Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Причины неудач терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по данным мультицентрового проспективного рандомизированного исследования

На правах рукописи

Шамардина Анастасия Вячеславовна

Причины неудач терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по данным мультицентрового проспективного рандомизированного

исследования ОЛЛ БФМ 90ЮЛЛ МВ 91

14.00.09 Педиатрия 14.09.29 Гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

<

Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2005

Работа выполнена в РГУ Научно-исследовательском институте детской гематологии Росздрава (директор ГУ НИИ деткой гематологии - член-корр. АМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г. Румянцев).

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Е.В. Самочатова доктор медицинских наук, профессор А.И. Карачунский

Официальые оппоненты:

доктор медицинских наук Мякова Н.В.

доктор медицинских наук, профессор Неудахин Е.В.

Ведущее учреждение: Научный центр здоровья РАМН

Защита диссертации состоится "_"_2005 г. в _час на

заседании Диссертационного совета Д208.050.01 в НИИ детской гематологии Минздрава Российской Федерации (117513, Москва, Ленинский проспект, 117)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ детской гематологии

Автореферат разослан "_"_2005-10-05

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор Чернов В.М.

2006-4 2 2 63432.

Общая характеристика работы

^ Актуальность проблемы

В первом в России многоцентровом рандомизированном исследовании,

посвященном изучению эффективности терапии острого лимфобластного лейкоза у детей, семилетняя бессобытийная выживаемость пациентов составила 72% Эффективность терапии была одинакова при лечении по двум изучаемым терапевтическим программам: ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91 (Тимаков А М , 2003). Но при сравнении результатов лечения детей с ОЛЛ в клиниках Германии и России при одинаковой эффективности терапии были выявлены достоверные различия в токсичности (Мякова Н В, 1996) Рефрактерность к проведенной терапии является значимым фактором снижения выживаемости пациентов. Анализ инициальных клинических характеристик больных, не ответивших на терапию в рамках исследуемых протоколов дает возможность выявить и систематизировать признаки, обуславливающие резистентное течение болезни. Ранняя интенсификация или изменение тактики терапии, возможно, позволят уменьшить число рефрактерных пациентов. Рецидивы заболевания представляют собой самую большую группу неудач терапии ОЛЛ. До сих пор в России эффективность лечения рецидивов ОЛЛ остается невысокой (Хомякова Т.Е.,2002). Анализ характера рецидивов, а также анализ результативности терапии рецидивов в зависимости от первичного протокола лечения (ОЛЛ БФМ 90 или ОЛЛ МБ 91), полученного пациентами, имеет основной целью определить особенности клинического течения рецидива в зависимости от характера программы терапии первичного ОЛЛ.

Результаты исследования позволяют увеличить эффективность лечения ОЛЛ у детей, что обуславливает актуальность данной работы.

Цель исследования Улучшение результатов лечения ОЛЛ у детей на основании анализа причин неудач терапии заболевания, приводящих к снижению выживаемости пациентов в российских клиниках

Задачи исследования:

1) Выявить причины резистентности пациентов с острым лимфобластным

лейкозом к терапии на основании анализа инициальных клинических характеристик, проследить дальнейшую результативность их терапии

2) Проанализировать клинические особенности пациентов с очень ранними рецидивами.

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ{ БИБЛИОТЕКА | СПе * 09

3) Провести анализ выживаемости детей с рецидивами острого лимфобластного лейкоза в зависимости от инициальной программы полученного ими лечения.

4) Провести анализ результатов программного лечения рецидивов по протоколам рец.БФМ 95 и рец БФМ 90 у пациентов, первично получивших программную терапию по протоколам МБ 91 и БФМ 90

Научная новизна

Впервые на основании анализа результатов рандомизированного многоцентрового клинического исследования двух различных протоколов лечения ОЛЛ проведено сравнение характера рецидивов и оценка их прогноза Определены инициальные клинические характеристики больных, не отвечающих на индукцию ремиссии ОЛЛ и оказавшихся рефрактерными к лечению. Определена результативность лечения ОЛЛ этих пациентов в зависимости от первичной программы печения Проведен анализ характеристик пациентов с рецидивами острого лимфобластного лейкоза в зависимости от инициальной терапевтической группы, времени возникновения и локализации рецидива, а также определена их выживаемость с оценкой в зависимости от использованного для лечения первого острого периода протокола.

Внедрение в практику Результаты исследования эффективности лечения пациентов, не ответивших на терапию по программам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91, позволят определить подходы к улучшению терапии этой группы пациентов.

Анализ результатов исследования эффективности терапии рецидивов ОЛЛ у детей, получивших лечение по протоколам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91, позволит выявить оптимальные способы лечения пациентов этой группы в зависимости от первично проведенной терапии.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на рабочем совещании руководителей отделений детской гематологии/онкологии 2003г, рабочем мультицентровом совещании 2003г.

Диссертация апробирована на совместной научно-практической сотрудников НИИ детской гематологии и Российской детской клинической больницы 6 сентября 2005г.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения, библиграфического указателя, включающего - работы отечественных, - зарубежных авторов и списка сокращений Работа иллюстрирована таблицами и рисунками и клиническими примерами

Работа выполнена в ГУ НИИ детской гематологии (директор ГУ НИИ ДГ академик РАЕН, доктор медицинских наук , профессор А Г Румянцев) на базах детских отделений гематологии /онкологии Российской детской клинической больницы Минздрава РФ, Морозовской детской клинической больницы г Москвы, Московского областного онкологического онкодиспансера г Балашиха, областной детской клинической больницы Н Новгорода,областной детской клинической больницы №1 г. Екатеринбурга, МУЗ Детской городской больницы г Сочи Краснодарского края, Городской детской клинической больницы №1 г Новокузнецка Кемеровской области, Коми республиканского кардиологического диспансера г Сыктывкар, Ульяновской детской областной больницы, Центральной районной больницы г Новосибирска, Республиканской детской клинической больницы г.Чебоксары.

Содержание работы

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Пациенты

В исследование включены первичные больные ОЛЛ, которые не получали предшествующей химиотерапии до диагностики заболевания и начала программного лечения. Пациенты, получившие предшествующее лечение только преднизолоном продолжительностью до 10 дней, также включены в анализ как первичные пациенты, поскольку это можно считать циторедукгивной предварительной фазой программной терапии Диагноз ОЛЛ должен быть подтвержден данными цитохимии и иммунологии

Всего в рамках мультицентрового исследования ОЛЛ МБ 91/ОЛЛ БФМ 90 за период с 1 августа 1995 г. по 1 мая 2002 г зарегистрировано 893 первичных больных с ОЛЛ Включение пациентов в исследование во всех клиниках закончен 01 05 2002г Все расчеты произведены на 01 10 2003г. Данные о наборе пациентов представлены в таблицах №1 и 2.

Таблица 1 Распределение первичных пациентов с ОЛЛ по клиникам

Клиника Первичные Исследуемые Дата Дата

пациенты пациенты вступления завершения

РДКБ 173 159 01.08.1995 01.05.2002

Балашиха 44 40 24.08.2000 01.05.2002

Екатеринбург 123 116 24.08 1995 01.05 2002

Морозовская 211 194 08.08.1995 01.05.2002

Нижний Новгород 106 98 17.03.1996 01.05.2002

Новокузнецк 38 34 09.06.1997 01.05.2002

Сочи 125 113 11.11.1995 01.05.2002

Сыктывкар 18 18 26 10.1999 01.05 2002

Ульяновск 10 10 16.12.1999 01.05.2002

Чебоксары 3 3 24.12.2001 01.05.2002

Новосибирск 1 0 21.11.2001 01.05.2002

Включение в исследование и рандомизация пациентов.

V Диагноз ОЛЛ очевиден в результате проведения цитологического исследования и доказан на основании цитохимического и иммунологического анализа опухолевых клеток; пациенты с В-ОЛЛ не включены в данное исследование.

V Нет тяжелого сопутствующего заболевания, не позволяющего проводить терапию по протоколу в полном объеме (многочисленные пороки развития, порок сердца, болезни обмена веществ и др)

V Согласие родителей (опекунов) пациента на лечение в одной из клиник, входящих в настоящее исследование.

После регистрации первичного больного проводились следующие действия: • Если пациент соответствует вышеперечисленным условиям включения в исследование производится рандомизация его на одну из программ лечения ОЛЛ: МБ 91 или БФМ 90. Прежде чем сообщить о новом больном врачи конкретной клиники должны точно определить, будет ли рандомизирован данный пациент и получить

соответствующее согласие родителей (рандомизированные пациенты).

• Если пациент не соответствует вышеперечисленным условиям включения в исследование, он не рандомизируется и выбор программы лечения определялся врачами отделения, в которое госпитализирован больной (пациенты под наблюдением)

• Пациенты, умершие до начала терапии, из исследования исключены.

