Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Резистентность тромбоцитов к антиагрегантам при лечении фибрилляции предсердий у больных ишемической болезнью сердца и хронической обструктивной болезнью легких

На правах рукописи

Чубирко Ирина Евгеньевна

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ТРОМБОЦИТОВ К АНТИАГРЕГАНТАМ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

14.01.04 -внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005557708

15 ЯНВ 1015

Воронеж — 2015

005557708

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская . государственная медицинская академия имени Н. Н. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ВГМА им. Н. Н. Бурденко Минздрава России)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Провоторов Вячеслав Михайлович

Официальные оппоненты:

Афанасьев Юрий Иванович - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии Медицинского института федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Глуховский Михаил Леонидович - доктор медицинских наук, бюджетное учреждение здравоохранения Воронежской области "Борисоглебская районная больница", заведующий кардиологическим отделением

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «05» февраля 2015 года в 12:00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.009.02 при ГБОУ ВПО ВГМА им. Н. Н. Бурденко Минздрава России по адресу: 394036, г. Воронеж, Студенческая, 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВГМА им. Н. Н. Бурденко Минздрава России по адресу: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10 и на сайте академии www.vsmaburdenko.ru.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

А. Я. Кравченко

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной сердечной аритмией, которая встречается в общей популяции с частотой 12% (Stewart S. et al., 2001). Проблема ФП заключается не столько в нарушении регулярности сердечного ритма, сколько в опасности развития тромбоэмболических осложнений, повышающих частоту ишемического инсульта в 5 раз и увеличивающих общую смертность (Friberg L. et al.,

2010; Stewart S. etal., 2002).

В клинической медицине ФП наиболее часто ассоциируется с ишемической болезнью сердца (ИБС) (Nieuwlaat R. et al., 2005). При этом одной из реально существующих проблем ведения пациентов с ИБС является частое ее сочетание с другими заболеваниями, особенно, с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) (Провоторов В. М. и соавт., Карпов Ю. А. и соавт., 2003; Pearson Т. А. et al., 2003). Установлено, что ХОБЛ повышает риск развития ИБС в 2 раза (Finkelstein J. et al., 2009). При этом ИБС является лидирующей причиной смерти больных ХОБЛ (Huiart L. et al., 2005; Ghoorah К. et al, 2013). Связано это с тем, что при ХОБЛ существуют системное субклиническое воспаление и оксидативный стресс (Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких, 2012), потенциирующие развитие коронарного атеросклероза и ИБС. Кроме того, общим фактором риска для данных заболеваний является курение.

Исследователи обращают внимание на то, что и в настоящее время ИБС часто остается нераспознанным заболеванием у больных ХОБЛ и, вследствие этого, пациенты не получают адекватного лечения (Reed R. М. et al., 2012).

Экспериментальные и клинические исследования показывают, что тромбоциты активно участвуют в патологических процессах при бронхолегочных заболеваниях (Weyrich A. S., Zimmerman G. А, 2013).

Обнаружено, что при обострении ХОБЛ повышенное количество тромбоцитов в крови ассоциируется с ростом годичной летальности, а антитромбоцитарная терапия способствует ее снижению (Harrison М. Т. et al., 2014). Повышенная активность тромбоцитов, наблюдающаяся при обострениях ХОБЛ, представляет собой механизм увеличения рискк атеротромбоза независимо от курения или других факторов сердечно-сосудистого риска (Fimognari F. L. et al., 2008; Malerba M. et al., 2014). Активацию тромбоцитов связывают с системным воспалением и гипоксией, присущими как ИБС, так и ХОБЛ.

У больных ИБС и ХОБЛ определяется более высокая индуцированная агрегация тромбоцитов, чем у пациентов без ХОБЛ (Campo G. et al., 2014). Кроме того, у больных ХОБЛ даже при стабильном течении обнаружили увеличение количества циркулирующих тромбоцитарно-моноцитарных агрегатов по сравнению со здоровыми лицами, которое еще больше нарастало при обострении заболевания (Steiropoulos Р. et al., 2013).

Таким образом, активация тромбоцитов, хорошо изученная у больных ИБС, при наличии такого частого коморбидного заболевания, как ХОБЛ, способствует значительному увеличению частоты тромботических осложнений. А развитие ФП у больных ИБС и ХОБЛ создает дополнительный риск тромбоэмболий, связанный с замедлением кровотока в ушке левого предсердия.

