Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Режимы адьювантной лучевой терапии органосохраняющего лечения больных раком молочной железы I-IIА стадий

/Щ-

На правах рукописи

Ефимкина Юлия Викторовна

РЕЖИМЫ АДЬЮВАНТНОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 1-НА СТАДИЙ

14.01.12. - онкология 14.01.13. - лучевая терапия, лучевая диагностика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2012г.

005011950

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российском онкологическом научном центре имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук (директор - академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Гладилина Ирина Анатольевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Летягин Виктор Павлович

Доктор медицинских наук Чуприк-Малиновская Татьяна Петровна

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение Медицинский радиологический научный центр Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «' » Lc^ yUj¿¿-gQ12 г. в «_» часов

на заседании Диссертационного совета д!001.017.01 Федерального государственного бюджетного учреждения «Российского онкологического научного центра имени H.H. Блохина» Российской академии медицинских наук (115478, Москва, Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН

Автореферат разослан

Ученый секретарь Диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор

Актуальность темы

Рак молочной железы является серьезной проблемой здравоохранения во всем мире. Ежегодно выявляется свыше 1 млн. 200 тыс. новых случаев рака молочной железы, что составляет 10% от общего числа онкологических заболеваний мира [Семиглазов В.Ф. и соавт. 2007]. В Российской Федерации ежегодно регистрируется свыше 50 тыс. новых случаев рака молочной железы.

В последние годы при I-IIA стадиях рака молочной железы все большее распространение получили органосохраняющие операции. Обоснованием для подобных операций явились их преимущества в виде косметических, психологических и социальных моментов. Экономные хирургические вмешательства в сочетании с лучевой терапией, по мнению многих авторов не уступают по эффективности операциям более значительного объема [Давыдов М.И., Летягин В.П. 2007, Rapiti Е. 2003].

Лучевая терапия на оставшуюся часть молочной железы является стандартным и обязательным компонентом органосохраняющего лечения, снижает частоту локальных рецидивов и увеличивает продолжительность жизни больных. На основании многих рандомизированных исследований сделан вывод, что лучевая терапия не может заменить никакой системный подход в адьювантном лечении больных после органосохраняющих операций [Brunt A.M. и соавт. 2009, Clarke М. 2005, Eag Le.S. и соавт. 2008, FujiiO. и соавт. 2008, Harnett А. 2010, Théberge V. и соавт. 2011].

Лучевая терапия в режиме фракционирования РОД 1.8-2Гр ежедневными фракциями до СОД 45 - 50Гр за 5 и более недель была принята стандартом в начале 1980-ых годов на основании публикаций в 1985г. большого (NSABP В-06) рандомизированного исследования [Семиглазов В.Ф. и соавт. 2007, Athow A.C. и соавт. 2001].

В прошлом десятилетии был возобновлен интерес к ускоренной гипофракционированной лучевой терапии с лучшим пониманием

радиобиологических понятий гипофракционирования при раке молочной железы после органосохраняющих операций [Dinshaw К.А. и соавт.2006, Hall E.J. and Giaccia A.J. 2006, Yarnold J. и соавт. 2011]. Понятие концепции ускоренного гипофракционирования включает в себя облучение в больших суточных дозах за более короткий общий период времени [Arthur D.W., Vicini F.А. 2005, Douglas F.W. и соавт. 2005].

Эти методы поддержаны радиобиологическими концепциями о том, что рак молочной железы более чувствителен к большим дозам за фракцию, так как данный тип опухоли имеет низкое а / ß отношение (а / ß = 4) [Chadha М. и соавт. 2009, Willams V. И соавт. 1985]. Биологическая эффективная доза (BED) получена из линейного квадратичного уравнения и может использоваться, чтобы предсказать биологический эффект данного вида фракционирования для определенной ткани или опухоли в зависимости от ее а / ß отношения.

Проведено множество рандомизированных исследований, изучающих

гипофракционированные и ускоренные режимы лучевой терапии у больных

раком молочной железы после органосохраняющих операций. Наиболее

значимыми являются рандомизированные исследования, проведенные в

онкологических центрах Великобритании (START pilot, А, В и Канады

OCOG). Метаанализ этих исследований показал, что ускоренные

гипофракционированные режимы лучевой терапии снижают частоту

рецидивов по сравнению со стандартной лучевой терапией. В исследовании

OCOG локальные рецидивы за 10 лет составили 6.7 % у больных

после стандартной лучевой терапии, а после ускоренного

гипофракционированного режима лечения 6.2 %. В исследовании START В

также отмечена меньшая частота рецидивов после применения ускоренного

режима радиотерапии РОД 2,67Гр: 2% против 3,3% после стандартной

радиотерапии [Baillet F. И соавт. 1999, Bentzen S.M. и соавт. 2008, Holloway

C.L. и соавт. 2010, Hopwood Р. И соавт. 2010, Yarnold J. и соавт. 2011]. Были

отмечены более высокие показатели 5-летней общей выживаемости у

4

больных, получивших ускоренные режимы лучевой терапии в исследованиях START В и OCOG по сравнению со стандартной радиотерапией (90,4% против 87,5% и 92,3% и 91,7%, соответственно). Несмотря на увеличение РОД при ускоренных и гипофракционированных режимах лучевой терапии, частота постлучевых повреждений кожи, подкожной клетчатки, легких и сердца была эквивалентна или ниже, чем при стандартной лучевой терапии. Частота поздних лучевых повреждений кожи после гипофракционированных режимов лучевой терапии встречалась на 3,8%-9,3% реже, чем после стандартной лучевой терапии.

