Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Результаты нерадикальных оперативных вмешательств при немелкоклеточном раке легкого

005014824

Чистяков Иван Владимирович

Результаты нерадикальных оперативных вмешательств при немелкоклеточном раке легкого

14.01.17- хирургия 14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 2012

Санкт-Петербург 2012 г.

005014824

Работа выполнена на кафедре госпитальной хирургии №1 и НИИ пульмонологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздравсоцразвития.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

Яицкий Николай Антонович

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Акопов Андрей Леонидович

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Седов Валерий Михайлович Левченко Евгений Владимирович

Ведущее учреждение: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Северо-западный государственный медицинский университет имени И.И.Мечникова" Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Защита диссертации состоится «_»_2012 г. в_часов на заседании

диссертационного Совета Д 208.090.05 в Государственном бюджетном образовательном учреждении Высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И. П. Павлова» (197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого дом 6/8).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И. П. Павлова».

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

доцент Мясникова Марина Олеговна

Актуальность

Рак лёгкого — одно из наиболее частых злокачественных новообразований, находящееся на лидирующих позициях в структуре онкологической заболеваемости и смертности у мужчин и женщин [Мерабишвили В. М. и др., 2000; Давыдов М.И., 2002; Чиссов В.И., 2012]. На момент установления диагноза более чем у 70% пациентов имеет место существенное местное или метастатическое распространение опухоли, при котором возможности современных методов лечения не могут быть реализованы в полной мере [Перельман М.И., 1995; Mountain C.F. et al., 1997; Барчук А.С. и др., 2007; Левченко Е.В., 2009]. Только у 15-20 % пациентов может быть выполнена операция, при этом радикальность хирургического вмешательства достигается лишь у 70% из них [Давыдов М.И., 1990; Двойрин В.В. и др., 1996; Трахтенберг А.Х., 2003].

Невозможность полного удаления всей опухолевой ткани связана зачастую с распространением новообразования на соседние органы, а также с обширным регионарным лимфогенным метастазированием. При этом во многих крупных хирургических и онкологических центрах обширное внутригрудное распространение опухоли не является основанием для отказа от попытки хирургического лечения [Бисенков J1.H. и др., 1998; Акопов А.Л., 2001; Левашев Ю.Н. и др., 2002]. Стремление хирургов к выполнению расширенных и комбинированных резекций при местнораспространенном раке легкого неизбежно приводит к возрастанию частоты нерадикальных оперативных вмешательств [Давыдов М. И. и др.,2002; Стилиди И.С., 2000; Watanabe S. et al., 2001].

К нерадикальным резекциям при раке легкого принято относить две группы оперативных вмешательств. При «заведомо» нерадикальных (или «макроскопически» нерадикальных) операциях хирург не может удалить всю опухолевую ткань и, резецируя большую часть новообразования, оставляет часть опухоли в грудной полости. Под «микроскопически» нерадикальными вмешательствами подразумевают клинические ситуации, когда опухоль удаляется вся, но при гистологическом исследовании удаленного препарата в одном или нескольких краях резекции обнаруживаются комплексы опухолевых клеток [Rami-Porta R. et al., 2005; Wind J. et al, 2007; Riquet M. et al., 2010].

Уменьшение опухолевой массы в результате таких операций позволяет рассчитывать на большую эффективность послеоперационной химио- или лучевой терапии. Однако ряд данных свидетельствует о росте частоты послеоперационных осложнений, связанных с нерадикальностью резекций, и низкой выживаемостью пациентов после таких вмешательств [Massard G. et al., 2000; Hofmann H.S. et al., 2002; Rami-Porta R. et al., 2005; Riquet M. et al., 2010]. ^

3 л

Противоречивы сведения об отдаленных результатах лечения больных немелкоклегочным раком легкого (HMKPJI) после «микроскопически» нерадикальных операций [Lieward F. et al., 1992; Gebitekin С. et al., 1994; Katsunari M. et al., 2005]. Не разработаны стандарты тактики послеоперационного ведения таких пациентов.

Представляется особенно важным, что среди специалистов нет единства в отношении критериев радикальности резекций при раке легкого. В частности, некоторые хирурги не считают оперативное вмешательство радикальным, если не была произведена систематическая лимфодиссекция или даже если в лимфатических узлах средостения обнаружены метастазы [Laçasse Y. et al., 1998; Sakao Y. et al., 2006; Shields T.W. et al., 2009; Zheng H. et al., 2010]. Обоснованность такого подхода ставится под сомнение другими исследователями.

Цель исследования

Определить значение различных вариантов нерадикальных резекций и предложить пути повышения радикализма операций при немелкоклеточном раке легкого.

Задачи исследования

1. Провести анализ причин иерадикальных оперативных вмешательств при немелкоклеточном раке легкого;

2. Изучить непосредственные и отдаленные результаты нерадикальных резекций легких, сопоставив их с результатами радикальных операций;

3. Установить прогностическую значимость наличия опухолевых клеток в крае резекции бронха, а также опухолевых эмболов в сосудах микроциркуляторного русла легкого;

4. Уточнить классификацию нерадикальных оперативных вмешательств при немелкоклеточном раке легкого;

5. Предложить пути повышения радикализма оперативных вмешательств при раке легкого путем применения фотодинамической терапии.

Научная новизна

В результате проведенных исследований изучена частота осложнений и госпитальной летальности после «заведомо» нерадикальных и «микроскопически» нерадикальных резекций у больных немелкоклеточным раком легкого, оценены отдаленные результаты. Впервые обоснован новый критерий нерадикальности резекции легкого - наличие опухолевых эмболов в лимфатических и кровеносных сосудах микроциркуляторного русла легкого. Разработана новая классификация нерадикальных резекций при немелкоклеточном раке легкого, предложена дифференцированная тактика послеоперационного лечения больных. Впервые с целью повышения радикализма

4

хирургического вмешательства местнораспространенного рака легкого предложена схема лечения, включающая предоперационную и интраоперационную фотодииамическую терапию.