Профилактика тромбоэмболических осложнений при ИБС и ФП требует различных подходов. У пациентов с ФП наиболее эффективными являются антикоагулянты непрямого действия (Национальные рекомендации по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2012). При патологии коронарных артерий преимуществом обладают антитромбоцитарные средства, среди которых наиболее часто применяется ацетилсалициловая кислота (АСК) (Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике, 2011). При ведении пациентов с ФП на фоне ИБС использование АСК может быть актуальным у пациентов, которым по различным причинам противопоказаны препараты группы антагонистов витамина К или имеются проблемы с контролем целевого уровня MHO (Ревишвили А. Ш. и соавт.,

2007). Однако, механизм воздействия АСК, подразумевающий ингибирование циклооксигеназы и снижение продукции тромбоксана Аг (ТХАг), у части пациентов неэффективен (Са1е11а-Ьашзоп Б. ег а1., 2001). Вследствие этого, большое практическое значение приобретает проблема аспиринорезистентности, частота которой может доходить до 61% (Баркаган 3. С. и соавт., 2001; Шалаев С. В. и соавт, 2003; Лупанов В. П, 2005; Не^азоп С. М. е1 а1, 1994, ЮггаББ Т. е1 а1, 2004), а пути преодоления разработаны недостаточно.

Цель работы: повысить эффективность антитромботической терапии у больных ИБС, фибрилляцией предсердий и ХОБЛ путем добавления клопидогреля при аспиринорезистентности.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность аспиринорезистентности у больных ИБС и ХОБЛ, страдающих фибрилляцией предсердий.

2. Исследовать роль нарушения кишечной абсорбции в развитии механизма аспиринорезистентности.

3. Оценить влияние сердечной недостаточности на частоту развития

аспиринорезистентности.

4. Исследовать эффективность комбинированной антитромбоцитарной терапии ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем у аспиринорезистентных пациентов.

Научная новизна:

® Изучена роль нарушения кишечного всасывания в развитии

аспиринорезистентности у больных ИБС, фибрилляцией предсердий и

ХОБЛ.

в Показано негативное влияние хронической сердечной недостаточности на развитие нарушенного кишечного всасывания у больных ИБС, фибрилляцией предсердий и ХОБЛ,

о Проведен сравнительный анализ эффективности комбинированной терапии ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем и традиционного метода монотерапии ацетилсалициловой кислотой у больных ИБС, фибрилляцией предсердий и ХОБЛ, который показывает высокую эффективность комплексной терапии при возникновении аспиринорезистентности.

Личный вг«лад автора

Автору принадлежит ведущая роль в реализации данного исследования. Им проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертации, получены и оценены результаты исследования. В работах, выполненных в соавторстве, использованы результаты исследования с долей личного участия автора 90%. Автором самостоятельно проведен набор больных, распределение их на рандомизированные группы, разработка дизайна исследования, осуществление клинических наблюдений и статистической обработки информации.

Практическая значимость

В данном исследовании выявлено, что аспиринорезистентность у больных ИБС, фибрилляцией предсердий и ХОБЛ представляет собой частое явление. Одной из причин развития аспиринорезистентности является нарушение процессов всасывания в кишечнике. Данный факт необходимо учитывать при выборе тактики лечения. Анализ результатов показал, что комплексная терапия клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой обладает большей эффективностью в сравнении с монотерапией ацетилсалициловой кислотой у аспиринорезистентных больных ИБС, фибрилляцией предсердий и ХОБЛ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Феномен аспиринорезистентности сопровождает антитромботическую терапию у больных ИБС, фибрилляцией предсердий и ХОБЛ в 47,5% случаев.

2. Нарушение процессов кишечной абсорбции выявляется у 39,5% больных ИБС, фибрилляцией предсердий и ХОБЛ, имеющих аспиринорезистентность.

3. Комбинированная терапия клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой показала эффективность в сравнении с монотерапией ацетилсалициловой кислотой у аспиринорезистентных больных ИБС, фибрилляцией предсердий и ХОБЛ.

Апробации работы

Результаты работы представлены на XIX Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2013), а также на V Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2013) и на интернациональном конгрессе «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2014).

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 13 работ, в том числе 4 из списка ВАК.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 97 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 157 источников, в том числе 44 отечественных и 113 зарубежных изданий. Текст иллюстрирован 17 таблицами и 11 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении аргументирована значимость вопроса появления аспиринорезистентности при использовании антиагрегантов у больных ИБС, ФП и ХОБЛ, сформулированы цели и задачи изучения, их научная

новизна, практическая значимость полученных итогов, очерчены сведения об апробации и внедрении результатов исследования.

В первой главе оценена современная ситуация, связанная с вопросом бесконтрольного лечения ацетилсалициловой кислотой больных ИБС, ФП и ХОБЛ, освещена проблема появления аспиринорезистентности у больных ИБС, ФП и ХОБЛ, презентованы сведения о способности появления аспиринорезистентности у индивидуумов из-за присутствия у них нарушения кишечной абсорбции, исследована методика установления количества 11-дегидротромбоксана В2 в суточной моче с целью оценки появления аспиринорезистентности, проанализирована эффективность использования комплексной терапии клопидогрелем и АСК у аспиринорезистентных больных ИБС, ФП и ХОБЛ.

