Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинические возможности и эффективность метаболических цитопротекторов при пароксизмальной форме фибрилляции предсердий

На правах рукописи

Павловская Евгения Анатольевна

Клинические возможности и эффективность метаболических цитопротекторов при пароксизмальной форме фибрилляции

предсердий

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 0 НОЯ 2014

Москва-2014

005555438

Работа выполнена в ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Автандилов Александр Георгиевич

Официальные оппоненты:

Глезер Мария Генриховна, доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России; кафедра профилактической и неотложной кардиологии ИПО, профессор.

Теблоев Константин Иналович, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России, кафедра госпитальной терапии №2, заведующий.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.

Защита состоится «¿¿» ^оиР< 2014 г. в «/О» часов на заседании диссертационного совета Д 208.071.02 при ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу 125993, Москва, Баррикадная, 2/1, стр. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19 и на сайте РМАПО: Ьир//\у\у\у.гтаро.ги.

Автореферат разослан « 6 » ¿иъУс^.-У 2014 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Мазанкова Людмила Николаевна

Актуальность темы

Среди нарушений ритма сердца первое место по частоте встречаемости занимает фибрилляция предсердий (ФП). Приблизительная распространенность ФП составляет от 0,4 до 1% в общей популяции и повышается с возрастом, достигая 8% у лиц старше 80 лет. Постоянная и пароксизмальная формы ФП значительно ухудшают качество жизни пациентов, ассоциируются с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, снижением толерантности к физической нагрузке, развитием хронической сердечной недостаточности (ХСН) и увеличением смертности.

Гемодинамические изменения при ФП сопровождаются перегрузкой объемом и давлением левых отделов сердца, что приводит к повышению концентрации в плазме крови натрийуретических пептидов. Доказано, что тяжесть дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности в высокой степени коррелирует с уровнем мозгового натрийуретического пептида (BNP). Также у пациентов с сохранной систолической функцией левого желудочка, высокий уровень BNP служит надежным маркером диастолической хронической сердечной недостаточности или высокого риска ее развития.

При развитии атеросклероза большую роль играет вялотекущее воспаление в стенках сосуда с развитием повреждения сосудистой стенки, формированием бляшки, ее ростом с повреждением покрышки и возникновением тромботических осложнений. Одним из маркеров воспаления является С-реактивный пептид (CRP), который отражает вялотекущее воспаление в интиме сосудов и проспективно определяет риск развития сосудистых осложнений.

В некоторых исследованиях было показано, что уровень С-реактивного белка коррелирует с объемом левого предсердия, что позволяет предположить связь между воспалением и ремоделированием левого предсердия. Была сформулирована теория, связывающая процессы воспаления и ремоделирования. Показана роль С-реактивного белка в индукции выработки активных форм кислорода за счет изменения гомеостаза антиокислительных ферментов в предшественниках клеток эндотелия. Свободные радикалы активируют матриксные металлопротеиназы, что приводит к нарушению баланса между накоплением и разрушением

внеклеточного матрикса. Это, в свою очередь, стимулирует фиброз левого предсердия с последующей его дилатацией и потерей функции.

Для лечения пароксизмальной формы ФП применяются различные антиаритмические препараты. Среди них эталонным препаратом является амиодарон, относящийся к III классу антиаритмических препаратов. Амиодарон увеличивает продолжительность потенциала действия и эффективный рефрактерный период, удлиняет интервал QT, тормозит трансмембранный ток ионов натрия внутрь клетки. При удлинении интервала QT происходит «приближение» ранимой фазы к потенциальному эктопическому очагу с развитием феномена «R на Т», с последующим возникновением тахикардии или фибрилляции желудочков.

Степень разработанности проблемы

Имеются единичные работы, в которых было показано влияние триметазидина на уменьшение продолжительности интервала QT. Так, в исследованиях Michela Cera (2010 г.), Boj an Vrtovec (2006 г.) отмечено укорочение интервала QT при приеме триметазидина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и ишемической болезнью сердца при исходном его значении более 0,44 секунд. У пациентов с исходно нормальными значениями интервала QT значимого его укорочения не наблюдалось.

В работе Лебедевой E.JI. (2004 г.) были получены результаты, указывающие на достоверное уменьшение числа наджелудочковых и желудочковых экстрасистол у пациентов с ишемической болезнью сердца при лечении триметазидином.

В литературе отсутствуют данные по изучению влияния триметазидина на интервал QT у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий на фоне антиаритмической терапии амиодароном.

Цель исследования. Изучить клинические возможности и эффективность применения метаболических цитопротекторов у больных пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.

Задачи исследования 1. Оценить клинические проявления и эффективность метаболических цитопротекторов при пароксизмальной форме фибрилляции предсердий.

2. Уточнить влияние амиодарона и триметазидина на частоту и длительность пароксизмов фибрилляции предсердий.

3. Изучить влияние амиодарона и триметазидина на изменения частоты наджелудочковых и желудочковых экстрасистол при пароксизмальной форме фибрилляции предсердий.

