Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Антипсихотическая терапия шизофрении: клинические и когнитивные аспекты

На правах рукописи

ЯНУШКО МАРИЯ ГРИГОРЬЕВНА

АНТИПСИХОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ШИЗОФРЕНИИ: КЛИНИЧЕСКИЕ И КОГНИТИВНЫЕ АСПЕКТЫ

Специальность. 14 00.18 - Психиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2008

003169839

Работа выполнена в Государственном учреждении «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт имени В М Бехтерева Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации», Санкт-Петербург, ул Бехтерева д 3

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Иванов Михаил Владимирович

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Коцюбинский Александр Петрович доктор медицинских наук, профессор Микиртумов Ьорис Емельянович

Ведущая организация Санкт-Петербургский Государственный Университет

Защита состоится 15 мая 2008 года в 13 часов на заседании диссертационного совета (Д 208 093.01) по защите докторских диссертаций при Государственном учреждении «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт имени В М Бехтерева Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» по адресу 192019, Санкт-Петербург, ул Бехтерева, д 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИГ1НИ им В М Бехтерева, ул Бехтерева д 3

Автореферат разослан «_» апреля 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

Чехлатый Евгений Иванович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Фундамент современных представлений о когнитивных нарушениях при шизофрении был заложен Э Крепелиным (1919) и О Блсйлером (1930), в рабснах которых было обращено внимание на тот факт, что «фасад» из ярко представленных продуктивных расстройств скрывает нарушения памяти, внимания и другие компоненты когнитивного функционирования Результаты многих исследований свидетельствуют, что когнитивная дисфункция является стержневой при шизофрении и может быть выделена в отдельный кластер патологии, наряду с позитивной и негативной симптоматикой (Gold J М, Harvey Р D , 1993, Cannon TD et al, 2000, Harvey P D , Keefe R S E , 2001) Когнитивные показатели ямяются важными индикаторами функционального состояния у больных шизофренией, независимо от их клинического статуса (Green М F , 2000) В одной части случаев когнитивные нарушения могут рассматриваться как «ядерные» в патогенезе шизофрении, а в другой части, как, например, при установлении корреляций с позитивными симптомами, они являются лишь отражением остроты состояния (Harvey Р D, Keefe R S Е, 2001) У пациентов, длительно принимающих традиционные антипсихотики, оценка выраженности когнитивных нарушений затруднена наличием экегграпирамиднои симптоматики, требующей назначения антихолинергических препаратов, прием которых сам по себе способен приводить к когнитивным нарушениям (Green MF et al. 1997, Аведисова А С , Вериго Н Н , 2001, Мосолов С Н, 2001) В то время как часть авторов считает, что ранняя антипсихотическая терапия способна остановить це-ребротоксические процессы (Harvey PD, KeefeRSE, 2001, Вассерман ЛИ и др , 2004, Green М F , 2007), другие исследователи настроены более скептически, утверждая, что продолжительность существования клинических симптомов не имеет значения в дальнейшем повреждении церебральных структур и не дает объяснения тому факту, что пациенты с первым приступом шизофрении демонстрируют выраженный когнитивный дефицит (Cannon TD et al, 2000),

Актуальность настоящей работы определило отсутствие систематизированных данных о возможной взаимосвязи различных кластеров психопатологической

симптоматики с когнитивными нарушениями по мере трансформации клинической картины шизофрении и о влиянии поддерживающей терапии антипсихоти-ками второго поколения на проявления когнитивного дефицита (КееГе Я Б Е, 1999) Особый интерес представило сравнение пациентов с первым приступом и с повторными приступами заболевания по характеру клинических и когнитивных расстройств в процессе психофармакотерапии

Изучаемые явления. Динамика психопатологической симптоматики и когнитивных нарушений у больных шизофренией на фоне длительной антипсихотической терапии

Цель исследования Разработка дифференцированных критериев эффективности воздействия терапии антипсихотиками второго поколения на психопатологическую симптоматику и когнитивные нарушения в структуре приступа шизофрении и в период ремиссии Задачи исследования:

1 Изучение динамики психопатологической симптоматики у больных шизофренией при длительной терапии антипсихотиками второго поколения

2 Изучение спектра когнитивных расстройств у больных шизофренией и влияния на них проводимой антипсихотической терапии

3 Изучение корреляционных связей когнитивных нарушений с различными кластерами психопагологической симптоматики — продуктивной, негативной, аффективной.

4 Анализ побочных эффектов проводимой антипсихотической терапии и их влияния на когнитивное функционирование

5 Сравнительный анализ динамики К01 нитивного функционирования у больных с первым приступом шизофрении и с повторными приступами под влиянием проводимой длительной антипсихотической терапии

Научная новизна Получены новые данные, уточняющие особенности пси-хофармакотерапевтическои активности, как для всей исследованной группы ан-типсихотиков второго поколения, так и отдельных препаратов этой группы при терапии шизофрении

Впервые проведен комплексный анализ эффективности поддерживающей терапии, профиля и степени воздействия на когнитивные нарушения четырех ан-типсихотиков ьторо] о поколения, включая пролонгированную форму, по сравнению с галоперидолом, с выделением и огдельной оценкой пациентов с первым приступом шизофренией

Впервые проведена оценка когнитивного дефитгга у больных шизофренией при помощи специального блока когнитивных тестов, применение которого в качестве допотнительного диагностического инструмента позволило выделить показания для проведения дифференцированной, патогенетически ориентированной антипсихотической терапии

Практическая значимость В работе были определены особенности тактики поддерживающей терапии больных шизофренией при использовании в лечебном процессе ряда антипсихотиков второго поколения, а так же выделен спектр их влияния на выявляемый у больных когнитивный дефицит Значимость полученных данных для практического использования так же состоит в выделении профиля воздействия на когнитивные нарушения каждого из исследуемых препаратов, что позволяет осуществлять более дифференцированный подход к поддерживающей терапии шизофрении Наряду с показателями антипсихотической активности рассмотрен вопрос безопасности применения этих лекарств, и выделены возможные побочные эффекты терапии Использование блока когнитивных тестов в качестве дополнительного метода обследования и диагностики позволяет оптимизировать проводимую антипсихотическую терапию, что в свою очередь приведет к улучшению социального функционирования пациентов

Положения, выносимые на защиту: 1. Антипсихотики второго поколения сопоставимы с традиционными антипсихо-тиками по эффективности воздействия на продуктивную симптоматику и отличаются от последних боаее выраженным влиянием на негативную и депрессивную симптоматику, как в структуре приступа, так и в ходе поддерживающей терапии

2 Антипсихотики второго поколения имеют более благоприятный профиль переносимости по сравнению с традиционными антипсихотиками в курсе поддерживающей терапии, что выражается, в том числе, и в меньшей частоте возникновения экстрапирамидных побочных эффектов

3 Больные шизофренией испытывают специфический когнитивный дефицит в сфере памяти, внимания и исполнительской функции, который не является однородной структурой Определены три категории когнитивных нарушений в зависимости от наличия или отсутствия сопряженности с продуктивной, негативной, депрессивной симптоматикой и выраженностью побочных эффектов

4 Терапия антипсихотиками второго поколения оказывает более выраженное воздействие на когнитивные нарушения по сравнению с традиционными антипсихотиками При этом определены индивидуальные терапевтические профили влияния на клинические симптомы, и особенности воздействия на те или иные типы когнитивных нарушений, включая отставленную коррекцию некоторых проявлений когнитивного дефицита

Апробация и внедрение результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 6 работ в российских специализированных научных изданиях, из них 3 работы в реферируемых изданиях Подготовлена к печати медицинская технология «Психологическая диагностика нейрокогнитивного дефицита при шизофрении»

Результаты диссертационной работы были доложены на 1-ой Всероссийской школе молодых ученых психиатров «Современные аспекты клинической психиагрии и психосоматики» Москва, ноябрь 2003, на семинаре с международным участием «Современные подходы к терапии эндогенных психических расстройств» Москва, март 2003, на конференции «Психиатрия консультирования и взаимодействия» Санкт-Петербург, май 2003, на конференции «Актуальные проблемы антипсихотической терапии шизофрении» Санкт-Петербург, ноябрь 2004, на семинаре "Schizophrenia- evidence based approach to treatment" Копенгаген, июнь 2006

Объем н структура работы. Материал диссертации изложен на 178 страницах машинописного текста Текст работы включает Введение, Обзор литературных данных (Глава 1), Материал и методы исследования (Глава 2), Полученные результаты исследования (Главы 3,4), Заключение и Выводы Работа иллюстрирована 8 рисунками и 29 таблицами В работе цитируются 98 отечественных и 248 зарубежных источников литературы

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование выполнено в отделении биологической терапии психически больных (научный руководитель - д м н, профессор М В Иванов) Научно-исследовательского Психоневрологического Института им В М Бехтерева (директор - д м н, профессор Н Г Незна/гов)

Согласно поставленным задачам, критериями отбора в исследование являлись диагноз параноидной шизофрении с приступообразным (эпизодическим) или непрерывным типом течения, в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10, наличие обострения шизофрении на момент включения в исследование, положительный ответ на терапию антипсихотиками второго поколения (критерием положительного терапевтического эффекта считалась редукция первоначального рейтинга по шкале РА^Б более чем на 20 % в первые 4 недели терапии) Возраст изучаемых пациентов находился в диапазоне от 18 до 65 лет

В исследование не включались женщины в период беременности и лактации, больные с сопутствующими тяжелыми острыми и хроническими соматическими заболеваниями, требующими постоянной дополнительной терапии, больные с онкологической патологией, органическими поражениями ЦНС, пациенты, страдающие алкогольной и/или наркотической зависимостью, а так же пациенты с высоким риском суицидального и агрессивного поведения.