Во второй главе показана медицинская, общественно-демографическая и инструментальная оценка пациентов, участвующих в достижении поставленных целей, составлен дизайн исследования, методы, используемые в интересах изучения аспиринорезистентности и нарушенной абсорбции кишечника, технологические особенности и методические основы выполнения обследования пациентов с ИБС, ФП и ХОБЛ.

Критерии включения в исследование больных ишемической болезнью сердца, фибрилляцией предсердий и хронической обструктивной болезнью легких были следующими:

1) наличие подтвержденной документально и электрокардиографически персистирующей формы ФП ишемического генеза;

2) наличие ХОБЛ II ст. в стадии ремиссии;

3) наличие показаний для приема аспирина и противопоказаний для приема варфарина;

4) добровольное согласие боленого на участие в исследовании.

Критерии исключения больных из исследования:

1) недавнее (до 6 мес.) желудочно-кишечное кровотечение,

2) острое нарушение мозгового кровообращения;

3) обострение язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки;

4) наличие сахарного диабета.

5) отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании вследствие любых причин.

В исследование были включены 80 человек, находившихся на обследовании и лечении в кардиологических отделениях №1 и №2 БУЗ ВО «Воронежской городской клинической больницы скорой медицинской помощи №1» в период с 2011 по 2013 год. Из них 31 человек (38,8%) был в возрасте от 61 до 70 лет, 3 (3,7%) - от 46 до 50 лет, 20 (25%) человек в возрасте от 51 до 60 лет, 20 (25%) в возрасте от 71 до 80 и 6 (7,5%) - в возрасте от 81 года и старше. Мужчин было 40 (50%), женщин 40 (50%). Первую группу (основную) составили 40 пациентов (23 мужчины и 17 женщин) в возрасте 65,0 (58;72,5), страдающих ИБС, аритмическим вариантом, персистирующей формой ФП, ХСН НА ст., ФК II и ХОБЛ II стадии. Вторую группу (сравнения) составили 40 человек (17 мужчин и 23 женщины) в возрасте 65,5 (58;71,5) лет, страдающих ИБС, аритмическим вариантом, персистирующей формой ФП, ХСН I ст, ФК II и ХОБЛ II стадии. Основным дискриминирующим признаком для выделенных групп была выраженность сердечной недостаточности. Группы были сопоставимы по возрасту и половому составу.

Наличие персистирующей формы ФП подтверждали документально, используя электрокардиограммы (ЭКГ) или ЭКГ по Холтеру. Длительность ФП составляла от 7 дней до 12 месяцев с периодическим восстановлением синусового ритма. Период наблюдения за пациентами составил от 6 до 24 месяцев. Для оценки факторов риска тромбоэмболических осложнений у больных с ФП использовалась шкала СНАГ)82. Все пациенты получали АСК в виде препарата Тромбо АСС в дозе 100 мг/сут, а также

антиаритмические препараты (амиодарон, бета-адреноблокаторы), ингибиторы АПФ, антигипертензивные препараты в соответствии со стандартами лечения в индивидуально подобранных дозах. В качестве препарата для лечения ХОБЛ применялся препарат тиотропия бромид в дозе 18 мкг/сут.

Для определения аспиринорезистентности у всех больных наряду со сбором анамнеза, осмотром и общемедицинским обследованием осуществлялось измерение времени кровотечения до приема антиагрегантов, уровня ТХВг в суточной моче до и после приема АСК согласно стандартной методике с использованием тест-систем «Randox-ТХВг-кардио» (Великобритания), а также времени кровотечения через 4 дня после начала приема АСК. Повышение уровня ТХВг указывало на отсутствие эффекта данного препарата. Низкой считалась концентрация ТХВг от 759 до 1283 пг/мл, средней — от 1284 до 2600 пг/мл, высокой - от 2601 и более пг/мл. Для приготовления реагентов необходимо было 7 пробирок-стандартов. На спаянном планшете, состоящем из 96 ячеек, смешивались реагенты и моча пациентов, которые инкубировались на шейкере (500 оборотов в минуту) в течение 2 часов при комнатной температуре. Через час после инкубации измерялась оптическая плотность на микрофотометре «ПИКОН» (Россия) с длиной волны 405 нм.