Прекрасные и хорошие косметические результаты после гипофракционированной лучевой терапии были эквивалентны стандартной лучевой терапии и колебались в пределах 60-70%.

Таким образом, рандомизированные исследования показали лучшие результаты локального контроля опухоли, общей выживаемости у больных после ускоренных гипофракционированных режимов лучевой терапии, без увеличения частоты поздних лучевых повреждений нормальных органов и тканей, удовлетворительных и плохих косметических эффектов по сравнению со стандартным фракционированием.

Режимы гипофракционированной адъювантной лучевой терапии на молочной железе после органосохраняющих операций являются безопасными и могут быть альтернативными стандартной методике.

Развитие новых технологий лучевой терапии, например трехмерной конформной терапии и модулированной интенсивностью лучевой терапии, может увеличить потенциальное применение гипофракционированной лучевой терапии [Baglan K.L. и соавт. 2003, Freedman G.M. и соавт.2007, Theberge V. и соавт. 2011]. Привлекательность этого подхода к лечению заключается в том, что сокращается время лечения больных, уменьшаются затраты на лечение и нагрузка на аппаратуру [Arthur D.W. и соавт. 2005, Huang J. и соавт. 2001, Kurtz J.M. h соавт. 1992].

Важно выбрать адекватный режим гипофракционированной лучевой терапии после органосохраняющих операций на молочной железе, чтобы сохранить преимущества такого подхода, не увеличивая частоту поздней токсичности нормальных тканей. В связи, с чем разработка гипофракционированных режимов лучевой терапии весьма актуальна.

Цель работы:

Улучшение результатов лечения больных раком молочной железы I-ПА стадий за счет разработки ускоренных гипофракционированных режимов адьювантной лучевой терапии.

Задачи исследования:

1. Провести анализ отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы 1-ПА стадий в зависимости от основных прогностических критериев и методов лечения.

2. Изучить частоту рецидивов рака молочной железы в зависимости от режимов лучевой терапии.

3. Оценить частоту, характер и степень выраженности ранней токсичности и поздних лучевых повреждений нормальных тканей при стандартном, ускоренном гипофракционированном и динамическом режимах лучевой терапии.

4. Оценить косметические результаты лечения при стандартном, ускоренном гипофракционированном и динамическом режимах лучевой терапии.

5. Провести анализ отдаленных результатов лечения больных в зависимости от адьювантных режимов лучевой терапии после радикальных резекций молочной железы по поводу рака 1-НА стадий.

6. Провести многофакторный анализ с целью определения индивидуального прогноза продолжительности жизни пациенток раком молочной железы I-ПА стадий.

Научная новизна.

Предложен новый ускоренный гипофракционированный режим адьювантной лучевой терапии РОД ЗГр СОД-39Гр 5 раз в неделю, 13 фракций, СОД 48Гр по изоэффекту в течение 2,5 недель.

Получены высокие показатели локального контроля у больных раком молочной железы 1-ИА стадий после органосохраняющего лечения, которым проводилась адьювантная лучевая терапия в ускоренном режиме фракционирования.

При проведении лучевой терапии в ускоренном режиме фракционирования 100% 5-летний локальный контроль получен у всех больных, в то время как частота рецидивов при проведении лучевой терапии в стандартном и динамическом режиме фракционирования была одинакова и составила 0.9%.

Получены достоверно более высокие показатели 5-летней безрецидивной выживаемости у больных, которым была проведена адьювантная лучевая терапия в ускоренном режиме (98%,) по сравнению с лучевой терапией в стандартном (94.5%, р=0,047) и динамическом (92.2%, р=0,043) режимах фракционирования.

Укоренный гипофракционированный режим РОД- ЗГр, СОД 39Гр за 13 фракций позволил достоверно снизить частоту поздних лучевых повреждений нормальных тканей 1 и 2 степени (35,7%) по сравнению с динамическим режимом послеоперационного облучения (53,8%, р=0,041). Отмечена тенденция к снижению частоты поздних лучевых повреждений нормальных тканей 1 - 2 степени после ускоренного режима лучевой терапии (35,7%) по сравнению со стандартной радиотерапией (42,8%, р= 0,259). Прекрасные и хорошие косметические результаты лечения после ускоренного режима лучевой терапии получены у большинства пациенток -79,4% по сравнению со стандартным - (73,6%, р=0,214) и динамическим -(65,4%, р=0,042) режимами лучевой терапии.