Научно-практическая ценность работы

Установлено, что по результатам предоперационного обследования не всегда представляется возможным достоверно определить степень радикальности планируемого оперативного вмешательства. В ряде наблюдений только попытка удаления опухолевой ткани может ответить на вопрос о возможности выполнения радикальной резекции. Показано, что целесообразность заведомо нерадикальных резекций обусловлена улучшением общего состояния большинства больных, купированием тягостных симптомов, что позволяет в дальнейшем проводить консервативную противоопухолевую терапию. Наличие опухолевых эмболов в кровеносных и лимфатических сосудах микроциркуляторного русла легкого, диагностированное при морфологическом исследовании, должно расцениваться как признак нерадикальности резекции легкого. Проведение интраоперационной фотодинамической терапии краев резекции позволяет улучшить выживаемость больных, в том числе после микроскопически нера^икальных резекций легкого.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Стремление к уменьшению числа нерадикальных резекций легких неизбежно приведет к снижению хирургической активности в лечении рака .легкого, в оперативном вмешательстве будет отказано и части резекгабельных больных.

2. Выполнение заведомо нерадикальных резекций показано для купирования тягостных и жизнеугрожающих симптомов, что позволяет в дальнейшем проводить полноценную консервативную противоопухолевую терапию.

3. Наличие комплексов опухолевых клеток в крае резекции бронха не повышает частоту послеоперационных осложнений и летальность по сравнению с радикальными резекциями.

.. 4. Комбинированное лечение с использованием неоадыовантпой полихимиотерапии, пред- и/или интраоперационной фотодинамической терапии позволяет радикально оперировать отобранных первично неоперабельных больных немелкоклеточным раком легкого.

Реализация результатов исследования - Результаты и выводы диссертационной работы внедрены в лечебную работу клиники госпитальной хирургии №1 ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургского государственного медицинского университете им. акад. И.П.Павлова»

5

Минздравсоцразвития РФ России (197022, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6/8). ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П.Павлова» разработана и зарегистрирована Федеральной службой но надзору в сфере здравоохранения и социального развития новая медицинская технология «Комбинированная лечение центрального рака легкого» (per. удостов. ФС №2011/271 от 12.09.2011).

Личное участие автора

Автор участвовал в 23 хирургических вмешательствах, самостоятельно выполнял отдельные этапы операций, интраоперационную фотодинамическую терапию, проводил обследование больных, участвовавших в исследовании, обработку гистологического материала, сравнительный анализ и статистическую обработку полученных данных.

Апробация работы

Результаты работы доложены на конференции «Современные проблемы сердечнососудистой, легочной и абдоминальной хирургии», посвященной 110-летию Ф.Г.Углова, Санкт-Петербург, 2010; на научно-практической конференции «Фотодинамическая терапия и флуоресцентная диагностика», Санкт-Петербург, 2011; на XXI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Уфа, 2011; на 19 европейской конференции по торакальной хирургии, (19th European Conference on General Thoracic Surgery), Марсель, 2011; на 14 всемирной конференции по раку легкого (14th World Conference on Lung Cancer), Амстердам, 2011; на ежегодном конгрессе европейского респираторного общества (ERS Annual Congress), Амстердам, 2011.

Публикация результатов работы

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ в отечественных и зарубежных печатных изданиях, из них 3 в журналах, реферируемых ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст иллюстрирован 51 таблицами и 9 рисунками. В указателе литературы приведены наименования 163 работ, в том числе 32 отечественных и 131 иностранных.

Содержание работы

Материал и методы исследования. В основу работы положен анализ результатов обследования и лечения 594 больных немелкоклеточным раком легкого (HMKPJ1). Все больные, включенные в исследование, характеризовались гистологически подтвержденным HMKPJI IIb - III стадии. Всем больным выполнялась торакотомия и

резекция легочной ткани с опухолью. Оперативные вмешательства у 527 больных были радикальными, а у 67 (11%) - нерадикальными.

В работе использованы критерии радикальности операций, предложенные в 2005 году R. Rami-Porta et al.: R0 - удалена вся опухолевая ткань, все края резекции свободны от опухолевых клеток; R1 - опухоль удалена макроскопически радикально, однако, в крае резекции при микроскопическом исследовании выявляются опухолевые клетки, либо в максимально удаленном при диссекции лимфатическом узле определяются метастатические изменения, либо имеется экстракапсулярное поражение лимфоузла любой группы; R2 - часть опухолевой ткани заведомо оставлена в грудной полости.

У части больных, вошедших в исследование, макроскопическая нерадикальность операции (R2) была связана с безуспешностью попытки удаления всей опухолевой ткани, хотя операция планировалась с целью радикального удаления опухоли (R2a). У других пациентов о невозможности выполнения радикальной операции было известно заранее, операции выполнялись по жизненным показаниям или в «санитарных» целях в заведомо нерадикальном объёме (R2b).

Возраст больных составил в среднем 54 года (от 21 до 80 лет). Мужчинбыло 512, женщин - 82, соотношение 6,2:1,0. Опухоль локализовалась в правом легком у 368 пациентов (62%), в левом - у 226 (38%). Центральный рак диагностирован в 477 наблюдении (80%), периферический - в 117 (20%). >-_.

Плоскоклеточный рак имел место у большинства исследуемых больных раком легкого (394 из 594, 66%). Реже диагностированы аденокарцинома, крунноклеточный рак и диморфный рак (23%, 5% и 6%, соответственно).