Нарушение всасывания кишечника определяли также у 80 пациентов. Для этого применяли тест на всасываемость лактозы в тонком кишечнике. Глюкометром «One Touch Ultra Easy» (США) измеряли исходный уровень гликемии натощак, регистрировали в специальную таблицу. Далее пациенты принимали внутрь 50 г лактозы фирмы «Медика» (Россия) (разведенной в 200 мл теплой воды). Через 15, 30, 60 минут у больных определялся уровень глюкозы крови. Нарушение всасывания кишечника считалось подтвержденным, если через час после приема лактозы уровень

глюкозы крови не увеличивался более чем на 20% от исходного уровня (то есть более чем на 1,39 ммоль/л).

На рис. 1 результаты исследования зависимости уровня ТхВг от оптической плотности показаны на калибровочной кривой, на которой ось абсцисс - это оптическая плотность семи стандартных лунок, а ось ординат - это количество ТХВ2.

Зависимость уровня ТхВ2 от оптической плотности

Л-МОЗ----10,597

0,252

-Уровень ТхВ2 Оптическая плотность

Рис. 1. Зависимость уровня ТХВ2 от оптической плотности мочи.

Далее всем пациентам с аспиринорезистентностью назначалась комбинированная терапия, которая включала прием 100 мг Тромбо АСС в сутки, а также нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг с последующим переходом на 75 мг в сутки. Через 4 дня после начала приема препаратов аспиринорезистентным пациентам измеряли время кровотечения для определения эффективности комбинированной терапии.

Методы статистической обработки информации

Статистическая обработка информации была сделана в соответствии с принципами доказательной медицины по следующему принципу, составление плана изучения; организация и контроль над первичными

данными; разделение и распознавание предметов изучения; отображение численных и качественных показателей; исследование соответствия типа распределения показателей нормальному закону; контроль статистических гипотез; сопоставление групп согласно исследуемым свойствам; обнаружение статистической и медицинской значимости полученных результатов. С целью компьютерной обработки результатов исследования был применен комплект практических проектов STATISTICA 6.1 компании StatSoft Inc. для Windows. Основные численные сведения сохранялись в виде таблиц в программе MS Excel версии 7.0, далее оценены с помощью модуля "Описательная статистика" пакета STATISTICA 6.1.

В третьей глазе проведен анализ распространенности аспиринорезистентности у больных ИБС, ФП и ХОБЛ.

При определении аспиринорезистентности было выявлено, что 38 (47,5%) пациентов имели высокий, 33 (41,25%) - средний, 9 - (11,25%) -низкий уровень ТХВг.

Следовательно, можно сделать вывод о наличии аспиринорезистентности у 47,5% больных ИБС, ФП и ХОБЛ, учитывая уровень ТХВг в моче.

В таблице 1 представлены результаты измерения метаболита тромбоксана Вг в моче до приема АСК (уровень ТХВг был высоким у всех пациентов) и после приема АСК.

Таблица 1

Результаты измерения уровня ТХВг в суточной моче _ Me (vk, ilk)-__

Тромбоксан Вг, пг/мл Значение признака п=80 Количество пациентов

До приема АСК (высокий) 3250 (2900; 4950) 80

После приема АСК (высокий) 3800 (3200; 5100) 38

После приема АСК (средний) 2300 (2100; 2500) 33

После приема АСК (низкий) 985 (890; 1200) 9

° примечание: Me - медиана, vk, nk - верхний и нижний квартили соответственно.

Анализ времени кровотечения до приема АСК показал, что у всех 80 больных его значение было в среднем 2,1 (1,7; 2,4) минут (табл. 2).

Таблица 2

Время кровотечения до и после приема АСК у больных ИБС, ФП и _ХОБЛ - Ме (у к, пк)* __

Показатели Значение показателя п=80 Количество пациентов %

Время кровотечения до приема АСК, мин 2,1(1,7; 2,4) 80 100%

Время кровотечения после приема АСК (менее 2,5 минут) 2,4(1,9; 2,8) 38 47,5%

Время кровотечения после приема АСК (более 2,5 минут) 2,9 (2,3; 3,7) 42 52,5%

® примечание: Ме - медиана, ук, пк - верхний нижний квартили

соответственно.

После приема АСК время кровотечения у 38 пациентов не увеличилось в 1,5 раза и составило в среднем 2,4 (1,9; 2,8), а у 42 больных удлинилось более чем в 1,5 раза и составило в среднем 2,9 (2,3; 3,7) минут. Медиана уровня глюкозы крови натощак у 80 пациентов составила 5,5 (4,8; 5,8) ммоль/л. (табл. 3).

