Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Лучевая терапия в органосохраняющем лечении рака молочной железы I-II-III стадий

Нап

Баранова Мадина Петровна

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ В ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕМ ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 1-П-Ш стадий

14.00.14 — онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 2009

003479050

Работа выполнена в хирургическом отделении диагностики опухолей Научно-исследовательского института клинической онкологии Учреждения Российской академии медицинских наук Российского Онкологического Научного Центра имени Н.Н.Блохина РАМН (директор — академик РАН М.И.Давыдов)

Научные руководители:

Доктор медицинских наук Михина Зоя Петровна

Доктор медицинских наук Ожерельев Александр Святославович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Матякин Григорий Григорьевич Доктор медицинских наук, профессор Петерсон Сергей Борисович

Ведущее учреждение — ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический Университет Росздрава

Защита состоится « в на заседании специализи-

рованного совета К.001.017.01 при Российском Онкологическом центре им.Н.Н.Блохина РАМН (115478 Москва, Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Российского Онкологического Научного Центра имени Н.Н.Блохина РАМН.

Автореферат разослан «

» 200 Fr.

Ученый секретарь Диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор 1 /

Ю.А.Барсуков

Введение

Рак молочной железы занимает первое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женского населения, составляя 19,4% (Давыдов М.И., Е.М.Аксель, 2005). Отмечается рост заболеваемости раком молочной железы во всех развитых странах мира. В связи со стабильным ростом заболеваемости увеличилось и число умерших от рака молочной железы. Число заболевших в России в 1991 г. составляло 31,9 тысяч, а в 1998 г. увеличилось до 39 тысяч (Аксель Е.М., Летягин В.П., 1998; Трапезников H.H. и соавт., 2000).

Новые тенденции в подходах к лечению рака молочной железы, наблюдаемые в последние годы, связаны с отходом от излишне агрессивной хирургической тактики и обусловлены успехами ранней диагностики, поиском эффективных комбинаций оперативного лечения с лучевым и химиогормональ-ным воздействием.

В последние два десятилетия стали интенсивно разрабатываться альтернативные подходы к лечению рака молочной железы, основной идеей которых явилось выполнение органосохраняющих операций в сочетании с лучевой и химиогормональной терапией. Преимущество подобной тактики заключается в меньшей травматичности, хорошем косметическом эффекте, благоприятных условиях для проведения социальной и трудовой реабилитации больных.

Сравнительный анализ лечения заболевания I-II стадий по данным ряда авторов не показал различий в безрецидивной и общей выживаемости больных, которым выполнена радикальная мастэктомия в сравнении с результатами лечения аналогичных больных после радикальной резекции молочной железы и последующей лучевой (J1T) и химиолучевой терапией.

При проведении адъювантной J1T общепринятым является подведение суммарной очаговой дозы на всю молочную железу в пределах 50 Гр. Вопросы о необходимости дополнительного локального облучения опухоли или ложа удаленной опухоли, показания к облучению лимфатических регионар-

ных коллекторов решаются индивидуально с учетом статуса больной, особенностей роста опухоли, целей каждого из адъювантных методов лечения. Основными показателями, которые определяют эффективность лечения РМЖ 1-И стадий, являются частота местных рецидивов, отдаленных метастазов, общая и безрецидивная выживаемость, число умерших от рака молочной железы. Для изучения указанных показателей требуется наблюдение за больными не менее пяти лет. В то же время бурное развитие исследований по биологии опухолей молочной железы за последние пять лет, открытие новых маркеров, характеризующих рост опухоли, особенностей метастазирования, формирования групп прогноза делают актуальным проведение тщательного всестороннего анализа имеющегося ретроспективного клинического материала по лечению больных 5-10-летней давности.

Цель исследования

Повышение эффективности органосохранного лечения рака молочной железы 1-П-Ша стадий, при использовании различных методик лучевой терапии с учетом прогностических факторов.

Задачи исследования

1. Изучить частоту местных рецидивов после органосохранного лечения в зависимости от методик ЛТ.

2. Изучить характер и частоту отдаленных метастазов в зависимости от видов адъювантной терапии.

3. Оценить 5-10-летние отдаленные результаты органосохраняющего лечения больных раком молочной железы 1-П-Ша стадий.

4. Сформировать группы больных с благоприятным и неблагоприятным прогнозом на основании анализа клинических, морфологических и биохимических критериев.

5. Определить показания для проведения пред- и послеоперационной ЛТ в группе больных, получающих органосохранное лечение.