Материал исследования первоначально составили 175 больных с диагнозом параноидной шизофрении согласно критериям МКБ-10, переносящих текущее обострение параноидной симптоматики Через 2 месяца от начала терапии была выделена группа респондеров, составившая 119 больных (67,9 %) и нон-

респондеров 56 больных (32,1 %) Группа нон-респондеров была выведена из исследования ввиду необходимости принципиальной смены характера проводимой антипсихотической терапии, В окончательный анализ вошли 119 респондеров, составивших основную группу, из них 61 мужчина и 58 женщин Средний возраст в выборке составил 28,74 ± 3,27 лет, средняя продолжительность болезни 4,38 ± 3,23 года Образовательный уровень пациентов (общее число лет, заграчен-ных на получение образования в школе, средних специальных и высших учебных заведениях) составил 13,12 ± 2,68 года

В зависимости от проводимой терапии было сформировано четыре терапевтические подгруппы первая (30 человек) — включала случаи применения риспе-ридона, вторая (30 человек) — кветиапина, третья (32 человека) — оланзапина, четвертая (27 человек) — рисперидона-конста

Группу сравнения составили соответствующие тем же критериям отбора 35 пациентов, получавших лечение галоперидолом Основные клинико-демографические показатели этой группы были сопоставимы с показателями основной группы и не имели статистически достоверных различий

Внутри каждой терапевтической группы были выделены пациенты с первым психотическим приступом, то есть больные, переносящие на момеот включения в исследование первое на протяжении жизни обострение параноидной шизофрении

Всего впервые выявленная шизофрения в основной группе была зарегистрирована у 54 больных, из них 29 мужчин и 25 женщин Средний возраст больных в группе составил 22,4 ± 6,26 года, уровень образования 12,94 ± 1,52 лет, продолжительность актуального психотического состояния на момент включения в исследование 11,47 ±4,83 недели Среди больных, переносящих первый приступ, рисперидон получали 18 больных, кветиапин — 12 больных, оланзапин — 15 больных, рисперидон-конста — 9 больных В группе сравнения первый приступ был зарегистрирован у 14 больных, 9 мужчин и 5 женщин, средний возраст в группе составил 20,72 ±4,98 лет, уровень образования 11,31 ±0,97 лет, продол-

жителыюсть актуального психотического состояния на момент включения в исследование 9,76 ± 5,43 недели

У 65 пациентов основной группы были зарегистрированы повторные приступы шизофрении Из них 33 мужчины и 32 женщины, средний возраст больных 24,65 ±6,32 года, образование 12,78 ±2,03 лет, продолжительность актуального психотическою состояния на момент включения в исследование 10,53 ± 5,71 недель Из больных с повторными эпизодами 12 больных принимали рисперидон, 18 пациентов — кветиапин, 17 пациентов — оланзапин, 18 больных — рисперидон-конста В группе сравнения повторный приступ был зарегистрирован у 21 больного, из них 11 мужчин и 10 женщин, средний возраст в группе составил 25,47 ±5,38 лег, уровень образования 12,67 ±2,46 года, продолжительность актуального психотического состояния на момент включения в исследование — 8,65 ± 6,98 недель

В целом больные с первым приступом шизофрении оказались сопоставимы с больными, переносившими повторные приступы по основным клинико-демографическим показателям

Методы исследования Исследование проводилось клинико-терапевтическим, нейропсихологическим и клинико-статистическим методами Пациентам основной группы назначались следующие антипсихотики рисперидон (средняя доза 4,7 ± 1,41 мг/сут), кветиапин (средняя доза 480 ± 142,39 мг/сут), оланзапин (средняя доза 34,2 ± 13,87 мг/сут) и риспсридон-конста (средняя доза 39,5 ± 2,91 мг/сут) Поскольку пролонгированные формы антипсихотиков предназначены для поддерживающей терапии шизофрении, терапия рисперидоном-конста начиналась с четвертой недели исследования, по достижении пациентами данной терапевтической группы состояния формирования ремиссии на фоне приема таблетированного рисперидона В группе сравнения средняя доза галопе-ридола составила 18,8 ±7,93 мг/сут При возникновении экстрапирамидных побочных эффектов пациентам назначался корректор (тригексифенидил) в дозах от 2мг до 10 мг в сутки Курс лечения во всех терапевтических группах составил 52 недели

Для выявления факторов, влияющих на результат терапии антипсихотика-ми, была применена карта обследования, включавшая 375 показателей Исходная клиническая картина заболевания тщательно восстанавливалась по сообщениям пациетов, верифицировалась и дополнялась данными медицинской документации, сведениями из бесед с родственниками С целью объективизации клинических данных были использованы шкала PANSS (Kay S R, Fiszbam А , Opler L А , 1987) и подшкалы, состоящие из соответствующих пунктов этой шкалы, характеризующие позитивные нарушения, негативные нарушения, общепсихотические симптомы, симптомы подшкалы тревога/депрессия (Lindenmayer J Р, Grochovski S , Hyman RB . 1995) Оценка побочных эффектов в процессе терапии происходила на основании шкалы UKU (Lingjaerde О , Ahlfors U G , Bech Р , 1987)

Иейропсихологическое обследование проводилось при участии медицинского психолога отделения биологической терапии психически больных,

0 Г Ильиной Критерием выбора методов для изучения когнитивных функций являлась возможность сопоставить полученные данные с результатами подобных отечественных и зарубежных исследований На основании анализа литературы по исследованию когнитивного дефицита у больных шизофренией были отобраны тесты наиболее чувствительные к проявлению когнитивного дефицита при шизофрении, а именно

1 Verbal Fluency Test, VFT - Тест на беглость речи (Lezak М D, 1995)

2 Rey Auditory Verbal Learning Test, RAVLT - тест на слухоречевую память (Schmidt М, 1999)

3 Rey-Osterrieth Complex Figure Test - Сложная фигура Рея-Остерица, тест на зрительную память (Stern R А, Javorsky DJ et al, 1999)

4 Wisconsin Card Sorting Test, WCST - Висконсинский тест сортировки карточек, оценивающий исполнительскую функцию (Heaton R К 1981)

5 Test of Variables of Attention, TOVA - тест, оценивающий внимание, вигильность (Leark R А , Dupuy TR et al, 1996)

Все пациенты проходили клиническое обследование перед началом терапии, оценка по PANSS проводилась еженедельно в течение первого месяца и че-

рез 2, 3, 6, 9, 12 месяцев от начала терапии Экспериментально-психологическое обследование производилось в начале терапии и затем каждые 3 месяца на протяжении годичного наблюдения, то есть на третьем, шестом, девятом и двенадцатом месяцах от начала терапии Всего каждому пациенту было проведено 10 визитов

Обработка данных, полученных в результате комплексного обследования больных, проводилась на персональном компьютере Pentium Intel Centrmo, с использованием программы «SPSS Statistica», версия 14 0, которая представляет собой интегрированную систему статистического анализа и обработки данных Статистическая обработка данных включала в себя подсчет средних величин по данным отдельных нсйрокопппивных методик на различных этапах терапии (М ± м), сравнение средних значений при нервом и последующих обследованиях (по критерию t Стыодента), сравнение средних значений в различных группах терапии (по критерию t Стыодета), корреляционный анализ (по критерию t Пирсона)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

С первого месяца терапии антипсихотиками второго поколения, во всех терапевтических группах отмечалась редукция во всех кластерах психопатологической симптоматики, подтвержденная положительной динамикой рейтинга шкалы PANSS Суммарный балл по PANSS на момент включения в исследование составлял 96,11 ± 10,24 балла Через 4 недели от момента начала антипсихотической терапии в группе респондеров суммарный балл по PANSS составил 63,03 ± 10,42 балла (65,5 % от исходного уровня), что указывало на значительную редукцию психотической симптоматики В группе сравнения суммарный балл по PANSS на момент включения составил 98,71 ± 8,93 балла Через 4 недели от момента начала терапии суммарный балл по PANSS был равен 67,34 ± 11,78 балла (68,2 % от исходною уровня) Редукция рейтинга баллов была статистически достоверной как в основной группе, так и в группе сравнения (р < 0,001)

При анализе динамики редукции рейтинга баллов негативной подшкалы PANSS были выявлены следующие закономерности в тех терапевтических группах, где пациенты принимали антипсихотики второго поколения, редукция нега-

тивной симптоматики к 3 месяцу терапии происходила достоверно быстрее, чем в группе сравнения (р < 0,05). Наиболее существенная динамика наблюдалась при применении рисперидона-конста (р < 0,05). Подобная тенденция, не достигшая уровня статистической достоверности, отмечалась и для таблетированной формы рисперидона. Необходимо подчеркнуть,, что, начиная с 3 .месяца и до конца исследования, все антипсихотики второго поколения имели статистически значимое превосходство над галоперидолом (р < 0,001) в эффективности воздействия на негативную симптоматику. Данные о закономерностях редукции негативной симптоматики по шкале РА№8 в основной группе приведены на рис. 1. ;

Рис. 1. Сравнительная динамика редукции негативной симптоматики в различных терапевтических группах.

Учитывая данные литературы, свидетельствующие о том, что антипсихотики второго поколения оказывают антидепрессивный эффект при лечении обострений шизофрении (Kasper S., 2003; Мазо Г.Э., 2005), а так же то, что их применение при стационарной терапии обострений шизофрении достоверно реже сопровождается развитием постпсихотических депрессий, чем при использовании традиционных антипсихозиков (Бовин Р.Я. и др., 2000), был проведен анализ ди-

намики депрессивной симптоматики в каждой из терапевтических групп В анализ включались показатели по депрессивной подшкале шкалы РАЫБЗ, зарегистрированные у пациентов с депрессивно-параноидным синдромом Во всех терапевтических группах наблюдалась достаточно быстрая редукция депрессивных проявлений в течение первых трех месяцев терапии, что отличало антипсихотики второго поколения от галоперидола (р < 0,01) В дальнейшем различия в силе воздействия на депрессивный симптомокомплекс нивелировались, что, вероятно, связано с редукцией психотической симптоматики, которая повлекла за собой и редукцию депрессивного компонента состояния При анализе частоты возникновения иосгприступных депрессий в различных терапевтических группах, установлено что достоверно реже (р < 0,05) постприступные депрессивные состояния встречались в группе пациентов, принимавших кветиапин, что свидетельствует о выраженной тимотропной активности данного препарата В целом, частота встречаемости ППД в терапевтических группах, где пациенты принимали антипсихотики второго поколения, была достоверно ниже (р < 0,01), чем у принимавших га-лоперидол

Были проанализированы данные шкалы 1Жи для каждого из препаратов У получавших лечение рисперидоном и рисперидоном-конста, по сравнению с получавшими кветиапин и оланзапин, достоверно чаще (р < 0,001 для рисперидона и р < 0,01 для рисперидона-конста) встречались неврологические побочные эффекты, то есть проявления экстрапирамидной симптоматики — тремора, акатизии, мышечной ригидности При этом необходимо отметить, что данные побочные эффекты имели дозозависимый эффект, и, как правило, постепенно редуцировались на протяжении курса поддерживающей терапии в начале курса терапии га-лоперидолом и рисперидоном корректоры назначались сопоставимо часто, но если при терапии рисперидоном, начиная с 3-го месяца, дозатригексифенидил плавно сокращалась, то у принимавших галоперидол, к концу года терапии она оставалась на уровне 4,67 ± 1,98 мг, что свидетельствует о выраженности экстрапирамидных симптомов в этой группе больных Начиная с 3 месяца для кветиапина и 6-го для оланзапина, корректоры не использовались вовсе

Анализ динамики когнитивного функционирования в терапевтических группах выявил следующие закономерности При стартовом обследовании при помощи блока когнитивных тестов, было выявлено, что все пациенты испытывают выраженный когнитивный дефицит, затрагивающий сферы внимания, исполнительской функции, вербальной ассоциативной продуктивности, вигильности, слухоре-чевои и зрительной памяти

