ввести принципы международной онкологической статистики и анализ результатов лечения, как в целом, так и для каждой клиники в отдельности. Внедрение новых технологий лечения и подготовка медицинского персонала позволили распространить современные протоколы терапии ОЛЛ не только в клиниках института, но и в крупнейших краевых, областных гематологических центрах РФ и Беларуси.

Успешный опыт нашего первого исследования показал эффективность технологии мультицентровых исследований для оптимизации терапии в гематологии/онкологии и оказал огромное влияние на изменение менталитета врачей детских онкогематологов по всей России. Поэтому мы решили продолжить совместную работу центров в виде постоянно

действующей кооперированной группы Москва-Берлин, организовав новое исследование ALL-MB-2002.

Совершенствование принципов сопроводительной терапии, увеличение опыта и квалификации медицинского персонала позволило нам использовать в новом протоколе у отдельных пациентов более интенсивные элементы терапии. Так была дополнительно выделена подгруппа больных «высокого» риска, главной особенностью которой является первичная резистентность OJ1J1 к химиотерапии. По своим параметрам она соответствовала группе высокого риска протоколов группы BFM. Однако, принципы стратификации остальных групп риска (в этом исследовании они стали называться «группа стандартного риска» и «группа промежуточного риска») остались прежними.

Кортикостероиды являются существенным компонентом терапии ОЛЛ у детей. При этом преднизолон является наиболее часто используемым стероидом, хотя имеются данные преимуществе дексаметазона в отношении цитотоксичности для лимфобластов проникновении в центральную нервную систему (ЦНС) (Kaspers G.J., 1996; Jones В., 1991 Mitchell C D., 2005). Относительно сравнительной токсичности преднизолона i дексаметазона существующие на сегодняшний день данные в мировой литератур противоречивы. В одних исследованиях выявлена большая токсичность дексаметазон (Hurwitz С.А., 2000; Belgaumi A.F., 2003; Arico М., 2003), в то время как други исследователи описывают одинаковую токсичность применения обоих стероидо (Mitchell C D., 2002; lgarashi S., 2005). Результаты применения дексаметазона в России npi проведении программы ALL-MB-91 показали, что он ассоциируется с более часты возникновением психозов, стероидного диабета и инфекционных осложнений в период индукции (Карачунский А.И., 1999; Мякова Н.В., 2002, Махортых Т.Ж., 2003) Метилпреднизолон является относительно редко используемым при лечении ОЛ. стероидом. Существует очень мало исследований, в которых он используется для лечени

ОЛЛ (Yetgin S., 2003, Toksaz H., 2004), результаты которых говорят о его эффективности и сравнимой токсичности. Тем не менее, из результатов применения метилпреднизолона в других областях педиатрии следует, что он, возможно, обладает меньшим токсическим действием.

Поэтому в новом исследовании ALL-MB-2002 наряду с общими задачами улучшения сопроводительной терапии и ведения пациентов в периоде индукции, было решено применить различные режимы стероидной терапии, а именно: дексаметазон 6 мг/м2 против метилпреднизолона 60 мг/м2 и метилпреднизолона 120 мг/м2 и сравнить их между собой по эффективности и токсичности.

Другой проблемой программы ALL-MB-91 была достаточно высокая стоимость химиотерапии ОЛЛ для России, прежде всего за счет широкого использования больших количеств дорогого препарата L-аспарагиназы («МЕДАК», Германия), что нивелировало различия между ALL-MB-9I и ALL-BFM-90 по стоимости цитостатических препаратов. В то же время имеются работы (Ahlke Е., 1997)', которые показывают, что с точки зрения уровня деплеции аспарагина и развития противоопухолевого эффекта L-аспарагиназа (L-asp) не является дозозависимым препаратом, что означает, что противолейкемический эффект дозы 2 500 ЕД/м2 одинаков с таковым при дозе 5 000 ЕД/м2, 10 000 ЕД/м2 и наконец 25 000 ЕД/м2. Но при этом уменьшение дозы L-asp может привести к значительному уменьшению токсичности, а именно снижению риска развития панкреатита, токсических проявлений в ЦНС и, возможно, аллергических реакций. Поэтому в исследовании ALL-MB-2002 было запланировано рандомизированное сравнение двух режимов применения L-asp (10 000 ЕД/м2 и 5 000 ЕД/м2) у больных стандартной группы риска.

Еще одной проблемой являлась достаточно высокая частота нейрорецидивов у больных группы риска, т. е. прежде всего у больных с гиперлейкоцитозом и с Т-клеточным вариантом ОЛЛ. В исследовании ALL-MB-2002 в группе промежуточного риска, у части этих больных проведена попытка усиления химиотерапиии, прежде всего, профилактики нейрорецидивов путем введения высоких доз метотрексата (2 г/м2 за 24 ч) в течение первой фазы консолидации.

Хотя эффективность метотрексата (MTX) в лечении ОЛЛ широко исследовалась (Brenner T L , 2003), имеется очень мало прямых рандомизированных исследований по сравнению высоких доз MTX (HD-MTX) и низких доз MTX (LD-MTX). Результаты трех таких исследований (Niemeyer С.M.. 1991; Mahoney D.H., 1998; Leblanc T., 2000) показывают, что введение HD-MTX улучшает исход, что совпадает с экспериментальными результатами о более высокой концентрации полиглютаматов MTX в бластных клетках после введения HD-MTX. Тогда как, в ряде других исследований терапевтическое

преимущество HD-MTX не доказано (Lange B.J., 1996: Hill F., 2004). В настоящее время, несмотря на большое количество информации, касающейся нормального метаболизма фолиевой кислоты, фармакологии MTX и патогенеза OJ1J1, использование MTX для лечения ОЛЛ остается эмпирическим, а результаты противоречивы. По-прежнему нет ответа на вопросы о том, для каких подгрупп пациентов применение HD-MTX эффективнее, чем использование LD-MTX; какова оптимальная доза HD-MTX для специфических генетических и линейных подтипов ОЛЛ; какова оптимальная продолжительность инфузии HD-MTX и каковы оптимальная доза и продолжительность введения лейковорина.

Протокол ALL-MB 2002 проводился в России в 2002-2008 гг. В исследовании приняло участие более 30 центров России и Белоруссии, за 5 лет исследования зарегистрировано более 1 500 пациентов. Таким образом, в настоящий момент крайне актуальным представляется проведение детального сравнения эффективности различных режимов терапии, предусмотренных рандомизированным исследованием ALI.-MB 2002, у различных групп пациентов с целью выработки новых подходов к лечению ОЛЛ у детей

Цель исследовавия

Оптимизация лечения острого лимфобластного лейкоза у детей старше 1 года в группах стандартного и промежуточного риска на основе создания, применения и анализ эффективности различных терапевтических опций в проспективном кооперированно исследовании ALL-MB-2002.

Задачи исследовавия

1. Оценить общую эффективность протокола ALL-MB-2002 по сравнению с протоколе* ALL-MB-9).

2. Оценить эффективность использованной в протоколе ALL-MB-2002 и применяемой различных европейских исследовательских группах стратификации на группы риска i необходимость проведения рестратификации.

3. Оценить значимость «раннего» (менее ]х109/л бластных клеток в периферическо) крови (ПК) на В день терапии или менее 10% бластных клеток в костном мозге (КМ) н 15 день терапии) ответа на прогноз эффективности терапии в зависимости о применяемой стратификации на группы риска.

4. Провести сравнительный анализ эффективности и токсичности различных режимо использования глюкокортикоидных препаратов в индукционной терапии ОЛЛ.

5. Провести сравнительный анализ эффективности и токсичности двух режимо применения L-аспарагиназы (5 000 ЕД/м2 и 10 000 ЕД/м2) у пациентов rpynni стандартного риска.

6. Провести сравнительный анализ эффективности и токсичности применения низких и высоких доз метотрексата у пациентов промежуточной группы риска.

7. Оценить различные возможности для профилактики нейролейкемии у пациентов группы промежуточного риска.

Научная новизна

Впервые произведена сравнительная оценка эффективности протокола ALL-MB-2002 в сравнении с предыдущим протоколом ALL-MB-91. Показано улучшение эффективности терапии у больных ImRG (EFS - 67±2% и 59%±4%, соответственно; р=0,127; OS - 75±3% и 66±4%, соответственно; />=0.074) при отсутствии различий в показателях индукционной и ремиссионной летальности (смерть в индукции - 3,29% и 1,49%, соответственно; р=0,430; смерть в ремиссии - 5,16% и 4,48%, соответственно; р=0,928), а также лучшей профилактики нейролейкемии у этих пациентов (6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил на протоколе ALL-MB-91 10,41 ±0,09% и только 4,08±0,01% - на протоколе ALL-MB-2002; />=0,009). Показано, что эффективность профилактики нейролейкемии значительно возрастает при использовании 3-х дополнительных люмбальных пункций в консолидации, т.к. у пациентов ImRG в исследовании ALL-MB-2002, получавших такую же терапию, как и в исследовании ALL-MB-91, за исключением 3-х люмбальных пункций, показатели выживаемости были лучше (EFS - 83±4% и 67%±4%, соответственно; 0,028), а 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов ниже (3,30±0,06% и 10,41 ±0,09%, соответственно; /7=0,001).

Впервые проведен анализ факторов риска не в целом среди детей с ОЛЛ, получивших терапию по данному протоколу, а внутри каждой группы риска, установленной согласно критериям данного исследования. Впервые продемонстрирована необходимость пересмотра существующей стратификации на группы риска с выделением подгрупп пациентов, которым требуется усиление терапии (увеличение селезенки на 4 см и более из-под края реберной дуги, лейкоцитоз более 30x10% у пациентов SRG и более 100х 109/л при наличии В-линейного иммунофенотипа для пациентов ImRG). Показано, что у пациентов, отвечающих критериям SRG, пересмотренным с учетом массы опухоли, ранний ответ на терапию (8 и 15 день) теряет свое прогностическое значение.

Впервые в многоцентровом рандомизированном исследовании показано преимущество использования дексаметазона (Dexa) в дозе 6 мг/м2 по сравнению с метилпреднизолоном (Medrol) в дозе 60 мг/м2: хотя выживаемость всей группы пациентов не различалась в зависимости от применяемого в индукции стероидного гормона (EFS составила 79±2% (Dexa) и 75±2% (Medrol); р=0,133), 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов оказался

достоверно ниже у пациентов, получавших Dexa (1,38%±0,02% и 3,31%±0,01%, соответственно; /7-0,044), а у пациентов младше 10 лет, EFS была достоверно выше при использовании Dexa (80%±2% и 73%±2%, соответственно; /т=0,011).

Впервые в многоцентровом рандомизированном исследовании показано отсутствие различий в выживаемости между двумя режимами применения E.Coli L-asp в терапии консолидации (DFS: 81 ±2% (5 000 ЕД/м2) и 77±2% (10 000 ЕД/м2); я=0,147; OS: 87±2% и 81 ±4%, соответственно; />=0,125). Показано, что использование L-asp в дозе 5 000 ЕД/м2 у пациентов SRG с «минимальными факторами риска» может привести к значительному улучшению эффективности терапии за счёт уменьшения ее токсичности (частота гибели детей в ремиссии была в 4,5 раза выше на рукаве с L-asp 10 000 ЕД/м2 и составила 6,10%, по сравнению с 1,29% на рукаве с L-asp 5 000 ЕД/м2).

Научно-практическая значимость

Практическая значимость работы в том, что продемонстрированная эффективность протокола ALL-MB-2002 (EFS - 73±I3%, OS - 78±2%, RFS - 82±1%) позволяет рекомендовать его в практику гематологических отделений

Показано, что проведение иммунофенотипирования бластных клеток должно стать обязательным стандартом в диагностике ОЛЛ на современном этапе, т.к. позволяет проводить более точную стратификацию на группы риска, необходимую для адекватной терапии (EFS у пациентов SRG с доказанным ОЛЛ из B-клеток предшественников составила 78±2%, и только 63±4% у пациентов с неизвестным иммунофенотипом; /-><0,001) Для повышения эффективности терапии необходимо распространение стандартов сопроводительной терапии и ведения пациентов с ОЛЛ во все клиники РФ, проводящие химиотерапию таким пациентам.

Показана возможность снижения дозовой нагрузки L-asp с 10 000 ЕД/м2 до 5 000 ЕД/м2 еженедельно на этапе консолидации для пациентов SRG с инициальным лейкоцитозом мене 30x10%, увеличением селезенки менее 4 см и доказанной B-линейной принадлежности бластных клеток.

В качестве новых критериев группы стандартного риска при стратификации пациентов получающих терапию по протоколам серии Москва-Берлин, рекомендуется использоват величину инициального лейкоцитоза <30х10'/л, увеличение селезенки менее 4 см из-по края реберной дуги при пальпаторном исследовании и доказанный ОЛЛ из В-клеток предшественников по результатам иммунофенотипирования. Показана необходимост выделения подгруппы пациентов с ОЛЛ из В-клеток-предшественников и инициальны!

количеством лейкоцитов >100x10% из 1шКО и интенсификацию проводимой им полихимотерапии.

Для улучшения контроля нейролейкемии и общей эффективности терапии необходимо введение дополнительных люмбальных пункций в режимы консолидирующей терапии пациентов БИв и ¡шИС.

Лучший контроль нейролейкемии при сравнимой токсичности при использовании дексаметазона в дозе 6 мг/м2 обосновывают его использование в качестве стандартного глюкокортикидного препарата для индукционной терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Эффективность терапии в целом с использованием протокола АЬЬ-МВ-2002 оказалась не хуже (по сравнению с А1_Ь-МВ-91), несмотря на увеличение количества центров, участвующих в исследовании. Эффективность терапии у пациентов группы промежуточного риска при использовании протокола АЬЬ-МВ-2002 по сравнению с протоколом А1Х-МВ-91 оказалась достоверно лучше при отсутствии различий в показателях индукционной и ремиссионной летальности, а также лучшей профилактики нейролейкемии у больных с наличием факторов риска.

2. Показана необходимость рестратификашш с пересмотром пороговых критериев для определения группы стандартного риска: выделение пациентов с инициальным увеличением селезенки >4 см из-под края реберной дуги и инициальным количеством лейкоцитов >30*10% для увеличения интенсивности терапии в этой подгруппе; и, наоборот, у пациентов, не имеющих дополнительных факторов риска (лейкоцитоз >30*10%, увеличение селезенки >4 см) дальнейшая оптимизация терапии должна быть связана с возможным уменьшением токсичности вследствие снижения химиотерапевтической нагрузки.

3. Показано критическое значение для эффективности терапии 10-летнего возраста. Результаты терапии у детей в возрасте 10 лет и старше были статистически значимо хуже, чем в возрастной группе младше 10 лет. При этом не обнаружено различий у пациентов младше 5 лет и в возрасте от 5 до 10 лет. Не обнаружено различий в выживаемости между пациентами возрастных групп 10-15 лет и старше 15 лет. Выявленные тенденции были независимы от пола и группы риска.

4. Отсутствие различий в выживаемости между группами пациентов, у которых в индукционной терапии использовался дексаметазон в дозе 6 мг/м2 и метилпреднизолон в дозе 60 мг/м2; большая частота смертей в ремиссии у пациентов, получавших метилпреднизолон в дозе 60 мг/м2; и лучший контроль нейролейкемии при

использовании дексаметазона обосновывают использование в качестве стандартного глкжокортикидного препарата для индукционной терапии дексаметазона в дозе 6 мг/м2. Использование в индукционной терапии метилпреднизолона в дозе 120 мг/м2 показало высокую токсичность и высокую летальность в условиях России при отсутствии преимуществ в эффективности терапии

5. Отсутствие статистически значимых различий в выживаемости между двумя режимами применения L-asp (5 ООО ЕД/м2 и 10 ООО ЕД/м2) в терапии консолидации у пациентов SRG «без факторов риска» демонстрирует возможность снижения у них токсичности терапии путем уменьшения дозы L-asp до 5 ООО ЕД/м2, т.к. у них при одинаковой эффективности, в 5 раз выше количество смертей в ремиссии и в 4 раза количество реакций, требующих отмены терапии, при режиме с L-asp 10 ООО ЕД/м2.

6. Показано преимущество в профилактике нейролейкемии дексаметазона у всех пациентов и дополнительных люмбальных пункций в консолидации у пациентов группы промежуточного риска. I ID-M I X были лучше в отношении профилактики изолированных нейрорецидивов, однако, не показали преимущества в отношении общей эффективности терапии и общего количества рецидивов с поражением ЦНС.

Введрсние результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в работу ФГУ ФНК1Д детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России, межрегиональных и региональных центров и отделений гематологии/онкологии РФ.

Основные положения и выводы диссертации используются в курсе лекций и семинаров при подготовке специалистов гематологов и онкологов на кафедре онкологии и гематологии педиатрического факультета Российского государственного медицинского университет (РГМУ).

По теме диссертации опубликовано 29 работ.

Результаты работы доложены на Совещаниях мультицентровой группы по изучент острых лейкозов у детей (июнь 2006, июнь 2007, апрель 2008, апрель 2009, ноябрь 2010) Москва; на Международном конгрессе по проблемам детской гематологии, онкологии трансплантации гемопоэтических клеток и реабилитации онкогематологических больных честь открытия Центра детской онкологии и гематологии Областной детской клиническо! больницы №1 в феврале 2006 г., Екатеринбург; на Съезде гематологов и трансфузиологов приуроченном к 80-летию создания Гематологического научного центра РАМН в апрел 2006 г., Москва; на Научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии» сентябре 2006 г., Москва; на 111 Дальневосточном конгрессе «Человек и лекарство»

международным участием в сентябре 2006 г., Владивосток: на Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» в сентябре 2006 г., Москва; на VI] Рабочем совещании руководителей детских онкогематологических центров и отделений субъектов РФ в ноябре 2006, Москва; на V Симпозиуме «Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний» в феврале 2007, Москва; на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы лечения и современные технологии в педиатрии» в сентябре 2007 г., Краснодар; на X Международной научно-практической конференция «Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии» в октябре 2007 г., Минск; на V] Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» в октябре 2007 г., Москва; на

VIII Рабочем совещании руководителей детских онкогематологических центров и отделений субъектов РФ в ноябре 2007, Москва; на 1 Объединенном научно-практическом форуме детских врачей в мае 2008 г., Орел; на Всероссийском Совещании «Епифановские чтения», Актуальные вопросы трансфузнологии и клинической медицины в мае 2008 г.; в мае 2008 г., Киров; на IV Съезде детских онкологов и онкогематологов России с международным участием «Настоящее и будущее детской онкологии» в июне 2008 г., Москва; на 40th Congress of the International Society of Pediatric Oncology (SlOP), в октябре 2008, Берлин; на

IX Рабочем совещании руководителей детских онкогематологических центров и отделений субъектов РФ в ноябре 2008, Москва; на Научно-практической конференции «Современная гематология; Проблемы и решения» в ноябре 2008 г., Москва; на XI Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии» в ноябре 2008 г., Минск; на 1 Межрегиональном совещании Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО) в мае 2010 г., Москва; на 42th Congress of the International Society of Pediatric Oncology (SIOP), в сентябре 2010.

Апробация диссертации

Апробация диссертации проведена 19 января 2011 г. на совместной научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России, кафедры онкологии и гематологии педиатрического факультета РГМУ и отделений Российской детской клинической больницы (РДКБ).

Структура и объем диссертации

Материал диссертации изложен в одном томе на _ страницах машинописного

текста, содержит_таблицы и_рисунков. Библиография включает_источников

отечественной и _ источников - иностранной литературы. Диссертация включает

следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 4 главы, посвященные результатам собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы.

Работа выполнена в ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России (директор - член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г.Румянцев) на базах межрегиональных и региональных центров и отделений гематологии/онкологии России и Беларуси, участвующих в мультицентровом исследовании (Архангельск, Астрахань, Балашиха, Владивосток, Воронеж, Гомель, Екатеринбург, Иваново, Киров, Курск, Минск, Могилев, Москва, Нижневартовск, Нижний Новгород, Новокузнецк, Новосибирск, Оренбург, Пермь, Ростов-на-Дону, Рязань, Ставрополь, Сургут, Сыктывкар, Томск, Тула, Ульяновск, Хабаровск, Чебоксары, Челябинск, Якутск, Ярославль).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Пацвенты

Основная анализируемая группа: В настоящей работе проанализированы все больные с первично-диагностированным ОЛЛ (не получавшие никакой предшествующей химиотерапии или получавшие лечение только преднизолоном продолжительностью до 10 дней), получавшие терапию по протоколу АЬЬ-МВ-2002, зарегистрированные в период с 18.04.2002 по 01.01.2008 г в 36 клиниках России и Белоруссии, участвующих в исследовании: ОДКБ, г. Архангельск; ОДКБ, г. Астрахань; МООД, г. Балашиха; ГДКБ, г.Владивосток; ОДКБ №1, г.Воронеж; РНПЦ радиационной медицины, г.Гомель; ОДКБ №1, г.Екатеринбург; ОКБ, г.Иваново; НИИ гематологии и переливания крови, г.Киров; ОДКБ, г. Курск; РНПЦ детской онкологии и гематологии, г. Минск; ОДКБ, г. Могилев; РДКБ, г.Москва; Морозовская ДГКБ №1, г.Москва; ГКБ им. С.П. Боткина, г.Москва; ОДКБ, г. Нижневартовск; ОДКБ, г. Нижний Новгород; ДГКБ №4, г. Новокузнецк; ЦРБ, г. Новосибирск; ОКОД, г. Оренбург; Пермская КДКБ, г. Пермь; ОДКБ, г. Ростов-на-Дону; ОДКБ, г. Рязань; КДКБ, г. Ставрополь; Сургутская ОКБ ХМАО-Югры, г. Сургут; Коми республиканский кардиологический диспансер, г. Сыктывкар; ОКБ, г. Томск; ОДБ, г. Тула; ОДКБ, г. Ульяновск; КДКБ, г. Хабаровск; РДКБ МЗСР Чувашской Республики, г. Чебоксары; ОДКБ, г. Челябинск; Республиканская больница №1 - Национальный центр медицины, г. Якутск; ДГБ №3, г. Ярославль.

Критерии включения пациентов в исследование:

• Возраст в момент постановки диагноза от 1 года до 18 дет;

• Начало индукционной терапии внутри временного промежутка исследования;

• Диагноз ОЛЛ подтвержден морфоиитохимически и, при возможности, с помощью иммунофенотипирования опухолевых клеток. Пациенты с В-клеточным (Бёркитт) ОЛЛ исключались из данного исследования;

• Согласие родителей (опекунов) ланиента на лечение в одной из клиник, входящих в настоящее исследование.

Все пациенты, поступившие в данные клиники в сроки проведения исследования, не позже 3-х суток от момента поступления регистрировались сотрудниками ФНКЦ ДГОИ. Всего во всех клиниках в рамках указанных временных промежутков было зарегистрировано 1 873 первичных пациента с ОЛЛ (в возрасте от 1 года до 18 лет). Дата завершения набора пациентов в исследование во всех клиниках - 01.01.2008 г. Медиана наблюдения составила 4,12 лет (1,51-7,20 лет).

Критерии исключения из аначиза: Пациенты исключались из анализа, если был верен хотя бы один из перечисленных ниже критериев:

• ОЛЛ - вторая злокачественная опухоль;

• Предшествующая химиотерапия (включая монотерапию преднизолоном длительностью более 10 дней);

• Наличие тяжелого сопутствующего заболевания, не позволяющего проводить химиотерапию по протоколу в полном объеме;

• Смерть до постановки диагноза ОЛЛ и до начала терапии по протоколу;

• Отказ родителей (опекунов) от дальнейшего лечения на любом этапе терапии;

• Изменения инициальной терапии, не обусловленными побочными действиями лечения и/или осложнениями течения заболевания;

• Продолжение лечения в клинике, не участвующей в исследовании;

• Ошибочное определение группы риска.

Из всех зарегистрированных пациентов, критерии исключения имелись у 137 (7,31%).

С 01.04.2005 в трех клиниках Москвы и Московской области в рамках протокола АЬЬ-МВ-2002 проводилось пилотное исследование использования ПЭГ-аспарагиназы в индукционной терапии. Всего в этом пилотном исследовании зарегистрировано 192 пациента. Эти пациенты также были исключены из данного анализа, т.к. дополнительно получали введение ПЭГ-аспарагиназы во время индукционной терапии.

Таким образом, количество анализируемых пациентов в основной группе составило 1 544.

Группа сравнения: В качестве группы сравнения для проведения определенных типов анализа были использованы данные первичных пациентов с ОЛЛ в возрасте от 1 года до 18 лет, зарегистрированных в период с 15.03.1991 г. по 22.04.2002 г. в вышеуказанных клиниках и получавших терапию согласно протоколу ALL-MB-91. Эти пациенты также соответствовали вышеописанным критериям включения и не имели критериев исключения из исследования. Таких пациентов было 460

Пациенты, включенные в основную группу и группу сравнения, статистически значимо не различались по полу, возрасту и инициальным характеристикам в момент диагностики заболевания (инициальный лейкоцитоз, увеличение селезенки, наличие поражения ЦНС, иммунофеноип бластных клеток). Диагностика в определение события

Всем больным в момент постановки диагноза проводилось стандартное клиническое обследование, включающее подробный осмотр с измерением размеров печени и селезенки (пальпаторно, от края реберной дуги, с использованием сантиметровой линейки), общий и биохимический анализ крови.

Диагностика ОЛЛ проводилась во всех случаях общепринятыми методами путем цитологического и цитохимического исследования мазков костного мозга с морфологической оценкой согласно FAB критериям. Диагноз ОЛЛ ставился при наличии более 25% лимфобластов в костном мозге.

Иммунофенотипирование лейкемических клеток было выполнено 1 342 пациентам, согласно стандартизированным процедурам. Необходимо отметить, что определение точного иммунофенотипического варианта ОЛЛ методом проточной цитофлюориметрии в исследовании ALL-MB-2002 не являлось строго обязательным для всех больных. И в ряде случаев при отсутствии технической возможности проведения проточной цитофлюориметрии для стратификации пациента в группу стандартного риска помимо соответствия другим клиническим критериям было достаточным отсутствие рентгенологических признаков поражения переднего средостения.

Диагноз инициальной нейролейкемии устанавливали при следующих показателях:

• наличие более 5% бластных клеток при цитологическом исследовании ликвора при цитозе 5/мм3 и более;

• наличие паралича черепно-мозговых нервов даже при отсутствии бластных клеток в ликворе и отсутствии внутримозгового образования по данным компьютерной томографии;

• выявление опухолевых образований в головном мозге и в мозговой оболочке при помощи инструментальных методов обследования.

Ремиссию диагностировали при обнаружении в костномозговом пунктате не более 5% властных клеток при полиморфной цитологической картине костного мозга, нормальных анализах крови и ликвора и отсутствии экстрамедуллярных проявлений лейкоза.

Изолированный костномозговой рецидив регистрировался при наличии, по крайней мере, 25% лимфобластов в костном мозге без признаков экстрамедуллярной лейкемической инфильтрации. В случаях с доказанной экстрамедуллярной лейкемической инфильтрацией комбинированный костномозговой рецидив диагностировался при наличии более 5% лимфобластов в костном мозге. Изолированный экстрамедуллярный рецидив диагностировался при наличии клинических экстрамедуллярных проявлений лейкемии и отсутствии лейкемической инфильтрации (<5% лимфобластов) в костном мозге.

Ранним рецидив считался при его возникновении ранее 6 мес. после окончания терапии по протоколу, при этом, если рецидив развивался ранее 18 мес. от момента инициальной диагностики, то он считался очень ранним. Рецидивы, развившиеся через 6 мес. и более после окончания терапии, считались поздними.

Пациенты, не достигшие ремиссии к концу индукционной терапии (36 день лечения), не считались не ответившими, а продолжали терапию по программе для пациентов группы высокого риска. Резистентность к терапии (non-responder) определялась, как отсутствие ремиссии в костном мозге после первых трех блоков высокодозной терапии согласно программе для группы высокого риска. Так как, в протоколе ALL-MB-91 резистентность к терапии определялась, как отсутствие ремиссии в костном мозге на 36-ой день лечения, то при сравнении результатов терапии по протоколам ALL-MB-2002 и ALL-MB-91, с целью более корректного анализа, определение понятия «non-responder» для пациентов, получавших ALL-MB-2002, было сознательно изменено: неответившими считались пациенты, не достигшие ремиссии к 36 дню индукционной терапии (только при проведении данного анализа).

Смерть в индукции (ранняя смерть) регистрировалась у пациентов, погибших до окончания индукционной терапии или до момента констатации ремиссии. Смерть в ремиссии констатировали при гибели детей от различных причин при отсутствии признаков лейкоза. Вторая опухоль - развитие второго онкологического заболевания после окончания или на фоне химиотерапии по поводу ОЛЛ. Пациента считали потерянным из-под наблюдения (lost of follow-up - LFU) при отсутствии информации о нем более 6 мес.

Ранний ответ на терапию - наличие на 8 день индукционной терапии в периферической крови менее 1 ООО властных клеток в мкл или менее 10% властных клеток в КМ на 15 день терапии.

Группы риска: Протокол АГ1.-МВ-2002 предусматривает распределение пациентов на три группы риска - группа стандартного риска (8КО), группа промежуточного риска и группа высокого риска (ИКС). Критерии распределения пациентов по группам риска представлены в табл. 1. Дети младше 1 года с 2005 г. не получали терапию по данному протоколу, а лечились согласно программе М1Х-ВаЬу, поэтому в данный анализ дети младше 1 года не включены. Фокусом данного анализа были результаты терапии у пациентов групп стандартного и промежуточного риска, поэтому пациенты группы высокого

риска в данной работе не анализируются.

Таблица 1. Критерии стратификации на группы риска протокола АП_-МВ-2002.