Исключены также больные по следующим причинам:

отказ родителей от лечения;

^ изменения инициальной терапии, не обусловленные побочными действиями лечения и/или осложнениями течения заболевания;

^ ошибка диагностики;

^ переезд больного в клинику, не входящую в исследование.

Таблица 2 Включение пациентов в исследование

Всего БФМ 90 МБ 91

Общее количество пациентов, поступивших в клиники 893

Предшествующая химиотерапия 40

Первичные пациенты 853

Смерть до начала терапии 5

Не соответствие основным критериям 7

Отказ родителей 26

Другие протоколы 13

Ошибка диагноза 6

Переезд в другую клинику 11

Исследуемые пациенты 785 398 387

У 785 больных ОЛЛ проведен анализ случаев- рефрактерных к проводимой полихимиотерапии, и развивших рецидивы Группой сравнения для пациентов, рефрактерных к полихимиотерапии, явились больные, находящиеся в полной продолжительной ремиссии (ППР). Сравнительный анализ включает оценку демографических и инициальных клинических характеристик: пол, возраст, уровень инициального лейкоцитоза, наличие инициального поражения ЦНС, увеличения лимфоузлов средостения и/или тимуса, а также оценку варианта ОЛЛ на основании иммунофенотипа лейкозных клеток у пациентов каждой из изучаемых групп в зависимости от программы лечения (ОЛЛ БФМ 90 или ОЛЛ МБ 91). Рецидивы ОЛЛ рассмотрены с учетом их типа (изолированные,

комбинированные), локализации и времени возникновения также в зависимости от программы инициального лечения

Диагноз острого лимфобластного лейкоза устанавливался, если в костном мозге содержание лейкемических лимфобластов превышало 25%. Поражение центральной нервной системы (ЦНС) диагностировали при наличии свыше 5% лимфобластов в цитопрепарате и цитозе ликвора более 5 клеток/мкл Ремиссию регистрировали при наличии менее 5% властных клеток и полиморфной цитологической картине в костном мозге, нормальном анализе крови и при отсутствии экстрамедуллярных поражений

Рефрактерность к терапии в двух исследуемых программах оценивали по-разному. на программе ОЛЛ МБ 91 рефракторными к терапии считались пациенты, не достигшие ремиссии на 36 день лечения, а на ОЛЛ БФМ 90 -пациенты, не достигшие ремиссии после третьего блока химиотерапии по протоколу высокого риска

Потерянными из под наблюдения (Lost to foilow up - LFU) считали пациентов о которых отсутствовала информация в течение года и более. Рецидив - появление свыше 25% бластов в костном мозге и/или поражение ЦНС и/или лейкемическая инфильтрация другой локализации после достижения клинико-морфологической ремиссии.

Описание протоколов Режимы химиотерапии ОЛЛ МБ 91 и ОЛЛ БФМ 90 принципиально различны Главные особенности программы ОЛЛ МБ 91 - использование дексаметазона в качестве базового стероидного препарата, длительный режим применения L-аспарагиназы, уменьшение кумулятивной дозы антрациклинов, отказ от краниального облучения для большинства больных и отсутствие высокодозной химиотерапии.

Основными особенностями программы ОЛЛ БФМ 90 являются интенсивная двухфазная индукция 8 препаратами (включая высокие дозы циклофосфана), использование высоких доз метотрексата в протоколе М, интенсивная отсроченная двухфазная консолидация в протоколе II и краниальное облучение с целью профилактики нейролейкемии у 60% пациентов (Henze G.,Riehm Н ,1981)

Отличия в распределении по группам риска заключаются в следующем- на протоколе ОЛЛ МБ 91 все пациенты разделялись на 2 группы риска. К

фуппе стандартного риска отнесены пациенты старше 1 года на момент

установления диагноза с инициальным лейкоцитозом менее 50 тыс. в мкл,

отсутствием инициального поражения ЦНС, пре-Т/Т-иммунологии и/или увеличения средостения. Все остальные пациенты относились к группе риска,

- на протоколе ОЛЛ БФМ 90 пациенты распределялись на три группы риска: в зависимости от массы опухоли, оцениваемой по риск-фактору (RF) и инициальному лейкоцитозу, инициального поражения ЦНС, иммунофенотипа лейкемических бластов, наличия t(9;22) и скорости ответа на терапию к 8 и 33 дням индукционного лечения.

Анализ результатов

Результаты терапии ОЛЛ по анализируемым протоколам оценивали по уровню достижения полной ремиссии (CR), количеству рецидивов, летальных исходов в полной ремиссии и числу пациентов, находящихся в полной продолжительной ремиссии (ППР), а также на основании рассчитанных показателей вероятности общей (OS), и безрецидивной (RFS) выживаемости (кривые, построенные по методу Каплана-Майера)

В анализ бессобытийной выживаемости взяты все пациенты с рецидивами, в качестве цензурированных событий рассматривали выход из-под наблюдения (LFU), пациент жив; в качестве полных (complete) событий рассматривали только смерть от любой причины Временной интервал рассчитывали от момента постановки диагноза до момента наступления события Для сравнения кривых выживаемости использовали непараметрический Log-rank критерий При сравнении групп пациентов по качественным признакам использовали критерий Х2-квадрат для четырехпольной таблицы сопряженности. Оценивали уровень достоверности р, различия считали достоверными при ps0,05. Анализ результатов проводили с использованием программ для статистической обработки данных STATISTICA for Windows 6.0 и Prism 3.0.

Результаты исследования Из 785 пациентов ОЛЛ 398 человек в первом остром периоде инициально получили терапию по программе БФМ 90 и 387 больных - по протоколу МБ 91. Двадцать семь пациентов были рефрактерны к полихимиотерапии, из них 4 человека(1%) лечились первично по программе БФМ 90 и 23 человека по МБ 91(5,9%).

Получена ремиссия у 723 (92,1%), из них 373 (93,7%) на программе БФМ 90 и 350 (90,4%) на программе МБ 91. Пациенты, достигшие ремиссии анализировали как группу сравнения для пациентов, не ответивших на лечение, или развивших

рецидив Рецидивы развились у 135 (17,2%) детей, 79 из них получали инициально протокол БФМ 90 и 56 (16,0%) - детей программу МБ 91 У одного ребенка на программе БФМ 90 была диагностирована вторичная опухоль В полной продолжительной ремиссии (ППР) при максимальном сроке наблюдения 8 лет находятся 555 (70,7%) детей, 281 (75,3%) ребенок после лечения по программе БФМ 90, и 274 (70,8%) ребенка - по программе МБ 91 Этих больных анализировали как группу сравнения для пациентов с рецидивами и для пациентов, не достигших ремиссии ОЛЛ (табл.3).

Таблица 3. Результаты терапии у детей с ОЛЛ на протоколах БФМ 90 и МБ 91

Всего БФМ 90 МБ 91

Оцениваемые события Абс. % Абс % Абс %

Пациенты, всего 785 100 398 100 387 100

Пациенты, достигшие ремиссии 723 92,1 373 93,7 350 90,4

Пациенты, находящиеся в ППР 555 70,7 281 75,3 274 70,8

Пациенты, не ответившие на лечение 27 3,43 4 1 23 5,9

Пациенты, развившие рецидивы 135 17,2 79 21,1 56 16,0

Вторичные опухоли 1 0,01 1 0,2 0 0,0

При сравнении характеристик пациентов с ОЛЛ, развивших рецидивы при лечении по программам ОЛЛ БФМ-90 или ОЛЛ МБ 91 с детьми в полной продолжительной ремиссии выявлено, что достоверные различия имелись только по частоте встречаемости нейролейкемии и увеличения средостения, по другим проанализированным показателям достоверных различий не выявлено (табл 4).

Таблица 4 Инициальные клинические характеристики пациентов, развивших рецидивы, по сравнению с пациентами в ППР при терапии по протоколам ОЛЛ-БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91: возраст, пол, наличие инициального поражения ЦНС и средостения.