Научная новизна

На большом клиническом материале впервые в России были изучены непосредственная эффективность и влияние предоперационной лучевой терапии на безрецидивную и общую выживаемость. Был проведен сравнительный анализ комбинации послеоперационной лучевой и химиотерапии, по срокам проведения и последовательности химиолучевой терапии. Проведен подробный анализ общей и безрецидивной выживаемости по многим прогностическим факторам: возраст, размер опухоли, количество пораженных лимфатических узлов, гистологическая форма, рецепторный статус. Полученные данные легли в основу разработки критериев для проведения предоперационной локальной лучевой терапии в сочетании с послеоперационным облучением всей молочной железы.

Научно-практическая значимость

Выбор наиболее рационального метода терапии рака молочной железы сложен и до настоящего времени окончательно не определен. При планировании лечения учитывались показатели, которые были общепринятыми до 1998 г. При анализе 5-10-летней выживаемости, исследовании частоты местных и отдаленных метастазов определены факторы, характеризующие больного (возраст, менструальный статус), активность первичной опухоли (стадия, наличие раковых эмболов в сосудах, состояние лимфатических узлов), особенности адъювантных методов лечения. В работе определены сроки начала проведения лучевой терапии после оперативного лечения, сочетание с химиогормональным лечением. Проведенное ретроспективное исследование по теме диссертации важно для определения дальнейшей тактики лечения больных раком молочной железы с использованием органосохраняющих операций, адъювантной лучевой, химиолучевой и гормональной терапии с учетом последних научных достижений. Более агрессивное лечение больных молодого возраста, увеличение числа больных с использованием современных схем химиотерапии и гормонотерапии, исследование маркеров роста

опухоли (Her 2/neu, GFER), ангиогенеза, позволит уточнить группы прогноза и определить новую тактику лечения в дальнейших исследованиях для определенных групп больных.

Апробация работы

Диссертация апробирована 28 октября 2008 г. на совместной научной конференции с участием сотрудников хирургического отделения диагностики опухолей, отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения опухолей молочных желез, отделения радиохирургии, отделения лучевой терапии НИИ КО РОНЦ им H.H. Блохина РАМН, кафедры онкологии ГОУ ДПО РМА ПО Минздравсоцразвития РФ, а так же кафедры онкологии ММА им И.М. Сеченова.

Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, списка литературы, изложена на 111 страницах машинописного текста, включающего 31 источник отечественной и 145 источников зарубежной литературы. Текст иллюстрирован 57 таблицами и 5 рисунками.

ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА

В работе представлены результаты ретроспективного анализа органосо-храняющего лечения 387 больных раком молочной железы с I-II-1IIA стадиями. Лечение осуществлялось в НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина с 1986 по 1999 гг. Судьба больных была прослежена до 31.03.2004 г. с медианой 71,7 месяцев.

Больным выполнялись радикальные резекции молочной железы с дополнительной лучевой, химиолучевой и гормональной терапией.

В исследовании приняло участие 387 больных РМЖ. По видам лечения больные разделены на 2 основные сравниваемые группы: 1 группа (51 пациентка) не получала послеоперационного лучевого лечения, 2 группа (336 пациенток) получили лучевое лечение. Во второй группе 23 пациентки получа-

ли ЛТ как в пред-, так и в послеоперационном периоде, 313 пациенток получали ЛТ только в послеоперационном периоде.

Рисунок 1. Распределение больных по группам лечения

Четверть всех пациенток были в возрасте до 40 лет, 40% больных в возрасте от 40 до 50 лет, 35% — в возрасте старше 50 лет.

Больные РМЖ до 40 лет составили в 1 группе 13,7%, во 2 группе -26,2%, то есть в 2 раза достоверно реже и, напротив, больные старше 60 лет были в 2,8 раза чаще в 1 группе по сравнению со второй.

Рисунок 2. Распределение больных по возрасту в группах лечения

В репродуктивном периоде жизни находились 61,5% всех больных РМЖ, 23,3% — в постменопаузе. В 1 группе в 2,3 достоверно чаще больные находились в постменопаузальном периоде жизни и, напротив, во 2 группе преобладали пациентки с сохраненной репродуктивной функцией.

Распространенность опухолевого процесса определялась согласно отечественной классификации рака молочной железы (1986 г.) и международной классификаций по системе TNM (редакция 2006 г.). У 37,5% всех больных установлена I стадия РМЖ, у 36,4% — IIa стадия, у 10,3% больных - IIb стадия, у 15,8% — Illa стадия.

Рисунок 3. Распределение больных по стадиям в группах лечения

У больных 1 группы в 2 раза достоверно чаще выявлена 1 стадия заболевания, а у больных 2 группы - напротив, достоверно чаще установлена стадия РМЖ ША.

