Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Результаты антипсихотической терапии больных шизофренией во взаимосвязи с сопряженными факторами

На правах рукописи

БАДРИ Калиани

РЕЗУЛЬТАТЫ АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ВОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ ВО ВЗАИМОСВЯЗИ С СОПРЯЖЕННЫМИ ФАКТОРАМИ

14 (X) 18 —психиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2007

003174734

Работа выполнена в Санкт-Петербургской государственной медицинской академии имени И И Мечникова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Снедков Евгений Владимирович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Иванов Михаил Владимирович, доктор медицинских наук, профессор Софронов Александр Генрихович

Ведущее учреждение - Санкт-Петербургский государственный

медицинский университет им И П Павлова

Защита диссертации состоится « 22 » ноября 2007 г в 11 30 часов на заседании диссертационного совета Д 215 002 04 при Военно-медицинской академии имени С М Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул Академика Лебедева, дом 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академий имени С М Кирова

Автореферат разослан « 18 » октября 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Шамрей Владислав Казимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. По данным ВОЗ, шизофренией страдает 0,8% населения планеты Наивысший уровень болезненности приходится на самый работоспособный возраст (Regier D А , Kaeiber С Т , 1995), при этом 40-45% больных становятся инвалидами (Wyatt R J et al, 1995) В итоге, по показателю DALY (disability-adjusted life-years - число лет жизни с инвалидностью) шизофрения входит в десятку основных причин нетрудоспособности в мире (Доклад ВОЗ, 2002) Таким образом, проблема оказания больным шизофренией эффективной медицинской и социальной помощи является весьма злободневной

Среди средств биологической терапии шизофрении ведущее место занимают антипсихотические препараты Хотя за полувековой период их клинического использования был достигнут очевидный прогресс, методология антипсихотической терапии еще далека о г совершенства До сих пор остаются нерешенными вопросы о предпочтительности монотерапии или «нейролептических коктейлей», об уровнях доз, о смене препаратов (Авруцкий Г Я, Недува А А , 1988, Мосолов СН , Калинин ВБ , Еремин А В , 2002) Многие врачи-психиатры в своей повседневной практике прибегают к необоснованным повышениям доз, частым сменам препаратов или к их комбинациям Неудачи всецело относятся на счет тяжелого состояния пациента или его «фармакорезистентности», а наступившее, наконец, вопреки применяемой тактике, улучшение приписывается использованию высоких доз антипсихо,-тика (Недува А А , Говорин Н В , 1992, Морозова М А , 2000, Арана Дж , Ро-зенбаум Дж , 2004)

Внедрение с 1990-х годов в клиническую практику препаратов нового поколения - т н атипичных антипсихотиков (АА) - не повлекло кардинального решения проблем, связанных с методологией лекарственного лечения шизофрении (Калинин В В , 2001) Первоначальный энтузиазм, связанный с появлением АА, в последнее время сменяется более взвешенными оценками ряда специалистов В ряде натуралистических исследований и мета-анализов

показано, что антипсихотическая и противорецидивная активность АА при лечении шизофрении не имеет серьезных преимуществ перед классическими антипсихотиками (КА), если последние используются в диапазоне доз, не превышающих 600 мг/сут в хлорпромазиновом эквиваленте (ХЭ) (ЬюЬегтап } А сЛ а1, 2005, Ьеи§Ь1 в е1 а1, 2005) Несмотря на улучшенный профиль переносимости АА, не менее актуальными остались также и вопросы безопасности терапии Фактически не изменилась дилемма выбора препарата чем более мощным терапевтическим потенциалом он обладает, тем выше риск развития побочных эффектов и осложнений (Снедков Е В , 2006)

Поэтому вопросы о том, как влияют разные диапазоны доз антипсихоти-ков, их смены и комбинации на быстроту развития терапевтического эффекта, на продолжительность и на качество ремиссий у больных шизофренией, каким образом они сопряжены с развитием побочных эффектов и осложнений, отнюдь не являются сугубо теоретическими Для решения этих задач представляется методологически важным исследование взаимосвязей не только морбидной и ятрогенной составляющих, но и целого ряда других факторов, которые также могут оказывать прямое либо опосредованное влияние на результаты лечения К таковым можно отнести пол, возраст, массу тела, коморбидную патологию, наследственную отягощенность, социально-средовые условия Исходя из вышеизложенного, были сформулированы цель и задачи исследования

Цель исследования: совершенствование методологии эффективного и безопасного использования антипсихотиков при лечении больных шизофренией

Задачи исследования:

1) Изучить взаимосвязи пола, возраста, наследственности, социального статуса пациентов с основными характеристиками течения шизофренического процесса и с тактикой антипсихотической терапии

2) Осуществить комплексный анализ морбидных, социально-демографических и ятрогенных факторов, оказывающих воздействие на ско-

рость формирования и качество ремиссий, на эффективность и безопасность антипсихотической терапии у больных шизофренией

3) Сравнить влияние различных диапазонов доз классических и атипичных антипсихотиков, монотерапии и полипрагмазии на комплаентность пациентов и на исходы их лечения

4) Определить воздействие профилактического использования антихо-линергическик корректоров на результаты антипсихотической терапии

5) Разработать рекомендации по оптимальной тактике клинического применения антипсихотических средств

Научная новизна результатов исследования. Впервые осущесгвлен комплексный анализ причин и условий, влияющих на успешность и безопасность использования антипсихотических средств при лечении больных шизофренией Установлены значительные различия клинических эффектов, развивающихся в результате использования монотерапии, комбинаций антипсихотиков, депо-препаратов Определена зависимость быстроты формирования и качества ремиссий, а также вероятности развития некоторых побочных эффектов терапии от режимов дозирования и от сменяемости антипсихотических препаратов Доказана необходимость индивидуального подбора дозы антипсихотика с учетом массы тела пациента Установлены пороговые соотношения дозировок с массой тела, вслед за превышением которых нейроток-сичность антипсихотических средств начинает преобладать над терапевтическими преимуществами и замедляет процесс купирования обострений Выявлены прежде неизвестные последствия применения антихолинергических корректоров в профилактических целях Анализ результатов исследования позволил расширить имеющиеся представления о патогенезе расстройств шизофренического спектра, о роли коморбидной патологии, о механизмах действия антипсихотических средств Обнаружены некоторые биологические корреляты продолжительности и качества ремиссий шизофрении, которые одновременно могут рассматриваться и в качестве прогностических предик-

торов течения болезни, и в качестве маркеров безопасности проводимого лечения

Практическая значимость. Показано, что психотропные и сомато-тропные эффекты антипсихотиков определяются взаимодействием эндогенных, нейрохимических, соматических, возрастных, тендерных и средовых факторов Недооценка хотя бы одного из этих факторов при выработке тактики лечения больных шизофренией серьезно отражается на его результативности Вскрыты основные причины ошибок, допускаемых врачами при проведении психофармакотерапии этой категории пациентов Предложенные рекомендации по рациональному применению антипсихотических препаратов дают практическим врачам возможность оптимизировать терапевтическую тактику, минимизировать риск побочных эффектов и осложнений, сократить сроки стационарного лечения, повысить устойчивость и полноценность ремиссий, способствуя в итоге более благоприятному течению шизофрении и улучшению качества жизни больных С некоторыми уточнениями, эти рекомендации могут быть экс граполированы на методики применения антипсихотиков при лечении психических расстройств иной нозологической принадлежности Сокращение сроков госпитализации психически больных, а также дополнительных расходов, связанных с лечением побочных эффектов и осложнений антипсихотической терапии, благодаря внедрению результатов исследования в практику, принесет органам здравоохранения и обществу ощутимую экономическую выгоду