Характеристика Пациенты с рецидивами Пациента в ППР Р

Медиана возраста (min-max) годы 6 87 (0,22-19,02) 5,07 (0,25-18,32) 0,940695

Мал/дев 81/54 303/252 0,2882

Нейролейкемия 16 (11,8%) 36 (6,4%) 0,0443

Поражение средостения 26 (19,2%) 62(11,1%) 0,0145

Детей младше года в группе рецидивировавших больных было 9 (6,6%), в фуппе ППР также 9 (1,6%). Детей в возрасте 1-10 лет в группе рецидивировавших больных было 86 (63,7%), а группе полной продолжительной ремиссии их было 420 (75,6%). Детей старше 10 лет в группе рецидивировавших больных было 39 (28,8%), а группе полной продолжительной ремиссии их было 126 (22,7%). Различия по возрасту в группах сравнения достоверны при оценке относительных показателей, р = 0,0007 При сравнении по инициальному лейкоцитозу при диагностики первого острого периода болезни выявлены статистически достоверные различия для больных с инициальным лейкоцитозом выше 50000/мкл, р = 0,0001. При сравнении больных возрасту и инициальному лейкоцитозу в зависимости от протокола лечения достоверных различий не выявлено. Из 109 рецидивировавших больных с известным иммунофенотипом Т - клеточный вариант определен у 23 (21,1%), а из 438 больных, находящихся в ППР, только у 42 (9,7%), различия достоверны. Не выявлено различий у больных с рецидивами по иммунофенотипу лейкемических бластов в зависимости от протокола лечения (табл 5)

Таблица 5. Возраст и инициальный лейкоцитоз и иммунофенотип у пациентов, развивших рецидивы, по сравнению с пациентами в ППР при терапии по протоколам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91

Критерии Пациенты Пациенты

с рецидивами в ППР Р Пролеченные по БФМ 90 Пролеченные по МБ 91 Р

всего П % п % п % п %

возраст 135 100 555 100 79 100 56 100

<1 года 9 6,6Н 9 1,6 0,0007 6 7,5 3 5,3 0,8480

1-10 лет 86 63,7 420 75,6 51 64,5 35 62,5

>10лет 39 28,8 126 22,7 22 27,8 17 30,3

лейкоцитоз

<10000 34 25,1 313 56,3 18 22,7 16 28,5 0,0845

10000-50000 42 31,1 159 28,6 23 29,1 19 33,9

50000-100000 20 14,8 47 8,4 0,0001 17 21,5 3 5,3

>=100000 38 28,1 36 6,4 21 26,5 17 30,3

Иммунофенотип

Не исследован 24 18 117 21,8 14 10

известный 109 100 432 100 65 100 46 100

НеТ клеточный 86 78,8 390 90,2 0,0026 50 78,1 36 80 1,0

Т клеточный 23 21,1 42 9,7 14 21,8 9 J 20

Таким образом, при сравнении, инициальных характеристик пациентов.

развивших рецидивы, и пациентов, имевших впоследствии ремиссию достоверно

важное значение имеет наличие нейролейкоза, поражения средостения и лейкоцитоза выше 100000/мкл и Т- клеточного иммунофенотипа лейкемических бластов

Инициальные клинические характеристики пациентов с рецидивами, развившимися при лечении по программам ОЛЛ БФМ 90 или ОЛЛ МБ 91

При сравнении пациентов с рецидивами в двух группах лечения выявлены различия только по полу, в остальном различий нет. Также как и по возрастному составу (табл.5)

Таблица 6. Инициальные клинические характеристики пациентов с рецидивами ОЛЛ при терапии по протоколам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91: возраст, пол, наличие инициального поражения ЦНС и средостения.

Характеристики БФМ 90 МБ 91 Р

Медиана возраста (пгмп-тах) 6,32 (0,23-19,02) 7,18 (0,22-14,94) 0,516304

Мал /дев 53/26 28/28 0,0458

Нейролейкемия 8(10,1%) 8 (14,2%) 0,5903

Поражение средостения 16 (20,2%) 10(17,8%) 0,8262

Таким образом, при сравнении групп по характеру полученного лечения выявлено, что в группе МБ 91 было больше девочек и больных с лейкоцитозом 50000-100000/мкл, в остальном группы одинаковы.

Анализ характера рецидивов ОЛЛ у детей, получавших терапию по программам БФМ 90 или МБ 91, в зависимости от локализации и времени возникновения.

Всего рецидивы развились у 79 (21,1%) больных, получавших первичное лечение по протоколу ОЛЛ БФМ 90, и у 56 (16%) больных, лечившихся по протоколу ОЛЛ МБ 91. Частота изолированных рецидивов в двух группах была одинаковой (р = 0,6727), также как изолированных костномозговых рецидивов: у 52 (65,8%) детей при терапии по программе ОЛЛ БФМ 90 и у 32 59,3%) пациентов при терапии ОЛЛ МБ 91, р = 0,2243 Изолированные рецидивы ЦНС были у 7 (8,9%) детей при терапии по программе ОЛЛ БФМ 90 и у 12 (22,2%) детей при терапии ОЛЛ МБ 91, различия статистически достоверны, р = 0,0422. Изолированные тестикулярные рецидивы были редки Комбинированные рецидивы развились с одинаковой частотой в двух группах (табл. 7)

Таблица 7 Рецидивы острого лимфобластного лейкоза в зависимости от локализации при терапии по двум программам мультицентрового исследования

^~~---_Протоколы ОЛЛ БФМ 90 ОЛЛ МБ 91

Рецидивы Абс. % Абс % Р

Всего 79 56 -

Нет данных 0 2

Известная локализация 79 100,0 54 100,0 -

Изолированные, всего: 62 78,5 44 81,5 0,6727

Костно-мозговой 52 65,8 32 59,3 0,2243

ЦНС 7 8,9 12 22,2 0,0422"

Тести кулярный 2 2,5 0 0,0 0,4982

Экстрамедуллярный др. локализации 1 1,3 0 0,0 1,0

Комбинированные, всего 17 21,5 10 18,5 0,6727

Костный мозг + ЦНС 9 11,4 7 13,0

Костный мозг + тестикулярный 5 6,3 2 3,7 0,6795

Костный мозг + экстрамедуллярный др. локализации 3 3,8 1 1,9

Бессобытийная выживаемость больных с изолированными костномозговыми, комбинированными и экстрамедуллярными рецидивами, пролеченных по интенсивным программам(АИ REZ BFM, МДБ 99 и др ), была низкой независимо от локализации рецидива, не превышала 28%, log - rank test: р= 0,79459 (рис 1).

Kpcti iBwoiroM* рецидивы N-fie 11 в ппр (О 10*0 06) Комбинированны« рецидивы N»17 в в ППР {О 24*0 12) Экстрамодулярим* рецидивы №=1в б в ППР (О 29±0 12)

Рисунок 1 Бессобытийная выживаемость с момента рецидива в зависимости от его локализации.

Общая выживаемость с момента рецидива у больных, пролеченных по интенсивным протоколам (ALL REZ BFM, МДБ 99 и др.), также низкая. Несколько выше общая выживаемость была у детей с экстрамедуллярными изолированными рецидивами - 41% против 17% и 22% у детей с изолированными и комбинированными костномозговыми рецидивами. Однако достоверных различий не выявлено, (рис.2).

--Экстрамедулярные рецидивы. №16. 6 живы (0.41*0.13>

Рисунок 2 Общая выживаемость с момента рецидива' рецидивы в зависимости от локализации рецидива.

Всего рецидивов среди больных стандартной группы риска, получивших протокол БФМ 90 было 10 (7,8%), средней группы риска - 45 (21%), группы высокого риска - 23 (45%) Из 56 больных с рецидивом, получивших протокол МБ 91, всего рецидивов в стандартной группе риска было - 29 (11,6%), высокого риска - 27 (20,1%)случаев Изолированных рецидивов в терапевтической группе БФМ 90 было в стандартной группе риска - 9(6,9%), в средней группе риска - 37 (17,2%), в группе высокого риска - 15 (29,4%) Изолированных рецидивов в терапевтической группе МБ 91 было 22 (8.8%) в стандартной группе риска, в фуппе высокого риска - 21(15,6%) Изолированных костномозговых рецидивов в стандартной группе БФМ 90 было- 8 (6,2%), в средней группе риска - 33 (15,4%), в группе высокого риска -11 (21,5%) В терапевтической группе МБ 91 в стандартной группе риска изолированных костномозговых рецидивов было 20 (8,0%), в группе высокого риска - 11 (8,2%) Изолированных рецидивов ЦНС в

терапевтической группе БФМ 90 встретилось в стандартной группе - 0, в средней группе риска - 3 (1,4%), в группе высокого риска - 3 (5,8%) В терапевтической группе МБ 91 в стандартной группе риска изолированный рецидив ЦНС встретился в 2(0,8%) случаях, в группе высокого риска - 10 (7,5%) случаев Изолированные тестикулярные рецидивы были только в стандартной и средней группе риска больных, получавших программу БФМ 90, по одному случаю в каждой Комбинированный рецидив костномозговой + ЦНС в терапевтической группе БФМ 90 в стандартной группе риска не встретился, в средней группе риска встретился у 2(0,93%) человек, в группе высокого риска у 5(9,8%) человек. В терапевтической группе МБ 91 комбинированный рецидив костномозговой + ЦНС в стандартной группе риска встретился у 4(1,6%) детей, в группе высокого риска у 3(2,2%) детей. Комбинированный рецидив костномозговой +тестикулярный встретился в стандартной группе риска у 1(0,8%) ребенка, в средней группе риска, у 4(1,86%) детей, получивших БФМ 90; в терапевтической группе МБ 91 только в группе стандартного риска у 2(0,8%) человек Комбинированные рецидивы костный мозг + другая локализация развились у 3(5,8%) больных группы высокого риска программы БФМ 90, и в стандартной группе риска МБ 91 у одного ребенка(0,4%) (таб. 8).