Уже через 3 месяца терапии функция внимания значительно улучшилась во всех терапевтических группах, в последующем все параметры данного теста остаются стабильными на протяжении всего года терапии В группе сравнения так же отмечена положительная динамика функции внимания, но улучшение показателей было не столь динамичным и не достигало уровня, полученного в других терапевтических группах

Уже через 3 месяца от начала терапии получено улучшение показателей беглости речи (тест УРТ) во всех терапевтических группах, за исключением пациентов группы сравнения, у которых достоверная положительная динамика (р<0,05) была отмечена лишь к 9-му месяцу терапии, но она оказалась нестойкой, и уже к 12 месяцу терапии галоперидолом показатели теста вновь ухудшились

У всех пациентов основной группы наблюдалось постепенное улучшение показателей исполнительской функции (тест \VCST), при этом у принимавших рисперидон-конста и рисперидон оно происходило несколько быстрее, чем у пациентов, принимавших кветиапин и оланзапин В группе сравнения улучшение показателей \VCST происходило медленнее, достигая статистической достоверности лишь для количества использованных карточек к шестому месяцу терапии Наиболее стойкими оказались нарушения зрительной и слухоречевой памяти Лишь у пациентов, принимавших кветиапин, к 12 месяцу терапии показатели теста сложной фигуры Рэя-Остерица достоверно улучшились (р < 0,05 для аккуратности и точности копирования и организации рисунка, р<0,01 для аккуратности и точности непосредственного и отсроченного воспроизведения), в других терапевтических группах улучшение происходило лишь по отдельным тестовым пара-

метрам При исследовании функции слухоречевой памяти (ЯАУЬТ) некоторое улучшение произошло только через 9 месяцев терапии Следует отметить, что положительные изменения коснулись только общего количества заучиваемых слов за 5 предъявлении, что, возможно произошло за счет улучшения функции активного внимания Все остальные показатели в течение всего года терапии оставались неизменными и не зависели от принимаемого препарата Статистически достоверное улучшение выполнения всех параметров теста к окончанию исследования наблюдалось лишь у пациентов, получавших квегиапин (р < 0,01 для ошибки включения, р<0,001 для остальных показателей геста)

Получены сравнительные данные о клинической эффективности антипсихо-тиков второ! о поколения и их влиянии на когнитивные функции у больных с первыми и повторными приступами шизофрении Все антипсихотики показали равную эффективность при купировании продуктивных расстройств в рамках первого приступа шизофрении редукция суммарною рейтинга по шкале РАИББ, так же как и рейтинга редукции позитивной и общей психопатологической симптоматики было достоверна и сопоставима во всех терапевтических группах и группе сравнения (р < 0,001)

Достоверная редукция негативной симптоматики у больных с первым приступом шизофрении отмечалась уже со второго месяца терапии рисперидоном (р < 0,01), кветиапином (р < 0,002), а к третьему месяцу и рисперидоном-конста (р<0,05) и оланзапином (р < 0,001) по сравнению с галоперидолом, терапия которым так и не привела к достоверной редукции негативной симптоматики в течение года терапии (рис 2) Наблюдались достоверные различия в уровне редукции негативной симптоматики по шкале РЛНБЗ, свидетельствующие о преимуществе рисперидона-конста (р < 0,003) и кветиапина (р < 0,02) над остальными исследуемыми антипсихотиками

У пациентов с повторными приступами шизофрении начальная выраженное 1ь негативной симптоматики была выше, чем у пациентов с первым приступом суммарный показатель негативной подшкалы РА^Я составил у них 23,61±2,12 балла по сравнению с 17,91±1,31 балла при первом приступе. Досто-

верная редукция негативной симптоматики отмечена у всех пациентов с повторными приступами шизофрении, получавшими антипсихотики второго поколения, но она происходила несколько медленнее (рис. 3).

л

2

О ----------,--,----,--| -,---

0 1 2 3 6 9 12

месяцы терапии

Рис.2. Динамика редукции рейтинга баллов негативной подшкалы РА^З у больных с первым приступом шизофрении.

5

¡■■•"■р^слеридон I ■ рисясридон-конста I * ' чвэтиапик опанзапин | ■ 'И* галоперидол

месяцы терапии

Рис. 3. Динамика редукции рейтинга баллов негативной полшкалы РЛМ88 у больных с повторными приступами шизофрении.

Достоверное преимущество в редукции негативной симптоматики отмечено к концу года терапии для кветиапина (р < 0,05) и рисперидона-конста (р < 0,03) по сравнению с оланзапнном и рисперидоном (см рис 3) В группе сравнения редукция негативной симптоматики происходила более медленно, и, несмотря на тенденцию к снижению уровня выраженности, показатели редукции так и не достигли статистической достоверности

При сравнительном анализе динамики депрессивных нарушений в структуре приступа у больных с первыми и повторными приступами шизофрении существенных различий не выявлено Анализ побочных эффектов, отмеченных у пациентов с первыми и повторными приступами шизофрении в процессе терапии, так же не продемонстрировал существенных отличий между группами

При регистрации параметров когнит ивного функционирования у пациентов с первым приступом шизофрении и повторными эпизодами заболевания был обнаружен ряд особенностей, присущих каждой из терапевтических групп

При первом обследовании с помощью теста TOVA у пациентов с первым и повторными приступами наблюдалось сопоставимое снижение показателей функции внимания Достоверных различий в динамике редукции нарушений внимания между пациентами первой и второй группы выявлено не было, за исключением параметра «количество пропусков стимула» у пациентов с первым приступом, получавших кветиапин, на третьем месяце терапии этот показатель был достоверно меньше (р < 0,03) по сравнению с принимавшими оланзапин и галоперидол При исследовании вербальной ассоциативной продуктивности было выявлено, что у больных, переносящих первый приступ, показатели выполнения тестов были достоверно лучше, чем у пациентов с повторными приступами (р<0,05 для буквенной части теста, р < 0,01 для категориальной части), но, тем не менее, они не достигали значений нормы У больных, принимавших рисперидон и риспери-дон-конста, категориальная и буквенная части теста на беглость речи достоверно улучшилась у больных с первым приступом шизофрении к третьему месяцу терапии (р < 0,002), а у больных с повторными приступами - к шестому-девятому

месяцу терапии Подобная динамика была характерна для всех пациентов, принимавших аптипсихотики второю поколения улучшение параметров беглости речи происходило быстрее у пациентов с первым приступом шизофрении, и было более отставленным у нацистов с повторньми эпизодами заболевания Исследование параметров исполнительской функции при помощи Висконсинского теста сортировки карточек продемонстрировало, что больные с первым приступом шизофрении так же испытывали дефицит в сфере исполнительской функции, но при этом он достоверно менее выражен, чем у пациентов с повторными приступами (р < 0,05 для всех показателей теста) У пациентов с первым приступом шизофрении, принимавших рисперидон, рисперидон-конста, увеличение количества правильных ответов и снижение числа ошибок происходило с третьего месяца терапии, у пациентов, принимавших кветиапин и оланзапин - с шестого месяца терапии У пациентов с повторными приступами шизофрении, принимавших рисперидон, рисперидон-конста, кветиапип, оланзапин, показатели Висконсинского теста сортировки карточек начинали достоверно улучшаться с шестого месяца терапии В группе сравнения показатели исполнительской функции, как у пациентов с первыми, так и с повторными приступами шизофрении, не претерпевали существенной динамики При оценке параметров зрительной памяти с помощью теста сложной фигуры Рея-Остерица выявило сопоставимое снижение показателей теста по сравнению с нормой, как у больных с первым, так и с повторными приступами шизофрении У пациентов с первым приступом, получавших кветиапип, рисперидон происходило некоторое улучшение параметров теста (непосредственная и отсроченная аккуратность и точность воспроизведения рисунка), начиная с третьего месяца терапии (р < 0,05) В дальнейшем параметры выполнения теста не претерпевали существенных изменений, за исключением пациентов с первым и повторными приступами, принимавших кветиапин к 12 месяцу терапии у них произошло достоверное улучшение параметров теста При применении га-лоперидола улучшение показателей зрительной памяти оказалось еще более «скромным» и коснулось лишь улучшения параметра организации рисунка для пациентов с первым приступом шизофрении (р <0,05) к 12 месяцу терапии, и ак-

куратностн и точности при копировании у больных с повторными приступами (р < 0,05) Исследование функций слухоречевой памяти при помощи теста RAVLT выявило, что, как в группе пациентов с первым приступом, так и у больных с повторными приступами шизофрении, показатели выполнения заданий теста оказались существенно сниженными по сравнению с нормой при стартовом обследовании Существенных различий между терапевтическими и клиническими группами по степени улучшения данного параметра выявлено не было, за исключением пациентов с первым приступом шизофрении, принимавших кветиапин в данной группе к окончанию исследования наблюдалось достоверное (р<0,05) улучшение большинства параметров тес га

Для выявления возможных взаимосвязей уровня когнитивного функционирования у больных с первым и повторными приступами шизофрении, и спектром психопатологической симптоматики и побочными эффектами, нами была предпринята процедура корреляционного анализа, позволившая выделить три категории когнитивных нарушений

- Первая категория когнитивных нарушений связана с функциями внимания, вигильностью они имеют четкую сопряженность с редукцией позитивной, негативной и общепсихотическои симптоматики по шкале PANSS, а так же с выраженностью психических и неврологических побочных эффектов Положительные корреляции между суммарным баллом PANSS и выполнением теста TOVA (внимание, бдительность, импульсивность) отмечались как у пациентов с первыми приступами шизофрении, так и с повторными эпизодами заболевания Положительные корреляции были обнаружены между негативной симптоматикой по шкале PANSS и коэффициентом успешности теста TOVA, оценивающего вигильность и внимание Были выявлены положительные корреляции между количеством пропущенных стимулов теста TOVA и выраженностью неврологических побочных эффектов по шкале UKU

- Вторая категория когнитивных нарушений включает в себя исполнительскую функцию, вербальную ассоциативную продуктивность, стратегию категориального мышления, заучивание Положительные корреляции выявлены между

вербальной ассоциативной продуктивностью по тесту \'РТ и выраженностью негативной симптоматики, между выраженностью негативной симптоматики и выполнением теста \VCST как у пациентов с первым, так и с повторными приступами шизофрении

- Третья категория когнитивных нарушений касается зрительной и слухорече-вой памяти не выявлено взаимосвязи между заданиями на зрительно-конструктивную способность, зрителыгую и слухоречевую память и остальными анализируемыми параметрами