Большинство больных были лицами трудоспособного возраста (71% - в возрасте от 21 до 60 лет). Курение в анамнезе имело место у 508 больных (85%). Большинство некурящих были женщинами (всего некурящих 86 пациентов, 69 (80%) - женщины, 17 мужчин). Сопутствующая хроническая обструктивная болезнь легких диагностирована у 496 (83 %) больных, причем женщин с подобной патологией было лишь 21 (26% от общего числа лиц женского пола).

Основными жалобами больных были кашель (438 пациентов из 594, 74%), одышка (276 пациентов, 46%), боли в грудной клетке (234 пациентов, 39%), кровохарканье (157 пациентов, 26%). Общие симптомы интоксикации, слабость, похудание, повышение температуры тела и другие имели место у 245 больных (41%). У 60 пациентов (10%) жалоб на момент постановки диагноза не было, заболевание было выявлено случайно при рентгенологическом исследовании.

21 пациент (5%) был оперирован ранее по поводу первичного рака легкого. Одному из них произведена эксплоративная торакотомия в другом учреждении, остальным выполнены резекции легочной ткани. Еще 45 больных (10%) лечились в других стационарах, однако, рак легкого у них заподозрен не был, они были выписаны без соответствующих рекомендаций. 19 пациентам (4%) было отказано в оперативном лечении в других стационарах по причине местной распространенности опухолевого роста.

Первичная диагностика осуществлялась с помощью клинико-функциональных методов исследования (жалобы, анамнез заболевания, данные физикального исследования, оценка функции внешнего дыхания). Рентгенорадиологические методы обследования включали рентгенографию грудной клетки в двух проекциях, рентгеноскопию, спиральную компьютерную томографию («Asteion», фирмы «Toshiba» (Япония)) грудной, при необходимости брюшной полости, головного мозга, малого таза, а также сцинтиграфию костей скелета. Всем больным проводилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

Фибробронхоскопия произведена всем пациентам в предоперационном периоде под. местной анестезией с помощью фибробронхоскопов фирмы «Olympus» (Япония). Биопсия ткани опухоли выполнялась при визуализации опухолевого роста в центральных бронхах. При периферической локализации опухолевого узла производилась чрезбропхиалытя «щипковая» биопсия под контролем рентгенологического исследования, а также трансторакальная игловая биопсия. Функция внешнего дыхания с целью уточнения функциональной операбельности оценивалась у всех пациентов на спирометре «Master Screen» фирмы «Viasys Helthcare», Германия.

Принципиальным подходом к определению показаний к хирургическому вмешательству при раке легкого было стремление выполнить радикальную операцию ro всех случаях, когда нет явных признаков нерезектабельности или противопоказаний к хирургическому вмешательству. После торакотомии в ряде наблюдений выполнены заведомо нерадикальные резекции легкого в связи с невозможностью удаления всей опухоли в пределах макроскопически здоровых тканей. В ряде наблюдений показанием к заведомо нерадикальной операции являлись жизнеугрожающие симптомы, такие как массивное кровохарканье, легочное кровотечение, нагноительный процесс в легочной паренхиме.

Все операции производились под эндотрахеальным наркозом путем интубации трахеи двухпросветной трубкой и однолегочной вентиляцией контралатералыюго легкого. Комбинированные операции выполнялись по стандартным методикам .с удалением

8

пораженных опухолью участков окружающих органов и тканей в пределах здоровых тканей на I - 3 см от макроскопического края опухолевого роста, по возможности, единым блоком с легочной тканью. Легочные сосуды перевязывались и пересекались интраперикардиальио только при технической невозможности экстраперикардиального их выделения в пределах здоровых тканей.

Все препараты легких, окружающих тканей и органов, лимфатических узлов и клетчатки средостения, удаленных во время операций, подвергались патоморфологическому исследованию путем макроскопической оценки и световой микроскопии. Во время оперативного вмешательства при необходимости производилось срочное гистологическое исследование замороженных срезов с целью уточнения характера поражения легочной ткани, регионарных лимфоузлов, окружающих тканей, а также края резекции при подозрении на нерадикальность операции.

Классификация больных по стадиям рака легкого осуществлялась согласно Международной системе стадирования рака легкого 7 редакции (2009).

В работе использовалась гистологическая классификация рака легкого, принятая Всемирной организацией здравоохранения в 1981 г.

С целью расширение контингента оперируемых больных и попытки повышения радикализма оперативных вмешательств в ряде наблюдений использовалось проведение предоперационной полихимиотерапии в объёме трех циклов, предоперационной эндобронхиальной фотодинамической терапии (ФДТ) (при центральном рак^ легкого), интраоперационной фотодинамической терапии краев резекции.

Для проведения ФДТ использовался фотосенсибилизатор "Фотодитазин" на основе водорастворимой формы хлорина Е6, длительность его внутривенной инфузии составляла 30 минут. Сеанс низкоинтенсивного лазерного облучения опухоли проводили через 2-2,5 часа после начала внутривенного введения сенсибилизатора с помощью полупроводникового лазерного аппарата "Лахта-Милон", генерирующего излучение длиной волны 662± 1 нм. Плотность мощности лазерного излучения составляла 250 - 300 мВт/см2. Время, затраченное на выполнение процедуры, рассчитывалось в зависимости от протяженности поражения при расчетных нормах плотности энергии 150 Дж/см2. В среднем один сеанс ФДТ длился 12-25 минут.