Таблица 8 Локализация рецидива острого лимфобластного лейкоза при лечении по программам БФМ 90 и МБ 91 в зависимости от группы риска.

^Протоколы Рецидивы ОЛЛ БФМ 90 ОЛЛ МБ 91

Группа стандарт ного риска Группа среднего риска Группа высокого риска Группа стандарт ного риска Группа высокого риска

% % % % %

Всего больных 12 9 100 21 4 100 51 100 24 9 100 134 100

Всего рецидивов 10 7,8 45 21,0 23 45,0 29 11,6 27 20,1

Нет данных 0 10 2 0 0 3

Известная локализация 7,8 43 20,1 23 45,0 29 11,6 24 17,9

Изолированные, всего: 9 6,9 37 17,2 15 29,4 22 8,8 21 15,6

Костно-мозговой 8 6,2 33 15,4 11 21,5 20 8,0 11 8,2

ЦНС 0 0 3 1,4 3 5,8 2 0,8 10 7,5

Тестикулярный 1 0,8 1 0,05 0 0 0 0 0 0

Экстрамедуллярный др. локализации 0 0 0 0 1 1,9 0 0 0 0

Комбинированные, всего: 1 0,8 6 2,8 8 15,6 7 2,8 3 2,2

Костный мозг+ЦНС 0 0 2 0,93 5 9,8 4 1,6 3 2,2

Костный мозг + тестикулярный 1 0,8 4 1,86 0 0 2 0,8 0 0

Костный мозг + экстрамедуллярный др. локализации 0 0 0 0 3 5,8 1 0,4 0 0

Таким образом- при сравнении частота развития у детей с ОЛЛ рецидивов в зависимости от программы лечения и группы риска внутри этих программ можно заключить, что количество рецидивов на протоколе БФМ 90 относительно числа больных в группе высокого риска несколько больше, чем на МБ 91. Распределение в процентном отношении внутри программы по отношению к группе риска на БФМ 90 соответствует группе риска - выше группа риска, больше рецидивов; на МБ 91 такого соответствия нет, относительное количество рецидивов в фуппе высокого и стандартного риска одинаково. Это свидетельствует о нечетком выделении этих групп на протоколе МБ 91

Результаты лечения рецидивов ОЛЛ, развившихся у больных, получивших протоколы БФМ 90 и МБ 91

Всего из 135 больных с рецидивами пролечено по рецидивным протоколам БФМ 90 и 95 70(51,8%) больных; 22 (16, 3%) человека пролечено по протоколу МДБ 99; непрограммную терапию получили 17(16,6%) человек; 26 (19,3%) больных отказались от лечения рецидива. Из 79 больных, получивших первично лечение по программе БФМ 90, а затем интенсивные протоколы для лечения рецидивов было 36 (45,6%),а из 56 больных, получивших первично лечение по программе МБ 91 - 34 (60,7%). Больных, получивших первично лечение по программе БФМ 90, а затем терапию рецидива по МДБ-99 было 15 (19%) Больных, получавших первично лечение по программе МБ 91, а затем терапию рецидива по МДБ-99, было 7 (12,5%). Эти и другие варианты представлены в таьп.9.

Табл.9 Лечение рецидивов: распределение больных в зависимости от программы лечения

Терапия рецидива Количество пациентов

всего % БФМ90 % МБ 91 %

Всего 135 100,0 79 100,0 56 100,0

Рец БФМ 90, БФМ 95 70 51, 85 36 45,5 34 60,7

МДБ-99 22 16,3 15 19,0 7 12,5

Непрограммная терапия 17 16,6 10 12,7 7 12,5

Отказ от терапии 26 19,3 18 22,8 8 14,3

Общая выживаемость с момента заболевания составила у пациентов, первично пролеченных по программе ОЛЛ БФМ 90, у которых развились рецидивы - 23%, а у пациентов, первично пролеченных по программе ОЛЛ МБ 91 всего 12%. Достоверных различий не выявлено, log-rank test: р = 0,69827 (рис.3)

Рис.3 Общая выживаемость с момента заболевания: все пациенты с рецидивами в зависимости от инициальной программы лечения.

Общая выживаемость с момента заболевания больных, пролеченных по поводу рецидива по протоколам БФМ 90 и БФМ 95, составила для 36 больных, получивших инициально лечение по протоколу БФМ 90 - 39%, для 34 больных, получивших инициально лечение по протоколу МБ 91 -24% Достоверных различий нет, log-rank test: р=0,13730 (рис.4).

Рисунок 4 Общая выживаемость с момента заболевания пациенты, пролеченные интенсивными протоколами для лечения рецидивов БФМ 90 и БФМ 95 в зависимости от инициальной программы лечения

Бессобытийная выживаемость с момента рецидива больных пролеченных по интенсивным программам лечения рецидивов, составила для больных, пролеченных инициально протоколу БФМ 90 - 24%, для больных, пролеченных по

инициально по протоколу МБ 91 - б % Достоверных различий не выявлено, logrank test: р=0,10217 (рис 5).

- Протокол ALL - BFM 90. N=51. 1S в ППР (0.24*0.07)

..... Протокол ALL - MB 91, N=41, 7 а ППР (0,06±0,06)

Рисунок 16. Бессобытийная выживаемость с момента рецидива пациентов, получивших протокол для лечения рецидивов БФМ 90 и БФМ 95.

Выживаемость больных, независимо от первичной программы лечения ОЛЛ, отказавшихся от лечения рецидива и у больных, получавших непрограммное лечение рецидива, равна нулю.

Всего пациентов с очень ранними рецидивами, получивших программное лечение, было 37 человек, с ранними рецидивами - 21 человек и с поздними рецидивами 34 пациента. Результаты по терапии представлены в табл 14 Худшие результаты получены у больных с очень ранними рецидивами как по ответу на терапию, так и по развитию рецидивов не ответили на терапию рецидива в группе с очень ранними рецидивами 15детей (40,5%), в группе ранних рецидивов 2 пациента (9,5%), в группе с поздними рецидивами также 2 человека (5,8%) Всего достигли 2-ой ремиссии в группе очень ранних рецидивов 20 человек (54%), в группе ранних рецидивов 18 детей (85,7%), в группе поздних рецидивов достигли ремиссии 30 человек (88,2%) Дали второй рецидив в группе очень ранних рецидивов 14 человек (70%), в группе ранних рецидивов второй рецидив отмечен у 12 больных (66,6%), в фуппе поздних рецидивов второй рецидив у 14 детей (46,6%) В полной продолжительной ремиссии в группе очень ранних рецидивов наблюдается четверо больных (10%), в группе ранних рецидивов в полной продолжительной ремиссии находится пять больных (23,8%), в группе поздних

рецидивов в полной продолжительной ремиссии находится тринадцать больных (38,2) (табл. 10).

Таблица 10. Результаты лечения рецидивов, пролеченных по интенсивным протоколам (ALL REZ BFM, МДБ 99 и др) в зависимости от времени рецидива

Рецидивы

Оцениваемые события Очень ранние Ранние Поздние

п % п % п %

Все пациенты 37 100,0 21 100,0 34 100,0

Смерть в индукции 2 5,4 1 4,7 2 5,8

Не ответившие на лечение 15 40,5 2 9,5 2 5,8

Достигли ремиссии 20 54,0 18 85,7 30 88,2

Рецидив 14 70,0 12 66,6 14 46,6

Смерть в ремиссии 2 10,0 1 5,5 2 6,6

Вторичная опухоль 0 0,0 0 0,0 0 0,0

Потеря наблюдения 0 0,0 0 0,0 1 3,3

Полная продолжительная 4 10,8 5 23,8 13 38,2

ремиссия

Оценивая кривые общей выживаемости с момента заболевания у больных после программного лечения рецидивов, можно сказать, что ни один больной с ранним рецидивом не выжил. Общая выживаемость больных рецидивами получена только у больных с ранними рецидивами - 29%, и больных с поздними рецидивами - 47%, с достоверно лучшим показателем у последних, р= 0,00532

Отмечены достоверные различия бессобытийной выживаемости больных с очень ранними рецидивами по сравнению с пациентами с поздними рецидивами -log-rank test(1-3)' р=0,00019, также достоверные различия имеются между бессобытийной выживаемостью больных с очень ранними и ранними рецидивами, р=0, 07207.