Практическая значимость.

Разработанные на основании проведенного исследования современные подходы к лечению больных раком молочной железы I-IIA стадий с использованием ускоренных режимов радиотерапии позволили снизить частоту локорегионарных рецидивов, не увеличивая частоту поздних лучевых повреждений нормальных тканей 1-2 степени и удовлетворительных и плохих косметических результатов лечения по сравнению со стандартной лучевой терапией.

Ускоренные гипофракционированные режимы лучевой терапии удобны для пациенток, получающих курс лечения в амбулаторных условиях, и могут быть предложены в сети онкологических и радиологических учреждений, оснащенных современным оборудованием.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения радиохирургии ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН с 2002 года.

Апробация диссертации

Состоялась 17 июня 2011г. на совместной научной конференции поликлиники, радиохирургии, радиологического отделения, хирургического отделения опухолей молочной железы № 5, хирургического отделения диагностики опухолей № 2, радиоизотопной диагностики, хирургического отделения женской репродуктивной системы № 8 ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН, кафедры онкологии ГОУ ДПО РМА ПО.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 научные работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста,

построена по традиционному плану, состоит из введения, 5 глав,

8

заключения, выводов и указателя литературы, включающего 233 источника, среди которых 13 отечественных и 220 зарубежных авторов. Работа проиллюстрирована 27 таблицами, 55 рисунками.

Содержание работы Материалы и методы

В работе проанализированы результаты исследования 333 пациенток раком молочной железы (РМЖ) I-IIA стадий, получивших адьювантную лучевую терапию (JIT) после радикальных резекций в отделении радиохирургии ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН с 2000 по 2005г.г.

Из исследования были исключены больные, имевшие в анамнезе другие злокачественные новообразования, пациентки с двухсторонним РМЖ или синхронным раком иной локализации. Все больные наблюдались в поликлинике ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН не менее 5-ти лет.

При сборе ретроспективного материала использовали базу данных, учитывающую 80 признаков, характеризующих клинические данные пациенток, распространенность опухолевого процесса, рецепторный статус опухоли, методы лечения, результаты гистологического исследования операционного материала, раннюю токсичность и поздние лучевые повреждения (ПЛП) нормальных тканей, а также отдаленные результаты лечения и косметический эффект.

Возраст больных колебался в пределах от 24 до 79 лет. Подавляющее большинство больных составила группа старше 40 лет (303 - 91%). Сохранную менструальную функцию имели 59 (17,7%) пациенток, а у 93 (27,9%) больных диагностика рака совпадала с периодом пременопаузы. Наибольшее число пациенток относилось к периоду постменопаузы - 181 (54,4%).

Распределение больных по стадиям было приблизительно

одинаковым: I стадия заболевания отмечалась у 50,8%, а IIA - у 49,2%. У

большинства пациенток опухоли соответствовали символу Т1 - 68,2%.

9

Опухоли, размер которых соответствовал символу Т2, диагностирован у 31,8% больных.

У большинства пациенток (83%) не было выявлено метастазов в аксиллярные лимфатические узлы (ЛУ). Чаще всего опухоли локализовалась в верхне-наружном квадранте молочной железы (МЖ), и составили 58%. Реже в центральной части МЖ - 4%.

Преобладающей гистологической формой был инфильтративный протоковый рак 55%, второй по частоте был инфильтративный дольковый рак - 27,0%. Инфильтративный протоковый рак с преобладанием внутрипротокового компонента диагностирован только у 3% больных. Особые разновидности РМЖ, такие как: медуллярный, слизистый, тубулярный и папиллярный, выявлены у 15,0% больных.

Наличие неблагоприятных морфологических факторов прогноза (раковые эмболы в лимфатических щелях и/или кровеносных сосудах, 3 степень злокачественности опухоли, опухолевые клетки в краях резекции, некроз опухоли, инвазия по невральным волокнам, сосудистая инвазия, поражение метастазами 2 и 3 ЛУ) было отмечено у 44% пациенток. В эту группу вошли больные, которые имели в наличии хотя бы один из перечисленных выше признаков.

Всем 333 больным, включенным в анализ, в плане хирургического лечения, была проведена радикальная резекция с последующей послеоперационной ЛТ. Всем больным с внутренней и центральной локализацией опухоли проводилась открытая биопсия парастернальных ЛУ в I-IV межреберьях или торакоскопическая парастернальная лимфаденэктомия. Всем больным с данной локализацией первичной опухоли было выполнено морфологическое исследование внутригрудных ЛУ, позволяющих исключить наличие метастазов в данной регионарной зоне. Благодаря использованию данных методик хирургического лечения всем 102 (30,6%) больным с центральной и внутренней локализаций

опухоли удалось избежать ЛТ на парастернальную зону.