Для проведения эндобронхиальной ФДТ бронховидеоскоп вводили в трахеобронхиальное дерево до достижения проксимальной части опухоли. Особенностями оперативного вмешательства при проведении интраоперационной ФДТ являлись: строго анатомическое выделение всех элементов корня легкого или доли легкого (сосудов, бронха); удаление регионарного лимфатического аппарата средостения

9

(ипсилатсральмая систематическая лимфодиссекция); при необходимости резекции бифуркации трахеи интубация и вентиляция контрлатерального главного бронха или инжекционная вентиляция контрлатерального легкого через тонкий катетер (предпочтительнее); не использовать аппаратный механический шов для герметизации культи бронха; ушивание культи бронха узловыми швами или наложение бронхиального анастомоза только после проведения сеанса ФДТ; максимально позднее пересечение легочной артерии и бронхиальных артерий; тщательный гемостаз. После удаления легкого или части легкого с опухолью края резекции облучались лазерным светом - культя бронха, зона регионарного лимфогенного метастазирования в средостении, а также, при необходимости, края резекции вовлеченных в опухоль соседних с легким органов и тканей (например, перикард, грудная стенка и др).

Сбор материала по отдаленным результатам оперативного лечения осуществлялся путем анализа результатов контрольных осмотров пациентов в НИИ пульмонологии, телефонного опроса пациентов и их родственников, анализа архивных историй болезни клиники госпитальной хирургии №1. Критический уровень достоверности нулевой статической гипотезы (об отсутствии различий и влияний) принимали равным 0,05. Достоверность полученных данных подтверждали с использованием методов параметрической статистики (коэффициент Стьюдента).

Клинико-инструментальная характеристика больных: Из 594 больных, вошедших в исследование, оперативные вмешательства у 67 были нерадикальными. 46 больных характеризовались микроскопической нерадикальностыо операций (69% от всех, оперированных нерадикально). У 21 пациента имели место макроскопические признаки остаточной опухоли (R2). При этом у пяти пациентов (7%) о невозможности удаления всей опухолевой ткани было известно до оперативного вмешательства (R2a). У 16 больных (24%) невозможность удаления всей опухолевой ткани выявлена только интраоперациоино (R26).

Результаты обследования и лечения этих больных сравнивались с результатами 527 радикально оперированных больных IIb - III стадии (R0).

Превалирующим гистологическим вариантом рака легкого был плоскоклеточный рак - 76% (51 пациент): при R0 его частота составила 65%, при R1 - 76%, при R2 - 76% (р>0,05), аденокарцинома диагностирована при R0 в 24%, R1 - в 11%, R2 - в 14% наблюдений (р>0,05).

Локализация первичной опухоли при R2 резекциях существенно чаще была в левом легком - 67%, в то время как при R1 резекциях - в 46%, а при R0 резекциях - в 36% наблюдений.

У большинства больных на момент постановки диагноза имел место центральный рак легкого, частота периферических опухолей составила в группе R0 и Rl+R2a 11% и 10%.

Среди больных, перенесших лобэктомии, частота R1 и R2 резекций составила 3% и 2%, соответственно, а среди больных, которым произведена пневмопэктомкя, - 12% и 5%, соответственно.

Среди больных со степенью распространения первичной опухоли Т1 частота R0, R1 и R2 резекций составила 11%, 4% и 0%, соответственно, при первичной опухоли Т2 - 23%, 13% и 12%, соответственно, ТЗ - 47%, 33%, 14%, соответственно. При Т4 первичной опухоли наиболее часто выполнялись нерадикальные вмешательства (R2 - 76%, R1 - 50%, R0 -19%). То есть частота нерадикальных резекций была тем выше, чем большей была распространенность первичной опухоли.

Частота нерадикальных резекций была достоверно выше и при распространенном лимфогенном метастазировании: при N2 частота R0 составила 69%, R1 - 24%, R2 - 9%, при N1 - R0 - 81 %, R1 - 12%, R2 - 7%, при N0 - R0 - 98%, R1 - 2%, R2 - 0%.

Основной причиной макроскопически нерадикальных операций у- больных, включенных в исследование, было прорастание опухолью магистральные структур средостения, наиболее часто - аорты (9 пациентов). . „

Больным, перенесшим макроскопически нерадикальные резекции (R2), были выполнены следующие операции: пневмонэктомия - 15, лобэктомия - 5Г,атипичная резекция - 1.

Как отмечено выше, пять из этих больных были оперированы с паллиативной целью, и невозможность удаления всей опухолевой ткани была известна уже перед началом операции (R2b). Показаниями к таким хирургическим вмешательствам были: кровотечение - у 2 больных, нагноительный процесс в легочной паренхиме - у 2, выраженный болевой синдром, связанный с вовлечением в опухолевый процесс грудной стенки - у 1. Общее состояние на момент операции 2 больных с нагноительным процессом в легких и одного пациента с кровотечением было расценено, как средней степени тяжести; один пациент с кровотечением был в тяжелом состоянии. Пациентам проводился полный спектр консервативной терапии, включающей в себя массивную антибактериальную, гемостати ческу ю, дезинтоксикационую, десенсибилизирующую, обезболивающую терапию, эндоскопическое лечение, которые не привели к улучшению состояния пациента.

Среди 46 больных, оперированных микроскопически нерадикально (R1), 38 произведены пневмонэктомии, 8 - лобэктомии. У 35 пациентов (76%) при гистологическом исследовании определялись комплексы опухолевых клеток в крае резекции бронха или трахеи. Наивысший удаленный лимфоузел группы N2 оказался пораженным у 11 (24%)

11

пациентов, при этом у 2 имело место также наличие резидуальной опухолевой ткани в крае резекции бронха. У 3 (6%) пациентов имело место экстракапсулярное поражение лимфоузлов.

Нами произведена попытка определения информативности инструментальных методов диагностики в прогнозировании нерадикальности оперативных вмешательств.