Очень ранние рецидивы развились у 41 (51.9%) пациента, из пролеченных по инициальной программе БФМ 90 и у 25 (44,6%) при терапии по инициальной программе MB 91, р = 0,6927. Ранние рецидивы отмечены у 15 (19,0%) детей, пролеченных по инициальной программе БФМ 90, и у 13 (23,3%) детей, пролеченных по инициальной программе МБ 91, р = 0, 6927 Поздние рецидивы констатированы у 23 (29,1%) пациентов, пролеченных по инициальной программе БФМ 90, и у 18 (32,1%) пациентов, пролеченных по инициальной программе МБ 91, р = 0, 6927 , достоверных различий по времени возникновения рецидива в зависимости от программы лечения не выявлено (табл. 11)

.Таблица 11 Рецидивы острого лимфобластного лейкоза в зависимости от времени их возникновения при лечении по двум инициальным протоколам БФМ 90 и МБ 91.

Г1 рото ко л ы ОЛЛ БФМ 90 ОЛЛ МБ 91

Рецидивы Абс. % Абс. % Р

Всего 79 100,0 56 100 -

Очень ранний (<18 мес.) 41 51,9 25 44,6

Ранний (>=18 и <30 мес.) 15 19,0 13 23,3 0,6927

Поздний (>=30 мес.) 23 29,1 18 32,1

Смерть в индукции второй ремиссии в первой (В-линейный иммунофенотип) группе наблюдалась у двух больных (3,2%), и у одного ребенка (8,3%) - во второй фуппе (Т - линейный иммунофенотип). Не ответили на терапию рецидива 11 пациентов (17,7%) первой группы и 5 пациентов (41,6%) второй группы Достигли ремиссии 49 человек (79%) в первой группе и 6 человек (50%) во второй группе Второй рецидив после достижения ремиссии случился у 25 детей (51%) первой группы, и у 5 детей (83,3%) второй группы. В полной продолжительной ремиссии находятся только больные первой группы - 21 человек ( 33,8%) и ни одного ребенка второй группы (табл. 12).

Таблица 12. Общая выживаемость с момента заболевания больных с рецидивами, пролеченных по интенсивным протоколам (АНЯЕг ВРМ, МДБ 99 и др) в зависимости от иммунофенотипа рецидива

Иммунофенотип рецидива

Оцениваемые события В - линейный Т- линейный

п % п %

Все пациенты 62 100,0 12 100,0

Смерть в индукции 2 3,2 1 8,3

Не ответили на лечение 11 17,7 5 41,6

Достигли ремиссии 49 79,0 6 50,0

Рецидив 25 51,0 5 83,3

Смерть в ремиссии 2 4,0 1 16,6

Вторичная опухоль 0 0,0 0 0,0

Потеря наблюдения 1 2,0 0 0,0

Полная продолжительная ремиссия 21 33,8 0 0,0

Общая выживаемость детей с рецидивами в зависимости от инициальной программы лечения составила для детей первично пролеченных по программе

БФМ 90 31%, для детей пролеченных по МБ 91 9%, достоверных различий не выявлено, р 0,80324 (рис 7)

2 3 4 6 6 7

Протокол ALL - BFM 90. №79, 27 «ы (0.31*0.06) Протокол ALL - Мв 91. N=56.19 ЖИВЫ (О.ОЯЮ.Ов)

Рисунок 7 Общая выживаемость детей с рецидивами ОЛЛ после терапии рецидива в зависимости от первичной программы лечения.

Общая выживаемость с момента рецидива, пролеченного интенсивными протоколами, составила для детей, первично пролеченных по протоколу БФМ 90 - 35%, для детей, первично пролеченных по протоколу МБ 91 всего 8% Достоверных различий не выявлено, р = 0,12312 (рис8).

01 23466799 10

- Протокол ALL ' BFM 90. N«51 19 живы (0.3540,08)

..... Протокол ALL - MB 91 N"41, О жмяы (0,00*0.07) годы

Рис.8 Общая выживаемость с момента рецидива- пациенты, пролеченные интенсивными протоколами для лечения рецидивов.

Заключение имеют место общие закономерности риска развития рецидивов; наличие инициального нейролейкоза, поражения средостения, лейкоцитоз выше

100000/мкл независимо от инициальной программы лечения. По результатам лечения не получено преимуществ, ожидавшихся от программы МБ 91 Больные с Т-клеточным иммунофенотипом: рецидива не имеют шансов на выживание при лечении по использованным протоколам При ранних рецидивах пациенты независимо от иммунофенотипа не имеют шансов на выживание при лечении по применявшимся протоколам

Сравнительный анализ инициальных клинических характеристик пациентов, не ответивших на лечение, и пациентов, достигших ремиссии при терапии по программам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ-91

Анализ ряда показателей больных, резистентных к терапии показал следующее, медиана возраста пациентов, не ответивших на лечение, составила 9,17 (1,5814,58) года, пациентов, достигших ремиссии - 5,3(0,19-19,02) года, различие достоверно, р=0,0254 . Случаев инициальной нейролейкемии в группе пациентов, не ответивших на лечение, было достоверно больше - 5(18,5%) случаев, чем в группе сравнения - 57 (7,8%), р =0,0484 Поражение средостения у пациентов, не ответивших на лечение, выявлялось также достоверно чаще, в 9(33,3%) случаях, чем в группе сравнения - у 92 (12,7%) пациентов, р = 0,0059 Учитывая выявленные достоверные различия по возрасту, частоте инициальной нейролейкемии и инициального поражения средостения можно предположить, что не будет ответа на лечение чаще в группе высокого риска пациентов старшей возрастной группы (табл 13)

Таблица 13 Инициальные клинические характеристики пациентов, не ответивших на лечение, при терапии по протоколам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ-91, по сравнению с пациентами, достигшими ремиссии: возраст, пол, наличие инициального поражения ЦНС и увеличения средостения.

Характеристики Пациенты, не ответившие на лечение Пациенты, достигшие ремиссии Р

Медиана возраста (гтш-тах) 9,17(1,58-14,58) 5,3 (0,19-19,02) 0,025462

Мал/дев 13/14 398/325 0,4461

Нейролейкемия 5(18,5%) 57 (7,8%) 0,0484

Поражение средостения 9 (33,3%) 92 (12,7%) 0,0059

При сравнении результатов лечения детей разных возрастных групп оказалось, что пациентов, не ответивших на лечение, в возрасте младше 1 года не было, в группе пациентов, ответивших на лечение, детей младше 1года было 20 (2,7%) В возрасте от 1 до 10 лет пациентов, не ответивших на лечение, было 17 (62,9%) человек, в группе ответивших на лечение 526 (72,6%)человек Детей старше 10 лет среди пациентов, не ответивших на лечение, было 10 (37%) человек, в группе пациентов, ответивших на лечение 176 (24,3%), различие статистически достоверно, р = 0,0292 В старшей возрастной группе можно чаще ожидать отсутствия ответа на терапию индукции ремиссии (табл.14).

Таблица 14 Инициальные клинические характеристики пациентов, не ответивших на лечение, при терапии по протоколам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91, по сравнению с пациентами, достигшими ремиссии' возраст

Возраст (Годы) Пациенты, не ответившие на лечение Пациенты, достигшие ремиссии

п % п %

Все пациенты 27 100 723 100

< 1 года 0 0 20 2,7

1-10 лет 17 62,9 527 72,6

>10 лет 10 37 176 24,3

р=0, 02492

Детей с начальным лейкоцитозом в периферической крови менее 10000/мкл среди больных, не ответивших на лечение - 8 (29,6%), в группе больных, ответивших на лечение - 361(49,7%) Детей с инициальным лейкоцитозом 10000/мкп - 50000/мкл в группе пациентов, не ответивших на лечение, было 9 (33,3%), в группе пациентов, ответивших на лечение, - 212 (29,2%). Детей с инициальным лейкоцитозом от 50000/мкл до 100000/мкл в группе больных, не ответивших на лечение, было 2 (7,4%), в группе больных, ответивших на лечение 68 (9,3%) В группе пациентов, не ответивших на лечение, детей с лейкоцитозом более 100000/мкл не ответили на лечение 8 (29,6%), в группе пациентов, ответивших на лечение 82 (11,3%), р = 0,0218. Таким образом, отсутствия ответа на лечение можно чаще ожидать в группе детей с лейкоцитозом более 100000/мкл и реже в группе с лейкоцитозом менее 10000/мкл (табл.15).