10

Четырем больным с положительным краем резекции выполнено локальное облучение ложа опухоли с использованием электронного пучка РОД-ЗГр, СОД-15Гр за 5 фракций.

Более половины больных (209 - 62,8%) получили системную адьювантную химиотерапию (ХТ) по схемам FAC (126 - 37,9%) и CMF (83 -24,9%). Адьювантная системная ХТ не проводилась 124 больным (37,2%), из которых 38 имели благоприятные прогностические факторы, 18 пациенток отказались от предложенной ХТ и 59 имели противопоказания к системной терапии в связи с наличием тяжелой сопутствующей патологии. Большинство больных (145 - 43,5%) получили ХТ в среднем через 4 недели после хирургического лечения, до проведения адьювантной JIT.

В зависимости от режима послеоперационной JIT все больные были разделены на 3 группы:

I группа - больные, получившие стандартный режим JIT РОД 2 Гр 5 раз в неделю, 25 фракций до СОД 50Гр (91 - 23%) в течение 5 недель.

II группа - больные, которым проводилась JIT в ускоренном гипофракционированном режиме, РОД ЗГр 5 раз в неделю, 13 фракций, СОД 48Гр по изоэффекту (112 - 33,6%) в течение 2,5 недель.

III группа - состояла из 130 больных (39.0%), которым была выполнена JIT в динамическом режиме фракционирования, РОД 5Гр, 2 фракции, с последующим уменьшением РОД до 2,5Гр 5 раз в неделю, 17 фракций до СОД 50Гр по изоэффекту в течение 3,5 недель.

Таблица 1

Распределение больных в зависимости от режима послеоперационной

лучевой терапии.

Режим послеоперационной ЛТ Число больных

РОД 2Гр 5 раз в неделю, 25 фракций до СОД 50Гр в течение 5 недель 91

РОД ЗГр 5 раз в неделю, 13 фракций, СОД 48Гр по изоэффекту в течение 2.5 недель 112

РОД 5Гр, 2 фракции, с последующим уменьшением РОД до 2,5Гр 5 раз в неделю, 17 фракций до СОД 50Гр по изоэффекту в течение 3 недель 130

Всего 333

При анализе групп больных, получивших различные режимы фракционирования, не выявлено статистической разницы по клиническим и морфологическим факторам прогноза, что позволило выполнить статистическую обработку исследуемого материала.

Всем больным перед ЛТ проводили топометрическую подготовку на рентгеновском симуляторе и компьютерном томографе.

Планирование лучевого лечения выполняли на системах планирования «Roes» (2D). Планирование проводили для последующего лечения больных на гамма-терапевтических установках Рокус 46, Рокус 66 и линейных ускорителях электронов «Philips», «SL-5-75» с использованием фотонов энергией 6-18 МэВ.

Результаты исследования Отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы I-IIA стадий.

Проанализированы результаты лечения 333 больных РМЖ 1-Й А,

перенесших органосохраняющую программу лечения в зависимости от

основных прогностических факторов. При наблюдении за больными в

течение 5 лет локальные рецидивы выявлены у 6 (1.8%) больных 1 и 3

групп. Ни у одной пациентки 2 группы с ускоренным режимом

фракционирования не обнаружено локальных рецидивов. Рецидивы

отмечались в сроки от 36 до 60 мес., в среднем через 51.8 мес. У одной

пациентки кроме рецидива опухоли диагностированы отдаленные

метастазы в легкие и кости. Четверо из этой группы больных имели

сохранную менструальную функцию. Ни у одной из 6 больных с

выявленными локальными рецидивами не было отмечено поражения

регионарных ЛУ. Гистологическая структура опухолей у 6 пациенток с

выявленными рецидивами соответствовала инфильтративному протоковому

раку с наличием неблагоприятных морфологических факторов прогноза.

Больным с выявленным локальным рецидивом РМЖ выполнена

12

радикальная мастэктомия (РМЭ) с последующей системной терапий (XT - 2 больным и химио-гормональная терапия - 4 пациенткам). При дальнейшем наблюдении 5 больных живы без прогрессировать заболевания и 1 умерла от прогрессирования процесса. Отдаленные метастазы диагностированы у 27 больных (8.1%), в сроки от 7 до 72 мес., в среднем через 30.8 мес. Чаще отдаленные метастазы выявлялись в костной системе (12-3.6%) или смешанные метастазы в (легкие, кости, печень и головной мозг) у 11- 3.3%, реже в легких - у 4 -1.2% больных. Все больные получили системную терапию (химиотерапию и/или гормональную терапию), 12 пациенткам проведена JIT на метастатические очаги костной системы. Из 27 больных с отдаленными метастазами 17 (5.1%) умерли от прогрессирования заболевания в сроки от 36 до 72 мес. и 10 (3%) живы. Из 10 пациенток 4 (1,2%) живы с прогрессированием процесса и 6 (1.8%) наблюдаются в состоянии полной клинической ремиссии после проведенной локальной JIT на костные метастазы и системной терапии. Таким образом, прогрессированис заболевания выявлено у 32 (9.6%) пациенток. Время до прогрессирования заболевания составило 37,3 ± 3,4 мес., медиана времени до прогрессирования болезни была равна - 36 мес. (95% доверительный интервал - ДИ 7 мес. - 72 мес.).