4. Изучить влияние амиодарона и триметазидина (комплексно и в отдельности) на изменения интервала QT у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.

5. Выявить влияние амиодарона и триметизидина на изменение доплер-эхокардиографических параметров у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.

6. Изучить динамику уровней hsCRP и NT-proBNP у больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий на фоне лечения амидароном и триметазидином.

Научная новизна

В отличие от работ Michela Cera (2010г.) и Bojan Vrtovec (2006г.), применявших триметазидин у пациентов с ХСН и сохраненным синусовым ритмом, впервые изучено влияние триметазидина на продолжительность интервала QT у пациентов с пароксизмальной формой ФП на фоне длительного течения артериальной гипертензии с последующим формированием ИБС без признаков ХСН, получающих антиаритмическую терапию амиодароном.

Установлено урежение частоты и продолжительности пароксизмов ФП, как при комплексном, так и при изолированном лечении триметазидином пароксизмальной формы ФП.

Результаты настоящего исследования подтверждают данные работы Лебедевой E.JI. (2004 г.) о влиянии триметазидина на частоту желудочковой и предсердной экстрасистолии, что имеет несомненную ценность, так как, по мнению Мазура H.A. (2005г.), независимо от механизма возникновения фибрилляции предсердий пусковым ее фактором в большинстве случаев выступают наджелудочковые экстрасистолы.

В проведенном исследовании установлено, что при комплексном и изолированном применении триметазидина у пациентов с пароксизмальной формой ФП происходит снижение концентрации С-реактивного белка, как основного маркера неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты исследования позволили усовершенствовать схемы комбинированной антиаритмической терапии у больных пароксизмальной формой фибрилляции предсердий. Разработанные рекомендации по применению триметазидина у больных пароксизмальной формой фибрилляции предсердий позволяют снизить частоту пароксизмов фибрилляции предсердий, уменьшить риск развития тромоэмболических осложнений, жизнеугрожающих аритмий, сократить количество госпитализаций и, соответственно, улучшить качество жизни пациентов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Выявлено, что комплексное применение амиодарона и триметазидина, а также изолированное применение триметазидина эффективно при лечении пароксизмальной формы фибрилляции предсердий, что проявляется достоверным снижением количества пароксизмов и их продолжительности и значительным уменьшением предсердных и желудочковых экстрасистол.

2. Выявлено, что у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий комбинированное применение амиодарона и триметазидина приводит к достоверному уменьшению размеров левого предсердия, снижению давления в легочной артерии, приросту фракции выброса левого желудочка и сопровождается снижением уровня МТ-ргоВИР и ЬбСЯР, что свидетельствует о торможении ремоделирования левого предсердия.

Объектом исследования являются пациенты с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий на фоне артериальной гипертензии различного генеза и ишемической болезни сердца без признаков хронической сердечной недостаточности.

Предметом исследования является изучение влияния триметазидина на частоту и длительность пароксизмов фибрилляции предсердий, продолжительность интервала у пациентов с

пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.

Методология исследования

Теоретическая и методологическая основа исследования состояла в поиске и анализе фундаментальных и прикладных исследований отечественных и зарубежных авторов по изучаемой

проблеме, подтверждающих влияние триметазидина на длительность интервала С>Т и на количество и продолжительность пароксизмов фибрилляции предсердий. Для реализации поставленной цели использованы: клиническое обследование пациентов, оценка данных ЭКГ, СМ ЭКГ, доплер-ЭХО КГ и лабораторных данных, систематизирование полученных результатов, проведение статистической обработки полученных данных.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

В соответствии с формулой специальности 14.01.04 -«Внутренние болезни (медицинские науки)», охватывающей проблемы изучения этиологии и патогенеза, диагностику и профилактику заболеваний внутренних органов, в диссертационном исследовании доказано, что при комплексном лечении пароксизмальной формы фибрилляции предсердий амиодароном и триметазидином уменьшается количество нарушений ритма сердца, происходит укорочение электрической систолы сердца, что приводит к уменьшению тромбоэмболических осложнений, снижает риск развития жизнеугрожающих аритмий.

Область диссертационного исследования Павловской Е. А. включает изучение этиологии и патогенеза, усовершенствование лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, комплексное лечение пароксизмальной формы фибрилляции предсердий и соответствует п. № 4 («Изучение механизмов действия, эффективности и безопасности лекарственных препаратов и немедикаментозных способов воздействия») и п. № 5 («Совершенствование и оптимизация лечебных мероприятий и профилактики возникновения или обострения заболеваний внутренних органов»), паспорта специальности 14.01.04 -Внутренние болезни.

Личный вклад автора

Автором лично сформулированы цель и задачи исследования, разработан дизайн исследования и проведены все инструментальные исследования, включая электрокардиографическое исследование в день поступления, повторное ЭКГ исследование через неделю и через 8 недель, СМ ЭКГ. У пациентов набраны и подготовлены образцы нативной плазмы крови для исследования динамики уровней концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида и С-реактивного белка при поступлении в стационар, во время пароксизма

фибрилляции предсердий и через 8 недель комплексной терапии. На основании полученных данных проведена статистическая обработк результатов исследования и сформулированы основные положения и выводы диссертации.