Положения, выносимые иа защиту:

1 Эффективность и безопасность использования антипсихотиков при лечении шизофрении напрямую зависят от морбидных факторов, применяемой тактики лечения, возраста и соматического состояния больных Факторы, модифицирующие течение шизофренического процесса (пол, наследственность, социальные условия), влияют на выбор врачами тактики психофармакотерапии и опосредованным образом также сказываются на результатах лечения

2 Комбинированное использование двух и более антипсихотиков сопряжено с частыми передозировками и негативно отражается на общих результатах терапии Поспешная смена одного антипсихотика другим замедляет купирование обострений шизофрении и ухудшает качество ремиссий

3 Успешность антипсихотической терапии определяется главным образом не «типичностью» или «атипичностью» применяемого препарата, а обоснованностью тактики лечения и режимов дозирования

4 Профилактическое применение антихолинергических корректоров ослабляет терапевтическую эффективность антипсихотических препаратов и способствует развитию метаболических осложнений

5 Предотвращение возможного нейротоксического действия антипсихотиков и его последствий требует обязательного учета массы тела пациента при определении режима дозирования

Апробация работы и реализация полученных результат ов. Материалы диссертации изложены и обсуждены на VIII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 24-25 апреля 2007 г ), ХП Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 25-26 апреля 2007 г), научно-практической конференции «Состояние здоровья населения, факторы риска» (Санкт-Петербург, 24-27 апреля 2007 г ), юбилейной научной сессии психоневрология в современном мире» (Санкт-Петербург, 14-18 мая 2007 г), научно-практической конференции «Современные подходы к лечению шизофрении» (Санкт-Петербург, 15 июня 2007 г) Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику Санкт-Петербургской городской психиатрической больницы св Николая Чудотворца, используются в учебном процессе кафедры психиатрии и наркологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им И И Мечникова

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах, состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, списка

литературы, приложений Работа содержит 23 рисунка и 19 таблиц Библиография включает 245 источников (100 на русском и 145 на иностранных языках)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования, В соответствии с целью и задачами исследования были изучены все имеющиеся в архиве Санкт-Петербургской психиатрической больницы св Николая Чудотворца истории болезни пациентов, выписанных в течение 2005 г с диагнозом «шизофрения» (25,8% от общего числа лечившихся) в состоянии наступившей ремиссии Из этого массива были исключены истории болезни а) не содержащие необходимой для исследования информации, б) не поддающиеся прочтению, в) пациентов, переведенных в другие лечебные учреждения до наступления терапевтической ремиссии, г) пациентов, переведенных из других психиатрических стационаров в период стабилизации психического состояния или в состоянии наступившей ремиссии, д) пациентов, находившихся на принудительном лечении Оставшиеся 575 историй болезни (78,7% от числа имевшихся в архиве) были подвергнуты ретроспективному клиническому анализу Судя по записям в историях болезни, диагнозы шизофрении устанавливались в соответствии с критериями МКБ-10 (рубрика F20)

Все пациенты были совершеннолетними, в возрасте от 18 до 79 лет, их средний возраст составил 43,9+13,7 лет Из общего числа мужчины составляли 280 человек (48,7%), женщины - 295 (51,3%) В семьях проживали 457 больных (79,5%), одиноких было 118 (20,5%) Высшее образование имели 370 (64%), среднее - 205 человек (36%) 437 чел (76% от общего числа больных) составляли инвалиды, 56 чел (9,7%) - работающие или учащиеся, 82 чел (14,3%) - не имеющие занятости Психопатологически отягощенную наследственность имели 199 (34,6 %), коморбидную соматическую патологию - 106 больных (18,6%) Психоактивными веществами (ПАВ) (кроме табака и кофеина) злоупотребляли 116 пациентов (20,2%) Средний возраст начала заболевания составил 26,8±8,6 лет Большинство больных имели длительную

историю заболевания (17,1±П,4 лет) и госпитализировались в больницу повторно (564 чел - 98%), впервые госпитализировались 11 чел (2%) Картина текущего обострения была представлена синдромами галлюцинаторно-бредовыми (73,3%), психопатоподобными (20,0%), аффективно-бредовыми (3,3%), кататоническими и гебефреническими (1,8%) или, реже - другими (1,6%)

Изучалось влияние режимов дозирования антипсихотиков, их смены и комбинаций на быстроту развития терапевтического эффекта, на продолжительность и качество ремиссий, на комплаентность пациентов, а также на развитие побочных эффектов и осложнений проводимого лечения во взаимосвязи с социально-демографическими, морбидными и коморбидными факторами, с данными физикального и параклинического обследования

Критерием исчисления продолжительности купирования обострения считалась дата появления в истории болезни записи лечащего врача о переводе больного на режим домашних отпусков, либо о существенном улучшении состояния, позволяющем выписать на амбулаторное лечение

Качество предшествующей обострению и наступившей к моменту выписки больного из стационара ремиссии оценивалось по классификации, предложенной М Я Серейским (1939) Основанием для этих оценок служили описательные записи лечащих врачей в историях болезни

Средняя длительность ремиссий шизофрении, предшествующих текущему обострению, составляла 364,8 дней №с1 Бу 535) Текущие обострения купировались в среднем за 34,7±28,1 дней, однако период госпитали иции продолжался 92,6+61,8 дней, что объясняется переводами основной части пациентов на довольно длительный реабилитационный цикл лечения, а в некоторых случаях - социальными показаниями

Ни в одной из проанализированных историй болезни случаев квалификации врачами состояния пациента, как фармакорезистентного, зарегистрировано не было Случаи, где суждения врача о наличии у пациента относительной фармакорезистентности могли предполагаться (судя по используе-

мой тактике увеличения доз антипсихотиков и/или их смены), включались в исследование на основании общих критериев отбора материала

В целях уточнения причин ятрогенных влияний на результативность антипсихотической терапии было проведено аионимное анкетирование работающих в больнице 40 врачей-психиатров, из них 18 мужчин (45%) и 22 женщины (55%) 45% врачей - психиатров работало на мужских отделениях, 37,5% - на женских отделениях, 17,5% - на смешанных отделениях Стаж работы по специальности до 5 лет имели 23 врача (57,5%), от 5 до 10 лет - 9 врачей (22,5%), более 10 лет - 8 врачей (20,0%) Специально разработанная анкета включала в себя 20 вопросов, касающихся предпочтений в выборе способов антипсихотической терапии, уровней доз препаратов, их смен и комбинаций, коррекции нежелательных явлений Процедура анкетирования была осуществлена синхронно на одной из утренних врачебных конференций в феврале 2007 г

Для статистического анализа был разработан регистрационный перечень, учетные признаки по каждому клиническому наблюдению заносились в матрицу базы данных на персональном компьютере в формате электронной таблицы Статистический анализ осуществля чся с помощью модулей программ Microsoft Excel 2003 и Statistica 5 5 Использовались методы дескриптивной статистики, оценки различий абсолютных частот альтернативных наблюдений в сопоставимых группах по критерию %2 Пирсона и выявления корреляционных взаимосвязей между параметрическими переменными по t-критерию Стьюдента