Так при анализе неудач лечения больных РМЖ І-ІІА стадий, перенесших органосохраняющую программу лечения, прогрессирование заболевания выявлено только у 9.6% пациенток.

Таким образом, при прослеженности больных в течение 5 и более лет живы в состоянии полной клинической ремиссии 305 (91,6%), с признаками прогрессирования заболевания живы 4 (1,2%), умерли от прогрессирования заболевания 17(5,1%), умерли от сопутствующей сердечно - сосудистой патологии, не связанной с J1T, 7(2,1%) больных.

Проанализированы отдаленные результаты лечения больных в зависимости от основных клинических и морфологических факторов прогноза.

При анализе отдаленных результатов лечения больных в зависимости от прогностических факторов мы выявили неблагоприятные морфологические, достоверно влияющие на продолжительность жизни пациентов факторы: наличие опухолевой инвазии по невральным волокнам, некроз опухоли, раковые эмболы в лимфатических щелях и/или сосудах.

Показатели 5-летней общей и безрецидивной выживаемости (ОВ и БВ) по всей группе составили 98,2 % и 94,7%, соответственно.

При сравнительной оценке показателей ОВ в зависимости от клинических и морфологических факторов прогноза отмечается статистически значимая разница в кривых выживаемости при наличии неблагоприятных морфологических прогностических факторов, таких как: опухолевая инвазия по невральным волокнам, некроз опухоли, раковые эмболы в лимфатических щелях и/или сосудах.

При наблюдении за больными острая токсичность кожи 1 и 2 степени наблюдалась у 297 (89,2%) пациенток. При этом не было отмечено ни одного случая острой токсичности кожи 3 и 4 степени.

ПЛП нормальных тканей I и II степени выявлены у 149 (44.7%) больных. Не было выявлено 3 и 4 степени ПЛП нормальных тканей.

Косметический эффект оценивался у всех больных по 4-ех ступенчатой шкале по системе Joint Center for Radiation Therapy, Boston, no которой

1 - прекрасный косметический эффект - это полная симметричность МЖ, отсутствие ПЛП кожи и подкожно - жировой клетчатки (ПЖК),

2- хороший косметический эффект - незначительная ассиметрия МЖ, вызванная послеоперационными Рубцовыми изменениями и/или ПЛП кожи и ПЖК 1 степени,

3- удовлетворительный косметический эффект - выраженная

ассиметрия, деформация МЖ, вызванная послеоперационными Рубцовыми

изменениями и/или ПЛП кожи и ПЖК 2 степени,

14

4- плохой косметический эффект - значительная ассиметрия и деформация МЖ, ПЛП кожи и ПЖК 3 и 4 степени, а также отсутствие сосковоареолярного комплекса, обусловленное объемом удаленного сектора МЖ.

Косметические результаты лечения были оценены у всех больных хирургом и радиологом, с соответствующей записью в амбулаторной карте и фотографическим методом. Также учитывалась самооценка самих пациенток в виде анкет.

Прекрасный косметический результат диагностирован у 136 (40.8%), хороший - у 105 (31.5%), удовлетворительный - у 64 (19.2%) и плохой у 28 (8.4%) пациенток.

Сравнительный анализ режимов фракционированного облучения больных раком молочной железы I-IIA стадий.

Эффективность различных режимов JIT оценивалась на основании локального контроля над опухолью, показателей ОВ и БВ, сроков до прогрессирования заболевания, частоты и степени выраженности острых лучевых реакций и ПЛП нормальных тканей, а также косметического результата лечения.

Чтобы предсказать биологический эффект изучаемых режимов фракционирования для определенной ткани или опухоли в зависимости от ее а/р отношения нами была использована биологическая эффективная доза (BED), полученная из линейного квадратичного уравнения.

BED = Nd( 1 +

а/р

где п - количество фракций и d - доза за фракцию.

Оценивая частоту локальных рецидивов в зависимости от проведенного режима адьювантной ЛТ, отмечено, что ни у одной пациентки в группе с ускоренным гипофракционированным (УГФ) режимом ЛТ не выявлено ни одного рецидива заболевания, в то время как при проведении

15

лт в стандартном и динамическом режимах фракционирования, частота рецидивов была одинакова и составила 0,9%.