У всех 387 больных было микроскопическое подтверждение диагноза опухолевого заболевания. После морфологического исследования операционного материала у всех больных была получена дополнительная информация о гистологической форме опухоли, инвазии окружающих тканей, наличии метастатических узлов в подмышечной области. Инфильтративный про-токовый рак отмечен у 68,5% больных, инфильтративный дольковый — у 15,8%, прочие формы — 15,7% пациентов. К прочим формам опухолей мо-

лочной железы отнесены смешанные формы рака, медуллярная карцинома, папиллярный, слизистый и плоскоклеточный рак.

Распределение больных РМЖ 2-х групп по размерам первичной опухоли представлены в рисунке 4.

Рисунок 4. Распределение больных по размеру опухоли

У 11,4% больных РМЖ выявлены размеры опухоли до 1 см, у 40% — от 1 до 2 см, у 39,3% от 2 до 3 см и у 9,3% размеры опухоли превышали 3 см.

При этом, частота выявления опухоли до 2 см в диаметре достоверно выше была у больных РМЖ 1-й группы по сравнению со второй.

В общей группе несколько чаще (54%) поражалась правая молочная железа. В 74% случаев опухоль локализовалась в наружных квадрантах. Степень злокачественности определена у 209 больных: 1 ст. — 20,6%, 2 ст. — 54,1%, 3 ст. — 25,3%, показатели злокачественности не различались в группах лечения. Опухолевая инвазия сосудов и/или клетчатки, опухолевые эмбо-лы в сосудах, микрокальцинаты выявлены у 64 (16,5%) больных.

У 26,2% всех больных РМЖ выявлены отдаленные метастазы в лимфатических узлах, недостоверно чаще у больных 2 группы. Важно отметить, что частота выявления метастазов увеличивалась пропорционально количеству обследованных узлов, что подтверждает существующее мнение о необходи-

мости удалять и морфологически изучать не менее 6 лимфатических узлов, что будет точнее отражать прогностическое значение данного показателя.

У больных 2 группы выявлен отрицательный рецепторный статус опухоли (РЭ-РП-) в 37,6% случаев, в первой группе — 27,7%, однако эта разница была не достоверной.

Таким образом, проведенный анализ клинических показателей больных 1 и 2 групп лечения выявил достоверные различия для части из них. Больные 1 группы, где применялось только хирургическое лечение, исходно имели более благоприятные прогностические признаки, чем пациентки 2 группы, у которых в послеоперационном периоде проводилась лучевая терапия.

Локальные методы лечения: хирургический и лучевой.

Операции проводились у всех 387 больных. Всем больным исследования выполнялась радикальная резекция молочной железы, в случае медиальных локализаций опухоли операции выполнялись из двух разрезов: широкое иссечение сектора вместе с опухолью молочной железы и через разрез в подмышечной области выполнялась лимфодиссекция.

Известно, что характер заживления послеоперационного рубца и наличие лимфореи оказывают определенное влияние на сроки начала проведения послеоперационного облучения и адъювантной химиотерапии. В большинстве случаев послеоперационная рана заживала первичным натяжением - у 365 (92%) из 387 больных, заживление вторичным натяжением наблюдалось у 31 (8%) пациенток.

Как указывалось ранее, послеоперационная лучевая терапия молочной железы была проведена у 336 больных (2 группа). Облучение регионарных зон выполнялось с учетом локализации первичной опухоли, числа пораженных лимфоузлов (4 и более) и морфологических особенностей (опухолевые эмболы в сосудах, инвазия клетчатки и др.).

Всем 336 больным проводилось тотальное облучение оперированной молочной железы после операции. У 23 пациенток из 336 (6,8%) перед операцией подводились две фракции по 5 Гр на первичную опухоль молочной железы («перевернутый буст») с последующим послеоперационным облучением всей железы. У 54% больных лечение осуществлялось на гамма аппаратах, у 46% — на ускорителях.

Облучение одной молочной железы осуществлено у 211 (62,8%) пациенток, молочной железы и регионарных узлов у 125 (37,2%).

Считается, что адекватная противоопухолевая доза при облучении молочной железы должна быть в пределах 50Гр, которая подводится в течение 5-6 недель фракциями 1,8-2,0 Гр, в режиме пять фракций в неделю. Дозы на регионарные зоны лимфоотока должны быть в пределах 40-46 Гр. В нашем исследовании у 336 больных суммарные дозы на молочную железу составляли в среднем 50 Гр. Однако у части больных по разным причинам дозы были меньше или больше 50 Гр.

Таблица 1

Распределение больных по суммарным очаговым дозам (СОД в Гр)

Группы с разными СОД Показатели СОД колебания и (медиана) Число больных абс. и в (%)

Менее 50 Гр 34-49 (45) 63 (18,8)

50 Гр 50 (50) 173 (51,5)

Более 50 Гр 52-74 (57) 100 (29,7)

Всего больных 34-74 (50) 336(100)

В группу, где СОД превышала 52Гр, вошли 23 пациентки с пердопера-ционным локальным облучением опухоли молочной железы.

