Результаты программного лечения острого лимфобластного лейкоза у детей первого года жизни

Шориков, Егор Валерьевич

Диссертации по медицине → Гематология и переливание крови

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Результаты программного лечения острого лимфобластного лейкоза у детей первого года жизни

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Шориков, Егор Валерьевич Москва 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.29

Автореферат диссертации по медицине на тему Результаты программного лечения острого лимфобластного лейкоза у детей первого года жизни

На правах рукописи

ШОРИКОВ Егор Валерьевич

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОГРАММНОГО ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ

14.00.09 Педиатрия 14.00.29 Гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2005

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте детской гематологии Минздрава Российской Федерации (директор -член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г. Румянцев).

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор А.И. Карачунский Кандидат медицинских наук Л.Г. Фечина

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Е.В. Неудахин доктор медицинских наук Н.В. Мякова

Ведущее учреждение:

Научный центр здоровья детей РАМН

Защита диссертации состоится 2005 г. в час, на за-

седании Диссертационного совета Д 208.050.01 в НИИ детской гематологии Минздрава Российской Федерации (117997, Москва, Ленинский проспект, 117)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ детской гематологии

Автореферат разослан г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В.М. Чернов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у младенцев характеризуется уникальными эпидемиологическими, биологическими и клиническими особенностями. Заболеваемость ОЛЛ у детей в возрасте до 1 года составляет 20 случаев на 1 миллион живорожденных младенцев (С.А. Felix, B.J. Lange, 1999). Важнейшей биологической особенностью острой лимфобластной лейкемии у детей до года является наличие аномалий 11q23 региона и/или их молекулярных эквивалентов -транслокаций гена MLL.

По данным большинства известных клинических групп, таких как: AIEOP, BFM, CCG, DFCI, EORTC, MRC UKALL, POG, SJCRH, бессобытийная выживаемость у детей с ОЛЛ младше года не превышает 35-40%. Возраст младше 3 месяцев, хромосомные аберрации с участием 11q23, пре-пре-В-фенотип бластных клеток в сочетании с отсутствием экспрессии CD10, а также поздний ответ на терапию стероидами являются главными факторами риска, определяющими плохой прогноз (G. Reaman, 1985; J.M. Chessels, 1994; A. Reiter, 1994; A.B. Biondi, 2000). Центральной проблемой является крайне небольшое количество таких больных. Поэтому единственным путём поиска более эффективных программ лечения является организация клинических исследований в рамках международной кооперации (Interfant 99, Infant CCG).

В России на протяжении многих лет задача эффективного лечения ОЛЛ у детей младше 1 года не ставилась вообще, а анализ результатов лечения лейкозов у детей до 3 лет, проведенный в 1993 г. С.А. Балакиревым, включал только 12 детей с ОЛЛ до 1 года. В описании лейкозов у детей этой возрастной группы зачастую отмечалось терминологическое несоответствие. Некоторые исследователи использовали термин этим

временные рамки появления клинических симптомов, и не учитывали, при этом, биологические и иммунологические особенности опухоли. Часть больных погибала с неустановленным диагнозом ОЛЛ, до этапа оказания специализированной гематологической помощи.

Внедрение в начале 90-х годов протокола лечения ОЛЛ у детей ALL-BFM 90m (О.В. Алейникова, 1994; А.Г. Румянцев и соавт, 1995; А.И. Карачунский и соавт., 1997), создание оригинального отечественного протокола ALL-MB 91 и организация первого отечественного мультицентрового исследования ALL-MB 91 и ALL-BFM 90 (А.И. Карачунский, 1999; А Г. Румянцев, А.И. Карачунский и соавт., 2002; Н.В. Мякова, 2002; Л.Г. Фечина, 2003) значительно улучшило ситуацию с лечением детского ОЛЛ в России и Белоруссии. Однако оба вышеуказанных протокола не предусматривали специальной ветви терапии для лечения детей младшей возрастной группы.

Оценка количества детей с ОЛЛ до года, детальный анализ клинических и биологических особенностей ОЛЛ у этой группы больных и, наконец, детальный анализ эффективности программной терапии в отечественных отделениях онкогематологии с выделением факторов риска и особенностей ухода и клинического ведения этих пациентов являются сегодня актуальной задачей онкогематологии.

Цель исследования: анализ клинических особенностей и оценка эффективности программной терапии острого лимфобласт-ного лейкоза у детей первого года жизни методом ретроспективного клинического исследования в отделениях онкогематологии России, Белоруссии и Киргизии.

Задачи исследования: 1 Создание базы данных первичных пациентов с ОЛЛ первого года жизни в России, Белоруссии и Киргизии.

2. Изучение инициальных клинических характеристик больных ОЛЛ первого года жизни: распределение по полу, уровню инициального лейкоцитоза и возрасту в данной группе пациентов, а также особенностей иммунофенотипа и молекулярной биологии властных клеток.

3. Проведение анализа результатов лечения в зависимости от инициальных клинических характеристик и качества ответа на индукционный этап лечения.

4. Сравнение результатов лечения на различных программах химиотерапии и определение прогностической значимости возраста на момент установления диагноза в возрастных подгруппах детей первого и второго полугодий жизни.

Научная новизна

Впервые в отечественной клинической практике представлены репрезентативные сведения о группе детей с первично установленным диагнозом ОЛЛ до 1 года и изучены клинические особенности течения ОЛЛ в данной возрастной группе. Проведен сравнительный анализ результатов терапии ОЛЛ у детей младше 1 года по протоколам ALL-BFM 90 и ALL-MB 91 с аналогичной группой больных, получавших лечение по другим программам химиотерапии. Установлено, что пациенты с ОЛЛ в возрасте до 1 года имеют значимо худший прогноз по сравнению с другими возрастными группами. При сравнительном анализе кривых выживаемости выявлено, что эффективность терапии на протоколе ALL-MB 91 не ниже, чем на других программах химиотерапии. Показано, что основными факторами риска в данной возрастной группе являются: возраст младше 6 месяцев и инициальный гиперлейкоцитоз свыше 100 тыс в 1 мкл периферической крови.

Практическая значимость

Ретроспективный анализ показал, что большинство клиник имеют возможность проводить интенсивное программное лечение детей с ОЛЛ в возрасте до 1 года.

Результаты исследования дают основания считать возраст пациента менее 1 года на момент установления диагноза фактором риска, имеющим статистически достоверное негативное влияние на прогноз заболевания.

Неудовлетворительные результаты лечения вне зависимости от вида проводимой программной терапии демонстрируют необходимость разработки принципиально новой стратегии лечения ОЛЛ у детей 1 года жизни в рамках многоцентрового проспективного исследования.

Созданная компьютерная база данных, в дальнейшем может быть использована для анализа эффективности и токсичности терапии ОЛЛ у детей в возрасте до 1 года.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на Международном симпозиуме по детской онкологии и гематологии. Минск, 2002 г.; областной итоговой научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии и хирургии детского возраста, анестезиологии и реаниматологии», Екатеринбург, 2002 г; IV Всероссийском совещании руководителей центров (отделений) детской гематологии/онкологии, 2003 г., Москва; рабочих совещаниях Российско-Белорусской Кооперативной группы по лечению ОЛЛ (2003, 2004 гг.); Ill съезде иммунологов России, 2004 г., Екатеринбург.

Диссертация апробирована на совместной научно-

практической конференции сотрудников НИИ Детской Гематологии и

Российской детской клинической больницы 4 июня 2004 г. По мате-6

риалам диссертации опубликовано 4 работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения, библиографического указателя, включающего 28 работ отечественных, 103 зарубежных авторов, и списка сокращений. Работа иллюстрирована 21 таблицей, 26 рисунками и 2 клиническими примерами.

Работа выполнена в ГУ НИИ детской гематологии МЗ РФ (директор ГУ НИИ ДГ - член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г. Румянцев) на базах детских отделений гематологии/онкологии Российской детской клинической больницы Минздрава РФ (главный врач - доктор медицинских наук, профессор H.H. Ваганов), Республиканского научно-практического центра детской онкологии и гематологии республики Беларусь, г. Минск (директор - доктор медицинских наук, профессор О.В. Алейникова), Морозовской детской клинической больницы г. Москвы (главный врач - заслуженный врач России, доктор медицинских наук, профессор М.А. Корнюшин), Московского областного онкологического диспансера г. Балашиха (главный врач - Р.Ф Совкова), Областной детской клинической больницы г. Нижнего Новгорода (главный врач - Л.А. Смирнова), Областной детской клинической больницы № 1 г. Екатеринбурга (главный врач -к-м.н. С.Н. Боярский), МУЗ Детской городской больницы г. Сочи Краснодарского края (главный врач - заслуженный врач России, к.м.н. A.C. Григорьев), Городской детской клинической больницы г. Новокузнецка Кемеровской области (главный врач - С.П. Щепетков), Коми республиканского кардиологического диспансера, г. Сыктывкар, (главный врач -

A.B. Кузнецов), Центральной районной больницы г. Новосибирска

(главный врач - О И Берген), Областной клинической больницы г Гомель (главный врач - А.И Касим), Областной детской больницы г Могилева (главный врач - В А Малашко), Областной детской больницы г. Перми (главный врач - к м.н. В.И Баторин), Областной детской клинической больницы г Челябинска (главный врач - Е И Летянин), Детской городской больницы № 1 г. Санкт-Петербурга (главный врач - к.м н А.В Каган), Национального центра онкологии Республики Кыргызстан (директор - доктор медицинских наук, профессор Р.А Абдылдаев).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Пациенты: в исследование были включены дети в возрасте до 1 года с первично установленным диагнозом ОЛЛ, не получавшие какой-либо предшествующей химиотерапии до момента поступления в клинику Подтверждение диагноза ОЛЛ всегда сопровождалось проведением цитологического, цитохимического и/или иммунологического исследований.

Набор пациентов в исследование: всего была собрана информация о 80 первичных больных с ОЛЛ в возрасте до 1 года получавших лечение в различные сроки в 17 специализированных отделениях, предоставивших данные для настоящего исследования (табл.1). Основные сведения о больных были собраны путем проспективной регистрации в рамках исследования МБ-БФМ, которое сначала шло в моноцентровом варианте, а в последующем в многоцентровом. Часть данных была любезно предоставлена клиниками, не входящими в мультицентровое исследование. Сбор информации в этом случае осуществлялся при помощи анкет, передаваемых по электронной почте или факсимильной связи. Дата завершения набора пациентов в исследование - 08.09 2003 Все расчеты произведены на 01 11.2003

Таблица 1 Распределение первичных пациентов с ОЛЛ в возрасте до 1 года по клиникам, участвующим в исследовании

Отделение Период регистрации Общее количество пациентов Пациенты до 1 года

Отделение детской онкологии МООД, г. Балашиха 24.08.00-8.09.02 44 3

Отделение детской онкологии НЦО РК, г. Бишкек 1.01.00-1.01.01 42 1

Отделение детской гематологии РНПЦ РМ, г. Гомель 1.01.90-8.09 03 126 2

Отдел детской онкологии и гематологии, ОДКБ № 1, Екатеринбург 24.08.95-8.09.03 124 14

РНПЦ Детской онкологии и гематологии, г. Минск 1.01 92-1.01.03 740 14

Отделение онкогематологии О ДБ, г. Могилев 1.01.96-1.01.03 34 1

Отделение гематологии Мо-розовской ДГБ, Москва 1.04.95-8.09.03 222 1

Отделение гематологии ОДКБ № 1, г. Нижний Новгород 17.03.96-8.09.03 110 8

Отделение онкогематологии ГДБ № 4, г. Новокузнецк 15.03.97-1.05.02 42 4

Отделение гематологии ЦРБ, г. Новосибирск 1.01.02-8.09.03 41 1

Отделения общей гематологии и онкогематологии РДКБ, Москва 1.06.91-1.05.02 395 14

Отделение гематологии ОДБ, г. Пермь 1.01.02-1.01.03 13 1

Отделение гематологии МУЗ ДГБ, г. Сочи 11.11.95-1.05.02 132 6

Отделение гематологии ДГБ № 1, Санкт-Петербург 1.01.92-1.01.03 244 6

Отделение детской кардиологии и заболеваний соединительной ткани КРКД, г. Сыктывкар 26.10.99-1.05.02 19 2

Отделение онкогематологии ОДКБ № 1, г. Челябинск 1.01 01-1.01.03 33 2

Всего 2361 80

Медиана наблюдения для данной группы пациентов составила 18 месяцев.