Результаты исследования

Ведущей стратегией купирования обострений шизофрении - как в его начале, так и в период стабилизации состояния - оказалось комбинированное применение двух и более антипсихотиков (63,8%) в % случаев среди пациентов-мужчин и почти в Уг случаев среди женщин (р<0,05) Причем, удельный вес больных, получающих монотерапию, в процессе стационарного лечения уменьшался Мужчины достоверно чаще получали комбинации КА+КА,

женщины - комбинации КА+АА (35,7% и 21,7%, р<0,05) Помимо того, в течение всего процесса купирования обострения заболевания у пациентов-мужчин врачи достоверно чаще прибегали к сменам антипсихотиков Всего лишь у 12,5% мужчин и у 18% женщин обострение было купировано одним аншпсихотическим препаратом В среднем, смена одного антипсихотика другим происходила через 15,0 дней Почти у каждого 6-го больного за весь период обострения в общей сложности использовалось четыре антипсихотика или более Женщинам достоверно чаще (в 73,8% случаев против 58,9% у мужчин) назначалась монотерапия КА в умеренных дозах (до 600 мг/сут в пересчете на ХЭ) Сверхвысокие дозы (свыше 1000 мг/сут в ХЭ) чаще (в 19,3% случаев) использовались при лечении мужчин (при лечении женщин -в 5%, р<0,05)

При купировании обострений забо тевания у пациентов молодого и зрелого возраста врачи-психиатры наиболее часто прибегали к использованию комбинаций антипсихотиков (55,5%, р=0,001) и к смене препаратов Однако и в пожилом (старше 55 лет I возрасте лечение ограничивалось применением только одного антипсихотика лишь в 15,6% случаев При купировании обострений у пациентов старши о возраста врачи достоверно чаще назначали ан-тихолинергические корректоры (АХЭК) в профилактических целях (больным в возрасте до 35 лет - в 63,2% случаев, пациентам старше 55 лет - в 78,9%, р<0,05)

Психосоциальное функционирование основной части больных с психопатологически отягощенной наследственностью оказывалось относительно более сохранным, а психопатологическая симптоматика успешнее подвергалась редукции на фоне анти психотической монотерапии Так, среди неработающих, больные с отягощенной наследственностью составили только 31,7%, а среди инвалидов - 33,4% (р=0,038) При поддерживающей терапии пациентов с отягощенной наследственностью достоверно чаще (в 60,3% случаев) использовалась монотерапия (в остальной группе - в 40,3%, р=0,001)

Среди пациентов с дебютами шизофрении в подростковом и юношеском

возрасте преобладали мужчины (до 22 лет - 43,4%, от 22 до 35 лет - 45,4%) Заболевание протекало у них неблагоприятно, с более высокой частотой простой, кататонической и гебефренической форм Наблюдалась глубокая соци-апьно-психологическая дезадаптация В возрастных группах старше 30 лет среди пациентов-женщин манифестация шизофрении происходила в 1,7 раз чаще, чем среди мужчин У женщин чаще развивалась параноидная форма шизофрении, протекающая с обострениями галлюцинаторно-параноидной симптоматики Социальное функционирование пациентов-женщин оказывалось более сохранным Были установлены значимые различия в методах купирования обострений у пациентов с различным возрастом начала заболевания Больным с дебютами шизофрении в возрасте до 20 лет чаще, чем остальным пациентам, назначалась комбинированная антипсихотическая терапия (68% случаев, р=0,002) Для купирования обострений у больных с дебютом заболевания в зрелом возрасте использовались дозы препаратов менее бООмг/сут в ХЭ (65,3%, р=0,015)

По мере увеличения продолжительности заболевания частота использования антипсихотической монотерапии снижалась Удельный вес применения монотерапии в группе пациентов с продолжительностью шизофрении до 3 лет составил 62,5%, от 3 до 10 лет - 35,2%, свыше 10 лет - 29,1% (в т ч , удельный вес применения монотерапии АА - соответственно, 43,8%, 15,8%, 11,6%) Удельный вес больных, получающих комбинации двух и более анти-психотиков, напротив, возрастал (в соответствующих группах - 28,1%, 58,2%, 62,8%) (р<0,05)

Такие факторы, как низкий уровень психосоциального функционирования и одинокое проживание, одинаково влияли на тактику лечения в период обострения и тем и другим пациентам достоверно чаще назначались комбинации антипсихотиков (62,9%, р=0,002, 67,8%, р<0,05 соответственно) Пациенты, проживающие в семьях, достоверно чаще получали монотерапию АА, либо комбинации КА+АА (р<0,05), а в периоды ремиссии, кроме того, и лечение антипсихотиками-пролонгами, тогда как одиноким пациентам осу-

щесталялось лечение КА и, особенно часто, комбинациями КА+КА (р=0,017) В группе продолжающих учебу или работающих пациентов и в период предшествовавшей ремиссии, и при купировании обострения чаще применялись либо монотерапия КА, либо монотерапия АА, в группе пациентов, имеющих группу инвалидности - комбинации КА+КА или инъекции де-по-антипсихотиков (р<0,05) Незанятые пациенты по соотношениям использования монотерапии и полипрагмазии занимали как бы промежуточное положение между двумя вышеуказанными группами

Среди больных шизофренией с коморбидным злоупотреблением ПАВ преобладали мужчины в возрасте до 55 лет (89,6%, р=0,0005) с дебютами заболевания в период от 20 до 30 лет (59,5%, р=0,006) Причиной госпитализации обычно становились аффективные расстройства и поведенческие нарушения (агрессия, конфликты с родственниками, правонарушения и тп) В наибольшей степени злоупотреблению ПАВ были подвержены больные, не состоящие в браке и имеющие невысокий уровень образования

Только 18,5% пациентов соблюдали врачебные предписания и регулярно принимали поддерживающую терапию во время предшествующей обострению ремиссии Больные, получавшие комбинированную терапию КА+КА, показали самые низкие показатели комплаенса (11,9%, р=0,01) Показатели комплаентности пациентов, получавших лечение одним антипсихотиком, независимо от его принадлежности к группе КА либо к группе АА, оказались почти идентичными (15,5% и 14,0% соответственно, р=0,01) Лучшая комп-лаентность обеспечивалась использованием антипсихотиков-пролонгов (32,9%, р=0,01) Дефицит социальной поддержки и более частое применение комбинированной поддерживающей терапии зачастую способствовали не-комплаентности одиноких пациентов (в 49,2% случаев, р=0,012), а также ухудшению их психосоциального функционирования Типы ремиссий А или В были зарегистрированы в группе одиноких больных лишь в 4,2% случаев (среди проживающих в семьях - в 12,7%, р=0,008) Статистически значимое влияние на несоблюдение режима терапии оказало также коморбидное зло-

употребление психоактивными веществами (регулярный прием - 11,8%, нерегулярный прием - 20%, нон-комплаенс - 26,2%, р=0,001)

В свою очередь, результатом низкой комплаентности пациентов являлись непродолжительные ремиссии Короткие ремиссии достоверно чаще наблюдались у больных с коморбидной зависимостью от ПАВ (менее 2 мес -18,5% случаев, более 1 года - 12,7%, р=0,012) В сравнении с остальными пациентами, среди больных с наследственной отя! ощенностью чаще наблюдались либо непродолжительные (41,0%), либо длительные ремиссии (58,8%, р=0,002) У больных с непродолжительными ремиссиями во время госпитализации гораздо чаще регистрировались грубые патологические изменения на ЭЭГ, которые обычно служат маркерами органических изменений в ЦНС и указывают на неблагоприятный прогноз заболевания (при ремиссиях менее 2 мес - в 16,9% случаев, свыше 1 года - в 3,7%, р<0,05)