Группы риска_ Критерии

Группа стандартного риска (81*0) Необходимо выполнение всех критериев: • Инициальный лейкоцитоз < 50* Ю9/л • Отсутствие поражения ЦНС • Возраст старше 1 года • Не-Т-клеточный фенотип • Отсутствие поражения средостения • Отсутствие транслокаций 1 (4;11) и/или 1 (9;22) • Достижение ремиссии на 36 день терапии

Группа промежуточного риска (ЬпИв) • Отсутствие транслокаций 1 (4;11) и/или 1 (9;22) и • Достижение ремиссии на 36 день терапии И наличие хотя бы одного из следующих критериев: • Инициальный лейкоцитоз > 50» 10ч/л • Поражение ЦНС • Т-ОЛЛ и/или поражение средостения • Возраст младше 1 года

Группа высокого риска (НЯв) • Наличие транслокаций I (4:11) и/или 1 (9;22) • Отсутствие ремиссии на 36 день терапии

Терапия группы стандартного риска: Общая схема протокола представлена на рис. I. Пациенты SRG получали индукционную терапию (недели 1-7) с базовым глюкокортикоидом в зависимости от рукава рандомизации (Dexa в дозе 6 мг/м2/сут, Medrol в дозе 60 мг/м2/сут или Medrol в дозе 120 мг/м2/сут) (рис. 2А). После недельной предварительной фазы терапии стероидом, далее пациенты продолжали ежедневный прием стероидного препарата в той же дозе, получали еженедельно винкристин (N5), одно введение рубомицина и еженедельные

эндолюмбальные введения метотрексата (MTX), цитозара и Dexa (N6). При плохом раннем ответе на терапию (более 10% бластных клеток в КМ на 15 день лечения) пациенты дополнительно получали еще одно введение рубомицина на 22 день.

Рнсувок 1. Общая схема протокола ALL-MB 2002.

В случае достижения ремиссии пациенты SRG рандомизировались на один из режимов консолидирующей терапии с L-аспарагиназой (L-asp) в дозе 5 000 Ед/м2 или 10 000 Ед/м2. Консолидация состоит из трех фаз: SI, S2 и S3. Каждая фаза представляет собой шестинедельную ежедневную терапию 6-меркаптопурином с еженедельными введениями MTX и L-asp, с последующей 2-х недельной реиндукцией (Dexa + винкристин + эндолюмбальное введение 3-х препаратов (TIT)) (рис. 2Б). Все три фазы (SI, S2, S3) у пациентов SRG были абсолютно одинаковыми. Обязательным условием проведения консолидации является своевременная коррекция дозировки 6-меркалтопурила и MTX в зависимости от количества лейкоцитов.

В качестве L-asp использовалась E.Coli аспарагнназа фирмы MEDAC («Аспарагиназа медак» Medac, Германия). В случае аллергических реакций и невозможности дальнейшего применения E.coli L-asp применялась пегилированная аспарагиназа (ПЭГ-аспарагиназа) в дозе 1 000 Ед/м2 1 раз в неделю. В случае аллергических реакций на ПЭГ-аспарагиназу препарат отменяли совсем, если было введено 12 доз L-asp и более в пересчёте на E.coli L-asp, или пациенту проводили терапию с использованием высоких доз MTX (если больной получил менее 12 введений E.coli L-asp).

А Б

Ee/rv ton«« tCV №uTi«si> IC«*Q> t Kk> » 1i л.иъ

VCR 1,imj/m'

DNR 45mg/m'

VCR 1,fimg/m'

СТЕРОИД

TIT KM

День

I I l I I

DEXA Smj.'m2

COU-ASP I f f I f § MTX30mj/m! I I I I I I ¡-MP SOmglm' TIT

_ П»"

43 Недели

П 64 7t 71

Рисунок 2. A - Индукция для пациентов SRG: в зависимости от рукава рандомизации пациенты получали либо Dexa в дозе 6 мг/м2/сут. либо Medrol в дозе 60 мг/м2/сут. либо Medrol в дозе 120 мг/м2/сут. Б - Консолидация ] для пациентов SRG: в зависимости от рукава рандомизации пациенты получали L-asp в дозе 5 ООО или 10 ООО Ед/м2.

После завершения консолидации пациенты получали поддерживающую терапию в течение 1,5 лет. Краниальное облучение у пациентов SRG не проводилось. Поддерживающая терапия состояла из ежедневного перорального приема 6-MJ1 с еженедельным внутримышечным введением MTX. которые прерывались каждые 6 недель курсами реиндукций (Dexa + Ver + TIT), т.е. была аналогична консолидации, только без введения L-asp (интратекальная терапия проводилась только на 1-м году терапии по протоколу). Если в связи с невозможностью дальнейшего применения E.coli L-asp пациент переходил на терапию HD-MTX, продолжительность поддерживающей терапии удлинялась таким образом, чтобы общая длительность лечения составила не менее 2 лет.

Терапия группы промежуточного риска: Пациенты ImRG также получали индукционную терапию (недели 1-7) с базовым глюкокортикоидом в зависимости от рукава | рандомизации (аналогично SRG). Индукция у пациентов ImRG отличалась от таковой SRG только обязательным введением рубомицина на 22 день терапии (независимо от раннего ответа на терапию) (рис. 2). I

В случае достижения ремиссии пациенты ImRG по окончании индукционной терапии согласно рандомизации получали один из режимов консолидирующей терапии

2 7 I

(консолидация 1; SI) с MTX в дозе 30 мг/м (LD-MTX) или MTX в дозе 2 г/м за 24 ч (HD-MTX) (рис. 3). Необходимо подчеркнуть, что пациентам, получавшим LD-MTX, выполняли ' также 3 дополнительные лечебные люмбальные пункции с введением 3-х препаратов. Таким ■ образом, различие между двумя группами состояло только в дозе MTX. На фоне J использования HD-MTX доза 6-меркалтопурина (6-МР) была снижена и составляла 25 мг/м2. | Терапия консолидации II и III (Sil, Sill) была идентичной (за исключением отсутствия

рубомицина в 5111): все пациенты получали 1Л)-МТХ (рис. 4). После завершения консолидации пациенты получали краниальное облучение в дозе 18 Гр (дети в возрасте 1-3 года - 12 Гр) и поддерживающую терапию в течение 1.5 лет. Поддерживающая терапия была аналогична таковой для ЭИС.

DNH 30mgímJ Y Y Y DNB Нив/»2

VCR1,5mg/m2 ([ J] VC R 1.6mjfm

DEXA 6mgim

I COLI-ASP 1000QU/m2 f MMf СШШРШШМ Mill

, HOMTXÍOOOmgim2 jj (] Г LDMTX30mgím1 МММ

TIT lili

lili

Д»> 43(6(7(4 TI 7«МКЯ в" « к И И 71 п № !: «

Н<«1Л< 7 i S 1С II и I! 14 *<Я11> 7 í ! 10 11 1! Я 14

Рисунок 3. Консолидация 1 для пациентов lmRG. В зависимости от рукава рандомизации пациенты получали HD-MTX в дозе 2 ООО мг/м2/24 часа (А) или LD-MTX в дозе 30 мг/м2 (Б).

DNR 30i»9fmJ Y Y А Б

VCR 1,5mg/m2 $ $ YCR1,5«i(¡i>!

DEM {гад/я2 SSS1L 0Е1А8я|1я!

COLI-ASPIOOODU/m2 | | | | | | COL I-A S Р1 СО ВО Uím1 \ } | \ | \

TIT 1 TIT

£)ау 33 1И 113 120 IV 134 141 143 Ш 35 Ш 11] 1Л 177 1)4 1« 1« Щ

| «II» К « Я И « » И Я »«к 1'- " Я « « » И !!

| Рисунок 4. Консолидации для пациентов ¡тИО. А - консолидация 11; Б - консолидация 111.

Терапия группы высокого риска: Больные ИКС после окончания индукции получали 5-дневные альтернирующие блоки интенсивной высокодозной полихимиотерапии (п=6). краниальное облучение в дозе 18 Гр (дети в возрасте 1-3 года - 12 Гр) и поддерживающую терапию в течение 1,5 года. В качестве возможной опции рассматривалось проведение I аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Профилактика нейролейкемии: Пациенты 8К() получали 6 лечебных люмбальных пункций в течение индукции: по одной на каждой фазе консолидации и во время проведения

I первых четырех реиндукций на поддерживающей терапии. Таким образом, за все время > терапии пациенты БИС получают 13 эндолюмбальных введений трех препаратов - МТХ,

цитарабин, преднизолон. Доза препаратов зависит от возраста ребенка (табл. 2). Краниальное облучение пациентам БКС не проводится.

Таблица 2. Дозы препаратов, вводимых эндолюмбально.

Возраст Mt* (мг) Ага-С (мг) Pred (мг)

SRG ImRG

От 1 года до 2 лет 8 20 30 8

От 2 лет до 3 лет 10 26 40 10

Старше 3 лет 12 30 50 12

Пациенты ImRG дополнительно (по сравнению с терапией для SRG) получали 3 люмбальные пункции в течение первой фазы консолидации (SI) и два эндолюмбальных введения во время проведения краниального облучения. Таким образом, за все время терапии пациенты ImRG получали 18 эндолюмбальных введений. Дозы препаратов указаны в табл. 2. Пациенты этой труппы риска получали краниальное облучение в дозе 18 Гр (дети в возрасте 1-3 года - 12 Гр). После проведения лучевой терапии пункции проводились без введения MTX.

Организация исследования в статистический анализ

Больные, вошедшие в данное исследование, регистрировались в течение первых трех суток после установления диагноза ОЛЛ и рандомизировались (R1; рис. 1) координационным центром исследования (ФГУ ФНКЦ ДГОИ, Москва) согласно листу рандомизации с равными вероятностями для рукавов исследования. 7 клиник дали свое согласие на участие в рандомизированном исследовании эффективности 3-х режимов стероидной терапии в индукции - Dexa 6 мг/м2, Medrol 60 мг/м2 и Medrol 120 мг/м2. Среди пациентов остальных клиник проводилась рандомизация только на два рукава - Dexa 6 мг/м2 3) Medrol 60 мг/м2. По окончании индукции центр повторно связывался с кооперативной группой исследования и, в случае достижения пациентом ремиссии немедленно проводилась рандомизация (R2; рис. 1) на одну из ветвей исследования в зависимости от группы риска, а при отсутствии ремиссии больной переводился в группу высокого риска. Независимо от этого каждые 6 месяцев, координационный центр активно запрашивал информацию по телефону и по электронной почте о состоянии каждого больного.

Рандомизация использования двух дозовых режимов L-asp в терапии консолидации была остановлена 01.10.2006; соответственно в анализ эффективности этих двух режимов терапии включены только пациенты, зарегистрированные до 01.10.2006 г. Рандомизация использования различных режимов стероидной терапии в индукции окончательно завершена 16.12.2006 г., при этом с 13.03.2006 по 16.12.2006 во всех клиниках проводилась рандомизация только на две ветви стероидной терапии - Dexa в дозе 6 мг/м2 и Medrol в дозе

60 мг/м2. Ветвь с Medrol в дозе 120 мг/м2 была остановлена досрочно (13.03.2006) из-за высокой токсичности и выполнения stop-критериев. Рандомизация использования двух дозовых режимов МТХ в терапии консолидации у пациентов ImRG проводилась до момента окончания исследования (01.01.2008).

Анализ токсичности двух дозовых режимов терапии L-asp в данной работе основан на регистрации регулярных сообщений из центров о случаях аллергии, панкреатита, тромбозов, потребовавших принятия решения об изменении терапии.

База данных для статистической обработки была «заморожена» 1 июля 2009 г. Результаты терапии ОЛЛ оценивали по числу пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия (ПР), количеству ранних смертей, рецидивов, летальных исходов в ПР и числу пациентов, находящихся в продолжительной ПР (ППР), а также по показателям общей (overall survival - OS), бессобытийной (evenl-free survival - EFS), безрецидивной (relapse-free survival - RFS) выживаемости, рассчитанным по методу Каплана-Майера. В ряде случаев у пациентов, достигших ремиссии, использовалась оценка выживаемости без болезни (disease-free survival - DFS). Для сравнения кривых выживаемости использовали непараметрический log-rank критерий. Выживаемость рассчитывалась от даты диагностики ОЛЛ до даты наступления неблагоприятного события или даты последнего контакта с пациентом. При оценке EFS событиями считались: смерть в индукции, смерть в ремиссии, рецидив, вторая опухоль, рефрактерность к терапии (non-responder). У пациентов, не достигших ремиссии, датой наступления события считалась нулевая точка (дата диагноза). При оценке DFS событиями считались: смерть в ремиссии, рецидив, вторая опухоль. При оценке OS событием являлась только смерть пациента от любой причины, при оценке RFS - только регистрация рецидива ОЛЛ. Оценку кумулятивных рисков развития рецидивов (CIR) проводили согласно методике J.Kalbfleisch, R.Prentice, с помощью специальной программы R. Для сравнения рисков использовали метод Грея. При сравнении групп пациентов по категориальным признакам использовали критерий х2 или критерий Фишера.

Статистические вычисления были выполнены с помощью программ Prizma Graphpad версии 3.0, STAT1ST1CA 6.0 и программы R, версия 2.4.0. Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Общие результаты терапии и сравнительный анализ с ALL-MB-91

Из 1544 пациентов, получавших терапию по протоколу ALL-MB-2002, 1 068 (69,2%) пациентов отнесены к SRG, 378 (24,5%) - ImRG, и только 98 (6,3%) пациентов - к HRG. Пациенты HRG не являлись предметом данного анализа и, таким образом, основную анализируемую группу составили 1 446 пациентов SRG и ImRG.

Результаты терапии представлены в табл. 3. Обращает на себя внимание, что частота индукционных смертей довольно высока и составляет 4,21% для всех пациентов; при этом показатели индукционной летальности не различались у пациентов SRG и ImRG. За время наблюдения 12 из 1 544 пациентов были потеряны из-под наблюдения. 1 468 из 1 544 (95,1%) пациентов достигли ПР. Смертность в ремиссии также не различалась в SRG и ImRG и составила 4,68% и 5,82%. соответственно. У 4 пациентов зарегистрировано развитие вторичных опухолей через 2,2; 24,3; 3,4 и 17,2 мес. после окончания терапии ОЛЛ, соответственно. В двух случаях это был острый миелобластный лейкоз, у одного пациента -рак кишечника и еще у 1 пациента - рак щитовидной железы. Трое из этих пациентов получали терапию согласно программе для SRG; один - ImRG (пациент, у которого впоследствии развился рак щитовидной железы).

Таблица 3. Результаты терапии всех больных и в зависимости от группы риска.

Всего SRG ImRG HRG

п % D % п D %

D 1 544 100 1 068 100 378 100 98 100

Смерть в индукции 65 4,21 42 3,93 14 3,70 8 9,18

Рефрактерные к терапии (non-responder) 11 0,71 0 0,00 0 0,00 11 11,22

Достигли ПР 1 468 95,08 1 026 96,07 364 96,30 78 79,59

Рецидивы (всего) 200 12,95 121 11,33 48 12,70 31 31,63

Костный мозг ПО 7,12 65 6.09 23 6,0S 22 22,45

| 5 ЦНС 36 2.33 21 1.97 12 3,17 3 3,06

Яички 5 0,32 5 0.47 0 0,00 0 0,00

3 § * Костный мозг + ЦНС 36 2,33 23 2.15 9 2,38 4 4,08

Костный мозг + яички 8 0.52 6 0.56 1 0,26 1 1,02

Другие 0,32 1 0.09 3 0,79 1 1,02

Вторая опухоль 4 0,26 3 0,28 1 0,26 0 0,00

Смерть в ремиссии 83 ОС 50 4,68 22 5,82 II 11,22

LFU 12 0,78 8 0,75 2 0,53 2 2,04

ППР 1 169 75,71 844 79,03 291 76,98 34 34,69

У 200 пациентов (12,9%) зарегистрировано развитие рецидива ОЛЛ. В целом и среди отдельных групп риска преобладали изолированные костномозговые рецидивы. Частота развития рецидивов с поражением ЦНС составила 4,7% среди всех пациентов (частота развития изолированных и комбинированных (КМ + ЦНС) нейрорецидивов оказалась одинаковой); при этом 6-летний кумулятивный риск развития изолированных нейрорецидивов у пациентов БРв составил 2,5%, что почти в два раза ниже, чем у пациентов

1шКС и (ШО (рис. 5). Рецидивы с поражением яичек зарегистрированы у 13 (0,84%) пациентов; 84,62% (п=11) из них зарегистрированы у пациентов вЯв.

Р-0.15ЭЯ

■SRG: п=1М1: 144 ■ niv; 7»% i 2' imRG: n=!7S: 211 • ППР: 7fi". t 2'

1. SRG: /i- Hi.'t м Mion. pni 1ЦС : » /мтнын СIП г.4»ЭЧ±О.ООЗЧ

2. ImRG: r— lí.í и[1-11 ЦНС: b-

• -HBG: nstl: M ■ ППР: 30% 1 •*/.

1. HRft: I з ПМ P*u l»4C; (HUÍ С IR 4.320*J«.06l-*

fxO.OOOl

Рисунок 5. Выживаемость пациентов в зависимости от группы риска. А - EFS, Б -кумулятивный риск развития (C1R) изолированных нейрорецидивов.

7-летняя EFS составила 73±13%, OS - 78±2%, RFS - 82±1%. При этом, если у пациентов SRG и ImRG уровни EFS и OS были одинаковыми и довольно высокими - 76±2% и 80±2%, соответственно, то для пациентов HRG EFS составила только 30±6%, a OS - 37±6% (рис. 5).

Для проведения сравнительного анализа результатов терапии по протоколам ALL-MB-2002 и ALL-MB-91 понятие «non-responder» для пациентов ALL-MB-2002 искусственно изменено и приведено в соответствие с протоколом ALL-MB-91. При этом пациенты HRG протокола ALL-MB-2002 в анализ не включены.

При сравнении показателей выживаемости пациентов, получавших терапию по протоколу ALL-MB-2002, с таковыми, получавшими ALL-MB-91, обнаружено отсутствие различий в показателях EFS и OS (рис. 6, табл. 4), и отсутствие различий в показателях индукционной и ремиссионной летальности (смерть в индукции - 3,72% и 3,26%, соответственно; р=0,753; смерть в ремиссии - 4,78% и 3,91%, соответственно; /т=0,516). 6-летний кумулятивный риск развития рецидивов (всех локапизаций) составил 19,64±0,04% на протоколе ALL-MB-91 и 14,18±0,02% - на протоколе ALL-MB-2002 (р=0,093). 6-летний CIR развития изолированных нейрорецидивов не различался у пациентов, лечившихся по ALL-MB-91 и ALL-MB-2002 (3,87±0,01% и 2,92±0,01%, соответственно; р=0,310).

При сравнении результатов терапии по группам риска обнаружено отсутствие различий в выживаемости среди пациентов стандартной группы риска, лечившихся по протоколам ALL-MB-91 и ALL-MB-2002 (табл. 4). Не зарегистрировано различий в частоте смертей в индукции (3,99% ALL-MB-91 и 3,89% ALL-MB-2002; р=0,937) и смертей в ремиссии (3,68% ALL-MB-91 и 4,63% ALL-MB-2002; р=0,566) среди пациентов SRG. Что касается пациентов

¡тИС, то обращает на себя внимание существенное улучшение результатов терапии при использовании протокола А1_Ь-МВ-2002 по сравнению с протоколом Л1.Ь-МВ-91 при отсутствии видимого увеличения показателей индукционной и ремиссионной летальности (смерть в индукции - 3,29% и 1,49%, соответственно; /7=0,430; смерть в ремиссии - 5,16% и 4,48%, соответственно; />=0,928). 6-летний СЖ изолированных нейрорецидивов в подгруппе пациентов КОЛтКО составил на протоколе А1.Ь-МВ-91 10,41±0,09% и только 4,08±0,01% -на протоколе А1Л.-МВ-2002 (/>=0,009). При этом 6-летний СШ комбинированных рецидивов (КМ + ЦНС) не различался в зависимости от протокола терапии (А1_Ь-МВ-91 - 2,99±0,03%; АЬЬ-МВ-2002 - 3,28±0,01%; />=0,991).

-МВ-91:И-4*0: 27» ■ ППР: 657. 127.

- - МВ-2002: «=1507:113Лш ППР: 737. * 1%

р=0.2682

-МВ-91: п=460: 104 живы: 76% 117;

- - мв-2102: п=15»7:1214 живы: 7»7. 127.

р=0.1921

Годи Годы

Рисунок 6. Выживаемость пациентов в зависимости от протокола терапии. А - ЕРБ, Б - ОБ.

При сравнении результатов терапии в зависимости от иммунофенотипа бластных клеток обнаружено отсутствие различий в выживаемости среди пациентов с ОЛЛ из В-клеток-предшественников, лечившихся по протоколам АЬЬ-МВ-9! и АЬЬ-МВ-2002. У пациентов с Т-ОЛЛ отмечено существенное улучшение результатов терапии при использовании протокола А1Х-МВ-2002 по сравнению с протоколом АЬЬ-МВ-91 (табл. 4). Не зарегистрировано различий в частоте смертей в индукции (4,44% А1.1.-МВ-91 и 2,36% А1Х-МВ-2002; />=0,843) и смертей в ремиссии (0% А1Х-МВ-91 и 3,13% АЬЬ-МВ-2002; р=0,513) среди этих пациентов. 6-летний СШ изолированных нейрорецидивов составил на протоколе АЬЬ-МВ-91 18,62±0,49% и только 2,60±0,02% - на протоколе А1.Ь-МВ-2002 (/>=0,001). При этом 6-летний С1И комбинированных рецидивов (КМ + ЦНС) не различался в зависимости от протокола терапии (3,85±0,15% А1Х-МВ-91 и 5,27±0,06% АЬЬ-МВ-2002; />=0,757).

Таблица 4. Выживаемость в различных подгруппах пациентов в зависимости от протокола терапии (АЬЬ-МВ-91 /АI Е-М В-2002) _____

N EFS Яшяк OS PL.r Rmm1

МВ-91 МВ- 2002 Р МВ-91 МВ-2002 МВ-91 МВ-2002

Всего 460 1 507** 69±2% 73± 1 % 0,268 76±2% 79=2% 0,192

Группа риска SRG 326 1 081 0,764 73±3% 75±2% 0,764 80±2% 81 ±2% 0,826

RG/ImRG 134 426 59±4% 67±2% 0,127 66±4% 75±3% 0,074

Пол Мальчики 248 862 0,234 71 ±3% 72±2% 0,706 77±3% i 79±2% 0,759

Девочки 212 645 66±3% 75±2% 0,038 75±3% 1 78±3% 0,113

Возраст < 10 лет 350 1 136 0.806 71 ±2% 77± 1 % 0,152 79±2% 81 ±2% 0,432

> Шлет 110 371 62±5% 61±3% 0,951 66±5% : 73±3% 0,178

< 10 235 753 73±3% 76±2% 0,889 82±3% i 81±3% 0,807

Инициальный лейкоцитоз, *10'/л > 10 и <50 144 450 0,516 70±4% 73±2% 0,513 74±4% 80±2% 0,174

>50 и <100 35 156 74±7% 74±4% 0,785 83±6% : 81 ±4% 0,681

> 100 46 148 41 ±7% 58±4% 0,047 47±7% 66±4% 0.030

Поражение Нет 410 1 430 <0.001 70±2% ?4± 1 % 0,273 77±2% ; 80±2% 0,233

ЦНС Есть 40 62 62±8% 62±6% 0,920 65±8% ; 66±6% 0,954

Иммуно- Не-Т-ОЛЛ 312 1 146 0.929 71±3% 76±2% 0,201 78±2% : 83±1% 0,147

фенотип Т-ОЛЛ 45 160 49±8% 64±4% 0,086 49±8% ; 74±4% 0,002

Селезенка < 4 см 303 1 007 0,927 74±3% 77±2% 0,648 80±2% : 83±2% 0,314

; 4 см 153 500 61 ±4% 65±2% 0,382 70±4% ! 70±4% 0,626

•C1R,n - 6-летний кумулятивный риск развития изолированных нейрорецидивов ••Только пациенты SRG и ImRG (пациенты HRG не включены в анализ)

При сравнительном анализе результатов терапии в различных подгруппах пациентов обнаружено улучшение показателей выживаемости среди девочек и у пациентов с инициальным лейкоцитозом в ПК >100*10% (табл. 4). У пациентов с количеством лейкоцитов более 100x10% также зафиксировано статистически достоверное снижение риска развития изолированных нейрорецидивов (24,93±0,06% ALL-MB-9I и 6,02±0,06% ALL-MB-2002; р=0,001).

Так как пациенты ImRG протокола ALL-MB-2002 получали в индукции и консолидации различную терапию в соответствии с рукавами рандомизации, мы сравнили результаты терапии пациентов RG ALL-MB-91 и только той части пациентов ImRG ALL-MB-2002, которые получали Dexa в индукции и LD-MTX в консолидации (т.е., получавших одинаковую терапию, за исключением 3-х дополнительных люмбальных пункций у пациентов ALL-MB-2002). Выживаемость пациентов, получавших терапию согласно протоколу ALL-MB-2002 (Dexa + LD-MTX), была статистически значимо выше, чем у пациентов, получавших ALL-MB-91 (рис. 7) при отсутствии увеличения показателей ремиссиоиной летальности (ALL-MB-91 - 4,48%: ALL-MB-2002 - 4,04%; р=0,870). 6-летний

СЖ изолированных нейрорецидивов составил на протоколе А1Х-МВ-91 10,41±0,09% и только 3,3(Ж),06% - на протоколе А1Х-МВ-2002 0=0,001). При этом 6-летний СЖ комбинированных рецидивов (КМ + ЦНС) не различался в зависимости от протокола терапии (А1Х-МВ-91 - 2,99±0,03%; А1Х-МВ-2002 - 1,01±0,01%; р=0,359).

Рисунок 7. Выживаемость пациентов КС А1Х-МВ-91 и пациентов 1шКС А1Х-МВ-2002, получавших дексаметазон в индукции и ЬО-МТХ в консолидации. А - ОРБ, Б - ЯРЭ.

Результаты терапии стандартной группы риска

Бессобытийная выживаемость составила у пациентов БГШ 76±2%; общая - 81±2%, безрецидивная - 84±1%. Инициальные характеристики пациентов и выживаемость в различных подгруппах представлена в табл. 5.

Обнаружены статистически значимые различия ЕРБ и ОБ между клиниками группы А и В, при одинаковой ЯРЙ Смерть в индукции составила 2,28% среди пациентов клиник группы А и 5,09% - среди клиник группы В (р=0,030). Ремиссионная летальность была также статистически значимо выше в клиниках группы В (7,15% и 1,14%, соответственно; р<0,001).

Отмечено достоверное снижение выживаемости у пациентов старше 10 лет за счет увеличения общего количества рецидивов, при этом показатели индукционной летальности (<10 лет: 4,13%; >10 лет: 3,18%; р=0,654) и летальности в ремиссии (<10 лет: 4,83%; >10 лет: 4,09%; /7-0,775) не различались в зависимости от возраста. У подростков наблюдалось больше костномозговых рецидивов, а вот 6-летний СЖ развития изолированных нейрорецидивов достоверно не различался в зависимости от возраста (<10 лет 2,18±0,01%; >10 лет - 3,69±0,02%; р= 0,149). У подростков также больше зарегистрировано рецидивов с поражением яичек (<10 лет: 0,47%; >10 лет: 3,18%; р=0,002). При этом отмеченные тенденции наблюдались независимо от пола.

Таблица 5. Выживаемость в различных подгруппах пациентов группы стандартного риска ^ИО_

N ЕГ8 Ри,- Ялпк ов Риг Ри, Ят«Д

Всего 1068 100 76±2% 81 ±2% 84±1%

Клиники Группа А 439 41,1 80±2% 0,002 85±3% 80±2% 0,002 84±2% 0,8653

Группа В 629 58,9 73±2% 84±2%

Пол Мальчики 583 54,6 75±2% 0,583 83±2% 0,722 83±2% 0,372

Девочки 485 ! 45,4 77±2% 79±4% 85±2%

Возраст < Юлет 848 ! 79,4 79±2% 0,002 81±3% 0.198 87±2% <0,001

; Юлет 220 20,6 66±4% 79±3% 71 ±4%

Инициальный лейкоцитоз, хЮ'/л <30 г зо 974 94 91,2 8,8 77±2% 66±6% 0,0-16 82±2% 7)±6% 0,097 85±2% 0,002

71 ±6%

Иммунофенотип В-линейный 916 85,47 78±2% <0,001 85±1% <0,001 84±2% 0,098

неизвестен 152 14,23 63±4% 62±8% 79±4%

Молекулярная генетика Нет транслокаций 664 82,38 77±2% 82±3% 82±2%

1(12;21) 106 13,15 89±4% 0,025' 95±2% 0,051' 93±3% 0,015х

«(1;19) 19 2,36 62± 12% 0,041' 79±9% 0,2421 62±12% 0,002х

Селезенка < 4 см 785 73,6 79±2% <0,001 85±2% <0,001 86±2% <0,001

> 4 см 282 26,4 67±3% 67±8% 76±3%

Ответ на 8 день терапии* Все naциeнтыt,

<1000/мкл 998 97,08 78±2% 0,005 83±2% 0,002 85±1% <0,001

>1000/мкл 30 2,92 57± 10% 61±11% 61±10%

Ответ на 15 день терапии** Все пациенты' ----

<10% 848 81,7 81 ±2% 0,001 86±2% 69±9% 0,040 87±1% <0,001

>10% <25% 111 10,7 70±5% 74±5%

> 25% 79 7,6 59±7% 80±5% 66±8%

* количество бластных клеток в ПК на 8 день терапии; ** количество властных клеток в КМ на 15 день терапии 1 Сравнение проводилось с группой пациентов, у которых транслокации не выявлены ^ «Все пациенты» - все пациенты, у которых имеются данные о 8 или 15 дне терапии

Иммунофенотипирование лейкемических клеток было выполнено 916 пациентам БИв (85,47%), у оставшихся 152 (14,23%) пациентов линейная принадлежность бластных клеток была неизвестна. При этом среди пациентов с неизвестным иммунофенотипом были пациенты как клиник группы В, так и клиник группы А. При проведении анализа обнаружено достоверное снижение показателей выживаемости среди пациентов с неизвестным иммунофенотипом бластных клеток, по сравнению с таковыми, у которых был установлен диагноз ОЛЛ из В-клеток-предшественников (табл. 5). У пациентов с неизвестным иммунофенотипом показатель летальности в ремиссии был увеличен в 4 раза, по сравнению с пациентами с ОЛЛ из В-клеток-предшественников (3,38% и 12,5%,

соответственно; р<0,001). Также обнаружена тенденция к увеличению частоты смертей в индукции и количества рецидивов среди этих пациентов.