Включение пациентов в исследование

Критерии включения пациентов в анализ результатов программной терапии:

- возраст на момент установления диагноза - от 0 до 11 мес. 29 дней;

- диагноз ОЛЛ подтвержден цитологическими и цитохимическими исследованиями, а при возможности дополнен проведением иммунологического типирования опухолевых клеток;

- согласие родителей или других законных представителей пациента на лечение.

Пациенты исключались из исследования, если был верен хотя бы один из критериев исключения.

Критерии исключения пациента из анализа:

- ошибки в диагностике,

- смерть, наступившая до установления диагноза ОЛЛ или до начала программной терапии;

- отказ родителей от лечения

Таким образом, в исследование были включены 80 первичных больных до 1 года из 2361 пациента с установленным диагнозом ОЛЛ, получавших лечение в 17 специализированных отделениях, что составило 3,38% от общей популяции Результаты анализа всей группы первичных пациентов в соответствии с вышеперечисленными требованиями представлены в табл. 2

Из 73 исследуемых пациентов 36 детей получали лечение по программе ALL-BFM 90, в соответствии с протоколом ALL-MB 91 лечи-

лись 27 больных и 10 детей получали другие виды программной химиотерапии

Таблица 2 Включение детей с ОЛЛ в возрасте до 1 года в

ретроспективное исследование

Протокол Всего

Первичные пациенты 80

Смерть до начала терапии 0

Несоответствие основным критериям 0

Отказ родителей 7

Исследуемые пациенты 73

Критерии диагностики

Диагноз ОЛЛ устанавливался при проведении морфологического, цитохимического и иммунологического исследования костного мозга, содержание лейкемических лимфобластов в котором превышало 25% В ряде клиник проводилось цитогенетическое и/или молеку-лярногенетическое исследование костного мозга на наличие специфических транслокаций с вовлечением региона 11q23 и MLL-реарранжировок.

Поражение центральной нервной системы (ЦНС) диагностировалось: при наличии свыше 5% лимфобластов в цитопрепарате и ци-тозе ликвора более 5 клеток/мкл, а также при визуальном выявлении опухолевых масс в ЦНС на КТ/МРТ; при специфическом поражении V и VII пар черепных нервов и/или наличии лейкемической инфильтрации на глазном дне.

Плохим или медленным ответом на 8 день предварительной фазы индукции, считалось наличие 1000 и более бластных клеток в 1 мкл периферической крови.

Плохим или медленным ответом на 15 день индукции считалось наличие свыше 25% бластов в костном мозге

Описание протоколов

Большинство пациентов получали терапию в рамках протоколов ALL-BFM 90 и ALL-MB 91 Основные особенности программы ALL-MB 91 заключались в использовании дексаметазона в качестве базового стероидного препарата, длительного применения L-аспарагиназы, уменьшении кумулятивной дозы антрацикпинов.

В протоколе ALL-BFM 90 использовалась интенсивная двухфазная индукция 8 препаратами, высокие дозы метотрексата в протоколе М и интенсивная отсроченная двухфазная консолидация в протоколе II.

Учитывая гибридную природу ОЛЛ у детей в возрасте до 1 года, в протокол INTERFANT 99 были включены терапевтические элементы из программ лечения как ОЛЛ, так и острого миелобластного лейкоза - применение высокодозного цитозара сразу после окончания индукционной терапии и длительное использование низкодозирован-ного цитозара.

Протокол COALL-05-92 предусматривал проведение индукции 8 препаратами и консолидации с использованием выскодозного цитозара и метотрексата, а также L-аспарагиназы, тенипозида в сочетании с ротационными недельными курсами 6-меркаптопурина и 6-тиогуанина.

При проведении лечения по программе VPR распределение пациентов по группам риска не проводилось, и все дети получали стандартное лечение вне зависимости от факторов риска.

Проведение краниального облучения детям в возрасте до 1 года не было предусмотрено ни в одной из используемых программ химиотерапии.

Отличия в распределении по группам риска заключались в

следующем: 12

- на протоколе ALL-MB 91 все пациенты в возрасте до 1 года были отнесены к группе риска и получали более интенсивное лечение по сравнению с пациентами группы стандартного риска;

- на протоколе ALL-BFM 90 возраст до 1 года не рассматривался как фактор прогноза, и все пациенты распределялись на три группы риска в зависимости от других прогностических факторов;

- к группе высокого риска на протоколе INTERFANT 99 были отнесены пациенты, имевшие более 1000 бластных клеток в 1 мкп периферической крови на 8 день монотерапии преднизолоном;

- в рамках протокола COALL-05-92 возраст младше 1 года рассматривался как значимый фактор прогноза. Эти дети были отнесены к группе высокого риска и получали более интенсивное лечение.

Из-за малого числа пациентов, получавших лечение по программам VPR, COALL и INTERFANT, не представляется возможным провести статистический анализ в каждой отдельно взятой группе, поэтому, при расчете показателей бессобытийной и общей выживаемости они были объединены в одну группу

Схемы программ и структура терапевтических элементов протоколов представлены в основном тексте диссертации

Анализ результатов

Результаты терапии оценивались по уровню достижения полной ремиссии (CR), количеству рецидивов, летальных исходов в полной ремиссии и числу больных, находящихся в полной продолжительной ремиссии (CCR), а также по кривым бессобытийной (EFS) и общей (OS), выживаемости, построенным по методу Каплан-Майер

Ремиссия регистрировалась при наличии менее 5% бластных клеток и полиморфной цитологической картине в костном мозге, нормальном анализе крови и при отсутствии экстрамедуллярных поражений.

Смерть в индукции определялась как летальный исход в течение первых 60 дней от начала лечения.

На программе ALL-MB 91 рефрактерными к терапии считались пациенты, не достигшие ремиссии на 36 день лечения, а на ALL-BFM 90 - пациенты, не достигшие ремиссии после третьего блока химиотерапии на ветви высокого риска. Учитывая разнообразие программ химиотерапии, используемых в 3 группе пациентов, к числу рефрактерных были отнесены больные, не достигшие ремиссии к 60 дню лечения.

Потерянными из под наблюдения (Lost to follow up - LFU) считались пациенты, о которых отсутствовала информации в течение года и более.

Рецидив - появление свыше 25% бластов в костном мозге и/или поражение ЦНС, и/или лейкемическая инфильтрация другой локализации после достижения клинико-морфологической ремиссии.

В анализ бессобытийной выживаемости были включены все исследуемые пациенты

Цензурированными событиями считались:

- потеря из под наблюдения (LFU);

- пациент жив.

В качестве полных (complete) событий считались:

- смерть в индукции,

- отсутствие ответа на терапию (nonresponder),

- смерть в ремиссии;

- рецидив;

- вторичная опухоль

Временной интервал рассчитывался с момента установления диагноза до момента наступления события, а в случае смерти в индукции и отсутствия ответа на терапию интервал приравнивался к нулю.

В анализ общей выживаемости были включены все исследуемые пациенты. Цензурированными событиями считались:

- выход из-под наблюдения (LFU);

- пациент жив

Полным событием считалась только смерть.

Временной интервал рассчитывался с момента установления диагноза до момента наступления события.

Для сравнения кривых выживаемости использовался непараметрический Log-rank критерий. При сравнении групп пациентов по качественным признакам использовался критерий х2-квадрат для четырехпольной таблицы сопряженности. Оценивался уровень достоверности р, различия считались достоверными при р<0,05. Анализ результатов проводился с использованием программ для статистической обработки данных STATISTICA for Windows 6.0 и Prism 3.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведен анализ вторичных данных инициальных клинических характеристик, полученных в результате ретроспективного исследования ОЛЛ у детей в возрасте до 1 года, получавших программное лечение.

Всего было проанализировано 80 детей в возрасте от 0 до 12 месяцев с ОЛЛ В ходе анализа было установлено:

- среди заболевших количество девочек в 2 раза превышает

количество мальчиков и прямо противоположно распреде-

лению по полу в старших возрастных группах;

- поражение ЦНС к моменту установления диагноза зарегистрировано более чем у четверти пациентов;

- инициальный гиперлейкоцитоз >100 ООО /мкл у детей в возрасте до 1 года встречается достоверно чаще, чем у детей старших возрастных групп;

- пре-пре-В-иммунофенотип (про-В) зарегистрирован более чем у половины пациентов, тогда как Т-ОЛЛ диагностирован только у 2 детей;

- наличие хромосомных аберраций у детей с ОЛЛ в возрасте младше 1 года выявлено у 67% из числа обследованных пациентов, причем 64% составляли аномалии региона 11 <123.

Инициальные характеристики пациентов представлены в табл 3.

Таблица 3 Инициальные характеристики пациентов с ОЛЛ в

возрасте до 1 года

Пациенты Количество ALL-BFM ALL-MB Другие Р

Всего 80

Исследуемые пациенты 73 36 27 10

Возраст, мес., медиана (тт-тах) 5 (1-11 мес. 26 дней) 5 (1-11 мес. 15 дней) 6 (1-11 мес. 26 дней) 10 (4 -11 мес. 17 дней) 0,067

Мальчики/ Девочки 27/53 (1 : 1,96) 11/25 8/19 4/6 0,21

Поражение ЦНС 17 (21,2%) 8 9 0 0,17

Поражение средостения 11 (13,7%) 1 7 2 0,059

Инициальный лейкоцитоз < 100 ООО/мкл > 100 000/мкл 37 (50,7%) 36 (49,3%) 19 17 13 14 5 5 0,979

Данные иммунологического обследования пациентов представлены в табл.4

Таблица 4 Распределение по иммунофенотипу бластных клеток

среди обследованных пациентов с ОЛЛ в возрасте до 1 года

Пациенты Количество

п %

Всего пациентов 80 100

Фенотип не известен 29 36,25

Фенотип известен 51 63,75

Пре-пре-В 26 50,9

Соттоп-ОЛЛ 15 29,4

Пре-В 8 15,6

Пре-Т/Т-линейный ОЛЛ 2 3,9

Данные цитогенетического и молекулярногенетического обследования пациентов представлены в табл. 5.