Ремиссии низкого качества обычно наблюдались у больных с дебютом шизофрении в возрасте до 20 лет (ремиссии типа «С» - в 100% случаев, р=0,023), старше 35 лет (ремиссии типов «А» и «В» в 6,5% случаев, типа «С» - в 93,5%, р<0,05), с длительностью ¡аболевания более 10 лет (соответственно, 1,3% и 98,7%, р<0,05), у страдающих коморбидной соматической патологией (9,5% и 19,8%, р=0,045) и/или коморбидным злоупотреблением ПАВ (8,9% и 21,1%, р=0,049), у одиноко проживающих пациентов (8,9% и 21,5%, р<0,044), а также у пациентов с клинически значимым удлинением интервала (2Т на ЭКГ (19,0% и 58,0%, р<0,05) Использование антипсихотической монотерапии, особенно монотерапии АА, успешное обеспечивало формирование ремиссий типов «А» или «В» (р=0,007) Применение комбинаций анти-психотиков, превышение официально рекомендуемых суточных доз, а также назначение АХЭК в профилактических целях статистически достоверно приводило к ухудшению качества ремиссий

Использование антипсихотиков в дозах, превышающих официально рекомендованный диапазон, часто сопровождалось затягиванием сроков купирования обострения шизофрении (р=0,018) Эта закономерность отчетливо

проявлялась при применении антипсихотиков в дозах более 600 мг/сут в ХЭ (р<0,05) и при частой (свыше двух раз) смене антипсихотиков за период госпитализации (р<0,05) Большая продолжительность купирования обострений оказалась статистически зависимой, кроме того, от применения АХЭК в профилактических целях (р=0,037), наличия коморбидной соматической патологии (р=0,013) и фактора одинокого проживания (р=0,009) Обострения у больных, злоупотребляющих ПАВ, купировались достоверно быстрее (менее 6 недель - 22,2%, более 6 недель -13,9%, р=0,034)

При измерении связи продолжительности обострения с изучавшимися параметрическими признаками были выявлены прямая корреляция с величиной суточной дозы антипсихотиков в пересчете на ХЭ и, одновременно, обратные корреляции с возрастом и с массой тела пациентов (табл 1)

Таблица 1

Корреляционная зависимость длительности обострения (34,7±28,1 дней)

от возраста пациентов, массы тела и применявшихся доз антипсихотиков

Анализируемые признаки М 81<1 Оу Коэффициент корреляции (г) 1 Стьюдента Р

Возраст (лет) 43,9 13,7 -0,18 -4,31 0,00002

Масса тела (кг) 71,1 14,1 -0,15 -3,74 0,0002

Суммарная суточная доза антипсихотиков в ХЭ (мг/сут) 591,7 363,6 0,33 8,57 0,00000

Дополнительные расчеты показали четкую зависимость продолжительности купирования обострения от величины суточной дозы антипсихотика, рассчитанной на килограмм массы тела (табл 2)

Таблица 2

Корреляции суммарных суточных доз антипсихотиков (в ХЭ) в расчете

Длительность обострения Суммарная суточная доза в ХЭ на 1 кг массы тела 1 95% доверительный Р

Меап 81(1 ЕггогМеап интервал

< 4 недель (п=305) 8,09 0,30 -3,30 (-2,32)4-0,59) 0,001

> 4 недель (п=270) 9,54 0,33 -3,30 (-2,33)-(-0,59) 0,001

На основании данной статистической модечи была создана формула, позволяющая рассчитывать порог эффективной суточной дозы КА с учетом массы тела пациента

8,1 х.Мт х ХЗап Д~ 100

(СД- искомая суточная доза, Мт - масса тела, ХЭап - обозначенная в таблице доза назначаемого антипсихотического препарата, эквивалентная 100 мг хлорпромазина) Методология расчета оптимальных доз антипсихотиков при помощи данной формулы была успешно апробирована в лечебном процессе Санкт-Петербургской психиатрической больницы св Николая Чудотворца

Возникновение побочных эффектов (ПЭ) и осложнений антипсихотической терапии в период стационарного лечения чаще было связано с ятроген-ным фактором Любые нежелательные явления острый экстрапирамидный синдром (дистонии и дискинезии), холинолит ические и адренолитические (вегетативные) ПЭ, удлинение интервала 0>Т достоверно чаще развивались на фоне использования комбинаций двух и более антипсихотиков Статистически значимые различия по частоте развития каких-либо нежелательных явлений между группами пациентов, получавших КА либо АА, отсутствовали Появление гипергликемии достоверно чаще сопутствовало профилактическому назначению АХЭК (р<0,05) На массу тела пациентов оказывали влияние дозировки антипсихотиков при использовании доз менее 600 мг в ХЭ/сут она достоверно чаще увеличивалась, при использовании более высоких дозировок - масса тела в ряде счучаев даже понижалась (р=0,023) К развитию лейкопении на фоне применения антипсихотиков оказались более предрасположенными женщины (р=0,0003) Риск удлинения интервала С>Т увеличивался у пациентов старших возрастных групп (р=0,0001)

Быстрота формирования ремиссий, продолжительность предыдущих ремиссий, частота развития ЭПС и других побочных эффектов на фоне лечения АА или КА существенных различий не имела

По данным проведенного анкетирования, при купировании обострений

шизофрении 40% психиатров предпочитают использовать комбинации анти-психотиков (в основном, КА+КА) Приверженцами монотерапии оказались 60% опрошенных Тем не менее, в повседневной практике методом монотерапии купируют обострения шизофрении всего лишь 47,5% врачей 25% психиатров - сторонники применения «ударных доз» антипсихотиков в начале купирования обострения, 17,5% считают, что и в дальнейшем, вплоть до формирования у больного ремиссии, стабильная доза должна превышать уровень официально рекомендованного диапазона

Только треть опрошенных врачей не проявляет поспешности при смене препаратов и выжидают 4-6 недель Большая же часть психиатров (57,5%) делают вывод о неэффективности применяемого антипсихотика и принимают решение об его смене уже через 2 недели

10% опрошенных врачей-психиатров вовсе не осведомлены о существовании таблиц для пересчета доз антипсихотиков в ХЭ, а 52,5% находят их использование в повседневной практике обременительным Лишь 27,5% опрошенных указали в своих ответах оптимальный диапазон доз антипсихотиков в ХЭ (300-600 мг/сут) Между тем, официально рекомендованные максимальные суточные дозы КА (до 5000 мг в хлорпромазиновом эквиваленте) существенно превышают максимальную суточную дозу хлорпромазина (1000 мг), а тем более - максимальные с/точные дозы АА нового поколения (от 160 до 800 мг в хлорпромазиновом эквиваленте)

Судя по итогам анкетирования, 50-55% психиатров при выборе уровней дозирования антипсихотиков массу тела пациентов не учитывают

Большинство врачей (57,5%) назначают АХЭК в профилактических целях (одновременно с назначением КА), при этом около 80 % опрошенных считают, что такая тактика на сроки купирования обострений не влияет, и только 60% предпринимают е дальнейшем попытку снизить дозу корректора По мнению половины опрошенных, соблюдение больными шизофренией режима приема препарата в период ремиссии в наибольшей степени определяет наличие критики 20% врачей необходимым условием комплаенса

считают контроль приема препарата со стороны родственников или врачей Гораздо меньшая часть психиатров связывает комплаентность пациентов непосредственно с фармакологическими свойствами антипсихотиков 5% - с их эффективностью и еще 20% - с переносимостью