Каждому ребенку при поступлении измерялись размеры печени и селезенки (с использованием сантиметровой линейки при пальпаторном исследовании в см ниже края реберной дуги). Медиана увеличения селезенки на момент диагностики у пациентов SRG составила 1 см (min - Осм, тах - 16 см). Мы провели пошаговый анализ выживаемости в зависимости от инициальных размеров селезенки с шагом 1 см, начиная с 0 см и до уровня 16 см. Максимальные различия в результатах терапии были обнаружены нами между пациентами с увеличением селезенки более и менее 4 см Показатели выживаемости пациентов с инициальными размерами селезенки >4 см были приблизительно на 10% ниже таковых у пациентов с селезенкой менее 4 см (табл. 5), причем как за счет увеличения количества рецидивов (<4 см: 9,68%; >4 см: 15,96%; р=0,006), так и за счет увеличения индукционной летальности (<4 см: 2,55%; >4 см: 7,45%; ¿><0,001), в то время как частота смертей в ремиссии не различалась между двумя группами (<4 см: 4,71%; >4 см: 4,61%, />=0,925). 6-летний C1R изолированных нейрорецидивов был в 2,5 раза выше в группе с увеличением селезенки >4 см (<4 см: 1,77±0,01%; >4 см: 4,66±0,02%; />=0,014). Ухудшение результатов терапии при увеличении размеров селезенки > 4 см отмечено во всех возрастных группах.

Все прогностические факторы, для которых были получены достоверные различия в показателях выживаемости, были дополнительно проанализированы с помощью многофакторного анализа (регрессионный анализ Кокса) для оценки их независимого влияния на эффективность терапии. Возраст (р<0,001), инициальный лейкоцитоз (р=0,005), размеры селезенки (/>=0,005) сохранили свое значение для оценки RFS; для EFS независимыми прогностическими факторами остались возраст (р=0,002), размеры селезенки (р=0,001). При проведении многофакторного анализа отдельно для мальчиков и девочек размеры селезенки сохранили свое значение для оценки EFS независимо от пола; возраст остался независимым прогностическим фактором у мальчиков (/>=0,001) и потерял свое значение у девочек (р=0,275). При оценке RFS все выявленные для всей группы прогностические факторы (возраст, инициальный лейкоцитоз и размеры селезенки) сохранили свое значение независимо от пола. При проведении многофакторного анализа в разных возрастных группах размеры селезенки сохранили свое прогностическое значение при оценке EFS и RFS независимо от возраста. Величина инициального лейкоцитоза является независимым прогностическим фактором при оценке RFS у пациентов младше 10 лет (р=0,022), и теряет свое значение у подростков (/7=0,158).

Результаты терапии промежуточной группы риска

Бессобытийная выживаемость составила у пациентов 1гпКО 76±2%; общая - 80±2%, безрецидивная - 84±2%. Инициальные характеристики пациентов и выживаемость в различных подгруппах представлена в табл. 6.

Таблица 6. Выживаемость в различных подгруппах пациентов группы промежуточного риска (1шКв)._

N % ЕРв Риг- Ямп1 ОБ Риг ЯвпА яге Риг Лап*

Всего 378 100 76±2% 80%±2% 84%±2%

Клиники Группа А 146 ; 38,62 77±4% 0,345 82%±3% 0,346 83%±4% 0,675

Группа В 232 61,38 75±3% 80%±3% 85%±3%

Пол Мальчики 244 64,55 73±3% 0,125 78±3% 0,153 82±3% 0,093

Девочки 134 35,45 80±4% 85±3% 88±3%

Возраст < Шлет 5 Шлет 256 : 67,72 122 : 32,28 81 ±3% 0,005 85±2% 71 ±4% 0,010 89±2% 0,006

65±5% 75±5%

Инициальный пейкоцитоз. х 109/л <50 103 27,25 82±4% 0,008 85±4% 0,005 90±2% 0,004

г 50 < юо 145 38,36 80±4% 86±3% 88±3% 74±5%

г юо 130 : 34,39 66±5% 70±4%

Иммунофенотип В-линейный 212 62,5 74±3% 0,170 77±3% 0,194 83±3% 0,497

Т-линейный 127 37,5 81 ±4% 85±3% 88±3%

Молекулярная генетика Нет гранслокаций 246 87,86 75±3% 0,335 80±3% 0,486 82±3% 0,168

1(12:21) 11 3,93 91 ±9% 91 ±9% 100±0%

Поражение ЦНС Нет 317 : 85,2 77±3% 0,188 83±2% 0,056 85±2% 0,349

Есть 55 | 14,8 70±6% 71±7% 80±6%

Селезенка < 4 см > 4 см 188 49,74 190 50,26 79±3% 0,171 83±3% 78±3% 0,321 88±3% 0,087

72±3% 81±3%

Ответ на 8 день терапии* Все пациенты'' ----

<1000/мкл 282 80,11 78±3% 0,317 83±2% 0,1607 84±3% 0,521

>1000/мкл 70 19,89 75±5% 77±5% 83±5%

Ответ на 15 день терапии** Все пациенты'

1<ю% 290 80,6 81±3% 0,082 84±2% 0,484 87±2% 0,091

>10% <25% 27 7,5 65± 10% 82±7% 73± 10%

>25% 43 11,9 68±8% 76±7% 74±8%

• количество бластных клеток в ПК на 8 день терапии " количество бластных клеток в КМ на 15 день терапии

Сравнение проводилось с группой пациентов, у которых транслокации не выявлены " «Все пациенты » - все пациенты, у которых имеются данные о 8 или 15 дне терапии

Не обнаружено никаких различий в выживаемости между пациентами разных групп клиник. Частота смертей в индукции и рецидивов не различались между группами, а частота смертей в ремиссии была выше у пациентов клиник группы В (7,76% и 2,74%,

соотвестственно; />=0,071). Не обнаружено никаких различий в выживаемости и результатах терапии в зависимости от пола.

Отмечено достоверное снижение выживаемости у пациентов старше 10 лет за счет двукратного увеличения общего количества рецидивов (<10 лет: 9,38%; >10 лет: 19,67%; /т=0,007), и увеличения частоты летальности в ремиссии (<10 лет: 4,69%; >10 лет: 8,2%; /7=0,153), при этом показатели индукционной летальности (<10 лет: 3,52%; >10 лет: 4,1%; р=0,991) не различались в зависимости от возраста. У подростков наблюдалось больше изолированных костномозговых рецидивов, а кумулятивный риск развития изолированных нейрорецидивов не различался в зависимости от возраста (<10 лет: 4,14±0,02%; >10 лет: 4,05±0,04%; />=0,873).

339 пациентам ImRG было проведено инициальное иммунофенотипирование властных клеток. У 212 (62,54%) из них зарегистрирован ОЛЛ из В-клеток-предшественников, у 127 (37,46%) - Т-ОЛЛ; 39 пациентам (10,32%) иммунофенотипирование блаетных клеток не проводилось. При проведении сравнительного анализа не обнаружено никаких статистически значимых различий в показателях выживаемости (табл. 6) и летальности в индукции и ремиссии в зависимости от инициального иммунофенотипа блаетных клеток (Т-ОЛЛ/не-Т-ОЛЛ). 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил 3,82%±0,03% для пациентов с не-Т-ОЛЛ, и 2,60%±0,02% - для пациентов с Т-ОЛЛ (/>=0,726).

Медиана уровня инициального лейкоцитоза в ImRG составила 76*10% (min -0,25*10%, шах -900х109/л). При анализе влияния величины инициального лейкоцитоза на показатели выживаемости обнаружено, что только увеличение количества лейкоцитов более 100х 109/л приводит к выраженному достоверному снижению показателей выживаемости, за счет резкого увеличения количества рецидивов (<50х]09/л - 8,74%; >50<100*10% - 8,97%; >100*10% - 20%; р=0,009) и летальности в индукции (<50*10% - 1,94%; >50<100*10% -2,36%; >100x10% - 6,15%; />=0,078). Показатели выживаемости у пациентов с количеством лейкоцитов менее 50*10% и >50<100*10% не различались между собой. У пациентов с уровнем инициального лейкоцитоза более 100x10% зарегистрировано резкое увеличение общего количества рецидивов с поражением ЦНС (изолированных и комбинированных): <50x10% - 1,94%; 50-100*10% - 3,45%; >100x10% - 10,77% (/>=0,005). 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил <50х10% - 2,45±0,03%; 50-100x10% -3,70±0,04%; >100*10% - 6,02±0,06% (/>=0,353). При этом, различия в выживаемости в зависимости от количества лейкоцитов имеются и у пациентов с не-Т-ОЛЛ, и у пациентов с Т-ОЛЛ, при этом наихудшие показатели выживаемости зарегистрированы у пациентов с не-Т-ОЛЛ и количеством лейкоцитов >100x10% - EFS в этой подгруппе составила всего 58±7%, OS - 60±7%, а RFS - 68±7%. 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов не

различался в зависимости от иммунофенотипа в группах с одинаковым количеством лейкоцитов в ПК, однако, был выше у пациентов с инициальным лейкоцитозом >100x10% независимо от иммунофенотипа (<100x10%: не-Т-ОЛЛ - 2,73±0,03%; Т-ОЛЛ - 0,0±0,0%; >100x10%: не-Т-ОЛЛ - 6,66±0,14%; Т-ОЛЛ - 7,39±0,17%; р=0,0979).

Обнаружена тенденция к снижению показателей выживаемости у пациентов с наличием поражения ЦНС (табл. 6). Не обнаружено статистически значимых различий и в показателях летальности в индукции и ремиссии, а также локализации и времени возникновения рецидивов в зависимости от наличия поражения ЦНС.

Медиана увеличения селезенки на момент диагностики у пациентов ImRG составила 4 см (min - 0 см, niax - 20 см). При проведении сравнительного анализа результатов терапии в зависимости от инициальных размеров селезенки не найдено статистически значимых различий в результатах терапии у пациентов с увеличением селезенки <4 см и >4 см от края реберной дуги.

Все прогностические факторы, для которых были получены достоверные различия в показателях выживаемости, также были дополнительно проанализированы с помощью многофакторного анализа. Для бессобытийной выживаемости возраст пациента (р=0,0294), инициальный лейкоцитоз (р=0,047) и наличие поражения ЦНС (р=0,030) оказались независимыми прогностическими факторами. Для оценки RFS сохранили свое значение возраст (р=0,052), инициальный лейкоцитоз (р=0,051 )

Равняй ответ ва терапию

Из всех 1 544 пациентов, включенных в исследование, данные об ответе на 8 день индукционной терапии доступны для анализа у 1 471 пациента. Из них у 1 339 (91,03%) зарегистрировано менее 1x10% бластных клеток в ПК на 8 день терапии («хороший» ответ); у 132 (8,97%) -> 1x10% бластных клеток в ПК («плохой» ответ). Из группы пациентов с «хорошим» ответом на 8 день достигли ремиссии к 36 дню индукции 1 292 (96,49%) пациентов, из группы пациентов с «плохим» ответом - 101 (76,52%); /?<0,001. Данные об ответе на 15 день индукционной терапии доступны для анализа у 1490 пациентов. Из них у 1 173 (78,72%) зарегистрировано менее 10% бластных клеток в КМ на 15 день терапии («хороший» ответ); у 317 (21,28%) - > 10% бластных клеток в КМ («плохой» ответ). Из группы пациентов с «хорошим» ответом на 15 день достигли ремиссии к 36 дню индукции 1 155 (98,47%), из группы пациентов с «плохим» ответом -264 (83,28%);р<0,001.

Мы проанализировали ранний ответ на терапию в различных подгруппах пациентов (табл. 7). У пациентов SRG частота «плохого» раннего ответа на 8 день составила 2,92%, у пациентов ImRG - 19,89% (р<0,001). Не обнаружено различий в частоте «плохого» ответа на 8 день в зависимости от пола. При проведении сравнительного анализа обнаружено

ухудшение раннего ответа на терапию у пациентов старше 10 лет, при увеличении инициального количества лейкоцитов и размеров селезенки, у пациентов с Т-ОЛЛ и наличием инициального поражения ЦНС.

Таблица 7. Ответ на 8 и 15 день индукционной терапии в зависимости от различных факторов. ____

Количество властных клеток в ПК на 8 день терапия Р Количество бляствых клеток в КМ на 15 девь терапии Р

<J »lO'/л «хороший» ответ >1хЮ'/л «плоюй» ответ <10% «хороший» ответ >10% «плохой» ответ

D 1 % п 1 % п 1 % п 1 %

Группа риска

SRG 999 97,08 30 2,92 <0.001 848 81.70 190 18.30 <0.001

ImRG 282 80,11 70 19,89 290 80.56 70 19.44

HRG 59 64,84 32 35,16 35 38.04 57 61.96

Возраст

Медиана (min-max) 5,01 (1,09- 18,97) ■ 7,44 (1,01 - 17,66) 0,013 4,96 (1,01 - 18.97) 5,84 (1.16- 17,66) 0.016

<5 лет 666 93,02 50 6,98 0.031 592 81.66 133 18.34 0,039

>5<10лет 355 90,56 37 9,44 302 77.24 89 22,76

>10<15 лет 223 86,77 34 13,23 195 73.31 71 26.69

>15 лет 95 89,62 11 10,38 84 77.78 24 22,22

Пал

Мальчики 753 90,72 77 9,28 0.710 692 81.41 158 18,59 0,004

Девочки 586 91,42 55 8,58 481 75.16 159 24,84

Инициальный лейкоцитоз, х 1 ()'/л

Медиана (min - max) 8,3 (0,25 - 900) 84,1 (2,3 - 700) <0.001 9,5 (0,25 - 900) 11 (0,5 - 700) 0,005

<10 728 98,38 12 1,62 <0.001 595 79.87 150 20.13 <0.001

>10<50 399 92,36 33 7,64 363 81.94 80 18.06

>50<100 125 79,62 32 20,38 120 77.92 34 22.08

>100 87 61,27 55 38,73 95 64,19 53 35.81

Увеличение селезенки, см из-под реберной дуги

Медиана (min - max) 1,5 (0-20) 4 (0-18) <0.001 1,5 (0-20) 3 (0-15) <0,001

<2 670 95,31 33 4,69 <0,001 590 83,33 118 16.67 <0.001

>2 <4 257 90,81 26 9,19 216 75.00 72 25,00

>4 <6 217 86.80 33 13,20 190 75.10 63 24.90

>6 195 82.98 40 17,02 177 73.44 64 26,56

Имуннофенотип властных клеток

Не-Т-ОЛЛ 1055 93,20 77 6,80 <0,001 920 80.28 226 19,72 <0.001

Т-ОЛЛ 110 74,83 37 25,17 105 68.18 49 31.82

Поражение ЦНС

Нет 1283 91,58 118 8,42 0.006 1117 78.88 299 21,12 0,504

Есть 44 80 11 20,00 50 83.33 10 16,67

Стероидная те рапия г индукции

Dexa 6 мг/м2 438 90,7 45 9,3 0.087 399 80,4 97 19,6 0,254

Medrol 60 мг/м2 443 93,9 29 6,1 394 83,5 78 16,5

Частота «плохого» ответа на 15 день терапии не различалась у пациентов 5ГШ и 1тЯС и составила 18,30% и 19,44%, соответственно. Не обнаружено различий в частоте «плохого» ответа на 15 день терапии в зависимости от наличия инициального поражения ЦНС. При проведении сравнительного анализа обнаружено ухудшение раннего ответа на терапию у девочек, у детей старше 5 лет, у пациентов с инициальным количеством лейкоцитов более 100*10%, при наличии Т-ОЛЛ, при увеличении размеров селезенки.

Эффективность терапии в зависимости от ответа на 8 день индукционного режима: Оказалось, что если у пациентов ЭЯв с «плохим» ответом на 8 день терапии показатели выживаемости статистически значимо хуже, чем при «хорошем» ответе, то у пациентов 1т И С качество раннего (8 день) ответа на терапию не оказывает никакого влияния на выживаемость (табл. 5,6). Ухудшение выживаемости при «плохом» ответе на 8 день индукционной терапии отмечалось практически во всех подгруппах пациентов БКС, независимо от наличия или отсутствия различных факторов риска. Частота развития изолированных нейрорецидивов не различалась в зависимости от ответа на 8 день ни в одной группе пациентов. Также не найдено различий в показателях индукционной и ремиссионной летальности в зависимости от «качества» ответа на 8 день ни в одной подгруппе пациентов.

Мы проанализировали значимость ответа на 8 день терапии у пациентов не

имеющих дополнительных (выявленных нами ранее) факторов риска, - лейкоцитоза >30х]09/л и увеличения селезенки >4 см. Среди этих пациентов 10 (1,64%) имели >1000 бластных клеток/мкл в ПК на 8 день терапии, что не отличается от частоты «плохого» ответа у всех пациентов ЙКС (2,92%; р-0,144). Среди этой подгруппы пацнептов не обнаружено никаких различий в показателях выживаемости в зависимости от ответа на 8 день терапии (рис. 8).

«1000 бл.кл./мкл; ns601: 516 • ППР; 83% t 27. >=1000 бл.кл./мкл: п=10; 10 в ППР: 100% 1 0%

р=0,1946

-—«107.,; п«52Э; 452 »ППР; 847.1 2% - - >=10%; п=98; 8* ■ ППР; 847.14%

р=0,8589

Рисунок 8. Выживаемость пациентов SRG с WBC<30xl0% и селезенкой <4 см в зависимости от ответа на 8 и 15 день терапии. А - 8 день терапии, Б - 15 день терапии.

При добавлении показателей ответа на 8 день индукционной терапии к другим возможным прогностическим факторам при проведении многофакторного анализа

(регрессионный анализ Кокса) выявлено его независимое прогностическое влияние среди всех пациентов ЙИС на ЕРБ (/>=0,049) и ИРв (р=0,012). При проведении многофакторного анализа только среди пациентов БКО, не имеющих дополнительных факторов риска (с инициальным лейкоцитозом менее 30х 10% и увеличением селезенки менее 4 см), ответ на 8 день не оказывал никакого прогностического влияния на выживаемость: ЕЕв (р=0,428); 1<Р8 (р=0,773). У пациентов 1т НО выявлено отсутствие его независимого прогностического влияния на ЕРБ (р=0,769) и Ы^ (р=0,590).

Эффективность терапии в зависимости от ответа на 15 день индукционного режима: У пациентов ЯИС показатели выживаемости были достоверно ниже при «плохом» ответе на 15 день индукционной терапии (табл. 5). Частота смертей в индукции была увеличена у пациентов, имевших >25% бластных клеток в КМ на 15 день терапии (р=0,029) и не различалась у пациентов, имевших менее 10% и 10-25% бластных клеток (/>=0,757). Количество рецидивов было статистически значимо больше у пациентов, имевших более 10% бластных клеток в КМ на 15 день терапии за счет изолированных костномозговых рецидивов и рецидивов с поражением ЦНС (изолированных и комбинированных). Не обнаружено различий в частоте смертей в ремиссии в зависимости от ответа на 15 день индукционной терапии. Статистически значимое ухудшение выживаемости при «плохом» ответе на 15 день индукционной терапии отмечалось практически во всех подгруппах пациентов БИО.

При оценке значимости ответа на 15 день терапии у пациентов БЯО, не имеющих дополнительных факторов риска отмечено, что 98 (15,78%) среди этих пациентов имели >10% бластных клеток в КМ на 15 день терапии, что не отличается от частоты «плохого» ответа у всех пациентов БЯО (18,3%; р= 0,213). Среди этой подгруппы пациентов не обнаружено никаких различий в показателях выживаемости в зависимости от ответа на 15 день терапии (рис. 8).

У пациентов 1тГЮ также отмечалось ухудшение показателей выживаемости у пациентов, имевших более 10% бластных клеток в КМ на 15 день терапии (табл. 6). Однако, у них не найдено различий в выживаемости в подгруппах пациентов, имевших 10-25% и >25% бластных клеток в КМ на 15 день. Показатели индукционной и ремиссионной летальности не различались у пациентов ЬпИС в зависимости от ответа на 15 день терапии. Количество изолированных нейрорецидивов не различалось между этими подгруппами пациентов (3,10% и 4,29%, соответственно; />=0,902). Показатели выживаемости у пациентов, имеющих >10% бластных клеток в КМ на 15 день терапии были ниже, чем у пациентов, имевших менее 10% бластных клеток, практически во всех подгруппах пациентов 1тКО.

При добавлении показателей ответа на 15 день индукционной терапии к другим возможным прогностическим факторам при проведении многофакторного анализа (регрессионный анализ Кокса) выявлено его независимое прогностическое влияние среди всех пациентов SRG на EFS (¿>=0,001) и RFS (/т<0,001). При проведении многофакторного анализа только среди пациентов SRG, не имеющих дополнительных факторов риска, ответ на 15 день не оказывал никакого прогностического влияния на выживаемость: EFS (/7=0,631); RFS (р=0,696). У пациентов ImRG выявлена тенденция к возможному его влиянию как независимого прогностического фактора на EFS (/7=0,096) и RFS (р=0,064). При проведении анализа отдельно для Т-ОЛЛ и не-Т-ОЛЛ выявлено отсутствие прогностического значения ответа на 15 день терапии при любом иммунофенотипе бластных клеток (не-Т-ОЛЛ: EFS -/)=0,408; RFS -р=0,636; Т-ОЛЛ: EFS -/>=0,562; RFS -/т=0,885).

Результаты терапии в различны! возрастных группах.

Для оценки возможных различий в эффективности терапии мы разделили пациентов на

4 возрастные группы: младше 5 лет; >5<10 лет; >10<15 лет и 15 лет и старше. Отмечено выраженное снижение показателей выживаемости у пациентов старше 10-летнего возраста (рис. 9). При этом не обнаружено различий в EFS (/т=0,196) и OS (/7=0,288) у пациентов младше 5 лет и в возрасте от 5 до 10 лет. Не обнаружено различий в показателях выживаемости между пациентами возрастных групп 10-15 лет и старше 15 лет (EFS: />=0,103; OS: /7=0,243; RFS: /7=0,199). Частота смертей в индукции и ремиссии не различалась у пациентов данных возрастных групп. Количество пациентов, не ответивших на терапию (non-responder), статистически значимо увеличивалось с возрастом (/т<0,001). Обращает на себя внимание, что в возрастной группе младше 5 лет, ни одного такого пациента не зарегистрировано. Количество зарегистрированных рецидивов также увеличивалось с возрастом пациентов (/><0,001), причем в основном за счет увеличения количества изолированных костномозговых рецидивов (/?<0,001). Количество изолированных нейрорецидивов, как и общее количество рецидивов с поражением ЦНС, не различалось у пациентов данных возрастных групп. Количество рецидивов с поражением яичек увеличивалось с возрастом (/7=0,002), в основном за счет комбинированных рецидивов с поражением яичек и КМ.

Возрастную группу >5<)0 лет мы дополнительно разделили на 2 подгруппы: от 5 до 7,5 лет и от 7,5 до 10 лет. EFS и OS пациентов старше 7,5 лет оказались на 9% ниже, чем у пациентов младше 7,5 лет и составили: EFS - 69%±5% и 78%±3%, соответственно; /7=0,084;

05 - 74±5: и 83±3%, соответственно; /т=0,061. RFS в этих возрастных группах не различалась (78±4% и 84±3%, соответственно; /7=0,239). Не обнаружено различий в частоте смертей в индукции и ремиссии и частоте развития рецидивов между пациентами возрастных групп 535

7,5 лет и 7,5-10 лет. Возрастную группу >10<15 лет мы дополнительно разделили на 2 подгруппы: от 10 до 12,5 лет и от 12,5 до 15 лет. Не обнаружено статистически значимых различий в показателях выживаемости, частоте развития рецидивов, смертей в индукции и ремиссии между пациентами этих двух возрастных групп.

— < 5 тт. 11=750; 605 а ППР; 7»'Л 12%

— - >=5«10 лот; п=407; 313 • ППР; 75% 1 2% .... >=10«15л«т; (1=272; 181 в ППР; 63% 1 3%

— - >=15 лет; п=115; 70 в ППР; 58*/. ± 5%

р<0,0001

— <5 пет, г>«Т11 68 рецидивов; 17411*Л

— - >«б<10лет; п-зви; 6*реииаим;в2%12%

• - - >-10*18 лет; п-25Н; 62 рищим; 73% 14%

— >-16 лет; п-1М; 26 рецидивов; 70% ±6%

р<0,0001

Голы Голы

Рисунок 9. Выживаемость пациентов в зависимости от возраста. А - ЕРЯ, Б - ИРБ.

Статистически значимое ухудшение показателей выживаемости с увеличением возраста пациентов, наиболее выраженное между возрастными группами младше 10 лет и 10 лет и старше выявлено независимо от пола и группы риска (БЯС и 1шКС). При этом ЕББ и ЯРЭ пациентов в возрастных группах младше 5 лет и 5-10 лет статистически значимо не различалась между собой, как и в возрастных группах 10-15 лет и старше 15 лет в различных подгруппах пациентов.

Достоверное ухудшение показателей выживаемости в возрастных группах старше 10 лет отмечено независимо от места проведения терапии (клиники А и В), независимо от степени увеличения селезенки (<4 см и >4 см), независимо от ответа на 15 день терапии (и у пациентов с «хорошим», и у пациентов с «плохим» ответом), у пациентов, имевших инициальное количество лейкоцитов в диапазоне от 10 до 100x10%, у пациентов с ОЛЛ из В-клеток-предшественников, у пациентов с «хорошим» ответом на 8 день терапии. У пациентов с количеством лейкоцитов менее 10х 109/л в ПК на момент диагностики достоверное снижение показателей выживаемости отмечено только у пациентов старше 15 лет. Не найдено различий в показателях выживаемости в зависимости от возраста у пациентов, имевших >100*10% лейкоцитов в ПК на момент постановки диагноза, у пациентов с Т-ОЛЛ и у пациентов с «плохим» ответом на 8 день терапии.

Эффективность различных режимов стероидной терапии в индукции

В сравнительный анализ эффективности дексаметазона в дозе 6 мг/м2 и метилпреднизолона в дозе 60 мг/м2 включены 998 пациентов - 510 получали дексаметазон

(Dexa) в дозе 6 мг/м2 и 488 - метилпреднизолон (Medrol) в дозе 60 мг/м2. В сравнительный анализ использования метилпреднизолона в дозе 120 мг/м2 против остальных режимов стероидной терапии включено 403 пациента- 144 получали Dexa в дозе 6 мг/м2, 140-Medrol в дозе 60 мг/м2 и 119 - Medrol в дозе 120 мг/м2.

Сравнительный анализ двух режимов стероидной терапии: Dexa 6 мг/м1 и Medrol 60 мг/м2.

Сравниваемые анализируемые группы пациентов, получавших разные стероидные препараты в индукции, статистически значимо не различались по полу и возрасту пациентов. Пациенты с различной величиной инициального лейкоцитоза и увеличения селезенки, Т-клеточным иммунофенотипом бластных клеток, поражением ЦНС и наличием специфических транслокаций с одинаковой частотой встречались в группе, получавшей Dexa, и в группе, получавшей Medrol 60.

Результаты терапии и выживаемость пациентов в зависимости от используемого стероидного препарата представлены на рис.10 и в табл.8. Не найдено никаких статистически значимых различий в частоте смертей в индукции, смертей в ремиссии и количестве рецидивов в зависимости от получаемого в индукции стероидного препарата. 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил 3,53±0,007% и 1,98±0,004%, соответственно; р=0,120. Пять изолированных тестикулярных рецидивов зарегистрировано у пациентов, получавших метилпреднизолон, в то время как среди пациентов, получавших дексаметазон, не было зарегистрировано ни одного рецидива данной локализации (р=0,065). Не обнаружено статистически значимых различий в выживаемости пациентов в зависимости от типа стероидной терапии (рис. 10).

-Dexa 6; п=510: 405 ■ ППР; 7В'/, t 2%

- - Medrol 60; n=488; 370 8 ППР: 75V. t tu

р=0,1332

— Dexa: п=496: 63 рецидиве: 867,1 270

- - Medrol 60: п=471: 67 рецидивов: 83% t 2V.

р=0,4446

Рисунок 10. Выживаемость пациентов в зависимости от получаемого в индукции стероидного препарата. А - ЕРв, Б -ЯГБ.

Не обнаружено никаких статистически значимых различий в показателях выживаемости, индукционной и ремиссионной летальности, частоте развития рецидивов в зависимости от получаемого стероидного препарата практически ни в одной подгруппе

пациентов. Только в группе пациентов младше 10 лет EFS и OS были статистически значимо выше у детей, получавших Dexa, чем у получавших Medrol 60 мг/м2 (EFS: 84±2% и 76±2%; соответственно; р=0,005; OS: 88±2% и 76±5%, соответственно; р=0,007). При этом, обнаружена тенденция к увеличению частоты смертей в индукции (4,42 и 2,09%; />=0,111) и смертей в ремиссии (6,63% и 3,66%; р=0,093) у пациентов, получавших Medrol. RFS не различалась в этой возрастной группе в зависимости от получаемого индукционного стероида. 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил 1,76±0,01% у пациентов, получавших дексаметазон, и 3,97±0,01% - у пациентов, получавших медрол (/>=0,06)

Таблица 8. Результаты терапии пациентов в зависимости от типа стероидной терапии

Dexa 6 мг/м

Medrol 60 мг/м

510

100

488

100

Смерть в индукции

2.75

3,48

0,624

Рефрактерные к терапии (non-responder)_

Достигли ПР

496

97,25

471

96,52

0,624

Рецидивы (всего)

12,35

13,73

0,581

Костный мозг

7,45

0,215

ЦИС

1,37

3,28

0,073

Яички

0,00

1,02

0,065

Костный мозг + ЦНС

2,55

3,07

0,756

Костный мозг + яички

0,78

0,61

0,953

Другие

0,20

0,41

0,969

Вторая опухоль

0,39

0,20

0,969

Смерть в ремиссии

LFU

ППР

405

4,12 0,98 79,41

370

6,15 0,61 75,82

0,190 0,770 0,199

6-летний CIR изолированных нейрорецидивов у пациентов с увеличением селезенки >4 см составил 3,48±0,02% (Dexa) и 7,53±0,05% (Medrol); р=0,100; а у пациентов с уровнем лейкоцитов от 10 до 50*10% он оказался достоверно выше при использовании медрола (0,70±0,01% и 6,30±0,04%, соответственно; р=0,009). В возрастной группе старше 10 лет, наоборот, показатели EFS и OS оказались выше у пациентов, получавших Medrol. Частота смертей в индукции была выше у пациентов, получавших Dexa (4,72% и 0,79%, соответственно; />=0,128). 6-летний C1R изолированных нейрорецидивов не различался у подростков в зависимости от получаемого стероидного препарата (Dexa - 2,67±0,02%; Medrol - 2,31 ±0,02%;/>=0,95).

Результаты терапии в группе стандартного риска (SRG): EFS пациентов, получавших Dexa в индукции составила 79±2%, пациентов, получавших Medrol - 74±3% (/>=0,134); OS -

86±2% и 78±5%, соответственно (р=0,246); RFS - 85±2% и 82±2%, соответственно (р=0,368). Не найдено никаких статистически значимых различий в частоте смертей в индукции и количестве рецидивов в зависимости от получаемого в индукции стероидного препарата. Частота смертей в ремиссии был выше у пациентов, получавших медрол (3,45% и 6,25%, соответственно; /т=0,107). 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил 1,55±0,01% (Dexa) и 3,35±0,01% (Medrol), соответственно;/>=0,045.