Адьювантная полихимиотерапия (ПХТ) использовалась после оперативного вмешательства у части больных в 1 группе и в двух вариантах во 2 группе — одновременно с лучевой терапией (химиолучевая терапия) или после окончания облучения молочной железы (отсроченная ПХТ).

Последовательность проведения XT в комплексе первичного лечения

Последовательность применения полихимиотерапии Число больных - абс. и в (%)

1 группа лтн 2 группа ЛТ (+) всего больных

Химиотерапия последовательная 12 (23,5) 62(18,4) 74(19,1)

Химиотерапия одновременно с облучением - 58(17,3) 58 (15,0)

Химиотерапия не проводилась 39 (76,5) 216(64,3) 255 (65,9)

Всего больных 51 (100) 336(100) 387 (100)

Так же 187 (48,7%) больным по данным рецепторного статуса был назначен тамоксифен (20 мг в сутки), 11 (2,8%) пациенткам репродуктивного возраста было выполнено лучевое отключение яичников (РОД 4 Гр, СОД 16 Гр) и 2 (0,5%) пациенткам выполнена двусторонняя овариэктомия.

Краткий анализ химиотерапии, как адыовантного метода лечения РМЖ

Из 387 больных у 132 проводилась профилактическая полихимиотерапия после операции, у 231 —-не проводилась, у 24 нет данных.

Имелись данные о схемах, дозах препаратов, количестве курсов у 111 больных из 132. Схема CMF использована у 99 из 111 (89,0%), у 11% больных — схема Купера, CAF. Проведены от 1 до 6 курсов XT, медиана 6. У 106 больных после операции проводилась лучевая терапия (JIT) и химиотерапия (XT). У 49 из них XT начиналась после окончания JIT, у 57 — одновременно с ЛТ. Курсы CMF не влияли отрицательно на проведение ЛТ в плане острых лучевых реакций и не увеличивали продолжительность ЛТ.

XT преимущественно проводилась у больных с 2В —-ЗА стадиями, при пораженных лимфатических узлах, при местной активности опухоли, что соответствовало практике ведущих зарубежных клиник.

Методика статистической обработки материала

Отдаленные результаты анализировались на 15.03.2004г. Все сведения были закодированы и внесены в базу данных на основе стандартного пакета программ Microsoft Excel 7,0 для Windows 2000. Статистическая обработка материала проведена с использованием программ: Statistica для Windows (Statsoft Inc., 1998, Version 6.0), MS Exel. При изучении выживаемости использовался интервальный медод построения таблиц дожития («life-table). Достоверность полученных различий оценивалась с использованием статистического теста Mantel-Haenszel (MN) для выживаемости, который основывался на сопоставлении фактического и ожидаемого числа умерших. Достоверным считалось различие с вероятностью не менее 95% (р<0,05). Параметры, подчиняющиеся нормальному распределению, анализировались с применением параметрического критерия Стьюдента (t). Измерение и оценка достоверности связи между различными параметрами проводилась с помощью коэффицента корреляции г — Пирсона.

Результаты проведенных исследований

Местные рецидивы возникли у 35 больных (9,0%), из них в оперированной молочной железе — в 29 наблюдениях: в послеоперационном рубце -18 (62%), вне рубца (в ткани оставшейся железы) — 11 (38%). Медиана сроков развития рецидива составила 3,4 года.

Отдаленные метастазы развились у 54 больных, что составило 13,9%. Медиана сроков развития отдаленных метастазов составила 3,5 года.

За время наблюдения у 18 больных выявлен рак в другой молочной железе. Указанные случаи мы расценивали как первично множественный рак и не включали их в число отдаленных метастазов.

Рисунок 5. Частота рецидивов и метастазов в зависимости от метода лечения

У больных РМЖ обеих групп отдаленные метастазы достоверно чаще обнаруживали у больных с рецидивом. В группе больных без облучения в 4 раза достоверно чаще выявляли рецидивы (21,6% в 1 группе против 5,4% во 2 группе).

Частота выявления как рецидивов, так и метастазов была наибольшей у больных до 40 лет, а также у больных репродуктивного периода жизни по сравнению с постменопаузой.

Таблица 3

Частота рецидивов и метастазов в зависимости от возраста

Возрастные группы Число больных — абс. и в (%)

всего больных рецидивы метастазы

1 группа (до 40 лет) 95 14(14,7) 19 (20,0)

2 группа (41-50) 154 11(7,1) р 1,2=0,053 22(14,3)

3 группа (51 и выше) 138 4 (2,9) р 1,3=0,001 13 (9,4) р 1,3=0,022

Всего больных 387 29 (7,5) 54(14,0)

Частота выявления отдаленных метастазов достоверно повышалась у больных II Б, ША стадий более чем в 2 раза (р=0.0001) и не было различий по частоте местных рецидивов.