Таблица 5 Распределение пациентов с ОЛЛ в возрасте до 1 года в зависимости от наличия генетических аномалий среди

обследованных больных

Пациенты Количество

п %

Всего пациентов 80 100

Цитогенетическое исследование проведено 31 38,75

Молекулярногенетическое исследование проведено 12 15

Хромосомные аберрации

Всего 11я23 из них 1(4;11) 20 10 64,52 32,25

с!е! 9д22 1 3,2

В табл 6 представлены результаты лечения ОЛЛ у детей до 1 года. Из 73 исследуемых пациентов - 7 (9,6%) детей погибли на этапе индукции ремиссии. Достигло ремиссии 66 пациентов, что составило 90,4% В полной продолжительной ремиссии от осложнений, связан-

ных с терапией погибло 5 (7,5%) больных Всего на момент завершения анализа рецидивы развились у 26 (39,3%) пациентов

Таблица 6 Результаты лечения ОЛЛ у детей в возрасте до 1 года

Пациенты Количество

п %

Первичные пациенты 80

Смерть до начала терапии 0

Отказ родителей от лечения 7

Исследуемые пациенты 73

Смерть в индукции 7 9,6

Не ответили на терапию 0 0

Достигли ремиссии 66 90,4

Рецидив 26 39,3

Смерть в ремиссии 5 7,5

Вторичная опухоль 0 0

Потеря наблюдения 3 4,5

Полная продолжительная ремиссия 32 43,8

Бессобытийная выживаемость детей в группе до 1 года продемонстрирована на рис. 1 и составила 34%±6%.

1.0

0,9

0,8

0,7

Ь 0.6 8

£ 0,5 о

I" 0,4

0,3 0,2 0,1 0,0

Время наблюдения, годы

п=73 в ППР 32; ЕРБ 0,34±0,06 Рис. 1. Бессобытийная выживаемость детей в возрасте до 1 года с ОЛЛ.

На рис. 2 представлена кривая общей выживаемости детей в

возрасте младше 1 года с ОЛЛ, которая составила 39%±8% 18

1 о

О 9

0,8 0,7

6 °.6

1 0,5 ш 0 4

0.3 0,2 0,1 0,0

4 6 8

Время наблюдения, годы

п=73 живы 40; ОБ 0,39±0,08 Рис 2. Общая выживаемость детей в возрасте до 1 года с ОЛЛ.

Незначительная разница в уровнях бессобытийной и общей выживаемости свидетельствует о том, что практически все дети с неблагоприятными событиями в дальнейшем погибали.

1. Результаты лечения пациентов с ОЛЛ в возрасте до 1 года в зависимости от уровня инициального лейкоцитоза.

В табл. 7 представлены результаты лечения пациентов в зависимости от уровня инициального лейкоцитоза. При сравнении инициальных характеристик было установлено, что количество детей в группах с уровнем лейкоцитов < 100 тыс. в мкл (37 пациентов) и > 100 тыс. в мкл (36 пациентов) на момент установления диагноза было одинаково. Среди пациентов с уровнем инициального лейкоцитоза а 100 тыс. в мкл число погибших в индукции ремиссии было 2,5 раза выше, чем среди больных с инициальным лейкоцитозом <100 тыс. в мкл - 5 (13,9%) и 2 (5,4%) соответственно. В группе детей с уровнем лейкоцитов ^ 100 тыс в мкл на момент диагностики число погибших в ремиссии от осложнений терапии - 4 (12,9%) значительно превышало число

погибших в ремиссии в группе больных с лейкоцитозом <100 тыс в мкл -1 (2,8%).

Таблица 7 Результаты лечения пациентов с ОЛЛ в возрасте до 1 года в зависимости от уровня инициального лейкоцитоза

Лейкоцитоз <100 0001мкл >100 000 /мкл

п % п %

Всего пациентов 37 100 36 100

Смерть в индукции 2 5,4 5 13,9

Не ответили на терапию 0 0 0 0

Достигли ремиссии 35 94,5 31 86,1

Рецидив 11 31,4 15 48,3

Смерть в ремиссии 1 2,8 4 12,9

Вторичная опухоль 0 0 0 0

Потеря наблюдения 3 8,5 0 0

Полная продолжительная ремиссия 20 54,5 12 33,3

Бессобытийная выживаемость у младенцев с лейкоцитозом <100 тыс. в мкл была достоверно выше, чем у детей с инициальным уровнем лейкоцитов 100 тыс. и более - 50%±10% и 20%±7% соответственно (р=0,005) (рис. 3). 1.0

0,9

0,8 0,7

1 0,5 о

£ 0,4 0,3 0,2 0,1 о.о

I____

!_од-Напк Тез1 р = ,00546

1 2 3 4 5 6 7

Время наблюдения, годы

- <100 000 /мкл п=37; в ППР 20; ЕРБ 0,50 ±0,10

- - - гЮО 000 /мкл п=36; в ППР 12; ЕРБ 0,20 ± 0,07

Рис. 3. Бессобытийная выживаемость пациентов с ОЛЛ в возрасте до 1 года в зависимости от уровня инициального лейкоцитоза.

Общая выживаемость у младенцев с лейкоцитозом < 100 тыс в мкп также была достоверно выше, чем у детей с инициальным уровнем лейкоцитов 100 тыс. и более - 54%±9% и 25%±1% соответственно (р=0,016) (рис. 4).

1,0

0,9

0,8

0,7

| 0,6

Е 0,5

а.

т 0,4 0,3 0,2 0.1

:п

г_

(.од-Г*апк Тем р = ,01582

0 2 4 6 8

Время наблюдения, годы

— <100 ООО /мкл п=37; живы 24; ОБ 0,54 ± 0,09

- - - ¿100 ООО /мкл п=36; живы 16; ОБ 0,25 ±0,10

Рис 4. Общая выживаемость пациентов с ОЛЛ в возрасте до 1года в зависимости от уровня инициального лейкоцитоза.

2. Результаты лечения пациентов с ОЛЛ младше 1 года в зависимости от возраста

Результаты лечения пациентов диагноз ОЛЛ, у которых был установлен в возрасте от 0 до 6 месяцев и с 6 до 12 месяцев, представлены в табл. 8. Количество погибших на этапе индукционной терапии среди детей младше 6 месяцев более чем в два раза превышало число погибших в группе старше 6 месяцев: 5 (13,5%) и 2 (5,5%) соответственно. Количество пациентов, достигших ремиссии в установленные сроки значимо не отличалось: 32 (86,5%) в группе младше 6 месяцев и 34 (94,5%) в группе старше 6 месяцев. Однако частота смертей в ремиссии среди детей старше 6 месяцев было более чем в

4 раза ниже, чем среди детей до 6 месяцев: 1 (2,9%) и 4 (12,5%) соот-

ветственно. В полной продолжающейся ремиссии на момент завершения исследования находилось 11 (29,7%) пациентов младше 6 месяцев и 21 (58,3%) пациентов, диагноз ОЛЛ у которых был установлен в возрасте от 6 до 12 месяцев. Бессобытийная выживаемость в группе детей первого полугодия жизни составила 18%±8%, а у пациентов старше 6 месяцев была достоверно выше (р=0,006) и составила 51%±10% (рис. 5).

Таблица 8 Результаты лечения пациентов с ОЛЛ младше 1 года в

зависимости от возраста

Возраст < 6 мес £ 6 мес

п % п %

Всего пациентов 37 100 36 100

Смерть в индукции 5 13,5 2 5,5

Не ответили на терапию 0 0 0 0

Достигли ремиссии 32 86,5 34 94,5

Рецидив 16 50 10 29,4

Смерть в ремиссии 4 12,5 1 2,9

Вторичная опухоль 0 0 0 0

Потеря наблюдения 1 3,1 2 5,9

Полная продолжительная ремиссия 11 29,7 21 58,3

Log-Rank Test р = 00664

4 6 6 7

Время наблюдения, годы

- <6 months п=37 в ППР 11; EFS 0,18 ± 0,08

- - 6-12 months п=36 в ППР 21, EFS 0,51 ± 0,10

Рис 5. Бессобытийная выживаемость детей с ОЛЛ младше 1 года в зависимости от возраста.

При сравнении кривых общей выживаемости двух исследуемых возрастных групп также получены статистически достоверные различия (р=0,004) 29%±9% у пациентов в возрасте до 6 месяцев и 53%±12% у пациентов старше 6 месяцев (рис 6).

1,0 0,9 0.8 0,7

й °'6

1 0,5

1 0,4 0,3 0,2 0.1

0,0

Log-Rank Test р = ,00468

0 2 4 6 8 10 12

Время наблюдения, годы

- <6 months п=37; живы 14; OS 0,29 ± 0,09

- - - 6-12 months п=36; живы 26; OS 0,53 ± 0,12

Рис. 6. Общая выживаемость детей с ОЛЛ младше 1 года в зависимости от возраста.

3. Результаты лечения пациентов с ОЛЛ в возрасте до 1 года в зависимости от наличия экспрессии властными клетками антигена CD 10

Влияние иммунофенотипа на выживаемость детей младше 1 года с ОЛЛ представлено в табл. 9. Среди пациентов с CD10 положительным (CD10+) фенотипом на индукции погибло 2 (9%) детей, ремиссии достигли 20 (90,9%), рецидив развился у 5 (20%). В группе больных с отсутствием экспрессии CD10 (CD10-) на индукции также погибло 2 (7,6%), ремиссии достигли 24 (92,3%) пациента, а рецидив развился более чем у половины больных - 13 (54,1%).

Таблица 9 Результаты лечения пациентов с ОЛЛ в возрасте до 1 года в зависимости от экспрессии антигена СОЮ

Экспрессия СОЮ CD 10+ CD10 -

п % п %

Всего анализируемых пациентов 22 100 26 100

Смерть в индукции 2 9 2 7,6

Не ответили на терапию 0 0 0 0

Достигли ремиссии 20 90,9 24 92,3

Рецидив 5 25 13 54,1

Смерть в ремиссии 1 5 1 4,7

Вторичная опухоль 0 0 0 0

Потеря наблюдения 0 0 0 0

Полная продолжительная ремиссия 14 63,6 10 38,4

Бессобытийная выживаемость в группах детей с Сй10+ и СБЮ- иммунофенотипом отличалась и составила 50%±12% и 28%±10% соответственно (рис. 7), однако эти различия в уровнях бессобытийной выживаемости оказались статистически незначимыми (р=0,47)

1.0 0,9 08 0,7 Е °'6

1 05 &

m 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

Log-Rank Test р - 47580

4 5 6

Время наблюдения, годы

-CD10 позитивные п=22 в ППР 14; EFS 0,50 ± 0,12

- - - CD10 негативные п=26 в ППР 10; EFS 0,28 + 0,10

Рис. 7. Бессобытийная выживаемость пациентов с ОЛЛ в возрасте до 1 года в зависимости от экспрессии антигена CD10.

Общая выживаемость в группах детей с СР10+ и СОЮ- имму-нофенотипом также отличалась, составив 68%±10% и 33%±10% соответственно (рис 8), однако и эти различия в уровнях общей выживаемости оказались статистически незначимыми (р=0,22)

1 О

0,9 ч

0,8 г; _ ч_____

£ 06

(к о 05

и т 0,4 03 02 I _

01 пп 1_од-Капк Теа* р = ,

01 23456789 10

Время наблюдения, годы

-СОЮ позитивные п=22 живы 16; ОБ 0,68 ± 0,10

- - - СОЮ негативные п=26 живы 11; ОБ 0,33 ± 0,10

Рис. 8 Общая выживаемость пациентов с ОЛЛ в возрасте до 1 года в зависимости от экспрессии антигена Сй 10.