ВЫВОДЫ

1 Терапия антипсихотиками второго поколения оказывает сопоставимый с традиционными антипсихотиками эффект на позитивные симптомы шизофрении, но приводит к более выраженной редукции негативных симптомов в течение года поддерживающей терапии Наиболее эффективное воздействие на негативные расстройства было отмечено при применении рисперидона-конста

2 Антипсихотики второго поколения, и более всех кветиапин, обладают тимо-тропным эффектом, что проявилось в более быстрой редукции депрессивного компонента в структуре психотического приступа по сравнению с галоперидо-лом, а так же в меньшем числе случаев возникновения постпсихотических депрессий

3 Антипсихотики второго поколения продемонстрировали более благоприятный профиль переносимости по сравнению с галоперидолом при их применении достоверно реже встречались неврологические и психические побочные эффекты, было зарегистрировано меньше случаев отказа больных от терапии

4 Изучение показателей когнитивных функций выявило, что все исследованные больные шизофренией испытывали дефицит в области внимания, памяти, исполнительских, визуально-пространственных и речевых функций

5 Динамика выполнения заданий когнитивных тестов на протяжении исследования носила следующий характер

- Наибольшее улучшение показателей тестов, оценивающих функции внимания и вга ильности, наблюдалось первые три месяца лечения вне зависимости от номера приступа и применявшегося варианта купирующей терапии, затем происходила стабилизация данных функций на приблизительно одном уровне У пациентов, принимавших галоперидол, показатели тестов на внимание и вигильность к концу исследования (через год терапии) были достоверно хуже, чем при использовании антипсихотиков второго поколения

- Улучшение показателей тестов, характеризующих исполнительскую функцию, вербальную ассоциативную продуктивность, стратегию категориального мышления достигло достоверных значений лишь при применении ан-типсихогиков второго поколения Изменения начинались с третьего месяца терапии, достигали максимума к 9-12 месяцу и были более выражены у пациентов, получавших терапию риспсридоном-конста и рисперидоном, по сравнению с пациентами, получавшими терапию кветиапином и оланзапи-ном У больных, переносящих первый приступ, положительный эффект наступал несколько быстрее, чем у больных с повторными приступами во всех терапевтических группах

- Показатели тестов, оценивающих зрительную и слухоречевую память, подверглись лишь незначительным положительным изменениям на протяжении года терапии при использовании большинства исследованных антипсихотиков второго поколения Исключением явилась группа больных, принимавших кветиапин у них наблюдалась достоверная положительная динамика всех показателей тестов, начиная с шестого месяца терапии

б Обнаруженные когнитивные расстройства у больных шизофренией, на основе установленной взаимосвязи их с психопатологической симптоматикой, побочными эффектами терапии и с учетом преобразований в процессе терапии, были разделены на три категории- 1) «сопряженные» - нарушения внимания и вигильности, взаимосвязанные с выраженностью позитивной/негативной симптоматики и экстрапирамидными симптомами, 2) «ассоциированные» - нару-

шения исполнительской функции, вербальной ассоциативной продуктивности и стратегии категориального мышления, взаимосвязанные с выраженностью негативной симптоматики, 3) «аутохтонные» - нарушения зрительной и слухоречевой памяти, не обнаружившие взаимосвязи с какими-либо группами симптомов и побочными эффектами терапии

7 Антипсихотики второго поколения, в зависимости от их терапевтического и рецепторного профиля, имеют разные векторы воздействия на когнитивные симптомы оланзапин обладает сбалансированным и несколько отсроченным воздействием на сопряженные и ассоциированные когнитивные нарушения, рисперидон и рисперидон-конста оказывает наибольшее влияние на ассоциированные когнитивные нарушения, кветиапин оказался единственным из исследованных апгипсихотиков, способным оказывать корригирующее влияние на аутохтонные когнитивные нарушения

8 Дифференцированный, патогенетически ориентированный подход к назначению поддерживающей психофармакотерапии шизофрении, приводит к положительным изменениям когнитивного статуса, как одного из основных показателей уровня социального функционирования больных

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Янушко М Г Постприступная депрессия при шизофрении подходы к терапии / Р Я Бовин Г Э Мазо, М В Иванов, Ф Р Банщиков, М Г Янушко // Приложение к журналу «Социальная и клиническая психиатрия» - 2002 -С 18-23

2 Янушко М Г Динамика показателей качества жизни больных шизофренией в процессе лечения риснолептом / Н Г Незнанов, М В Иванов, Г Э Мазо, М Г Янушко и др // Психиатрия и психофармакотерапия - 2002 - № 5 -С 194-195

3 *Янушко М Г Влияние рисполепта на аффективные нарушения при лечении обострений шизофрении / М. Г Янушко, Ф Р Банщиков // Российский психиатрический журнал -2003 -№5 -С 41-46

4 Янушко М Г Клинические и психологические показатели восстановительной терапии рисполепгом первого приступа шизофрении / М В Иванов, Н Г Незнанов, Д Н Костерин, О Г Ильина, М Г Янушко // Клинические и социачыго-психологические аспекты качества жизни психоневрологических больных в современном обществе- сб тезисов науч конф с международным участием, Санкт-Петербург, 9-10 декабря 2003 г - СПб НИПНИ им В М Бехтерева, 2003 - С 98 - 100

5 *Янушко М Г Эффективность применения рисполепта при лечении когнитивных расстройств у больных с первыми эпизодами шизофрении / Л И Вассерман, О Г Ильина, М В Иванов, Д Н Костерин, Г Э Мазо, М Г Янушко // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им В М Бехтерева -2004 -№3 -С 11-14

6 *Янушко М Г Клинические и нсйрокогнитивные аспекты терапии приступов шизофрении пролонгированной формой рисперидона / М В Иванов, М Г Янушко, О Г Ильина, С Е Горбачев // Российский психиатрический журнал -2007 - №2 - С 64-68

• Статья в соответствии с Перечнем ведущих журналов и изданий ВАК, выпускаемых в Российской Федерации, в котором должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени кандидата наук

Тиражирование и брошюровка выполнены в учреждении «Университетские телекоммуникации»

197101, Санкт-Петербург, Саблииская ул, 14, тел (812) 233 4669 Объем 1 у п л Тираж 100 экз

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Фундамент современных представлений о когнитивных нарушениях при шизофрении был заложен еще Э.Крепелиным (1919) и Э.Блейлером (1930). Именно они обратили внимание на тот факт, что за «фасадом» из ярко представленных продуктивных расстройств, скрываются нарушения памяти, внимания и других составляющих когнитивного функционирования. Уже тогда предпринималась оценка этих нарушений с помощью тестовых методик. В дальнейшем^ на протяжении нескольких десятилетий, основное внимание ученых было сосредоточено на поисках новых методов купирования продуктивных расстройств, и лишь в 1980-х понятие когнитивного дефицита обрело новое звучание благодаря исследованиям T.Crow (1980), а затем и . N.Andreasen (1982), предложивших теорию негативной и позитивной шизофрении, причем в структуру первого типа входили те нарушения, которые в последующем получили обозначение как нейрокогнитивный дефицит. Внедрение новых методов обследования, таких как МРТ, ПЭТ, и появление валидных методик исследования нейрокогнитивных функций позволило вплотную подойти к оценке когнитивного дефицита у больных шизофренией.

Наиболее распространенной моделью шизофрении в последние годы является пятифакторная модель, предложенная S. Marder и др. (1994). В этой модели наряду с позитивными, негативными, аффективными и поведенческими расстройствами, отдельно выделяются когнитивные нарушения, включающие в себя различные варианты дезорганизации мышления, внимания, снижение волевых возможностей (Gold J.M., Harvey P.D., 1993). В связи с этим, многие авторы подчеркивают важность рассмотрения когнитивных нарушений как существенных, а, возможно, и основополагающих факторов, необходимых для понимания механизмов формирования различных форм шизофрении.

Когнитивные и нейроморфологические нарушения появляются в ранней стадии шизофрении и со временем почти не меняются. Такие изменения могут присутствовать до развития позитивных симптомов шизофрении и продолжатся во время периодов ремиссии (Green M.F., 1999). Исследование когнитивного дефицита имеет прямое отношение к пониманию биологических механизмов шизофрении, поскольку когнитивные симптомы занимают промежуточное положение между клиническими симптомами и нейроанатомическим субстратом шизофрении (Hoff A.L., 2000). Относительная стабильность когнитивных нарушений по отношению к клиническим проявлениям шизофрении позволяет использовать результаты их оценки в качестве своеобразного «стрежня» для понимания нейробиологических механизмов болезненного процесса.

Очень важна своевременная диагностика нейрокогнитивного дефицита, поскольку она помогает предсказать его последствия в виде множественных нарушений, включая выполнение повседневных бытовых действий, социальных и профессиональных обязанностей. Кроме того, степень выраженности когнитивных нарушений определяет уровень самостоятельной жизни в обществе (Green M.F.,1999). К настоящему времени существует множество исследований, свидетельствующих, что традиционные антипсихотические средства не оказывают благоприятного влияния на когнитивные функции при шизофрении (Van Hoof J. et al., 1998; Kasper S., Resinger E., 2003; Аведисова A.C., Вериго H.H., 2001). Кроме того, исследователи отмечают, что экстрапирамидные расстройства, развивающиеся при приеме традиционных антипсихотических средств, значительно нарушают нейрокогнитивные функции, что особенно заметно по результатам тестовых методик, где важна двигательная реакция, быстрота и готовность к ответу (Kane J.M., 2000; McGurk S.R., Powchik P., 2000).

Множество работ, проведенных в последние годы, свидетельствуют о том, что пациенты, принимающие антипсихотические средства нового поколения, показывают лучшие результаты при исследовании нейрокогнитивных функций, чем пациенты, принимающие традиционные нейролептики (Jones Р.В., Buckley P.F., 2006; Keefe R.S.E. et al., 1999). Это объясняется тем, что антипсихотики второго поколения имеют принципиально другой рецепторный профиль, в том числе, модулирующий серотонинергические системы головного мозга, что позволяет им положительно воздействовать на проявления когнитивного дефицита (Breier A.F., 1999). Кроме того, антипсихотики второго поколения реже вызывают развитие экстрапирамидной симптоматики при их приеме в дозах, эффективных для лечения психотических симптомов (Leucht S. et al., 2003).

В то же время, продолжаются дискуссии о взаимосвязи когнитивных нарушений с позитивными и негативными расстройствами, дефицитарной симптоматикой. Остается не совсем ясным, насколько улучшение параметров когнитивного функционирования связано с непосредственным воздействием антипсихотиков нового поколения на нейрохимические системы головного мозга, и насколько оно обусловлено вышеупомянутыми клиническими преимуществами применения данного класса препаратов (Harvey P.D., Keefe R.S.E., 2001; Вассерман Л.И. и др., 2004; Green M.F., 2007).