Реализация результатов работы

Основные результаты исследования в виде научных докладов доложены на конференциях:

Международная конференция «Современные аспекты бальнеофизиотерапевтических технологий в медицинской реабилитации» (Чехия, 2013г.);

Общероссийская научно-практическая конференция «Эффективная лабораторная медицина: методы и средства анализа, способы организации и стандарты практики» (Москва, 2013г.);

- XXI Российский конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2014г.).

Апробация работы

В завершенном виде диссертация обсуждена и рекомендована к защите на совместном заседании кафедры терапии и подростковой медицины ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России и кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова Минздрава России (протокол № 10 от 26 февраля 2014 года). Диссертационное исследование одобрено Комитетом по этике РМАПО (протокол № 4 от 13 мая 2014г).

Публикации по теме диссертации: Опубликовано 9 печатных работ, из них 3 публикации в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК.

Внедрение результатов исследования

Основные результаты, положения и выводы диссертации используются в лекционном курсе ПК «Терапия», новые научные данные, касающиеся лечения пароксизмальной формы фибрилляции предсердий включены в учебные планы циклов для подготовки ординаторов, циклов профессиональной переподготовки специалистов и циклов повышения квалификации врачей по направлению «Терапия» ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России. Также результаты диссертационной работы внедрены в практику терапевтических и кардиологических отделений ГБУЗ ГКБ № 81 г. Москвы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 7 рисунками, 6 графиками, 15 таблицами, 13 диаграммами. Работа состоит из оглавления, введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, полученных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 34 отечественных и 78 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В исследование на этапе скрининга было включено 90 человек с пароксизмальной формой ФП. При обследовании часть пациентов была исключена, поскольку не соответствовала критериям отбора. На этапе скрининга проводилось клиническое обследование, включающее: СМ ЭКГ, лабораторное исследование, доплер-ЭХО КГ. После чего критериям отбора соответствовало 65 пациентов.

В исследование были включены 65 пациентов с длительно существующей артериальной гипертензией различного генеза, ИБС и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий без признаков ХСН. Среди всех пациентов было 39 мужчин (60%) и 26 женщин (40%) в возрасте от 48 до 88 лет. Средний возраст в группе был равен 64±1,2 года. У 12% пациентов (женского пола) была выявлена ренопаренхиматозная артериальная гипертензия, без признаков хронической почечной недостаточности. Также у 7 мужчин (11%) сопутствующим заболеванием являлась хроническая обструктивная болезнь легких на фоне длительного стажа курения без признаков дыхательной недостаточности. У 14 пациентов (21,5%) анамнез ИБС составил от 1 до 5 лет, у 51 (78,5%) пациента более - 5 лет. Все пациенты имели нарушения ритма сердца по типу наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии. У 24 (40%) пациентов в прошлом была проведена коронароангиография и у 12 (50%) из них выполнено стентирование или аортокоронарное шунтирование. У 11 (16,9%) пациентов в анамнезе имел место перенесенный острый инфаркт миокарда (более года назад).

Общая характеристика пациентов, вошедших в исследование, представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование (п=65)

Показатель Общая группа наблюдений

Мужчины 39 (60%)

Женщины 26 (40%)

Средний возраст (лет) 64±1,2

АГI ст 0

АГII ст 29 (44,6%)

АГ III ст 36 (55,4%)

ИБС менее 1 года 0

ИБС 1-5 лет 14(21,5%)

ИБС более 5 лет 51 (78,5%)

ИМ в анамнезе 11 (16,9%)

КАГ в анамнезе 24 (40%)

Стентирование и АКШ в анамнезе 12(18,5%)

ХОБЛ, без признаков ДН 7(11%)

В период применения амиодарона и/или триметазидина (8 недель) была выполнена коррекция проводимой гипотензивной терапии с переводом пациентов на прием каптоприла и блокаторов кальциевых каналов, также пациенты получали антиагрегантную и антикоагулянтную терапию. Пациенты включенные в исследование, не получали препаратов влияющих на продолжительность интервала ОТ (антибактериальные и антигрибковые препараты, нейролептики). Были исключены пациенты с грубыми электролитными нарушениями (гопокалиемия, гопомагниемия, гипокальциемия).

Дизайн исследования.

На I этапе в исследование включались пациенты, поступающие в отделение с пароксизмом фибрилляции предсердий на фоне длительного анамнеза артериальной гипертензии и ИБС, у которых был восстановлен синусовый ритм.

Всем больным проводилось общеклиническое обследование, регистрация ЭКГ в 12 стандартных отведениях, забор крови для исследования МТ-ргоВОТ, определение С-реактивного белка (ЬзСЯР)

высокочувствительным методом, доплер-ЭХО КГ. В течение первых трех суток с момента поступления всем пациентам проводилось СМ ЭКГ.