Таблица 3

Результаты измерения уровня глюкозы крови - Ме (ук, пк)*

Показатель (п=80) Значение

Глюкоза крови натощак, ммоль/л. 5,5 (4,8; 5,8)

Глюкоза крови через 15 мин после приема лактозы, ммоль/л. 5,9 (5,1; 6,2)

Глюкоза крови через 30 мин после приема лактозы, ммоль/л. 6,25 (5,5; 6,7)

Глюкоза крови через 60 мин после приема лактозы, ммоль/л. 6,7 (5,9; 7,1)

• примечание: Ме - медиана, ук, пк - верхний нижний квартили

соответственно.

Через 15 минут после приема лактозы внутрь у 80 пациентов уровень глюкозы крови составил 5,9 (5,1; 6,2) ммоль/л. Уровень глюкозы крови через 30 мин после приема лактозы внутрь составил 6,25 (5,5; 6,7) ммоль/л.

Было показано, что 38 (47,5%) пациентов имели высокий уровень ТХВг (2601 и более пг/мл), 33 (41,25%) - средний (1284 - 2600 пг/мл), 9 (11,25%) - низкий (759 - 1283 пг/мл).

Нарушение всасывания в тонком кишечнике наблюдалось у 15 (39,5%) из 38 человек с высокими показателями ТХВг, у 7 (21,2%) из 33 человек со средними значениями ТХВг в моче, и у 2 (22,2%) из 9 человек с низкой концентрацией ТХВг в моче (табл.4).

Таблица 4

Наличие нарушенного всасывания у больных с _аепиринорезистентностью__

Уровень ТХВг. пг/мл Количество больных % *

Высокий уровень ТХВг 15 18,75%

Средний уровень ТХВг 7 8,75%

Низкий уровень ТХВг 2 2,5%

Всего 24 30,0%

*Примечание: доли в % вычислены по отношению к общему количеству больных

(80 человек)

Также проводился сравнительный анализ возникновения нарушенного кишечного всасывания между двумя группами пациентов, имеющих ХСН I и ХСН II стадии. Показатели глюкозы крови у пациентов обеих групп представлены в таблице 5.

Выявлено увеличение уровня глюкозы через 15, 30 и через 60 мин после приема лактозы по сравнению со значениями уровня глюкозы натощак, которая составляла в первой группе 5,5 (4,9;5,75) ммоль/л, а во второй группе 5,4 (4,6;5,8) ммоль/л. Через 60 минут максимальное значение уровня глюкозы в первой группе было равно 7,9 ммоль/л, во второй группе - 7,8 ммоль/л, то есть различие между группами статистически незначимы.

В процессе изучения данных изменения глюкозы было выявлено, что в первой группе (с ХСН II А) из 40 больных - 14 (35%) пациентов имели нарушенное кишечное всасывание, поскольку у них уровень глюкозы крови после приема лактозы увеличился менее чем в 1,5 раза (менее 1,1 ммоль/л) и был равен 6,75 (6,4; 7,1) ммоль/л.

Таблица 5

Сравнительная оценка уровней глюкозы крови у пациентов с ИБС, _ХОБЛ и ФП в группах - Ме (ук, пк)*_

Показатели ХСН I (группа 2) п=40 ХСН II А (группа 1) п=40 Р

Глюкоза крови натощак, ммоль/л. 5,4 (4,6;5,8) 5,5 (4,9;5,75) 0,46

Глюкоза крови через 15 мин после приема лактозы, ммоль/л. 5,85 (4,95;6,2) 5,9 (5,4;6,2) 0,62

Глюкоза крови через 30 мин после приема лактозы, ммоль/л. 6,15 (5,4;6,6) 6,3 (5,75;6,7) 0,40

Глюкоза крови через 60 мин после приема лактозы, ммоль/л. 6,55 (5,8;7,1) 6,75 (6,4;7,1) 0,45

* примечание: Ме - медиана, ук, пк - верхний нижний квартили соответственно.

Во второй группе (с ХСН I) — у 10 (25%) больных также имелось нарушенное кишечное всасывание. Соотношение количества больных с нарушенным всасыванием в группах представлено на рис. 2.

А

ё

1 группа

2 группа

Мальабсорбция

0%

35% 65%

25% 75%

У

□ Есть

□ Нет

20%

40%

60%

80%

100%

Рис. 2.

количества больных с нарушенным кишечным

всасыванием в группах.

Группа 1 (основная) - пациенты, страдающие ИБС, аритмическим вариантом, персистирующей формой ФП, ХСН II А, ФК II и ХОБЛ II стадии. Группа 2 (сравнения) - пациенты, страдающие ИБС, аритмическим вариантом, персистирующей формой ФП, ХСН I, ФК II и ХОБЛ II стадии. Далее была исследована эффективность комбинированной терапии АСК и клопидогрелем у аспиринорезистентных пациентов с ИБС, ФП и ХОБЛ. Было выявлено, что толерантность к АСК имели 38 (47,5%), пациентов из

Результаты исследования показали, что у 15 (39,5%) из 38 аспиринорезистентных пациентов время кровотечения удлинилось более чем в 1,5 раза - 2,9 (2,4; 3,8) минуты - по сравнению со временем кровотечения до приема АСК - 2,2 (1,8; 2,5) минуты, то есть у этих пациентов комбинированная терапия была эффективна (табл. 6).