Актуальность данной работы определило несколько факторов, среди которых: отсутствие систематизированных данных о влиянии поддерживающей терапии антипсихотиками второго поколения на проявления когнитивного дефицита (Keefe R.S.E.,1999), а так же о возможной взаимосвязи когнитивных нарушений с продолжительностью заболевания, количеством приступов (Perkins D.O. et al., 2005) и различными кластерами психопатологической симптоматики по мере трансформации клинической картины заболевания от симптомов обострения до сформированной ремиссии (Hoff A.L. et al., 2000).

Выделение каких-либо закономерностей соотношения когнитивного функционирования с другими клиническими показателями позволило бы не только более дифференцированно назначать поддерживающую антипсихотическую терапию, но и могло бы оказаться дополнительным диагностическим инструментом, способным указывать на преобладание того или иного кластера симптомов зависимости от выявляемых нарушений когнитивной сферы.

Исходя из вышеизложенного, изучение психофармакотерапевтических особенностей антипсихотиков второго поколения, в том числе, и их воздействия на когнитивный дефицит у больных шизофренией актуален с точки зрения не только клинической, но и фундаментальной психиатрии.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель исследования

Разработка дифференцированных критериев эффективности воздействия терапии антипсихотиками второго поколения на психопатологическую симптоматику и когнитивные нарушения в структуре приступа шизофрении и в период ремиссии.

Задачи исследования

1. Изучение динамики психопатологической симптоматики у больных шизофренией при длительной терапии антипсихотиками второго поколения.

2. Изучение спектра когнитивных расстройств у больных шизофренией и влияния на них проводимой антипсихотической терапии.

3. Изучение корреляционных связей когнитивных нарушений с различными кластерами психопатологической симптоматики — продуктивной, негативной, аффективной.

4. Анализ побочных эффектов проводимой антипсихотической терапии и их влияния на когнитивное функционирование.

5. Сравнительный анализ динамики когнитивного функционирования у больных с первым приступом шизофрении и с повторными приступами под влиянием проводимой длительной антипсихотической терапии.

Изучаемые явления

Динамика психопатологической симптоматики и когнитивных нарушений у больных шизофренией на фоне длительной антипсихотической терапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Получены новые данные, уточняющие особенности психофармакотерапевтической активности, как для всей исследованной группы антипсихотиков второго поколения, так и отдельных препаратов этой группы в терапии шизофрении.

Впервые проведен комплексный анализ эффективности поддерживающей терапии, профиля и степени воздействия на когнитивные нарушения четырех антипсихотиков второго поколения, включая пролонгированную форму, по сравнению с галоперидолом, с выделением и отдельной оценкой пациентов с первым приступом шизофренией.

Впервые проведена оценка когнитивного дефицита у больных шизофренией при помощи специального блока нейрокогнитивных тестов, применение которого в качестве дополнительного диагностического инструмента, позволило выделить показания для проведения дифференцированной, патогенетически ориентированной антипсихотической терапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

В работе были определены особенности тактики поддерживающей терапии больных шизофренией при использовании в лечебном процессе ряда антипсихотиков второго поколения, а так же выделены особенности их воздействия на выявляемый у больных шизофренией нейрокогнитивный дефицит. Значимость полученных данных для практического использования так же состоит в выделении профиля воздействия на когнитивные нарушения каждого из исследуемых препаратов, что позволяет осуществлять более дифференцированный подход к поддерживающей терапии шизофрении. Наряду с показателями антипсихотической активности рассмотрен вопрос безопасности применения этих лекарств, и выделены возможные побочные эффекты терапии. Использование блока нейрокогнитивных тестов в качестве дополнительного метода обследования и диагностики позволяет оптимизировать проводимую антипсихотическую терапию, что в свою очередь приведет к улучшению социального функционирования пациентов.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Материал диссертации изложен на 178 страницах машинописного текста. Текст работы включает Введение, Обзор литературных данных (Глава 1), Материал и методы исследования (Глава 2), Полученные результаты исследования (Главы 3,4),Заключение и Выводы. Работа

выводы

1. Терапия антипсихотиками второго поколения оказывает сопоставимый с традиционными антипсихотиками эффект на позитивные симптомы шизофрении, но приводит к более выраженной редукции негативных симптомов в течение года поддерживающей терапии. Наиболее эффективное воздействие на негативные расстройства было отмечено при применении рисперидона-конста.

2. Антипсихотики второго поколения, и более всех кветиапин, обладают тимотропным эффектом, что проявилось в более быстрой редукции депрессивного компонента в структуре психотического приступа по сравнению с галоперидолом, а так же в меньшем числе случаев возникновения постпсихотических депрессий.

3. Антипсихотики второго поколения продемонстрировали более благоприятный профиль переносимости по сравнению с галоперидолом: при их применении достоверно реже встречались неврологические и психические побочные эффекты, было зарегистрировано меньше случаев отказа больных от терапии.

4. Изучение показателей когнитивных функций выявило, что все исследованные больные шизофренией испытывали дефицит в области внимания, памяти, исполнительских, визуально-пространственных и речевых функций.

5. Динамика выполнения заданий когнитивных тестов на протяжении исследования носила следующий характер:

- Наибольшее улучшение показателей тестов, оценивающих функции внимания и вигильности, наблюдалось первые три месяца лечения вне зависимости от номера приступа и применявшегося варианта купирующей терапии, затем происходила стабилизация данных функций на приблизительно одном уровне. У пациентов, принимавших галоперидол, показатели тестов на внимание и вигильность к концу исследования (через год терапии) были достоверно хуже, чем при использовании антипсихотиков второго поколения.

- Улучшение показателей тестов, характеризующих исполнительскую функцию, вербальную ассоциативную продуктивность, стратегию категориального мышления достигло достоверных значений лишь при применении антипсихотиков второго поколения. Изменения начинались с третьего месяца терапии, достигали максимума к 9—12 месяцу и были более выражены у пациентов, получавших терапию рисперидоном-конста и рисперидоном, по сравнению с пациентами, получавшими терапию кветиапином и оланзапином. У больных, переносящих первый приступ, положительный эффект наступал несколько быстрее, чем у больных с повторными приступами во всех терапевтических группах.

Показатели тестов, оценивающих зрительную и слухоречевую память, подверглись лишь незначительным положительным изменениям на протяжении года терапии при использовании большинства исследованных антипсихотиков второго поколения. Исключением явилась группа больных, принимавших кветиапин: у них наблюдалась достоверная положительная динамика всех показателей тестов, начиная с шестого месяца терапии.

6. Обнаруженные когнитивные расстройства у больных шизофренией, на основе установленной взаимосвязи их с психопатологической симптоматикой, побочными эффектами терапии и с учетом преобразований в процессе терапии, были разделены на три категории: 1) «сопряженные» -нарушения внимания и вигильности, взаимосвязанные с выраженностью позитивной/негативной симптоматики и экстрапирамидными симптомами; 2) «ассоциированные» - нарушения исполнительской функции, вербальной ассоциативной продуктивности и стратегии категориального мышления, взаимосвязанные с выраженностью негативной симптоматики; 3) «аутохтонные» - нарушения зрительной и слухоречевой памяти, не обнаружившие взаимосвязи с какими-либо группами симптомов и побочными эффектами терапии.

7. Антипсихотики второго поколения, в зависимости от их терапевтического и рецепторного профиля, имеют разные векторы воздействия на когнитивные симптомы: оланзапин обладает сбалансированным и несколько отсроченным воздействием на сопряженные и ассоциированные когнитивные нарушения, рисперидон и рисперидон-конста оказывает наибольшее влияние на ассоциированные когнитивные нарушения, кветиапин оказался единственным из исследованных антипсихотиков, способным оказывать корригирующее влияние на аутохтонные когнитивные нарушения.

8. Дифференцированный, патогенетически ориентированный подход к назначению поддерживающей психофармакотерапии шизофрении, приводит к положительным изменениям когнитивного статуса, как одного из основных показателей уровня социального функционирования больных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Недостаточность когнитивных функций признается одним из основных нарушений при шизофрении (Kasper S, Resinger Е., 2003). Дефицит затрагивает практически всю когнитивную сферу, но особенно память, внимание и исполнительскую функцию (Harvey P.D., Keefe R.S.E., 1997). Ней-рокогнитивный дефицит наблюдается как перед манифестацией продуктивной симптоматики, так и в ремиссиях (Jaeger J.&Douglas Е., 1992; Velligan D.I. & Bow-Thomas C.C., 1999), при этом он не зависит от тендерных и демографических особенностей пациентов (Aleman A. et al., 1999). Применение сложных аналитических технологий позволило установить, что нейрокогнитивный дефицит является более валидным предиктором функционирования в обществе, чем позитивная и негативная симптоматика (Velligan D.I. et al., 1997). Другими словами, показатели когнитивного дефицита являются важными индикаторами функционального состояния у пациентов с шизофренией, независимо от их клинического статуса. Учитывая важность нейрокогнитивного функционирования при социальной адаптации, можно назвать его одной их основных точек приложения в системе эффективной терапии шизофрении (Green M.F. et al.,1997; Sharma Т., Mockler D., 1998).

Данные о взаимоотношениях между специфическими когнитивными нарушениями и клиническими симптомами шизофрении способствуют выяснению причин этого заболевания: подтверждена гипотеза о том, что позитивные, негативные симптомы, а так же проявления дезорганизации имеют соответствующие когнитивные корреляты. При этом когнитивные нарушения, связанные с негативными симптомами отличаются по своей структуре от когнитивных нарушений, связанных с позитивными симптомами, возбуждением и дезорганизацией (O'Leary D.S., Flaum М. et al, 2000). Необходимо отметить, что если в одной части случаев когнитивные нарушения могут рассматриваться как «ядерные» в патогенезе шизофрении, то в другой части, как, например, при установлении корреляций с позитивными симптомами, они являются лишь отражением остроты состояния пациентов (Tollefson G.D., 1996).

Спорным остается вопрос о связи продолжительности заболевания с выраженностью когнитивных нарушений. Одна часть авторов (Perkins D.O., Gu Н. et al., 2005) считает, что ранняя антипсихотическая терапия способна остановить церебротоксические процессы. Другие исследователи настроены более скептически, утверждая, что продолжительность клинических симптомов до начала терапии заболевания не имеет значения в дальнейшем повреждении церебральных структур и не дает объяснения тому факту, что пациенты с первым приступом шизофрении демонстрируют выраженный когнитивный дефицит (Hoff A.L.,Sakuma М., 2000).

У больных, длительно принимающих традиционную антипсихотическую терапию, оценка выраженности когнитивных нарушений затруднена наличием экстрапирамидной симптоматики и так называемой «поведенческой токсичностью» данного класса препаратов (Green M.F. et al., 1997; Аведисова А.С., Вериго Н.Н., 2001; Мосолов С.Н., 2001). Кроме того, у данной когорты пациентов, как правило, используются корректоры экс-тарпирамидной симптоматики - антихолинергические препараты, прием которых сам по себе способен приводить к когнитивным нарушениям (Kane J.M., 2000; McGurk S.R., Powchik P., 2000).