В подгруппе пациентов младше 10 лет EFS и OS у получавших медрол оказались статистически значимо ниже, чем у получавших Dexa (EFS: 83±2% и 76±3%, соответственно; /7=0,020; OS: 89±2% и 75±6%, соответственно; />=0,013), тогда как в возрастной группе старше 10 лет OS пациентов, получавших Dexa, была статистически значимо ниже, чем пациентов, получавших Medrol (74±5% и 87±4%, соответственно; /т=0,063). У пациентов младше 10 лет, получавших Medrol, частота смертей в ремиссии оказалась достоверно выше (6,90% (п=20) и 3,06% (п=9), соответственно; />=0,05). В остальных подгруппах пациентов SRG не обнаружено статистически значимых различий в показателях выживаемости, индукционной и ремиссионной летальности и частоте развития рецидивов в зависимости от используемого в индукции стероидного препарата. У пациентов, имевших >10х109/л лейкоцитов на момент постановки диагноза, количество изолированных нейрорецидивов среди получавших Medrol было статистически значимо больше, чем у получавших Dexa (6,11% (п=8) и 0,72% (п=1), соответственно; р=0,034).

При добавлении варианта индукционной терапии к другим возможным прогностическим факторам при проведении многофакторного анализа (регрессионный анализ Кокса) выявлена тенденция к возможному его прогностическому влиянию у пациентов SRG на EFS (/>=0,084) и отсутствию влияния на RFS (/7=0,363). У пациентов в возрастной группе младше 10 лет тип индукционного стероида (Dexa/Medrol 60) оказывал достоверное прогностическое влияние на EFS (р=0,005) и не влиял на RFS (/>=0,469).

Результаты терапии в группе промежуточного риска (ImRG): EFS пациентов, получавших дексаметазон в индукции составила 79±4%, пациентов, получавших метилпреднизолон - 76±4% (р=0,653); OS - 82±3% и 79±4%, соответственно (р=0,677); RFS -86±3% и 85±4%, соответственно (/>=0,987). Не найдено никаких статистически значимых различий в частоте смертей в индукции и ремиссии, частоте развития рецидивов в зависимости от получаемого в индукции стероидного препарата. 6-летний C1R изолированных нейрорецидивов составил 1,87%±0,02% (Dexa) и 4,72%±0,04% (Medrol), соответственно; р=0,190.

Не найдено никаких статистически значимых различий в показателях выживаемости, индукционной и ремиссионной летальности и частоте развития рецидивов в зависимости от

типа стероида ни в одной подгруппе пациентов, кроме пациентов с инициальной нейролейкемией, у которых EFS составила 90±7% при использовании Dexa и 66±Ю% - при использовании Medrol (/>-0,073); OS - 90±7% и 65±11%, соответственно (/>=0,080); RFS -90±7% и 78±10%, соответственно {р=0,339). 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил у пациентов с инициальной нейролейкемией при использовании Dexa 0,00±0,00%, при использовании Medro! - 5,0Ö±0,25% (р= 0,32).

При добавлении варианта индукционной терапии к другим возможным прогностическим факторам при проведении многофакторного анализа (регрессионный анализ Кокса) выявлено отсутствие влияния у пациентов ImRG на EFS (р=0,138) и на RFS (р=0,297).

Ранний ответ на терапию при использовании различных глюкокортикоидов: Из всех 998 пациентов, включенных в сравнительный анализ эффективности дексаметазона в дозе 6 мг/м2 (п=510) и метилпреднизолона в дозе 60 мг/м2 (п=488), данные об ответе на 8 день индукционной терапии доступны для анализа у 483 пациентов, получавших Dexa и 472 пациентов, получавших Medrol. Отмечена тенденция к ухудшению ответа на 8 день терапии при использовании Dexa (р=0,087); табл. 7.

У пациентов SRG, получавших Dexa, «хороший» ответ зарегистрирован у 348 (96,13%), среди получавших Medrol - у 350 (97,49%); Dexa/Medrol - />=0,408. У пациентов ImRG, получавших Dexa, «хороший» ответ зарегистрирован у 90 (74,38%), среди пациентов, получавших Medrol, - у 93 (82,30%); Dexa/Medrol - />=0,191. Различия в частоте «плохого» ответа на 8 день индукционной терапии между пациентами SRG и ImRG статистически значимы независимо от используемого стероидного препарата (Dexa - /><0,001; Medrol -/К0,001).

Данные об ответе на 15 день индукционной терапии доступны для анализа у 968 пациентов (496 пациентов, получавших Dexa и 472 пациентов, получавших Medrol). Не найдено различий в частоте раннего (15 день) ответа на терапию в зависимости от используемого стероидного препарата (/>=0,254); табл. 7.

У пациентов SRG, получавших Dexa, «хороший» ответ на 15 день зарегистрирован у 295 (80,16%); среди пациентов, получавших Medrol - у 305 (84,49%); Dexa/Medrol -/>=0,152. У пациентов ImRG, получавших Dexa, «хороший» ответ на 15 день зарегистрирован у 104 (81,25%); среди пациентов, получавших Medrol - у 92 (80,70%); Dexa/Medrol - р=0,956. Различий в частоте «плохого» ответа на 15 день индукционной терапии между пациентами SRG и ImRG не найдено и у получавших дексаметазон (/>=0,890), и у получавших медрол (/>=0,420).

Эффективность терапии в зависимости от качества раннего ответа при использовании различных глюкокортикоидов: 8 день: У пациентов SRG зарегистрировано статистически значимое снижение показателей выживаемости при «плохом» ответе на 8 день независимо от типа стероида в индукции. При этом, у пациентов, имевших «хороший» ответ, EFS и OS были выше при использовании Dexa в индукции (табл. 5). У пациентов с «плохим» ответом на 8 день различий в показателях выживаемости в зависимости от типа стероидного препарата не выявлено. У пациентов ImRG не найдено никаких статистически значимых различий в показателях выживаемости в зависимости от ответа на 8 день терапии независимо от типа стероидной терапии (табл. 6).

15 день: У пациентов SRG показатели выживаемости были статистически значимо хуже при «плохом» ответе на 15 день, как у пациентов, получавших дексаметазон, так и у пациентов, получавших медрол в индукции. При этом, если у пациентов с «хорошим» ответом на 15 день терапии, не обнаружено различий в показателях выживаемости в зависимости от типа использованного стероидного препарата, то у пациентов с «плохим» ответом EFS и OS были ниже при использовании медрола. однако, различия были статистически не значимы (табл. 5). У пациентов ImRG не найдено никаких статистически значимых различий в показателях выживаемости в зависимости от ответа на 15 день терапии (табл. 6) независимо от импа стероидной терапии.

Сравнительный анализ трех режимов стероидной терапии: Dexa 6 мг/ммедрол 60 мг/м1, медрол 120 мг/м2.

EFS и OS оказались ниже среди пациентов, получавших медрол (особенно в дозе 120 мг/м2 (рис. 11); при этом различий в RFS у пациентов, получавших различную стероидную терапию в индукции, не найдено. Количество рецидивов не различалась в зависимости от типа стероидной терапии; однако, обращает на себя внимание большая частота развития рецидивов с поражением ЦНС у пациентов, получавших Medrol (Dexa -3,47%; Medrol 60 мг/м2 -7,14%; Medrol 120 мг/м2 -6,72%), но различия не достигли статистической значимости (р=0,350). У пациентов, получавших медрол в дозе 120 мг/м2 частота развития смертей в индукции была статистически значимо выше (Dexa -1,39%; Medrol 60 мг/м2 -2,14%; Medrol 120 мг/м2 -8,40%; р=0,005), как и частота смертей в ремиссии (Dexa - 0,69%; Medrol 60 мг/м2 -2,86%; Medrol 120 мг/м2 -5,04%; />=0,098).

Статистически значимое снижение EFS и OS при использовании медрола в дозе 120 мг/м2 за счет увеличения показателей летальности в индукции и в ремиссии отмечено во всех подгруппах пациентов.

У пациентов SRG EFS составила при использовании Dexa 82±4%, Medrol 60 мг/м2 -75±5%, Medrol в дозе 120 мг/м2 - 70±5% (р=0,085). OS пациентов, получавших Medrol в дозе

120 мг/м оказалась статистически значимо ниже, чем в других подгруппах (90±3%; 77±8% и 71±5%; р=0,006). Достоверных различий в в зависимости от типа стероидной терапии в индукции не найдено. У пациентов, получавших медрол 120 мг/м2, частота развития смертей в индукции (9,88%) и в ремиссии (6,17%) оказалась статистически значимо выше, чем при использовании других вариантов терапии.

- Dexa 6: n=144:119 в ППР: 147. i 37. Medrol GO: n-140:1|Ь ■ ППР: 767. i 47.

- Medrol 12»: n=119: 12 ■ ППР: »97. i 47.

р=0.0112

- Dexa i: n=142: Г0 рецидивов: IS7. t 37.

Modiol 69: 11=137: 75 рецидивов: 117. t 37. • Metkol 119: n=73: 1» рецидивов: 117. ±47.

p= 0.5655

Годы Годы

Рисунок 11. Выживаемость пациентов в зависимости от варианта и дозы используемого в индукции стероидного препарата. А - EFS, Б - RFS.

У пациентов ImRG EFS составила при использовании Dexa 88±5%, Medrol 60 мг/м2 -79±6%, Medrol в дозе 120 мг/м2 - 68±8% (/>=0,113). Достоверных различий в RFS в зависимости от типа стероидной терапии в индукции не найдено Не найдено статистически значимых различий в показателях индукционной и ремиссионной летальности у пациентов ImRG в зависимости от типа стероидной терапии Обращает на себя внимание, что у пациентов, получавших Dexa, зарегистрирован всего 1 рецидив с поражением ЦНС и ни одного рецидива с поражением яичек.

Эффективность двух дозовых режимов терапии L-аспарагипазой

Анализ результатов лечения и выживаемости в настоящей работе был проведён по принципу "Treatment received analysis", т.е. в статистическую обработку были включены только те больные, которые полностью получили всё необходимое лечение в соответствии с рукавом рандомизации - 369 пациентов, получавших L-asp в дозе 5 000 Ед/м2 и 366 пациентов в дозе 10 000 Ед/м2 (из 808 пациентов SRG, зарегистрированных в клиниках-участниках исследования до 01.10.2006, смерть в индукции была зарегистрирована у 29 пациентов, 6 человек не были рандомизированы по различным причинам; в связи с развитием тяжелых аллергических и токсических реакций и невозможностью дальнейшего применения E.coli L-asp, часть пациентов (п=27) получила альтернативную терапию - 8 (2,07%) на рукаве 5 000 Ед/м2 и 19 (4,92%) - 10 000 Ем2 (р=0,049); 11 пациентам доза L-asp была изменена по решению лечащих врачей).

Сравниваемые анализируемые группы пациентов, получавших Ь-азр в различной дозе в консолидации, статистически значимо не различались по полу и возрасту пациентов, величине инициального лейкоцитоза и увеличения селезенки, используемому в индукции стероидному препарату и частоте раннего ответа на терапию.

Результаты терапии и выживаемость пациентов в зависимости от используемой дозы Ь-аэр представлены в таблице 9 и на рис. 12.

Таблица 9. Результаты терапии пациентов группы стандартного риска в зависимости от используемой дозы Ь-азр в консолидации.

5 000 Ед/м1 10 000 Ед/м2 Р

п % п %

Всего 369 100 366 100

Рецидивы (всего) 51 13,82 53 14,48 0,880

Локализация Костный мозг 29 7,86 25 6,83 0,694

ЦНС 5 1,36 11 3,01 0,200

Яички 1 0,27 4 1,09 0,365

Костный мозг + ЦНС 14 3,79 9 2,46 0,408

Костный мозг + яички 2 0,54 4 1,09 0,675

Другие 0 0,00 0 0,00

Вторая опухоль 2 0,54 1 0,27 0,994

Смерть в ремиссии И 2,98 24 6,56 0,035

ьги 3 0,81 3 0,82 0,689

ППР 302 81,84 285 77,87 0,211

-5*00: п=3«»: 303 ■ ППР: IV'. 1 Г. - 10000: п=36«: 211 в ПЛР: 77*/. * 2%

¿>=0.1473

— 5000: п=36»: 51 рецидив: »47. » 2*л

- - 10*00: п>3«6: 51 р*цмоие»: ± 27.

р=0.6388

Рисунок 12. Выживаемость пациентов группы стандартного риска в зависимости от используемой дозы Ь-авр в консолидации. А - ОРБ, Б - 11Р5.

Статистически значимых различий в показателях выживаемости в зависимости от дозы Ь-авр не найдено. Частота гибели детей в ремиссии была статистически значимо выше в группе, где Ь-азр использовалась в дозе 10 000 Ед/м2. 6-летний С1К изолированных

нейрорецидивов составил 3,27±0,01% у пациентов, получавших L-asp 10 000 Ед/м , и 1,56±0,01%-5 ООО Ед/м2 0=0,112).

Показатели выживаемости пациентов, получавших L-asp в дозе 5 000 и 10 000 Ед/м2, достоверно не различались практически ни в одной подгруппе пациентов. Только у мальчиков DFS и OS были статистически значимо ниже при использовании L-asp в дозе 10 000 Ед/м2 (DFS: 75±3% и 83±3%, соответственно; ^=0,028; OS: 83±3% и 89±3%, соответственно; р=0,036).

Показатели ремиссионной летальности были выше при использовании L-asp в дозе 10 000 Ед/м2 у пациентов клиник группы В (10,05% (п=22) и 5,15% (п=10), соответственно; р=0,095), у пациентов младше 10 лет (6,27% (п=18) и 3,57% (п=10); р=0,197), в возрастной группе 10 лет и старше (7,59% (п=6) и 1,12% (п=1); р=0,088), у мальчиков (7,07% (п=14) и 1,57% (п=3); р=0,016), у пациентов с инициальным лейкоцитозом <Ю*109/л (7,14% (п=17) и 3,51% (п=7); р=0,072), у пациентов с инициальным увеличением селезенки <4 см (6,64% (п=18) и 3,16% (п=9); р=0,087), у пациентов, получавших Dexa в индукции (6,59% (п=11) и 0,61% (п=1);р=0,009).

Мы проанализировали влияние дозы L-asp на эффективность терапии у пациентов SRG, не имеющих дополнительных (выявленных нами ранее) факторов риска - лейкоцитоза >30x10% и увеличения селезенки >4 см из-под края реберной дуги (рис. 13). Обнаружена тенденция к снижению выживаемости в этой подгруппе пациентов среди получавших L-asp в дозе 10 000 Ед/м2 (DFS и OS) за счет статистически значимого увеличения частоты смертей в ремиссии на этом рукаве терапии (6,10% (п=13) и 1,29% (п=3); р= 0,013). Не обнаружено различий в RFS и частоте развития рецидивов у этих пациентов при использовании L-asp в разных дозах.

А „„ , __Б

-5000: n=233: 205 в ППР: «7% ± 27.

- - 10000: п=213:177 ■ ППР: »37. * 37.

-5000: п=233: 22р*цмдмв>: »9% i 27.

- - 10000: пг213: 20 рецидивов: 197. X 27.

р=0.8465

Рисувок 13. Выживаемость пациентов группы стандартного риска (только пациенты без дополнительных факторов риска: инициальный лейкоцитоз <30x10%, селезенка <4 см) в зависимости от используемой дозы Е-авр в консолидации. А - 015. Б -

При добавлении варианта консолидирующей терапии (доза L-asp) к другим возможным прогностическим факторам при проведении многофакторного анализа (регрессионный анализ Кокса) выявлено отсутствие влияния у пациентов SRG на EFS (р=0,419) и на RFS (р=0,917).

Аллергические реакции отмечены у 10 пациентов (2,58%), получавших L-asp в дозе 5 ООО Ед/м и у 21 пациента (5,44%) - в дозе 10 000 Ед/м2 (р=0,066). Частота развития панкреатитов не различалась между двумя рукавами исследования (5 000 Ед/м2 - 2,07% (п=8); 10 000 Ед/м2 - 2,07% (п=8); р=0,805). Развитие клинически значимого тромбоза зарегистрировано у одного пациента, получавшего L-asp в дозе 5 000 Ед/м2 (0,26%), и не отмечалось у пациентов, получавших L-asp в дозе 10 000 Ед/м2 (^=0,999). Тяжелые побочные реакции, потребовавшие отмены терапии развились у 8 (2,07%) пациентов при использовании L-asp в дозе 5 000 Ед/м2 и 19 (4,92%) - в дозе 10 000 Ем2 (р=0,049).

Частота развития тяжелых аллергических и токсических реакций, потребовавших смены терапии, была выше при использовании L-asp в дозе 10 000 Ед/м2 у пациентов младше 10 лет (5,26% (п=16) и 1,70% (п=5), соответственно; р=0,027), у пациентов с инициальным лейкоцитозом менее 10*10% (10 (4,02%) и 5 (2,08%); р=0,195), у пациентов с увеличением селезенки на 4 см и более (7,77% (п=8) и 1,12% (п=1), соответственно; р=0,044), у пациентов, получавших в индукции Medrol в дозе 60 мг/м2 (4,47% (п=8) и 1,20% (п=2), соответственно; р=0,111).Частота развития панкреатитов в зависимости от дозы L-asp не различалась ни в одной подгруппе пациентов.

Сравнительная эффективность низких и высоких доз метотрексата

В данный анализ включено 178 пациентов, получавших LD-MTX, и 169 пациентов, получавших HD-MTX (из 378 пациентов ImRG, зарегистрированных в клиниках-участниках исследования, смерть в индукции была зарегистрирована у 14 пациентов, 11 человек не были рандомизированы по различным причинам; 6 пациентов по различным причинам не получили предписанную терапию). Сравниваемые анализируемые группы пациентов, получавших MTX в различной дозе в консолидации, статистически значимо не различались по полу и возрасту пациентов, величине инициального лейкоцитоза и увеличения селезенки, иммунофенотипу бластных клеток, наличию инициального поражения ЦНС, используемому в индукции стероидному препарату и частоте раннего ответа на терапию.

Результаты терапии и выживаемость пациентов в зависимости от используемой дозы MTX представлены в таблице 10 и на рис. 14.

DFS пациентов, получавших MTX в дозе 30 мг/м2 составила 83±3%, пациентов, получавших MTX в дозе 2 000 мг/м2 - 75±4% (р=0,087); OS - 88±3% и 79±3%, соответственно (р=0,064); RFS - 87±3% и 81±3%, соответственно (/>=0,177) (рис. 14). Частота

гибели детей в ремиссии статистически значимо не различалась в зависимости от дозы MTX. 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил 6,06%±0,04% у пациентов, получавших LD-MTX, и 2,04±0,01% - HD-MTX (/>=0,121). В тоже время, 6-летний C1R комбинированных рецидивов составил 0,57±0,01% у пациентов, получавших LD-MTX, и 6,37±0,05% - HD-MTX (р=0,013). Таким образом, общее количество рецидивов с поражением ЦНС не различалось в зависимости от используемой в консолидации дозы MTX (30 мг/м2 - 5,62% (п=10); 2 ООО мг/м2 - 6,51% (л=11); /т=0,902).

Таблица 10. Результаты терапии пациентов группы промежуточного риска в зависимости от используемой дозы MTX в консолидации.

LD-MTX 30 мг/м* HD-MTX 2000 мг/мг Р

п % п %

Всего 178 100 169 100

Рецидивы (всего) 20 11,24 27 15,98 0,257

Локализация Костный мозг 7 3,93 15 8,88 0,095

ЦНС 9 5,06 3 1,78 0,168

Яички 0 0,00 0 0,00

Костный мозг + ЦНС 1 0,56 8 4,73 0,035

Костный мозг + яички 0 0,00 1 0,59 0,979

Другие 3 1,69 0 0,00 0,265

Вторая опухоль 0 0,00 1 0,59 0,979

Смерть в ремиссии 8 4,49 11 6,51 0,556

LFU 2 1,12 0 0,00 0,501

ППР 148 83,15 130 76,92 0,188

£ И

-3«: п=17|; 14« • ППР: 11% ± 37.

-- 2010: n=16t: 13* ■ ППР: 7S% 147.

р=0.0871

—31: п=1Т8: 2« рвцкдмвоа: 17% 1 ЗУ. • - 2*Ф0: п-U» ]7 р»цмдивов: 11% i 37.

р=0.1767

Годы Годы

Рисунок 13. Выживаемость пациентов группы промежуточного риска в зависимости от используемой дозы MTX в консолидации. А - DFS, Б - RFS.

Длительность 1 консолидации была статистически значимо больше у пациентов, получавших MTX в дозе 2 000 мг/м2: 30 мг/м2 - медиана 60 дней (55; 68); среднее 62,83±0,86

дня (min 47; max 111); 2 ООО мг/м2 - медиана 65 дней (59; 75); среднее 67,99±1,09 дней (min 45; max 133);/>=0,0002.

Преимуществ использования HD-MTX по сравнению с LD-MTX не найдено ни в одной подгруппе пациентов. У пациентов с инициальным увеличением селезенки >4 см из-под края реберной дуги показатели выживаемости были выше при использовании 2 ООО мг/м2 MTX, однако различия были статистически незначимы. Показатели выживаемости пациентов, получавших HD-MTX были даже ниже, чем у пациентов, получавших LD-MTX в клиниках группы В, у пациентов старше 10 лет, у девочек, у пациентов с инициальным лейкоцитозом <50х109/л, у пациентов с ОЛЛ из В-клеток-предшественников, у пациентов с инициальным увеличением селезенки <4 см и у пациентов, получавших дексаметазон в индукции (табл. 10). Частота гибели детей в ремиссии была выше при использовании HD-MTX у пациентов с инициальным увеличением селезенки <4 см (8,97% (п=7) и - 2,13% (п=2); р=0,096) и у пациентов клиник группы В (10,68% (п=11) и 4,63% (п=5); р-0, 168). Обращает на себя внимание, что у пациентов, получавших дексаметазон в индукции, частота развития изолированных нейрорецидивов не различалась в зависимости от дозы MTX.

При добавлении варианта консолидирующей терапии (доза MTX) к другим возможным прогностическим факторам при проведении многофакторного анализа (регрессионный анализ Кокса) выявлено отсутствие влияния у пациентов ImRG на EFS (р=0,383) и на RFS (/>=0,593). Дозовый режим MTX не оказывал никакого независимого влияния на показатели выживаемости ни у пациентов с T-OJ1J1 (EFS - р=0,855; RFS - р=0,829), ни у пациентов с ОЛЛ из В-клеток-предшественников (EFS -р=0,298; RFS - />=0,280).

У 125 пациентов из группы с использованием HD-MTX мы смогли оценить «качество» проведения этой терапии. Оказалось, что только у 46 пациентов (36,8%) 3 введения MTX в дозе 2 000 мг/м2 были проведены согласно протоколу с соблюдением временных интервалов между введениями и обозначенной в протоколе дозы лейковорина. У 55 пациентов (44%) были увеличены интервалы между введениями MTX; у 11 (8,8%) - увеличена доза лейковорина; у 13 (10,4%) - отмечалось и увеличение дозы лейковорина, и увеличение интервалов между введениями. Отмечено снижение выживаемости пациентов при увеличении временных интервалов между введениями MTX: DFS составила 89±5% и 74±6%, соответственно; RFS - 91 ±4% и 77±6%, соответственно; однако различия были статистически не значимы (DFS: />=0,203; RFS: р=0,220).

Далее мы сравнили результаты терапии и выживаемость пациентов, получавших LD-MTX, и только тех пациентов среди получавших HD-MTX, у кого эта терапия была проведена с соблюдением временных интервалов и доз лейковорина. Статистически

значимых различий в показателях выживаемости, частоте развития рецидивов и смертей в ремиссии в зависимости от дозы MTX не зарегистрировано.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

С 1991 г. НИИ детской гематологии (ныне Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития, Москва) использует для лечения детей с OJ1J1 оригинальный отечественный протокол Москва-Берлин, созданный в сотрудничестве с клиникой Шарите (Берлин, Германия). Первые результаты его использования (в сравнении со стандартным немецким протоколом ALL-BFM-90m) показали, что, несмотря на отсутствие интенсивной высокодозной терапии, протокол ALL-МВ-91 оказался в условиях России при равной эффективности менее токсичным, чем модифицированный протокол ALL-BFM-90m. Следующим шагом в оптимизации терапии ОЛЛ в России стало создание нового протокола - ALL-MB-2002, целью которого было дальнейшее увеличение эффективности, снижение токсичности и стоимости лечения. Совершенствование принципов сопроводительной терапии, увеличение опыта и квалификации медицинского персонала позволило нам использовать в новом протоколе у отдельных пациентов более интенсивные элементы терапии.

Эффективность протокола ALL-MB 2002 оказалась достаточно высокой, а общая выживаемость больных с ОЛЛ соответствует стандартам, установленным в большинстве современных западных протоколов, и составляет 81% для группы стандартного риска и 80% - для группы промежуточного риска. Проведенный анализ показал, что, несмотря на значительное увеличение количества центров и некоторое увеличение интенсивности терапии, результаты нового протокола ALL-MB-2002 как минимум эквиваленты таковым, полученным при использовании ALL-MB-91. При этом обращает на себя внимание существенное улучшение результатов терапии в группе промежуточного риска при использовании протокола ALL-MB-2002 по сравнению с протоколом ALL-MB-91 при отсутствии видимого увеличения показателей индукционной и ремиссионной летальности. Это касается, в особенности пациентов с Т-клеточной лейкемией и пациентов с инициальным лейкоцитозом >100*109/л, результаты терапии которых по программе ALL-MB-91 оставались неудовлетворительными.

Общая схема терапии RG протокола ALL-MB-91 и ImRG протокола ALL-MB-2002 достаточно схожа. Однако, общее количество лечебных люмбальных пункций в протоколе ALL-MB-2002 больше и для части пациентов дополнительно введены HD-MTX. Мы ввели HD-MTX в надежде на улучшение контроля нейролейкемии у пациентов с высоким инициальным лейкоцитозом, Т-клеточным иммунофенотипом и другими факторами риска. И действительно, результаты нашего исследования показали, что эффективность профилактики

нейролейкемии в целом и у отдельных подгрупп пациентов ImRG, получавших лечение по протоколу ALL-MB-2002, статистически значимо лучше, чем у пациентов RG, получавших лечение по протоколу ALL-MB-9). Однако снижение кумулятивного риска развития изолированных нейрорецидивов произошло не только в подгруппе пациентов, получивших HD-MTX, а в обеих подгруппах. Это, возможно, связано именно с введением 3 дополнительных люмбальных пункций во время консолидации. Кроме того, мы не нашли статистически значимых преимуществ использования HD-MTX, в том числе у пациентов с Т-клеточным вариантом ОЛЛ и у пациентов с инициальным количеством лейкоцитов более 100х109/л. Однако ряд имеющихся проблем организации данного исследования не позволяет сделать окончательный вывод о том, насколько эффективно и необходимо использование HD-MTX в лечении пациентов ImRG. Это, прежде всего небольшое число пациентов в некоторых подгруппах. Также, необходимо помнить, что при проведении HD-MTX, пациенты получали 6-меркаптопурин в дозе 25 мг/м2, тогда как пациенты, получавшие LD-МТХ, - в дозе 50 мг/м2. Это затрудняет интерпретацию полученных результатов и, возможно, является причиной отсутствия преимуществ при использовании HD-MTX. Кроме того, нельзя забывать и о возможном избыточном введении лейковорина в процессе проведения лечения HD-MTX, что, возможно, снижает эффективность MTX и увеличивает экспансию опухолевых клеток, так как до настоящего момента пороговые значения кумулятивной дозы лейковорина, после которых его введение становится уже не полезным, а опасным, по-существу, неизвестны.

Дексаметазон, несмотря на то, что его доза по фармакологическим свойствам была ниже, показал преимущество по сравнению с метилпреднизолоном в профилактике нейролейкемии у пациентов ImRG. Хотя выживаемость пациентов не различалась в зависимости от применяемого в индукции стероидного гормона, 6-летний кумулятивный риск развития изолированных нейрорецидивов оказался статистически значимо меньше у пациентов, получавших дексаметазон. Это говорит о том, что антилейкемический эффект дексаметазона выше за счет фармакокинетических различий между стероидами и лучшего проникновения в ЦНС и еще раз показывает важность профилактики поражения ЦНС на ранних этапах терапии. Пять изолированных тестикулярных рецидивов зарегистрировано у пациентов, получавших метилпреднизолон, в то время как среди пациентов, получавших дексаметазон, не было зарегистрировано ни одного рецидива данной локализации (¿>=0,065). Обращает на себя внимание, что ремиссионная летальность была выше у пациентов SRG, получавших метилпреднизолон в дозе 60 мг/м2 по сравнению с пациентами, получавшими дексаметазон.

Вместе с этим исследование ALL-MB-2002 выявило и ряд других остающихся проблем терапии ОЛЛ у детей в России. Это, в первую очередь, сохраняющийся высокий уровень индукционной и ремиссионной летальности, по сравнению с ведущими зарубежными клиниками. Частота индукционных смертей довольно высока и составляет 4,21% для всех пациентов, и даже 9,18% в группе HRG. Смертность в ремиссии не различалась в группах стандартного и промежуточного риска и составила около 5%; и 11,22% у пациентов группы высокого риска, получавших интенсивную высокодозную терапию. Это отражает специфические проблемы в условиях России, приводящие к относительно поздней диагностике заболевания и поступлению ребенка в специализированный центр в общем плохом состоянии.

Одной из потенциальных проблем исследования, проводимого в условиях России, могло быть влияние различного опыта и условий лечения детей в клиниках, участвующих в данном исследовании (так называемый мультицентровый эффект). Для оценки выраженности мультицентрового эффекта нами был также проведён анализ внутри группы клиник длительно участвующих в мультицентровом исследовании и имеющих большой опыт ведения таких пациентов (группа А) и среди всех остальных клиник-участников исследования (группа В). В группе стандартного риска обнаружены статистически значимые различия EFS и OS между клиниками группы А и В, за счет увеличения показателей индукционной и ремиссионной летальности. В то же время безрецидивная выживаемость оказалась одинаковой и составила 84±2%. При этом необходимо отметить, что частота развития смертей в индукции и ремиссии в клиниках группы В не превышала таковую в исследовании ALL-MB-91. В группе промежуточного риска никаких различий в выживаемости между пациентами разных групп клиник не найдено.