Частота рецидивов и метастазов в зависимости от стадии рака

Стадия Число больных - абс. и в (%)

всего больных рецидивы МТС

I ст (1 гр) 145 13 (9,0) 14 (9,7)

IIА (2 гр) 139 9 (6,5) 14(10,1)

IIБ (3 гр) 40 6(15,0) 11(27,5)

ША (4 гр) 63 1 (1,6) 15(23,8)

Всего больных 387 29 (7,5) 54(14,0)

Частота выявления отдаленных метастазов в 2,5 раза достоверно повышалась у больных РМЖ при наличии поражения лимфатических узлов.

Таблица 5

Частота рецидивов и метастазов в зависимости от показателя N0 и N1-2

Наличие пораженных лимф, узлов Число больных - абс. и в (%)

Всего больных рецидивы метастазы

Есть (1 гр) N1-2 101 7(6,9) 26 (25,7)

Нет (2 гр) N0 286 22 (7,7) 28 (9,8) р=0,0001

Всего больных 387 29 (7,5) 54 (14,0)

Таким образом, в результате однофакторного анализа мы получили данные о достоверном влиянии на частоту рецидивов и метастазов возраста больных и менструального статуса, а на частоту отдаленных метастазов — состояния регионарных лимфатических узлов, стадии заболевания.

Сроки появления рецидивов и метастазов отличались в разных группах лечения: после операции медиана появления рецидива — 1,7 г, метастазов — 4,2 г, в группе с лучевой терапией медиана появления рецидива 4,5 г, метастазов — 3,2 г, в группе с предоперационным локальным облучением опухоли местных рецидивов не было, медиана возникновения метастазов 7 лет, суммарно в группе с ЛТ: медиана рецидивов 4,5 г, метастазов 3,4 г.

Сроки появления рецидивов и метастазов

в зависимости от методик лечения

Лечение Рецидивы - абс. и (%), сроки (колебания, медиана в годах) Метастазы - абс. и (%), сроки (колебания, медиана в годах)

Операция 51 11 (21,6%) (0,7-16,3, мед. - 1,7) 8(15,7%) (1,2-9,5, мед.-4,2)

Операция + ЛТ 336 18(5,4%) (0,5-7,7, мед.-4,5) 46(13,7%) (0,4-8,1, мед.-3,4)

В группе больных РМЖ, подвергнутых ЛТ, при низких СОД 40 Гр частота рецидивов была наибольшей у больных до 40 лет (33,3%) и минимальной у больных старше 50 лет независимо от дозы СОД. При увеличении дозы СОД до 60 Гр частота рецидивов у больных моложе 40 лет снижалась до 0%.

Рисунок 6. Частота рецидивов у больных 2 группы в зависимости от возраста и дозы СОД

Эти данные показывают, что больные до 40 лет особенно, и больные до 50 лет требуют обязательного дополнительного облучения молочной железы в дозах не менее 50 Гр, не зависимо от стадии, наличия метастатических лимфатических узлов, размеров опухоли и т.д.

В группе больных РМЖ, подвергнутых ЛТ, при низких СОД 40 Гр частота рецидивов была в 3 раза чаще у больных с рецептор-отрицательными опухолями (21,4% против 7,1%) и снижалась при увеличении СОД. При СОД от 50 Гр и более частота рецидивов не была связана с рецепторным статусом опухоли.

В группе больных РМЖ без лучевого лечения, частота выявления рецидивов была пропорциональна размеру первичной опухоли. При размере опухоли более 2 см у трети пациенток с только оперативным лечениием развились рецидивы. В то же время, при проведении ЛТ риск рецидива снижался более чем в 10 раз. При небольших размерах опухоли риски рецидива были сопоставимы при всех видах лечения.

В группе больных РМЖ с рецептор-положительными опухолями, получавших терапию тамоксифеном обнаружили минимальную частоту рецидивов 6% и наибольший срок между лечением и их возникновением (медиана 5,0 лет). В группе больных с рецептор-положительными опухолями, не получавших гомонотерапию частота рецидивов была в 2 раза выше (12%), а медиана срока их развития всего 1,6 года. В группе больных с рецептор-отрицательными опухолями частота рецидивов составила 8%, а медиана сроков их возникновения составила всего 1,7 года.