Антипсихотики второго поколения, по данным многих исследователей, могут оказывать положительное влияние на когнитивное функционирование у больных шизофренией (Meltzer H.Y., McGurk S.R., 1999; Keefe R.S.E., 1999). При этом обращает на себя внимание разница в методологических подходах к оценке когнитивного функционирования, а так же различия в выборках больных по клиническим, демографическим и прочим характеристикам (Harvey P.D., Keefe R.S.E., 2001).

Эффективность поддерживающей антипсихотической терапии была безоговорочно продемонстрирована во многих контролируемых клинических исследованиях. В мета-анализе 29 исследований приводятся данные о том, что уровень обострений в группе пациентов, не получавших антипсихотической терапии, составил 73%, по сравнению с 16% пациентов, находившихся на поддерживающей терапии (Emsley R., Oosthuizen P., 2004). После приступа шизофрении только 15% больных, не получающих поддерживающую терапию, не переносят повторного обострения (Jones Р.В., Buckley P.F., 2006). Особое внимание следует уделять пациентам с первым приступом, поскольку грамотное назначение антипсихотических агентов напрямую влияет на соблюдение режима поддерживающей терапии в дальнейшем. Кроме того, эти больные, как правило, ранее не получали никакого психотропного лечения и выраженность тех или иных побочных эффектов у них неизвестна (Gallhofer В., 1996).

Актуальность настоящей работы определило отсутствие систематизированных данных о возможной взаимосвязи различных кластеров психопатологической симптоматики с когнитивными нарушениями по мере трансформации клинической картины шизофрении и о влиянии поддерживающей терапии антипсихотиками второго поколения на проявления когнитивного дефицита (Keefe R.S.E., 1999). Особый интерес представляло сравнение пациентов с первым приступом шизофрении и пациентов с повторными приступами заболевания по клиническим, когнитивным параметрам и спектру выявленных побочных эффектов.

Результаты проведенного исследования дают возможность обсудить некоторые аспекты обнаруженных закономерностей, имеющие, в том числе, и практическое значение.

При сравнении динамики психопатологической симптоматики у пациентов различных терапевтических групп, обнаружены следующие закономерности:

1. Все антипсихотики второго поколения продемонстрировали сопоставимую с галоперидолом эффективность в купировании продуктивных расстройств, что наблюдалось как у больных с первым, так и с повторными приступами шизофрении.

2. Были обнаружены различия в динамике редукции негативных симптомов шизофрении в различных терапевтических группах: у пациентов, получавших терапию антипсихотиками второго поколения, редукция негативных симптомов происходила достоверно быстрее по сравнению с больными, получавшими терапию галоперидолом, начиная с третьего месяца терапии. При этом в группе пациентов, получавших рисперидон-конста, негативная симптоматика повергалась редукции быстрее, чем при терапии другими антипсихотиками второго поколения, что позволяет предположить более выраженную активность рисперидона-конста в отношении как первичных, так и вторичных негативных симптомов.

3. Антипсихотики второго поколения продемонстрировали тимо-тропный эффект, что нашло свое выражение в более быстрой редукции депрессивных нарушений в структуре приступа шизофрении по сравнению с галоперидолом, а так же в более редком возникновении ППД на протяжении исследования. При этом у пациентов, получавших терапию кветиапином, частота возникновения ППД достоверно отличалась в меньшую сторону по сравнению с пациентами, принимавшими другие антипсихотики, что свидетельствует о его высокой тимотропной активности.

4. При сравнительном анализе динамики редукции психопатологической симптоматики у пациентов с первым и повторными приступами шизофрении установлено, что у пациентов, переносящих первый эпизод заболевания, редукция позитивной симптоматики происходила несколько быстрее, чем у больных с повторными приступами шизофрении. Кроме того, для больных с первым приступом шизофрении была характерна меньшая выраженность негативной симптоматики при стартовом обследовании и более интенсивная редукция ее проявлений при терапии антипсихо-тиками второго поколения.

Полученные данные подтверждают установившуюся в научных кругах точку зрения о сопоставимой эффективности антипсихотиков второго поколения и традиционных антипсихотиков в отношении продуктивной симптоматики. Так, результаты самого большого на сегодняшний день мультицентрового исследования по сравнению эффективности оланзапина, рисперидона, кветиапина с перфеназином (Lieberman J.A., Scott Т., et al, 2005) демонстрируют отсутствие существенных различий в антипсихотической активности вышеперечисленных препаратов. Публикации отечественных исследователей так же подтверждают наличие высокой активности антипсихотиков второго поколения в отношении позитивных симптомов шизофрении (Костерин Д.Н., 2005).

Согласно данным многих исследований, современные антипсихотические препараты редуцируют негативную симптоматику (Lieberman J.A. et al., 2005; Вовин Р.Я. и др., 2000). При этом вопрос о том, воздействуют ли антипсихотики второго поколения непосредственно на первичную негативную симптоматику, или улучшение в данной сфере связано с меньшим количеством экстрапирамидных побочных эффектов и редукцией психотических проявлений остается открытым (Strauss М.Е., 1993; Carpenter W.T. et al., 1985). M.D. Jibson и R. Tandon (1998) указывают на наличие корреляции между ослаблением продуктивных и негативных симптомов (полагая, что редукция негативной симптоматики не происходит незавиI симо от редукции продуктивной). Однако они признают, что ответственными за это могут быть не связанные между собой механизмы, которые действуют одновременно. В противоположность, Moller H.-J. и его коллеги (1995) с помощью путевого анализа (path analysis) наглядно продемонстрировали, что ослабление негативной симптоматики у пациентов, принимавших рисперидон, не может быть полностью объяснено ослаблением продуктивных или экстрапирамидных симптомов. Подобные исследования были предприняты и в отношении оланзапина (Tran P.V. et al., 1997), кветиапина (Goldstein J.M.,1999), а так же рисперидона-конста (Kane J.M., et al.,2003; Иванов М.В. с соавт., 2007). Несомненно, для уточнения спорных моментов требуется проведение дополнительных контрольных испытаний с включением пациентов с преобладанием негативной симптоматики (Kane J.M., 2000). По нашему мнению, основанному на результатах длительного наблюдения за пациентами, получавшими поддерживающую терапию антипсихотиками второго поколения, существует «смешанный» механизм воздействия данной группы препаратов на негативные симптомы. Раннее начало редукции негативной симптоматики может быть связано с быстрым купированием психотических проявлений, а так же с меньшей представленностью экстрапирамидных побочных эффектов, то есть, первоначально происходит редукция вторичных негативных проявлений. В дальнейшем, на протяжении курса терапии, можно предположить воздействие антипсихотиков второго поколения на первичные негативные нарушения, являющиеся субстратом болезненного состояния (Иванов М.В. с соавт., 2007). Косвенно данную гипотезу подтверждает и отмеченная нами меньшая частота встречаемости ППД у пациентов, принимавших антипсихотики второго поколения, а, как известно, постпсихотическую депрессию ряд авторов так же связывают именно с персистенцией негативной симптоматики при шизофрении (Мазо Г.Э., 2005). Результаты ряда других исследований также подтверждают, что применение антипсихотиков второго поколения оказывает антидепрессивный эффект при лечении шизофрении (Мазо Г.Э., 2003; Kasper S., Resinger Е., 2003). При регистрации тимотроп-ного (главным образом антидепрессивного) эффекта трех атипичных антипсихотиков (рисперидона, оланзапина и кветиапина) у больных шизофренией были получены данные о преобладании антидепрессивной активности у кветиапина (Мосолов С.Н.и др., 2001).

Представляются сомнительными попытки нейропсихологического изучения шизофрении в целом без учета возможного влияния на особенности нейропсихологического статуса больных таких важнейших параметров как тип течения и длительность заболевания, ведущий психопатологический синдром и других. Исходя из этого, кроме стандартной оценки при помощи психометрических шкал, в нашей работе проводилась диагностика выраженности когнитивного дефицита у больных с первым и повторными приступами шизофрении с оценкой влияния различных вариантов антипсихотической терапии на когнитивное функционирование больных в течение года и взаимосвязи когнитивных нарушений с различными клиническими проявлениями шизофрении.

Было обнаружено, что все обследованные больные, вне зависимости от номера приступа, испытывают выраженный когнитивный дефицит, касающийся сферы внимания, различных видов памяти, исполнительской функции. Отличием пациентов с первым приступом шизофрении явилась меньшая выраженность нарушений исполнительской функции, вербальной ассоциативной продуктивности по сравнению с пациентами с повторными приступами.

При анализе обнаруженных когнитивных нарушений выявлено, что они являются не однородной структурой, а делятся на несколько категорий, в зависимости от характера взаимоотношений с другими психопатологическими феноменами шизофрении и скорости их редукции в процессе антипсихотической терапии.

Первая категория когнитивных нарушений относится к функциям I внимания, вигильности (тест TOVA). При проведении корреляционного анализа было обнаружено, что динамика редукции данных когнитивных нарушений имеет четкую взаимосвязь с редукцией позитивной и общепсихотической и негативной симптоматики по шкале PANSS во всех терапевтических группах. Именно в первые три месяца терапии, когда происходит наиболее значимая редукция психотических проявлений, наблюдается и наиболее выраженная положительная динамика функции памяти и вигильности. Такая тесная взаимосвязь с различными кластерами психопатологической симптоматики и побочными эффектами позволяет назвать эту категорию нарушений «сопряженные». Необходимо отметить, что к окончанию периода наблюдения показатели вигильности у пациентов, принимавших галоперидол, были хуже, чем в других терапевтических группах. При этом обнаружены корреляции между выраженностью ЭПС и успешностью выполнения заданий теста TOVA именно у больных группы сравнения, то есть чем более была выражена ЭПС, тем меньше было улучшение функции внимания. Данные закономерности характерны как для пациентов с первым приступом, так и с повторными приступами шизофрении.