Отдаленные метастазы диагностировались у 27 больных (8,1%). В 1 группе частота отдаленных метастазов составила 8 (2,4%), во 2 группе - 6 (1,8%) и в 3 группе - 13 (3,9%). Время до прогрессировать заболевания для всей группы больных составило 37,3 ± 3,4 мес., медиана времени до прогрессирования болезни была равна - 36 мес. (95% доверительный интервал - ДИ 7 мес. - 72 мес.). В 1 группе время до прогрессирования составило - 39,9±2,7мес., во 2 группе - 30,0 ±2,3 мес., а в 3 - 37,12± 2,5 мес.(р=0,042 относительно 1 и 2 группы и р=0,048 относительно 2 и 3 групп).

Сравнительная оценка 5-летних показателей ОВ в зависимости от режима ЛТ не выявила достоверных различий (97,8%, 99,1%, 97,7% соответственно, р=0,216). Достигнуты достоверно более высокие показатели 5-летней БВ выживаемости у больных, которые получили ускоренный режим послеоперационной ЛТ (97,9%) по сравнению с показателями 5-летней БВ пациентов, которые получили ЛТ в стандартном (94,5%) и динамическом (92,2%) режимах (р=0,0345).

Сравнительный анализ 5-летней ОВ пациентов РМЖ I-IIA стадий с неблагоприятными морфологическими факторами прогноза не показал достоверных различий между группами больных с различными режимами послеоперационной ЛТ. Однако отмечена тенденция к повышению показателей 5-летней ОВ у больных, получивших УГФ режим адьювантной ЛТ 98,5% по сравнению с больными 1 (94,0%) и 3 групп (94,0%).

Острая токсичность кожи была отмечена у большинства больных 297(89,2%). Отмечено недостоверное повышение частоты острой токсичности кожи 1 степени у пациенток, получивших ускоренную гипофракционированную лучевую терапию (УГФЛТ) 87 (77,7%) по сравнению с больными, получившими стандартную лучевую терапию (СЛТ)

69 (75.8%, р=0,248) и ЛТ в динамическом режиме - 96 (73,8%, р=0,302).

16

Следует отметить, что частота острой токсичности кожи у больных 2 группы ассоциировалась с большим обьемом МЖ, у 103 (92%). При этом частота острой токсичности кожи 2 степени достоверно ниже в группе больных, получивших УГФЛТ 9 (8%) по сравнению с пациентами, получившими ЛТ в стандартном 13 (14.3%, р=0,048) и динамическом режимах фракционирования 23 (17.7%, р=0,043).

Таблица 2

Острая токсичность кожи в зависимости от режимов адьювантной лучевой

терапии.

Орган/ ткань 0 I II III IV Всего

Кожа Нет изменений % Очаговая слабовыраженная эритема, эпиляция, сухой эпидермит, (%) Яркая эритема, очаговый влажный эпидермит, умеренный отек (%) Сливной влажный эпидермит, выраженный отек(%) Геморраг ический Некроз (%) Частота острых лучевых реакций

СЛТ (2Гр) 9 (9.9%) 69 (75.8%) 13 (14.3%)» 0 0 82(90.1%)

Гипофр. ЛТ (ЗГр) 16 (14,3%) 87 (77.7%) 9 (8,0%)* 0 0 96(85.7%)

Динам. ЛТ (5Гр) 11 (8.5%) 96 (73.8%) 23 (17.7%)* 0 0 119(91.5%)

Всего 36 (10.8%) 252 (75.7%) 45 (13,5%) 0 0 297(89,2%)

р=0,048 - II степень острой токсичности достоверно реже встречается при УГФЛТ

относительно двух других режимов.

ПЛП чаще наблюдались при проведении ЛТ в динамическом режиме фракционирования (53,8%). Частота ПЛП была ниже при проведении ЛТ в ускоренном режиме (35,7%). При проведении ЛТ в стандартном режиме, ПЛП проявились в 42,8% случаях. Сравнительный анализ частоты ПЛП в рассмотренных режимах показал достоверную разницу при проведении ЛТ в ускоренном режиме фракционирования относительно динамического (35,7% против 53,8% соответственно, р=0,002). При проведении СЛТ ПЛП проявились в 42,8% случаях, что существенно не отличалось от проведения ЛТ в УГФ режиме (35,7%). Ни у одной пациентки не было выявлено ПЛП нормальных тканей 3 и 4 степени.

Таблица 3

Частота поздних лучевых повреждений нормальных тканей в зависимости от режима адьювантной лучевой терапии.

ПЛП Режим лучевой терапии Вся группа

1 группа 2 группа 3 группа

Абс. Отн. Абс. Отн. Абс. Отн. Абс. Отн.

Да 39 42.8 40 35.7* 70 53.8* 149 44.7

нет 52 57.2 72 64.3 60 46.2 184 55.3

Всего 91 100,0 112 100,0 130 100,0 333 100,0

*р<0,002 - частота ПЛП достоверно реже встречается при использовании режима УГФ ЛТ по сравнению с динамическим режимом облучения.