Включенные в исследование пациенты были разделены на 3 группы. В первую группу вошли 35 пациентов (средний возраст 61 ±6,7 год), из которых было 25 мужчин (71%) и 10 женщин (29%), имеющих пароксизмальную форму фибрилляции предсердий более 3-х лет с частотой пароксизмов более 7 в год. После восстановления синусового ритма (медикаментозно или после электрической кардиоверсии) пациентам был назначен амиодарон по стандартной схеме. Доза составила 600 мг в сутки. Далее, по мере насыщения амиодароном (урежение частоты сердечных сокращений, увеличение длительности интервала QT), пациенты продолжали прием поддерживающей дозы по 200 мг в сутки. На 7-е сутки всем пациентам 1 группы назначался триметазидин (предуктал MB, Servier, Франция) в дозе 70 мг в сутки.

Во 2 группу вошли 15 пациентов, из которых было 6 мужчин (40%) и 9 женщин (60%). Средний возраст пациентов в группе составил 72±7,7 года. У пациентов, включенных в эту группу, пароксизмы фибрилляции предсердий возникали 1-5 раз в год в течение 2-х лет. После спонтанного восстановления синусового ритма, пациентам этой группы был назначен триметазидин по 35 мг 2 раза в день. Препараты с прямым антиаритмическим действием пациентам этой группы не назначались.

В 3 группу вошли 15 пациентов, из которых было 7 мужчин (47%) и 8 женщин (53%) с частыми (более 7 раз в год) пароксизмами фибрилляции предсердий, которые продолжались более 3 лет. Средний возраст пациентов в группе составил 69,6±9,5 лет. После восстановления синусового ритма (медикаментозно или после электрической кардиоверсии) пациентам этой группы был назначен амиодарон. По стандартной схеме насыщающая доза амиодарона составила 600 мг в сутки. Далее, по мере насыщения амиодароном (урежение частоты сердечных сокращений и удлинение интервала QT) пациенты продолжали прием поддерживающей дозы по 200 мг в сутки.

На II этапе (7 сутки лечения) у всех пациентов регистрировалась ЭКГ. В первой и третьей группе пациенты продолжали прием поддерживающей дозы амиодарона по 200 мг в сутки с двухдневным

перерывом. Пациенты второй группы продолжали прием триметазидина в дозировке 70 мг в сутки.

На III этапе, через 8 недель, всем пациентам в амбулаторных условиях повторно производили забор крови, регистрировалась ЭКГ, проводили доплер-ЭХО КГ и СМ ЭКГ в динамике.

Методы исследования

Всем пациентам исходно и во время заключительного визита проводилось комплексное клинико-инструментальное обследование, включающее в себя опрос, физикальный осмотр, биохимический анализ крови, электрокардиографическое, доплер-

эхокардиографическое исследование, суточное мониторирование ЭКГ.

Исследование электрокардиографических показателей

У всех пациентов регистрировали ЭКГ в покое в 12 стандартных отведениях в 1 и 7 день, затем через 8 недель на аппарате Schiller AG АТ-101 (Германия).

При анализе ЭКГ определяли продолжительность интервалов QT (сек) по обычной методике, RR (сек), рассчитывали (^Тдолж (сек), QTmax (сек), QTmin (сек), DQT (сек), QTc (сек).

Интервал QT измеряли в секундах (сек) во II стандартном и 2 грудном (V2) отведениях, от самой ранней точки комплекса QRS до максимально поздней точки зубца Т, в месте его перехода в изоэлектрическую линию Т-Р. Окончанием зубца Т считали место пересечения изоэлектрической линии Т-Р с касательной, проведенной по максимальному наклону нисходящей части волны Т. Интервал QT измерялся не менее чем в 5-ти последовательных циклах с расчетом средних значений.

Определяли корригированный интервал QT, как отношение продолжительности интервала QT (сек) к частоте сердечных сокращений по формуле Базетта:

QTc = QT/VM

Удлинением считали превышение корригированного значения интервала QT (QTc) более, чем 0,440 сек.

Рассчитывали дисперсию интервала QT (DQT), которую определяли как разницу между максимальной и минимальной длительностью QT интервала по формуле:

DQT=QTmax - QTmin

В настоящее время считают обычными различия в длительности интервалов QT в пределах 30 мсек. В норме дисперсия QT интервала меньше у женщин, чем у мужчин.

Суточное мониторирование ЭКГ

Суточное мониторирование ЭКГ проводили с помощью цифровой записи электрических потенциалов ЭКГ на приборе КМкн-«СОЮЗ»-«ДМС» с последующей компьютерной обработкой полученных данных. Продолжительность исследования в среднем составляла 23 часа. Всем пациентам объяснялась цель исследования, пациенты заполняли дневник, где достаточно подробно описывали все жалобы и субъективные ощущения.

Доплер-эхокардиографическое исследование

Оценку состояния систолической и диастолической функции миокарда осуществляли на ультразвуковом аппарате «Toshiba 690-Aplio» фирмы Toshiba (Япония), датчиками с частотой 2,5 и 3,75 МГц по стандартной методике с использованием рекомендаций Американского эхокардиографического общества. Измерялись размеры левого предсердия, конечный диастолический размер левого желудочка, конечный систолический размер левого желудочка, толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка (3CJDK). На основании полученных данных рассчитывались показатели, характеризующие состояние систолической функции миокарда. Исследование диастолического трансмитрального кровотока проводилось в апикальной четырехкамерной позиции датчика в режиме импульсного доплеровского излучения.