Во всех группах частота отдаленных метастазов различалась незначительно, однако медиана сроков развития отдаленных метастазов при проведении ГТ у больных с рецептор-положительными опухолями составила 4,1 года, в группе больных с рецептор-отрицательными опухолями — всего 1,5 года. Различия однако, недостоверны.

К группе благоприятного прогноза отнесены пациентки с возрастом старше 40 лет, 1-И степенью злокачественности и без поражения лимфатических узлов (78 пациенток, более трети больных РМЖ 1-Н стадий).

К группе неблагоприятного прогноза отнесены пациентки с возрастом до 40 лет, либо с 3 степенью злокачественности, либо с наличием поражения лимфатических узлов, то есть при наличии любого из неблагоприятных факторов (131 пациентка, около 2/3 больных РМЖ 1-Н стадий).

При проведении только оперативного лечения у каждой третьей пациентки с неблагоприятным прогнозом и у каждой восьмой с благоприятным прогнозом развивался рецидив заболевания.

Применение ЛТ в послеоперационном периоде снижало риск развития рецидива примерно в 6 раз у больных с неблагоприятным прогнозом и в 7 раз у больных с благоприятным прогнозом.

Применение ЛТ в пред- и в послеоперационном периоде показало низкий риск развития рецидива у больных РМЖ.

В то же время, в группе с неблагоприятным прогнозом частота развития метастазов не была связана со схемой лечения, тогда как в группе с благоприятным прогнозом — риск развития метастазов был наименьшим у больных, получавших ЛТ как в пред-, так и в послеоперационном периоде.

При проведении только оперативного лечения у каждой третьей пациентки с неблагоприятным прогнозом и у каждой восьмой с благоприятным прогнозом развивался рецидив заболевания.

Применение ЛТ в послеоперационном периоде снижало риск развития рецидива примерно в 6 раз у больных с неблагоприятным прогнозом и в 7 раз у больных с благоприятным прогнозом.

Применение ЛТ в пред- и в послеоперационном периоде показало низкий риск развития рецидива у больных РМЖ.

Рецидивы и метастазы в разных группах прогноза

Из всей выборки больных (387 человек) были составлены прогностические группы, с учетом отдельных значимых признаков. В первом варианте учитывались возраст, степень злокачественности, наличие пораженных лимфатических узлов. К группе с плохим прогнозом отнесены больные до 40 лет, с III степенью злокачественности, пораженными лимфатическими узлами, к благоприятному — больные старше 40 лет, с I и II степенью злокачественности, с интактными лимфатическими узлами, остальные — отнесены к про-

межуточной группе. Имели три признака 209 больных, распределение по группам прогноза и методам лечения представлено в таблице 7.

Таблица 7

Распределение больных в группах прогноза по трем признакам

Лечение Число больных - абс. и в (%)

плохая промежуточная благоприятная

Операция 27 - 11 (40,7%) 16(59,3%)

Оп + ЛТ 182 3 (1,6%) 117(64,3%) 62 (34,1%)

Всего 209 3 (1,4) 128 (61,2%) 78 (37,4%)

Как видно из таблицы 7 наибольшее количество больных с благоприятным прогнозом было в группе с одной операцией, и только 3 больных имели плохой прогноз по трем признакам.

Из таблицы 8 следует, что частота местных рецидивов в группе с благоприятным прогнозом была ниже как в группе оперативного лечения, так и в группе с комбинированным лечением.

Таблица 8

Рецидивы в группах лечения в зависимости от прогноза

Лечение Число рецидивов /число больных, абс. и (%)

плохая промежуточная благоприятная нет степени злокач.

Операция 51 (1 гр) - 4/11 (36,4%) 2/16(12,5%) 5/24 (20,8%)

Оп + ЛТ 336 (2 гр) 0/3 6/117(5,1%) р 1,2=0,0003 1/62 (1,6%) р 1,2=0,047 11/154 (7,1%) р 1,2=0,03

Всего 387 (3 гр) " 0/3 10/128(7,8) 3/78 (3,8) 16/178 (9,0)

При втором варианте формирования групп прогноза учитывались два признака: возраст и состояние лимфатических узлов (плохой — возраст до 40

лет, пораженные л/у, благоприятный — более 40 лет, л/у не поражены, остальные — промежуточный). Имели 2 признака все больные

Таблица 9

Распределение больных в группах прогноза по двум признакам

Лечение Число больных - абс. и в (%)

плохая промежуточная благоприятная

Операция 51 1 (2%) 15 (29,4%) 35 (68,6%)

Оп + ЛТ 336 25 (7,4%) 129 (38,4%) 182 (54,2%)

Всего 387 26 144 217

Как видно из таблицы 9 наибольшее количество больных с благоприятным прогнозом было в группе с одной операцией, и 26 больных имели пло-

хой прогноз по двум признакам.