Лучевые повреждения со стороны кожи выявлены у 46 (13,8%) пациенток. Из них 1 степень лучевых повреждений кожи наблюдалась у 22 (6,6%) больных. Лучевые повреждения кожи 2 степени диагностированы у 24 (7,2%) пациенток. Лучевые повреждения ПЖК выявлены у 78 (23,4%) больных. Из них 1 степень лучевых повреждений ПЖК отмечена у 38 (11,4%) пациенток. Лучевые повреждения ПЖК 2 степени были выявлены у 40 (12%) больных. Лучевой пульмонит 1 степени был диагностирован у 24 (7,2%) больных, как незначительные изменения при рентгенографии, клинические проявления не отмечались. Лучевой перикардит 1 степени был выявлен на ЭКГ в виде бессимптомной инверсии зубца Т и изменения БТ только у 1 (0.3%) больной с левосторонней локализацией опухоли при послеоперационном облучении в режиме динамического фракционирования. Ни у одной пациентки не было выявлено ПЛП 3 и 4 степени. Частота ПЛП ПЖК была достоверно выше при проведении ЛТ в динамическом режиме 26,9% относительно УГФ ЛТ (19,6%, р=0,047). Лучевые пульмониты также были чаще диагностированы при проведении ЛТ в динамическом режиме (8,5%) относительно ускоренного (5,4% р=0,049) и стандартного курса (7,7%).

Таблица 4

Локализация и частота поздних лучевых повреждений нормальных тканей в зависимости от режима адьювантной лучевой терапии.

Виды ПЛП Режим лучевой терапии Вся группа

1 группа 2 группа 3 группа

Абс. Отн. Абс. Отн. Абс. Отн. Абс. Отн.

Кожа 11 12,1 12 10.7 23 17.7 46 13.8

Подкожная жировая клетчатка 21 23,1 22 19.6 35 26.9 78 23.4

легкие 7 7.7 6 5.4 11 8.5 24 7.2

сердце 0 0,0 0 0,0 1 0,8 1 0,3

нет 52 57,1 72 64,3* 60 46,2* 184 55,3

Всего 91 100,0 112 100,0 130 100,0 333 100,0

*р=0,01 - во второй группе достоверно чаще отсутствуют ПЛП по сравнению с 3 группой.

Косметические результаты лечения были оценены у всех больных. Прекрасные и хорошие результаты лечения получены у большинства 241(72,4%) пациенток. Прекрасные и хорошие косметические результаты получены у 89 (79,4%) больных, получивших УГФ режим ЛТ. При проведении ЛТ в стандартном и динамическом режимах данные показатели составили 67 (73,6%) и 85 (65,4%), соответственно (разница результатов статистически достоверна, р=0,049 при сравнении режима УГФ и динамическим режимом).

Сравнительная оценка полученных результатов косметического эффекта в зависимости от различных режимов ЛТ не демонстрирует существенных различий в группах. Наибольшая частота удовлетворительных и плохих результатов лечения наблюдается у больных, получивших динамический режим фракционирования - 45 (34,6%), что коррелировалось с высокой частотой ПЛП у данной группы больных. На удовлетворительный и плохой косметические результаты лечения влияла не только техника хирургического лечения, а также ПЛП 2 степени. В 1 группе больных, получивших СЛТ, удовлетворительный и плохой косметические

результаты лечения были отмечены у 16 (17,6%) и 8 (8,8%) пациенток соответственно. Из них у 11 (12%) больных неудовлетворительные результаты лечения были связаны с ПЛП 2 степени, а у 13 (14,4%) с техникой хирургической операции. Во 2 группе больных, получивших УГФ I режим, удовлетворительный и плохой косметические результаты лечения были обусловлены в 12 (10,7%) случаях ПЛП 2 степени, а в 11 (9,8%) случаях - техникой хирургических операций. У больных 3 группы, получивших динамический режим фракционирования на удовлетворительные и плохие косметические результаты лечения в 17 (13%) случаях оказывали влияние ПЛП 2 степени, а в 28 (21,6%) - техника хирургической операции.

Рисунок 1

Косметический эффект лечения в зависимости от режима адьювантной

лучевой терапии.

И прекрасный □ хороший □ удовлетворительный ■ плохой

Многофакторный анализ

Нами был изучен многофакторный анализ с целью выявления причин, приводящих к прогрессированию заболевания. Получены | наиболее неблагоприятные признаки прогноза прогрессирования: размер

опухоли, соответствующий символу Т2, наличие инвазии, некроза опухоли, раковых эмболов в лимфатических щелях и кровеносных сосудах, 2 и 3 степень злокачественности опухоли, поражение метастазами более 2-ух ЛУ, не проведение ХТ, возраст до 50 лет.

В результате проведения многофакторного анализа были получены коэффициенты веса для каждого включенного в прогноз признака и входящих в него градаций. На основании данных выделена группа благоприятных и неблагоприятных признаков прогноза прогрессирования заболевания. На основании проведенного многофакторного анализа получен метод индивидуального прогноза больных, перенесших органосохраняющее лечение по поводу РМЖ 1-ПА стадий, который с вероятностью 88,3% сможет прогнозировать прогрессирование заболевания.