Рассчитывались следующие показатели:

- Ve, м/с - скорость раннего диастолического наполнения, пик Е;

- Va, м/с - скорость позднего диастолического наполнения (систола предсердий), пик А;

- Ve/Va - соотношение скоростей раннего и позднего диастолического наполнения.

Лабораторные методы исследования

Определяли показатели NT-proBNP и hsCRP, при поступлении и на 8-й неделе в конце исследования.

Концентрацию hsCRP исследовали иммунотурбидиметрическим методом с использование набора «С-реактивный белок - Ново (латекс)».

Определение NT-proBNP проводили иммуноферментным методом с использованием «NT-proBNP-ИФА-БЕСТ». По данным инструкции нормативные значения NT-proBNP для определенного возраста и пола составляли:

- у мужчин 45-59 лет - 100 пг/мл;

- у женщин 45-59 лет - 144 пг/мл;

- у мужчин старше 59 лет - 172 пг/мл;

- у женщин старше 59 лет - 225 пг/мл.

Статистическая обработка данных

Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с помощью пакета статистических программ «SPSS-17» и методов вариационной статистики. Нормальность распределения оценивалась с помощью теста Колмогорова-Смирнова. При нормальном распределении для оценки различий между средними значениями связанных и несвязанных совокупностей использовался t-тест Стьюдента. Если распределение отличалось от нормального, сравнение средних величин осуществлялось с использованием U-критерия Манна-Уитни и критерия Уилкоксона. Средние величины представлены в виде М±т, где М - среднее арифметическое, m - стандартная ошибка средней величины. Также было рассчитано среднеквадратичное отклонение -о.

Для изучения взаимосвязи исследуемых величин рассчитывались коэффициенты корреляции Пирсона и Спирмана. Статистически значимыми считали различия сравниваемых переменных при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В диссертационной работе установлено, что при сравнительном анализе электрокардиографических данных достоверных изменений в динамике продолжительности интервала QT в течение 8 недель наблюдения у пациентов 1 и 2 групп получено не было (р>0,05). Однако, обращало на себя внимание, что у 5 пациентов (14%) 1 группы при назначении насыщающей дозы амиодарона интервал QT увеличился до 0,496 сек. При добавлении к лечению триметазидина в стандартной дозировке через 8 недель произошло укорочение интервала QT до 0,446 сек.

В 3 группе при назначении насыщающей дозы амиодарона интервал QT через 7 дней достоверно увеличился и составил

0,419±0,007 сек (р<0,05), при продолжении лечения в поддерживающей дозировке также имелась тенденция к отчетливому его увеличению до 0,428±0,004 сек. При этом значения корригированного интервала <ЗТ в 1 и 2 группах имели тенденцию к уменьшению. В 1 группе исходно продолжительность <ЗТс составила 0,424±0,004 сек, после 8 недельного применения амиодарона и триметазидина снизилась до 0,418±0,004 сек. В 3 группе (}Тс достоверно увеличился через 7 дней с 0,417±0,006 сек до 0,433±0,006 сек (р<0,05), а после перехода на поддерживающую дозу его значения достоверно уменьшились до 0,428±0,006 сек (р<0,001). Дисперсия интервала отражающая процессы реполяризации желудочков, в 1 и 2 группах также имела тенденцию к снижению, а в 3 группе практически не изменилась (р>0,05).

При анализе суточного мониторирования ЭКГ исходно и через 8 недель лечения изменений конечной части желудочкового комплекса (сегмента БТ) не наблюдалось. После проведенного лечения выявлено значительное уменьшение количества нарушений ритма. Исходно было отмечено, что практически у всех пациентов были зарегистрированы одиночные желудочковые экстрасистолы (рис. 1, 2,

3)-

§ «до лечения 1 гр * после лечения 1 гр » до лечания 2 гр * после .лечения 2 гр

Рисунок 1. Динамика изменений частоты Рисунок 2. Динамика изменений частоты нарушений ритма сердца до и после нарушений ритма сердца до и после

комбинированного лечения в 1 группе комбинированного лечения во 2 группе *- критический уровень значимости, *- критический уровень значимости,

р<0,05 р<0,05

В 1 и 3 группе исходно регистрировались групповые и парные желудочковые экстрасистолы. После проведенного лечения отмечено достоверное снижение количества одиночных желудочковых экстрасистол в трех группах. Так, исходно в 1 группе в среднем

зарегистрировано 935±345,97 одиночных желудочковых экстрасистол в сутки, это наибольшее значение по трем группам, и после проведения комплексного лечения триметазидином и амиодароном их частота уменьшилась более значимо, чем в других группах и составила 195±64,45 за сутки (р<0,001). В 1 группе количество парных и групповых желудочковых экстрасистол сократилось в большей степени, чем в других группах. В среднем число групповых желудочковых экстрасистол снизилось с 23,49±13,55 до 0,97±0,56 за сутки, а среднее число парных желудочковых экстрасистол с 16±86 до 0,3±0,12 в сутки.