50% психиатров, работающих на мужских отделениях, для купирования обострений шизофрении предпочитают использовать комбинации двух и более антипсихотиков, и только 16,7% - монотерапию АА 60% работающих на женских отделениях врачей предпочитают использовать монотерапию АА, однако и среди них также имеются сторонники полипрагмазии (26,6% На монотерапии остановили свой выбор лишь психиатры, работающие на смешанном по полу (реабилитационном) отделении (р=0,013)

Основными приверженцами монотерапии оказались молодые врачи со стажем работы до 5 лет (95,7%) Среди психиатров со стажем работы от 5 до 10 лет появляются сторонники использования комбинаций, главным образом - КА с АА (33,3%) Среди психиатров со стажем работы свыше 10 лет удельный вес «полипрагматиков» достигает максимума (50%) (р=0,019)

Между тем, использование высоких доз антипсихотиков (6001000 мг/сут в ХЭ) в 78,3% случаев из 140 наблюдений и сверхвысоких доз (свыше 1000 мг/сут в ХЭ) - в 98,4% случаев из 70 наблюдений было связано с применением их совместных комбинаций (р<0,05)

ВЫВОДЫ

1 Недостаточная эффективность лечения больных шизофренией может обусловливаться влиянием объективных и/или субъективных факторов К объективным причинам относятся индивидуальные особенности течения заболевания и социальной среды, к субъективным - нерациональные методы применения антипсихотических препаратов врачами-психиатрами

2 Значительная часть больных шизофренией (68,3%) при купировании обострений в психиатрическом стационаре получает комбинированную терапию двумя или тремя антипсихотиками Около 40% работающих в стационаре врачей-психиатров являются сторонниками использования ком-

бинаций антипсихотических препаратов и около 18% - применения мегадоз Лишь треть из них не проявляют поспешности в смене препаратов и выжидают 4-6 недель Приверженцами полипрагмазии чаще являются психиатры, работающие на мужских отделениях больницы, а также имеющие стаж работы по специальности свыше 10 лет Только 27,5% психиатров при смене ан-типсихотика или при назначении комбинированной терапии используют таблицы для пересчета доз в хлорпромазиновые эквиваленты

3 Полипрагмазия является ведущей причиной применения анти-психотиков в высоких (600-1000 мг в ХЭ/еут) и сверхвысоких (более 1000 мг в ХЭ/сут) суммарных дозах Вследствие этого период купирования обострения протекает дольше (свыше 6 недель), пациенты хуже соблюдают режим приема препаратов, у них сокращается продолжительность ремиссий и ухудшается их качество Достоверно чаще развиваются побочные эффекты и осложнения проводимой терапии

4 Тенденция к использованию комбинаций антипсихотиков в более высоких суммарных дозировках и частых смен препаратов возрастает параллельно ухудшению психосоциального функционирования больных Чаще комбинированная терапия назначается молодым пациентам-мужчинам с дебютами шизофрении в пубертатном или юношеском возрасте Тем не менее, и в возрастной группе старше 55 лет монотерапия отмечена лишь в 15,6% случаев У мужчин с ранним началом заболевания достоверно чаще наблюдаются ремиссии низкого качества

5 Больные шизофренией с отягощенной наследственностью лучше реагируют на антипсихотическую монотерапию, пациентам без наследственной отягощенности для достижения эффекта чаще назначаются комбинации антипсихотиков Для одиноких пациентов и для больных с сопутствующей соматической патологией характерны более длительные обострения и низкокачественные ремиссии Большинству одиноких пациентов назначаются комбинации классических нейролептиков Монотерапию атипичными анти-психотиками и антипсихотиками-пролонгами достоверно чаще получают мо-

лодые пациенты, проживающие в семьях Больные с коморбидной зависимостью от психоактивных веществ хуже соблюдают режим поддерживающей терапии, и у них, как правило, отмечаются непродолжительные ремиссии невысокого качества Комплаенс пациентов в периоды ремиссий более успешно обеспечивается применением инъекционных антипсихотиков-пролонгов

6 Оптимальные дозы антипсихотиков при лечении больных шизофренией находятся в диапазоне от 300 до 600 мг в хлорпромазиновом эквиваленте в сутки При определении индивидуальной дозы препарата целесообразно учитывать массу тела Дозировка 8,09±0,3 мг в ХЭ/кг/сут на уровне высоковероятной закономерности (р=0,001) у основной части пациентов обеспечивает купирование обострений за более короткий срок При использовании эквивалентных доз атипичные антипси сотики по быстроте развития терапевтического эффекта, по противорецидивным свойствам, по обеспечению комплаенса не обнаруживают существенных преимуществ над классическими нейролептиками, однако монотерапия препаратами нового поколения способствует поддержанию более качественных ремиссий

7 57,5% психиатров назначают антихолинергические корректоры с профилактической целью (одновременно с назначением классического нейролептика) и 40%, даже при отсутствии экстрап ирамидной симптоматики, не предпринимают попыток снижения дозы корректора либо его отмены Это становится статистически достоверной причиной удлинения купирования обострений и ухудшения качества ремиссий Их профилактическое применение способствует возникновению гипергликемии на фоне лечения и становится фактором риска развития серьезных метаболических осложнений

8 Удлинение интервала <ЗТ на ЭКГ при антипсихотической терапии является прогностическим фактором низкого качества ремиссий шизофрении Риск развития этого осложнения увеличивается с возрастом К развитию лейкопении на фоне приема антипсихотиков в большей степени предрасположены женщины с сопутствующей соматической патологией

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При назначении антипсихотиков (монотерапия или в комбинациях) врачам-психиатрам рекомендуется пользоваться таблицей хлорпромази-новых эквивалентов, поскольку они являются единственным инструментом, позволяющим контролировать дозировки Расчет индивидуальной дозы классического нейролептика, предназначенной для купирования обострения шизофрении, рационально производить с учетом массы тела Для этих целей удобно использовать формулу

__ 8,1хМтхХЭап ~ 100

где СД - искомая суточная доза, Мт - масса тела, ХЭап - обозначенная в таблице доза назначаемого антипсихотического препарата, эквивалентная 100 мг хлорпромазина Если речь идет о назначении атипичного антипсихо-тика нового поколения, то полученное значение суточной дозы не должно превышать максимальный официально рекомендованный для него уровень

2 В лечебной практике целесообразно установлить ограничения, касающиеся режимов дозирования антипсихотических препаратов и использования полипрагмазии Рекомендуемые, диапазоны доз классических нейролептиков целесообразно пересмотреть е сторону их уменьшения Ограничения должны также коснуться использования антихолинергических корректоров в профилактических целях Вопросы назначения пациентам сверхвысоких доз антипсихотиков (бо тес 1000 мг в хлорпромазиновом эквивалент® в сутки), одновременного назначения двух или более антипсихотиков должны рассматриваться консилиумом врачей

3 Потенцирования седативного эффекта в необходимых случаях предпочтительно достигать комбинациями антипсихотических препаратов с психотропными средствами иных классов - например, со стабилизаторами настроения и/или с анксиолитиками Оценивать эффективность препарата и ставить вопрос о его смене |'при отсутствии серьезных нежелательных явлений) следует не ранее, чем через 4-6 недель

4 При лечении антипсихотическими средствами больных пожилого возраста, а также пациентов-женщин необходимо соблюдать особые предосторожности в выборе режимов дозирования и проводить мониторинг их соматического состояния, анализов крови и ЭКГ