4. Результаты лечения пациентов с ОЛЛ до 1 года в зависимости от наличия аномалий региона 1^23

Анализ влияния различных аномалий региона 11я23 на выживаемость детей с ОЛЛ до 1 года представлен в табл. 10. Всего был обследован 31 ребенок- у 20 (64,52%) пациентов были выявлены различные аномалии региона 11423, у 11 (35,48%) детей структурных нарушений хромосомы 11 выявлено не было В обеих группах все пациенты достигли ремиссии. Однако количество рецидивов в группе пациентов, имеющих аномалии региона 11ц23, в три раза превышало количество рецидивов у пациентов, которые не имели подобных нарушений 12 (60%) и 2 (18,1%) соответственно. На момент проведения исследования в полной продолжающейся ремиссии находились только 8

(40%) детей из числа, имеющих дефект 11 хромосомы и 9 (75%) пациентов у которых данного генетического нарушения выявлено не было Таблица 10 Результаты лечения пациентов с ОЛЛ в возрасте до 1 года в зависимости от наличия аномалий региона 11я23

Наличие Мц23 11q23 + 11q23-

п % п %

Всего анализируемых пациентов 20 100 11 100

Смерть в индукции 0 0 0 0

Не ответили на терапию 0 0 0 0

Достигли ремиссии 20 100 11 100

Рецидив 12 60 2 18,1

Смерть в ремиссии 0 0 0 0

Вторичная опухоль 0 0 0 0

Потеря наблюдения 0 0 0 0

Полная продолжительная ремиссия 8 40 9 75

EFS в группе 11q23 «позитивных» пациентов составила 24%±11%, в группе 11q23 «негативных» - 50%±25% (р=0,25) (рис.9), OS в группе 11q23 «позитивных» пациентов составила 32%±12%, в группе 11q23 «негативных» - 83%+15% (р=0,14) (рис 10). 1,0 0,9 0,8 0,7

£ °.в о

£ 0,5

ш 0,4 0,3 0,2 0 1

Log-Rank Test р = 25999

1,0 1,5 2,0

Время наблюдения, годы

2 5

— 11q23 позитивные п=20 в ППР 8; EFS 0,24 ±0,11

- - - 11q23 негативные п=11 в ППР 9; EFS 0,50 ± 0,25

Рис. 9. Бессобытийная выживаемость пациентов с ОЛЛ в возрасте до 1 года в зависимости от наличия аномалий региона 11q23 26

Отсутствие статистической достоверности связано с небольшим числом обследованных пациентов, однако тенденция прослеживается явно, что соответствует многочисленным публикациям, указывающим на отрицательное влияние аномалий региона 1^23 на прогноз ОЛЛ у детей первого года жизни 1,0 0,9

0,8 0,7

¡3 °'6

1 0,5

I" 0,4 0,3 0,2 0,1 00

ид-Рапк Тег! р = ,13889

0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

Время наблюдения, годы

3,0

3,5

4,0

— 11я23 позитивные п=20живы 10; ОЭ 0,32 ±0,12

- - - 11д23 негативные п=11 живы 10; ОЭ 0,83 ±0,15

Рис 10. Общая выживаемость пациентов с ОЛЛ в возрасте до 1 года в зависимости от наличия аномалий региона 11д23

5 Результаты лечения детей с ОЛЛ до 1 года в зависимости от режима химиотерапии

Результаты сравнительного анализа эффективности различных программ химиотерапии представлены в табл. 11 Из 36 детей, получавших лечение по протоколам группы ВРМ - 6 (16,7%) погибли на этапе индукционной терапии, 30 пациентов (83,3%) достигли полной ремиссии Рецидивы развились у 14 (46,4%) больных, 2 (6,6%) пациентов погибли в ремиссии от осложнений химиотерапии, 2 (6,6%) поте-

ряны из под наблюдения. В полной продолжающейся ремиссии на момент проведения исследования находилось 12 (33,3%) пациентов

Таблица 11 Результаты лечения детей с ОЛЛ в возрасте до 1 года

в зависимости от режима химиотерапии

Протокол ALL- BFM ALL -МВ Другие

п % п % п %

Всего пациентов 36 100 27 100 10 100

Смерть в индукции 6 16,7 1 3,7 0 0

Non-responder 0 0 0 0 0 0

Достигли ремиссии 30 83,3 26 96,3 10 10

Рецидив 14 46,4 7 26,9 5 50

Смерть в ремиссии 2 6,6 3 11,5 0 0

Вторичная опухоль 0 0 0 0 0 0

Потеря наблюдения 2 6,6 0 0 1 10

Полная продолжитель- 12 33,3 16 59,2 4 40

ная ремиссия

Программную терапию по протоколу МВ получали 27 детей. Из них 26 (96,3%) достигли ремиссии, 1 (3,7%) пациент погиб во время проведения индукционной терапии. Рецидивы были зарегистрированы у 7 (26,9%) больных, 3 (11,5%) погибли в ремиссии. В полной продолжающейся ремиссии находились 16 пациентов (59,2%).

В группе детей, получавших лечение по другим программам химиотерапии, из 10 пациентов ни один не погиб на этапе индукционной терапии. Все пациенты достигли ремиссии в установленные сроки. У половины больных развились рецидивы, 1 пациент потерян из под наблюдения В полной продолжающейся ремиссии находились 4 (40%) пациентов.

При анализе бессобытийной и общей выживаемости статистически значимых различий между исследуемыми терапевтическими группами выявлено не было (рис. 11, 12).

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

Log Rank Test p = ,7674

РИС. 1 1 1 года в

1,0

0,9

0,8

0,7

(5 0,6

о; 0,5

а.

а> m 0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

1 2 3 4 5 6 7

Время наблюдения, годы

- -- BFM п=36 в ППР 12; EFS 0,34 ± 0.08

- MB п=27 в ППР 16; EFS 0,22 ± 0,16

- - - Другие п=10 в ППР 4; EFS 0,37 ± 0,17

Бессобытийная выживаемость пациентов с ОЛЛ в возрасте до зависимости от программы терапии.

~ L

п..

Log Rank Test р = ,5267

4 6 8

Время наблюдения, годы

-- -- ВРМ п=36 живы 15; ОЭ 0,35 ± 0,09

-МВ п=27 живы 19; ОБ 0,46 ± 0,15

- - - Другие п=10 живы 6; ОБ 0,40 + 0,18

Рис. 12. Общая выживаемость пациентов с ОЛЛ в возрасте до 1 года в зависимости от программы терапии.

6 Результаты лечения пациентов с ОЛЛ в возрасте до 1 года в зависимости от качества ответа на 8 и 15 дни лечения

В табл 12 представлены результаты лечения детей в зависимости от качества раннего ответа на инициальный этап терапии Из 62 пациентов с известным ответом на 8 день у 53 (85,48%) количество бластных клеток в 1 мкл периферической крови было < 1000 Плохой ответ был зарегистрирован у 9 (14,52%) детей Среди пациентов с плохим ответом на 8 день терапии количество рецидивов было больше: 50% против 34%. В полной продолжительной ремиссии находятся 47,7% детей из группы с хорошим ответом и 44,4% из группы с плохим ответом.

Таблица 12 Результаты лечения детей с ОЛЛ в возрасте до 1 года

в зависимости от ответа на 8 день терапии

Всего < 1000 бла- 2 1000 бла-

стов в 1 мкл стов в 1 мкл

п % п % п %

Известен ответ на 8 день 62 100 53 100 9 100

Смерть в индукции 3 4,84 2 3,77 1 11,11

Не ответили на терапию 1 1,61 1 1,89 0 0

Достигли ремиссии 58 93,55 50 94,39 8 88,89

Рецидив 21 36,21 17 34,00 4 50

Смерть в ремиссии 5 8,62 5 10,00 0 0

Вторичная опухоль 0 0 0 0 0 0

Потеря наблюдения 3 5,17 3 6,00 0 0

Полная продолжительная ремиссия 29 46,77 25 47,17 4 44,44

Бессобытийная выживаемость составила 34%+9% для пациентов с хорошим ответом и 38%±17% для пациентов с плохим ответом к 8 дню терапии, различия статистически не значимыми р=0,88 (рис 13).

1,0

0,9

0,8

0,7

Л § 0,6

¡5 § 0,5

о.

О) со 0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

-V,

1_од-Вапк Теэ! р = 88324

01 23456789 10 11

Время наблюдения, годы

-< 1000 бластов в 1 мкл, п=53 в ППР 25, ЕЯЭ 0,34 ± 0,09

- - - г 1000 бластов в 1 мкл, п=9 в ППР 4, ЕРЭ 0,38 ±0,17

Рис 13 Бессобытийная выживаемость пациентов с ОЛЛ в возрасте до 1 года в зависимости от качества ответа на 8 день терапии.

Из 65 пациентов с известным ответом на 15 день лечения -60 (92,31%) имели менее 25% бластов в костном мозге, у 5 (7,69%) детей был зарегистрирован плохой ответ (табл. 13). Среди пациентов, имевших плохой ответ на 15 день терапии, количество рецидивов было больше. 80% против 33,3% В полной продолжительной ремиссии находятся 50% детей из группы с хорошим ответом и 20% из группы с плохим ответом.

Бессобытийная выживаемость составила 38%±8% для пациентов с хорошим ответом и 20%±17% для пациентов с плохим ответом к 15 дню терапии, различия оказались статистически недостоверны р=0,28 (рис. 14).

Таблица 13 Результаты лечения детей с ОЛЛ в возрасте до 1 года

в зависимости от ответа на 15 день терапии

Всего < 25% бластов в КМ > 25% бластов в КМ

п % п % п %

Известен ответ на 15 день 65 100 60 100 5 100

Смерть в индукции 3 4,62 3 5,0 0 0

Не ответили на терапию 0 0 0 0 0 0

Достигли ремиссии 62 95,38 57 95,00 5 100

Рецидив 23 37,10 19 33,33 4 80

Смерть в ремиссии 5 8,06 5 8,77 0 0

Вторичная опухоль 0 0 0 0 0 0

Потеря наблюдения 3 4,84 3 5,26 0 0

Полная продолжительная ремиссия 31 47,69 30 50 1 20

1.0 0,9 0,8 0,7

е °'6

о.

ш 0,4 0,3 02 0,1

0,0

Ьод-Рапк Те1| р = 28497

4 5 6 7

Время наблюдения, годы

-Бластов в КМ > 25%; п=5, в ППР 1; ЕРЭ 0,20± 0,17

- - - Бластов в КМ < 25%; п=60; в ППР 30, ЕРв 0,38 ±0,08

Рис 14 Бессобытийная выживаемость пациентов с ОЛЛ в возрасте до 1 года в зависимости от качества ответа на 15 день терапии

7. Рецидивы

Из 66 пациентов, достигших ремиссии, у 26 (39,39%) были зарегистрированы рецидивы, развившиеся в различные сроки В табл. 14 представлены результаты анализа рецидивов в зависимости от времени возникновения и программы терапии У 23 детей (88,46%) диаг-32

ноз рецидива был установлен до истечения 18 месяцев с момента установления первичного диагноза и, таким образом, относились к категории очень ранних.

Таблица 14 Анализ рецидивов у детей с ОЛЛ в возрасте до 1 года в зависимости от времени возникновения и программы терапии

Всего ALL-BFM ALL-MB Другие Р

Всего пациентов 73 36 27 10

Ремиссии достигли 66 30 26 10

Рецидивы 26 (39,39%) 14 (46,67%) 7 (26,92%) 5 (50%) 0,59

Очень ранний 23 (88,46%) 12 (85,71%) 6 (85,71%) 5 (100%) 0,97

Ранний 2 (7,69%) 1 (7,14%) 1 (14,29%) 0 0,69

Поздний 1 (3,85%) 1 (7,14%) 0 0 0,66

В табл 15 представлены результаты анализа рецидивов в зависимости от локализации и программы терапии. У 20 (76,92%) пациентов были зарегистрированы костномозговые изолированные рецидивы Изолированные ЦНС рецидивы были диагностированы лишь у 2 пациентов, получавших лечение по программе ALL-MB 91 Комбинированные рецидивы развились только у пациентов, лечившихся в соответствии с протоколом ALL-BFM 90.