Таблица 15 Инициальные клинические характеристики пациентов, не ответивших на лечение, по протоколам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91, по сравнению с пациентами, достигшими ремиссии- инициальный лейкоцитоз

Лейкоцитоз \Л/ВС/мкл Пациенты, не ответившие на лечение Пациенты, достигшие ремиссии

п % п %

Все пациенты 27 723 100

<10.000 8 29,6 361 49,7

10 000-50.000 9 33,3 212 29,2

50.000-100.000 2 7,4 68 9,3

>=100.000 8 29,6 82 11,3

р=0, 0218

Из всех пациентов, не ответивших на лечение, иммунофенотип ОЛЛ определен у 23( 85,2%) пациентов, в группе, детей, достигших ремиссии - у 578(80%) пациентов Из 23 пациентов, не ответивших на лечение, у 14 (60,8%) был не Т - клеточный иммунофенотип, у 9 (39,1%) детей Т - клеточный иммунофенотип лейкозных клеток В группе детей, достигших ремиссии - 502 (88,2%) имели не Т - клеточный иммунофенотип, а 67 (11,7%) детей - Т -клеточный иммунофенотип Различие между группами достоверно, р = 0, 0011 (табл. 16).

Таблица 16 . Инициальные клинические характеристики пациентов, не ответивших на лечение, при терапии по протоколам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91, по сравнению с пациентами, достигшими ремиссии: иммунофенотип лейкемических клеток.

Иммунофенотип Пациенты, не ответившие на лечение Пациенты, достигшие ремиссии

п % п %

Все пациенты 27 723

Нет данных 4 145

Известный 23 100 569 100

Не -Т клеточный 14 60,8 502 88,2

Т - клеточный 9 39,1 67 11,7

р=0, 0011

Сравнительный анализ клинических характеристик пациентов, не ответивших на лечение, в зависимости от программы лечения ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91.

Всего не достигли ремиссии 4 ребенка, лечившиеся по протоколу ВРМ 90, 23 - по протоколу МБ 91 Медиана возраста пациентов, не ответивших на лечение, получавших лечение по программе БФМ 90, была 1,83 года (1,5810,86), по программе МБ 91 - 9,32 года (3,46-14,58). По полу, на БФМ 90 соотношение мальчики/девочки составило 3/1, и по МБ 91 -10/13. По количеству пациентов с инициальной нейролейкемией' 1 (25%) ребенок, лечившийся по программе БФМ 90 и 4 (17,3%) по МБ 91. Количество детей с поражением средостения, не ответивших на лечение в терапевтической группе БФМ 90, не различалось по сравнению с МБ 91; 1 (25%) человек и 8 (34,7%) человек соответственно (табл. 17).

Таблица 17 Инициальные клинические характеристики пациентов, не ответивших на лечение, при терапии по протоколам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91- возраст, пол, наличие инициального поражения ЦНС и средостения.

Характеристики БФМ 90 МБ 91 Р

Медиана возраста (min-max) 1,83 (1,58-10,86) 9 32 (3,46-14,58) 0,028957

Мал/дев 3/1 10/13 0,3259

Нейролейкемия 1 (25%) 4 (17,3%) 0,4885

Поражение средостения 1 (25%) 8 (34,7%) 1,0

Заключение

Изолированные рецидивы ЦНС составили 14% от общего числа рецидивов у детей, лечившихся по обеим программам, их частота была у детей, лечившихся по программе ОЛЛ MB 91, достоверно выше, чем у детей, лечившихся по программе ОЛЛ БФМ 90 - 22,64% и 9,09% соответственно, р = 0,0430, при том, что частота инициального нейролейкоза была одинаковой в обеих группах (14,2% и 10,1% соответственно). Среди рецидивировавших пациентов соотношение между группами риска при лечении по инициальной программе МБ 91 составляет примерно 1:1 Вероятно, это свидетельствует о недостаточности заданных критериев для определения групп риска для МБ 91. Проанализирована общая с момента заболевания и с момента рецидива выживаемость, во всех случаях результаты лечения детей, первоначально пролеченных по программе МБ 91,

ниже, чем пролеченных по программе ВРМ 90, хотя достоверных различий не выявлено Не выявлено достоверных различий выживаемости больных с рецидивами в зависимости от первичной программы лечения ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91, но прослеживается тенденция, что кривые выживаемости больных при лечении по интенсивным противорецидивным протоколам ниже в группе ОЛЛ МБ 91. Это отмечается при анализе как по времени развития рецидива, его локализации, характеру иммунофенотипа Учитывая достаточно большое число (3,43%) пациентов, не ответивших на терапию, отличие их по оцениваемым характеристикам - высокому лейкоцитозу, поражению средостения, возрасту, иммунофенотипу - можно заключить, что требуется изменение терапии на отдельных этапах программы для детей, имеющих подобные характеристики На основании проведенного анализа показано, что выживаемость детей с рецидивами, первично лечившихся по программе БФМ 90, выше, чем у детей, первично лечившихся по программе МБ 91 - 31% и 9% соответственно

Выводы

Основной причиной неэффективного лечения детей с ОЛЛ явились рецидивы заболевания, развившиеся на различных этапах лечения - 17,2% , общая выживаемость пациентов с рецидивами, в первом остром периоде лечившихся по БФМ 90 составила 23%, по МБ 91 - 12%;Бессобытийная выживаемость пациентов, лечившихся по БФМ 90 - 24%, по МБ 91 - 6%, различия недостоверны 1 В группе пациентов с рецидивами, значительную часть составили очень ранние (15,55%) и ранние рецидивы (33,33%) без достоверных различий в зависимости от инициального протокола лечения Наиболее частой локализацией рецидивов были изолированные костномозговые (61,5%) без достоверных различий в зависимости от инициального протокола лечения БФМ 90 или МБ 91 и изолированные рецидивы ЦНС (14,07%) с достоверно большей частотой при лечении по протоколу МБ 91, р = 0,00422 2. В группе пациентов с ОЛЛ, не ответивших на программное лечение, имело место сочетание всех оцененных факторов риска, возраст пациентов старше 10 лет, начальный лейкоцитоз, инициальная нейролейкемия, инициальное поражение средостения, Т-иммунофенотип лейкемических клеток

3 Возраст больных, рефрактерных к терапии, в группе пролеченных по протоколу МБ 91 был достоверно больше, чем в группе больных,

получивших лечение по протоколу БФМ 90- 9,3 года и 1,8 лет (р = 0.028957) соответственно

4. Бессобытийная выживаемость пациентов с момента рецидива в зависимости от первоначального протокола лечения составила по БФМ 9024%, по МБ 91 - 6 %, общая выживаемость по БФМ 90 - 39% и МБ 91 - 24%, достоверных различий не выявлено ( р = 0,35472), а зависимости от локализации рецидива максимальна в группе больных с изолированными экстрамедуллярными рецидивами (нейро- и тестикулярными) и составила 28%.

Практические рекомендации

1. Разработанная база данных для больных ОЛЛ рекомендуется к применению для оценки вероятности рецидива и определения первичной резистентности к лечению в рамках проспективных мультицентровых исследований

2. Для пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами должен проводиться поиск донора для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток уже в момент постановки диагноза, в связи с высоким риском развития рецидива

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1) ЕВ Самочатова, КС Асланян, ЛЮ Беликова.ДЮ Вовк, ЕЕ Долгих, CA Дудкин, ВД Злобина, А И Карачунский, К Л Кондратчик, ИВ Курилова, ЕГ Кравченко, В. В. Лебедев, ИИ Лужина, А А Масчан, М.А Моргунова, HB Мякова, ГА Нович-кова, В.Б. Полищук, НА Попова, О Б Санеев, А.М Тимаков, Л Г Фечина, Л Н Фисенко, О П Хлебникова, А В Шамардина, А.Г Румянцев " Причины неудач при лечении детей, больных острым лимфобластным лейкозом, по модифицированному протоколу БФМ ОЛЛ 90 ретроспективный анализ" Детская онкология, 1997г, №2/3, с 24

2) Стренева О В., Дудкин С А , Махортых T Ж, Фечина Л Г, Сухачева М В , Шамардина А В , Тимаков А М , Рогачева Е Р, Карачунский А И «Результаты терапии подростков с острым лимфобластным лейкозом промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB91 и ALL- BFM90» Материалы X Российского национального конгресса "Человек и лекарство" 8-12 апреля 2003 г , Москва, с 45

3)Фечина Л Г, Стренева О В , Дудкин С А, Махортых Т Ж, Сухачева М В , Шамардина А В , Тимаков А М , Лаврухин Д Б, Рогачева Е Р, Карачунский А И «Промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB 91 и ALL-BFM 90' ответ на 8 день как фактор риска ОЛЛ при двух режимах полихимиотерапии» В книге "Материалы XI международного симпозиума Актуальные проблемы детской онкологии и гематологии", Минск, 2003 г, с