Вторая категория когнитивных нарушений включает в себя исполнительскую функцию, вербальную ассоциативную продуктивность, стратегию категориального мышления, заучивание, некоторые параметры зрительной памяти (аккуратность и точность воспроизведения рисунка). Показатели тестов, оценивающих данные функции, улучшаются более медленно, постепенно. В части случаев достоверные улучшения отмечаются лишь с шестого, а иногда с девятого месяца терапии (отдельные параметры зрительной памяти), причем наблюдаются статистически значимые различия в уровне улучшения данных функций у пациентов, принимавших антипсихотики второго поколения, по сравнению с пациентами, принимавшими галоперидол: у последних исполнительские функции, вербальная ассоциативная продуктивность не претерпели столь существенных изменений. Такие различия могут быть объяснены меньшей частотой встречаемости ЭПС на фоне приема антипсихотиков второго поколения, а так же их способностью более эффективно редуцировать негативную симптоматику, что подтвердилось данными корреляционного анализа: исполнительская функция, стратегия категориального мышления и вербальная ассоциативная продуктивность ассоциировались с выраженностью негативной симптоматики, то есть, по мере редукции негативных симптомов больные лучше выполняли тесты, связанные со способностью абстрактно мыслить, формировать и поддерживать стратегию мышления - то есть, проявляли более высокий уровень взаимодействия. Таким образом, данная категория когнитивных нарушений может быть названа «ассоциированной» (в первую очередь, с негативным симптомокомплексом).

Необходимо отметить, что у больных с повторными приступами улучшение когнитивных параметров второго типа происходило более отставлено по сравнению с пациентами с первым приступом, что может быть объяснено большей выраженностью негативной симптоматики у данной группы пациентов. Быстрее всего улучшение когнитивных параметров ассоциированной категории наступало при приеме кветиапина, рисперидона и рисперидона-конста, а при приеме оланзапина улучшение происходило несколько медленнее. В группе больных, принимавших галоперидол, выраженность ЭПС была тесно связано с успешностью выполнения тестов на исполнительскую функцию и вербальную ассоциативную продуктивность.

Третья категория когнитивных нарушений касается зрительной (аккуратность и точность при копировании, способность к конструктивному праксису) и слухоречевой памяти: данные тестов, направленных на оценку этих параметров когнитивного функционирования претерпели наименьшие изменения на протяжении всего исследования. У пациентов, получавших антипсихотики второго поколения, наблюдалась очень медленная положительная динамика по параметрам слухоречевой памяти, которая становилась достоверной лишь с девятого месяца терапии. Все параметры зрительной памяти достоверно улучшились к окончанию исследования лишь у пациентов, принимавших кветиапин, независимо от номера приступа. В группе пациентов, получавших галоперидол, не происходило существенного улучшения показателей зрительной и слухоречевой памяти. При этом во всех группах не наблюдалось взаимосвязи между слухоречевой, зрительной памятью, конструктивным праксисом и какими-либо группами симптомов, то есть данные когнитивные функции полностью «обособлены» от клинических проявлений шизофрении и могут быть выделены как «аутохтонные».

Настоящее исследование является закономерным продолжением работы по изучению когнитивных расстройств у больных шизофренией. Выделение различных групп когнитивных расстройств в зависимости от клинических проявлений шизофрении проводилось в работах Р.Я. Бовина и др. (1991). При комплексном, клиническом, нейропсихологическом и инструментальном обследовании больных шизофренией с дефицитарными расстройствами Р.Я. Бовиным и др.(1991), были определены три группы когнитивных нарушений: к первой группе относились больные с преимущественным ослаблением активационных компонентов психической деятельности, что проявлялось в недостаточности активного внимания модально-неспецифического характера, во вторую группу вошли больные с нарушением высших форм регуляции - для них была характерна недостаточность собственно функции программирования. Эти расстройства наиболее отчетливо проявлялись в интеллектуальной сфере, то есть преимущественно страдала способность к самостоятельной выработке программ. И, наконец, к третьей группе были отнесены больные, у которых нарушения высших форм регуляции были достаточно выраженными и стабильными: обнаруживались признаки патологического ослабления ряда высших корковых функций в сочетании с симптомами недостаточности исполнительного (подкоркового) компонента движений, страдала мнестиче-ская деятельность, причем в большинстве случаев дефект памяти распространялся и на смысловой уровень организации материала. Больным было проведено инструментальное обследование (КТ), которое выявило органические изменения структур головного мозга во всех группах, но обращает на себя внимание, что больные 3 группы имели более грубые изменения на КТ. У них обнаруживалась комплексная патология, включающая несколько анатомических уровней, чаще наблюдались атрофические изменения конвекситальной поверхности полушарий. Предпринятые дальнейшие попытки выделить нейроморфологические корреляты тех или иных когнитивных дисфункций на основании изучения нейропсихологического, клинического статуса наряду с МРТ - обследованием больных шизофренией с преобладанием негативных расстройств, выявили, что морфофункцио-нальная неполноценность головного мозга при шизофрении может иметь достаточно сложный характер, речь идет о диффузном поражении мозговых структур. При шизофрении с негативными проявлениями имеется структурно-функциональная неполноценность головного мозга, которая носит не локальный, а комплексный характер и может захватывать несколько регионов - в первую очередь, лобные отделы с системой их кор-ково-подкорковых связей, возможно на нескольких анатомических уровнях одновременно (медио-базальном и конвекситальном), а также глубокие структуры (диэнцефальные образования и подкорковые двигательные узлы) и конвекситальные теменно-затылочные и височные образования (М.В.Иванов, 1997).

В нашем исследовании изучалась не только структура когнитивных нарушений у больных шизофренией, но и влияние на них проводимой длительной антипсихотической терапии. Сопоставление полученных нами результатов с выделением вышеописанных трех категорий когнитивных нарушений с полученными ранее данными о структурной неполноценности головного мозга больных шизофренией (Бовин Р.Я. и др., 1991; Иванов М.В., 1998) позволяют предположить, что именно категория аутохтонных когнитивных нарушений наиболее близка к нейроморфологическому субстрату шизофрении. Ограниченные возможности в коррекции данной категории нарушений даже при применении антипсихотиков второго поколения свидетельствуют о необходимости дальнейшего поиска нейробиологи-ческих механизмов их возникновения.

Полученные нами данные совпадают с результатами других исследований нарушений когнитивного функционирования у больных шизофренией. Кабанов С.О. (2007) так же выделяет три вида когнитивных нарушений в зависимости от наличия корреляций с позитивными, негативными и экстрапирамидными симптомами в течение поддерживающей терапии галоперидолом, рисперидоном и кветиапином.

Положительные корреляции между выраженностью психопатологической симптоматики и степенью нарушений функции внимания отмечались в работах многих авторов (Gold S. et al., 1999; Hoff A.L. et al., 1999). Взаимосвязь негативной симптоматики и когнитивных нарушений широко обсуждается в литературе. Подтверждением сказанному служат исследования А.Е. Merriam et al., (1990), A. F. Breier et al. (1990), M.E. Strauss (1993), I. Berman et al., (1997), в которых показано, что негативная симптоматика имела высокую степень корреляции с выполнением правополушар-ных задач. Нейропсихологическое тестирование неизменно обнаруживает более грубые когнитивные нарушения и явления гипофронтальности у больных с преобладающей негативной симптоматикой (Weinberger D.R. et al., 1988; Robbins T.W., 1991; Cohen J.D., Servan- Schreiber D., 1992; Liddle P.F. et al., 1992; Хомская Е.Д., Батова Н.Я., 1992; Morice R., Delahunty A., 1996; Harvey P.D., Keefe R.S.E., 1997; Breier A.F., 1999; Sharma Т., Harvey P.D., 2000), в частности, речь идет о тех когнитивных нарушениях, которые сопряжены с уровнем социальной адаптации и функционирования пациентов: исполнительской функции, вербальной ассоциативной продуктивности, стратегиях категориального мышления (Corrigan P.W. и Тоошеу R., 1995).

Взаимосвязь выраженности экстрапирамидных проявлений и выполнения когнитивных тестов подчеркивается большинством авторов (Strip Е. et al, 1999; Kasper S., Resinger E., 2003), при этом отмечается негативное влияние выраженности ЭПС на исполнительскую функцию, внимание, память. В нашем исследовании у пациентов, принимавших галоперидол, выраженность ЭПС была достоверно больше, чем в других терапевтических группах, как следствие этого данная группа больных хуже справлялась с тестами на внимание, вигильность, исполнительскую функцию, по сравнению с другими терапевтическими группами даже спустя 12 месяцев лечения. У пациентов, принимавших рисперидон, взаимосвязь между худшим выполнением заданий на функцию внимания и ЭПС прослеживалась лишь на третьем месяце терапии, в дальнейшем, с уменьшением выраженности ЭПС, данная взаимосвязь у больных, принимавших рисперидон, теряется.

По мнению R.M. Bilder (1997), нейрокогнитивный дефицит уже сформирован к моменту дебюта заболевания. Уровень нарушений, от умеренного до тяжелого, так же устанавливается до момента манифестации психоза. При сравнении выраженности когнитивного дефицита и динамики когнитивного функционирования у больных с первым и повторными приступами шизофрении, нами было выявлено, что когнитивные нарушения были широко представлены в обеих группах, но у пациентов с первым приступом шизофрении были менее выражены когнитивные нарушения, ассоциированные с негативной симптоматикой - исполнительская функция и вребальная ассоциативная продуктивность. Основными отличиями пациентов с первым приступом шизофрении от пациентов с повторными приступами, выявленными нами при динамическом наблюдении, явилась более быстрая редукция психопатологической симптоматики, меньшая выраженность расстройств негативного полюса, что, по-видимому, привело к более быстрому улучшению отдельных параметров когнитивного функционирования - исполнительской функции, внимания, вербальной ассоциативной продуктивности. В научной литературе отмечено выраженное улучшение выполнения широкого круга заданий тестов, особенно у пациентов с первыми эпизодами шизофрении, при терапии антипсихотиками второго поколения (Purdon S.E. et al.,2000), хотя положительные результаты отмечались и у пациентов с хроническим течением болезни (Velligan D.I. et al., 2002). C.O. Кабанов, (2007) при исследовании влияния терапии рисперидоном и кветиапином на когнитивные нарушения у больных шизофренией с первыми и повторными приступами, так же подчеркивает, что наибольшее значение в коррекции когнитивных расстройств имел вариант антипсихотической терапии, а не количество перенесенных приступов. В целом, убедительных данных, свидетельствующих о различиях в коррекции когнитивного дефицита под влиянием антипсихотической терапии в зависимости от номера приступа, им обнаружено не было, что согласуется с полученными нами данными.