После проведенного лечения количество наджелудочковых экстрасистол достоверно уменьшилось в трех группах. Следует отметить, что в 1 группе исходно количество наджелудочковых экстрасистол превосходило таковое в других группах и составило 1354,09±712,11 в сутки, а после проведенного лечения снизилось до 187,66±53,25 в сутки.

81 до лечения 3 гр ш после лечения 3 гр Ьо г

Диаграмма 3. Динамика изменений частоты нарушений ритма сердца до и после

комбинированного лечения в 3 группе *- критический уровень значимости, р<0,05

Групповая и парная наджелудочковая экстрасистолия регистрировалась во всех группах. В 1 и 3 группах их количество уменьшилось достоверно, однако следует отметить что в 1 группе количество экстрасистол исходно было больше, и эффект от терапии был более выражен. Так в 1 группе количество парных наджелудочковых экстрасистол исходно составило 51,49±15,62, а после лечения снизилось до 2,66±0,96 в сутки (р<0,05), количество групповых наджелудочковых экстрасистол снизилось с 71,11±30,75 до 4,46±1,65 в сутки (р<0,01). В 3 группе среднее количество парных наджелудочковых экстрасистол уменьшилось с 11,2±4,72 до 4,4±2,09

(р<0,01), а групповых наджелудочковых экстрасистол уменьшилось с 106,13±70,03 до 2,93±1,90 за сутки (р<0,05). Во 2 группе наблюдалась тенденция к снижению количества парных и групповых наджелудочковых экстрасистол.

У пациентов 1 группы (29%) исходно при СМ ЭКГ регистрировались длительные (до 6 часов) пароксизмы ФП. После проведенного комплексного лечения амиодароном и триметазидином пароксизмы ФП были зарегистрированы только у 11% пациентов и длились в среднем 3 минуты. Во 2 группе, куда изначально вошли пациенты с редкими пароксизмами фибрилляции предсердий (1-2 раза в год), при первичном СМ ЭКГ пароксизмы ФП регистрировались у 47% пациентов, продолжительностью 2-5 минут. После изолированного применения триметазидина пароксизмы фибрилляции предсердий регистрировались лишь у 25% пациентов и состояли из 15-30 комплексов. В то же время в 3 группе было отмечено, что пароксизмы исходно регистрировались у 25% и длились в среднем 4 часа, а после лечения амиодароном регистрировались у 21% пациентов, а их продолжительность уменьшилась в среднем до 3 минут.

При сравнительной оценке доплер-эхокардиографических параметров у пациентов трех групп (рис. 4, 5, 6) после проведенного лечения отмечено достоверное уменьшение линейных размеров левого предсердия и снижение давления в легочной артерии.

ш до лечения 2 г р ш после лечения 2 гр

Рисунок 4. Динамика ЭХО КГ Рисунок 5. Динамика ЭХО КГ параметров у пациентов 1 группы параметров у пациентов 2 группы *- критический уровень *- критический уровень значимости,

значимости, р<0,05 р<0,05

В 1 группе исходно размер левого предсердия составил 44,20±0,74 мм, а после проведенного комплексного лечения уменьшился до 42,09±0,62 мм (р<0,0001). Отмечено достоверное

снижение давления в легочной артерии с 28,54±1,59 мм.рт.ст. до 23,54±1,59 мм.рт.ст. (р<0,0001).

У пациентов 2 группы при лечении триметазидином размер левого предсердия уменьшился с 41,93±0,67 мм до 40,93±0,64 мм (р<0,05). Следует отметить статистически значимое снижение давления в легочной артерии с 31,73±2,43 мм.рт.ст. исходно, до 23,53±2,24 мм.рт.ст. через 8 недель (р<0,001).

У пациентов 3 группы размер левого предсердия до лечения составил 44,80±0,82 мм, а после изолированного применения амиодарона его размер достоверно уменьшился до 42,40±0,51 (р<0,01). Также на фоне проводимого лечения амиодароном значительно снизилось давление в легочной артерии с 29,47±2,41 мм.рт.ст. до 23,73±1,07 мм.рт.ст. (р<0,01).

и до лечения 3 гр » после лечений 3 гр

Рисунок 6. Динамика ЭХО КГ параметров у пациентов 3

группы

* - критический значимости, р<0,05

уровень

: ДП.-Ла&Ш мжп.......зс;!!к.......»л а фв .

Полученные данные позволяют судить о снижении давления в левом предсердии, показатель которого играет непосредственную роль в механизмах, поддерживающих процессы ремоделирования миокарда левого предсердия. Также на фоне лечения улучшилось состояние систолической функции левого желудочка. Фракция выброса достоверно увеличилась у пациентов 1-ой группы с 60,17±0,79% до 61,89±0,74% (р<0,05) и 3-ей группы с 55,07±1,87% до 60,40±1,77% (р<0,001). В тоже время во 2 группе фракция выброса практически не изменилась и составила изначально 61,87±1,17%, а после проведенного лечения триметазидином 61,67±1,07%.