4) Фечина Л Г, Стренева О В , Дудкин С А, Махортых Т Ж, Сухачева М В , Шамардина А В , Тимаков А М , Лаврухин Д Б , Рогачева Е Р, Карачунский А И «Промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB 91 и ALL-BFM 90 ответ на 15 день как фактор риска ОЛЛ при двух режимах полихимиотерапии» В книге "Материалы XI международного симпозиума Актуальные проблемы детской онкологии и гематологии", Минск, 2003 г., с

5) Б Л Ермаков, OB Алейникова, Л Г Фечина, Т Е Хомякова Н В Борисевич, С А Дудкин, HB Ихно, К Л Кондратчик, В В Лебедев, T Ж Махортых О В Попова, О В Стренева, А М Тимаков, Н Р Тюкалова, О П Хлебникова, Е П Шабашкевич, А В Шамардина, А Г Румянцев «Индукция второй ремиссии без использования высокодозной химиотерапии у детей с рецидивами острого

лимфобластного лейкоза» Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2002, т1,№1,с 79-82

6) А И Карачунский, Е С Буршгейн, С Р Варфоломеева, С А Дудкин, В Д Злобина, Д Б Лаврухин, В В Лебедев, Д.В Литвинов, T Ж Махортых, Н В Мякова, ГА Новичкова, Г П Павлова, Е В Самочатова, О В Стренева, Е.Р Рогачева, А М Тимаков, В.Н Тимофеева, Н Р Тюкалова, Н Ф Чипсанова, А В Шамардина, Л Г Фечина, А Г Румянцев «Промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB91 и ALL-BFM90 результаты терапии подростков с острым лимфобластным лейкозом» Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2002, т 1, №2, с 24-29 7) Стренева О В , Дудкин С А, Махортых Т Ж, Фечина Л Г , Сухачева М В , Шамардина А В , Тимаков А М , Рогачева Е Р , Карачунский А И «Результаты терапии подростков с острым лимфобластным лейкозом промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB91 и ALL- BFM90» Материалы X Российского национального конгресса "Человек и лекарство" 8-12 апреля 2003 г, Москва, с 45

8) Стренева О В., Дудкин С А, Махортых Т Ж., Фечина Л Г, Сухачева М В , Шамардина А В , Тимаков А М, Рогачева Е Р, Карачунский А И «Результаты терапии подростков с острым лимфобластным лейкозомпромежуточный анализ многоцентрового исследования ALL-MB91 и ALL-37 BFM90» Материалы X Российского национального конгресса "Человек и лекарство" 8-12 апреля 2003 г, Москва, с 445

9) С А Дудкин, А С Карачунский,С Р Варфоломеева, В Д Злобина, Е В Инюшкина, К Л Кондратчик.Д Б Лаврухин, ДВ Литвинов, ЕГ Мансурова, ТЖ МАхортых, ГП Павлова, ГМ Парошин, Е Р Рогачева, О В Стренева, М В Сухачева В Н Тимофеева, Н Р Тюкалова, И Ф Чипсанова, А В Шамардина, Л Г Фечина, Л Ф Хазарян, Е В Шориков, А Г Румянцев "Острый лимфобластный лейкоз, с факторами риска у детей результаты лечения по данным мультицентрового исспедованияАИ-ВРМЭОт и ALL-MB-91 " Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии" 2004, т 3, №3, с 11-17

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДКБ - детская клиническая больница Гр (Gr, Грей) - единица дозы облучения ГДКБ - городская детская клиническая больница КМ - костный мозг, костномозговой МБ-91- протокол лечения ОЛЛ Москва-Берлин СНР - Children's Hospital of Philadelphia

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОДКБ - областная детская клиническая больница

ППР, CCR - полная продолжительная ремиссия

ПХТ - полихимиотерапия

РАМН - Российская академия медицинских наук

РДКБ - Российская детская клиническая больница

РНПЦ ДОГ— Республиканский научно-практический центр детской онкологии и гематологии РТПХ - реакция «трансплантат против хозяина»

Т-ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз с Т-кпеточной иммунологией бластов

ТГСК - трансплантация гемопозтических стволовых клеток

R1, R2, R3, F1, F2, S, I, S-1, S-2 , S-3 - названия терапевтических элементов

ЦНС - центральная нервная система

SE- стандартное отклонение

УЗИ- ультразвуковое исследование

ЭМ - экстрамедуллярный

ПЦР - полимеразная цепная реакция

TCR - Т- клеточный рецептор

RF - фактор риска

DEXA + VCR, - дексаметазон + винкристин, 6-МР - 6 - меркаптопурин, MTX - метотрексат

CR - полная ремиссия

EFS - бессобытийная выживаемость

OS - общая выживаемость

RFS - безрецидивная выживаемость

DFS свободная от заболевания выживаемость

LFU - потерян для наблюдения

MRD - минимальная остаточная болезнь ALL BFM-90/95, CoALL - протоколы лечения OJ1J1

ALL-REZ BFM-90/95 - протоколы лечения пациентов с рецидивами ОЛЛ группы BFM

CCG - Children's Cancer Group - объединение по лечению детских раков, США

POG - Pediatric Oncology Group - объединение детских онкологов, США

SJCRH - St Jude Children's Research Hospital - детский госпиталь святого Иуды, США

MRG - группа стандартного риска SRG - группа среднего риска HRG- группа высокого риска

Шамардина Анастасия Вячеславовна

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 18.11.2005 г. Формат 60x90, 1/16. Объем 1,75 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 915

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Краснопрудная, вл. 13. т. 264-30-73 www.blok01centre.narod.ru Изготовление брошюр, авторефератов, печать и переплет диссертаций.

»25330

РНБ Русский фонд

2006-4 29824

i

i

*

В первом в России многоцентровом рандомизированном исследовании, посвященном изучению эффективности терапии острого лимфобластного лейкоза у детей, семилетняя бессобытийная выживаемость пациентов составила 72%. Эффективность терапии была одинакова на двух изучаемых терапевтических программах: OJIJI БФМ 90 и OJIJI МБ 91 (Тимаков А.М., 2003). Но при сравнении результатов лечения детей с OJIJI в клиниках Германии и России при одинаковой эффективности терапии были выявлены достоверные различия. [22] Рефрактерность к проведенной терапии является значимым фактором снижения выживаемости пациентов. Анализ инициальных клинических характеристик больных, не ответивших на терапию, особенно в зависимости от протокола лечения (более интенсивного - ALL BFM 90 и менее интенсивного - ALL MB 91), в рамках исследуемых протоколов дает возможность выявить и систематизировать признаки, обуславливающие резистентное течение болезни. Ранняя интенсификация или изменение тактики терапии у таких пациентов, возможно, позволит уменьшить число рефрактерных пациентов. Рецидивы заболевания представляют собой отдельную группу и самую большую неудач терапии OJIJI. До сих пор в России эффективность лечения рецидивов OJIJI остается невысокой (Хомякова Т.Е.,2002). Анализ характера рецидивов, а также анализ результативности терапии рецидивов в зависимости от первичного протокола лечения (ALL BFM 90 или ALL MB 91) имеет основной целью определить особенности клинического течение рецидива в зависимости от характера программы терапии первичного OJIJI.

Ожидаемые результаты будут использованы в дальнейшем в рамках мультицентрового рандомизированного исследования ALL-MB и позволят увеличить эффективность лечения детского OJIJI у детей, что обуславливает актуальность данной работы.

Цель исследованияУлучшение результатов лечения ОЛЛ в мультицентровом рандомизированном исследовании у детей на основании анализа причин неудач терапии заболевания, приводящих к снижению выживаемости пациентов в российских клиниках. Задачи исследования:1) Выявить причины устойчивости пациентов с острым лимфобластным лейкозом, к терапии, по инициальным клиническим характеристикам; в зависимости от терапевтической группы, провести их анализ. Проследить дальнейшую результативность их терапии.

2) Проанализировать клинические особенности пациентов с очень ранними рецидивами.

3) Провести анализ пациентов с рецидивами острого лимфобластного лейкоза в зависимости от терапевтической группы, инициальных клинических характеристик, времени возникновения и локализации рецидива.

4) Провести анализ выживаемости детей с рецидивами острого лимфобластного лейкоза в зависимости от инициальной программы лечения МБ 91 или БФМ 905) Провести анализ результатов программного лечения рецидивов по протоколам БФМ 95 и БФМ 90 для лечения рецидивов у пациентов, первично получивших программную терапию по протоколам МБ 91 и БФМ 90Материалы и методы В исследование включены 853 больных с ОЛЛ, поступивших в 11 региональных центров детской онкологии/гематологии России в период с августа 1995 г. по май 2002 г. в рамках мультицентрового исследования ОЛЛ МБ 91/ ОЛЛ БФМ 90 среди которых 27пациентов не ответили на терапию, у 135 детей развились рецидивы ОЛЛ в различные сроки от начала инициального протокола.