Таблица 10

Рецидивы в разных группах прогноза

Лечение Число рецидивов /число больных, абс. и (%)

плохая промежуточная благоприятная

Операция 51 1/1 4/15 (26,7%) 6/35(17,1%)

Оп + ЛТ 336 1/25 (4%) 13/129(10,1%) 4/182 (2,2%)

Всего 387 2/26 (7,7%) 17/144(11,8%) 10/217(4,6%) р2,3=0,01

Как следует из таблицы 10 в общей группе частота рецидивов была достоверно меньше при благоприятном прогнозе по сравнению с промежуточным, в группах лечения тенденция сохранялась.

В таблице 11 представлены данные о частоте отдаленных метастазов в зависимости от групп прогноза. Отмечаются высокие показатели метастазов в группе плохого прогноза с уменьшением — в промежуточной группе и.са-

мыми низкими показателями — при благоприятном прогнозе. В общей группе все различия высоко достоверны.

Таблица 11

Метастазы в группах с разны группах прогноза

Лечение Число метастазов /число больных, абс. и (%)

плохая промежуточная благоприятная

Операция 51 1/1 3/15 (20%) 4/35(11,4%)

Операция + ЛТ 336 9/25 (36%) 22/129 (17,1%) 15/182 (8,2%)

Всего 387 10/26 (38,5%) 25/144(17,4%) р 1,2=0,015 19/217(8,8%) р 1,3=0,0001

р 2,3=0,015

5-летняя выживаемость не различалась в группах лечения, но 10-летняя была достоверно ниже в группе с одной операцией при сравнении с больны-

ми, у которых после операции проводилась ЛТ.

Таблица 12

Выживаемость в зависимост и от возраста

Возрастные группы, число больных Выживаемость в %, р - критерий достоверности

5 лет 10 лет

1 группа (до 40 лет) 95 92,6 80,1

2 группа (41-50) 154 95,7 90,1 р 1,2=0,03

3 группа (51 и старше) 138 95,1 89,5 р 1,3=0,045

Достоверное различие отмечено только для 10-летней выживаемости: больные до 40 лет жили меньше по сравнению с другими двумя возрастными группами. Не отмечено различий в 5- и 10-летней выживаемости у женщин с различной менструальной функцией (5 лет жили 94-98%, 10 лет — 85,692,3%).

Безрецидивная выживаемость в зависимости от проведенного лечения

Группы, число больных Выживаемость в %, р - критерий достоверности

5 лет 10 лет

1 группа Операция ± ХТ 51 78,6 63,4

2 группа Операция +ЛТ 336 89,8 79,0 р! ,2=0,006

Безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость была достоверно выше у больных с адъювантной лучевой терапией.

5-летняя общая выживаемость не различалась в группах лечения, но 10-летняя была достоверно ниже в группе с одной операцией при сравнении с больными, у которых после операции проводилась ЛТ.

Выживаемость больных 1 и 2 груп

Рисунок 7. Общая выживаемость в зависимости от методов лечения

10-летняя выживаемость была достоверно меньше у больных с II и III стадией, при которых была выявлена большая частота отдаленных метастазов при сравнении с I и II, хотя частота рецидивов не различалась.

Стадия

730 1460 2190 2S20 365О 4330 5110 5840 365 1095 1825 2555 3285 4015 4745 5475 6205

Выживаемость а зависимости от стадии

Рисунок 8.10-летняя выживаемость в зависимости от стадии

Таким образом, безрецидивная и общая 10-летняя выживаемость была достоверно выше в группе с лучевой терапией (80,1% безрецидивная и 90,1% общая), чем в группе без облучения (63,4% безрецидивная и 79% общая). Так же на 10-летнюю выживаемость влиял возраст: до 40 лет — 80%, от 41 года — 90%. 10-летняя выживаемость была достоверно меньше у больных с II и III стадией, при которых была выявлена большая частота отдаленных метастазов при сравнении с I и II, хотя частота рецидивов не различалась. При изучении влияния локализации опухоли худшая 10-летняя выживаемость была у больных с опухолью во внутренних квадрантах железы при сравнении с наружной и центральной (через год при центральной локализации выживаемость снизилась до 78,1%). Наиболее значимыми были различия по 10-летней выживаемости больных с пораженными (74,8%) и непораженными (92,1%) регионарными лимфатическими узлами.

Длительность наблюдения (годы)

Рисунок 9. Выживаемость больных в зависимости

ОТ гистологических признаков (раковые эмболы в сосудах, инвазия окружающей клетчатки, прорастание капсулы лимфоузлов, микрокальцинаты)

Наличие раковых эмболов в сосудах, инвазии окружающей клетчатки, прорастания капсулы узлов, микрокальцинатов, определяемых при морфологическом исследовании снижало 10-летнюю выживаемость до 76% (без этих гистологических признаков выживаемость составила 90%).