Таблица 6

Сравнительная оценка времени кровотечения до и после приема АСК

и клопидогреля у больных ИБС, ФП и ХОБЛ - Ме (ук, пк)*

Наименование ТХВг в моче 2601 пг/мл и более (высокий) п=15

Время кровотечения до приема антиагрегантов 2,2 (1,8; 2,5) мин.

Время кровотечения после приема АСК и клопидогреля 2,9 (2,4; 3,8) мин.

* примечание: Ме - медиана, ук, пк - верхний нижний квартили соответственно.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о высокой эффективности комбинированной терапии с применением клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты у больных с высоким риском появления аспиринорезистентности.

Для анализа взаимосвязи количественных показателей с помощью методов Спирмена и Кендалла была вычислена корреляционная матрица. Статистически значимыми считаются корреляции с коэффициентом более 0,25, что свидетельствует об умеренной или сильной корреляции при попарном исследовании признаков. Особое внимание обращали на взаимосвязь

следующих пар признаков: ТХВг в суточной моче до и после приема АСК у больных ИБС, ФП и ХОБЛ; уровень глюкозы до приема и через 15 минут после приема лактозы в каждой из групп (ХСН I и ХСН II А); уровень глюкозы до и через 30 минут после приема лактозы в каждой группе; уровень глюкозы до приема и через 60 минут после приема лактозы в каждой группе; время кровотечения до и после приема аспирина; время кровотечения до и после приема аспирина с клопидогрелем. График рассеяния для пары признаков, характеризующих количество ТХВг в моче до и после приема аспирина больными ИБС, ФП и ХОБЛ наглядно показывает сильную корреляционную связь (рис. 4).

Диаграмма рассеяния: ТХВ д о прием э аспирина V 5. Т X В после я р не и а аспирина (Построй.

Ч я а л е и * е (1Д ]

ТХВ после л р и е и а аспирина = - 1 0 9 5,» 1,061? 'ТХВ до прием а аспирина Корреляция:!: ,! 3 5 4 5

6 0 0 0

5 0 0 0

го

X

§■ 4 0 0 0

с=

О

ГО

го

| 3 0 0 0

С

ф

о

° 2 0 0 0

£П

£

1000 о

2500 3000 3500 4000 4500 5000 5500 6000

ТХВ 10 приема аспирина | о 85% доверит.]

Рис. 4. График рассеяния количества ТХВг в моче до и после приема АСК больными ИБС, ФП и ХОБЛ.

Данные корреляционной матрицы также свидетельствуют о сильной взаимосвязи количества ТХВг в моче до и после приема аспирина больными ИБС, ФП и ХОБЛ, коэффициент корреляции г=0,82 (табл.7).

Таблица 7

Взаимосвязь количества ТХВг в моче до и после приема АСК у _больных ИБС и ХОБЛ с ФП - Ме (ук, пк)*__

Пара признаков Значение признаков п=80 Коэффициент корреляции,г Р

Количество ТХВг в суточной моче до и после приема АСК, пг/мл 3250 (2900; 4950) 2600 (2200; 3600) 0,82 0,00002

* примечание: Ме - медиана, ук, пк - верхний нижний квартили соответственно.

Умеренная прямая корреляция (г=0,71) выявлена при изучении взаимосвязи между временем кровотечения до и после приема АСК, а также при исследовании времени кровотечения до и после приема АСК с клопидогрелем у 38 аспиринорезистентных пациентов (г=0,36).

Кроме того, умеренная прямая корреляция (г=0,37) выявлена при изучении взаимосвязи между временем кровотечения после приема АСК и после приема АСК с клопидогрелем у 38 аспиринорезистентных пациентов. Взаимосвязь признаков, связанных со временем кровотечения, попарно представлена в таблице 8.

Таблица 8

Взаимосвязь признаков, связанных со временем кровотечения

Пара признаков Значение признаков, (п=38) Коэффициент корреляции,г Р

Время кровотечения до и после приема АСК, мин 1,9(1,6; 2,3) 2,2 (1,7;2,7) 0,71 0,004

Время кровотечения до и после приема А.СК с клопидогрелем, мин 1,9(1,6; 2,3) 2,9 (2,4;3,8) 0,36 0,047

Время кровотечения после приема АСК и после приема АСК с клопидогрелем, мин 2,2 (1,7;2,7) 2,9 (2,4;3,8) 0,37 0,032

* примечание: Ме - медиана, ук, пк - верхний нижний квартили соответственно.