Анализ рецидивов в зависимости от локализации и времени возникновения показал, что наибольшее количество рецидивов, диагностированных до истечения 18 месяцев от момента начала терапии, были преимущественно изолированными костно-мозговыми, реже комбинированными (табл. 16). Изолированные рецидивы в ЦНС регистрировались редко и только на программе ALL-MB

РОС НАЦИОНАЛЬНА!Ь БИБЛИОТЕКА I СЦспрбург J 33

MW W i

Таблица 15 Анализ рецидивов у детей с ОЛЛ в возрасте до 1 года в зависимости от локализации и программы терапии

Протокол Всего А1.1_-ВРМ АИ.-МВ Другие р

Всего пациентов 73 36 27 10

Достигли ремиссии 66 30 26 10

Рецидивы 26 (39,39%) 14 (46,67%) 7 (26,92%) 5 (50%) 0,59

КМ изолированный 20 (76,92%) 10 (71,43%) 5 (71,43%) 5 (100%) 0,89

ЦНС изолированный 2 (7,69%) 0 2 (28,57%) 0 0,10

КМ+ЦНС 1 (3,85%) 1 (7,14%) 0 0 0,66

КМ+экстрамедуллярный 3 (11,54%) 3 (21,43%) 0 0 0,30

Таблица 16 Анализ рецидивов у детей с ОЛЛ в возрасте до 1 года в зависимости от локализации и времени возникновения

Вариант Всего Очень ранний Ранний Поздний

п % п % п % п %

комбинированный: КМ+ЦНС 1 1,52 1 100 0 0 0 0

комбинированный: КМ+экстрамедуллярный 3 4,55 3 100 0 0 0 0

костно-мозговой изолированный 20 30,3 18 90 1 5 1 5

ЦНС 2 3,03 1 50 1 50 0 0

Общий итог 26 39,39 23 88,46 2 7,69 1 3,85

Кумулятивный риск развития рецидива в течение 10 лет в группе больных ОЛЛ в возрасте до 1 года составил 56% (рис. 15).

0123458789 10 Время наблюдения, годы

п=66, рецидивов 26

Рис. 15. Кумулятивный риск развития рецидива у детей с ОЛЛ в возрасте до 1 года.

Таким образом, впервые в Российской Федерации, Республике Беларусь и Республики Кыргызстан в рамках ретроспективного муль-тицентрового исследования проанализирована большая группа пациентов с ОЛЛ в возрасте до 1 года. Все центры-участники продемонстрировали возможность проведения интенсивных программ терапии у младенцев, однако, в некоторых случаях наблюдалась селекция пациентов при решении вопроса о целесообразности проведения программной терапии. В связи с этим, наиболее перспективным подходом к повышению эффективности лечения ОЛЛ в данной возрастной является проведение единой терапии в рамках кооперативного рандомизированного проспективного исследования.

выводы

1. К характерным особенностям ОЛЛ у детей младше 1 года можно отнести: высокую частоту встречаемости инициального гиперлейкоцитоза свыше 100 тыс. (49,3%), преобладание лре-пре-В-иммунофенотипа бластных клеток (50,9%) и наличие структурных нарушений хромосомы 11, локализующихся в регионе 11q23 (64,5%).

2. Уровень долгосрочной бессобытийной и общей выживаемости у детей до 1 года с ОЛЛ при проведении современной программной химиотерапии составляет 34%±6% и 39%±8% соответственно при медиане наблюдения 18 мес.

3. В группе детей с ОЛЛ до 1 года существенных различий в зависимости от варианта программной терапии ALL-BFM 90 или ALL-MB 91 нет, однако, частота смертей в индукции на протоколе ALL-BFM 90 оказалась более высокой, составив 16,7% и 3,7% соответственно.

4. Значимыми факторами риска у детей до года оказались инициальный гиперлейкоцитоз и возраст. Уровень 9-летней бессобытийной выживаемость у детей с инициальным лейкоцитозом <100 тыс. в 1 мкл составлял 50%±10%, тогда как у пациентов с гиперлейкоцитозом > 100 тыс. в 1 мкл не превышал 20%±7% (р=0,005). 9-летняя бессобытийная выживаемость в группе детей, диагноз у которых был установлен в возрасте от 6 до 12 месяцев, составляла 51%±10%, а в группе пациентов младше 6 месяцев только 18%±8% (р=0,006).

5. Прогностической значимости таких факторов риска у детей с ОЛЛ до года как ответ на индукционную терапию (8 и 15 дни) и экспрессия антигена CD10 обнаружено не было.

Кумулятивный риск развития рецидива в течение 10 лет у детей с ОЛЛ в возрасте до 1 года составил 56% Анализ рецидивов в зависимости от времени возникновения и локализации показал, что у большинства пациентов наблюдались очень ранние изолированные костномозговые рецидивы, составив 69,23% от общего количества рецидивов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Разработанная база данных для больных с ОЛЛ у детей до 1 года рекомендуется к применению в практику для анализа эффективности терапии в рамках будущих проспективных мультицентровых исследований.

Распределение пациентов на прогностические группы в зависимости от уровня инициального лейкоцитоза и возраста на момент установления диагноза позволяет с высокой степенью точности определить прогноз заболевания и рекомендуется к практическому использованию.

У каждого пациента с ОЛЛ в возрасте младше 1 года необходимо проведение иммунофенотипического, цитогенетического и молеку-лярно-биологического исследований, позволяющих более точно определить прогноз заболевания.

В силу своей малочисленности дети до года с ОЛЛ должны концентрироваться в 2-3-х крупных специализированных центрах страны, имеющих возможности в применении сложных методов обследования и опыт ухода и лечения этих больных.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Фечина Л.Г., Шориков Е.В., Стренева О.В., Рогачева Е.Р., Лаврухин Д.Б., Карачунский А И. «Многоцентровое контролируемое исследование ОЛЛ МБ Э1/ОЛЛ БФМ 90: ранний ответ на терапию как фактор риска и его влияние на результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей на различных режимах терапии». Сборник материалов областной итоговой научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии и хирургии детского возраста, анестезиологии и реаниматологии». Екатеринбург, 2002 г., с. 60-61.

2. Шориков Е.В., Хлебникова О.П., Стренева О.В., Фечина Л.Г., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. «Особенности диагностики и течения острого лимфобластного лейкоза у детей до 1 года». Российский журнал иммунологии, 2004 г., 9,1, с. 292.

3. Дудкин С.А., Карачунский А И., Варфоломеева С.Р, Злобина В.Д., Инюшкина Е.В., Лаврухин Д Б , Лебедев В.В., Литвинов Д.В., Мансурова Е.Г., Махортых Т.Ж., Павлова Г.П , Парошин Г.М., Рогачева Е.Р., Стренева О.В., Сухачева М.В, Тимофеева В.Н., Тюкалова Н.Р., Чип-санова Н.Ф., Шамардина A.B., Фечина Л.Г., Хазарян Л.Ф., Шориков Е.В., Румянцев А.Г. «Острый лимфобластный лейкоз с факторами риска у детей: результаты лечения по данным мультицентрового исследования ALL-BFM-90m и ALL-MB-91». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2004 г., том 3, № 3, с. 11-17.

ОПУБЛИКОВАННЫЕ МЕТОДИЧЕСКИЕ МАТЕРИАЛЫ

1. Карачунский А.И., Чернов А.И., Дудкин С.А., Фечина Л.Г., Рогачева Е.Р., Мансурова Е.Г., Лаврухин Д Б., Шамардинна A.B., Шориков Е.В., Горошкова М.Ю., Козлова О.Б., Коннова И.А., Парошин Г.М. «Факторы прогноза у детей в лечении острого лимфобластного лейкоза для детей». Пособие для врачей-гематологов. НИИ Детской гематологии, М., 2004.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ГДКБ - городская детская клиническая больница

КМ - костный мозг

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнито-резонансная томография

ОДКБ - областная детская клиническая больница

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ППР - полная продолжительная ремиссия

ПХТ - полихимиотерапия

РДКБ - Российская детская клиническая больница

Т-ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз с Т-клеточной иммунологией

бластов

ЦНС - центральная нервная система

CR - полная ремиссия

CCR - полная продолжающаяся ремиссия

EFS - event free survival - бессобытийная выживаемость

LFU - Lost to follow up - потеря из под наблюдения

OS - overall survival - общая выживаемость

RFS - relapse free survival - безрецидивная выживаемость

WBC - white blood cells - лейкоциты

Подписано в печать 23 03 2005 г Формат 60х84А6 Усл. Печ листов 1,8 Тираж 130 экз Заказ 277 Отпечатано в ИПЦ «Издательство УрГУ», 620083, Екатеринбург, ул Тургенева, 4

■-7 28t

РНБ Русский фонд

2006-4 5016

Оглавление диссертации Шориков, Егор Валерьевич :: 2005 :: Москва

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

АКТУАЛЬНОСТЬ.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

ГЛАВА 1. ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Этиология и эпидемиология.

1.2. Роль транслокаций региона 11 q23 в патогенезе лейкемии.

1.3. Факторы прогноза ОЛЛ у детей первого года жизни.

1.4. Результаты лечения ОЛЛ у детей в возрасте до 1 года.

1.5. Резистентность к терапии.

1.6. В озрастные отличия.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Пациенты.

2.2 Описание протоколов.

2.3 Диагностика и определение событий.

2.4 Анализ результатов.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ И РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С ОЛЛ В ВОЗРАСТЕ ДО 1 ГОДА.

3.1 Инициальные клинические характеристики.

3.2 Иммунофенотипические варианты ОЛЛ у детей в возрасте до 1 года.

3.3 Данные цитогенетического и молекулярногенетического обследования.

3.4 Результаты лечения ОЛЛ у детей в возрасте до 1 года.

3.5 Результаты лечения пациентов с ОЛЛ в возрасте до 1 года в зависимости от инициального лейкоцитоза.

3.6 Результаты лечения пациентов с ОЛЛ младше 1 года в зависимости от возраста на момент установления диагноза.

3.7 Результаты лечения пациентов с ОЛЛ младше 1 года в зависимости от экспрессии бластными клетками антигена CD 10.

3.8 Результаты лечения пациентов с ОЛЛ младше 1 года в зависимости от наличия аномалий региона 1 lq23.

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ И РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С ОЛЛ В ВОЗРАСТЕ ДО 1 ГОДА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ РЕЖИМА ХИМИОТЕРАПИИ И ОТВЕТА НА 8 И 15 ДНИ ЛЕЧЕНИЯ. АНАЛИЗ РЕЦИДИВОВ.

4.1 Результаты лечения пациентов с ОЛЛ в возрасте до 1 года в зависимости от режима химиотерапии.

4.2 Результаты лечения пациентов с ОЛЛ в возрасте до 1 года в зависимости от качества ответа на 8 и 15 дни терапии.

4.3 Рецидивы.