Самым частым рентгенологическим симптомом НМКРЛ было расширение корня пораженного легкого, выявленное у 38 больных (56%), перенесших нерадикальные вмешательства, и у 288 больных (55%) после ЯО резекций легких. Ателектаз всего легкого, как и наличие жидкости в плевральной полости, чаще определялись в группе больных после нерадикальных операций, однако, имели место и у больных, оперированных радикально. Отклонение контура пищевода в здоровую сторону диагностировано у 7 нерадикально оперированных больных (11%), что достоверно чаше, чем у пациентов с выполненной впоследствии ЯО резекцией (4 больных, 1%) (р<0,05).

По результатам бропхологического исследования признаки опухолевого роста в центральных бронхах отсутствовали у 67 радикально оперированных пациентов (13%) и у 8, оперированных перадикально (13%). Достоверной разницы в частоте вовлечения в опухолевый процесс проксимальных отделов главных бронхов и бифуркации трахеи у больных обеих групп не зафиксировано.

По результатам компьютерной томографии степень распространения первичной опухоли точно установлена у 52% пациентов. В отношении распространения первичной опухоли на соседние органы и ткани (ТЗ и Т4) процент совпадений с иптраоперационными данными составил 58% и 54%, соответственно. Инвазия в грудную стенку, перикард, органы средостения не была адекватно диагностирована до операции практически у половины больных. В то же время у 15% пациентов с клинической степенью распространения первичной опухоли ТЗ и Т4 отмечена гипердиагностика распространенности первичной опухоли. Чувствительность и специфичность компьютерной томографии в отношении определения местной распространенности первичной опухоли составила 62% и 65%, соответственно. Анализ эффективности компьютерной томографии в оценке поражения прикорневых и медиастинальных лимфоузлов установил точность исследования как 75%. Чувствительность метода при метастазах в лимфоузлы средостения (N2 и N3) составила лишь 59%. В общей сложности степень регионарного лимфогенного метастазирования была диагностирована точно у 65% больных. Согласно представленным результатам, гипер- и гиподиагностика степени лимфогенного метастазирования по результатам компьютерной томографии имела место с одинаковой частотой (16% и 19%, соответственно). Таким образом, компьютерная

12

томография грудной клетки, характеризуясь очевидными преимуществами диагностики местного внутриторакалыюго распространения опухолевого процесса, не может гарантировать достаточной точности стадирования рака легкого и, соответственно, прогнозирования степени радикальности предстоящего оперативного вмешательства. Подозрение на степень распространения первичной опухоли ТЗ и Т4, высказанное при томографическом исследовании, не должно являться основанием для отказа от инвазивной диагностики, включая эксплоративную торакотомию и даже попытку удаления опухоли.

Результаты оперативных вмешательств: Из 594 оперированных больных местнораспространенным НМКРЛ осложненное течение послеоперационного периода имело место у 148 пациентов (25%). Частота осложнений в раннем послеоперационном периоде составила после пневмонэктомий - 30%, а после лобэктомий - 17%. Осложненное течение наиболее часто имело место после расширенных и комбинированных операций (32%), реже после комбинированных (23%) и расширенных вмешательств (21 %) (р>0,05). ..,

Частота осложнений после радикальных резекций составила 25%, после ди резекций - 17%, И2 резекций-33%.

Наиболее частым осложнением после резекций легких являлась недостаточность культи бронха или трахеобронхиального анастомоза (после радикальных вмешательств -26% от всех осложнений, после микроскопически нерадикальных резекций -25 %, после Я2 резекций таких осложнений не было) с развитием эмпиемы плевральной полости. У 19 из 37 больных (51%) это осложнение было купировано дренированием, санацией плевральной полости, антибактериальной терапией. Еще в 3 наблюдениях в раннем послеоперационном периоде выполнено оперативное вмешательство - ререзекция культи главного бронха.

Самым частым осложнением в группе пациентов, перенесших макроскопически нерадикальные вмешательства (Я2), была пневмония, носившая параканкрозный характер. Это осложнение, развившееся у шести больных, обычно хорошо поддавалось антибактериальной терапии, но явилось причиной смерти у одного пациента. Еще у одного пациента этой группы развилось внутриплевральное кровотечение из опухоли. В группе пациентов после Я] резекций четвертую часть всех осложнений составил инфаркт миокарда.

Показано, что правосторонние оперативные вмешательства по поводу местнораспространенного НМКРЛ, как радикальные резекции легких, так и микроскопически нерадикальные операции, сопровождались осложненным течением

13

послеоперационного периода достоверно чаще, чем левосторонние. Связано это с более частым развитием справа по известным причинам недостаточности культи бронха. Кроме того, справа чаще производились комбинированные операции, сопровождавшиеся резекциями сразу нескольких экстрапульмональных органов. При Я2 резекциях сторона вмешательства не влияла на частоту осложнений.

Наибольшей была частота послеоперационных осложнений (51%) у пациентов Т4 первичной опухолью, которым произведены как радикальные, так и нерадикальные резекции легких. При этом при макроскопически нерадикальных резекциях частота осложнений практически не зависела от характера первичной опухоли. Частота осложнений среди пациентов ТЗ НМКРЛ составила 18%. Таким образом, степень распространения первичной опухоли Т4 является фактором риска развития осложнений после ЯО и II1 резекций легких.

При наличии метастазов в лимфоузлы средостения частота осложнений после резекций легких составила 42% и 33% для N2 и N3, соответственно. При N0 НМКРЛ осложненное течение послеоперационного периода имело место у 64 пациентов из 360 (18%), а при N1 - у 41 из 130 (31%), что достоверно ниже, чем для N2 и N3. Частота осложнений после Ш резекций при степени лимфогенного метастазирования N0 составила 50 %, однако, число пациентов в этой группе очень мало.