Оценивая результаты терапии по протоколу ALL-MB-2002, мы провели анализ факторов риска не в целом среди детей с ОЛЛ, получивших терапию по данному протоколу, а внутри каждой группы риска, установленной согласно критериям данного исследования. Проведенный нами анализ прогностических факторов у пациентов SRG, выявил ее «неоднородность», т.е. резкие различия в выживаемости между отдельными подгруппами пациентов и наличие отдельных подгрупп пациентов, требующих различного терапевтического подхода. С одной стороны, имеется подгруппа пациентов с плохими результатами терапии, которым требуется, по-видимому, ее интенсификация. Так, оказалось, что пороговый уровень инициального лейкоцитоза для SRG ниже, чем используемый практически всеми педиатрическими кооперативными группами (Smith М, 1996; Schrappe М, 2003), и составляет 30х 10ч/л, что совпадает с результатами, полученными у взрослых больных (Verma А, 2001; Cataland SR, 2003). Также у пациентов с инициальным увеличением

селезенки >4 см из-под края реберной дуги по данным пальпаторного исследования, выживаемость была приблизительно на 10% ниже, причем как за счет увеличения количества рецидивов, так и за счет увеличения индукционной летальности. 6-летний CIR развития изолированных нейрорецидивов был в 2,5 раза выше в группе пациентов с увеличением селезенки >4 см.

По критериям стратификации, используемым в ALL-MB-2002, пациенты, иммунофенотип бластных клеток у которых по тем или иным причинам неизвестен, относились к группе стандартного риска, если у них не было других факторов риска (лейкоцитоз, поражение средостения или ЦНС). Обнаруженное нами достоверное снижение на 15% показателей выживаемости среди пациентов с неизвестным иммунофенотипом бластных клеток у пациентов SRG, по сравнению с таковыми, у которых был установлен диагноз ОЛЛ из В-клеток-предшественников, позволяет говорить о том, что проведение иммунофенотипирования является обязательным в диагностике острого лимфобластного лейкоза, а пациенты с неизвестным иммунофенотипом не должны лечиться согласно программе группы стандартного риска.

С другой стороны среди пациентов SRG имеется подгруппа пациентов «без факторов риска», дальнейшая оптимизации терапии и увеличение показателей выживаемости у которой, могут быть, по-видимому, связаны с уменьшением химиотерапевтической нагрузки и возможным снижением токсичности. Результаты проведенного сравнительного исследования использования двух дозовых режимов L-asp показывают, что ее использование в дозе 5 ООО ЕД/м2 у пациентов SRG с «минимальными факторами риска» может привести к значительному улучшению эффективности терапии за счёт уменьшения ее токсичности и стоимости. При отсутствии различий в EFS и OS у этих пациентов при применении L-asp в дозе 5 ООО Ед/м2 и 10 000 Ед/м2, частота гибели детей в ремиссии была в 4,5 раза выше на рукаве с L-asp 10 000 Ед/м2 и составила 6,10%, по сравнению с 1,29% на рукаве с L-asp 5 000 Ед/м2. Следует отметить также, что частота развития тяжелых аллергических и токсических реакций, потребовавших отмены препарата, у этих пациентов также была в 2 раза выше при использовании L-asp в дозе 10 000 Ед/м2, т.е. достаточно большое количество пациентов в конечном итоге не получали этот ключевой для лечения ОЛЛ препарат. Все вышеописанное говорит о необходимости рестратификации группы стандартного риска и пересмотра пороговых критериев.

При анализе результатов терапии пациентов ImRG была выявлена подгруппа пациентов с недостаточно удовлетворительными результатами терапии. Это больные с высоким инициальным лейкоцитозом (более 100х 10%) и не-Т-ОЛЛ. Эта подгруппа больных также, безусловно, нуждается в оптимизации и интенсификации терапии. Иммунофенотип

бластных клеток не оказался значимым прогностическим фактором в протоколе ALL-MB 2002. Показатели выживаемости при T-OJ1J1 не ниже, а даже на 5-7% выше, чем у пациентов с не-Т-ОЛЛ, ухудшение выживаемости связано только с увеличением инициального лейкоцитоза, причем независимо от иммунофенотипа. Обращает на себя внимание, что у пациентов с Т-ОЛЛ и лейкоцитами <100*10% показатели выживаемости очень высокие при практически полном отсутствии рецидивов с поражением ЦНС в этой группе больных. Если сравнивать кривые кумулятивного риска изолированных нейрорецидивов, при не-Т- и Т-ОЛЛ, то видно, что увеличение риска их развития происходит при увеличении инициального лейкоцитоза независимо от иммунологического варианта, т.е. сам по себе Т-клеточный иммунофенотип не является фактором риска в данном случае.

Еще одной сохраняющейся проблемой является медленный ответ на терапию. 2,92% пациентов SRG и 19,89% пациентов ImRG имеют >1* 10% бластных клеток в ПК на 8 день терапии. 18,30% пациентов SRG и 19,44% пациентов ImRG имеют >10% бластных клеток в костном мозге на 15-й день терапии, притом, что результаты терапии у таких больных существенно хуже, чем при быстром ответе на терапию, что связано и с увеличением количества рецидивов и с высокой индукционной летальностью, поскольку в течение длительного периода у этих больных нормальному гемопоэзу препятствует властная инфильтрация костного мозга. Однако, оказалось, что у пациентов SRG, не имеющих дополнительных (выявленных нами ранее) факторов риска - лейкоцитоза >30*10% и увеличения селезенки >4 см частота «плохого» раннего ответа на терапию не отличается от частоты «плохого» ответа у всех пациентов SRG, но никаких различий в выживаемости в зависимости от ответа на 8 и 15 день терапии обнаружено не было. Таким образом, SRG критерии, пересмотренные с учетом массы опухоли, могут стать более важным прогностическим фактором эффективности терапии, чем ранний ответ на терапию у пациентов SRG, получающих лечение по протоколам серии ALL-MB.

Проведенный нами анализ результатов терапии в различных возрастных группах показал, что возраст пациента является независимым прогностическим фактором неблагоприятного прогноза независимо от группы риска, причем как за счет уменьшения эффективности терапия, так и за счет увеличения токсичности, и как следствие ранней и ремиссионной летальности. При этом пороговым значением, по-видимому, является 10-летний возраст, т.к. максимальные различия в результатах терапии наблюдались нами между этими двумя возрастными группами, причем и у мальчиков, и у девочек, независимо от места проведения терапии (клиники А или В). Не обнаружено различий в выживаемости между подгруппами пациентов в возрасте <5 лет и 5-10 лет и между 10-15 лет и >15 лет. В

зависимости от локализации у подростков отмечено увеличение изолированных костномозговых рецидивов и рецидивов с поражением яичек. Количество изолированных нейрорецидивов не различаюсь в зависимости от возраста, как и общее количество рецидивов с поражением ЦНС. У пациентов с ОЛЛ из В-клеток-предшественников отмечено достоверное уменьшение показателей НР8 и у пациентов старше 10 лет, в то время как у пациентов с Т-ОЛЛ не найдено различий в показателях выживаемости в зависимости от возраста.

Таким образом, все вышесказанное может служить для дальнейшей оптимизации терапии ОЛЛ невысокого риска у детей в возрасте старше 1 года.

ВЫВОДЫ

1. Эффективность терапии в целом оказалась не хуже (по сравнению с АЬЬ-МВ-91), несмотря на увеличение количества центров, участвующих в исследовании. Однако, при лечении пациентов группы стандартного риска (БКв) эффективность терапии в клиниках длительно участвующих в исследовании и имеющих большой опыт по ведению таких пациентов (группа А) была статистически значимо выше по сравнению с клиниками, вновь включенными в исследование (группа В), (ЕББ - 80±2% против 73±2%, р=0,002; ОБ - 85±3% против 80±2%, />=0,001), вероятно, за счет увеличения индукционной и ремиссионной летальности, так как КР8 оказалась одинаковой и составила 84±2%.

2. Выживаемость пациентов группы промежуточного риска при использовании протокола А1Х-МВ-2002 по сравнению с протоколом Л1Л.-М1!-91 оказалась достоверно лучше при отсутствии различий в показателях индукционной и ремиссионной летальности. Выживаемость пациентов 1шКО протокола А1_Ь-МВ-2002, которые получали дексаметазон в индукции и 1.0-МТХ в консолидации, также оказалась достоверно лучше по сравнению с результатами АИ.-МВ-91 (ЕРБ. 83%±4% и 69±2%; ОБ: 89±3% и 76±2%; /КО,05).

3. Профилактика нейролейкемии у пациентов группы промежуточного риска при использовании протокола АЕЬ-МВ-2002 оказалась достоверно лучше, чем при использовании протокола Л1Л.-МВ-91. 6-летний СШ изолированных нейрорецидивов 3,30±0,06% и 10,41 ±0,09%;/к0,05.

4. Показано критическое значение для эффективности терапии 10-летнего возраста. Результаты терапии у детей в возрасте 10 лет и старше были статистически значимо хуже, чем в возрастной группе младше 10 лет. При этом не обнаружено различий у пациентов младше 5 лет и в возрасте от 5 до 10 лет. Не обнаружено различий в

выживаемости между пациентами возрастных групп 10-15 лет и старше 15 лет. Выявленные тенденции были независимы от пола и группы риска.

5. В группе стандартного риска показано ухудшение результатов терапии у пациентов с инициальным увеличением селезенки >4 см из-под края реберной дуги (EFS: 79±2% и 67±3%; /><0,001; OS: 86±2% и 68±8%; /><0.001) и у пациентов с инициальным лейкоцитозом более 30><109/л (EFS: 77±2% и 66±6%; />=0,046; OS: 85±2% и 71±6%; р=0,002), что диктует необходимость интенсификации терапии в этих подгруппах.

6. В группе промежуточного риска показано ухудшение результатов терапии у пациентов с инициальным лейкоцитозом более 100х109/л и B-линейной принадлежностью бластных клеток (EFS в этой подгруппе составила всего 58±7%, OS - 60±7%), что диктует необходимость интенсификации терапии у этих пациентов.

7. У пациентов стандартной группы риска, не имеющих дополнительных факторов риска (лейкоцитоз >30*109/л, увеличение селезенки >4 см, неизвестный иммунофенотип) прогностическая значимость раннего (8 и 15 день) ответа на терапию нивелируется. Т.обр., критерии группы стандартного риска, пересмотренные с учетом массы опухоли, могут стать более важным прогностическим фактором эффективности терапии, чем ранний ответ.

8. Отсутствие различий в выживаемости между группами пациентов, у которых в индукционной терапии использовался дексаметазон в дозе 6 мг/м2 и метилпреднизолон в дозе 60 мг/м2; большая частота смертей в ремиссии у пациентов, получавших метилпреднизолон в дозе 60 мг/м2; и лучший контроль нейролейкемии при использовании дексаметазона (6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил 3,53±0,01% и 1,98±0,01%, соответственно) обосновывают использование в качестве стандартного глюкокортикидного препарата для индукционной терапии дексаметазона в дозе 6 мг/м2.

9. Использование в индукционной терапии метилпреднизолона в дозе 120 мг/м2 показало высокую токсичность, высокую летальность при отсутствии преимуществ в эффективности терапии.

10. Показано отсутствие статистически значимых различий в выживаемости между двумя режимами применения L-asp (5 000 Ед/м2 и 10 000 Ед/м2) в терапии консолидации пациентов SRG (DFS: 81±2% и 77±2%; /><0,147; OS: 87±2% и 81 ±4%; />=0,125). Наличие в подгруппе стандартного риска пациентов «без факторов риска» демонстрирует возможность снижения у них токсичности терапии путем уменьшения дозы L-asp до 5 000 Ед/м2, т.к. у них при одинаковой эффективности, в 5 раз выше количество

смертей в ремиссии и в 4 раза количество реакций, требующих отмены терапии, при режиме с L-asp 10 ООО Ед/м2.

11. Не получено данных о преимуществе HD-MTX в отношении общей эффективности терапии: DFS пациентов, получавших MTX в дозе 30 мг/м2 составила 83%±3%, пациентов, получавших MTX в дозе 2 ООО мг/м2 - 75±4% (р=0,087); OS - 88±3% и 79±3%, соответственно (р=0,064); RFS - 87±3% и 81±3%, соответственно (р=0,177). При этом 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил 6,06±0,04% у пациентов, получавших LD-MTX, и 2,04±0,01% - HD-MTX (р=0,121), при отсутствии различий в общем количестве рецидивов с поражением ЦНС (30 мг/м2 - 5,62% (п=10); 2 000 мг/м2 - 6,51% (п—11); р=0,902).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Протокол ALL-MB-2002 рекомендуется в практику гематологических отделений РФ как имеющий достаточно высокую эффективность.

2. Необходимо распространение стандартов сопроводительной терапии и ведения пациентов с OJ1J1 во все клиники РФ, проводящие химиотерапию таким пациентам. Проведение иммунофенотипирования властных клеток должно стать обязательным стандартом в диагностике OJ1J1 на современном этапе.

3. Дозовый режим L-asp 5 000 Ед/м2 еженедельно на этапе консолидации может быть рекомендован для пациентов стандартной группы риска с инициальным лейкоцитозом менее 30*10%, увеличением селезенки <4 см и доказанной В-линейной принадлежностью бластных клеток.

4. В качестве новых критериев группы стандартного риска при стратификации пациентов, получающих терапию по протоколам серии Москва-Берлин, рекомендуется использовать величину инициального лейкоцитоза <30*10%, увеличение селезенки <4 см из-под края реберной дуги при пальпаторном исследовании и доказанный OJIJI из В-клеток-предшественников по результатам иммунофенотипирования.

5. При создании в будущем новых исследований в рамках программы Москва-Берлин, необходимо предусмотреть выделение подгруппы пациентов с OJ1J1 из В-клеток-предшественников и инициальным количеством лейкоцитов >100x10% из группы промежуточного риска и интенсификацию проводимой им полихимотерапии.

6. Рекомендуется введение дополнительных люмбальных пункций в режимы консолидирующей терапии пациентов SRO и ImRG для улучшения контроля нейролейкемии и общей эффективности терапии

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Фукс О Ю. Кондратчик К.Л., Пономарева Н И., Литвинов Д В., Мякова Н.В., Инюшкина Е В., Мансурова Е.Г, Махортых Т.Ж., Горошкова М.Ю., Рогачева Е.Р., Лаврухин Д.Б., Варфоломеева С Р. Ю В. Румянцева. Карачунский А.И , Румянцев А.Г. Ответ на терапию при использовании ПЭГ-аспарагиназы в циторедуктивной фазе лечения острого лимфобластного лейкоза у детей Материалы V симпозиума «Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний», журнал «Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии», том 5, №4, 2006 г, стр. 24

2. Фукс О.Ю. Кондратчик К.Л., Пономарева Н И., Литвинов Д.В., Мякова Н.В., Инюшкина ЕВ., Мансурова Е.Г., Махортых ТЖ., Горошкова М.Ю., Рогачева Е.Р., Лаврухин ДБ., Варфоломеева С Р., Ю.В Румянцева. Карачунский А И., Румянцев А.Г. Оценка токсичности терапии с использованием ПЭГ-аспарагиназы в циторедуктивной фазе лечения острого лимфобластного лейкоза у детей. Материалы V симпозиума «Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний», журнал «Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии», том 5, №4, 2006 г, стр. 25

3. Карачунский А.И , Мякова Н.В., Ю.В. Румянцева. Тимаков A.M., Махортых Т Ж., Фечина Л.Г., Шамардина A.B., Дудкин С.А., Лебедев В.В , Варфоломеева С Р., Тимофеева В Н., Херольд Р., Штакельберг А., Хенце Г., Румянцев А.Г. Результаты мультицентрового исследования лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по программам ALL-MB 91/ALL-BFM 90т: анализ эффективности и токсичности. Терапевтический архив, 2007, том 79, №7, стр. 19-26

4. Фукс О.Ю, Кондратчик К.Л , Мякова HB, Варфоломеева С Р., Литвинов Д.В., Румянцева Ю.В . Махортых Т Ж., Тиганова O.A., Муторова О Ю, Мансурова Е.Г., Пономарева НИ., Абугова Ю.Г., Рогачева Е Р., Инюшкина ЕВ, Шаманская Т В., Карачунский А.И. Ранний ответ на терапию при использовании ПЭГ-аспарагиназы в циторедуктивной фазе лечения острого лимфобластного лейкоза Гематология и траснфузиология, 2007, т. 52, №6, стр. 22-26

5. Ю.В. Румянцева. Карачунский А И. Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России и Белоруссии: стратегия Москва-Берлин. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2007, том 6, №4, стр. 13-22

6. Рогачева Е.Р., Лаврухин ДБ, Фечина Л.Г., Алейникова OB, Горошкова М.Ю., Варфоломеева С Р., Инюшкина Е.В., Козлова О Б , Кондратчик К.Л , Литвинов Д.В., Мякова Н.В., Румянцева Ю В.. Пономарева Н И , Шамардина A B , Фукс О Ю , Юдина Н.Б., Карачунский А И Инициальная нейролейкемия как фактор риска острого лимфобластного лейкоза у детей при терапии по различным протоколам. Гематология и трансфузиология, 2007, т 52, №6, стр. 17-22

7. A.Karachunskiy, R.Herold, А von Stackelberg, N Miakova, A Timakow, T.Mahortih, L.Bajdun, A.Maschan, L.Fechina, A.Shamardina, S.Dudkin, V.Lebedev, S.Varfolomeeya, V.Timofeeva, J Roumiantseva. N Chipsanova, A.Rumjanzew, G.Henze. Results of the first randomized multicentre trial on childhood acute lymphoblastic leukaemia in Russia. Leukemia, 2008, 22(6): 1144-1153

8 М.Ю.Горошкова, Ю В Румянцева. О В.Алейникова, С.А.Дудкин, Л Г.Фечина, А.В.Шамардина, О.В.Стренева, К.Л.Кондратчик, Л.М.Минкина, Е С Лалотентова, Е.В.Инюшкина, О Б Козлова, Е.В.Жуковская, О.П.Хлебникова, Е.В.Башарова, В.Н.Тимофеева, Г.П Павлова, В.Д.Злобина, О.А.Утробина, Е.С.Баншикова, КС.Асланян, Е В Кондакова, Е.В.Целоусова, Н.В.Мякова, Т.В.Туробова, ОВ.Рыскаль, О.Ю Фукс, Н.Ф.Чипсаиова, В.В.Лебедев, С.Р.Варфоломеева, А.И.Карачунский. Оптимизация терапии нативной Е coli аспарагиназой в протоколе ALL-МВ 2002 у детей с острым лимфобластным лейкозом стандартной группы риска. Онкогематология, 2008, №3, стр.25-33

9. Корсунский И.А., Ю В Румянцева. Горошкова М Ю , Дудкин C O., Фечина Л.Г., Кондратчик К.Л., Алейникова О В , Данилова Е В., Татаурова МП, Мякова Н В, Литвинов Д В, Мансурова Е.Г., Шамардина А В, Утробина О.А., Козлова ОБ, Тимофеева В Н., Юдина Н.Б , Плаксина О.И., Абугова ЮГ, Пономарева Н И., Фукс О.Ю, Варфоломеева С Р., Карачунский А Н Профилактика нейролейкемии у детей с Т-клеточными вариантами острого лимфобластного лейкоза: результаты а11-мв2002. Сборник материалов Всероссийского Совещания «Епифановские чтения». Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины. 2728 мая 2008, стр.104

10. Корсунский Н А., Ю В Румянцева. Горошкова М Ю, Дудкин С О , Фечина Л Г., Кондратчик К.Л., Алейникова О.В., Данилова Е.В., Татаурова И.П., Мякова Н В., Литвинов Д.В., Мансурова Е.Г., Шамардина А.В , Утробина О.А., Козлова О Б., Тимофеева В Н., Юдина Н Б., Плаксина О.И., Абугова ЮГ, Пономарева Н И., Фукс О.Ю., Варфоломеева С Р., Карачунский А.И Эффективность профилактики нейролейкемии у детей с острым лимфобластным лейкозом при наличии дополнительных факторов риска. Сборник материалов Всероссийского Совешания «Епифановские чтения». Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины. 2728 мая 2008, стр.105

11 Ю.В. Румянцева. Н.И.Пономарева, Л Г.Фечина, О В Алейникова, А.В.Шамардина, М Ю.Горошкова, С.О Дудкин, К.Л.Кондратчик, Н.В Мякова, Д.В.Литвинов, Е Г.Мансурова, С.Р.Варфоломеева, О.А.Утробина, О.Б.Козлова, В.Н Тимофеева, Н.Б.Юдина, О.И Плаксина, Ю Г Абугова, О Ю.Фукс, А.И.Карачунский. Значение эндолюмбальных введений в профилактике нейролейкемии у детей с острым лимфобластным лейкозом. Материалы 4-го Съезда Детских Онкологов России с международным участием «Настоящее и будущее детской онкологии», Москва, 3-5 июня 2008, стр.143

12. A.Karachunskiy, O.Fuchs, A. Von Stackelberg, J Roumiantseva. N.Miakoya, D.Litvinov, K.Kondratchik, Elnjushkina, S.Varfolomeeva, A.Rumjanzew, R.Herold, G.Henze. High early response and low induction death rates with early PEG asparaginase in childhood ALL - results of a pilot study MB 2005P. Abstract Book of 40'h Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SlOP), Berlin, Germany, October 2-6, 2008, Abstract C001, p. 107

13. A.Karachunskiy, R Herold, A. Von Stackelberg, О Aleinikova, j.Roumiantseva. L Fechina, E.Basharova, E.Zhukovskaya, O.Riskal, N.Miakova, D.Litvinov, A. Shamardina, G.Pavlova, O.Fuchs,

S.Varfolomeeva, A.Rumjanzew, G.Henze. Is tumor burden a more powerful predictor of outcome than response to therapy in standard risk patients of ALL-MB protocols? Abstract Book of 40th Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SlOP), Berlin, Germany, October 2-6, 2008, Abstract C006, p. 108

14. A.Karachunskiy, 0. Aleinikova, R.Herold, A. Von Stackelberg, J.Roumiantseva. L.Fechina N.Miakova, A. Shamardina, M.Goroshova, D.Litvinov, S.Varfolomeeva, G Pavlova, K.Aslanyan, L.Minkina, l.Tataurova, E.Basharova, T.Turobova, K. Kondratchik, E.Banshikova, O.Riskal, A.Rumjanzew, G.Henze. Preliminary results of the multicenter randomized trial ALL-MB (Moscow-Berlin) 2002 for childhood acute lymphoblastic leukemia in Russia and Belarus, Abstract Book of 40л Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP), Berlin, Germany, October 2-6, 2008, Abstract 0.047, p.31

15. О Б. Козлова, Ю.В. Румянцева. Э.Г. Бойченко, Л Г. Фечина, О В. Алейникова, Д.В Литвинов, К.Л. Кондратчик, С.А. Дудкин, М Ю Горошкова, В.Н Тимофеева, Н.Б Юдина, Н И. Пономарева, Н.В Мякова, Е.Г. Мансурова, О.Ю. Фукс, С Р. Варфоломеева, А.И. Карачунский. Сравнительная эффективность высоких и низких доз метотрексата у больных ОЯЛ: промежуточные результаты ALL-MB-2002. Материалы VI Симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний». Онкогематология, 2008, №4, стр.49

16. Н И. Пономарева, Ю.В Румянцева. Л.Г Фечина, О В Алейникова, А В. Шамардина, М.Ю. Горошкова, К.Л. Кондратчик, Н.В. Мякова, Д В Литвинов, Е.Г. Мансурова, С Р. Варфоломеева, О Б. Козлова, О.И. Плаксина, В.Н Тимофеева, Ю Г. Абугова, О.Ю. Фукс, А.И. Карачунский. Профилактика нейролейкемии у больных ОЛЛ повышенного риска. Материалы VI Симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний». Онкогематология, 2008, №4, стр.67

17. Ю.В. Румянцева. О.Б.Козлова, НИ. Пономарева, Л.Г Фечина, О В. Алейникова, А.В. Шамардина, М.Ю. Горошкова, С А. Дудкин, К Л. Кондратчик, Э Г. Бойченко, Н.В. Мякова, Л.М. Минкина, Д.В. Литвинов, К С. Асланян, Е С. Баншикова, Е В. Башарова, Т.П. Загоскина, Е.Г. Мансурова, Г.П. Павлова, С Р. Варфоломеева, О.И. Плаксина, В Н. Тимофеева, Ю Г. Абугова, О.Ю. Фукс, А И Карачунский, А.Г Румянцев. Предварительные результаты терапии пациентов промежуточной группы риска по протоколу ALL-MB-2002. Материалы VI Симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний». Онкогематология, 2008, №4, стр.69

18. Ю.В. Румянцева. М.Ю. Горошкова, Н.И.Пономарева, Л Г Фечина, О.В.Алейникова, А.В. Шамардина, О Б. Козлова, С.А. Дудкин, К.Л. Кондратчик, Э.Г. Бойченко, Н В Мякова, Л.М. Минкина, Д.В. Литвинов, К С. Асланян, Е С. Баншикова, Е В. Башарова, Т.П. Загоскина, Е.Г. Мансурова, Г.П. Павлова, С Р. Варфоломеева, О И Плаксина, В Н Тимофеева, Ю Г. Абугова, О.Ю. Фукс, А.И. Карачунский, А.Г. Румянцев Предварительные результаты терапии пациентов стандартной группы риска по протоколу ALL-MB-2002. Материалы VI

Симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний». Онкогематология, 2008, №4, стр.69 19. Ю-В. Румянцева. О.Б.Козлова, Н.И.Пономарева, Л Г. Фечина, О.В.Алейникова,

A.В.Шамардина, М Ю. Горошкова, С.А. Дудкин, К.Л Кондратчик, Э.Г. Бойченко, Н.В. Мякова, Л.М. Минкина, Д В. Литвинов, К С. Асланян, Е С. Банщикова, Н.В. Башарова, Т.П. Загоскина, Е Г. Мансурова, Г.П. Павлова, С Р. Варфоломеева, О.И Плаксина,

B.Н Тимофеева, Ю Г. Абугова, О.Ю. Фукс, А И Карачунский, А.Г. Румянцев. Прогностические факторы в терапии ОЛЛ у пациентов стандартной группы риска. Материалы VI Симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний». Онкогематология, 2008, №4, стр.70

20 Ю В Румянцева. Н И Пономарева, Л.Г. Фечина, О В Алейникова, А.В. Шамардина, М.Ю. Горошкова, К.Л. Кондратчик, Н.В. Мякова, Д.В. Литвинов, Е.Г. Мансурова, С Р. Варфоломеева, О Б Козлова, О.И Плаксина, В.Н Тимофеева, Ю Г. Абугова, О.Ю. Фукс, А.И. Карачунский. Профилактика нейролейкемии у детей с острым лимфобластным лейкозом: стратегия Москва-Берлин. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2009, том 8, №2, стр.5-14

21. Ю.В Румянцева. О Б Козлова, Э.Г. Бойченко, Л.Г. Фечина, О.В.Алейникова, Д.В.Литвинов, К.Л. Кондратчик, С.А. Дудкин, М.Ю. Горошкова, В Н. Тимофеева, Н.Б. Юдина, Н И. Пономарева, Н.В. Мякова, Е.Г. Мансурова, Е.Р. Рогачева, О.Ю. Фукс, С Р. Варфоломеева,

A.И. Карачунский. Применение высоких доз метотрексата у детей с острым лимфобластным лейкозом: промежуточные результаты лечения по протоколу А1_Ь-МВ-2002. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2009, том 8, №1, стр. 18-26

22. Ю.В Румянцева. А И Карачунский, А.Г Румянцев. Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России. Педиатрия, 2009, том 87, №4, стр. 19-28

23. Бойченко Э.Г., Петрова Э.М., Ивановская М Б, Гарбузова И.А., Белогурова М.Б., Радулеску Г Г., Румянцева Ю В . Литвинов Д В , Лагойко С.П., Кондратчик К.Л., Пономарева Н И., Тюкалова Н.Р., Карачунский А.И.. Сравнительный анализ трёх различных режимов химиотерапии острого лимфобластного лейкоза ВБМ 90т, МВ 91 и РЕСО-92 в Москве и Санкт-Петербурге. Онкогематология, 2009, №4, стр.12-22

24. Ю.В.Румянцева. А.И.Карачунский, ОВ Алейникова, Л.Г. Фечина, А.В.Шамардина, Д.В.Литвинов, Н.И.Пономарева, Э.Г Бойченко, Л.В.Сидоренко. С.А.Дудкин, О.В.Стренева, К.Л.Кондратчик, Е.Г.Мансурова. Л.М.Минкина, Е.С.Лапотентова, Е.В.Инюшкина, Н.Б.Юдина, Г.П.Павлова, Е.В.Жуковская, О.П.Хлебникова, СИЛагойко, Е.В.Башарова, Р.Э.Деннсов.

B.Д.Злобнна, Е.С.Баишикова. К.С.Асланян, Е.В.Кондакова. Е.В.Целоусова. Н.В.Мякова, Т.В.Туробова, О.В.рыскать, 11 Ф.Чипсанова, С.Р.Варфоломеева, А.Г.Румянцев. Прогностические факторы в мультицентровом исследовании лечения острого лимфобластного лейкоза у детей в протоколах Москва-Берлин. Онкогематология, 2010, №1, стр.37-49

25. Румянцева Ю.В.. Карачунский А.И., Алейникова ОВ, Фечина Л.Г., Шамардина А В., Литвинов Д В Пономарева НИ, Бойченко ЭТ., Дудкин С А , Стренева О В , Кондратчик К.Л , Мансурова Е.Г., Минкина Л.М., Лалотентова Е С , Инюшкина Е В , Юдина Н.Б., Павлова Г.П., Жуковская ЕВ, Хлебникова О.П., Лагойко С.Н , Башарова Е.В., Денисов Р.Э, Злобина В .Д., Банщикова Е С , Асланян К С., Кондакова Е В., Целоусова Е В , Мякова Н.В , Туробова Т В., Рыскаль О.В., Чипсанова Н.Ф., Варфоломеева С Р., Румянцев А.Г. Эффективность протокола ALL-MB-2002 у детей с острым лимфобластным лейкозом. Терапевтический архив, 2010, №7, стр. 11-20

26. Э.Г. Бойченко, Ю В Румянцева. Н И Пономарева, М С. Лившиц, И.А. Гарбузова, М Б. БелогуроваД! И. Шац, Д В Литвинов, С.Н. Лагойко, К Л. Кондратчик, H P. Тюкалова, А.И. Карачунский Сравнительный анализ результатов химиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей по программам ALL-MB-2002 и COALL-St.Petersburg-92. Онкогематология, 2010, №2, стр. 25-36.