У всех пациентов при исходном доплер-эхокардиографическом исследовании была выявлена диастолическая дисфункция левого желудочка I типа. Индекс Ve/Va в 1 группе составил 0,92±0,73, во 2 группе - 0,76±0,052, в 3 группе - 0,97±0,15. После проведенного лечения отмечено увеличение индекса Ve/Va во всех группах, которое происходило за счет повышения Ve (скорости раннего диастолического наполнения) и снижения Va (скорости позднего

диастолического наполнения). Так, во 2 группе отмечено достоверное увеличение индекса соотношения скоростей Ve/Va до 1,09±0,134 (р<0,05), а в 1 группе отношение Ve/Va имело лишь тенденцию к увеличению и составило 1,38±0,22. Это свидетельствует об уменьшение вклада систолы левого предсердия в заполнение левого желудочка и косвенно указывает на снижение давления и объема крови, находящегося в его полости. Полученные данные характеризуют улучшение диастолической функции ЛЖ на фоне лечения триметазидином у пациентов 1 и 2 групп. В 3 группе отношение Ve/Va практически не изменилось и составило 0,96±0,15, что указывает на то, что несмотря на уменьшение размеров ЛП, снижения давления в ЛА, увеличения ФВ и улучшения диастолической функции ЛЖ не произошло.

Концентрации hsCRP превышали средние значения в популяции (1 мг/л). Так в 1 и 2 группе исходно средний уровень hsCRP был практически одинаковый, составляя в среднем 2,74±0,234 и 2,748±0,174 мг/л (рис. 7, 8), что указывает на умеренный риск возможности развития сердечно-сосудистых осложнений. В 3 группе уровень hsCRP составил 3,113±0,268 мг/л. (рис 9), что свидетельствует о более высоком риске.

Рисунок 7. Динамика Рисунок 8. Динамика Рисунок 9. Динамика

изменений ЬзСЯР до и изменений ЬбСЯР до и изменений ЬзСЯР до и

после лечения у после лечения у после лечения у

пациентов 1 группы. пациентов 2 группы. пациентов 3 группы.

После проведенного лечения уровень hsCRP достоверно снизился во всех трех группах. Эти данные соответствуют результатам ранее проведенных работ, соответственно которым у пациентов с нестабильной и стабильной стенокардией напряжения определена четкая взаимосвязь между концентрацией hsCRP, клиническим течением и риском развития сердечно-сосудистых: | осложнений. Так, в исследовании CARE было выявлено, что при значениях hsCRP более 3 мг/л, риск развития сердечно-сосудистых осложнений был выше в 4 раза, чем при значениях hsCRP менее 1 мг/л. Указанные изменения свидетельствуют о благоприятном влиянии триметазидина не только на метаболизм миокарда, но и о торможении процессов оксидативного стресса в нем.

Установлено, что уровень NT-proBNP при первичном исследовании был повышен у всех пациентов (рис. 10, 11, 12). Более высокий показатель средних значений NT-proBNP был выявлен во 2

Рисунок 10. Динамика Рисунок 11. Динамика Рисунок 12. Динамика

изменений МТ-ргоВМР изменений ЫТ-ргоВЫР изменений ЫТ-ргоВМР

до и после лечения у до и после лечения у до и после лечения у

пациентов 1 группы пациентов 2 группы__пациентов 2 группы

В 1 и 3 группах также было отмечено значительное повышение уровня КТ-ргоВИР, которое составило 586,66±140,65 и 734,27±200,51 пг/мл. После проведенного комплексного лечения амиодароном и триметазидином у пациентов первой группы ЫТ-ргоВКР достоверно снизился и составил 140,80±51,80 пг/мл (р<0,05). Во 2 группе после лечения триметазидином уровень 1ЧТ-ргоВКР также достоверно

снизился до 56,05±34,39 пг/мл (р<0,05), в 3 группе после лечения амиодароном уровень ТчГГ-ргоВЫР снизился до 84,41±21,97 пг/мл (р<0,001).

Таким образом полученные результаты проведенного исследования свидетельствуют о необходимости добавления триметазидина к комплексной терапии при лечении антиаритмическими препаратами III класса при пароксизмальной форме фибрилляции предсердий. Известные метаболические эффекты триметазидина, проявляющиеся улучшением энергетического метаболизма миокарда у пациентов в условиях ишемии, гипертрофии и гипоксии приводят к восстановлению энергетического метаболизма, вследствие чего повышается образование АТФ, снижается ацидоз в кардиомиоцитах, стабилизируется поток ионов через клеточную мембрану, уменьшается продукция активных форм кислорода, за счет чего восстанавливается электрическая стабильность сердца и, как следствие, укорачивается интервал С>Т. Уменьшается частота рецидивов фибрилляции предсердий, снижается давление в легочной артерии и левом предсердии, редуцируются признаки воспаления в миокарде, что отражается в нормализации значений СРБ.