Введение диссертации по теме "Гематология и переливание крови", Шориков, Егор Валерьевич, автореферат

Острый лимфобластный лейкоз (OJ1JI) у младенцев характеризуется уникальными эпидемиологическими, биологическими и клиническими особенностями. Большинство случаев OJIJI в этой возрастной группе сопровождаются высоким инициальным лейкоцитозом, большой экстрамедуллярной массой опухоли, высокой частотой поражения ЦНС на момент установления диагноза, коэкспрессией миелоидных маркеров, цитогенетическими аномалиями llq23 региона и их молекулярными эквивалентами - транслокациями гена MLL.

По данным большинства известных клинических групп, дети с OJ1JI младше 1 года имеют неблагоприятный прогноз с долгосрочной бессобытийной выживаемостью, не превышающей 35-40%. Наиболее плохой прогноз регистрируется в группах детей младше 3 месяцев, имеющих t(4;ll), ранний В-линейный фенотип лейкемических бластов с отсутствием экспрессии CD 10 и/или коэкспрессией миелоидных маркеров, а также ранним плохим ответом на монотерапию стероидами. В международном масштабе до настоящего времени результаты лечения этих больных остаются неудовлетворительными, что послужило основанием к дальнейшему поиску более адекватных программ химиотерапии (INTERFANT 99, Infant CCG) и использованию альтернативных видов лечения, включая трансплантацию периферических стволовых клеток и костного мозга. По данным большинства авторов, трансплантация периферических стволовых клеток не принесла желаемого результата, особенно, в группе больных с t(4;l 1), которая составляет не менее 2/3 всех случаев OJIJI у детей до 1 года [54, 55, 118].

На протяжении многих лет результаты лечения OJIJI у детей во всех возрастных групп в нашей стране оставались крайне плохими. [1, 2, 7, 8, 13, 16].

Внедрение сначала немецкого протокола ALL-BFM 90, а затем и отечественного ALL-MB 91 позволило преодолеть рубеж 70% долгосрочной выживаемости, причем общие итоги программного лечения по этим протоколам в многоцентровом проспективном рандомизированном исследовании ALL-BFM 90/ALL-MB 91 оказались абсолютно сравнимы. [5, 6, 20, 28].

К настоящему времени уже проведена оценка результатов лечения у пациентов старше 10 лет, относящихся к неблагоприятной возрастной группе и составлявших четверть всей популяции рандомизированных исследуемых больных. Оказалось, что эффективность программной терапии, как по протоколу ALL-BFM 90, так и по ALL-MB 91 у подростков весьма высока и не многим отличается от таковой среди детей от 1 года до 9 лет [5, 25-27].

Проведение аналогичного исследования в группе детей до 1 года только в рамках многоцентрового исследования ALL-BFM 90/ALL-MB 91, к сожалению, не представляется возможным из-за ее малочисленности. Однако научно-практическая значимость этой проблемы явилась основанием для проведения настоящей работы с использованием всех возможных информационных источников, включая ретроспективные сведения о больных этой группы, получавших программную терапию в клиниках России, Белоруссии и Киргизии.

АКТУАЛЬНОСТЬ

Изучение клинических особенностей острого лимфобластного лейкоза у детей до 1 года, проведенное различными исследовательскими группами, выявило ряд клинических характеристик, отличающих эту группу больных от пациентов старшего возраста. По литературным данным известно, что ранее перечисленная совокупность факторов риска неблагоприятно влияет на конечные результаты лечения, а интенсификация терапии с использованием высокодозной химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток не дали ожидаемой эффективности. В настоящее время не существует единой терапевтической программы лечения младенцев, убедительное преимущество которой было бы доказано. Поэтому, во многих странах данная категория больных лечится в рамках единых протоколов, созданных для всех возрастных групп детского возраста.

В отечественных исследованиях дети с OJIJ1 в возрасте до 1 года, как отдельно взятая группа больных ранее подробно не исследовалась. Тем не менее, именно в этой группе остается много нерешенных проблем: не известны точные данные о влиянии ранней чувствительности к терапии, отсутствует информация о сравнительных результатах использования программной терапии ALL-BFM 90 и ALL-MB 91 у младенцев, а именно влияние интенсивности терапии на частоту выхода в ремиссию и развитие рецидивов.

Необходимым этапом на пути улучшения результатов лечения OJ1JI у детей до 1 года является изучение ситуации с лечением этой категории больных на территории стран СНГ, проведение детального анализа клинических и биологических особенностей OJIJI и сравнительная оценка эффективности различных видов программной терапии.

Для ответа на поставленные вопросы была собрана информация о 80 пациентах, получавших лечение в 17 специализированных отделениях для проведения анализа инициальных факторов риска, результатов терапии в зависимости от раннего ответа на стероиды и режима программной терапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ клинических особенностей и оценка эффективности программной терапии острого лимфобластного лейкоза у детей первого года жизни методом ретроспективного клинического исследования в отделениях онкогематологии России, Белоруссии и Киргизии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Создание базы данных первичных пациентов с ОЛЛ первого года жизни в России, Белоруссии и Киргизии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в отечественной клинической практике представлены репрезентативные сведения о группе детей с первично установленным диагнозом ОЛЛ до 1 года и изучены клинические особенности течения ОЛЛ в данной возрастной группе. Проведен сравнительный анализ результатов терапии ОЛЛ у детей младше 1 года по протоколам ALL-BFM 90 и ALL-MB 91 с аналогичной группой больных, получавших лечение по другим программам химиотерапии. Установлено, что пациенты с ОЛЛ в возрасте до 1 года имеют значимо худший прогноз по сравнению с другими возрастными группами. При сравнительном анализе кривых выживаемости выявлено, что эффективность терапии на протоколе ALL-MB 91 не выше, чем на других программах химиотерапии. Показано, что основными факторами риска в данной возрастной группе являются: возраст младше 6 месяцев и инициальный гиперлейкоцитоз свыше 100 тысяч в 1 мкл периферической крови.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Неудовлетворительные итоги лечения вне зависимости от вида проводимой программной терапии демонстрируют необходимость разработки принципиально новой стратегии лечения ОЛЛ у детей 1 года жизни в рамках многоцентрового проспективного исследования.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены на Международном симпозиуме по детской онкологии и гематологии. Минск, 2002 г.; областной итоговой научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии и хирургии детского возраста, анестезиологии и реаниматологии», Екатеринбург, 2002 г; IV Всероссийском совещании руководителей центров (отделений) детской гематологии/онкологии, 2003 г., Москва; рабочих совещаниях Российско-белорусской Кооперативной группы по лечению ОЛЛ (2003, 2004 гг.); III съезде иммунологов России, 2004 г., Екатеринбург.

Диссертация апробирована на совместной научно-практической конференции сотрудников НИИ Детской Гематологии и Российской детской клинической больницы 4 июня 2004 г. По материалам диссертации опубликовано 4 работы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Заключение диссертационного исследования на тему "Результаты программного лечения острого лимфобластного лейкоза у детей первого года жизни"

ВЫВОДЫ

1. К характерным особенностям ОЛЛ у детей младше 1 года можно отнести: высокую частоту встречаемости инициального гиперлейкоцитоза свыше 100 тыс. (49,3%), преобладание пре-пре-В-иммунофенотипа бластных клеток (50,9%) и наличие структурных нарушений хромосомы 11, локализующихся в регионе llq23 (64,5%).

4. Значимыми факторами риска у детей . до года оказались инициальный гиперлейкоцитоз и возраст. Уровень 9-летней бессобытийной выживаемость у детей с инициальным лейкоцитозом <100 тыс. в 1 мкл составлял 50%±10%, тогда как у пациентов с гиперлейкоцитозом >100 тыс. в 1 мкл не превышал 20%±7% (р-0,005). 9-летняя бессобытийная выживаемость в группе детей, диагноз у которых был установлен в возрасте от 6 до 12 месяцев, составляла 51%±10%, а в группе пациентов младше 6 месяцев только 18%±8% (р=0,006).

6. Кумулятивный риск развития рецидива в течение 10 лет у детей с ОЛЛ в возрасте до 1 года составил 56%. Анализ рецидивов в зависимости от времени возникновения и локализации показал, что у большинства пациентов наблюдались очень ранние изолированные костномозговые рецидивы, составив 69,23% от общего количества рецидивов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанная база данных для больных с ОЛЛ у детей до 1 года рекомендуется к применению в практику для анализа эффективности терапии в рамках будущих проспективных мультицентровых исследований.

2. Распределение пациентов на прогностические группы в зависимости от уровня инициального лейкоцитоза и возраста на момент установления диагноза позволяет с высокой степенью точности определить прогноз заболевания и рекомендуется к практическому использованию.

3. У каждого пациента с ОЛЛ в возрасте младше 1 года необходимо проведение иммунофенотипического, цитогенетического и молекулярно-биологического исследований, позволяющих более точно определить прогноз заболевания.

4. В силу своей малочисленности дети до года с ОЛЛ должны концентрироваться в 2-3-х крупных специализированных центрах страны, имеющих возможности в применении сложных методов обследования и опыт ухода и лечения этих больных.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Шориков, Егор Валерьевич

1. Алексеев Н.А., Воронцов И.М. Лейкозы у детей.-Л., 1988 -248 с.

2. Балакирев С.А. Прогноз и лечение лейкозов у детей раннего возраста // Автореферат докторской диссертации.-М-1993

3. Владимирская Е.Б. Биологические основы противоопухолевой терапии. // Резистентность опухолевых клеток к химиотерапии при онкогематологических заболеваниях.-М-Агат-Мед-2001-с.59-72

4. Владимирская Е.Б. Острые лейкозы у детей.//Острые лейкозы и гипоплазии кроветворения у детей.-М-Медицина-1985-с.69-133

5. Карачунский А.И. Стратегия терапии острого лимфобластного лейкоза у детей. // Автореферат докторской диссертации.-М-1999

6. Карачунский А.И., Румянцев А.Г., Самочатова Е.В. с соавт. Сравнение протоколов ALL-BFM-90 и ALL-MB-91 для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей (предварительные результаты). // Педиатрия N2, 1995, стр.10-16

7. Кисляк Н.С. Гемобластозы у детей.//Педиатрия,1980-т.8-М5-с.З-12

8. Кисляк Н.С. Химиотерапия острого лейкоза у детей на современном этапе.//В кн. Наследственные и приобретенные болезни крови у детей // Тр.2 МОЛГМИ им.Н.И.Пирогова 1978-M.-C.46-52

9. Кисляк Н.С., Ленская Р.В., Махонова Л.А. с соавт. Клинико-цитологические варианты острого лейкоза у детей//В кн. Физиология и патология кроветворения у детей /Тр.2 МОЛГМИ им. Н.И.Пирогова 1972-M.-c.5-16

10. Кисляк Н.С., Ленская Р.В., Самочатова Е.В. с соавт. Иммуноцитологические варианты острого лимфобластного лейкоза у детей.//Тр. 1 Всероссийского съезда гематологов и трансфузиологов.-Л.-1980-с.97-98

11. Кисляк Н.С., Махонова Л.А., Ивановская Т.Е. Клиническое течение и лечениеострого лейкоза.- М.,1972 200с.