27. A. Karachunskiy, J Roumiantseva. A. von Stackelberg, S Lagoiko, O. Aleinikova, O. Budanov, L. Fechina, O. Streneva, D. Litvinov, N. Ponomareva, K. Kondratchik, N. Judina, S. Dudkin, G. Pavlova, O. Riskal, A. Beznoschenko, T. Turobova, O. Tselousova, A. Shamardina, E. Banshikova, E. Kondakova, A. Rumyantsev, E. Boychenko, G. Henze Toxicity and efficacy of dexamethasone and methylprednisolone used in induction treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: results of multicenter controlled ALL MB 2002 study. Pediatr Blood Cancer, 2010, 55: Abstract 0071, pp.804

28. E. Boychenko, A Karachunskiy, M. Belogurova, E. Petrova, J Roumiantseva. D. Litvinov, S. Lagoiko, N. Ponomareva, K. Kondratchik, A. von Stackelberg, G. Janka, G. Henze. Optimization of treatment strategy for childhood acute lymphoblastic leukemia in Russia: results of the protocols BFM-90m, ALL-Moscow-Berlin and COALL-92m (1993 - 2007). Pediatr Blood , 2010; 55: Abstract PA036, pp.859

29. A. Karachunskiy, J. Boos, J. Roumiantseva. C. Lanvers-Kaminsky, N. Ponomareva, О Aleinikova, L. Fechina, O. Khlebnikova, К Kondratchik, D Litvinov, O. Riskal, E. Boychenko, N. Chapligina, O. Tselousova, A. Shamardina, О Kozlova, M. Goroshkova, S Lagoiko, G. Pavlova, A. Shapochnik, O. Budanov, S. Varfolomeeva, A von Stackelberg, A. Rumyantsev, G. Henze. Optimization of E.coli asparaginase treatment for standard risk childhood acute lymphoblastic leukemia: Moscow-Berlin 2002 study experience. Pediatr Blood Cancer, 2010, 55: Abstract PA045, pp 862

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CIR - cumulative incidence of relapse - кумулятивный риск развития рецидивов

Dexa - дексаметазон

EFS -event-free survival - бессобытийная выживаемость

11D-MTX - высокие дозы метотрексата

HRG - группа высокого риска

lmRG - группа промежуточного риска

L-asp - L-аспарагиназа

LD-MTX - низкие дозы метотрексата

LFU - lost to follow-up - потеря из-под наблюдения

Medfol - метилпреднизолон

MTX - метотрексат

OS - overall survival - обшая выживаемость

RFS - relapse-free survival - безрецидивная выживаемость

SRG - группа стандартного риска

WBC - количество лейкоцитов в периферической крови

ГДКБ - городская детская клиническая больница

ГКБ - городская клиническая больница

КДКБ - краевая детская клиническая больница

KM - костный мозг

JIT - краниальное облучение

МООД - Московский областной онкологический диспансер

ОДКБ - областная детская клиническая больница

ОКОД - областной клинический онкологический диспансер

ОЯЛ - острый лимфобластный лейкоз

ПК - периферическая кровь

РДКБ - Российская (республиканская) детская клиническая больница;

РНПЦ - Республиканский научно-практический центр

ЦНС - центральная нервная система

ЦРБ - центральная районная больница

Оглавление диссертации Румянцева, Юлия Васильевна :: 2011 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.6 стр.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.16 стр.

1-1. Развитие программной терапии ОЛЛ. Результаты исследований крупных международных групп.16 стр.

1-2. Прогностические факторы.29 стр.

1-3. Профилактика поражения ЦНС. Краниальное облучение.35 стр.

1-4. Высокие дозы метотрексата в терапии ОЛЛ у детей.45 стр.

1-5. Ь-аспарагиназа.53 стр.

1-6. Кортикостероиды в терапии ОЛЛ у детей.71 стр.

1-7. Терапия ОЛЛ у детей в России.75 стр.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.82 стр.

2-1. Пациенты.82 стр.

2-1-1. Набор первичных пациентов и анализируемые группы.82 стр.

2-1-2. Группа сравнения.87 стр.

2-2. Диагностика и определение событий.87 стр.

2-3. Программа терапии А1Х-МВ-2002.90 стр.

2-3-1. Группы риска.90 стр.

2-3-2. Терапия группы стандартного риска.91 стр.

2-3-3. Терапия группы промеэюуточного риска.95 стр.

2-3-4. Терапия группы высокого риска.97 стр.

2-3-5. Профилактика нейролейкемии.97 стр.

2-4. Организация исследования и статистический анализ.98 стр.

ГЛАВА 3. ОБЩИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ А1Х-МВ-2002.101 стр.

3-1. Результаты терапии среди всех пациентов.101 стр.

3-1-1. Инициальные характеристики пациентов.101 стр.

3-1-2. Общие результаты терапии.105 стр.

3-1-3. Сравнительный анализ с исследованием АЬЬ-МВ-91.113 стр.

3-2. Результаты терапии стандартной группы риска.128 стр.

3-3. Результаты терапии промежуточной группы риска.146 стр.

3-4. Ранний ответ на терапию.168 стр.

3-4-1. Ранний ответ на терапию в зависимости от различных прогностических факторов.169 стр.

3-4-2. Эффективность терапии в зависимости от ответа на 8 день индукционного релсима.183 стр.

3-4-3. Эффективность терапии в зависимости от ответа на 15 день индукционного режима.195 стр.

3-4-4. Достижение ремиссии к 36 дню терапии.206 стр.

3-5. Результаты терапии в различных возрастных группах.209 стр.

ГЛАВА 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ СТЕРОИДНОЙ

ТЕРАПИИ В ИНДУКЦИИ.232 стр.

4-1. Инициальные характеристики пациентов.232 стр.

4-1-1. Сравнительный анализ двух режимов стероидной терапии: Dexa и Medrol 60.233 стр.

4-1-2. Сравнительный анализ трех режимов стероидной терапии: Dexa,

Medrol 60 и Medrol 120.236 стр.

4-2. Сравнительный анализ эффективности использования дексаметазона в дозе 6 мг/м2 и метилпреднизолона в дозе 60 мг/м2.239 стр.

4-2-1. Общие результаты терапии.239 стр.

4-2-2. Результаты терапии в группе стандартного риска (SRG).249 стр.

4-2-3. Результаты терапии в группе промежуточного риска (ImRG).261 стр.

4-2-4. Ранний ответ на терапию при использовании различных глюкокортикоидов.273 стр.

4-2-5. Эффективность терапии в зависгшости от качества раннего ответа при использовании различных глюкокортикоидов.289 стр.

4-3. Сравнительный анализ эффективности использования дексаметазона в дозе 6 мг/м2, метилпреднизолона в дозе 60 мг/м2 и метилпреднизолона в дозе 120 мг/м2.301 стр.

4-3-1. Общие результаты терапии.301 стр.

4-3-2. Результаты терапии в группе стандартного риска (SRG).309 стр.

4-3-3. Результаты терапии в группе промежуточного риска (ImRG).315 стр.

ГЛАВА 5. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДВУХ ДОЗОВЫХ РЕЖИМОВ ТЕРАПИИ L

АСПАРАГИНАЗОЙ.322 стр.

5-1. Инициальные характеристики пациентов.322 стр.

5-2. Эффективность терапии в зависимости от используемой дозы Lаспарагиназы.324 стр.

5-3. Токсичность терапии в зависимости от используемой дозы Lаспарагиназы.339 стр.

ГЛАВА 6. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ НИЗКИХ И ВЫСОКИХ

ДОЗ МЕТОТРЕКСАТА.350 стр.

6-1. Инициальные характеристики пациентов.350 стр.

6-2. Эффективность терапии в зависимости от используемой дозы метотрексата.352 стр.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Румянцева, Юлия Васильевна, автореферат

Острый лимфобластный лейкоз (OJIJI) занимает ведущее место в структуре онкогематологической патологии в детском и подростковом возрасте. На его долю приходится до 20% от всех злокачественных заболеваний и до 75% от всех лейкемий [190, 253, 292]. Лечение OJIJI у детей является одним из наиболее впечатляющих достижений медицины в последнее время. Современные программы химиотерапии (XT) позволяют добиться излечения у 80% пациентов с OJIJI, и перед исследователями встают новые задачи [9, 248].

С 1991 г. НИИ детской гематологии (ныне Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России, Москва) использует для лечения детей с OJIJI оригинальный отечественный протокол Москва-Берлин, созданный в сотрудничестве с клиникой Шарите (Берлин, Германия), основными характеристиками которого являются замена преднизолона на дексаметазон, применение длительного режима терапии L-аспарагиназой и использование пролонгированной интратекальной терапии тремя препаратами [8, 27]. Результаты нашего первого мультицентрового исследования ALL-MB-91 /ALL-BFM-90m показали, что, несмотря на отсутствие интенсивной высокодозной терапии, протокол ALL-MB-91 оказался в условиях России при равной эффективности менее токсичным, чем модифицированный протокол ALL-BFM-90m [9, 10, 26].

Внедрение новых технологий лечения и подготовка медицинского персонала- позволили распространить современные протоколы терапии OJIJI не только в клиниках института, но и в крупнейших краевых, областных гематологических центрах РФ и Беларуси. Успешный опыт нашего первого исследования показал эффективность технологии мультицентровых исследований для оптимизации терапии в гематологии/онкологии и оказал огромное влияние на изменение менталитета врачей детских онкогематологов по всей России. Поэтому мы решили продолжить совместную работу центров в виде постоянно действующей кооперированной группы Москва-Берлин, организовав новое исследование ALL-MB-2002. { Совершенствование принципов сопроводительной терапии, увеличение опыта и квалификации медицинского персонала позволило нам использовать в новом протоколе у i отдельных пациентов более интенсивные элементы терапии. Так была дополнительно выделена подгруппа больных «высокого» риска, главной особенностью которой является первичная резистентность OJIJI к ХТ. По своим параметрам она соответствовала группе высокого риска протоколов группы BFM. Однако, принципы стратификации остальных групп риска (в этом исследовании они стали называться «группа стандартного риска» и «группа промежуточного риска») остались прежними.

Одной из идей создания новых протоколов является уменьшение их токсичности. Опыт исследования ALL-MB 91/ALL-BFM 90 в России показал, что количество рецидивов, как в целом, так и в зависимости от локализации ни чем не отличается от такого в Германии, Италии и других западных странах [10], однако бессобытийная и общая выживаемость оказались в России на 10-12% ниже. Эти различия были связаны с более высокой летальностью от терапии и, прежде всего, с более высокой частотой индукционных смертей. Одна из причин более высокой летальности в начальный период лечения заключалась в повышенном риске развития тяжелых инфекционных осложнений, вследствие как исходного опухолевого поражения костного мозга, так и массивного применения стероидной и цитостатической терапии. Кортикостероиды являются существенным компонентом терапии ОЛЛ у детей. При этом преднизолон (Pred) является наиболее часто используемым стероидом, хотя имеются данные о преимуществе дексаметазона (Dexa) в отношении цитотоксичности для лимфобластов и проникновении в центральную нервную систему (ЦНС) [158, 163, 203]. Относительно сравнительной токсичности Pred и Dexa существующие на сегодняшний день данные в мировой литературе противоречивы. В одних исследованиях выявлена большая токсичность Dexa [38, 49, 148], в то время как другие исследователи описывают одинаковую токсичность применения обоих стероидов [150, 203]. Результаты применения Dexa в России при проведении программы ALL-MB-91 показали, что он ассоциируется с более частым возникновением психозов, стероидного диабета и инфекционных осложнений в периоде индукции [9, 18, 22]. Метилпреднизолон (Medrol) является относительно редко используемым при лечении ОЛЛ стероидом. Существует очень мало исследований, в которых он используется для лечения ОЛЛ [279, 354], результаты которых говорят о его эффективности и сравнимой токсичности. Тем не менее, из результатов применения метилпреднизолона в других областях педиатрии следует, что он, возможно, обладает меньшим токсическим действием. Поэтому в новом исследовании ALL-MB-2002 наряду с общими задачами улучшения сопроводительной терапии и ведения пациентов в периоде индукции, было решено применить различные режимы стероидной терапии, а именно: Dexa 6 мг/м2 против Medrol 60 мг/м2 и Medrol 120 мг/м2, и сравнить их между собой по эффективности и токсичности.

Другой проблемой программы ALL-MB-91 была достаточно высокая стоимость ХТ ОЛЛ для России, прежде всего за счет широкого использования больших количеств дорогого препарата L-аспарагиназы (L-asp) («МЕДАК», Германия), что нивелировало различия между ALL-MB-91 и ALL-BFM-90 по стоимости цитостатических препаратов. В то же время имеются работы [33]\ которые показывают, что с точки зрения уровня деплеции аспарагина и развития противоопухолевого эффекта L-asp не является дозозависимым препаратом, что означает, что противолейкемический эффект дозы 2 500 ЕД/м2 одинаков с таковым при дозе 5 ООО ЕД/м2, 10 ООО ЕД/м2 и наконец 25 ООО ЕД/м2. Но при этом уменьшение дозы L-asp может привести к значительному уменьшению токсичности, а именно снижению риска развития панкреатита, токсических проявлений в ЦНС и, возможно, аллергических реакций. Поэтому в исследовании ALL-MB-2002 было запланировано рандомизированное сравнение двух режимов применения L-asp (10 ООО

2 о

ЕД/м и 5 ООО ЕД/м**) у больных стандартной группы риска.

Еще одной проблемой являлась достаточно высокая частота нейрорецидивов у больных группы риска, т. е. прежде всего у больных с гиперлейкоцитозом и с Т-клеточным вариантом OJIJL В исследовании ALL-MB-2002 в группе промежуточного риска, у части этих больных проведена попытка усиления ХТ, прежде всего, профилактики нейрорецидивов путем введения высоких доз метотрексата (MTX) (2 г/м2 за 24 ч) в течение первой фазы консолидации. Хотя эффективность MTX в лечении ОЛЛ широко исследовалась [66], имеется очень мало прямых рандомизированных исследований по сравнению высоких доз MTX (HD-MTX) и низких доз MTX (LD-MTX). Результаты трех таких исследований [179, 187, 224] показывают, что введение HD-MTX улучшает исход, что совпадает с экспериментальными результатами о более высокой концентрации полиглютаматов MTX в бластных клетках после введения HD-MTX. Тогда как, в ряде других исследований терапевтическое преимущество HD-MTX не доказано [144, 175]. В настоящее время, несмотря на большое количество информации, касающейся нормального метаболизма фолиевой кислоты, фармакологии MTX и патогенеза ОЛЛ, использование MTX для лечения ОЛЛ остается эмпирическим, а результаты противоречивы. По-прежнему нет ответа на вопросы о том, для каких подгрупп пациентов применение HD-MTX эффективнее, чем использование LD-MTX; какова оптимальная доза HD-MTX для специфических генетических и линейных подтипов ОЛЛ; какова оптимальная продолжительность инфузии HD-MTX и каковы оптимальная доза и продолжительность введения лейковорина.

Протокол ALL-MB 2002 проводился в России в 2002-2008 гг. В исследовании приняло участие более 30 центров России и Белоруссии, за 5 лет исследования зарегистрировано более 1 500 пациентов. Таким образом, в настоящий момент крайне актуальным представляется проведение детального сравнения эффективности различных режимов терапии, предусмотренных рандомизированным исследованием ALL-MB 2002, у различных групп пациентов с целью выработки новых подходов к лечению OJIJI у детей

Цель исследования: Оптимизация лечения острого лимфобластного лейкоза у детей старше 1 года в группах стандартного и промежуточного риска на основе создания, применения и анализа эффективности различных терапевтических опций в проспективном кооперированном исследовании ALL-MB-2002.

Задачи исследования:

1. Оценить общую эффективность протокола ALL-MB-2002 по сравнению с протоколом ALL-MB-91.

2. Оценить эффективность использованной в протоколе ALL-MB-2002 и применяемой в различных европейских исследовательских группах стратификации на группы риска и необходимость проведения рестратификации.

3. Оценить значимость «раннего» (менее 1><109/л бластных клеток в периферической крови (ПК) на 8 день терапии или менее 10% бластных клеток в костном мозге (КМ) на 15 день терапии) ответа на прогноз эффективности терапии в зависимости от применяемой стратификации на группы риска.

4. Провести сравнительный анализ эффективности и токсичности различных режимов использования глюкокортикоидных препаратов в индукционной терапии OJIJI.

5. Провести сравнительный анализ эффективности и токсичности двух режимов применения Ь-аспарагиназы (5 000 ЕД/м2 и 10 000 ЕД/м2) у пациентов группы стандартного риска (ЗЯО).

6. Провести сравнительный анализ эффективности и токсичности применения низких и высоких доз метотрексата у пациентов промежуточной группы риска (¡тЕЮ).

7. Оценить различные возможности для профилактики нейролейкемии у пациентов группы промежуточного риска.

Научная новизна

Впервые произведена сравнительная оценка эффективности протокола А1Х-МВ-2002 в сравнении с предыдущим протоколом А1Х-МВ-91. Показано улучшение эффективности терапии у больных 1тЖ} (ЕРБ - 67±2% и 59%±4%, соответственно; />=0,127; 08 - 75±3% и 66±4%, соответственно; />=0,074) при отсутствии различий в показателях индукционной и ремиссионной летальности (смерть в индукции — 3,29% и 1,49%, соответственно; />=0,430; смерть в ремиссии - 5,16% и 4,48%, соответственно; р-0,928), а также лучшей профилактики нейролейкемии у этих пациентов (6-летний СЖ изолированных нейрорецидивов составил на протоколе А1Х-МВ-91 10,41±0,09% и только 4,08±0,01% - на протоколе АЬЬ-МВ-2002; />=0,009). Показано, что эффективность профилактики нейролейкемии значительно возрастает при использовании 3-х дополнительных люмбальных пункций в консолидации, т.к. у пациентов 1т1Ю в исследовании АЬЬ-МВ-2002, получавших такую же терапию, как и в исследовании А1Х-МВ-91, за исключением 3-х люмбальных пункций, показатели выживаемости были лучше (ЕР8 - 83±4% и 67%±4%, соответственно; />=0,028), а 6-летний СЖ изолированных нейрорецидивов ниже (3,30±0,06% и 10,41±0,09%, соответственно; />=0,001).

Впервые проведен анализ факторов риска не в целом среди детей с ОЛЛ, получивших терапию по данному протоколу, а внутри каждой группы риска, установленной согласно критериям данного исследования. Впервые продемонстрирована необходимость пересмотра существующей стратификации на группы риска с выделением подгрупп пациентов, которым требуется усиление терапии (увеличение селезенки на 4 см и более из-под края реберной дуги, лейкоцитоз более 30x109/л у пациентов SRG и более 100x107л при наличии B-линейного иммунофенотипа для пациентов ImRG). Показано, что у пациентов, отвечающих критериям SRG, пересмотренным с учетом массы опухоли, ранний ответ на терапию (8 и 15 день) теряет свое прогностическое значение.

Впервые в многоцентровом рандомизированном исследовании показано преимущество использования Dexa в дозе 6 мг/м2 по сравнению с Medrol в дозе 60 мг/м2: хотя выживаемость всей группы пациентов не различалась в зависимости от применяемого в индукции стероидного гормона (EFS составила 79±2% (Dexa) и 75±2% (Medrol); р= 0,133), 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов оказался достоверно ниже у пациентов, получавших Dexa (1,38%±0,02% и 3,31%±0,01%, соответственно; р=0,044), а у пациентов младше 10 лет, EFS была достоверно выше при использовании Dexa (80%±2% и 73%±2%, соответственно; /7=0,011).

Впервые в многоцентровом рандомизированном исследовании показано отсутствие различий в выживаемости между двумя режимами применения Е. Coli L-asp' в терапии консолидации (DFS: 81±2% (5 000 ЕД/м2) и 77±2% (10 000 ЕД/м2); />=0,147; OS: 87±2% и 81±4%, соответственно; р=0,125). Показано, что использование L-asp в дозе 5 000 ЕД/м2 у пациентов SRG с «минимальными факторами риска» может привести к значительному улучшению эффективности терапии за счёт уменьшения ее токсичности (частота гибели детей в ремиссии была в 4,5 раза выше на рукаве с L-asp 10 000 ЕД/м2 и составила 6,10%, по сравнению с 1,29% на рукаве с L-asp 5 000 ЕД/м2).

Научно-практическая значимость

Практическая значимость работы в том, что продемонстрированная эффективность протокола ALL-MB-2002 (EFS - 73±13%, OS - 78±2%, RFS - 82±1%) позволяет рекомендовать его в практику гематологических отделений.

Показано, что проведение иммунофенотипирования бластных клеток должно стать обязательным стандартом в диагностике ОЛЛ на современном этапе, т.к. позволяет проводить более точную стратификацию на группы риска, необходимую для адекватной терапии (ЕРБ у пациентов с доказанным ОЛЛ из В-клеток-предшественников составила 78±2%, и только 63±4% у пациентов с неизвестным иммунофенотипом; /><0,001). Для повышения эффективности терапии необходимо распространение стандартов сопроводительной терапии и ведения пациентов с ОЛЛ во все клиники РФ, проводящие ХТ таким пациентам.

Показана возможность снижения дозовой нагрузки Ь-авр с 10 ООО ЕД/м2 до 5 ООО ЕД/м2 еженедельно на этапе консолидации для пациентов ЭЯО с инициальным лейкоцитозом менее 30x109/л, увеличением селезенки менее 4 см и доказанной В-линейной принадлежностью бластных клеток.

В качестве новых критериев ЭК/л при стратификации пациентов, получающих терапию по протоколам серии Москва-Берлин, рекомендуется использовать величину инициального лейкоцитоза <30x109/л, увеличение селезенки менее 4 см из-под края реберной дуги при пальпаторном исследовании и доказанный ОЛЛ из В-клеток-предшественников по результатам иммунофенотипирования. Показана необходимость выделения подгруппы пациентов с ОЛЛ из В-клеток-предшественников и инициальным количеством лейкоцитов >100х 109/л из 1т1Ю и интенсификацию проводимой им ХТ.

Для улучшения контроля нейролейкемии и общей эффективности терапии необходимо введение дополнительных люмбальных пункций в режимы консолидирующей терапии пациентов 8ГЮ и 1т1Ю. Лучший контроль нейролейкемии при сравнимой токсичности при использовании Беха в дозе 6 мг/м обосновывают его использование в качестве стандартного глюкокортикоидного препарата для индукционной терапии.

Положения, выносимые на защиту:

Эффективность терапии в целом с использованием протокола ALL-MB-2002 оказалась не хуже (по сравнению с ALL-MB-91), несмотря на увеличение количества центров, участвующих в исследовании. Эффективность терапии у пациентов группы промежуточного риска при использовании протокола ALL-MB-2002 по сравнению с протоколом ALL-MB-91 оказалась достоверно лучше при отсутствии различий в показателях индукционной и ремиссионной летальности, а также лучшей профилактики нейролейкемии у больных с наличием факторов риска. Показана необходимость рестратификации с пересмотром пороговых критериев для определения группы стандартного риска: выделение пациентов с инициальным увеличением селезенки >4 см из-под края реберной дуги и инициальным количеством лейкоцитов >30*109/л для увеличения интенсивности терапии в этой подгруппе; и, наоборот, у пациентов, не имеющих дополнительных факторов риска (лейкоцитоз >30x109/л, увеличение селезенки >4 см) дальнейшая оптимизация терапии должна быть связана с возможным уменьшением токсичности вследствие снижения химиотерапевтической нагрузки.

Показано критическое значение для эффективности терапии 10-летнего возраста. Результаты терапии у детей в возрасте 10 лет и старше были статистически значимо хуже, чем в возрастной группе младше 10 лет. При этом не обнаружено различий у пациентов младше 5 лет и в возрасте от 5 до 10 лет. Не обнаружено различий в выживаемости между пациентами возрастных групп 10-15 лет и старше 15 лет. Выявленные тенденции были независимы от пола и группы риска. Отсутствие различий в выживаемости между группами пациентов, у которых в индукционной терапии использовался дексаметазон в дозе 6 мг/м и л метилпреднизолон в дозе 60 мг/м ; большая частота смертей в ремиссии у пациентов, получавших метилпреднизолон в дозе 60 мг/м ; и лучший контроль нейролейкемии при использовании дексаметазона обосновывают использование в качестве стандартного глюкокортикоидного препарата для индукционной терапии дексаметазона в дозе б мг/м2. Использование в индукционной терапии метилпреднизолона в дозе 120 мг/м2 показало высокую токсичность и высокую летальность в условиях России при отсутствии преимуществ в эффективности терапии

5. Отсутствие статистически значимых различий в выживаемости между двумя ч 'у режимами применения Ь-аэр (5 ООО ЕД/м и 10 ООО ЕД/м ) в терапии консолидации у пациентов БЬЮ «без факторов риска» демонстрирует возможность снижения у них токсичности терапии путем уменьшения дозы Ь-авр до 5 ООО ЕД/м , т.к. у них при одинаковой эффективности, в 5 раз выше количество смертей в ремиссии и в 4 раза количество реакций, требующих отмены терапии, при режиме с Ь-аБр 10 ООО ЕД/м .

6. Показано преимущество в профилактике нейролейкемии дексаметазона у всех пациентов и дополнительных люмбальных пункций в консолидации у пациентов группы промежуточного риска. ЬГО-МТХ были лучше в отношении профилактики изолированных нейрорецидивов, однако, не показали преимущества в отношении общей эффективности терапии и общего количества рецидивов с поражением ЦНС.

Работа выполнена на базе Федерального государственного учреждения «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России» (директор — член-корр. РАМН, профессор А.Г.Румянцев).

Заключение диссертационного исследования на тему "Риск-адаптированная терапия острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков в исследовании ALL-MB-2002"

выводы

Эффективность терапии в целом оказалась не хуже (по сравнению с АЬЬ-МВ-91), несмотря на увеличение количества центров, участвующих в исследовании. Однако, при лечении пациентов группы стандартного риска (БШТ) эффективность терапии в клиниках длительно участвующих в исследовании и имеющих большой опыт по ведению таких пациентов (группа А) была статистически значимо выше по сравнению с клиниками, вновь включенными в исследование (группа В), (ЕББ — 80±2% против 73±2%, /7=0,002; ОБ - 85±3% против 80±2%, /7=0,001), вероятно, за счет увеличения индукционной и ремиссионной летальности, так как Ш^Б оказалась одинаковой и составила 84±2%.

Выживаемость пациентов группы промежуточного риска при использовании протокола А1Х-МВ-2002 по сравнению с протоколом А1Х-МВ-91 оказалась достоверно лучше при отсутствии различий в показателях индукционной и ремиссионной летальности. Выживаемость пациентов 1т1Ш протокола А1Х-МВ-2002, которые получали дексаметазон в индукции и 1Л)-МТХ в консолидации, также оказалась достоверно лучше по сравнению с результатами А1Х-МВ-91 (ЕРБ: 83%±4% и 69±2%; ОБ: 89±3% и 76±2%;/?<0,05). I

Профилактика нейролейкемии у пациентов группы промежуточного риска при использовании протокола АЬЬ-МВ-2002 оказалась достоверно лучше, чем при использовании протокола А1Х-МВ-91. 6-летний СЖ изолированных нейрорецидивов 3,30±0,06% и 10,41±0,09%; р< 0,05.

5. В группе стандартного риска показано ухудшение результатов терапии у пациентов с инициальным увеличением селезенки >4 см из-под края реберной дуги (ЕББ: 79±2% и 67±3%; р<0,001; ОБ: 86±2% и 68±8%; /?<0,001) и у пациентов с инициальным лейкоцитозом более 30хЮ9/л (ЕРБ: 77±2% и 66±6%; ¿=0,046; ОБ: 85±2% и 71 ±6%; ¿=0,002), что диктует необходимость интенсификации терапии в этих подгруппах.

6. В группе промежуточного риска показано ухудшение результатов терапии у пациентов с инициальным лейкоцитозом более 100хЮ9/л и В-линейной принадлежностью бластных клеток (ЕРЭ в этой подгруппе составила всего 58±7%, ОБ - 60±7%), что диктует необходимость интенсификации терапии у этих пациентов.

7. У пациентов стандартной группы риска, не имеющих дополнительных факторов риска (лейкоцитоз >30x109/л, увеличение селезенки >4 см, неизвестный иммунофенотип) прогностическая значимость раннего (8 и 15 день) ответа на терапию нивелируется. Т.обр., критерии группы стандартного риска, пересмотренные с учетом массы опухоли, могут стать более важным прогностическим фактором эффективности терапии, чем ранний ответ.

8. Отсутствие различий в выживаемости между группами пациентов, у которых в индукционной терапии использовался дексаметазон в дозе 6 мг/м и метилпреднизолон в дозе 60 мг/м2; большая частота смертей в ремиссии у пациентов, получавших метилпреднизолон в дозе 60 мг/м ; и лучший контроль нейролейкемии при использовании дексаметазона (6-летний СЖ изолированных нейрорецидивов составил 3,53±0,01% и 1,98±0,01%, соответственно) обосновывают использование в качестве стандартного глюкокортикидного препарата для индукционной терапии дексаметазона в дозе 6 мг/м . л

9. Использование в индукционной терапии метилпреднизолона в дозе 120 мг/м показало высокую токсичность, высокую летальность при отсутствии преимуществ I в эффективности терапии.

10. Показано отсутствие статистически значимых различий в выживаемости между у 2 двумя режимами применения L-asp (5 ООО Ед/м и 10 ООО Ед/м) в терапии консолидации пациентов SRG (DFS: 81±2% и 77±2%; р<0,147; OS: 87±2% и 81±4%; р—0,125). Наличие в подгруппе стандартного риска пациентов «без факторов риска» демонстрирует возможность снижения у них токсичности терапии путем уменьшения дозы L-asp до 5 000 Ед/м2, т.к. у них при одинаковой эффективности, в 5 раз выше количество смертей в ремиссии и в 4 раза количество реакций, требующих отмены терапии, при режиме с L-asp 10 000 Ед/м .

11. Не получено данных о преимуществе HD-MTX в отношении общей эффективности терапии: DFS пациентов, получавших MTX в дозе 30 мг/м2 составила 83%±3%, пациентов, получавших MTX в дозе 2 ООО мг/м2 - 75±4% 0=0,087); OS - 88±3% и 79±3%, соответственно {р=0,064); RFS - 87±3% и 81±3%, соответственно (р=0,1П). При этом 6-летний CIR изолированных нейрорецидивов составил 6,06±0,04% у пациентов, получавших LD-MTX, и 2,04±0,01% - HD-MTX (р=0,121), при отсутствии различий в общем количестве рецидивов с поражением ЦНС (30 мг/м — 5,62% (п=10); 2 ООО мг/м2 - 6,51% (n=l 1);р=0,902).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Протокол АЕЕ-МВ-2002 рекомендуется в практику гематологических отделений РФ как имеющий достаточно высокую эффективность.