Улучшение выполнения тестов для оценки внимания отмечалось при терапии галоперидолом (Blyler C.R., Gold J.M., 2000), рисперидоном (Аведисова А.С. и др., 2002; Вассерман JI. И. и др., 2004; Green M.F. et al., 1997), оланзапином (Tollefson G.D. et al., 1997; Keefe R.S.E. et al., 2007), кветиапином (Velligan D.I. et al., 2002), рисперидоном-конста (Иванов M.B. и др., 2007; Fleischhacker W.W. et al., 2003). В анализируемой нами научной литературе встречено немного указаний на положительное влияние галоперидола на отдельные когнитивные функции: так, отмечается улучшение вербальной памяти (Gilbertson M.W., Kammen D.P.", 1997), способности поддержания концентрации внимания (Cassens G. et al., 1990; Granholm E. et al., 1996; Galletly C.A. et al., 2000), другие же авторы считают, что нарушения кратковременной памяти могут даже усиливаться (Nuechterlein К.Н., Dawson М.Е., 1984; Saykin A J. et al., 1991; Morice R., Delahunty A., 1996; Blyler C.R., Gold J.M., 2000). Отчасти эти негативные эффекты связаны с седативным и экстрапирамидным действием нейролептиков, которое ослабевает по мере увеличения длительности их применения и снижения дозы. Большинство авторов сходятся в том, что антипси-хотики второго поколения способны улучшать вербальную память, что, в частности, отмечено для кветиапина (Velligan D.I. et al., 2002), рисперидо-на (Вассерман Л.И. и др., 2004; Green M.F. et al., 1997), рисперидоном-конста (Иванов M.B. и др., 2007, Fleischhacker W.W.et al., 2003), оланзапи-на (Green M.F., 2007). Отсутствие улучшений в сфере исполнительских функций, вербальной ассоциативной продуктивности, стратегии категориального мышления при терапии галоперидолом отмечается многими авторами (Blyler C.R., Gold J.M., 2000; Cleghorn J. et al., 1990; Verdoux H. et al., 1995), в то время как при применении антипсихотиков второго поколения, данные когнитивные функции, по мнению большинства исследователей, способны улучшаться. В частности, описывается улучшение исполнительских функций при терапии рисперидоном (Вассерман Л.И. и др., 2004; Кабанов С.О., 2007; Keefe R.S., 2007), кветиапином (Velligan D.I., et al., 2003), оланзапином (Purdon S.E. et al., 2000), рисперидоном-конста (Иванов M.B. и др., 2007). Таким образом, большинство авторов сходятся во мнении о положительном влиянии терапии антипсихотиками второго поколения на исполнительскую функцию и ее компоненты. Данных о положительном влиянии традиционных антипсихотиков на зрительную, слухоречевую память, способность к конструктивному праксису нами обнаружено не было, большинство авторов сообщают об отсутствии влияния на эти компоненты когнитивного функционирования (Medalia A. et al., 1988; Spohn Н.Е., Strauss M.E.,1989). По данным мета-анализа, проведенном Keefe R.S.E. et al., (1999), улучшения в сфере зрительной памяти отмечалось в 2-х исследованиях с применением антипсихотиков второго поколения из 4-х, слу-хоречевой памяти — в 3-х исследованиях из 7-ми, при этом автор отмечает многочисленные методологические погрешности при проведении исследований, а так же различия применяемых когнитивных тестов. В целом, убедительных данных, свидетельствующих о влиянии антипсихотиков второго поколения на визуально-пространственные компоненты когнитивного функционирования, а так же на процессы слухоречевого заучивания нами обнаружено не было. Единственным исключением, является кветиапин: по данным S.E. Purdon et al., (2000) кветиапин показал отчетливые положительные результаты при выполнении тестов на визуально-моторные функции и слухоречевую память, схожие данные получены D.I. Velligan et al., (2002). При этом не было обнаружено никаких корреляций вышеописанных улучшений с клиническими симптомами. По сути, авторы считают, что они зарегистрировали прямой положительный эффект кветиапина в дозе 600 мг в сутки на состояние когнитивной сферы. Таким образом, сохраняется возможность того, что когнитивные улучшения, наблюдаемые при применении кветиапина, не зависят от общеклинического улучшения. В нашем исследовании кветиапин так же явился единственным препара- • том, применении которого привело к достоверному улучшению показателей тестов на зрительную и слухоречевую память. Преимущество кветиапина в коррекции компонентов когнитивного дефицита перед другими ан-типсихотиками второго поколения описывается и другими авторами (Good К.Р. et al.,2002; Buckley P.F., 2004). По всей вероятности, данные особенности действия кветиапина связаны с его рецепторным профилем: Kapur S. et al (1999) установили, что высокая степень связывания с D2 рецепторами существует непродолжительное время вскоре после приема таблетки кветиапина, препарат затем перестает связываться с D2 рецепторами из-за «быстрой константы диссоциации», кроме того, кветиапину присущ 5НТ2а антагонизм, который некоторые авторы связывают с улучшением параметров когнитивного функционирования (Kasper S., Resinger Е., 2003). Рисперидон и рисперидон-конста продемонстрировали равную эффективность в отношении коррекции когнитивных нарушений. Необходимо отметить, что данные антипсихотики превосходили кветиапин и оланзапин в скорости редукции нарушений исполнительской функции и вербальной ассоциативной продуктивности (ассоциированных когнитивных нарушений), что скорее всего связано с обнаруженным нами преимуществом данных препаратов в редукции негативных нарушений. A. Rossi et al., (1997) описывает значительные корреляции между негативными симптомами, оцениваемыми по PANSS и категориями WCST до и после 4-х недельного курса терапии рисперидоном. Это указывает на достаточно явные взаимосвязи между негативными симптомами и когнитивными параметрами, такими как исполнительная функция и заучивание у пациентов, получавших терапию рисперидоном и рисперидоном-коснта, и предполагает наличие общих биологических механизмов, возможно, включающих фронтальные регионы коры, которые являются субстратом негативных симптомов и когнитивного дефицита некоторых типов у больных шизофренией. Активация таких регионов мозга, как префронтальная кора и передняя цингулярная извилина была выявлена у людей, выполняющих WCST. Понижение плотности DA-D1 рецепторов во фронтальной коре коррелирует с плохим выполнением WCST при шизофрении (Kapur S., Remmington G., 2001). В исследованиях с использованием микродиализа in vivo было установлено, что атипичные антипсихотки, улучшающие выполнение WCST, такие как рисперидон, увеличивают выброс дофамина и ацетилхолина в префрон-тальной коре у грызунов (Xiberas X. et al.,2001).

При применении оланзапина коррекция нарушений когнитивного спектра происходила достаточно равномерно, но несколько более отставлено по сравнению с другими антипсихотиками второго поколения, в частности, это коснулось компонентов тестов на исполнительскую функцию, внимание. При этом необходимо отметить, что к окончанию срока исследования, показатели выполнения тестов больными, принимающими оланзапин, были сопоставимы с таковыми в других терапевтических группах, то есть, происходило плавное улучшение параметров когнитивного функционирования, что может быть частично объяснено седативными эффектами препарата в первые месяцы терапии.

Таким образом, изученные нами варианты антипсихотической терапии у больных шизофренией имеют ряд существенных различий по направленности влияния на клиническую симптоматику и разные типы когнитивных нарушений. Галоперидол, как представитель класса традиционных антипсихотиков, продемонстрировал высокую эффективность в отношении позитивных и общепсихотических симптомов, что привело к улучшению функций памяти и вигильности. В степени воздействия на негативную симптоматику галоперидол уступал всем антипсихотикам второго поколения, что связано, в том числе, и с более высокой частотой ЭПС при его приеме, поэтому его влияние на остальные параметры когнитивного функционирования оказалось существенно ниже, чем в других терапевтических группах. Наибольшую активность в отношении скорости редукции негативной симптоматики продемонстрировали рисперидон и рисперидон-конста, поэтому при их применении наблюдалось более быстрое улучшение выполнения тестов ассоциированной категории (исполнительская функция, вербальная ассоциативная продуктивность). Оланзапин оказывал сбалансированное влияние на редукцию психопатологической симптоматики и на все виды когнитивных нарушений. Кветиапин обладал наиболее выраженной тимотропной активностью, что проявилось в высокой скорости редукции депрессивной симптоматики в структуре приступа и наименьшей частоте возникновения ППД, и оказался единственным из исследуемых антипсихотиков, способным улучшать аутохтонные когнитивные нарушения (зрительная и слухоречевая память).

Исходя из вышеизложенного, представляется возможным применение следующего алгоритма по выбору различных вариантов антипсихотической терапии:

1. Подбор антпсихотика должен производиться как с учетом клинической картины, так и исходя из результатов обследования когнитивных функций.

2. Степень выраженности того или иного типа когнитивных нарушений может явиться прогностически ценным фактором: у больных с большей представленностью нарушений исполнительской функции можно предполагать большую выраженность негативной симптоматики, а, следовательно, и большие нарушения социальной адаптации, больные с выраженными нарушениями зрительной и слухоречевой памяти должны обследоваться на предмет органической стигматизации, поскольку данные нарушения характеризуют нейроморфологический субстрат шизофрении.

3. В зависимости от преобладающей категории нарушений возможна их коррекция различными антипсихотиками: при преобладании ассоциированных когнитивных расстройств можно рекомендовать применение рисперидона-конста и рисперидона, при преобладании нарушении ау-тохтонной категории - кветиапина. При этом необходим длительный прием поддерживающей терапии, поскольку для большинства нарушений когнитивных функций характерно очень отставленное улучшение, начиная с шестого-девятого месяца терапии.

Необходимо подчеркнуть, что, не смотря на отмеченное нами улучшение параметров когнитивного функционирования у больных шизофре-ний при применении антипсихотиков второго поколения, большинство из показателей не достигало нормы к моменту окончания исследования. Это свидетельствует о том, что когнитивный дефицит является фундаментальной частью психопатологии и нейроморфологии шизофрении и его проявления не до конца доступны даже современным антипсихотикам. В настоящее время ведется активное изучение препаратов, способных воздействовать на патогенетические звенья когнитивного дефицита, среди них допенезил, бупроприон (Keefe R.S.E., et al., 2007), вновь обсуждается роль галантамина (Geyer М.А., Tamminga С.А., 2004) о роли которого в коррекции дефицитарных и когнитивных нарушений говорил Р.Я. Вовин (1991). По мнению некоторых авторов (Keefe R.S.E., 2007), если вышеуказанные разработки окажутся эффективными, то поддерживающая терапия пациентов, страдающих шизофренией, будет включать себя антипсихотический и когнитивный компонент.

Таким образом, точкой приложения усилий широкого круга специалистов (врачей, психологов) становится не только уменьшение выраженности симптоматики шизофрении (в первую очередь негативной), но и повышение показателей когнитивного функционирования больных, как патогенетических предикторов картины заболевания, определяющих уровень социального функционирования пациентов. Подобный подход будет согласовываться с современными представлениями о роли когнитивных расстройств в патогенезе шизофрении, предполагающий взаимовлияние показателей так называемой базовой когнитивности (вигилитета, вторичной вербальной памяти, исполнительской функции, рабочей памяти) и социальной когнитивности, включающей эмоциональное восприятие, эмоциональная схема, копинг, инсайт (Вид В.Д., 2001) на функциональный исход у больных шизофренией. Воздействие на базовые показатели когнитивности, таким образом, способно видоизменять параметры социального функционирования больных.