Достоверной связи между степенью лимфогенного метастазирования и частотой осложнений при макроскопически нерадикальных резекциях (Я2) не отмечено. Судя по представленным данным, степень лимфогенной диссеминации рака легкого N2, так же как и характер первичной опухоли Т4, является фактором риска развития осложнений после резекций легких при местнораспространенном НМКРЛ после радикальных и Я1 резекций.

Госпитальная летальность у больных местнораспространенным НМКРЛ после оперативных вмешательств составила 8% (48 пациентов из 594 оперированных больных). Частота операционной смертности после пневмонэктомий достоверно выше, чем после лобэктомий (11% и 4%, соответственно, р<0,05). При макроскопически нерадикальных резекциях (Я2) операционная летальность составила 19%, против 8 % - при радикальных резекциях и 6 % при Я1 резекциях (р<0,05).

Основной причиной госпитальной летальности была недостаточность культи бронха с развитием эмпиемы плевры (41% после резекций легких). После нерадикальных вмешательств самой частой причиной смерти был острый инфаркт миокарда (3 больных, 43%). Правосторонние резекции легких сопровождались летальностью несколько чаще, чем левосторонние, однако, эта разница не носила достоверного характера.

Отдаленная выживаемость среди больных, оперированных нерадикально, изучена у 38 пациентов группы Я1 (83%), у 19 пациентов группы Я2 (90%).

Ни один больной после заведомо нерадикального оперативного вмешательства не прожил двух лет после операции. Большинство пациентов после 1*2 резекций (14 из 19 (74%)) погибли в течение первого года в связи с прогрсссироваписм рака. Значительно лучшими оказались результаты выживаемости у больных с микроскопическими нерадикальными операциями. Два года прожили около половины оперированных пациентов а показатель 5-летней выживаемости составил 5%.

У всех больных после микроскопически нерадикальных резекций, проживших более 2 лет с момента операции, имел место плоскоклеточный рак легкого.

Проведение послеоперационной химио- или лучевой терапии не влияло значительно на отдаленные результаты хирургического лечения после нерадикальных операций, однако, представленный материал представляется недостаточным для окончательных выводов. Оба больных, переживших 5-летний рубеж, не получали адыовантного лечения.

Как следует из материалов исследования, самым частым признаком нерадикалыюсти выполненной операции было наличие комплексов опухолевых клеток в крае резекции бронха или трахеи (37 больных). У 15 из них имела место первичная опухоль ТЗ (40%), у 17 - Т4 (49%), у 5- Т2 (11%). У всех пациентов имела место центральная опухоль с распространением проксимальнее долевых бронхов.

В 11 наблюдениях из 37 опухоль переходила на трахею. Части .пациентов произведена резекция бифуркации трахеи, причем комплексы опухолевых клеток выявлены в крае резекции трахеи. В остальных 26 наблюдениях резидуальная опухоль обнаружена в крае пересечения главного бронха.

Интраоперационное срочное гистологическое исследование края резекции бронха и трахеи выполнено у 21 (57%) из 37 пациентов. У 17 больных исследование замороженных срезов выявило наличие опухоли в крае резекции. Ререзекция бронха или трахеи произведена лишь 7 пациентам из 17, а в остальных наблюдениях от расширения вмешательства решено было воздержаться по причине низких функциональных резервов больных или большой протяженности необходимой ререзекции. У 6 пациентов, перенесших ререзекцию, в новом крае резекции при плановом гистологическом исследовании вновь были обнаружены резидуальные опухолевые клетки.

Отдаленная выживаемость изучена у 34 пациентов с положительным краем резекции бронха. Два года пережили более половины пациентов. Пять лет пережили два пациента без признаков рецидива опухоли. Причиной смерти в большинстве наблюдений явилась системная прогрессия заболевания без локального рецидива.

15

Прогностическая значимость инвазии сосудов микроциркуляторного русла: В эту часть исследования включены 55 радикально оперированных пациентов местнораспространенным НМКРЛ. Гистологическими вариантами НМКРЛ были: плоскоклеточный рак у 46 больных (84%), аденокарцинома - у 5 (9%), крупноклеточный у 1 (2%), диморфный - у 3 больных (5%).

Ни в одном наблюдении в предоперационном периоде специального противоопухолевого лечения не проводилось. Пневмонэктомии были выполнены 49 больным (89%), билобэктомия -1 больному (2%), лобэктомии - 5 пациентам (9%).

У 42 пациентов из 55 (76%) диагностирована инвазия сосудов микроциркуляторного русла первичной опухолью (наличие опухолевых эмболов при микроскопическом исследовании). Кровеносные сосуды поражались у 35 (64%), а лимфатические - у 32 больных (58%). Из 35 пациентов с инвазией в кровеносные сосуды поражение лимфатических сосудов имело место у 25 (71%). Только лимфатические сосуды вовлекались в опухолевый процесс у 7 пациентов (13%), а только кровеносные - у 10 (18%). Не отмечено опухолевых эмболов в сосудах у 13 больных (24%).

Наличие инвазии как кровеносных, так и лимфатических сосудов достоверно коррелировало со степенью лимфогенной диссеминации рака легкого. При N0 у 6 больных из 8 (75%) отмечено отсутствие инвазии сосудов, в то время как при N2 - у 26 пациентов из 27 (96%) диагностирована инвазия в кровеносные сосуды, а у 22 (81%) -инвазия в лимфатические сосуды (р<0,05). Не установлено статистически достоверной зависимости между наличием опухолевых эмбол и гистологическим вариантом НМКРЛ, также как и Т стадией опухоли.