2. Необходимо распространение стандартов сопроводительной терапии и ведения пациентов с ОЛЛ во все клиники РФ, проводящие химиотерапию таким пациентам. Проведение иммунофенотипирования бластных клеток должно стать обязательным стандартом в диагностике ОЛЛ на современном этапе.

3. Дозовый режим Ь-авр 5 ООО Ед/м2 еженедельно на этапе консолидации может быть рекомендован для пациентов стандартной группы риска с инициальным лейкоцитозом менее 30x109/л, увеличением селезенки <4 см и доказанной Билинейной принадлежностью бластных клеток.

4. В качестве новых критериев группы стандартного риска при стратификации пациентов, получающих терапию по протоколам серии Москва-Берлин, рекомендуется использовать величину инициального лейкоцитоза <30х109/л, увеличение селезенки <4 см из-под края реберной дуги при пальпаторном исследовании и доказанный ОЛЛ из В-клеток-предшественников по результатам иммунофенотипирования.

5. При создании в будущем новых исследований в рамках программы Москва-Берлин, необходимо предусмотреть выделение подгруппы пациентов с ОЛЛ из В-клеток-предшественников и инициальным количеством лейкоцитов >100хЮ9/л из группы промежуточного риска и интенсификацию проводимой им полихимотерапии.

6. Рекомендуется введение дополнительных люмбальных пункций в режимы консолидирующей терапии пациентов БЯО и ЬпИХт для улучшения контроля нейролейкемии и общей эффективности терапии

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Румянцева, Юлия Васильевна

1. Алексеев H.A., Воронцов И.М. Лейкозы у детей. Л., Медицина, 1988, 248с.

2. Владимирская Е.Б. Острые лейкозы у детей. В кн.: Острые лейкозы и гипоплазии кроветворения у детей, 1985, Москва, Медицина, стр.69-133

3. Воробьев А.И., Балакирева Т.В. Лечение острых лейкозов у взрослых (пособие для врачей), 1997, Москва, Ньюдиамед-АО.

4. Гематология детского возраста. Руководство для врачей под редакцией проф. Алексеева H.A., 1998, Санкт-Петербург, Гиппократ.

5. Карачунский А.И., Румянцев А.Г., Самочатова Е.В. и др. Сравнение протоколов ALL-BFM-90 и ALL-MB-91 для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей (предварительные результаты), Педиатрия, 1995; 2:10-16.

6. Карачунский А.И., Самочатова Е.В., Беликова , с соавт. Причины неудач при лечении детей, больных лимфобластным лейкозом по модифицированному протоколу БФМ-ОЛЛ-90: ретроспективный анализ. Детская онкология, 1997, №3-4, стр.24-29

7. Карачунский А.И. Стратегия терапии острого лимфобластного лейкоза у детей. Дисс. докт. мед. Наук, 1999

8. Карачунский А.И., МяковаН.В., Румянцева Ю.В. и др. Результаты мультицентрового исследования лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по программам ALL

9. MB 91/ALL-BFM 90m: анализ эффективности и токсичности. Терапевтический архив, 2007; 79(7): 19-26

10. Кисляк Н.С. Гемобластозы у детей. Педиатрия. 1980; 8(5): 3-12.

11. Кошель И.В., Курмашов В.И. Эффективность полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей за последние 10 лет. Современные проблемы клинической гематологии и трансфузиологии. Тб., 1985: 177-189.

12. Кошель И.В. Результаты полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей. Гематология и трансфузиология, 1986, №4, стр. 13-16

13. Курмашов В.И. Нейролейкоз у детей. Автореферат канд.дисс.мед.наук, Москва, 1981.

14. Масчан М.А., Мякова Н.В. Острый лимфобластный лейкоз у детей. Онкогематология, 2006; №1-2, стр. 50-63

15. Махонова J1.A., МаяковаС.А. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей. Гематология и трансфузиология, 1987; том 32, №2, стр. 3-7

16. Махонова JI.А., МаяковаС.А., ПетерсонИ.С., Тупицын H.H. Диагностика и лечение лейкозов у детей на современном этапе. Педиатрия, 1991; №11, стр. 54-58

17. Махортых Т.Ж. Сравнительная токсичность терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ОЛЛ БФМ 90м и OJIJ1 МБ 91 в, мультицентровом рандомизированом исследовании. Дисс. канд. мед. Наук, 2003

18. Маякова С.А. Лечение и прогноз острого лимфобластного лейкоза у детей. Дисс. докт. мед. наук, 1986.

19. Маякова С.А., Моисеенко Е.И., с соавт. Результаты профилактики нейролейкоза у детей с острым лимфобластным лейкозом. Педиатрия, 1991, №11, стр.67-70

20. Мякова Н.В., Байдун Л.В., Беликова Л.Ю., с соавт. Сравнительный анализ токсичности полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам ALL-BFM-90 и ALL-MB-91. Педиатрия, 1997; №4: 29-35

21. Мякова H.B. Эффективность терапии и прогностические факторы в мультицентровом исследовании программы БФМ 90м у детей с острым лимфобластным лейкозом. Дисс. докт. мед. Наук, 2002

22. Румянцев А.Г. Терапия острого лейкоза у детей. Педиатрия, 1980; 5: 57-62

23. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Хамдан Т. Терапия острого лимфобластного лейкоза у детей по программе BFM. Педиатрия. 1991; (11): 58-63

24. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Масчан A.A. и др. Сопроводительная терапия в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей по программе БФМ. Педиатрия 1992; 2: 68-73

25. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Жесткова Н.М. и др. Результаты терапии острого лейкоза у детей с использованием программ интенсивной терапии. Гематология и трансфузиология. 1994; 39(2): 21-25

26. Румянцев А.Г., Владимирская Е.Б. Состояние онкогематологической службы в России. Гематология и трансфузиология. 1996; 41(2): 3-7

27. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Оптимизация терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в России. Педиатрия, 2009; 87(4): 19-28

28. Тимаков A.M., K.J1. Кондратчик, Г.Ш. Хондкарян и др. Препараты L-аспарагиназы в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2003; 2: 90-93.

29. Хамдан Т. Сравнительная оценка эффективности терапии острого лимфобластного лейкоза у детей программа БФМ и непрограммное лечение, используемое в России. Автореферат канд.дисс. мед. Наук, 1992.

30. Abromowitch М, Ochs J, Pui С-Н, et al. High-dose methotrexate improves clinical outcome in children with acute lymphoblastic leukemia: St. Jude Total Therapy Study X. Med Pediatr Oncol, 1988; 16: 297-303.

31. Ahlke E., Nowak-Gottl U., Schulze-Westhoff P., et al. Dose reduction of asparaginase under pharmacokinetic and pharmacodynamic control during induction therapy in children with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Hematol 1997; 96: 675-681

32. Akutsu M., Furukawa Y., Tsunoda S., et al. Schedule-dependent synergism and antagonism between methotrexate and cytarabine against human leukemia cell in vitro. Leukemia, 2002; 16: 1808-1817

33. Amylon MD., Shuster J., Pullen J., et al. Intensive high-dose asparaginase improves survival for pediatric patients with T cell ALL and advanced stage lymphoblastic lymphoma: a Pediatric Oncology Group study. Leukemia, 1999; 13: 335-342

34. Appel IM., den Boer ML., Meijerink JPP., et al.Up-regulation of asparagines synthetase expression is not linked to the clinical response L-asparaginase in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2006; 107: 4244-4249

35. Appel IM., Kazemier KM., Boos J et al. Pharmacokinetic, pharmacodynamic and intracellular effects of PEG-asparaginase in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukemia: results from a single agent window study. Leukemia, 2008; 22: 1665-1679

36. AricoM., BaruchelA., Bertrand Y., et al. The Seventh International childhood acute lymphoblastic leukemia Workshop report: Palermo, Italy, January 29-30, 2005. Leukemia, 2005; 19: 1145-1152

37. Anco M., Conter V., Valsecchi MG., et al. Treatment reduction in highly selected standard-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. The AIEOP ALL-9501 study. Haematologica, 2005; 90: 1186-1191

38. Armstrong JK., Hempel G., Koling S., et al. Antibody against po!y(ethyIene glycol) adversely affects PEG-ASNase therapy in acute lymphoblastic leukemia patients. Cancer, 2007; 110(1): 103-111.

39. Asselin B.L. The three asparaginases. Comparative pharmacology and optimal use in childhood leukemia. Adv Exp Med Biol, 1999; 457: 621-629.

40. Asselin BL., Kurtzberg J. Asparaginase. In: Treatment of acute leukemias. (Pui C-H., ed.). Humana Press, 2003, Totowa, New Jersey.

41. Avramis VI., Panosyan EH. Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationships of asparaginase formulations : the past, the present and recommendations for the future. Clin Pharmacokinet, 2005; 44: 367-393

42. Avramis VI., Tiwari PN. Asparaginase (native ASNase or pegylated ASNase) in the treatment of acute lymphoblastic leukemia. Int J Nanomed, 2006; 1(3): 241-254

43. Balis FM, Savitch JL, Bleyer A, et al. Remission Induction of meningeal leukemia with highdose intravenous methotrexate. J Clin Oncol, 1985; 3: 485-489.

44. Balis FM., Lester CM., Chrousos GP., et al. Differences in cerebrospinal fluid penetration of corticosteroids: Possible relationship to the prevention of meningeal leukemia. J Clin Oncol, 1987; 5: 202-207

45. Barnes E. Caring and curing: pediatric cancer services since 1960. Eur J Cancer Care, 2005; 14: 373-380

46. Bleyer WA., Coccia P., Sather H. et al. Reduction of Central Nervous System Leukemia with a Pharmacokinetically Derived Intrathecal Methotrexate Dosage Regimen. J Clin Oncol, 1983; 1(5): 317-325

47. Bleyer A., Poplack D. Prophylaxis and treament of leukemia in the central nervous system and other sanctuaries. Semin Oncol, 1985; 12(2): 131-148

48. Bleyer WA, Fallavollita J, Robinson L, et al. Influence of age, sex and concurrent intrathecal methotrexate therapy on intellectual function after cranial irradiation during childhood. Pediatr Hematol Oncol, 1990; 7: 329-338.

49. Bloomfield CD, Seeker Walker LM, Goldman Al, et al. Six-year follow-up of the clinical significance of karyotype in acute lymphoblastic leukemia. Cancer Genet Cytogenet, 1989; 40: 171-185.

50. Boarman DM., Baram J., Allegra CJ. Mechanism of leucovorin reversal of methotrexate cytotoxicity in human MCF-7 breast cancer cells. Biochem Pharmacol, 1990; 40: 2651-2660

51. Boissel N., Auclerc MF., Lheritier V., et al. Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults ? Comparison of the FRALLE-93 and LALA-94 trials. J Clin Oncol, 2003; 21: 774-780

52. Boos J., Werber G., Ahlke E., et al. Monitoring of asparaginase activity and asparagine levels in children on different asparaginase preparations. Eur J Cancer, 1996; 32A: 1544-1550.

53. Borsi JD., Moe PJ. Systemic clearance of methotrexate in the prognosis of acute lymphoblastic leukemia in children. Cancer, 1987; 60: 3020-3024

54. Borsi JD., Wesenberg F., Stokland T., Moe PJ. How much is too much? Folinic acid rescue dose in children with acute lymphoblastic leukemia. Eur J Cancer, 1991; 8: 1006-1009

55. Breit S., Stanulla M., Flohr T., et al. Activating NOTCH1 mutations predict favorable early treatment response and long-term outcome in childhood precursor T-cell lymphoblastic leukemia. Blood, 2006; 108: 1151-1157

56. Brenner T.L., Evans W.E. Rationale for high-dose methotrexate in childhood acute lymphoblastic leukemia. In: Pui C.H., ed. Treatment of acute leukemias. New directions for clinical research. New Jersey: Humana Press Inc.; 2003: 339—356.

57. Broome J. Evidence that the L-asparaginase activity of guinea pig serum is responsible for its antilymphoma effects. Nature, 1961; 191: 1114-1115.

58. Broome J. L-asparaginase: discovery and development as tumor inhibitory agent. Cancer

59. Treat Rep, 1981; 65(4): 111-114.

60. BrueckM., KoerholzD., Nuernberger W., et al. Elimination of L-asparaginase in children treated for acute lymphoblastic leukemia. Dev Pharmacol Ther, 1989; 12: 200-204.

61. Camitta BM., Kamen BA. Role of methotrexate in the treatment of acute lymphoblastic leukemia. In: Pui C.H., ed. Treatment of acute leukemias. New directions for clinical research. New Jersey: Humana Press Inc.; 2003: 357-362

62. Campbell H., MashburnL., BoyseE. et al. Two L-asparaginases from E. coli B, their separation, purification and antitumor activity. Biochem Genet, 1967; 6: 721-730.

63. Capizzi R., Bertino J., Skeel R., et al. L-asparaginase : clinical, biochemicl, pharmacological and immunological studies. Ann Intern Med, 1971; 74: 893-901

64. Capizzi R. Asparaginase-methotrexate in combination chemotherapy: schedule-dependent differential effects on normal versus neoplastic cells. Cancer Treat Rep, 1981; 65 (Suppl. 4): 115-121

65. Cario G., Izraeli S., Teichert A., et al. High interleukin-15 expression characterizes childhood acute lymphoblastic leukemia with involvement of the CNS. J Clin Oncol, 2007; 25: 48134820

66. Chabner BA, Allegra CJ, Curt GA, et al. Polyglutamation of methotrexate. Is methotrexate a prodrug? J Clin Invest, 1985; 76: 907-912.

67. Chabner BA., Loo TL. Enzyme therapy: L-asparaginase. In: Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. Chabner BA., Longo DL. (Eds), Philadelphia, Lippincott-Raven, 1996: 485-492.

68. Chauvenet AR., Martin PL., Devidas M., et al. Antimetabolite therapy for lesser-risk B-lineage acute lymphoblastic leukemia of childhood : a report from Children's Oncology Group Study P9201. Blood, 2007; 110: 1105-1111

69. Cherlow JM, Steinherz PG, Sather HN, et al. The role of radiation therapy in the treatment of acute lymphoblastic leukemia with lymphomatous presentation: a report from the Children's Cancer Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1993; 27: 1001-1009.

70. Chessels JM., Harrison G., Lilleyman JS., et al. Continuing (maintenance) therapy in lymphoblastic leukemia: Lessons from MRC UKALL X. Br J haematol, 1997; 98: 945-951

71. Chessells JM., Swansbury GJ., Reeves B., et al. Cytogenetics and prognosis in childhood lymphoblastic leukemia: Results of MRC UKALL X. Br J Haematol, 1997; 99: 93-100

72. Chessells JM., Hall E., Prentice HG., et al. The impact of age on outcome in lymphoblastic leukemia; MRC UKALL X and XA compared: a report from the MRC Paediatric and Adult Working Parties. Leukemia, 1998; 12: 463-473

73. Chessels JM., Harrison G., Richards SM., et al. Failure of new protocol to improve treatment results in pediatric lymphoblastic leukemia: lessons from the UK Medical Council trials UKALL X and UKALL XI. Br J Haematol, 2002; 118: 445-455

74. Chessells J.M. Central nervous system-directed therapy for acute lymphoblastic leukemia. In: Treatment of acute leukemias. New directions for clinical research. Pui C-H (ed.). Humana Press Inc., New Jersey, 2003: 161-172.

75. Cheung N., Chau I.Y., Coccia P., et al. Antibody response to E. coli L-asparaginase: prognostic significance and clinical utility of antibody measurement. Am J Pediatr Hematol Oncol, 1986; 8(2): 99-104

76. Childhood ALL Collaborative Group. Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukemia: overview of 42 trials involving 12 000 randomised children Lancet, 1996; 347: 1783-1788

77. Childhood ALL Collaborative Group. Beneficial and harmful effects of anthracyclines in the treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: a systematic review and meta-analysis. Br J Haematol, 2009; 145: 376-388

78. Christie D, Leiper AD, Chessells JM, Vargha-Khadem F. Intellectual performance after presymptomatic cranial radiotherapy for leukaemia: effects of age and sex. Arch Dis Child, 1995; 73:136-140.

79. Clarke M., Gaynon P., Hann I., et al. CNS-directed therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: Childhood ALL Collaborative Group Overview of 43 randomized trials. J Clin Oncol, 2003; 21: 1798-1809

80. ClavellLA., GelberRD., Cohen HJ., et al. Four-agent induction and intensive asparaginase therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med, 1986; 315(11): 657-663

81. Conter V., Schrappe M., Arico M., et al. Role of cranial radiotherapy for childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia with high WBC count and good response to prednisone. J Clin Oncol, 1997; 15:2786-2791

82. Conter V, Arico M, Valsecchi MG, et al. Long-term results of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP) acute lymphoblastic leukemia studies, 1982— 1995. Leukemia, 2000; 14: 2196-2204.

83. Conter V., Valsecchi MG., Sivestri D., et al. Pulses of vincristine and dexamethasone in addition to intensive chemotherapy for children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukemia : a multicentre randomised trial. Lancet, 2007; 369: 123-131

84. Conter V., Arico M., Basso G. et al. Long-term results of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP) Studies 82, 87, 88, 91 and 95 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia, 2010; 24(2): 255-264

85. Cousens P, Waters B, Said J, Stevens M. Cognitive effects of cranial irradiation in leukaemia: a survey and meta-analysis. J Clin Pyschol Psychiatry, 1988; 29: 839-852.

86. Crist WM, Boyett J, Pullen J, et al. Clinical and biologic features predict poor prognosis in acute lymphoid leukemias in children and adolescents: a Pediatric Oncology Group review. Med Pediatr Oncol, 1986; 14: 135-139.

87. Dibenedetto SP., Guardabasso V., Ragusa R., et al. 6-Mercaptopurine cumulative dose: a critical factor of maintenance therapy in average risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Hematol Oncol, 1994; 11: 251-258

88. Dordelmann M., Reiter A., Zimmermann M., et al. Intermediate dose methotrexate is as effective as high dose methotrexate in preventing isolated testicular relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol, 1998; 20: 444-450

89. Douer D., Yampolsky H., Cohen LJ. et al. Pharmacodynamics and safety of intravenous pegaspargase during remission induction in adults aged 55 years or younger with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2007; 109: 2744-2750

90. Ertel IJ., Nesbit ME., Hammond D. et al. Effective dose of L-asparaginase for induction of remission in previously treated children with acute lymphoblastic leukemia: report from Children Cancer Study Group. Canser Res, 1979; 39: 3893-3896.

91. EscherichG., Horstmann MA., Zimmermann M., Janka-Schaub GE. Cooperative study group for childhood acute lymphoblastic leukaemia (COALL): long-term results of trials 82,85,89,92 and 97. Leukemia, 2010; 24(2): 298-308

92. EttingerL., Ettinger A., Avramis V., et al. Acute lymphoblastic leukemia a guide to asparaginase and pegaspargase therapy. BioDrugs, 1997; 7(1): 30-39.

93. Evans WE., Crom WR., Abromowitch M., et al. Clinical pharmacodynamics of high-dose methotrexate in acute lymphocytic leukemia. Identification of a relation between concentration and effect. N Engl J Med, 1986; 314: 471-477

94. Evans WE, Relling MV, Rodman JH, et al. Conventional compared with individualized chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med, 1998; 338: 499505.

95. Freeman AI., Boyett JM., Glicksman AS., et al. Intermediate-dose methotrexate versus cranial irradiation in childhood acute lymphoblastic leukemia: a ten-year follow-up. Med Pediatr Oncol, 1997; 28: 98-107

96. FuCH., Sakamoto KM. PEG-asparaginase. Expert Opin Pharmacother, 2007; 8(12): 1977-1984

97. Gajjar A., Ribeiro R., Hancock M., et al. Persistence of circulating blasts after 1 week of multiagent chemotherapy confers a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood, 1995; 86: 1292-1295

98. Gajjar A, Harrison PL, SandlundJT et al. Traumatic lumbar puncture at diagnosis adversely affects outcome in childhood acute lymphblastic leukemia (ALL). Blood, 1998: 12a.

99. GaynonPS., LustigRH. The use of glucocorticoids in acute lymphoblastic leukemia of childhood: Molecular, cellular, and clinical considerations. J Pediatr Hematol Oncol, 1995; 17: 1-12

100. GaynonPS., Desai AA., BostromBC., et al. Early response to therapy and outcome in childhood acute lymphobalstci leukemia. Cancer, 1997; 80: 1717-1726

101. Gaynon P.S., Trigg M.E., HeeremaN.A., et al. Children's Cancer Group trials in childhood acute lymphoblastic leukemia: 1983-1995. Leukemia, 2000; 14: 2223-2233.

102. Gaynon PS., Angiolillo AL., Carroll WL. et al. Long-term results of the children's cancer group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1983-2002: A Children's Oncology Group Report. Leukemia, 2010; 24(2): 285-297

103. GiverhaugT., Loennechen T., AarbakkeJ. The interaction of 6-mercaptopurine (6-MP) and methotrexate (MTX). Gen Pharmacol, 1999; 33(4): 341-346

104. Goodman LS, GilmanA. The pharmacological basis of therapeutics. 7th edition,. 1985, New York, The Macmillan Company

105. GokerE., LinJT., Trippett T., et al. Decreased polyglutamylation of methotrexate in acute lymphoblastic leukemia blasts in adults compared to children with this disease. Leukemia, 1993; 7: 1000-1004

106. Green DM., Freeman AL, Sather HN., et al. Comparison of three methods of central-nervous-system prophylaxis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Lancet, 1980; 1: 1398-1402

107. GrigoryanRS, PanosyanEH, SeibelNL, et al. Changes of amino acid serum levels in pediatric patients with higher-risk acute lymphoblastic leukemia (CCG-1961). In Vivo, 2004; 18(2): 107-112.

108. GustafsonG., Schmeigelow K., ForestierE., et al. Improving outcome through two decades in childhood ALL in the Nordic countries: the impact of high-dose methotrexate in the reduction of central nervous system irradiation. Leukemia, 2000; 14: 2267-2275

109. HakLJ., RellingMV., Cheng C., et al. Asparaginase pharmacodynamics differ by formulation among children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. Leukemia, 2004; 18: 1072-1077

110. Hale JP., Lilleyman JS. Importance of 6-mercaptopurine dose in lymphoblastic leukemia. Arch Dis Child, 1991; 66: 462-466

111. Haley E., Fischer G.A., Welch A.D. The requirement for L-asparagine of mouse leukemia cells L5178Y in culture. Cancer Res, 1961; 21: 532-536.

112. Hammond D., SatherH., NesbitM., et al. Analysis of prognostic factors in acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol, 1986; 14: 124-134

113. HarbottJ., Viehmann S., BorkhardtA., et al. Incidence of TEL/AML1 fusion gene analyzed consecutively in children with acute lymphoblastic leukemia in relapse. Blood, 1997; 90:4933-4937

114. Harris MB, Shuster JJ, Pullen DJ, et al. Consolidation therapy with antimetabolite-based therapy in standard-risk acute lymphocytic leukemia of childhood: a Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol, 1998; 16: 2840-2847.

115. Harris R., McCallister J., ProvisorDS., et al. Methotrexate/L-asparaginase combination chemotherapy for patients with acute leukemia in relapse. Cancer, 1980; 46: 2004-2008.

116. Haskell CM., Canellos GP. L-asparaginase resistance in human leukemia asparagine synthetase. Biochem Pharm, 1969; 18: 2578-2580

117. HeeremaNA., SatherHN., Sensel MG., et al. Prognostic impact of trisomies of chromosome 10, 17, and 5 among children with acute lymphoblastic leukemia and high hyperdiploidy (>50 chromosomes). J Clin Oncol, 2000; 18: 1876-1887

118. Henze G., Fengler R., Reiter A., et al. Impact of early intensive reinduction therapy on event-free survival in children with low-risk acute lymphobalstic leukemia. Hematol Blood Transfus, 1990; 33: 483-488

119. Henze G, Fengler R, HartmannR., et al. Six-year experience with a comprehensive approach to the treatment of the BFM Group. Blood, 1991; 78: 1166-1172

120. HicsonmezG, Ozsoylu S, OnatN, et al. High-dose methylprednisolone in resistant and relapsed children with acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol,. 1994; 22(1): 6869.

121. Hill JM., Loeb E., MacLellan A. et al. Response to highly purified L-asparaginase during therapy of acute leukemia. Cancer Res, 1969; 19: 1574-1580.

122. HoD.H., Brown N.S., Yen A., et al. Clinical pharmacology of polyethylene glycol-L-asparaginase. DrugMetab Dispos, 1986; 14: 349-352.

123. HollemanA., den Boer ML., KazemierKM., et al. Resistance to different classes of drugs is associated with impaired apoptosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2003; 102: 4541-4546

124. Hum MC., Smith AK., LarkRH., et al. Evidence for negative feedback of extracellular methotrexate on blasts of acute lymphoblastic leukemia in vitro. Pharmacotherapy, 1997; 17: 1260-1266

125. Hurwitz CA, Silverman LB, SchorinMA, et al. Substituting dexamethasone for prednisone complicates remission induction in children with acute lymphoblastic leukemia. Cancer, 2000; 88: 1964-1969

126. HustuHO, AurRJA, VerzosaMS. Prevention of central nervous system leukemia by irradiation. Cancer, 1973; 32: 585-597.

127. Ito C., Evans WE., McNinchL., et al. Comparative cytotoxicity of dexamethasone and prednisolone in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol, 1996; 14: 2370-2376

128. Iwamoto S., MiharaK., Downing JR. et al. Mesenchymal cells regulate the response of acute lymphoblastic leukemia cells to asparaginase. J Clin Invest, 2007; 117: 1049-1057

129. Jaffe N., Traggis D., Das L., et al. L-Asparaginase in the treatment of neoplastic diseases in children. Cancer Res, 1971; 31(7): 942-949

130. JannounL. Are cognitive and educational development affected by age at which prophylactic therapy is given in acute lymphoblastic leukaemia? Arch Dis Child, 1983; 58: 953-958.

131. JehaS., KantaijianH. Treatment of acute lymphoblastic leukemia in adolescents and young adults. In: Pui C.H., ed. Treatment of acute leukemias. New directions for clinical research. New Jersey: Humana Press Inc.; 2003: 113-120

132. JolivetJ. Biochemical and pharmacologic rationale for high-dose methotrexate. Natl Cancer Inst Monogr, 1987; 5: 61-65

133. Jones B., Holland J., Glidewell O., et al. Optimal use of L-asparaginase (NSC-109229) in acute lymphocytic leukemia. Med Pediatr Oncol, 1977; 3: 387—400

134. Jones B, Freeman Al, ShusterAJ, et al. Lower incidence of meningeal leukemia when prednisolone is replaced by dexamethasone in the treatment of acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 1991; 19: 269-275

135. Kager L., Cheok M., Yang W., et al. Folate pathway gene expression differs in subtypes of acute lymphoblastic leukemia and influences methotrexate pharmacodynamics. J Clin Invest, 2005; 111(1): 110-117

136. KamenBA., Viettit T. Oral Leucovorine increases CSF folate concentration in children with leukemia. Br J Cancer, 1989; 60: 799.

137. Kamps W.A., Veerman A.J., van Wering E.R., et al. Long-term follow up of Dutch Childhood Leukemia Study Group (DCLSG) protocols for children with acute lymphoblastic leukemia, 1984-1991. Leukemia 2000; 14: 2240-6.

138. Kamps WA., van der Pal-de Bruin KM., Veerman AJP., et al. Long-term results of Dutch Childhood Oncology Group studies for children with acute lymphoblastic leukemia from 1984 to 2004. Leukemia, 2010; 24(2): 309-319

139. Kaspers GJ, Veerman AJ, Popp-Snijders C, et al. Comparison of the antileukemic activity in vitro of dexamethasone and prednisolone in childhood acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol, 1996; 27: 114-121

140. Kaspers GJ, Veerman AJ, Pieters R, et al. In vitro cellular drug resistance and prognosis in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood, 1997; 90: 2723-2729.

141. KeefeD., CapizziR., RudnickS. Methotrexate cytotoxicity for L5178Y/Asn lymphoblasts: relationship of dose and duration of exposure to tumor cell viability. Cancer Res, 1982; 42: 1641-1645

142. Kidd, J. Regression of transplantable lymphomas induced in vivo by means of normal guinea pig serum. Course of transplanted cancers of various kinds in mice and rats given guinea pig serum or rabbit serum. J. Exp. Med, 1953; 98: 565-582.

143. KillanderD., DohlwitzA., EngstedtL., et al. Hypersensitive reactions and antibody formation during L-asparaginase treatment of children and adults with acute leukemia. Cancer, 1976; 37:220-228.

144. Kimball D, Gelber RD, Li F, et al. Second malignancies in patients treated for childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol, 1998; 16: 2848-2853.

145. Koishi T., Minowada J., Henderson ES., et al. Distinctive sensitivity of some T-leukemia cell lines to L-asparaginase. Gann, 1984; 75: 275-283

146. Koizumi S., Ueno Y., Ohno I., et al. Reversal of methotrexate cytotoxicity to human bone marrow cells and leukemic K562 cells by leucovorin: methotrexate polyglutamates formation as a possible important factor. Jap J Cancer Res, 1990; 81:1162-1167

147. Krishna-Narla R., NavaraC., Sarquis M., et al. Chemosensitivity of TEL/AML1 fusion transcript-positive acute lymphoblastic leukemia cells. Leuk Lymphoma, 2001; 41: 615-623

148. KurtzbergJ., AsselinB., PoplackD., et al. Antibodies to asparaginase alter pharmacokinetics and decrease enzyme activity in patients on asparaginase therapy. Proc Am Assoc Cancer Res, 1993; 34: 304.

149. Landau H., LamannaN. Clinical manifestation and treatment of newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia in adults. Curr Hematol Malig Rep, 2006; 1: 171-179

150. LangeBJ., BlattJ., SatherH.N., et al. Randomized comparison of moderate-dose methotrexate infusion to oral methotrexate in children with intermediate risk acute lymphoblastic leukemia: a Children's Cancer Group study. Med Pediatr Oncol 1996; 27: 1520.