5 Особое внимание в организации психиатрической и социальной помощи должно уделяться больным шизофренией, злоупотребляющим алкоголем или иными психоактивными веществами, а также одиноко проживающим пациентам Оптимальным способом поддерживающей терапии этих категорий больных в периоды ремиссий должны быть инъекции антипсихоти-ков-пролонгов

Необходимы дополнительные меры, обеспечивающие право больных шизофренией беспрепятственно получать нужное им лечение, в том числе и препараты нового поколения, по медицинским показаниям, а не в зависимости от их возраста, социального положения и материальных возможностей

Имеется потребность в более широком внедрении психообразовательных программ в работу с больными и их родственниками, а также в улучшении качества диспансерного патронажа над одиноко проживающими пациентами

6 Грубые патологические изменения на ЭЭГ (медленные ритмы, эпилептиформная активность и т п ) могут расцениваться в качестве маркера неблагоприятного течения шизофрении и показания для включения в схему течения нейрометаболических препаратов, а также нормотимиков-антиконвульсантов

7 В систему последипломного образования врачей-психиатров це-песообразно ввести циклы занятий по клинической фармакологии и фарма-кокинетике лекарственных средств, овладению базовыми знаниями о механизмах и результатах действия психотропных препаратов

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Факторы, сопряженные с результатами применения антипсихотиков при лечении больных шизофренией // Российский психиатрический журнал - 2007 - № 5 -С 83-89 (соавг СкедковЕВ)

2 Взаимосвязь клинической картины шизофренических расстройств с возрастом дебюта заболевания // Вестник Российской Военно-Медицинской Академии -2007 -№1 (17) -С 248 (соавт НекрасовВА)

3 Гевдерные различия и терапия шизофрении // Вестник Российской Военно-МедициискойАкадемии -2007 -№ 1 (17) - С 249 (соавт НекрасовВА)

4 Коморбидность шизофрении и злоупотребления психоактивными веществами // Вестник Российской Военно-Медицинской Академии - 2007 - № 1 (17) - С 249 (соавт Некрасов В А )

5 Особенности течения шизофрении и её терапии у одиноких пациентов // Вестник Российской Военно-Медицинской Академии - 2007 - № 1 (17) - С 250 (соавт Некрасов В А )

6 Ответ на антипсихотическую терапию и качество ремиссий у больных шизофренией с психопатологически отягощенной наследственностью // Вестник Российской Военно-Медицинской Академии -2007 -№ 1 (17) - С 261 (соавт Некрасов В А )

7 Результаты антипсихотической терапии больных шизофренией во взаимосвязи с сопряженными факторами // «Что нового в современной психиатрии и психотерапии'' Креативные аспекты в современном лечении», «Психоневрология в современном мире» материалы конф / Под ред проф Незианова Н Г - СПб изд-во «Человек и здоровье», 2007 - С 123 (соавт Снедков Е В , Некрасов В А )

8 Социально-демографический статус пациентов и особенности клиники шизофрении в зависимости от возраста дебюта заболевания II «Что нового в современной психиатрии и психотерапии' Креативные аспекты в современном лечении», «Психоневрология в современном мире» материалы конф У Под ред проф Негнанова Н Г - СПб изд-во «Человек и здоровье», 2007 - С 111 (соавт Некрасов В А )

9 Клиническая картина и возраст дебюта в св»зи с полом пациентов больных шизофренией // XII Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине» материалы - Казань, 2007 - С 175 (соавт Некрасов В А )

Бадри К Результаты антипсихотической терапии больных шизофренией во взаимосвязи с сопряженными факторами Автореф дисс канд мед наук / Российская Военно-медицинская академия им С М Кирова - СПб , 2007 - 23 с

Формат 60x84 '/16 Заказ № 750

Подписано в печать /•? О г

Объем 1 л л_Тираж 100 экз

Типография ВМедЛ, 194044, СПб , ул Академика Лебедева, 6

По данным ВОЗ, шизофренией страдает 0,8% населения планеты. Наивысший уровень болезненности приходится на самый работоспособный возраст (25-44 года) (Regier D.A., Kaelber С.Т., 1995), при этом 40-45% больных становятся инвалидами (Wyatt R.J. et al., 1995). В итоге, по показателю DALY (disability-adjusted life-years - число лет жизни с инвалидностью) шизофрения входит в десятку основных причин нетрудоспособности в мире (Доклад ВОЗ, 2002). Экономическое бремя, которое несет общество в связи с лечением, обслуживанием, неработоспособностью и более короткой продолжительностью жизни больных шизофренией, ежегодно исчисляется сотнями миллиардов долларов (Любов Е.Б., 1999; Andreasen N.C. et al., 2001). Таким образом, проблема оказания больным шизофренией эффективной медицинской и социальной помощи является весьма злободневной.

Среди средств биологической терапии шизофрении ведущее место занимают антипсихотические препараты. Более чем за 50 лет их клинического использования был достигнут очевидный прогресс. Антипсихотики оказались эффективным средством купирования возбуждения, сдерживания про-гредиентности заболевания, профилактики рецидивов. Благодаря успехам психофармакотерапии оказались возможными лечение основной части пациентов во внебольничных условиях, приближение облика психиатрических стационаров к общемедицинским нормам, активное развитие реабилитационного направления (Кабанов М.М., 1985; Бовин Р.Я., 1986).

Тем не менее, методология клинического применения антипсихотиков еще далека от совершенства. Существующие в этой области представления носят неоднозначный характер, а противоречия затрагивают практически все аспекты терапевтической проблемы. Это вопросы о предпочтительности монотерапии или «нейролептических коктейлей», об уровнях доз, о смене препаратов (Авруцкий Г.Я., Недува А.А., 1988; Мосолов С.Н., Калинин В.В., Еремин А.В., 2002). В учебниках и руководствах по психофармакологии, вслед за советами использовать «минимальные достаточные дозы», рекомендуется тактика «быстрой нейролептизации» с взвинчиванием дозировок до максимального уровня, комбинациями инцизивных и седативных нейролептиков, иногда с последующим одномоментным обрывом терапии. Несмотря на отсутствие достаточных доказательств эффективности, на известный контраст с принципами лекарственной терапии в других областях медицины и на определенное противоречие с данными о фармакокинетике препаратов, эти подходы до сих пор имеют своих последователей. Впрочем, веских научных контраргументов применению мегадоз и полипрагмазии таюке представлено не было (Glassman А.Н., Bigger J.T. Jr., 2001; Tandon R., Jibson M., 2003).

Вследствие деструктивного поведения больных, находящихся в состоянии обострения, многие врачи-психиатры в своей повседневной практике нередко испытывают дистресс и проявляют поспешность, прибегая к необоснованным повышениям доз, частым сменам препаратов или их комбинациям. Неудачи всецело относятся на счет тяжелого состояния пациента или его «фармакорезистентности», а наступившее, наконец, вопреки применяемой тактике улучшение приписывается использованию высоких доз антипсихо-тика (Недува А.А., Говорин Н.В., 1992; Морозова М.А., 2000; Арана Дж., Ро-зенбаум Дж., 2004). Поэтому вопросы о том, как влияют разные диапазоны доз антипсихотиков, их смены и комбинации на быстроту развития терапевтического эффекта, на продолжительность и на качество ремиссий у больных шизофренией, каким образом они сопряжены с развитием побочных эффектов и осложнений, отнюдь не являются сугубо теоретическими. Для решения этих задач представляется методологически важным исследование взаимосвязей не только морбидной и ятрогенной составляющих, но и целого ряда других факторов, которые также могут оказывать прямое либо опосредованное влияние на результаты лечения. К таким факторам можно отнести: пол, возраст, массу тела, коморбидную патологию, наследственную отягощен-ность, социально-средовые условия.