У пациентов с аспиринорезистентностью, получающих комбинированную терапию, за весь период наблюдения случаев ЖКК не зарегистрировано.

В ряде исследований было установлено, что АСК далеко не во всех случаях оказывает реальное антитробоцитарное действие, вследствие чего до 60% больных оказываются толерантными к приему этого препарата (Баркаган 3. С. и соавт., 1997, 1998, Buchanan M. R. et al., 1995, Mueller M. et al., 1997, McKee S. et al., 2002, Zimmerman N. et al., 2001, 2003). Среди причин развития аспиринорезистентности активно изучаются нарушение всасывания в кишечнике и роль сердечной недостаточности (Провоторов В. М. и соавт, 2008, Wang T. H. et al., 2006).

Синдром нарушенной всасываемости кишечника может быть как приобретенным, так и врожденным (Ивашкин В. Т. и соавт, 2000). Врожденный синдром встречается в 10% случаев и, как правило, под это определение попадают пациенты с врожденными патологиями, при которых часто возникает недостаточность лактозы, сукразы, изомальтозы, триптофана, дисахаридов, появление цистина в моче. Приобретенный синдром нарушенной всасываемости кишечника наблюдается у пациентов с энтеритами, синдромом короткой кишки вследствие оперативных вмешательств, при опухолях кишечника, панкреатитах, циррозах печени (Kiley S. A. et al., 1998).

Для коррекции синдрома нарушенного всасывания необходимо выявление и адекватное лечение основное заболевание, которое стало причиной появления этого синдрома.

Таким образом, состояние функции кишечника должно учитываться при ведении пациентов, получающих антитромбоцитартную терапию.

У пациентов с аспиринорезистентностью, не страдающих нарушением всасывания в кишечнике, можно с успехом преодолевать толерантность к АСК с помощью присоединения к проводимой терапии антиагреганта клопидогреля.

Исследование CURE (2001) выявило несомненные преимущества комбинированной терапии клопидогрелем и АСК перед монотерапией АСК в лечении больных ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ. За год наблюдения относительный риск ССО снизился в 5 раз. Преимущества начинают проявляться уже через 120 минут после приема нагрузочной дозы 0,3 г (Mehta J. et al., 1998).

ВЫВОДЫ

1. Феномен аспиринорезистентности, снижающий эффективность антитромбоцитарной терапии при лечении больных ИБС, фибрилляцией предсердий и XOBJI, встречается с большой частотой - в 47,5% случаев.

2. Одной из причин развития аспиринорезистентности, недостаточно учитываемой на практике, служит нарушенное кишечное всасывание, отмечающееся у 39,5% больных ИБС, ФП и ХОБЛ.

3. Частота выявления аспиринорезистентности у больных ИБС, фибрилляцией предсердий и ХОБЛ нарастает по мере утяжеления хронической сердечной недостаточности (ХСН). При ХСН I стадии она отмечается у 25% пациентов, а при НА стадии - уже у 35% больных.

4. Повысить эффективность антитромбоцитарной терапии у аспиринорезистентных больных ИБС и ХОБЛ, нуждающихся в профилактике тромбоэмболических осложнений вследствие наличия фибрилляции предсердий и не имеющих нарушений кишечного всасывания, возможно с помощью комбинированной терапии ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для эффективной профилактики тромботических осложнений у больных ИБС, фибрилляцией предсердий и ХОБЛ необходимо оценивать антитромбоцитарное действие ацетилсалициловой кислоты у каждого конкретного пациента.

2. При выявлении аспиринорезистентности у больных ИБС, фибрилляцией предсердий и ХОБЛ необходимо проводить тестирование с

определением нарушения кишечного всасывания, для чего рекомендуется использование простой и доступной методики с пероральной нагрузкой лактозой.

3. У аспиринорезистентных больных ИБС, фибрилляцией предсердий и ХОБЛ без нарушенного кишечного всасывания эффективно использовать комбинированную терапию ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем.

ПУБЛИКАЦИИ В ИЗДАНИЯХ Публикации в изданиях, рекомендованные ВАК РФ:

1. Чубирко И. Е. Анализ терапии аспирином и клопидогрелем у больных ишемической болезнью сердца и хронической обструктивной болезнью легких с фибрилляцией предсердий / И. Е. Чубирко, В. М. Провоторов, Ю. М. Чубирко // Врач-аспирант. - 2013. - №6 (61). - С. 69-76.