При исследовании влияния рецепторного статуса снижение 10-летней выживаемости произошло в группах больных с опухолями отрицательными по эстрогенам.

ВЫВОДЫ

1. Отдаленные результаты лечения больных РМЖ достоверно различались при различных методах лечения. Так, наибольшая частота местных рецидивов выявлена в группе больных без лучевой терапии при сравнении с больными, получавшими послеоперационное лучевое лечение (21,6% против 5,8% соответственно, р=0,0001) Сроки развития местных рецидивов у больных, не получавших лучевого лечения были в 2,6 раза короче (медиана 1,7 лет), чем получавших (медиана 4,5 года).

2. Выявлены группы больных, у которых увеличение величины СОД достоверно снижает частоту развития местных рецидивов. Так, у больных моложе 40 лет частота рецидивов при СОД 40 Гр составила 33,3%, и снижалась до 0% при СОД 60 Гр, аналогичное снижение наблюдалось у больных в группе с 41 до 50 лет (с 14,3% до 4,5%), и у больных РМЖ старше 50 лет частота рецидивов была минимальной независимо от величины СОД.

3. Применение ГТ у больных РМЖ с рецептор-положительными опухолями снижало частоту местных рецидивов с 11,9% у больных без ГТ до 6% у больных с ГТ, при этом медиана сроков развития рецидивов увеличилась почти в 3 раза (1,6 лет без ГТ и 5 лет с ГТ).

4. Частота метастазов достоверно на различалась внутри групп лечения, но была достоверно выше в группе с благоприятным прогнозом (20,6% в группе с неблагоприятным прогнозом и 8,8% в группе с хорошим прогнозом).

5. При благоприятном прогнозе частота рецидивов и метастазов достоверно ниже при сравнении с показателями больных с неблагоприятным прогнозом (частота рецидивов 4,6% и 11,0% соответственно).

6. Безрецидивная и общая 10-летняя выживаемость была достоверно выше в группе с лучевой терапией (80,1% и 90,1%), чем в группе без облучения (63,4% и 79%). Так же на 10-летнюю выживаемость влияли: возраст, стадия, локализация опухоли и рецепторный статус.

7. Выявлены категории больных РМЖ, у которых применение лучевого лечения приводит к достоверному снижению частоты местных рецидивов. Так, у больных с размерами опухоли более 2 см при ЛТ частота местных рецидивов снижалась с 33,3% до 3% при схеме ОП+ЛТ и до 0% при схеме ЛТ+ОП+ЛТ.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Ожерельев A.C., Михина З.П., Игнатова Е.И., Баранова М.П. Анализ различных видов комбинированного лечения рака молочной железы Т1-2N0-1M0 после органосохраняющих операций //Онкология, — М. — апрель, 2004. — С. 14-38.

2. Ткачев С.И., Извекова О.В., Данилова B.C., Михина З.П., Баранова М.П.

Лучевая терапия при раннем, местнораспространенном и метастатическом раке молочной железы // Вестник Московского Онкологического Общества. — 5 (508). — 2004. — С.8

3. Михина З.П., Ожерельев A.C., Баранова М.П. Рецидивы и метастазы после органносохранного лечения рака молочной железы // III съезд онкологов и радиологов СНГ. — Минск, 2004.

4. Михина З.П., Ожерельев A.C., Баранова М.П. Рецидивы и метастазы после органосохранного лечения рака молочной железы // IV съезд онкологов и радиологов СНГ. — Баку, 2006. — Тезисы 531.

5. Поддубская Е.В., Ширяев С.В, Комов Д.В, Оджарова Г.А., Ожерельев A.C., Баранова М.П. «Сторожевой» лимфатический узел и оценка его состояние в оптимизации диагностики и лечения рака молочной железы // Тезисы докладов научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований». Москва, декабрь 2000, ГВКГ им Н.Н.Бурденко. — С. 68-70.

6. Грушина Т.И., Ожерельев A.C., Аврамиди С.Ф., Баранова М.П. Анализ осложнений радикальной терапии рака молочной железы // Тезисы докладов научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований». Москва, декабрь 2000, ГВКГ им Н.Н.Бурденко. — С. 215-216.

7. Трофимова О.П., Ткачев С.И., Михина З.П., Баранова М.П. Варианты лучевой терапии после органосберегающих лечении больных раком молочной железы // Медицинская визуализация. — май, 2009.

Подписано в печать 01.07.09 Формат 60x84/16. Бумага офсетная.

_Заказ № 689 Тираж 100 экз._

Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24