Опыт показал, что внедрение с 1990-х годов в клиническую практику препаратов нового поколения — т.н. атипичных антипсихотиков (АА) - не повлекло кардинального решения проблем, связанных с методологией лекарственного лечения шизофрении (Калинин В.В., 2001). Первоначальный энтузиазм, связанный с появлением АА, в последнее время сменяется более взвешенными оценками ряда специалистов. В ряде натуралистических исследований и мета-анализов показано, что антипсихотическая и противоре-цидивная активность АА при лечении шизофрении не имеет серьезных преимуществ перед КА, если последние используются в диапазоне доз, не превышающих 600 мг/сут в хлорпромазиновом эквиваленте (Lieberman J.A. et al., 2005; Leught S. et al., 2005). Несмотря на улучшенный профиль переносимости АА, не менее актуальными остались также и вопросы безопасности терапии. Фактически не изменилась дилемма выбора препарата: чем более мощным терапевтическим потенциалом он обладает, тем выше риск развития побочных эффектов и осложнений (Снедков Е.В., 2006). Выработке непредвзятых суждений об реальных достоинствах и недостатках старых и новых препаратов подчас препятствует избыточная маркетинговая активность фармацевтических фирм - производителей. Ввиду затруднительности организации натуралистического сравнения с двойным-слепым дизайном, наиболее подходящим методом настоящего исследования нам представился ретроспективный анализ, который также позволяет избежать предвзятостей и предубеждений исследователя, хотя и несколько ограничивает его возможности в изучении некоторых деталей.

Психофармакологические исследования всегда служили материалом для расширения познаний не только о механизмах действия препаратов, но и о патогенезе психических расстройств. Этой возможностью при планировании настоящего исследования мы также не преминули воспользоваться.

Цель исследования: совершенствование методологии эффективного и безопасного использования антипсихотиков при лечении больных шизофренией.

Задачи исследования:

1) Изучить взаимосвязи пола, возраста, наследственности, социального статуса пациентов с основными характеристиками течения шизофренического процесса и с тактикой антипсихотической терапии.

2) Осуществить комплексный анализ морбидных, социально-демографических и ятрогенных факторов, оказывающих воздействие на скорость формирования и качество ремиссий, на эффективность и безопасность антипсихотической терапии у больных шизофренией.

3) Сравнить влияние различных диапазонов доз классических и атипичных антипсихотиков, монотерапии и полипрагмазии на комплаентность пациентов и на исходы их лечения.

4) Определить воздействие профилактического использования антихоли-нергических корректоров на результаты антипсихотической терапии.

5) Разработать рекомендации по оптимальной тактике клинического применения антипсихотических средств.

Научная новизна результатов исследования. Впервые осуществлен комплексный анализ причин и условий, влияющих на успешность и безопасность использования антипсихотических средств при лечении больных шизофренией. Установлены значительные различия клинических эффектов, развивающихся в результате использования монотерапии, комбинаций антипсихотиков, депо-препаратов. Определена зависимость быстроты формирования и качества ремиссий, а также вероятности развития некоторых побочных эффектов терапии от режимов дозирования и от сменяемости антипсихотических препаратов. Доказана необходимость индивидуального подбора дозы антипсихотика с учетом массы тела пациента. Установлены пороговые соотношения дозировок с массой тела, вслед за превышением которых нейроток-сичность антипсихотических средств начинает преобладать над терапевтическими преимуществами и замедляет процесс купирования обострений. Выявлены прежде неизвестные последствия применения антихолинергических корректоров в профилактических целях. Анализ результатов исследования позволил расширить имеющиеся представления о патогенезе расстройств шизофренического спектра, о роли коморбидной патологии, о механизмах действия антипсихотических средств. Обнаружены некоторые биологические корреляты продолжительности и качества ремиссий шизофрении, которые одновременно могут рассматриваться и в качестве прогностических предикторов течения болезни, и в качестве маркеров безопасности проводимого лечения.

Практическая значимость. Показано, что психотропные и соматотроп-ные эффекты антипсихотиков определяются взаимодействием эндогенных, нейрохимических, соматических, возрастных, тендерных и средовых факторов. Недооценка хотя бы одного из этих факторов при выработке тактики лечения больных шизофренией серьезно отражается на его результативности. Вскрыты основные причины ошибок, допускаемых врачами при проведении психофармакотерапии этой категории пациентов. Предложенные рекомендации по рациональному применению антипсихотических препаратов дают практическим врачам возможность оптимизировать терапевтическую тактику, минимизировать риск побочных эффектов и осложнений, сократить сроки стационарного лечения, повысить устойчивость и полноценность ремиссий, способствуя в итоге более благоприятному течению шизофрении и улучшению качества жизни больных. С некоторыми уточнениями, эти рекомендации могут быть экстраполированы на методики применения антипсихотиков при лечении психических расстройств иной нозологической принадлежности. Сокращение сроков госпитализации психически больных, а также дополнительных расходов, связанных с лечением побочных эффектов и осложнений антипсихотической терапии благодаря внедрению результатов исследования в практику принесет органам здравоохранения и обществу ощутимую экономическую выгоду.

Положения, выносимые на защиту:

1. Эффективность и безопасность использования антипсихотиков при лечении шизофрении напрямую зависят от морбидных факторов, применяемой тактики лечения, возраста и соматического состояния больных. Факторы, модифицирующие течение шизофренического процесса (пол, наследственность, социальные условия), влияют на выбор врачами тактики психофармакотерапии и опосредованным образом также сказываются на результатах лечения.

2. Комбинированное использование двух и более антипсихотиков сопряжено с частыми передозировками и негативно отражается на общих результатах терапии. Поспешная смена одного антипсихотика другим замедляет купирование обострений шизофрении и ухудшает качество ремиссий.

3. Успешность антипсихотической терапии определяется главным образом не «типичностью» или «атипичностыо» применяемого препарата, а обоснованностью тактики лечения и режимов дозирования.

4. Профилактическое применение антихолинергических корректоров ослабляет терапевтическую эффективность антипсихотических препаратов и способствует развитию метаболических осложнений.

5. Предотвращение возможного нейротоксического действия антипсихотиков и его последствий требует обязательного учета массы тела пациента при определении режима дозирования.

Апробация работы и реализация полученных результатов. Материалы диссертации изложены и обсуждены на VIII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в много профильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 24-25 апреля 2007 г.), XII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 25-26 апреля 2007 г.), научно-практической конференции «Состояние здоровья населения, факторы риска» (Санкт-Петербург, 24-27 апреля 2007 г.), юбилейной научной сессии «Психоневрология в современном мире» (Санкт-Петербург, 14-18 мая 2007 г.), научно-практической конференции «Современные подходы к лечению шизофрении» (Санкт-Петербург, 15 июня 2007 г.). Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику Санкт-Петербургской городской психиатрической больницы св. Николая Чудотворца, используются в учебном процессе кафедры психиатрии и наркологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. По теме диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 6 публикаций в периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах, состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, списка литературы, приложений. Работа содержит 23 рисунка и 19 таблиц. Библиография включает 245 источников (100 на русском и 145 на иностранных языках).