151. Langermann H.-J., Henze G., Riehm H. Determination of the tumor cell burden and its influence on prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Cancer Res Clin Oncol, 1981; 99: A49

152. Laver JH., Barredo C., Amylon M., et al. Effects of cranial radiation in children with high risk T cell acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group report. Leukemia, 2000; 14: 369-373

153. LeiperAD, Stanhope R, KitchingP, ChessellsJM. Precocious and premature puberty associated with the treatment of acute lymphoblastic leukaemia. Arch Dis Child, 1987; 62: 1107-1112.

154. Lilleyman JS., Lennard L. Mercaptopurine metabolism and risk of relapse in childhood lymphoblastic leukemia. Lancet, 1994; 343: 1188-1190

155. Lin W-Y., Liu H-C., Yeh T-C., et al. Triple intrathecal therapy without cranial irradiation for central nervous system preventive therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood cancer, 2008; 50: 523-527

156. LittmanP., CocciaP., BleyerWA., et al. Central nervous system (CNS) prophylaxis in children with low risk acute lymphoblastic leukemia (ALL). Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1987; 13:1443-1449

157. Lobel JS., O'Brien RT., Mcintosh S., et al. Methotrexate and asparaginase combination chemotherapy in refractory lymphocytic leukemia of childhood. Cancer, 1979; 43: 10891094.

158. Loh ML., Goldwasser MA., Silverman LB. et al. Prospective analysis of TEL/AML 1-positiva patients treated on Dana-Farber Cancer Institute Consortium Protocol 95-01. Blood, 2006; 107: 4508-4513

159. Mahmoud H.H., Rivera G.K., Hancock M.L., et al. Low leukocyte counts with blast cells in cerebrospinal fluid of children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med, 1993; 329: 314-319.

160. MaloneyKW., Shuster JJ., Murphy S., et al. Long-term results of treatment studies for childhood acute lymphoblastic leukemia: Pediatric Oncology Group studies form 1986-1994. Leukemia, 2000 ; 14 : 2276-2285

161. Mantadakis E., ColePD., Kamen BA. High-dose methotrexate in acute lymphoblastic leukemia: Where is the evidence for its continued use? Pharmacother, 2005; 25(5): 748-755

162. Margolin JF, PoplackDG. Acute lymphoblastic leukemia. In: Principles and Practice of Pediatric Oncology, 3rd ed. (Pizzo PA, Poplack DG, eds.), Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997.

163. MashburnL., WristonJ. Tumor inhibitory effect of L-asparaginase from E. Coli. Arch Biochem Biophys, 1964; 105: 451-452.

164. Masson E, Relling MV, Synold TW, et al. Accumulation of methotrexate polyglutamates in lymphoblasts is a determinant of antileukemic effects in vivo. A rationale for high-dose methotrexate. J Clin Invest, 1996; 97: 73-80.

165. Mastrangelo R, PoplackDG, BleyerWA et al. Report and Recommendations of the Rome Workshop Concerning Poor-Prognosis Acute Lymphoblastic Leukemia in Children:

166. Biologic Bases for Staging, Stratification, and Treatment. Med Pediatr Oncol 1986;14: 191— 194.

167. Mattano LA., Sather HN., Trigg ME., et al. Osteonecrosis as a complication of treating acute lymphoblastic leukemia in children: A report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol, 2000; 18: 3262-3272

168. McGuireJJ., HsiehP., Coward JK., et al. Enzymatic synthesis of folylpolyglutamates: characterization of the reaction and its products. J Biol Chem, 1980; 255: 5776-5788

169. McLean TW., Ringold S., Neuberg D., et al. TEL/AML1 dimerizes and is associated with a favorable outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood, 1996; 88: 4252-4258

170. Meadows AT, Baum E, Fossati-Bellani F, et al. Second malignant neoplasms in children: an update from the Late Effects Study Group. J Clin Ocol, 1985; 3: 532-538.

171. Medical Research Council. Treatment of acute lymphoblastic leukaemia: effect of "prophylactic" therapy against central nervous system leukaemia. BMJ, 1973; 2: 381-384.

172. Milano G., Thyss A., Serre D.F., et al. CSF drug levels for children with acute lymphoblastic leukemia treated by 5 g/m2 methotrexate. A study from the EORTC Children's Leukemia Cooperative Group. Eur J Cancer 1990; 26: 492-549.

173. Miller DR., Leikin SL., Albo VC., et al. Three versus five years of maintenance therapy are equivalent in childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol, 1989; 7(3): 316-325

174. Mitchell CD., Rischards SM., Kinsey SE. et al. Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the UK Medical Research Council ALL 97/99 randomized trial. Br J Haematol, 2005; 129: 734-745.

175. Mitchell CD., Richards S., Harrison CJ., Eden T. Long-term follow-up of the United Kingdom medical research council protocols for childhood acute lymphoblastic leukaemia, 1980-2001. Leukemia, 2010; 24(2): 406-418

176. Moe PJ, Seip M, Finne PH. Intermediate dose of methotrexate (IDM) in childhood acute lymphocytic leukemia in Norway. Acta Paediatr Scand, 1981; 70: 73-79.

177. Moe PJ., Holen A. High-dose methotrexate in childhood ALL. Pediatric Hematol Oncol, 2000; 17:615-622

178. Moghrabi A., Levy DE., Asselin B., et al. Results of the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01 for children with acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2007; 109(3): 896-904

179. Möricke A., Zimmermann M., Reiter A. et al. Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia, 2010; 24(2): 265-284

180. Müller H., Boos J. Use of L-asparaginase in childhood ALL. Crit Rev Oncol Hematol, 1998;28:97-113.

181. Muller HJ., Loning L., Horn A. et al. Pegylated asparaginase (Oncaspar) in children with ALL: drug monitoring in reinduction according to the ALL/NHL-BFM 95 protocols. Br J Haematol, 2000; 110: 379-384

182. MullerHJ., BeierR., Loning L., et al. Pharmacokinetics of native Escherichia coli asparaginase (Asparaginase medac) and hypersensitivity reactions in ALL-BFM 95 reinduction treatment. Br J Haematol, 2001; 114: 794-799.

183. NachmanJ., SatherHN., CherlowJM., et al. Response of children with high-risk acute lymphoblastic leukemia treated with and without cranial irradiation: a report from the Children's Cancer Group, J Clin Oncol, 1998; 16:920-930

184. NachmanJ. Treatment of adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia. In: Pui C.H., ed. Treatment of acute leukemias. New directions for clinical research. New Jersey: Humana Press Inc.; 2003: 121-128

185. Nachman JB., HeeremaNA., SatherH., et al. Outcome of treatment in children with hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2007; 110: 1112-1115

186. NartaUK., Kan war SS., AzmiW. Pharmacological and clinical evaluation of L-asparaginase in the treatment of leukemia. Crit Rev Oncol Hematol, 2007; 61: 208-221

187. Neglia JP, Meadows AT, Robinson LL, et al. Second neoplasms after acute lymphoblastic leukemiain childhood. N Engl J Med, 1991; 325: 1330-1336.

188. NesbitM., Chard R., Evans A., et al. Evaluation of intramuscular versus intravenous administration of L-asparaginase in childhood leukemia. Am J Pediatr Hematol Oncol, 1979; 1:9-13

189. Nesbit M., Ertel I., Hammond GD. L-asparaginase as a single agent in acute lymphocytic leukemia: survey of studies form Childrens Cancer Study Group. Cancer Treat Rep, 1981; 65 (suppl 4): 101-107

190. Neuman R., McCoy TA. Dual requirement of Walker carcinosarcoma 256 in vitro for asparagine and glutamine. Science, 1956; 124: 124-125.

191. Niemeyer C.M., Gelber RD., Tarbell N.J., et al. Low-dose versus high-dose methotrexate during remission induction in childhood acute lymphoblastic leukemia (Protocol 81-01 update). Blood, 1991; 78: 2514-2519.

192. Niemeyer CM., Reiter A, Riehm H, et al. Comparative results of two intensive treatment programs for childhood acute lymphoblastic leukemia: the Berlin-Frankfurt-Munster and Dana-Farber Cancer Institute protocols. Ann Oncol, 1991; 2: 745-749.

193. Nowak-Gottl U., Ahlke E., Schulze-Westhoff P., Boos J. Changes in coagulation and fibrinolysis in childhood ALL: a two-step dose reduction of one E. coli asparaginase preparation. Br J Haematol, 1996; 95(1): 123-126.

194. NyceJ. Drug induced DNA hypermethylation and drug resistance in human tumors. Cancer Res, 1989; 49: 5829-5836

195. OdomLF, Wilson H, CullenJ, et al. Significance of blasts in lowcell- count cerebrospinal fluid specimens from children with acute lymphoblastic leukemia. Cancer, 1990; 66: 1748-1754.

196. Oettgen H., Old LG., Boyse EA. et al. Inhibition of leukemias in man by L-asparaginase. Cancer Res, 1967; 27: 2619-2631.

197. OhnumaT., Holland J.F., Freeman A., Sinks L.F. Biochemical and pharmacological studies with asparaginase in man. Cancer Res, 1970; 30: 2297-2305.

198. Ortega JA., NesbitME., Donaldson MH., et al. L-asparaginase, vincristine and prednisone for induction of first remission in acute lymphoblastic leukemia. Cancer Res, 1977; 37: 535-540

199. Packer RJ., Meadows AT., Rorke LB., et al. Long term sequelae of cancer treatment on the central nervous system in childhood. Med Pediatr Oncol, 1987; 15: 241-253

200. Panetta JC., GajjarA., HijiyaN., et al. Comparison of native E.coli and PEG asparaginase pharmacokinetics and pharmacodynamics in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Clin Pharmacol Ther, 2009; 86: 651-658

201. Panosyan EH., Seibel NL., Martin-Aragon S. et al. Asparaginase antibody and asparaginase activity in children with higher-risk acute lymphoblastic leukemia: Children's Cancer Group Study CCG-1961. J Pediatr Hematol Oncol, 2004; 26: 217-226

202. Park YK., Abuchowski A., Davis S. et al. Pharmacology of E. Coli L-asparaginase polyethylene glycol adduct. Anticancer Res, 1981; 1: 373-376

203. Patel SS., Benfield P. Pegaspargase (polyethylene glycol-L-asparaginase). Clin Immunother, 1996; 5: 492-496

204. Pieters R., den Boer ML., Durian M., et al. Relation between age, immunophenotype and in vitro drug resistance in 395 children with acute lymphoblastci leukemia implications for treatment of infants. Leukemia, 1998; 12: 1344-1348

205. Pinedo HM., ChabnerBA. Role of drug concentration, duration of exposure, and endogenous metabolites in determining methotrexate cytotoxicity. Cancer Treat Rep, 1977; 61: 709-715

206. Pinheiro JP., Boos J. The best way to use asparaginase in childhood acute lymphatic leukemia still to be defined? Br J Haematol, 2004; 125: 117-127

207. Pinkel D.: History and development of total therapy for acute lymphocytic leukemia. In: Murphy SB, Gilbert JR (eds): Leukemia Research: Advances in Cell Biology and Treatment. New York, Elsevier Science Publishing, 1983, pp. 189-201

208. Pinkel D. Selecting treatment for children with acute lymphoblastic leukaemia. J Clin Oncol, 1996; 14:4-6

209. Prager MD., BachynskyN. Asparagine synthetase in normal and malignant tissues; correlation with tumor sebsitivity to asparaginase. Arch Biochem Biophys, 1968; 127: 645649

210. PuiC-H., Simone JV., Hancock ML., et al. Impact of three methods of treatment intensification on acute lymphoblastic leukemia in children: long-term results of St Jude Total Therapy Study X. Leukemia, 1992; 6: 150-157

211. PuiC.H., Mahmoud H.H., Rivera G.K., et al. Early intensification of intrathecal chemotherapy virtually eliminates central nervous system relapse in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 1998; 92: 411-415.

212. Pui C-H., Boyette JM., Reifing MV., et al. Sex differences in prognosis for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol, 1999; 17: 818-824

213. Pui CH., Campana D., Evans WE. Childhood acute lymphoblastic leukemia current status and future perspectives. Lancet Oncol, 2001; 2: 597-607

214. Pui C.H. Toward optimal central nervous system-directed treatment in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2003; 21: 179-181.

215. Pui C-H. Central nervous system disease in acute lymphoblastic leukemia: prophylaxis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2006; 142-146

216. Pui C-H., Evans WE. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med, 2006; 354: 166-178

217. Pui C-H., Howard SC. Current management and challenges of malignant disease in the CNS in pediatric leukemia. Lancet Oncol, 2008; 9: 257-268

218. Pui C-H, RobisonLL, Look AT. Acute lymphoblastic leukemia. Lancet, 2008; 371: 1030-1043.

219. Pui C-H. Toward a total cure for acute lymphobalstci leukemia. J Clin Oncol, 2009; 27(31): 5121-5123.

220. Pui C-H., Campana D., Pei D., et al. Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med, 2009; 360(26): 2730-2741

221. Pui C-H., Pei D., Sandlund JT. et al. Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia, 2010; 24(2): 371-382

222. Pullen J., Boyett J., Shuster J., et al.Extended triple intrathecal chemotherapy trial for the prevention of CNS relapse in good risk and poor risk patients with B progenitor acute lymphoblastic leukemia. A POG Study. J Clin Oncol, 1993; 11: 839-849

223. Raetz EA,, Salzer WL. Tolerability and efficacy of L-asparaginase therapy in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia. J pediatr Hematol Oncol, 2010; 32(7): 554-563

224. Raimondi SC., Behm FG., Roberson PK., et al. Cytogenetic of pre-B-cell acute lymphoblastci leukemia with emphasis in prognostic implications of the t(l;19). J Clin Oncol, 1990; 8: 1380-1388

225. Raimondi SC., Zhou Y., Mathew S., et al. Reassessment of the prognostic significance of hypodiploidy in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia. Cancer, 2003; 98: 2715-2722

226. Ramakers-van Woerden NL., PietersR., LoonenAH., et al. TEL/AML1 gene fusion is related to in vitro drug sensitivity for L-asparaginase in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2000; 96: 1094-1099

227. Rausen A., Glidewell O. L- asparaginase in advanced childhood leukemia: comparative trial of drug schedules singly and in combination. Proceed Am As Cancer Res, 1970; 11:66

228. Reiter A., Schrappe M., Ludwig W.D., et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86. Blood, 1994; 84: 3122-3133.

229. Renner K., Ausserlechner MJ., Kofler R. A conceptual view on glucocorticoid-induced apoptosis, cell cycle arrest and glucocorticoid resistance in lymphoblastix leukemia. Curr Mol Med, 2003; 3(8): 707-717

230. Riccardi R., Holcenberg JS., Glaubiger DL. et al. L-asparaginase pharmacokinetics and asparagines levels in cerebrospinal fluid of rhesus monkeys and humans. Cancer Res, 1981; 41:4554-4558

231. Richards S., Gray R, Peto R., et al. Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphobalstic leukemia: overview of 42 trials involving 12 000 randomised children. Lancet, 1996; 347: 1783-1788

232. Riehm H., Gadner H., Henze G. et al. The Berlin childhood acute lymphoblastic leukemia therapy study, 1970-1976. American J Peatr Hematol Oncol, 1980; 2: 299-306

233. Riehm H., Gadner H., Henze G. et al.: Results and Significance of Six Randomized Trials in Four Consecutive ALL-BFM Studies. Haematol Blood Transfus, 1990; 33: 439-450

234. Rivera GK., Pinkel D., Simone JV., et al. Treatment of acute lymphoblastic leukemia ; 30 years' experience at St. Jude Children's Research Hospital. N Engl J Med, 1993; 329: 12891295

235. Rivera GK., Pui C-H., Santana VM., et al. Progress in treatment of adolescents with acute lymphoblastic leukemia. Cancer, 1993; 71: 3400-3405

236. Rizzari C. Asparaginase teratment. In: Treatment of acute leukemias. (Pui C-H., ed.). Humana Press, 2003, Totowa, New Jersey.

237. Rizzari C., Citterio M., Zucchetti M. et al. A pharmacological study on pegylated asparaginase used in front-line treatment of children with acute lymphoblastic leukemia. Haematologica, 2006; 91: 24-31

238. RomanaSP., Poirel H., LeconiatM., et al. High frequency of t(12;21) in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia. Blood, 1995; 86: 4263-4269

239. Rosen O., Miiller HJ., Gokbuget N., et al. Pegylated asparaginase in combination with high-dose methotrexate for consolidation in adult acute lymphoblastic leukemia in first remission: a pilot study. Br J Haematol, 2003; 123(5): 836-841.

240. Rubnitz JE., Camitta BM., Mahmoud H., et al. Childhood acute lymphoblastic leukemia with the MLL-ENL fusion and t(ll;19)(q23;pl3.3) translocation. J Clin Oncol, 1999, 17(1): 191-196

241. Rubnitz JE., Wichlan D., Devidas M., et al. Prospective analysis of TELgene rearrangements in childhood acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study. J Clin Oncol, 2008; 26(13): 2186-2191

242. Ryalls MR, Pinkerton CR, Meller ST, et al. High-dose methylprednisolone sodium succinate as a single agent in relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia, 1992; 20(2): 119-123.

243. Sallan SE., Hitchcock-Bryan S., Gelber R. et al. Influence of intensive asparaginase in the treatment of childhood non-T-cell acute lymphoblastic leukemia. Cancer Res, 1983; 43(11): 5601-5607

244. Salzer WL., Devidas M.,. Carroll WL et al. Long-term results of the pediatric oncology group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1984—2001: a report from the children's oncology group. Leukemia, 2010; 24(2): 355-370

245. Sandberg AA., Kirdani RY. Metabolism of natural and synthetic steroids used in cancer treatment. Pharmacol Ther, 1988; 36(2-3): 263-307

246. Sandlund JT., Harrison PL., Rivera G., et al. Persistance of lymphoblasts in bone marrow on day 15 and days 22 to 25 of remission induction predicts a dismal teratment outcome in children with acute lymphobalstic leukemia. Blood, 2002; 100: 43-47

247. Santana VM., Dodge RK., Crist WM., et al. Presenting features and treatment outcome of adolescents with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia, 1990; 4: 87-90

248. Schellong G ., Breu H., Groebe H., Voss W. Intensivierung der Anfangstherapie nach dem West-Berliner Protokoll bei akuter lymphoblastischer Leukaemie. Klinische Paediatrie, 1978; 190: 65-72

249. Schmiegelow K., Glomstein A., Kristinsson J., et al. Impact of morning versus evening schedule for oral methotrexate and 6-mercaptopurine on relapse risk for children with acute lymphoblastic leukemia. J pediatr Hematol Oncol, 1997; 19: 102-109

250. Schmiegelow K., Forestier E., Hellebostad M. et al. Long-term results of NOPHO ALL-92 and ALL-2000 studies of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia, 2010; 24(2): 345-354

251. Schrappe M., Reiter A. et al. Effective CNS protection in ALL without and with reduced cranial irradiation in four BFM trials. Med Pediatr Oncol, 1995; 25: 240

252. Schrappe M., Reiter A., Zimmermann M., et al. Long-term results of four consecutive trials in childhood ALL performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 1995. BerlinFrankfurt-Munster. Leukemia, 2000; 14: 2205-2222.

253. Schrappe M., Stanulla M. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. In: Treatment of acute leukemias. (Pui C-H., ed.). Humana Press, 2003, Totowa, New Jersey.

254. Schrappe M. Evolution of BFM trials for childhood ALL. Ann hematol, 2004; 83 (suppl 1): S121-S123

255. Schwartz J., Reeves J., Broome J. Two L-saparaginases from E. Coli and their action against tumor. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1966; 56: 1516-1519.

256. Schwartz MK., Lash ED., Oettgen HF., et al. L-asparaginase activity in plasma and other biological fluids. Cancer, 1970; 25: 244-252

257. Seeger K., Adams HP., Buchwald D., et al. TEL/AML 1 fusion transcript in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia: the Berlin-Frankfurt-Munster Study Group. Blood, 1998; 91: 1716-1722

258. Seidel H., Nygaard R., Moe PJ., et al. On the prognostic value of systemic methotrexate clearance in childhood acute lymphocytic leukemia. Leuk Res, 1997; 21: 429-434

259. Shurtleff SA., BuijsA., BehmFG., et al. TEL/AML 1 fusion resulting from a cryptic t(12;21) is the most common genetic lesion in pediatric ALL and defines a subgroup of patients with an excellent prognosis. Leukemia, 1995; 9: 1985-1989

260. Shuster JJ., Falletta JM., Pullen DJ et al. Prognostic factors in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group Study. Blood, 1990; 75: 166-173

261. Shuster JJ., Wacker P., Pullen J, et al. Prognostic significance of sex in childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol, 1998; 16:2854-2863

262. Silverman LB., Declerck L., Gelber RD. et al. Results of Dana-Farber Cancer Institute Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1981-1995). Leukemia, 2000; 14(12): 2247-2256

263. Silverman LB., Stevenson KE., O'Brien JE. et al. Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1985-2000). Leukemia, 2010; 24(2): 320-334

264. Silverman LB., Supko JG., Stevenson KE. et al. Intravenous PEG-asparaginase during remission induction in children and adolescents with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2010; 115(7): 1351-1353

265. Simone J.V., Aur RJA., Pinkel D. et al. Combined modality therapy of acute lymphocytic leukemia. Cancer, 1975; 35(1): 25-35

266. Skarby TVCh., Anderson H., Heldrup J., et al. High leucovorin doses during high-dose methotrexate treatment may reduce the cure rate in children acute lymphoblastic leukemia. Leukemia, 2006; 20: 1955-1962

267. SklarC, MertensA, Walter A, et al. Final height after treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia: comparison of no cranial irradiation with 1800 and 2400 centigrays of cranial irradiation. J Pediatr, 1993: 123: 59-64.

268. Smith M, Arthur D, CamittaB, et al. Uniform approach to risk classification and treatment assignment for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1996; 14:18-24

269. Stams WAG., den Boer ML., Holleman A. et al. Asparagine synthetase expression is linked with L-asparaginase resistance in TEL-AML1-negative but not TEL-AML1-positive pediatric acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2005; 105: 4223-4225

270. Stark B., Avrahami G., Nirel R., et al. Extended triple intrathecal therapy in children with T-cell acute lymphoblastic leukemia: a report from the Israeli National ALL-Studies. Br J haematol, 2009; 147: 113-124

271. SterbaJ., ValikD., Bajciova V., et al. High-dose methotrexate and/or leucovorin rescue for the treatment of children with lymphoblastic malignancies: do we really know why, when and how? Neoplasma, 2005; 52(6): 456-463

272. Story M.D., Voehringer D.W., Stephens L.C., Meyn R.E. L-asparaginase kills lymphoma cells by apoptosis. Cancer Chemother Pharmacol, 1993; 32: 129-133.

273. Styczynski J., Pieters R„ Huismans DR., et al. In vitro drug resistance profiles of adult versus childhood acute lymphoblastic leukemia. Br J Haematol, 2000; 110: 813-818

274. Sullivan M., ChenT, DymentPG et al. Equivalence of Intrathecal Chemotherapy and Radiotherapy as Central Nervous System Prophylaxis in Children with ALL: A Pediatric Oncology Group Study. Blood, 1982; 60(4): 948-958

275. SurP., Fernandes DJ., Kute TE., Capizzi RL. L-asparaginase-induced modulation of methotrexate polyglutamation in murine leukemia L5178Y. Cancer Res, 1987; 47: 13131318

276. SutowW., GeorgeS., LowmanJ., et al. Evaluation of dose and schedule of L-asparaginase in multidrug therapy of childhood leukemia. Med Pediatr Oncol, 1976; 2: 387395

277. SynoldTW, Relling MV, BoyettJM, et al. Blast cell methotrexatepolyglutamate accumulation in vivo differs by lineage, ploidy, and methotrexate dose in acute lymphoblastic leukemia. J Clin Invest, 1994; 94: 1996-2001.

278. Takahashi Y., Horibe K., KiyoiH., et al. Prognostic significance of TEL/AML1 fusion transcript in childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol, 1998; 20:190-195

279. Tallai L., Tan C., Oettgen H. et al. E. coli L-asparaginase in the treatment of leukemia and solid tumors in 131 children. Cancer, 1970; 25: 306-320.

280. TiberinP., MaorE., ZaizovR., et al. Brain sarcoma of meningeal origin after cranial irradiation in childhood acute lymphocytic leukemia. JNeurosurg, 1984; 61: 772-776

281. Tornatore KM, Reed K, Walshe JJ, Venuto RC. Cortisol pharmacodynamic response to long-term methylprednisolone in renal transplant recipients. Pharmacotherapy, 1994; 14(1): 111-118.

282. Toyoda Y., Manabe A., Tsuchida M., et al. Six month of maintenance chemotherapy alter intensified treatment for acute lymphoblastic leukemia of childhood. J Clin Oncol, 2000; 18: 1508-1516

283. Trigg ME., Sather HN., Reaman GH., et al. Ten-year survival of children with acute lymphoblastic leukemia: A report from the Children's Oncology Group. Leuk Lymph, 2008; 49(6): 1142-1154

284. Trueworthy R., Sutow W., Pullen J. Repeated use of L-asparaginase in multidrug therapy of childhood leukemia. Med Pediatr Oncol, 1978; 4: 91-97

285. Tsurusawa M, Katano N, Yamamoto Y, et al. Improvement in CNS protective treatment in non-high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: report from the Japanese Children's Cancer and Leukemia Study Group. Med Pediatr Oncol, 1999; 32: 259-266.

286. Tubergen DG., Gilchrist G., O'Brien A., et al. Improved outcome with delayed intensification for children with acute lymphoblastic leukemia and intermediate presenting features. J Clin Oncol, 1993; 11: 527-537

287. Tubergen DG, Cullen JW, Boyett JM, et al. Blasts in CSF with a normal cell count do not justify alteration of therapy for acute lymphoblastic leukemia in remission: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol, 1994; 12: 274-278.

288. Uckan FM., Sensel MG., Sather HN., et al. Clinical significance of translocation t(l;19) in childhood acute lymphoblastic leukemia in the context of contemporary therapies: A report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol, 1998; 16: 527-535

289. Ueno T., OhtawaK., Mitsui K., et al. Cell cycle arrest and apoptosis of leukemia cells induced by L-asparaginase. Leukemia, 1997; 11: 1858-1861.

290. Veerman AJ, Hahlen K, Kamps WA. et al. High cure rate with a moderately intensive treatment regimen in non-high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: results of protocol ALL-VI from the Dutch Leukemia Study Group. JCO, 1996; 14(3): 911-918

291. Veerman AJP. Diagnosis, prophylaxis and treatment of central nervous system involvement in acute lymphoblastic leukemia. In: Treatment of acute leukemias. (Pui C-H., ed.). Humana Press, 2003, Totowa, New Jersey.

292. Veerman AJ., Kamps WA., van den Berg H., et al. Dexamethasone-based therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the prospective Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) protocol ALL-9 (1997-2004). Lancet Oncol, 2009; 10: 957-966

293. VilmerE., Suciu S., FersterA. Long-term results of three randomized trials (58831, 58832, 58881) in childhood acute lymphoblastic leukemia: a CLCG-EORTC report. Leukemia, 2000; 14: 2257-2266

294. Vora A., Mitchell CD., Lennard L. et al. Toxicity and efficacy of 6-thioguanine versus 6-mercaptopurine in childhood acute lymphoblastic leukemia: a randomized trial. Lancet, 2006; 368:1339-1348

295. VroomanLM., Silverman LB. Childhood acute lymphoblastic leukemia: update on prognostic factors. Curr Opin Pediatr, 2009, 21: 1-8

296. Waber DP, Tarbell NJ, Kahn CM, et al. The relationship of sex and treatment modality to neuropsychologic outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol, 1992; 10: 810-817.

297. Wacker P., Land VJ., Camitta BM. et al. Allergic reaction to E.coli L-asparaginase do no affect outcome in childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group Study. J Pediatr Hematol Oncol, 2007; 29: 627-632

298. Walter AW, Hancock ML, Pui C-H, et al. Secondary brain tumors in children treated for acute lymphoblastic leukemia at St. Jude Children's Research Hospital. J Clin Oncol, 1998; 16: 3761-3767.

299. WetzlerM., SanfordBL., KurtzbergJ., et al. Effective asparagine depletion with pegylated asparaginase results in improved outcomes in adult acute lymphoblastic leukemia: Cancer and Leukemia Group B Study 9511. Blood, 2007; 109: 4164-4167

300. WhelanH., WristonH. Purification and properties of asparaginase from E. coli. Biochemistry, 1969; 8: 2386-2393.

301. Williams JM, Davis KS. Central nervous system prophylactic treatment for childhood leukemia: neuropsychological outcome studies. Cancer Treat Rev, 1986; 13: 113-127.

302. Wolfrom C., Hartmann R., Fengler R., et al. Randomized comparison of 36-hour intermediate-dose versus 4-hour high-dose methotrexate infusions for remission induction in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol, 1993; 11: 827-833.

303. Woo MH., Hak LJ., Storm MC. et al. Cerebrospinal fluid asparagines concentrations after Escherichia coli L-asparaginase in children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol, 1999; 17:1568-1574

304. Woo MH., Hak LJ., Storm MC. et al. Hypersensitivity or development of antibodies to asparaginase does not impact treatment outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol, 2000; 18: 1525-1532

305. WortonK., Kerbel R., Andrulis I. Hypomethalation, and reactivation of the asparagines synthetase gene induced by L-asparaginase and ethyl methanesulfonate. Cancer Res, 1991; 51: 985-989

306. YangL., PanettaJC., CaiX. et al. Asparaginase may influence dexamethasone pharmacokinetics in acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol, 2008; 26: 1932-1939

307. YellinT., WristonJC. Purification and properties of guinea-pig serum asparaginase. Biochemistry, 1966; 5: 1605-1612.

308. YetginS, GurgeyA, TuncerAM, et al. A comparison of the effect of high-dose methylprednisolone with conventional-dose prednisolone in acute lymphoblastic leukemia patients with randomization. Leuk Res, 1998; 22(6): 485-493.

309. ZalewskaSzewczyk B., Andrzejewski W., Mlynarski-Lynarski W., et al. The anti-asparagines antibodies correlate with L-asparagines activity and may affect clinical outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymph, 2007; 48: 931-936

310. Zeidan A., Wang ES., Wetzler M. et al. Pegasparaginase: where do we stand? Exp Opin Biol Ther, 2009; 9(1): 111-119

311. Zhu YM., Zhao WL., Fu JF., et al. NOTCH1 mutations in T-cell acute lymphoblastic leukemia: prognostic significance and implication in mulifactorial leukemogenesis. Clin Cancer Res, 2006; 12: 3043-3049