2. Чубирко И. Е. Мальабсорбция и аспиринорезистентность у больных ИБС и ХОБЛ с фибрилляцией предсердий / И. Е. Чубирко, В. М. Провоторов, ГО. М. Чубирко // Земский врач. - 2013. - №4. - С. 56-58.

3. Чубирко И. Е. Аспирииорезистентность у больных ишемической болезнью сердца и хронической обструктивной болезнью легких с фибрилляцией предсердий / И. Е. Чубирко, В. М. Провоторов, Ю. М. Чубирко // Научное обозрение. - 2013. - №9. - С. 442-447.

4. Чубирко И. Е. Динамика уровня глюкозы при определении мальабсорбции у больных хронической обструктивной болезнью легких и ишемической болезнью сердца с фибрилляцией предсердпй / И. Е. Чубирко, В. М. Провоторов, ГО. М. Чубирко // Врач-аспирант. - 2014. — №2. 2 (63). - С. 302-305.

Материалы! конференций и съездов:

5. Чубирко И.Е. Сравнительный анализ эффективности аспирина в зависимости от применяемой дозировки у больных с персистирующей формой фибрилляции предсердий при лечении ИБС и ХОБЛ / И. Е. Чубирко, В. М. Провоторов, Ю. М. Чубирко // Анналы аритмологии:

материалы пятого Всероссийского съезда аритмологов. — Москва: НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2013. - №2. - С. 88.

6. Чубирко И.Е. Анализ эффективности монотерапии аспирином и комбинированной терапии аспирином и клопидогрелем у больных с персистирующей формой фибрилляции предсердий при лечении ИБС и ХОБЛ / И. Е. Чубирко, В. М. Провоторов, Ю. М. Чубирко // Сердечнососудистые заболевания: XVII ежегодная сессия научного центра сердечнососудистой хирургии им. А. Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых. - Москва, 2013. - Т.14, №3.- С. 67.

7. Чубирко И.Е. Мальабсорбция как причина появления аспиринорезистентности / И. Е. Чубирко, В. М. Провоторов, Ю. М. Чубирко // Сердечно-сосудистые заболевания: XIX Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. - Москва, 2013. — Т. 14, №6. — С. 245.

8. Чубирко И.Е. Частота возникновения аспиринорезистентности у больных с персистирующей формой фибрилляции предсердий, ИБС и ХОБЛ / И. Е. Чубирко, В. М. Провоторов, Ю. М. Чубирко // Сердечнососудистые заболевания: XIX Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. - Москва, 2013. - Т. 14, №6. - С. 245.

9. Чубирко И.Е. Эффективность комбинированной терапии дезагрегантами у пациентов с аспиринорезистентностью / И. Е. Чубирко, В. М. Провоторов, Ю. М. Чубирко // Сердечно-сосудистые заболевания: XIX Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. - Москва, 2013. - Т. 14, №6.-С. 240.

10. Провоторов В.М. Мальабсорбция и аспиринорезистентность у больных ишемической болезнью сердца и хронической обструктивной болезнью легких с фибрилляцией предсердий / В.М. Провоторов, И. Е. Чубирко, Ю. М. Чубирко // Сборник тезисов XI международного конгресса «Кардиостим». - Санкт-Петербург, 2014. - С. 233.

11. Провоторов В.М. Феномен аспиринорезистентности у больных ишемической болезнью сердца и хронической обструктивной болезнью

легких с фибрилляцией предсердий / В. М. Провоторов, И. Е. Чубирко, Ю. М. Чубирко // Сборник тезисов XI международного конгресса «Кардиостим». - Санкт-Петербург, 2014. - С. 234.

12. Провоторов В.М. Эффективность комбинированной терапии дезагрегантами у больных ишемической болезнью сердца и обструктивной болезнью легких с фибрилляцией предсердий / В. М. Провоторов, И. Е. Чубирко, Ю. М. Чубирко // Сборник тезисов XI международного конгресса «Кардиостим». — Санкт-Петербург, 2014. — С. 234.

Статьи:

13. Чубирко И. Е. Исследование мальабсорбции у больных ишемической болезнью сердца и хронической обструктивной болезнью легких с фибрилляцией предсердий / И. Е. Чубирко, В. М. Провоторов, Ю. М. Чубирко // Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук. — 2013. -№12 (59). -С. 344-347.

Список условных сокращений

АСК - ацетилсалициловая кислота

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ТХАг - тромбоксан Аз

ТХВг - тромбоксан Вг

ФП - фибрилляция предсердий

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ЭКГ - электрокардиограмма

Подписано в печать 02.12.2014г. Гарнитура Times New Roman. Формат 60x84/16. Бумага для множительной техники. Усл.-печ.л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 2980. Издательство ВГМА им. H.H. Бурденко» 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10