ВЫВОДЫ

1. Комплексная антиаритмическая терапия пароксизмальной формы фибрилляции предсердий амиодароном и триметазидином, а также изолированное применение триметазидина приводят к уменьшению клинических проявлений и улучшению качества жизни пациентов за счет сокращения количества пароксизмов и их продолжительности.

2. Антиаритмическая и цитопротективная терапия пароксизмальной формы фибрилляции предсердий приводит также к достоверному снижению частоты наджелудочковых и желудочковых экстрасистол.

3. Присоединение триметазидина к базисной терапии амиодароном приводит к уменьшению продолжительности интервала ОТ до его нормальных значений, которое наиболее выражено у пациентов с исходно удлиненным интервалом СТГ.

4. У пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий комбинированное применение амиодарона и триметазидина приводит к достоверному уменьшению размеров

левого предсердия, снижению давления в легочной артерии и приросту фракции выброса левого желудочка.

5. Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий сопровождается ремоделированием левого предсердия, что подтверждается ростом ИТ-ргоВИР, а также повышением ЬбСЯР.

6. Комплексное применение амиодарона и триметазидина, как и монотерапия триметазидином, приводят к достоверному снижению значений МТ-ргоВОТ и ЬзСЯР, что свидетельствует о снижении оксидативного стресса и торможении воспалительных процессов в миокарде.

Практические рекомендации

1. Триметазидин в дозе 35 мг 2 раза в сутки в сочетании с амиодароном рекомендуется для лечения пароксизмальной формы фибрилляции предсердий у пациентов с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией.

2. Триметазидин может быть рекомендован как профилактическое средство при пароксизмальной форме фибрилляции предсердий при невозможности использования других антиаритмических препаратов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Павловская Е. А., Автандилов А. Г. Изменение инотропной функции сердца при комбинированной терапии персистирующей формы фибрилляции предсердий у больных с ишемической болезнью сердца//Х1Х Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса (тезисы докладов). -2012. С. 82.

2. Павловская Е. А. Динамика нарушений ритма сердца у больных ишемической болезнью сердца и персистирующей формой фибрилляции предсердий при лечении предукталом и амиодароном//Материалы конференции молодых ученых РМАПО. III конференция молодых ученых, посвященная 80-летию со дня рождения профессора В. В. Гаврюшова. — 2012. С. 91-92.

3. Павловская Е. А., Автандилов А. Г., Верткина Н. В. Влияние триметазидина МВ на длительность интервала ОТ у пациентов с персистирующей формой фибрилляции предсердий//Врач. - 2013. - № 4. С. 25 - 28.

4. Павловская Е. А., Автандилов А. Г., Федорова М. М. Мозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP) при пароксизмальной форме фибрилляции предсердий/ЯСлиническая лабораторная диагностика. - 2013. -№ 9. С. 48.

5. Павловская Е. А. Изменение внутрисердечной гемодинамики и NT-proBNP при лечении триметазидином персистирующей формы фибрилляции предсердий//ГБО УДПО РМАПО IV конференция молодых ученых РМАПО с мастер-классом «Трансляционная медицина: фундаментальные и прикладные аспекты». - 2013. - С. 126-128.

6. Павловская Е. А., Автандилов А. Г., Кечкер М. И. Лечение триметазидином и амиодароном персистирующей формы фибрилляции предсердий и больных с ИБС//Современные аспекты бальнеофизиотерапевтических технологий в медицинской реабилитации. - 2013. - С. 49-51.

7. Pavlovskaya Е. A., Avtandilov A. G., Fedorova М. М. Changes of the intracardiac hemodynamics and NT-proBNP during the trimetazidine treatment of paroxysmal atrial fibrillation//Euro Medica Hannover. -2014.-P. 123-124.

8. Fedorova M., Pavlovskaya E., Roytman A. Brain natriuretic peptides (NT-proBNP) in patients with paroxysmal atrial fibrillation [abstract]//Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2014. P. 528

9. Павловская E. А., Автандилов А. Г., Верткина H. В. И др. Динамика интервала QT при лечении пароксизмальной формы фибрилляции предсердий амиодароном и триметазидином у мужчин и женщин//Проблемы женского здоровья. - 2014. - № 2. - том 9. С. 5 - 10.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ААП - антиаритмические препараты АГ - артериальная гипертезия АД - артериальное давление АКШ - аортокоронарное шунтирование ИБС - ишемическая болезнь сердца JIA - легочная артерия ЛЖ - левый желудочек ЛП - левое предсердие МЖП — межжелудочковая перегородка СМ ЭКГ - суточное мониторирование ЭКГ ФВ - фракция выброса ФП - фибрилляция предсердий ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиограмма Эхо КГ - эхокардиография BNP - мозговой натрийуретический пептид CRP - С-реактивный белок

hsCRP - высокочувствительный С-реактивный белок

NT - proBNP - N - концевой пептид натрийуретического гормона

Подписано в печать: 22.10.14

Объем: 1,0 п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 999 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Рождественская, д. 5/7, стр. 1 (495) 623-93-06, www.reglet.ru