Наличие инвазии рака легкого в кровеносные и лимфатические сосуды статистически достоверно влияло на отдаленную выживаемость после радикальной операции. 2- и 5-летняя выживаемость у пациентов с отсутствием инвазии в сосуды составила 83% и 58%, соответственно, а при наличии инвазии - 19% и 0%, соответственно (р<0,05).

Оценка эффективности пред- и интраоперационной фотодинамической терапии.

В исследование включены 17 больных (мужчин - 13, женщин - 4), у которых на момент постановки диагноза «центральный немелкоклеточный рак легкого» имели место признаки нерезектабельности или неоперабельности. Этим больным проведен курс предоперационного лечения, включающий полихимиотерапию и эндобронхиальную ФДТ, после чего выполнено оперативное вмешательство с интраоперационной ФДТ краев резекции.

Средний возраст пациентов составил 62 года (от 46 до 73 лет). Плоскоклсточный рак легкого имел место у 11 больных (63%), аденокарцинома - у четырех (25%), и у двух -крупноклеточный рак (12%). Распределение больных по стадиям было следующим: Illa стадия - 6 больных (T3N1M0 - 4, T3N2M0 - 2) и 1116 стадия - 11 больных (T4N0M0 - 3, T4N1M0 - 3, T4N2M0 - 3, T3N3MO - 2). Основными причинами отказа больным в оперативном лечении на момент постановки диагноза было: поражение опухолью нижней трети трахеи - 8 больных (47%), функциональная непереносимость пневмонэктомии в связи с крайне низкими показателями функции внешнего дыхания - 7 больных (41%), поражение контрлатеральных лимфатических узлов средостения - 2 больных (12%).

Предоперационное лечение включало три курса полихимиотерапии и два сеанса эидобронхиальной ФДТ. После последнего курса полихимиотерапии на основании результатов контрольного исследования принималось решение о возможности выполнения операции. Целью всех операций было радикальное удаление опухолевой ткани. Учитывая обширное местное и регионарное распространение опухоли, с целью повышения радикализма операций, гибели резидуальных опухолевых клеток, остающихся в операционном поле, проводилась интраоперационная ФДТ краев резекции.

Адьювантная терапия ни одному больному не проводилась.

Срок наблюдения за больными составил от шести до 35 месяцев (в среднем, 18 месяцев). Каждые шесть месяцев после операции пациентам проводилось клиническое исследование, компьютерная томография и фибробронхоскопия.

Осложнений химиотерапии не было у восьми из 17 больных (47%). Гематологическая токсичность отмечена у восьми пациентов, лейкопения и нейтропения 3 и 4 степени тяжести - у двух (12%). У одного больного имела место гепатотоксичность легкой степени тяжести, периферическая нейропатия - также у одного. У трех пациентов в связи с развитием осложнений дозы цитостатиков последующего цикла химиотерапии были редуцированы. Осложнений эидобронхиальной ФДТ не отмечено.

Обследование, проведенное после завершения неоадыовантной терапии, показало возможность проведения оперативного лечения у всех больных, во всех наблюдениях достигнут частичный регресс опухоли. Кроме того, во всех 17 наблюдениях имела место положительная динамика со стороны экзофитной части опухоли. Полностью отсутствовали признаки центральной опухоли у пяти пациентов (16%). У 11 больных (65%) размеры экзофитной опухоли уменьшились, признаков поражения слизистой трахеи не было ни в одном наблюдении, лишь у одного больного оставалось пораженным устье главного бронха (проксимальный край опухоли менее чем в 2 см от карины), в десяти наблюдениях опухоль локализовалась в долевом или сегментарном бронхе. У двух

17

пациентов с рентгенологическими признаками метастатического поражения контрлатеральных лимфатических узлов в результате неоадьювантного лечения достигнута нормализация размеров всех внутригрудных лимфатических узлов средостения (по данным КТ).

Были выполнены следующие оперативные вмешательства: пневмонэктомия слева (5), гшевмонэкгомия справа (4), пневмонэктомия справа с клиновидной резекцией бифуркации трахеи (3), верхняя лобэктомия слева (2), верхняя лобэктомия слева клиновидной резекцией левого главного бронха и стенки левой легочной артерии (1), нижняя лобэктомия слева с резекцией грудной стенки (1), нижняя билобэктомия справа (1). Особенностью оперативных вмешательств при проведении интраоперационной ФДТ являлось ушивание культи бронха узловыми швами или наложение бронхиального или сосудистого анастомоза только после проведения сеанса ФДТ; максимально позднее пересечение легочной артерии и бронхиальных артерий; тщательный гемостаз.

После планового патоморфологического исследования удаленных препаратов 15 оперативных вмешательств расценены как радикальные (Я.0-88%), два - как микроскопически нерадикальные (111-12%). Заведомо нерадикальных операций не было.

В раннем послеоперационном периоде аритмия имела место у трех пациентов (18%). Других серьезных осложнений и летальности не отмечено.

Годичная выживаемость составила 100%. В течение всего периода наблюдения летальных исходов, как и признаков рецидива заболевания, не зафиксировано.

Выводы

1. Частота нерадикальных резекций при немелкоклеточном раке легкого составляет 11%. Основной причиной нерадикальности операций при немелкоклеточном раке легкого является наличие опухолевых клеток в крае резекции бронха.

2. Предоперационное клинико-инструментальное обследование больных немелкоклеточным раком легкого не позволяет достоверно оценить степень местного распространения первичной опухоли, регионарного лимфогенного метастазирования и, соответственно, возможность выполнения радикальной операции. Чем большей является степень распространения первичной опухоли (Т) и степень регионарного лимфогенного метастазирования (N1), тем выше частота нерадикальных резекций легкого.

3. Макроскопическая нерадикальность операций при немелкоклеточном раке легкого определяет высокую частоту ранних послеоперационных осложнений и летальности по сравнению с радикальными резекциями.