101 выводы

1. Недостаточная эффективность лечения больных шизофренией может обусловливаться влиянием объективных и/или субъективных факторов. К объективным причинам относятся индивидуальные особенности течения заболевания и социальной среды; к субъективным - нерациональные методы применения антипсихотических препаратов врачами-психиатрами.

2. Значительная часть больных шизофренией (68,3%) при купировании обострений в психиатрическом стационаре получает комбинированную терапию двумя или тремя антипсихотиками. Около 40% работающих в стационаре врачей-психиатров являются сторонниками использования комбинаций антипсихотических препаратов и около 18% - применения мегадоз. Лишь треть из них не проявляют поспешности в смене препаратов и выжидают 4-6 недель. Приверженцами полипрагмазии чаще являются психиатры, работающие на мужских отделениях больницы, а также имеющие стаж работы по специальности свыше 10 лет. Только 27,5% психиатров при смене ан-типсихотика или при назначении комбинированной терапии используют таблицы для пересчета доз в хлорпромазиновые эквиваленты.

3. Полипрагмазия является ведущей причиной применения антипсихотиков в высоких (600-1000 мг в ХЭ/сут) и сверхвысоких (более 1000 мг в ХЭ/сут) суммарных дозах. Вследствие этого период купирования обострения протекает дольше (свыше 6 недель); пациенты хуже соблюдают режим приема препаратов, у них сокращается продолжительность ремиссий и ухудшается их качество. Достоверно чаще развиваются побочные эффекты и осложнения проводимой терапии.

4. Тенденция к использованию комбинаций антипсихотиков в более высоких суммарных дозировках и частых смен препаратов возрастает параллельно ухудшению психосоциального функционирования больных. Чаще комбинированная терапия назначается молодым пациентам-мужчинам с дебютами шизофрении в пубертатном или юношеском возрасте. Тем не менее, и в возрастной группе старше 55 лет монотерапия отмечена лишь в

15,6% случаев. У мужчин с ранним началом заболевания достоверно чаще наблюдаются ремиссии низкого качества.

5. Больные шизофренией с отягощенной наследственностью лучше реагируют на антипсихотическую монотерапию; пациентам без наследственной отягощенности для достижения эффекта чаще назначаются комбинации антипсихотиков. Для одиноких пациентов и для больных с сопутствующей соматической патологией характерны более длительные обострения и низкокачественные ремиссии. Большинству одиноких пациентов назначаются комбинации классических нейролептиков. Монотерапию атипичными анти-психотиками и антипсихотиками-пролонгами достоверно чаще получают молодые пациенты, проживающие в семьях. Больные с коморбидной зависимостью от психоактивных веществ хуже соблюдают режим поддерживающей терапии, и у них, как правило, отмечаются непродолжительные ремиссии невысокого качества. Комплаенс пациентов в периоды ремиссий более успешно обеспечивается применением инъекционных антипсихотиков-пролонгов.

6. Оптимальные дозы антипсихотиков при лечении больных шизофренией находятся в диапазоне от 300 до 600 мг в хлорпромазиновом эквиваленте в сутки. При определении индивидуальной дозы препарата целесообразно учитывать массу тела. Дозировка 8,09+0,3 мг в ХЭ/кг/сут. на уровне высоковероятной закономерности (р=0,001) у основной части пациентов обеспечивает купирование обострений за более короткий срок. При использовании эквивалентных доз атипичные антипсихотики по быстроте развития терапевтического эффекта, по противорецидивным свойствам, по обеспечению комплаенса не обнаруживают существенных преимуществ над классическими нейролептиками, однако монотерапия препаратами нового поколения способствует поддержанию более качественных ремиссий.

7. 57,5%) психиатров назначают антихолинергические корректоры с профилактической целью (одновременно с назначением классического нейролептика) и 40%, даже при отсутствии экстрапирамидной симптоматики, не предпринимают попыток снижения дозы корректора либо его отмены. Это становится статистически достоверной причиной удлинения купирования обострений и ухудшения качества ремиссий. Их профилактическое применение способствует возникновению гипергликемии на фоне лечения и становится фактором риска развития серьезных метаболических осложнений.

8. Удлинение интервала QT на ЭКГ при антипсихотической терапии является прогностическим фактором низкого качества ремиссий шизофрении. Риск развития этого осложнения увеличивается с возрастом. К развитию лейкопении на фоне приема антипсихотиков в большей степени предрасположены женщины с сопутствующей соматической патологией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При назначении антипсихотиков (монотерапия или в комбинациях) врачам-психиатрам рекомендуется пользоваться таблицей хлорпромази-новых эквивалентов, поскольку они являются единственным инструментом, позволяющим контролировать дозировки. Расчет индивидуальной дозы классического нейролептика, предназначенной для купирования обострения шизофрении, рационально производить с учетом массы тела. Для этих целей удобно использовать формулу: 8,1 х Mm х ХЭап

СД «

100 где СД — искомая суточная доза; Mm - масса тела; ХЭап - обозначенная в таблице доза назначаемого антипсихотического препарата, эквивалентная 100 мг хлорпромазина. Если речь идет о назначении атипичного антипсихо-тика нового поколения, то полученное значение суточной дозы не должно превышать максимальный официально рекомендованный для него уровень.

2. В лечебной практике целесообразно установлить ограничения, касающиеся режимов дозирования антипсихотических препаратов и использования полипрагмазии. Рекомендуемые диапазоны доз классических нейролептиков целесообразно пересмотреть в сторону их уменьшения. Ограничения должны также коснуться использования антихолинергических корректоров в профилактических целях. Вопросы назначения пациентам сверхвысоких доз антипсихотиков (более 1000 мг в хлорпромазиновом эквиваленте в сутки), одновременного назначения двух или более антипсихотиков должны рассматриваться консилиумом врачей.

3. Потенцирования седативного эффекта в необходимых случаях предпочтительно достигать комбинациями антипсихотических препаратов с психотропными средствами иных классов - например, со стабилизаторами настроения и/или с анксиолитиками. Оценивать эффективность препарата и ставить вопрос о его смене (при отсутствии серьезных нежелательных явлений) следует не ранее, чем через 4-6 недель.

4. При лечении антипсихотическими средствами больных пожилого возраста, а также пациентов-женщин необходимо соблюдать особые предосторожности в выборе режимов дозирования и проводить мониторинг их соматического состояния, анализов крови и ЭКГ.

5. Особое внимание в организации психиатрической и социальной помощи должно уделяться больным шизофренией, злоупотребляющим алкоголем или иными психоактивными веществами, а также одиноко проживающим пациентам. Оптимальным способом поддерживающей терапии этих категорий больных в периоды ремиссий должны быть инъекции антипсихоти-ков-пролонгов.

Необходимы дополнительные меры, обеспечивающие право больных шизофренией беспрепятственно получать нужное им лечение, в том числе и препараты нового поколения, по медицинским показаниям, а не в зависимости от их возраста, социального положения и материальных возможностей.

Имеется потребность в более широком внедрении психообразовательных программ в работу с больными и их родственниками, а также в улучшении качества диспансерного патронажа над одиноко проживающими пациентами.

6. Грубые патологические изменения на ЭЭГ (медленные ритмы, эпилептиформная активность и т.п.) могут расцениваться в качестве маркера неблагоприятного течения шизофрении и показания для включения в схему лечения нейрометаболических препаратов, а также нормотимиков-антиконвульсантов.

7. В систему последипломного образования врачей-психиатров целесообразно ввести циклы занятий по клинической фармакологии и фарма-кокинетике лекарственных средств, овладению базовыми знаниями о механизмах и результатах действия психотропных препаратов.

106