Выводы

1. Ускоренный гипофракционированный режим адьювантной лучевой терапии после радикальных резекций молочных желез улучшает результаты 5-летнего локального контроля. После ускоренного гипофракционированного режима радиотерапии локальных рецидивов не выявлено ни у одной больной. Частота локальных рецидивов после стандартной и динамической лучевой терапии была одинакова и составила 0.9%.

2. Гипофракционированный ускоренный режим лучевой терапии достоверно улучшает показатели 5-летней безрецидивной выживаемости до (98%) по сравнению с лучевой терапией в стандартном (94.5%) и динамическом (92.2%) режимах радиотерапии (р=0,0345).

3. Отмечено достоверное снижение острой токсичности кожи 2 степени после гипофракционированной лучевой терапии (8%) по сравнению со стандартной (14.3%) и динамической (17,7%) (р=0,048).

4. Выявлено достоверное снижение частоты поздних лучевых повреждений

нормальных тканей 1-2 степени при проведении лучевой терапии в

21

ускоренном гнпофракцнонированном режиме (35,7%) относительно динамического фракционирования (53,8%, р=0,002). Не выявлено достоверных различий в частоте поздних лучевых повреждений нормальных тканей 1-2 степени между ускоренным и стандартным режимами лучевой терапии (35,7% , 42,8%, соответственно).

5. Прекрасные и хорошие косметические результаты лечения получены у большинства 241 (72,4%) пациенток. Гипофракционированный ускоренный режим адьювантной лучевой терапии не ухудшает результаты косметического эффекта лечения. Прекрасный и хороший косметический результаты были достигнуты у 79,4% больных, получивших ускоренный режим радиотерапии, у 73,6% - после стандартной лучевой терапии и в 65,4% случаях после динамического режима фракционирования, что достоверно хуже относительно УГФ режима (р=0,049).

6. На основании проведенного многофакторного анализа получен метод индивидуального прогноза больных, перенесших органосохраняющее лечение по поводу РМЖ 1-НА стадий, который с вероятностью 88,3% сможет прогнозировать прогрессирование заболевания.

Практические рекомендации Предложенный ускоренный гипофракционированный режим адьювантой лучевой терапии после органосохраняющих операций при раке молочной железы 1-НА стадий представляет собой удачное сочетание параметров дозы за фракцию, продолжительности облучения и общей дозы. Характерной особенностью этого режима является повышение уровня контроля опухоли, показателей 5-летней безрецидивной выживаемости по сравнению со стандартной лучевой терапией и лучевой терапией в динамическом режиме фракционирования, при этом существенно снижены ранние и поздние лучевые повреждения нормальных тканей без ухудшения косметических результатов лечения. Данный режим фракционирования может быть рекомендован для дальнейшего использования в клинической практике.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ефимкина, Ю.В. Применение гипофракционированных режимов лучевой терапии после органосохраняющих операций по поводу рака молочной железы 1-НА стадий/ Ю.В. Ефимкина, И.А. Гладилина, М.И. Нечушкин, М.А.Шабанов, В.А.Уйманов// Журн. Опухоли женской репродуктивной системы, маммология /гинекология. - февраль 2010.- С.26-30.

2. Ефимкина, Ю.В. Сравнительный анализ отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы 1-ИА стадий в зависимости от основных прогностических факторов/ Ю.В. Ефимкина, И. А. Гладилина, М.И. Нечушкин// Журн. Опухоли женской репродуктивной системы, маммология /гинекология. - апрель 2010,- С.6-10.

3. Ефимкина, Ю.В. Гипофракционированные режимы лучевой терапии после органосохраняющих операций по поводу рака молочной железы 1-ИА стадий/ Ю.В. Ефимкина, И.А. Гладилина, М.И. Нечушкин, О.В. Козлов// Журн. Опухоли женской репродуктивной системы, маммология /гинекология. - октябрь 2011. - С.45-53.

Список сокращений

БВ - безрецидивная выживаемость

УГФЛТ - ускоренная гипофракционированная лучевая терапия

ЛТ - лучевая терапия

ЛУ - лимфатические узлы

МЖ - молочная железа

РМЭ - радикальная мастэктомия

ОВ - общая выживаемость

ПЖК - подкожная жировая клетчатка

ПЛП - поздние лучевые повреждения

РМЖ - рак молочной железы

РОД - разовая очаговая доза

СОД - суммарная очаговая доза

СЛТ - стандартная лучевая терапия

УГФ - ускоренное гипофракционирование

ХТ - химиотерапия

Подписано в печать 16.02.12 Формат 60x84/16 Бумага офисная «БуеІоСору». Тираж 100 экз. Заказ № 290 Отпечатано на участке множительной техиники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМП 115478, г. Москва, Каширское ш., 24