4. Наличие опухолевых эмболов в кровеносных и лимфатических сосудах микроциркуляторного русла легкого, диагностированное при морфологическом

18

исследовании, свидетельствует о плохом прогнозе выживаемости больных раком легкого и должно расцениваться как признак нерадикальности резекции.

5. Прогноз микроскопически нерадикальных резекций при немелкоклеточпом раке легкого более благоприятней, чем заведомо нерадикальных вмешательств. Выживаемость после R1 резекций сопоставима с выживаемостью после радикальных операций у больных раком легкого III стадии.

6. Комбинированное лечение, включающее предоперационную химиотерапию и эндобронхиальную фотодинамическую терапию, а также интраоперационную фотодинамическую терапию краев резекции, позволяет оперировать радикально исходно неоперабельных больных раком легкого.

Практические рекомендации

1. В ряде наблюдений только попытка удаления опухолевой ткани может ответить на вопрос о возможности выполнения радикальной резекции. Стремление к уменьшению числа нерадикальных резекций легких неизбежно приведет к снижению хирургической активности в лечении рака легкого, в оперативном вмешательстве будет отказано части резектабельных больных;

2. Целесообразность заведомо нерадикальных резекций, выполняемых с паллиативной целью, обусловлена улучшением общего состояния большинства больных, купированием тягостных симптомов, что позволяет в дальнейшем проводить консервативную противоопухолевую терапию;

3. Срочное интраоперационное морфологическое исследование не всегда позволяет определить микроскопическую нерадикальность вмешательства;

4. Проведение эндоюронхиальной и интраоперационной фотодинамической терапии позволяет улучшить результаты хирургического лечения местнораспространенного центрального рака легкого.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Акопов А.Л., Русанов A.A., Агишев A.C., Уртенова М.А., Чистяков И.В. Комбинированное лечение первично-множественного рака легкого с интраоперационной фотодинамичсской терапией// Вестник хирургии им. И.И.Грскова.-2010.-№5.-С.126-128. (из списка ВАК).

2. Акопов А.Л., Егоров В.И., Варламов В.В., Чистяков И.В., Дайнсго И.В., Райд М., Карлсон А., Логинов И.В. Плевральный выпот у больных раком легкого: неинвазивная и инвазивная диагностика// Врач. - 2011. - №12. - с. 59-62. (из списка ВАК).

3. Яицкий H.A., Акопов А.Л., Агишев A.C., Русанов A.A., Чистяков И.В.

19

Комбинированное лечение первично-множественного метахронного рака легкого и толстой кишки// Вестник хирургии им. И.И.Грекова, 2009.-N 5.-С.63-65. (из списка ВАК).

4. Яицкий Н.А., Акопов А.Л., Русанов А.А., Орлов С.В., Герасим В.А., Молодцова В.П., Уртенова М.А., Чистяков И.В., Казаков Н.В. Комбинированное эндобронхиальное и хирургическое лечение центрального рака легкого с применением фотодинамической терапии// В сб. Современные проблемы сердечно-сосудистой, легочной и абдоминальной хирургии, СПб, 20I0.-C.120-121.

5. Яицкий Н.А., Акопов А.Л., Русанов А.А., Молодцова В.П., Кулакова Ю.А., Чистяков И.В., Казаков Н.В., Уртенова М.А., Боровских Н.А., Папаян Г.В. Первый опыт комбинированного радикального лечения рака легкого с применением интраоперационной фотодинамической терапии// В сб. трудов конференции Современные проблемы сердечно-сосудистой, легочной и абдоминальной хирургии посвященной 110-летию Ф.Г.Углова, СПб, 2010.-С.52-62.

6. Акопов А.Л., Русанов А.А., Молодцова В.П., Чистяков И.В. и др. Комбинированное лечение рака легкого III стадии с применением пред- и интраоперациомной фотодинамической терапии// В сб. Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика, под ред. Н.Н.Петрищева, 2011.-Лань.-С.69-78.

7. Акопов А.Л., Русанов А.А., Молодцова В.П., Чистяков И.В. и др. Комбинированное радикальное лечение рака легкого с применением фотодинамической терапии. В сб. трудов 21 Нац. Конгресса по болезням органов дыхания, 2011 .-С. 170.

8. Akopov A., Rusanov A., Molodtsova V., Рарауап G., Chistiakov I., Kazakov N. Endobronchial photodynamic therapy with e6 chlorine in advanced stage central lung cancer// Photodiagnosis and Photodynamic Therapy, 2010.-Vol.7.-P.6

9. Akopov A., Rusanov A., Molodtcova V., Chistiakov I. et al. First experience of intraoperative photodynamic therapy of resections margins in stage III NSCLC//Abstract book of 19th Conf on General Thoracic Surg.-Marseille, France, 2011.-P.182.

10. Akopov A., Rusanov., Papayan G., Chistiakov I. et al. Intraoperative photodynamic therapy - new proposal method of improving surgical radicalism in stage 111 NSCLC//Abstract bookofthe 14th WCLC.-Amsterdam, 201 l.-P.l.221.

11. Akopov A., Rusanov., Papayan G., Chistiakov I. et al. Intraoperative photodymanic therapy as a part of combined radical treatment for stage III NSCLC// Abstract book of ERS Ann Congress, Amsterdam.-2011.-391,P.45.

Подписано в печать 08.02.2012г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,2. Тираж 100 экз. Заказ №2505.

Отпечатано в ООО «Издательство "ЛЕМА"» 199004, Россия, Санкт-Петербург, В.О., Средний пр., д. 24 тел.: 323-30-50, тел./факс: 323-67-74 e-mail: izd_lema@mail.ru http://www.lemaprint.ru