Научная новизнаВпервые на основании анализа результатов рандомизированного многоцентрового клинического исследования двух различных протоколов лечения ОЛЛ проведено сравнение характера рецидивов и оценка их прогноза. Определены инициальные клинические характеристики больных, не отвечающих на индукцию ремиссии ОЛЛ и оказавшихся рефрактерными к лечению. Определена результативность лечения ОЛЛ этих пациентов в зависимости от первичной программы лечения. Проведен анализ характеристик пациентов с рецидивами острого лимфобластного лейкоза в зависимости от инициальной терапевтической группы, времени возникновения и локализации рецидива, а также определена их выживаемость с оценкой использованного для лечения первого острого периода протокола.

Внедрение в практику Результаты исследования эффективности дальнейшего лечения пациентов, не ответивших на терапию по программам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91, позволят определить подходы к улучшению терапии этой группы пациентов.

Результаты исследования эффективности терапии рецидивов ОЛЛ у детей, получивших лечение по протоколам ОЛЛ БФМ 90 и ОЛЛ МБ 91, позволят выявить оптимальные пути лечения пациентов этой группы, в том числе и в зависимости от первичной терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации1) Е.В. Самочатова, К.С. Асланян, Л.Ю. Беликова,Д.Ю. Вовк, Е.Е. Долгих, С.А. Дудкин, В.Д. Злобина, А.И. Карачунский, К.Л. Кондратчик, И.В. Курилова, Е.Г. Кравченко, В.В. Лебедев, И.И. Лужина, A.A. Масчан, М.А. Моргунова, Н.В. Мякова, Г.А. Новичкова, В.Б. Полищук, H.A. Попова, О.Б. Санеев, A.M. Тимаков, Л. Г. Фечина, Л.Н. Фисенко, О.П. Хлебникова, A.B. Шамардина, А.Г. Румянцев " Причины неудач при лечении детей, больных острым лимфобластным лейкозом, по модифицированному протоколу БФМ ОЛЛ 90: ретроспективный анализ" Детская онкология, 1997г, №2/3, с 24.

2) Стренева О.В., Дудкин С.А., Махортых Т.Ж., Фечина Л.Г., Сухачева М.В., Шамардина A.B., Тимаков A.M., Рогачева Е.Р., Карачунский А.И. «Результаты терапии подростков с острым лимфобластным лейкозом: промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB91 и ALL- BFM90». Материалы X Российского национального конгресса "Человек и лекарство" 8-12 апреля 2003 г., Москва, с. 45.

3)Фечина Л.Г., Стренева О.В., Дудкин С.А., Махортых ТЖ., Сухачева М.В., Шамардина A.B., Тимаков A.M., Лаврухин Д.Б., Рогачева Е.Р., Карачунский А.И. «Промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB 91 и ALL-BFM 90: ответ на 8 день как фактор риска ОЛЛ при двух режимах полихимиотерапии». В книге "Материалы XI международного симпозиума Актуальные проблемы детской онкологии и гематологии", Минск, 2003 г., с.

4) Фечина Л.Г., Стренева О.В., Дудкин С.А., Махортых Т.Ж., Сухачева М.В., Шамардина A.B., Тимаков A.M., Лаврухин Д.Б., Рогачева Е.Р., Карачунский А.И. «Промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB 91 и ALL-BFM 90: ответ на 15 день как фактор риска ОЛЛ при двух режимах полихимиотерапии». В книге "Материалы XI международного симпозиума Актуальные проблемы детской онкологии и гематологии", Минск, 2003 г., с.

5) Б.Л.Ермаков, О.В. Алейникова, Л.Г. Фечина, Т.Е. Хомякова. Н.В.Борисевич, С.А. Дудкин, Н.В. Ихно, К.Л.Кондратчик, В.В.Лебедев, ТЖ.Махортых. О.В.Попова, О.В. Стренева, A.M. Тимаков, Н.Р.Тюкалова, О.П.Хлебникова, Е.П.Шабашкевич, А.В.Шамардина, А.Г. Румянцев. «Индукция второй ремиссии без использования высокодозной химиотерапии у детей с рецидивами острого лимфобластного лейкоза». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2002, т.1, №1, с. 79-82.

6) А.И. Карачунский, Е.С. Бурштейн, С.Р. Варфоломеева, С.А. Дудкин, В.Д. Злобина, Д.Б. Лаврухин, В.В. Лебедев, Д.В. Литвинов, Т.Ж. Махортых, Н.В. Мякова, ГА. Новичкова, Г.П. Павлова,E.B. Самочатова, O.B. Стренева, E.P. Рогачева, A.M. Тимаков, B.H Тимофеева, Н.Р. Тюкалова, Н.Ф. Чипсанова, A.B. Шамардина, Л.Г. Фечина, А.Г. Румянцев. «Промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB91 и ALL-BFM90: результаты терапии подростков с острым лимфобластным лейкозом». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2002, т.1, №2, с. 24-29.

7) Стренева О.В., Дудкин С.А, Махортых Т.Ж., Фечина Л.Г., Сухачева М.В., Шамардина A.B., Тимаков A.M., Рогачева Е.Р., Карачунский А.И. «Результаты терапии подростков с острым лимфобластным лейкозом:промежуточный анализ многоцентрового исследования ALL-MB91 и ALL-37 BFM90» Материалы X Российского национального конгресса "Человек и лекарство" 8-12 апреля 2003 г., Москва, с. 445.

8) С.А.Дудкин, A.C. Карачунский,С.Р. Варфоломеева, В.Д. Злобина, Е.В. Инюшкина, К.Л.Кондратчик,Д.Б. Лаврухин, Д.В. Литвинов, Е.Г. Мансурова, Т.Ж. МАхортых, Г.П. Павлова, Г.М. Парошин, Е.Р. Рогачева, О.В. Стренева, М.В. Сухачева. В.Н. Тимофеева, Н.Р.Тюкалова, И.Ф. Чипсанова, A.B. Шамардина, Л.Г. Фечина, Л.Ф. Хазарян, Е.В. Шориков, А.Г. Румянцев. "Острый лимфобластный лейкоз, с факторами риска у детей: результаты лечения по данным мультицентрового исследованияАИ.-ВРМ90т и ALL-MB-91." Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии". 2004, т.З, №3, с.11-17.

ВЫВОДЫ

1. Основной причиной неэффективного лечения детей с острым лимфобластным лейокозом явились рецидивы заболевания, развившиеся у больных на различных этапах лечения: в первом остром периоде у лечившихся по протоколу БФМ 190, частота рецидивов составила 21,1%, по протоколу ОЛЛ МБ 91 - 16%.

2. В группе пациентов с рецидивами 15,5% составили очень ранние рецидивы и 33,3% ранние рецидивы без достоверных различий в зависимости от инициального протокола лечения ОЛЛ БФМ 90 или ОЛЛ МБ 91. Наиболее частой локализацией были изолированные костномозговые (61,5%) без статистически значимых различий в зависимости от инициального протокола лечения и изолированные рецидивы ЦНС (14,1%) со статистически значимой большей частотой при лечении по протоколу ОЛЛ МБ 91.

3. В группе пациентов с острым лимфобластным лейкозом, не ответивших на программное лечение, выявлено сочетание всех оцененных факторов риска: возраст пациентов старше 10 лет, начальный лейкоцитоз, инициальная нейролейкемия, инициальное поражение средостения, Т-иммунофенотип лейкемических клеток. Возраст больных, рефрактерных к терапии, в группе пролеченных по протоколу ОЛЛ МБ 91, был статистически значимо больше, чем в группе больных, получивших лечение по протоколу ОЛЛ БФМ 90: 9,3 года и 1,8 лет (р = 0,028957) соответственно.

4. Бессобытийная выживаемость пациентов с рецидивами в зависимости от первоначального лечения при использовании протокола ОЛЛ БФМ 90 составила 24%, протокола ОЛЛ МБ 91 - 6%; общая выживаемость при лечении по ОЛЛ БФМ 90 - 39%, ОЛЛ МБ 91 - 24%, статистически значимых различий нет. Бессобытийная выживаемость была максимальна в группе больных с изолированными экстрамедуллярными рецидивами (нейро и тестикулярными) и составила 28%.

Практические рекомендации

1. Разработанная база данных для больных ОЛЛ рекомендуется к применению для оценки вероятности рецидива и определения первичной резистентности к лечению в рамках проспективных мультицентровых исследований.

2. Для пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами должен проводиться поиск донора для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток уже в момент постановки диагноза, в связи с высоким риском развития рецидива.

101