12. Коновалов Д.М., Талалаев А.Г., Румянцев А.Г. Эпидемиологическая характеристика опухолей у детей до шести месяцев. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии.-М., 2003, т. 2, № 3

13. Кошель И.В., Курмашов В.И. с соавт. Эффективность полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей за последние 10 лет.// Современные проблемы клинической гематологии и трансфузиологии-Тб.-1985-177-178

14. Кошель И.В. Результаты полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей.//Гематология и трансфузиология.- 1986.-N4-c.13-16

15. Ленская Р.В., Самочатова Е.В., Изотова Т.А. с соавт. Иммуноцитологическая и цитохимическая классификация острого лимфобластного лейкоза у детей.// Сов.мед.-1980-N Ю-с.26-33

16. Махонова Л.А., Маякова С.А. Консолидирующая химиотерапия в программном лечении острого лимфобластного лейкоза у детей.// Вестник АМН СССР 1986-N 5- с.15-17

17. Махонова Л.А., Маякова С.А. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей // Гематология и трансфузиология-1 987-t.32-N2-c.3-7

18. Махонова Л.А., Маякова С.А., Петерсон И.С., Тупицын Н.Н. Диагностика и лечение лейкозов у детей на современном этапе// Педиатрия-1991-т. 1 l-c.54-58

19. Маякова С.А. Лечение и прогноз острого лимфобластного лейкоза у детей.// Дисс. докт.мед.наук-М-1986

20. Мякова Н.В. Эффективность терапии и прогностические факторы в мультицентровом исследовании протокола ОЛЛ-БФМ-90м у детей с острым лимфобластным лейкозом. //Автореферат докторской диссертации.-М-2002

21. Румянцев А.Г. Особенности патогенеза острого лейкоза у детей.// Гематология и трансфузиология- 1991-N1-c.8-11

22. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Карачунский А.И.и др. // Педиатрия.-1992-N2-с.68-73

23. Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Карачунский А.И. и др. Терапия острого лимфобластного лейкоза у детей по программе БФМ // Педиатрия.-1991-N1 l-c.58-63

24. Рогачева Е.Р. Медико-статистические характеристики гемобластозов у подростков г. Москвы // Автореферат кандидатской диссертации.-М-2002

25. Стренева О.В. Острый лимфобластный лейкоз у подростков: клиническая характеристика, результаты лечения по данным мультицентрового исследования // Автореферат кандидатской диссертации.-М-2003

26. Фечина Л.Г. Ответ на терапию как прогностический фактор течения острого лимфобластного лейкоза у детей по результатам многоцентрового проспективного контролируемого исследования ALL-BFM 90/ALL-MB 91 // Автореферат кандидатской диссертации.-М-2003

27. Aleinikova О., Gerein V. et al.: Improvement of treatment results in childhood ALL with a modified BFM-protocol in Belarus preliminary results of a monocenter study in 183 petients (abstr). //Med. Pediatr Oncol 23 (1994) 69

28. Allen JC. The effects of cancer therapy on the nervous system. J Pediatr. 1978;93:903-909

29. Bader-Meunier B, Tchemia G, Mielot F et al. Occurrence of myeloproliferative disorderin patients withNoonan syndrome. J Pediatr 1997;130:885-889

30. Bayar E, Kurczynski TW, Robinson MG et al. Monozygotic twins with congenital acute lymphoblastic leukemia (ALL) and t(4;l I)(q21;q23). Cancer Genet Cytogenet 1996;89:177-180

31. Bernard O, Mauchauffe M, Mecucci С et al. A novel gene, AF-lp, fused to HRX in t(l;l I)(p32;q23), is not related to AF-4, AF-9 nor ENL. Oncogene 1994;9:1039-1045

32. Biondi A, Cimino G, Pui C-H et al. Biological and therapeutic aspects of infant leukemia. Blood, 2000, Vol. 96-1

33. Biondi A, Rambaldi A, Rossi V et al. Detection of ALL-1/AF4 fusion transcript by reverse transcription-polymerase chain reaction for diagnosis and monitoring of acute leukemias with the t(4;l 1) translocation. Blood 1993;82:2943-2947

34. Bleyer WA. Clinical pharmacology of intrathecal methotrexate, II: an improved dosage regimen derived from age-related pharmacokinetics. Cancer Treat Rep. 1977;61:1419-1425

35. Borkhardt A, Repp R, Haas О et al. Cloning and characterization of AFX, the gene that fuses to MLL in acute leukemias with a t(X;l I)(ql3;q23). Oncogene 1997; 14:195-202

36. Buckley J, Buckley C, Breslow N et al. Concordance for childhood cancer in twins. Med Pediatr Oncol 1996;26:223-229

37. Buckley JD, Robison LL, Swotinsky R et al. Occupational exposures of parents of children with acute nonlymphocytic leukemia: a report from the Children's Cancer Study Group. Cancer Res 1989;49:4030-4037

38. Buckley JD. The etiology of cancer in the very young. Br J Cancer Suppl 1992;XVIII:S8-S12

39. Caligiuri MA, Strout MP, Schichman SA et al. Partial tandem duplication of ALL1 as a recurrent molecular defect in acute myeloid leukemia with trisomy 11. Cancer Res 1996;56:1418-1425

40. Chaplin T, Ayton P, Bernard OA et al. A novel class of zinc finger/leucine zipper genes identified from the molecular cloning of the t(10;l 1) translocation in acute leukemia. Blood 1995; 85:1435-1441

41. Chen C-S, Sorensen PHB, Domer PH et al. Molecular rearrangements on chromosome 1 lq23 predominate in infant acute lymphoblastic leukemia and are associated with specific biologic variables and poor outcome. Blood 1993;81:2386-2393

42. Chessells JM, Eden OB, Bailey CC et al. Acute lymphoblastic leukaemia in infancy: experience in MRC UKALL trials. Report from the Medical Research Council Working Party on Childhood Leukaemia. Leukemia 1994;8:1275-1279

43. Cimino G, Rapanotti MC, Biondi A et al. Infant acute leukemias show the same biased distribution of ALL1 gene breaks as topoisomerase II related secondary acute leukemias. Cancer Res 1997;57:2879-2883

44. Cimino G, Rapanotti MC, Rivolta A, Lo Coco F, D'Arcangelo E, Rondelli R et al. Prognostic relevance of ALL-1 gene rearrangement in infant acute leukemias. Leukemia 1995; 9: 391-395

45. Clarkson BD, Boyse EA. Possible explanation of the high concordance for acute leukaemia in monozygotic twins. Lancet 1971;1:699-701

46. Corral J, Forster A, Thompson S et al. Acute leukemias of different lineages have similar MLL gene fusions encoding related chimeric proteins resulting from chromosomal translocation. ProcNatl Acad Sci USA 1993;90:8538-8542

47. Domer PH, Fakharzadeh SS, Chen C-S et al. Acute mixed-lineage leukemiat(4; 11 )(q21 ;q23) generates an MLL-AF4 fusion product Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:7884-7888

48. Dordelmann M, Reiter A, Borkhardt A, et al. Prednisone response is the strongest predictor of treatment outcome in infant acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1999;94:1209-17

49. Downing JR, Head DR, Raimondi SC et al. The der(l l)-encoded MLL/AF-4 fusion transcript is consistently detected in t(4;l l)(q21;q23)-containing acute lymphoblastic leukemia. Blood 1994;83:330-335

50. Dreyer ZE, Steuber CP, Bowman WP, Murray JC, Dinndorf P, Camitta В. Induction intensification for infant acute lymphoid leukemia (ALL). ProcASCO. 1996;15:1094a

51. Felix CA, Hosier MR, Slater DJ et al. MLL genomic break point distribution within the breakpoint cluster region in denovo leukemia in children. J Pediatr Hematol Oncol 1998;20:299-308

52. Felix CA, Lange BJ, Chessells JM. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: challenges and controversies in 2000. Hematology 2000; 285-302

53. Felix. CA, Lange BJ Leukemia in infants. The onclologist 1999;4:225-240

54. Ferster A, Bertrand Y, Benoit Y, Boilletot A, Behar C, Margueritte G et al. Improved survival for acute lymphoblastic leukaemia in infancy: the experience of EORTC-Childhood Leukaemia Cooperative Group. BrJ Haematol 1994; 86: 284-294

55. Ford AM, Ridge SA, Cabrera ME et al. In utero rearrangements in the trithorax-related oncogene in infant leukaemias. Nature 1993;363:358-360

56. Frankel LS, Ochs J, Shuster JJ, et al. Therapeutic trial for infant acute lymphoblastic leukemia: The Pediatric Oncology Group experience (POG 8943). J Pediatr Hematol Oncol. 1997;19:35-42

57. Gale K, Ford A, Repp R et al. Backtracking leukemia to birth: identification of clonotypicgene fusion sequences in neonatal bloodspots. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:13950-13954

58. Gill-Super HJ, Rothberg PG, Kobayashi H et al. Clonal, non-constitutional rearrangements of the MLL gene in infant twins with acute lymphoblastic leukemia: in utero chromosome rearrangement of llq23. Blood 1994;83:641-644

59. Greaves MR Infant leukemia biology, aetiology and treatment. Leukemia. 1996;10:372-377

60. Gu Y, Alder H, Nakamura T et al. Sequence analysis of the breakpoint cluster region in the ALL-1 gene involved in acute leukemia. Cancer Res 1994;54:2327-2330

61. Gurney JG, Ross JA, Wall DA, Bleyer WA, Severson RK, Robison LL. Infant cancer in the U.S.: Histology-specific incidence and trends, 1973-1992. J Pediatr Hematol Oncol. 1997;19:428-432

62. Gurney JG, Severson RK, Davis S et al. Incidence of cancer in children in the United States: sex-, race-, and 1-year age-specific rates by histologic types. Cancer 1995;75:2186-2195

63. Hilden JM, Frestedt JL, Moore RO, et al. Molecular analysis of infant acute lymphoblastic leukemia: MLL gene rearrangement and reverse transcriptase-polymerase chain reaction for t(4;ll)(q21;q23). Blood. 1995;86:3876-3882

64. Hillion I, Le Coniat M, lonveaux P et al. AF6q21, a novel partner of the MLL gene in t(6;l I)(q21;q23), defines a Forkhead transcriptional factor subfamily. Blood 1997;9:3714-3719

65. Hongo T, Yajima S, Sakurai M, Horiloshi Y, Hanada R. In vitro drug sensitivity testing can predict induction failure and early relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1997;89:2959-2965

66. Ida K, Kitabayashi I, Taki T et al. Adenoviral El A-associated protein p300 is involved in acute myeloid leukemia with t(ll;22)(q23;ql3). Blood 1997;90:4699-4704

67. Janssen JWG, Ludwig W-D, Borkhardt A et al. Pre-Pre-B acute lymphoblastic leukemia: high frequency of alternatively spliced ALL-1-AF4 transcripts and absence of minimal residual disease during complete remission. Blood 1994;84:3835-3842

68. Kaleita T, MacLean W, Reaman G et al. Neurodevelopmental outcome of children diagnosed with ALL during infancy: a preliminary report from the Children's Cancer Study Group. SIOP XXTV Meeting Abstracts. Med Pediatr Oncol 1992:385a

69. Kaspers GJ, Veerman AJ, Pieters R, et al. In vitro cellular drug resistance and prognosis in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1997;90:2723-2729

70. Katz F, Malcolm S, Gibbons В et al. Cellular and molecular studies on infant null acute lymphoblastic leukemia. Blood 1988;71:1438-1447

71. Lampert F, Harbott J, Ritterbach J. Cytogenetic findings in acute leukaemias of infants. Br J Cancer Suppl 1992;XVni:S20-S22

72. Lauer SJ, Camitta BM, Leventhal BG, et al. Intensive alternating drug pairs after remission induction for treatment of infants with acute lymphoblastic leukemia: A Pediatric Oncology Group Pilot Study. J Pediatr Hematol Oncol. 1998;20:229-33

73. Leiper AD, Chessells J. Acute lymphoblastic leukemia under age 2 years. Arch Dis Child 1986;61:1007-1012

74. Ludwig WD, Bartram CR, Habott J et al. Phenotypic and genotypic heterogeneity in infant acute leukemia. I. Acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 1989;3:431-439

75. Mahmoud HH, Ridge SA, Behm FG et al. Intrauterine monoclonal origin of neonatal concordant acute lymphoblastic leukemia in monozygotic twins. Med Pediatr Oncol 1995;24:77-81

76. Martinez-Climent JA, Thirman MJ, Espinosa R et al. Detection of Ilq23/MLL rearrangements in infant leukemias with fluorescence in situ hybridization and molecular analysis. Leukemia 1995;9:1299-1304

77. McLeod HL, Relling MV, Crom WR, et al. Disposition of antineoplastic agents in the very young child. BrJ Cancer Suppl. 1992;66:S23-S29

78. Milsap RLand Jusko WJ. Pharmacokinetics in the infant. Environ Health Perspect. 1994;102: 107-110

79. Mirro J Jr, Kitchingman G, Behm FG et al. T-cell differentiation states identified by molecular and immunologic analysis of the T cell receptor complex in childhood lymphoblastic leukemia. Blood 1987;69:908-912

80. Moorman AV, Hagemeijer A, Charrin C, Rieder H, Seeker-Walker LM. The translocations, t(ll;19)(q23;pl3.1) andt(ll;19)(q23;pl3.3): a cytogenetic and clinical profile of 53 patients. European . 11 q23 Workshop participants. Leukemia 1998; 12: 805-810

81. Nakamura T, Alder H, Gu Y et al. Genes on chromosomes 4, 9, and 19 involved in 1 lq23 abnormalities in acute leukemia share sequence homology and/or common motifs. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:4631-4635

82. Negrini M, Felix CA, Martin С et al. Potential topoisomerase II DNA binding sites at the breakpoints of a t(9;l 1) chromosome translocation in acute myeloid leukemia. Cancer Res 1993;53:4489-4492

83. Parry P, Wei Y, Evans G. Cloning and characterization of the t(X; 11) breakpoint from a leukemic cell line identify a new member of the forkhead gene family. Genes

84. Chromosomes Cancer 1994; 11:79-84

85. Pieters R, den Boer ML, Durian M.et al. Relation between age, immunophenotype and in vitro drug resistance in 395 children with acute lymphoblas tic leukemia: implications for treatment of infants. Leukemia. 1998;12:1344-1348

86. Pieters R, Huismans DR, Loonen AH, et al. Relation of cellular drug resistance to long-term clinical outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Lancet. 1991 ;338:399-403

87. Pirich L, Haut P, Morgan E, Marymount M, Kletzel M. Total body irradiation, cyclophosphamide, and etoposide with stem cell transplant as treatment for infants with acute lymphocytic leukemia. Med Pediatr Oncol. 1999;32:1-6

88. Prasad R, Gu Y, Alder H et al. Cloning of the ALL-1 fusion partner, the AF-6 gene, involved in acute myeloid leukemias with the t(6;l 1) chromosome translocation. Cancer Res 1993;53:5624-5628

89. Pui CH, Kane JR, Crist WM. Biology and treatment of infant leukemias. Leukemia 1995; 9: 762-769

90. Pui CH, Behm FG, Downing JR, Hancock ML, Shurtleff SA, Ribeiro RC et al. 1 lq23(MZ)- rearrangement confers a poor prognosis in infants with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1994; 12: 909-915

91. Pui C-H, Chessells JM, Camitta В et al. Clinical heterogeneity in childhood acute lymphoblastic leukemia with 1 lq23 rearrangements. Leukemia 2003; 17, 700-706

92. Pui CH, Frankel LS, Carroll AJ, Raimondi SC, ShusterJJ, Head DR et al. Clinical characteristics and treatment outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia with the t(4;l I)(q21;q23): a collaborative study of 40 cases. Blood 1991; 77: 440-447

93. Pui C-H, Raimondi SC, Murphy SB et al. An analysis of leukemic cell chromosomal features in infants. Blood 1987;69:1289-1293

94. Pui C-H, Ribeiro RC, Campana D et al. Prognostic factors in the acute lymphoid andmyeloid leukemias of infants. Leukemia 1996; 10:952-956

95. Rasio D, Schichman SA, Negrini M et al. Complete exon structure of the ALL1 gene. Cancer Res 1996;56:1766-1769

96. Reaman G, Sposto R, Sensel M et al. Treatment outcome and prognostic factors for infants with acute lymphoblastic leukemia treated on two consecutive trials of the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 1999;17:445-455

97. Reaman G, Zeltzer P, Bleyer WA et al. Acute lymphoblastic leukemia in infants less than one year of age: a cumulative experience of the Children's Cancer Study Group. J Clin Oncol 1985;3:1513-1521

98. Reynolds T. Causes of childhood leukemia beginning to emerge. J Natl Cancer Inst 1998;90:8-10

99. Ross JA, Davies SM, Potter JD et al. Epidemiology of childhood leukemia, with a focus on infants. Epidemiol Rev 1994; 16:243-270

100. Ross JA, Potter JD, Shu XO et al. Evaluating the relation ships among maternal reproductive history, birth characteristics, and infant leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Ann Epidemiol 1997;7:172-179

101. Rubnitz JE, Camitta BM, Mahmoud H, Raimondi SC, Carroll AJ, Borowitz MJ et al. Childhood acute lymphoblastic leukemia with the MLL-ENL fusion and t(l 1 ;19)(q23;p 13.3) translocation. Clin Oncol 1999; 17: 191-196

102. Rubnitz JE, Link MP, Shuster J), Carroll AJ, Hakami N, Frankel LS et al. Frequency and prognostic significance of HRX rearrangements in infant acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. Blood 1994; 84: 570-573

103. Rubnitz JE, Morrissey J, Savage PA et al. ENL, the gene fused with HRX int(l 1;19) leukemias, encodes a nuclear protein with transcriptional activation potential in lymphoid and myeloid cells. Blood 1994;84:1747-1752

104. Sansone R, Negri D. Cytogenetic features of neonatal leukemias. Cancer Genet Cytogenet. 1992; 63:56-61

105. Schichman SA, Canaani E, Croce CM. Self-fusion of the ALL1 gene. JAMA 1995;273:571-576

106. Shu X-O, Ross J, Pendergrass T et al. Parental alcohol consumption, cigarette smoking, and risk of infant leukemia: a Children's Cancer Group Study. J Natl Cancer Inst 1996;88:24-31

107. Siegel SE, Moran RG. Problems in the chemotherapy of cancer in the neonate. Am J Pediatr Hematol Oncol. 1981 ;3:287-296

108. Silverman LB, McLean TW, Gelber RD, et al. In intensified therapy for infants with acute lymphoblastic leukemia (ALL): results from the Dana-Farber Cancer Institute Consortium. Cancer.1997;80:2285-2295

109. Silverman LB, McLean TW, Gelber RD, et al. Intensified therapy for infants with acute lymphoblastic leukemia: results from the Dana-Farber Cancer Institute Consortium seecomments. Cancer. 1997;80:2285-95

110. Stewart CF, Hampton, EM. Effect of maturation on drug disposition in pediatric patients. ClinPharm. 1987;6:548-564

111. Sun L, Heerema N, Crotty L et al. Expression of dominant-negative and mutant isoforms of the antileukemic transcrip tion factor Ikaros in infant acute lymphoblastic leukemia. ProcNatl Acad Sci USA 1999;96:680-685

112. Taki T, Hayashi Y, Taniwaki M et al. Fusion of the MLL gene with two different genes,

113. AF-6 and AFSalpha, by a complex translocation involving chromosomes 5, 6, 8 and 11 in infant leukemia. Oncogene 1996;13:2121-2130

114. Taki T, Ida K, Bessho F et al. Frequency and clinical significance of MLL gene rearrangements in infant acute leukemia. Leukemia 1996; 10:1303-1307

115. Taki T, Sako M, Tsuchida M et al. The t(lI;16)(q23;pl3) translocation in myelodysplastic syndrome fuses the MLL gene to the СВР gene. Blood 1997;89:3945-3950

116. Taki T, Shibuya N, Taniwaki M et al. ABl-1, a human homolog to mouse Abl-1 interactor 1, fuses the MLL gene in acute myeloid leukemia with t(10;l l)(pl 1.2;q23). Blood 1998;92:1125-1130

117. Tkachuk D, Kohler S, Cleary M. Involvement of a homolog of Drosophila Trithorax by 1 lq23 chromosomal translocations in acute Ieukemias. Cell 1992;71:691-700

118. Tse W, Zhu W, Chen HS et al. A novel gene, AFlq, fused to MLL in t(l;ll)(q21;q23), is specifically expressed in leukemic and immature hematopoietic cells. Blood 1995;85:650-656

119. Uckun FM, Herman-Hatten K, Crotty M-L et al. Clinical significance of MLL-AF-4 fusion transcript expression in absence of a cytogenetically detectablet(4;l I)(q21;q23) chromosomal translocation. Blood 1998;92:810-821

120. Uckun FM, Sather H, Gaynon P et al. Prognostic significance of the CD10+CD19+CD34+ В progenitor immunophe-notype in children with acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Leuk Lymphoma 1997;27:445-457

121. Uckun FM, Sather HN, Gaynon PS et al. Clinical features and treatment outcomes in children with myeloid antigen positive acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Blood 1997;90:28-35

122. Van Duijin C, van Steensel-Moll H, Coebergh J-W et al. Risk factors for childhood acutenon-lymphocytic leukemia: an association with maternal alcohol consumption during pregnancy? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994;3:457-460

123. Woods WG, O'Leary M, Nesbit ME. Life-threatening neuropathy and hepatotoxicity in infants during induction therapy for acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr. 1981 ;98:642-645

124. Yamamoto K, Hamaguchi H, Nagata К et al. Tandem duplication of the MLL gene in myelodysplastic syndrome-derived overt leukemia with trisomy 11. Am JHematol 1997;55:41-45

125. Yamamoto K, Seto M, Iida S et al. A reverse transcriptase-polymerase chain reaction detects heterogeneous chimeric mRNAs in leukemias with 1 lq23 abnormalities. Blood 1994;83:2912-2921

126. Yeazel MW, Buckley JD, Woods WG et al. History of maternal fetal loss and increased risk of childhood acute leukemia at an early age: a report from the Children's Cancer Group. Cancer 1995;75:1718-1727

127. Yu BD, Hess JL, Horning SE et al. Altered Hox expression and segmental identity in M-mutant mice. Nature 1995;378:505-508

128. Yu M, Honoki K, Andersen J et al. MLL tandem duplication and multiple splicing in adult acute myeloid leukemia with normal karyotype. Leukemia 1996; 10:774-780

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Результаты программного лечения острого лимфобластного лейкоза у детей первого года жизни

Автореферат диссертации по медицине на тему Результаты программного лечения острого лимфобластного лейкоза у детей первого года жизни

Оглавление диссертации Шориков, Егор Валерьевич :: 2005 :: Москва

Введение диссертации по теме "Гематология и переливание крови", Шориков, Егор Валерьевич, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Результаты программного лечения острого лимфобластного лейкоза у детей первого года жизни"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Шориков, Егор Валерьевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций