Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Резервы повышения эффективности экстракорпорального оплодотворения при лечении бесплодия у женщин с гинекологическими заболеваниями

На правах рукописи

КАЛИНИНА ЕЛЕНА АНДРЕЕВНА

РЕЗЕРВЫ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БЕСПЛОДИЯ У ЖЕНЩИН С ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ .

14.00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

г '

МОСКВА 2005

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии I лечебного факультета Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова, в лечебно-диагностическом центре «Евроклиник».

Научный консультант

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Татьяна Андреевна Старостина

Владислав Станиславович Корсак Анатолий Илларионович Никитин Геннадий Викторович Долгов

Ведущая организация: Российский университет дружбы народов.

Защита диссертации состоится «_» апреля 2005г. в 13 часов на

заседании диссертационного совета Д-215 002 05 в Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова по адресу: 194044, Санкт-Петербург, ул. акад. Лебедева, д.6.

С диссертационной работой можно ознакомиться в Фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

Автореферат разослан «_»_марта 2005г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Юрий Владимирович Цвелев

mw

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В условиях демографического кризиса, сложной социально-экономической ситуации, когда аборт остается национальным способом планирования беременности, репродуктивное здоровье населения России, в том числе мужчин вызывает тревожные опасения. Наряду со сложившейся моделью суженного воспроизводства с падением коэффициента рождаемости и снижением доли повторных рождений, увеличивается число бесплодных супружеских пар. Частота бесплодного брака в России составляет 15-17%, это притом, что показатель, равный 15%, является критическим и проблема бесплодия приобретает государственное значение (Кулаков В.И, 2004).

Важнейшим и принципиальным этапом в лечении бесплодия стали разработка и внедрение в клиническую практику методов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Это позволило обеспечить деторождение практически при всех формах женского бесплодия, в том числе и при тех, которые ранее считались бесперспективными (Здановский В.М., 1999; Краснопольская К.В., 2003). Эффективность ЭКО по показателю частоты наступления беременности на перенос эмбрионов в европейских и российских клиниках колеблется от 20 до 30%, составляя в среднем 26,2%, что приближается к показателям естественной фертильности человека. Однако, несмотря на столь оптимистические данные, в России выполняется менее 2% циклов вспомогательных репродуктивных технологий, регистрируемых в мире, а нуждаются в них около 2 млн бесплодных женщин (Кулаков В Л., 2002).

В настоящее время ряд вопросов, связанных с особенностями проведения ЭКО у пациенток различного возраста, бесплодие у которых обусловлено наиболее распространенными гинекологическими заболеваниями или имеет неясный генез, ещё далеки от решения. Неоправданно мало сведений, касающихся изучения условий, определяющих оптимальную рецепцию эндометрия во время имплантации эмбриона в условиях ЭКО (Huang Н. et al., 2004; Sacks G. et al.,

2004).

Несколько обделенными вниманием исследователей в проблеме бесплодного брака представляются диагностика и лечение различных форм мужского бесплодия Использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), таких как, интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида (ИКСИ) и её модификация, позволяют преодолеть тяжелые формы мужского бесплодия, а также отсутствие оплодотворения in vitro неясного генеза (Palermo GD, 1997; Аншина М.Б., 2002) Однако до настоящего времени нет четкого, научно обоснованного алгоритма применения программы ЭКО-ИКСИ у бесплодных пар с фертильной спермой, несмотря на то, что методика ИКСИ и её модификации являются резервами повышения эффективности ЭКО Это особенно важно для женщин с гинекологическими заболеваниями, препятствующими получению полноценной яйцеклетки.

Таким образом, актуальность проблемы обусловлена прежде всего тем, что, несмотря на успехи фармакологии и усовершенствование ВРТ, добиться более высоких показателей наступления беременности не удается

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - повысить результативность экстракорпорального оплодотворения в лечении бесплодия при различных гинекологических заболеваниях.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

• изучить состояние репродуктивной системы женщин с целью прогнозирования результатов ЭКО;

• определить факторы, определяющие исходы ЭКО;

• определить значение эндометриального белка а2-микроглобулина фертильности (АМГФ) в имплантации эмбриона и его прогностические возможности,

• выявить причины неудач ЭКО у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием;

• определить возможность повышения результативности ЭКО у женщин с миомой матки;

• изучить результаты и перспективы ЭКО у женщин с наружным и внутренним эндометриозом;

• разработать способ повышения эффективности ЭКО у женщин с поликистозными яичниками;

• изучить возможности ЭКО у женщин с гиперпролактинемией;

• обосновать рекомендации по выбору схем лечения, адекватных состоянию репродуктивной системы и особенностям каждой супружеской пары.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучено состояние репродуктивной системы женщин различного возраста с целью определения наиболее важных симптомокомплексов, влияющих на исходы лечения Показаны возможности прогнозирования имплантации на основании изучения показателей эндометриального протеина АМГФ и Р-субъедшпщы хорионического гонадотропина в сыворотке крови.

Определены перспективы лечения пациенток с бесплодием при различных гинекологических заболеваниях Проведен мультифакторный анализ прогностических признаков для создания оптимальных комплексных методик ЭКО в зависимости от репродуктивного здоровья и других особенностей бесплодной пары.

Выявлены закономерности суперовуляции у женщин с различными гинекологическими заболеваниями, а также выработаны критерии применения ИКСИ при лечении женского бесплодия.

Обоснована программа ЭКО-ИКСИ у супружеских пар, с исключенным мужским фактором бесплодия, после неоднократных безуспешных попыток ЭКО.

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ

Впервые представлены данные о состоянии репродуктивного здоровья у пациенток программы ЭКО с различными гинекологическими заболеваниями.

На основе сопоставления результатов клинико-статистического анализа с результатами ультразвукового исследования, гистероскопии, лечебно-диагностической лапароскопии, гормональных исследований, микробиологического скрининга определена коррелятивная зависимость между состоянием репродуктивной системы и возможностью восстановления фертильности в программе ЭКО.

Впервые предложено использовать определение сывороточного уровня эндометриального белка АМГФ в качестве биомаркера имплантационной готовности эндометрия.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Причины бесплодия пациенток программы ЭКО гетерогенны и полиморфны, что требует дифференцированного подхода, в том числе при выборе протоколов стимуляции суперовуляции с использованием оптимального соотношения временных и медикаментозных параметров лечения.

2.Эндометриальный белок АМГФ является биомаркером имплантационной готовности эндометрия. Сывороточный уровень АМГФ в день введения ХГ отражает имплантационный потенциал секреторного эндометрия и позволяет прогнозировать возможность наступления беременности в рамках программы ЭКО.

3 Реализация лечебного потенциала эндохирургических методов преодоления бесплодия у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием и миомой матки происходит в течение первого года после операции, а у пациенток с эндометриоидными кистами яичника - в течение первых двух лет. Более позднее назначение ЭКО оперированным пациенткам с сохраняющимся бесплодием снижает эффективность лечения в 1,3 раза.

4.Оперативное вмешательство на яичниках при эндометриоидных кистах яичника, яичниковой форме СГГКЯ в анамнезе прогностически неблагоприятно для успешного применения ЭКО Использование в послеоперационном периоде агонистов гонадотропин рилизинг-гормона (ГнРГ) и комбинированных оральных контрацептивов (КОК) у пациенток с эндометриоидными кистами в анамнезе способствует рецидивированию эндометриоза.

5.Выбор протокола стимуляции суперовуляции в рамках программы ЭКО во многом определяется состоянием фолликулярного аппарата. При нормальном фолликулярном резерве возможны любые схемы стимуляции суперовуляции с агонистами ГнРГ с примерно одинаковой частотой наступления

беременности. У пациенток с мультифолликулярными яичниками оптимально использование «длинной» схемы стимуляции с применением агонистов ГнРГ. При малом фолликулярном резерве и «бедном» ответе лучше использовать стимуляцию с применением антагонистов ГнРГ, что позволяет приблизиться к «эталонным» показателям при «длинном» протоколе ежедневного введения агонистов ГнРГ.

6. У пациенток с неудачными попытками ЭКО в анамнезе резервом повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий является применение программы ЭКО-ИКСИ, увеличивающей коэффициент имплантации и, соответственно, частоту наступления беременности до 43,7%; это не повышает частоту ранних репродуктивных потерь.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

По материалам диссертации опубликовано 19 научных работ, в том числе 12 в изданиях, рецензируемых ВАК РФ.

Написана глава 17, часть 2 в руководстве для врачей «Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия» (2000; 2004), учебное пособие для врачей «Эмбриологические подходы к лечению бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ)» (2004).

По материалам диссертации читались лекции курсантам кафедры репродуктивной медицины и хирургии факультета последипломного образования Московского государственного медико-стоматологического университета.

Основные положения работы доложены на научно-практических семинарах «Современные подходы к лечению бесплодия: гормонотерапия, вспомогательные репродуктивные технологии, репродуктивная генетика» (Санкт-Петербург, 1996), «Современные подходы к терапии бесплодия-99» (Санкт-Петербург, 1999), «Лечение бесплодия: нерешенные проблемы» (Саратов, 2001), «Современные подходы к лечению бесплодия» (Екатеринбург, 2002), а также на юбилейной конференции «Десятилетие рождения в России первого ребенка по программе ЭКО и ПЭ» (Москва, 1996), ХП и XIV

международных конференциях РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Санкт-Петербург, 2003; Москва, 2004), международном конгрессе «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2003).

Результаты исследований внедрены в практическую работу лечебно-диагностического центра «Евроклиник».

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав по результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы.

Работа изложена на 199 страницах машинописного текста, содержит 29 таблиц и 23 рисунка. Указатель литературы включает 173 работы, из них 91 на русском и 82 на иностранных языках. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Обследовано 2109 пациенток с бесплодием, в том числе 477 с трубно-перитонеальным бесплодием, 464 - с миомой матки, 509 - с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, 528 - с СПКЯ и 131 пациентка с идиопатической гиперпролакгинемией, у которых исключены микро- и макроаденомы гипофиза (рис.1).

Программа исследования включала клинико-статистическую характеристику состояния репродуктивного и соматического здоровья женщин. Все обследованные проходили неоднократное ультрасонографическое исследование органов малого таза, им проводились бакгериоскопическое, бактериологическое и молекулярно-генетическое исследование отделяемого половых путей, выполняли лапароскопию и гистероскопию; определяли содержание эндометриального белка АМГФ в сыворотке крови, соскобах эндометрия

Для исключения мужского фактора бесплодия у всех мужей исследовали сперму, фертильность которой оценивали в соответствии с рекомендациями ВОЗ по лабораторному исследованию спермы человека (Ио\уе Р1 й а1., 2002).

1-Трубно-перитонеальное бесплодие (477)

1. Пациентки, у которых отсутствуют обе маточные трубы (256)

2. Пациентки, с непроходимостью маточных труб (221)

ассоциированное с миомой матки * (464)

к . ...Г'-.-;.

"С Консервативная мгоУэктомия в анам»Ш(Ш) :

2.Миома матки с интрамуральной локализацией узла, деформирующего полость матки диаметромне более Зсм (185)

З.Миоматозный узел, не деформирующий полость ' матки диаметром до 3 см (142)

III - Бесплодие, ассоциированное с эндометриозом (509)

1. Пациентки, после коагуляции эндометриоидных очагов при перитонеальном эндометриозе (379)

2. Пациентки, после оперативного удаления эндометриоидных кист яичников (130)

Рис.1. Распределение обследованных женщин по группам.

Всем пациенткам произведено ультразвуковое исследование в реальном масштабе времени на ультразвуковом аппарате «ТоБЫЬа-Ыегша» с использованием абдоминального датчика частотой 3,5 МГц и вагинального датчика частотой 6,5 МГц.

Гистероскопия (п=1002) и лапароскопия (п=221) выполнялись по общепринятым методикам с помощью комплекса аппаратуры фирм «Storz» и «Wisap» (Германия). По классификации Hulka и Американского общества фертильности (AFS) (1989) оценивалась распространение спаечного процесса в малом тазу. Распространение эндометриоза оценивали по классификации Американского общества фертильности (1994).

Для исключения органической патологии гипофиза 57 женщинам проведена магнито-резонансная томография (MPT) с получением Т,., Т2 . взвешенных изображений.

Концентрации гормонов в сыворотке крови определяли иммунофлюоресцентным методом.

У пациенток с ожирением использовался стандартный глюкозотолерантный тест для выделения женщин с нарушенной толерантностью к глюкозе. Кровь брали натощак, затем через 1 и 2 ч после приема 75 г глюкозы.

Для определения содержания АМГФ в сыворотке крови проводили иммуноферментный анализ на тест-системах с использованием моноклональных антител к АМГФ, созданных в лаборатории клеточной иммунопатологии и биотехнологии НИИ морфологии человека РАМН (д.б.н. Болтовская М.Н.).

Подготовительная и сопутствующая терапия в лечебных циклах ЭКО.

При наличии у пациенток программ ЭКО миомы матки, гидросальпинкса/гидросальпинксов и др., потенциально негативно влияющих на процесс имплантации переносимых эмбрионов, а также на течение и исход беременности, всем женщинам проводилось соответствующее подготовительное лечение с использованием оперативной лапароскопии и/или гистероскопии.

Пациенткам с ожирением (п=149) назначалась терапия, направленная на коррекцию массы тела. Во всех случаях процедуру ЭКО проводили лишь после снижения массы тела до значений ИМТ по Brey не более 30.

Пациенткам с эндокринным бесплодием назначали соответствующее гормональное лечение, при необходимости применявшееся не только на этапе подготовки, но и в самих лечебных циклах ЭКО, а также в период беременности.

Стимуляция суперовуляции. Стимуляция суперовуляции проводилась гонадотропными препаратами (пергонал, хумегон, меногон, метродин, гонал-ф, пурегон) Дозы препаратов и схемы приема подбирали индивидуально с учетом гормонального статуса (уровень ЛГ, ФСГ на 2 - 3-й день менструального цикла), а также данных ультразвукового мониторинга интенсивности роста фолликулов и толщины эндометрия.

Использовались следующие протоколы стимуляции суперовуляции.

I. «Длинный» протокол:

• с применением депонированных форм агонистов ГнРГ (депо-люкрин, золадекс, депо-декапептил, диферелин-депо), которые вводились на 19-22-й день менструального цикла (середина лютеиновой фазы), а по достижении десенситизации гипофиза вводились гонадотропины;

• «супердлинный» протокол предусматривает предварительное использование депо-форм агонистов ГнРГ на протяжении 3-4-х месяцев, в последующем стимуляция фолликулогенеза осуществлялась гонадотропными препаратами;

• использование ежедневных инъекций агонистов ГнРГ (диферелин, декапептил, супрефакт) подкожно в область пупка. По достижении десенситизации гипофиза (19-22-й день менструального цикла) начинали введение гонадотропинов, при сохранении ритма инъекций агонистов ГнРГ.

II. «Короткий» протокол-

• агонисты ГнРГ вводились одновременно с гонадотропными препаратами со 2-3-го дня менструального цикла;

• гонадотропные препараты начинали вводить со 2-3-го дня менструального цикла, по достижении диаметра лидирующего фолликула 14 мм (6-7-й день стимуляции) вводились антагонисты ГнРГ (оргалутран, цитрацит) Остальные этапы процедуры ЭКО, включавшие трансвагинальную пункцию,

культивирование, перенос эмбрионов в полость матки, а также период наблюдения после имплантации эмбрионов осуществлялись по общепринятым методикам

При математической обработке полученных результатов использовали персональный компьютер PENTIUM-III. В качестве основного программного

f\

обеспечения выбран пакет модулей для статистической обработки данных STATISTICA for Windows, Release 4.3 компании «StatSoft Inc », США (2001). Результаты исследований и их обсуждение.

Проведенный клинико-статистический анализ анамнеза и статуса пациенток программы ЭКО показал, что помимо основного заболевания, к факторам, препятствующим наступлению беременности не только в естественном цикле, но и снижающим эффективность программы ЭКО следует относить при:

трубно-перитонеальном бесплодии: артифициальный аборт в анамнезе, хронический сальпингоофорит и хронический эндометрит, резекцию одного или обоих яичников, удаление одного яичника, использование ВМК, раннее начало половой жизни, соматическую отягощенность, возраст старше 30 лет;

миоме матки: сочетание с аденомиозом, бесплодие более 4 лет, недостаточность лютеиновой фазы, гиперпластические процессы эндометрия, хронический воспалительный процесс в придатках матки, самопроизвольные выкидыши и неразвивающиеся беременности в анамнезе, артифициальный аборт в анамнезе, послеабортный эндометрит, соматическую отягощенность, табакокурение, возраст старше 36 лет;

перитонеальном эцдометриозе: эктопические беременности в анамнезе, хронический воспалительный процесс в придатках матки, сочетание с миомой матки, сочетание с аденомиозом, недостаточность лютеиновой фазы, спайки, длительность выжидательного периода после оперативного вмешательства свыше 4 лет, соматическую отягощенность, табакокурение, возраст старше 36 лет;

СПКЯ: позднее менархе, высокое гирсутное число, длительность бесплодия свыше 6 лет, нарушения менструального цикла по типу олигоменореи и аменореи, артифициальный аборт в анамнезе, неразвивающиеся беременности в анамнезе, дисгормональные заболевания молочных желез, ожирение;

гиперпролактинемии: артифициальный аборт в анамнезе, неразвивающиеся беременности в анамнезе, послеродовые и послеабортные эндометриты, сочетание с миомой матки, дисгормональные заболевания молочных желез, бесплодие более 6 лет, высокое гирсутное число, увеличение ИМТ по Brey, неадекватная оценка состояния репродуктивной функции

Проведенное нами ультразвуковое исследование на предварительном этапе программы ЭКО показало, что основными причинами бесплодия после хирургического восстановления проходимости маточных труб являются-недиагностированная миома матки (9,8%); формирование повторных гидросальпинксов (23,4%).

У каждой пятой пациентки с миомой матки, помимо картины основного заболевания, имелись недиагностированные ранее эхографические признаки аденомиоза, практически у каждой десятой была гиперплазия эндометрия. В ходе ультразвукового исследования было выявлено, что каждая третья пациентка с гиперпролактинемией имеет ультразвуковые признаки поликистозных яичников, а у каждой десятой выявлена миома матки малых размеров. К одной из основных причин бесплодия, наряду с основным заболеванием, следует относить спаечный процесс органов малого таза, выявляемый у пациенток программы ЭКО в среднем в 40,7% случаев.

Всем пациенткам с вторичным бесплодием (1002), имевшим в анамнезе беременность, независимо от её исхода непосредственно перед стимуляцией суперовуляции проводилась мини-гистероскопия. В ходе мини-гистероскопии патология выявлена у 402 обследованных (40,1%), средний возраст пациенток, у которых выявлялась та или иная патология, составил 34,64+0,32 года.

Гиперплазия эндометрия выявлялась у каждой пятой пациентки (20,4%) с миомой матки и вторичным бесплодием, в то время, как в группе с эндометриозом и вторичным бесплодием она диагностирована у 14 пациенток (4,9%). У остальных пациенток гиперплазия эндометрия не встречалась вовсе. Синдром Ашермана (внутриматочные синехии) диагностирован у 62 пациенток с вторичным бесплодием (6,2%).

Сочетание синдрома Ашермана с гиперплазией эндометрия диагностировано достоверно чаще (р<0,05) у пациенток с вторичным бесплодием и миомой матки - у 17 (7,1%) по сравнению с остальными группами. В этом отношении наши данные перекликаются с результатами М АЫ^с1 и соавт. (2004), которые выявили корреляцию между внутриматочными синехиями и эндометриозом Так, ими установлено, что у пациенток с внутриматочными синехиями эндометриоз

выявляется в 55,7%, а при эндометриозе синдром Ашермана диагностирован в 11,5% случаев, что позволило заключить, что нередко причиной бесплодия у пациенток с эндометриозом матки являются именно синехии, а их удаление позволяет восстанавливать фертильность

Весьма интересным представляется достаточно высокая частота выявления хронического эндометрита у обследованных с вторичным бесплодием -практически у каждой пятой 95,1% этих женщин имели в анамнезе либо медицинский аборт, либо неразвивающуюся беременность, либо самопроизвольный выкидыш В остальных 9 случаях (4,9%) пациентки указывали на использование ВМК Выявлена положительная корреляционная связь между внутриматочными вмешательствами (выскабливание слизистой оболочки стенок полости матки, ВМК) и хроническим эндометритом (г=+0,76).

После разделения внутриматочных синехий, выскабливания слизистой оболочки стенок полости матки маточная беременность в рамках программы ЭКО наступила у 156 пациенток (38,8%) из числа с выявленной внутриматочной патологией, причем средний возраст этих женщин составил 33,79+0,49 года.

Таким образом, всем пациенткам с вторичным бесплодием необходимо проведение гистероскопии для выявления и лечения внутриматочной патологии на предварительном этапе программы ЭКО.

Результаты гистероскопии, показали также, что не всегда ультразвуковое исследование органов малого таза выявляет патологию эндометрия Так, практически ни у одной пациентки в ходе УЗ-исследования не были выявлены внутриматочные синехии, а частота выявленных при гистероскопии гиперплазий эндометрия была в 2,3 раза выше по сравнению с эхографическими данными Более того, установленный при помощи ультразвукового исследования диагноз «эндометриоз матки» не находил подтверждения в 20-24,4% случаев.

Лечебно-диагностическая лапароскопия перед проведением процедуры ЭКО выполнена 221 пациентке с реконструктивно-пластическими операциями в анамнезе, а также с гидросальпинксом маточной трубы/маточных труб. У всех пациенток программы ЭКО с непроходимостью маточных труб имелись признаки хронического сальпингита, причем крайне выраженный воспалительный процесс

труб - гидросальпинкс - имела каждая вторая. У 3А пациенток с непроходимостью маточных труб был спаечный процесс органов малого таза IV степени. При непроходимости труб/трубы окклюзия чаще локализовалась в ампулярном отделе. В ходе лапароскопии были проведены реконструктивно-пластические операции Такие операции мы сочли перспективными у пациенток, ранее не подвергавшихся подобным вмешательствам, с 1-Ш степенью дистальной трубной окклюзии, без гидросальпинкса, без значительных изменений толщины стенки маточной трубы, а также с эндосальпинксом с выраженными или слабовыраженными складками 27 пациенткам было произведено хирургическое восстановление проходимости маточных труб: адгезиолизис (22; 81,4%); сальпингоовариолизис (17; 62,9%); сальпинголизис (5; 18,5%); овариолизис (5; 18,5%); сальпингостомия (9; 33,3%); фимбриолизис (7; 25,9%); фимбриопластика (14,51,8%).

Интраоперационно всем больным была произведена контрольная хромогидротубация Проходимость маточных труб осталась не восстановленной лишь у одной пациентки, у которой изначально имелась непроходимость маточной трубы в интрамуральном отделе (в последующем произведена сальпингэктомия)

После 27 реконструктивно-пластических операций беременность в естественном цикле наступила у 12 женщин (44,4%) Из них маточная беременность диагностирована у 8 (29,6%), а в трех случаях (11,1%) была эктопическая беременность

В ходе лапароскопии у пациенток с гидросальпинксами, а также у пациенток с резко утолщенной или склерозированной стенкой трубы, без складок эндосальпинкса была проведена сальпингэктомия (у 132 - удаление единственной измененной маточной трубы, у 71 удалены обе трубы)

В целом при трубно-перитонеальном бесплодии повторные реконструктивно-пластические операции, на наш взгляд, малоперспективны При изменении маточной трубы/труб по типу гидросальпинксов, а также при их непроходимости, во избежание эктопической беременности в результате ЭКО, следует расширять показания к удалению единственной или обеих маточных труб.

По тестам функциональной диагностики состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы у подавляющего большинства женщин была та или иная форма

яичниковой недостаточности (НЛФ, ановуляция при сохраненном менструальном цикле, аменорее) У 75,1% пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием был двухфазный нормальный менструальный цикл, у 7,5% отсутствовала овуляция, у 17,4% установлена недостаточность II фазы цикла У 64,0% (') пациенток с миомой матки определялась недостаточность лютеиновой фазы, у 26,1% был нормальный двухфазный менструальный цикл, у остальных наблюдались нарушения цикла в виде ановуляции При эндометриозе овуляции не было у каждой пятой (20,8%), причем в большинстве случаев ановуляция диагностирована после резекции эндометриоидных кист яичников Недостаточность лютеиновой фазы отмечена чаще чем у каждой второй обследованной (276 пациенток (54,2%), в остальных случаях - практически у каждой четвертой - диагностирован нормальный двухфазный менструальный цикл. При эндокринопатиях ановуляция отмечена у всех больных с СПКЯ и у 90,2% (') пациенток с гиперпролактинемией.

Ведущей причиной ановуляции у пациенток с СПКЯ явилось повышение уровня ЛГ, а также соотношения ЛГ/ФСГ, оптимальное значение которого, не превышает 1,5:1 (Вихляева ЕМ, 1997) Кроме того, у 19,8% пациенток с СПКЯ выявлялась гиперпролактинемия, что лишний раз подтверждает многообразие клинического течения данного заболевания и свидетельствует о вовлеченности в центральные механизмы патогенеза дефицита дофаминергической активности базального гипоталамуса.

Заслуживает внимания повышение уровня пролактина у пациенток с миомой матки Внутригрупповая оценка показала статистически значимое увеличение (р<0,05) содержания пролактина у пациенток с рецидивом миоматозного узла после консервативной миомэктомии, а также при миоматозном узле/узлах более 2 см. Полученные нами результаты позволяют предположить, что пролактин может быть одним из факторов роста миомы матки.

При бактериоскопическом исследовании влагалищного отделяемого нормобиоценоз влагалища диагностирован у 1171 пациентки (55,5%) программы ЭКО У 938 пациенток (44,5%) с III и IV степенью чистоты влагалищного содержимого проведено молекулярно-генетическое (ПЦР) исследование содержимого цервикального канала Ведущее место в структуре патологических

форм микроценоза влагалища занимал бактериальный вагиноз - 26,1%; кандидозный вагинит - 22,7%; неспецифический вагинит - 14,8%. Такой, практически однородный спектр патогенов объясняется тем, что большинство пациенток до того, как прибегнуть к процедуре ЭКО, как правило, обследовались и подвергались той или иной антибактериальной терапии Статистически значимое увеличение (р<0,05) инфицированности грибами рода Candida, с одной стороны, отражает угнетение общего иммунитета с иммунодефицитом, а с другой - является следствием зачастую неоправданной антибиотикотерапии, в частности, при трубно-перитонеальном бесплодии Что касается генитальных микоплазм, то в свете современных представлений им отводится роль вагиноз-ассоциированных микроорганизмов. С этих позиций у каждой третьей-четвертой пациентки программы ЭКО генитальные микоплазмы не вызывали моноинфекционного патологического процесса, но участвовали в формировании очевидно патогенных ассоциаций микроорганизмов, как при бактериальном вагинозе

У 312 женщин (14,8%) выявлен неспецифический вагинит, при котором доминирующими в микроценозе влагалища были условно патогенные микроорганизмы, которые высевались в титре более 105 КОЕ/мл при отсутствии или минимальном количестве лактобацилл Полученные данные свидетельствуют о необходимости микробиологического скрининга всех пациенток программы ЭКО, с последующей коррекцией микробиоценоза влагалища.

Эмбрион, попавший в полость матки, может нормально имплантироваться и продолжить развитие только в короткий промежуток времени - "окно имплантации", когда рецептивность эндометрия наиболее выражена. Десинхронизация процессов дифференцировки эндометрия и эмбриогенеза приводит к отсутствию имплантации или её дефекту, что в свою очередь обусловливает бесплодие или раннюю потерю беременности Момент попадания бластоцисты в полость матки совпадает с началом синтеза и секреции АМГФ, который играет важную роль в имплантации эмбриона, защищая как локальный иммуносупрессор развивающийся зародыш от иммунного ответа материнского организма В связи с этим мы провели оценку АМГФ как одного из биомаркеров рецептивности эндометрия

Для оценки перспективности количественного определения АМГФ в сыворотке крови в ранней диагностике беременности и прогнозировании её исхода определяли содержание АМГФ в 548 образцах сыворотки, полученных у 210 женщин программы ЭКО в разные дни стимулированного цикла Все пациентки были разделены на три подгруппы в зависимости от результатов лечения- в первую подгруппу включены 142 женщины с неудавшейся попыткой ЭКО, вторую подгруппу составили 42 пациентки с прогрессирующей беременностью сроком 8 недель гестации и более, в третью подгруппу вошли 26 женщин с неразвивающейся беременностью сроком до 8 недель. В день введения ХГ сывороточное содержание АМГФ у небеременных и пациенток, у которых впоследствии диагностирована неразвивающаяся беременность, составило в среднем 5,6+3,4 нг/мл, а у пациенток с прогрессирующей беременностью, показатель был достоверно выше (р<0,05) и составил 20,9+8,1 нг/мл. Это позволило нам сделать вывод: концентрация АМГФ в день введения ХГ коррелирует с наступлением беременности и, по-видимому, отражает имплантационный потенциал секреторного эндометрия

В день пункции сывороточный уровень АМГФ был низким, составив 2,6+1,8 у пациенток с диагностированной в последующем беременностью и у небеременных, а у пациенток с неразвивающейся беременностью концентрация АМГФ была практически в два раза выше (р<0,05) Далее к 15-му дню после пункции сывороточное содержание АМГФ нарастало, достигая максимальных значений именно у пациенток с диагностированной в последующем беременностью (р<0,05). К 21-му дню после пункции сывороточное содержание АМГФ продолжало нарастать, однако в эти сроки отмечается отсутствие статистически значимых различий в изучаемых подгруппах Очевидно, такое нивелирование показателей АМГФ в подгруппах с состоявшейся и неразвивающейся беременностью обусловлено введением производных прогестерона в ходе поддержки лютеиновой фазы всем пациенткам программы ЭКО после переноса эмбриона Полученные данные свидетельствуют о том, что продукция АМГФ зависит от уровня прогестерона, в то же время действие прогестерона и АМГФ на эндометрий может быть параллельным, но независимым друг от друга

Проведено иммуноморфологическое исследование 24 соскобов эндометрия у пациенток программы ЭКО с неразвивающейся беременностью сроком 4-8 недель. АМГФ в маточных железах был выявлен только в 4 соскобах (16,6%), причем интенсивность окрашивания варьировала от слабой до умеренной. В остальных случаях иммуногистохимическая экспрессия АМГФ в эпителии и содержимом желез отсутствовала или была очень слабой Очевидно, это следствие недостаточной рецепции прогестерона клетками-мишенями эндометрия, ведущей к дисфункции эндометриальных желез, что является одним из патогенетических механизмов неразвивающейся беременности Это подтверждают данные А П Милованова и др (2004), установивших, что развивающийся эмбрион человека практически погружен в раствор АМГФ с мощной иммуносупрессорной активностью, что позволяет сохранять его свойства полуаллогенного трансплантата в организме матери При морфологически подтвержденных, но клинически «немых» эндометритах повреждаются основные клетки-мишени - эпителиоциты маточных желез париетального эндометрия и децидуальные клетки в маточно-плацентарной области, что ведет к существенному падению уровня АМГФ в местах его синтеза и микроокружении эмбриона (Мустафа Мухамед М., 2003).

Таким образом, причины бесплодия у пациенток программы ЭКО очень гетерогенны и полиморфны. Необходим дифференцированный алгоритмированный подход, в частности при выборе протоколов стимуляции суперовуляции с использованием оптимального соотношения временных и медикаментозных параметров лечения, направленных прежде всего на преодоление и/или нивелирование основных факторов риска.

Преодоление трубно-перитонеального бесплодия. Пациентки с трубно-перитонеальным бесплодием достаточно однородны по анамнезу: средний возраст составил 30,35+3,6 года; из соматических заболеваний преобладали болезни органов дыхания, пищеварительной системы, становление менструальной функции было физиологическим. Однако репродуктивный анамнез имел особенности: раннее начало половой жизни, внебрачные связи и повторные браки, высокая частота ранних репродуктивных потерь, в том числе искусственные аборты (44,1%), самопроизвольные выкидыши (12,8%), неразвивающиеся беременности (14,9%),

предпочтительное использование ВМК (16,3% пациенток, ранее предохранявшихся от беременности) Гинекологическая патология в момент обращения также имела определенные особенности- помимо спаечного процесса органов малого таза, хронического воспаления труб и яичников, выявлялись хронический клинически «немой» эндометрит (23,9%), внутриматочные синехии (7,6%), наружный генитальный эндометриоз (9,9%), миома матки (9,8%), повторные гидросалытанксы (23,4%).

Изучение эффективности процедуры ЭКО у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием показало, что подавляющее большинство пациенток (60,6%) имело нормальный фолликулярный запас. Анализ показателей фолликулогенеза и раннего эмбриогенеза показал, что количество аспирированных фолликулов составило 12,8+0,9, из них получено зрелых ооцитов 8,1+1,0, эмбрионов - 5,3+0,7 и осуществлялся перенос качественных эмбрионов в количестве 2,7+0,3, то есть нами не отмечено влияние основного заболевания на снижение качества яйцеклетки. Однако изучение эффективности программы ЭКО у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием в зависимости от такого фактора как наличие труб показало, что в подгруппе с отсутствием маточных труб эффективность программы ЭКО была достоверно выше, по сравнению с подгруппой, где маточные трубы/труба сохранены Анализ причин столь низкой эффективности программ ЭКО именно в данной подгруппе показал, что 112 пациенток (50,6%) имели в анамнезе гидросальпинкс/гидросальпинксы Из них на момент поступления для проведения процедуры ЭКО у 46 женщин маточная труба с крайней степенью проявления воспаления была удалена, у остальных 66 - маточные трубы/труба были сохранены Подавляющее большинство пациенток с удаленными трубами/трубой (89,1%) указывало на то, что давность произведенной операции была свыше одного года Эффективность программы ЭКО у пациенток с гидросальпинксами в анамнезе и сохраненной маточной трубой составила 7,1%, в то же время в случаях, где произведено удаление маточной трубы, частота наступления маточной беременности составила 23,9%, то есть была в 3,4 раза выше Заслуживает внимания то, что у пациенток с сохраненной трубой/трубами и

гидросальпинксом/гидросальпинксами в анамнезе из четырёх (7,1%) наступивших маточных беременностей три оказались неразвивающимися.

Всем пациенткам с гидросальпинксом в анамнезе с неудачной попыткой ЭКО было предложено оперативное удаление маточной трубы/труб Из 53 пациенток лапароскопическая сальпингэктомия единственной трубы или двусторонняя сальпингэктомия произведена 50 женщинам В течение первых шести месяцев после оперативного вмешательства предприняты повторные попытки стимуляции овуляции, которые привели к наступлению маточной беременности в 16 случаях (32%). Все беременности завершились самопроизвольными срочными родами.

Таким образом, приводимые нами результаты свидетельствуют о том, что пациентки с гидросальпинксами в анамнезе и сохраненными при этом маточными трубами/трубой имеют меньше шансов наступления беременности в результате ЭКО Сальпингэктомия единственной трубы или двусторонняя сальпингэктомия позволяет в 3,4 раза повысить эффективность программы ЭКО у этих больных

Частота наступления беременности у пациенток программы ЭКО зависит от давности хирургического вмешательства и достоверно выше (р<0,05) при стимуляции суперовуляции в сроки до одного года после сальпингэктомии. Это можно предположительно объяснить формированием и/или утяжелением существующего спаечного процесса, а также влиянием временного промежутка, предшествующего процедуре ЭКО.

Преодоление бесплодия, ассоциированного с миомой матки. Изучение эффективности ЭКО у пациенток с миомой матки в зависимости от локализации миоматозного узла выявило ряд особенностей Из 185 пациенток с интрамуральной локализацией узла, деформирующего полость матки, диаметром не более 3 см, у 24 (12,9%) была выполнена процедура ЭКО Все пациентки данной подгруппы имели по одной попытке ЭКО, из них лишь у трех женщин (12,5%) наступила маточная беременность Дальнейшее наблюдение показало, что у двух беременных произошел самопроизвольный выкидыш, у одной беременность закончилась преждевременными родами в срок 35-36 недель Таким образом, частота наступления беременности на одну попытку у пациенток с интрамуральным узлом диаметром не более 3 см, деформирующим полость матки, составила 12,5%

Очевидно, что такая локализация миоматозных узлов намного снижает результативность программы ЭКО и дает повод для выбора в пользу оперативного лечения перед программой ЭКО

Из 142 женщин с миоматозным узлом диаметром до 3 см, не деформирующим полость матки, беременность в результате ЭКО наступила у 53 (37,3%) В одном случае (1,8%) она оказалась эктопической. В двух случаях (3,7%) произошли самопроизвольные выкидыши в I триместре беременности Среднее число попыток составило 1,2 Таким образом, частота наступления беременности на одну попытку в данной подгруппе составила 37,3%, из них в 5,6% случаев беременность прервалась в ранние сроки.

Результативность процедуры ЭКО у пациенток с консервативной миомэктомией в анамнезе во многом определялась давностью выполненной миомэктомии и рецидивом миоматозного узла/узлов Из 137 пациенток с консервативной миомэктомией в анамнезе у 43 (31,4%) диагностирован рецидив миомы матки. Возникновение рецидива констатировано на протяжении от 7 месяцев до 10 лет, в среднем через 3,77+0,47 лет Максимальная частота возникновения рецидива опухоли отмечалась через год после оперативного вмешательства Мы не выявили зависимости рецидива от возраста женщин' средний возраст у пациенток без рецидива составил 35,2+0,74 года, с рецидивом - 36,8+0,64 года.

У пациенток с рецидивом миомы матки частота наступления маточных беременностей при использовании схем с «длинными» и «короткими» протоколами стимуляции суперовуляции с агонистами ГнРГ составила в среднем 7,55%, что достоверно ниже (р<0,05) чем у пациенток без рецидива миоматозного узла. У пациенток без рецидива миомы матки после консервативной миомэктомии частота наступления маточных беременностей на перенос эмбрионов при использовании антагонистов ГнРГ составила 25%, а при использовании схем с применением «длинных» и «коротких» протоколов стимуляции суперовуляции с агонистами ГнРГ - 37,3 и 35,3% соответственно.

Оценка фолликулярного резерва у пациенток с миомой матки показала, что практически у каждой второй женщины (45%) был нормальный фолликулярный

резерв, малый овариальный резерв, предполагающий «бедный» ответ на стимуляцию суперовуляции, имел место практически у каждой третьей (32%)

При нормальном фолликулярном резерве использование схемы с применением антагонистов ГнРГ привело к наступлению маточной беременности лишь в 16,1% случаев, что достоверно ниже (р<0,05) по сравнению с циклами, в которых применяли «длинный» и «короткий» протоколы стимуляции суперовуляции с агонистами ГнРГ В этих случаях показатель приближался к средней, довольно низкой плодовитости человека на одну попытку, которая в естественных условиях составляет 30-35%.

Наиболее высокий показатель частоты наступления беременности у пациенток с миомой матки и мультифолликулярными яичниками наблюдался при использовании «длинной» схемы стимуляции с агонистами ГнРГ - маточная беременность диагностирована в 38,2% случаев При мультифолликулярных яичниках необходимо применение «длинной» схемы стимуляции с агонистами ГнРГ, учитывая риск возникновения синдрома гиперстимуляции яичников

При малом фолликулярном резерве и «бедном» ответе у пациенток с миомой матки лучше применять «длинный» и «короткий» протоколы агонистов ГнРГ, хотя показатель наступления беременности не превышает 20% (в среднем 18,45%)

Изучение эффективности процедуры ЭКО у пациенток с миомой матки показало, что:

1) миоматозный узел диаметром до 3 см, не деформирующий полость матки, не оказывает негативного влияния на проведение процедуры ЭКО, что делает допустимым применение ЭКО без предварительного оперативного вмешательства Более того, частота наступления маточной беременности после консервативной миомэктомии приближается к таковой у пациенток с неудаленным миоматозным узлом диаметром до 3 см, не деформирующим полость матки, и составляет 35,5%;

2) интрамуральная локализация узла диаметром до 3 см, деформирующего полость матки, достоверно снижает результативность ЭКО и предполагает проведение оперативного лечения перед программой ЭКО;

3) выжидательный период после консервативной миомэктомии необходимо ограничить одним годом, поскольку по окончании этого периода увеличивается

частота рецидивов миомы Рецидив миомы матки является неблагоприятным фактором для реализации терапевтического потенциала процедуры ЭКО При этом применение даже длинных протоколов стимуляции суперовуляции с агонистами ГнРГ приводит к наступлению маточной беременности на перенос эмбриона в 8%;

4) каждая третья пациентка с миомой матки имеет малый фолликулярный резерв, причем именно среди них преобладают женщины старшей возрастной группы (средний возраст 38,34+4,63 года);

5) оптимальным протоколом стимуляции суперовуляции у пациенток с миомой матки является длинный протокол с использованием агонистов ГнРГ и рекомбинантного ФСГ

Преодоление бесплодия, ассоциированного с эндометриозом. Оценка фолликулярного резерва у пациенток с эндометриозом показала, что практически у каждой второй женщины (47%) диагностирован нормальный фолликулярный резерв, в то время как малый овариальный резерв, предполагающий «бедный» ответ на стимуляцию овуляции, был практически у каждой третьей (30%)

Мы не выявили статистически значимого влияния степени тяжести перитонеального эндометриоза на количественные показатели фолликулогенеза В то же время анализ зависимости фолликулярного резерва от возраста пациенток с эндометриозом показал, что для старшей возрастной группы, чей средний возраст составил 35,70+4,62 лет, наиболее характерен малый фолликулярный резерв, что достоверно выше (р<0,05) по сравнению с пациентками с нормальным фолликулярным резервом и мультифолликулярными яичниками (32,56+4,06 и 30,98+4,36 года соответственно).

Оценка эффективности той или иной схемы стимуляции суперовуляции при различном состоянии фолликулярного резерва показала, что наиболее высокий показатель частоты наступления беременности имел место при использовании «длинной» схемы стимуляции с агонистами ГнРГ у пациенток с мультифолликулярными яичниками - маточная беременность диагностирована в 43,3% Применение «короткого» протокола с агонистами ГнРГ у пациенток с мультифолликулярными яичниками привело к наступлению маточной беременности на цикл стимуляции суперовуляции лишь в 15,5%, несмотря на

относительно молодой возраст пациенток По нашему мнению, применение агонистов ГнРГ по «короткой» схеме не предотвращает преждевременного «паразитарного» пика ЛГ, вызванного пиковым подъемом эстрадиола вследствие роста большого числа фолликулов.

При нормальном фолликулярном резерве у пациенток с эндометриозом использование схемы с применением антагонистов ГнРГ привело к наступлению маточной беременности в 26,5% случаев, что достоверно ниже (р<0,05) по сравнению с циклами, в которых применяли «длинный» протокол стимуляции суперовуляции с агонистами ГнРГ (34,4%).

При малом фолликулярном резерве и «бедном» ответе у пациенток позднего репродуктивного возраста оптимально применение протокола с антагонистами, где показатель наступления беременности на цикл стимуляции составил 23,6%

Таким образом, при эндометриозе и мультифолликулярных яичниках, а также при нормальном фолликулярном запасе оптимальным является «длинный» протокол с агонистами ГнРГ Применение протокола с антагонистами ГнРГ способствует повышению эффективности процедуры ЭКО у пациенток с малым фолликулярным запасом.

Оценка эффективности процедуры ЭКО у пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, в зависимости от характера оперативного вмешательства показала, что из 509 пациенток резекция яичника/ов по поводу эндометриоидной кисты была выполнена у 130, у остальных 379 - коагуляция эндометриоидных гетеротопий 73,8% пациенток, перенесших резекцию яичников по поводу эндометриоидных кист, имели малый фолликулярный резерв, у остальных он был нормальным, а пациенток с мультифолликулярными яичниками не было вовсе

Анализ показателей фолликулогенеза и раннего эмбриогенеза показал, что наружный генитальный эндометриоз не оказывает негативного влияния на созревание ооцитов, частоту оплодотворения, дробления и наступления беременности В то же время у пациенток с резецированными яичниками отмечается статистически значимое снижение числа аспирированных ооцитов

Изучение эффективности той или иной схемы стимуляции суперовуляции в зависимости от объема оперативного вмешательства показало, что среднее число циклов стимуляции на одну женщину составило 1,6

У пациенток с коагулированными очагами эндометриоидных гетеротопий наиболее высокая частота наступления маточной беременности отмечалась при использовании «длинного» протокола с агонистами ГнРГ - 32,6%, что достоверно выше (р<0,05) по сравнению с применением антагонистов ГнРГ. В то же время у пациенток с резецированными яичниками по поводу эндометриоидных кист наиболее эффективным оказался протокол с антагонистами ГнРГ, где частота наступления маточной беременности была достоверно выше (р<0,05) по сравнению с «длинным» и «коротким» протоколом с агонистами ГнРГ, и составила 22,4%.

Необходимо отметить тот факт, что у 11 пациенток (8,5%) после резекции яичников по поводу эндометриоидных кист не было ответа на стимуляцию суперовуляции и соответственно они не доходили до этапа пункции фолликулов, что было связано с истощением фолликулярного резерва оперированных яичников

В ходе проведенного предварительного обследования рецидив эндометриоидных кист яичников был выявлен у 41 пациентки (31,5%) - практически у каждой третьей Возникновение рецидива констатировано на протяжении от 8 месяцев до 5 лет (в среднем 2,63+0,72 года) Максимальная частота рецидива кисты отмечена через два года после оперативного вмешательства. Мы не выявили зависимости рецидива от возраста женщин.

Подавляющее большинство пациенток - 28 женщин (68,3%) с рецидивом эндометриоидной кисты яичника в послеоперационном периоде получали гормонотерапию, а в подгруппе без рецидива её получала лишь каждая третья - 29 женщин (32,6 %) (р<0,05).

Практически с одинаковой частотой в подгруппе пациенток с рецидивом - 7 (17,0%) и без рецидива эндометриоидной кисты яичника - 11 (12,3%) применялись агонисты ГнРГ (золадекс, бусерелин). КОК в подгруппе без рецидива эндометриоидных кист применялись в 5,6 % (5 пациенток), а с рецидивом число таковых было в 3 раза выше и составило 17 % Иная картина выявлена по отношению к гестагенам" в подгруппе без рецидива гестагены использовались

достоверно чаще (р<0,05) по сравнению с подгруппой диагностированных рецидивов Более чем каждая четвертая пациентка с рецидивом эндометриоидных кист получала в послеоперационном периоде агонисты ГнРГ, в то время как в подгруппе без рецидива таких были единицы - 2,2%.

Таким образом, гормонотерапия в послеоперационном периоде не снижает частоту рецидивирования эндометриоидных кист яичников Более того, использование агонистов ГнРГ, КОК в послеоперационном периоде способствует возрастанию вероятности рецидива эндометриоидных кист яичников Препаратами выбора, способствующими снижению частоты рецидивов, являются гестагены.

Изучение эффективности процедуры ЭКО у пациенток с эндометриозом показало, что:

1) большинство (73,8%) пациенток, перенесших резекцию яичников по поводу эндометриоидных кист, имеют малый фолликулярный резерв и оптимальной схемой стимуляции суперовуляции являются протоколы с антагонистами ГнРГ У 8,5% пациенток с резецированными яичниками по поводу эндометриоидных кист, стимуляция суперовуляции бесперспективна из-за отсутствия ответа, что связано с истощением резервных возможностей оперированных яичников;

2) у каждой третьей пациентки, имевшей в анамнезе резекцию яичников по поводу эндометриоидных кист яичников, наблюдается рецидивирование процесса. Срок ожидания наступления беременности в естественных циклах у прооперированных пациенток не должен превышать двух лет. Вероятность рецидива возрастает у больных, получавших в послеоперационном периоде агонисты ГнРГ, КОК;

3) количественные показатели фолликулогенеза не зависят от степени тяжести перитонеального эндометриоза, а определяются возрастными параметрами пациентки. Каждая третья женщина с эндометриозом имеет малый фолликулярный резерв, причем именно среди них преобладают женщины старшего возраста -35,70+4,62 лет;

4) при перитонеальном эндометриозе и мультифолликулярных яичниках, а также при нормальном фолликулярном резерве оптимальным протоколом является «длинный» протокол с использованием агонистов ГнРГ. При малом фолликулярном

резерве и «бедном» ответе у пациенток позднего репродуктивного возраста оптимальным является применение протокола с антагонистами ГнРГ.

Преодоление бесплодия у пациенток с СПКЯ. СПКЯ характеризуется изначально мультифолликулярным состоянием яичников, при котором формируется пул растущих фолликулов с ранней лютеинизацией Успех программы ЭКО у пациенток с СПКЯ зависел от длительности предварительного консервативного лечения. У пациенток с СПКЯ с предварительным консервативным лечением свыше одного года отмечается достоверное снижение эффективности протоколов стимуляции агонистами ГнРГ в сочетании с гонадотропинами по сравнению с пациентками с длительностью консервативного лечения до года Важен тот факт, что эффективность применения протокола стимуляции суперовуляции с использованием агонистов ГнРГ и рекомбинантного ФСГ у пациенток с СПКЯ с длительностью предварительного консервативного лечения до одного года сопоставима с таковыми показателями при длительности консервативного лечения более года Таким образом, чем длительнее период неэффективного консервативного лечения, тем ниже вероятность наступления маточной беременности при ЭКО у пациенток с СПКЯ.

Оценка эффективности ЭКО у пациенток с СПКЯ в зависимости от характера оперативного вмешательства показала, что из 287 пациенток клиновидная резекция была выполнена у 190, у остальных 97 проведены эндокоагуляция, диатермокоагуляция, электрокаутеризация гонад.

19 пациенток (10%) после клиновидной резекции яичников у которых была начата стимуляция суперовуляции, не дошли до этапа пункции фолликулов, поскольку отсутствовал ответ на стимуляцию. Очевидно, это было связано с уменьшением объема яичников после операции и снижением их резервных возможностей.

Анализ частоты наступления беременности в зависимости от схемы стимуляции суперовуляции показал, что в той или иной степени удовлетворительные результаты были получены при использовании протоколов с агонистами ГнРГ и рекомбинантным ФСГ - в среднем 19,5% При использовании схемы стимуляции с агонистами ГнРГ и чМГ эффективность ЭКО была ниже, составив в среднем 11,4%.

Прослеживалась тенденция повышения эффективности ЭКО у пациенток, которым проводилось оперативное лечение без резекции яичников, однако, статистически значимых различий не получено (16,5% против 14,4%)

Анализ эффективности ЭКО у больных после клиновидной резекции яичников показал, что если после клиновидной резекции яичников путем лапаротомии частота наступления маточной беременности на цикл стимуляции составила 6,3%, то после лапароскопии - 10,7%. Мы не отметили статистически значимых различий в характере хирургического доступа при клиновидной резекции яичников На наш взгляд, это связано с тем, что в обоих случаях уменьшен объем яичника и, следовательно, снижен фолликулярный резерва

Эффективность программы ЭКО была оценена в зависимости от клинико-патогенетического варианта заболевания Из 241 пациентки без оперативных вмешательств на яичниках, обратившихся для проведения ЭКО, СПКЯ, преимущественно центрального генеза, диагностировано у 72 женщин, СПКЯ яичникового генеза у 96, а надпочечникового - у 73

При преимущественно центральной форме заболевания разница в эффективности применяемых протоколов практически отсутствовала (22,5 - 25%), что, по-видимому, обусловлено меньшей вовлеченностью в патологический процесс яичников и соответственно фолликулярного аппарата

У пациенток с надпочечниковой формой СПКЯ практически отсутствовала разница в эффективности схемы стимуляции с агонистами ГнРГ и чМГ и рекомбинантным ФСГ, в среднем она составила 22,5%

При СПКЯ яичникового генеза маточную беременность удалось получить у 20,3% пациенток Наименее эффективной в данной подгруппе оказалась схема с применением протокола с агонистами ГнРГ и чМГ (17,7%), а наиболее эффективным оказался протокол с агонистами ГнРГ и рекомбинантным ФСГ (22,9%) Следует отметить, что у больных с СПКЯ овуляция может возникнуть спонтанно под действием эндогенного пика ЛГ, даже без введения овуляторной дозы препаратов хорионического гонадотропина, в связи с чем у этих пациенток оправданно применение «длинных» протоколов с агонистами ГнРГ, так как сопровождается подавлением высокого уровня собственного ЛГ.

Поскольку пациентки с СПКЯ при проведении стимуляции суперовуляции в программе ЭКО являются группой повышенного риска развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), мы проанализировали зависимость частоты развития СГЯ от вида применяемого протокола. При использовании протоколов с агонистами ГнРГ и рФСГ количество созревающих фолликулов составило 12,4, а при применении протокола с агонистами ГнРГ и чМГ - 12,5, то есть число было одинаковым Частота оплодотворения полученных ооцитов также не различалась и составила 69% и 68% соответственно Однако при применении протоколов с агонистами ГнРГ и чМГ значительно увеличивается риск развития гиперстимуляции Так, СГЯ легкой степени в случае использования схемы с агонистами ГнРГ и чМГ развивался несколько чаще, чем при стимуляции агонистами ГнРГ и рФСГ (соответственно 13,8 и 7,6%), хотя статистически значимых различий не выявлено СГЯ средней тяжести при использовании схемы с агонистами ГнРГ и чМГ составил 28,3%, при стимуляции агонистами ГнРГ и рФСГ он диагностирован достоверно реже (р<0,05) - в 9,8% случаев Тяжелый СГЯ развивался только при применении агонистов ГнРГ, поскольку в этих протоколах для созревания фолликулов требовалось большее количество гонадотропинов

Кроме того, нами проведен сравнительный анализ гиперстимуляций в зависимости от состава гонадотропного препарата Достоверно чаще маточная беременность наступала при использовании протоколов с рФСГ (р<0,05) - 46,9%, и именно в этой подгруппе наблюдалось достоверно меньшее число гиперстимуляций - менее 10% Иная картина наблюдалась при применении чМГ (75 ЕД ФСГ и 75 ЕД ЛГ), когда достоверно чаще (р<0,05) встречались гиперстимуляции - в 39,8% случаев, и достоверно реже (р<0,05) диагностировались беременности - 28,4%. Показатели наступления беременности в ходе применения мочевого ФСГ (метродин) приближались к таковым при использовании рекомбинантных ФСГ, но частота СГЯ была достоверно выше (р<0,05) и встречалась у каждой пятой пациентки.

Таким образом, у пациенток с СПКЯ применение рекомбинантного ФСГ способствует снижению частоты СГЯ.

Мы исследовали влияние ожирения у пациенток с СПКЯ на эффективность стимуляции суперовуляции У 192 пациентки (36,3%) из 528 женщин с СПКЯ, обратившихся для проведения процедуры ЭКО, был диагностирован метаболический синдром Нарушение толерантности к глюкозе выявлено у 149 пациенток (77,6%) Все пациентки с ожирением были разделены на две подгруппы В первую подгруппу вошли 149 женщин, у которых выявлено нарушение толерантности к глюкозе, получавшие предварительную терапию, направленную на снижение веса на 10-12% от исходной массы, включавшей гипокалорийную диету, физическую нагрузку и применение препарата метформин по 850мг 2 раза в сутки в течение 3-4 месяцев; вторую подгруппу составили 43 пациентки, у которых предварительная коррекция веса не проводилась Интересно, что наступила спонтанная беременность у двух пациенток (1,3%), в процессе коррекции метаболических нарушений.

Изучение эффективности разных протоколов стимуляции суперовуляции у пациенток с ожирением показало отсутствие статистически значимых различий частоты наступления маточной беременности в зависимости от предварительной коррекции массы тела, но прослеживалась тенденция к повышению результативности процедуры ЭКО у пациенток с предварительной коррекцией массы тела

Среднее количество единиц гонадотропинов, расходуемых на цикл стимуляции у пациенток с предварительной коррекцией метаболических нарушений (ИМТ по Brey 30 и менее), составило 1642, в то время, как во второй подгруппе этот показатель был достоверно выше (р<0,05) и составил 2742 Более того, анализ репродуктивных потерь показал, что если в первой подгруппе таковых вовсе не было, то во второй подгруппе в 8 случаях (18,6%) беременность завершилась самопроизвольным прерыванием в I триместре гестации

Таким образом, изучение эффективности процедуры ЭКО у пациенток с СПКЯ показало, что:

1 ) женщины без предварительного лечения и после консервативного лечения не более года с преимущественно центральной формой СПКЯ имеют лучшие шансы для наступления беременности путем ЭКО;

2) у пациенток с яичниковой формой СПКЯ наиболее эффективен протокол стимуляции суперовуляции с агонистами ГнРГ и рекомбинантным ФСГ;

3) пациентки после клиновидной резекции с яичниковой формой СГЖЯ имеют худший прогноз проведения стимуляция суперовуляции. У 10% пациенток после клиновидной резекции стимуляция суперовуляции не дает ожидаемого результата ввиду отсутствия ответа, что связано с уменьшением объема яичников, а также истощением фолликулярного аппарата. Полученные нами данные не позволяют согласиться с мнением В М.Здановского (2000), считающего, что лапароскопическая эндокоагуляция яичников способствует наступлению беременности и не приводит к развитию спаечного процесса и тотальному повреждению фолликулярного аппарата яичников;

4) применение лапароскопии по сравнению с лапаротомией не имеет статистически значимых преимуществ при клиновидной резекции яичников, поскольку эффективность ЭКО при лечении бесплодия ассоциированного с СПКЯ у этих пациенток остается одинаковой низкой (6,3% и 10,7% соответственно);

5) пациентки с СПКЯ и ожирением составляют группу высокого риска ранних репродуктивных потерь. Применение корригирующей вес терапии, включающей гипокалорийную диету, физическую нагрузку и применение препарата метформин, способствует достоверному снижению (в 1,7 раза) среднего количества единиц гонадотропинов, расходуемых на цикл стимуляции, а также уменьшению репродуктивных потерь. Коррекция массы тела должна стать обязательным подготовительным этапом у пациенток с СПКЯ и ожирением перед ЭКО Преодоление бесплодия у пациенток с гнперпролактинемией. Перед проведением ЭКО всем пациенткам с гнперпролактинемией назначалась подготовительная терапия, подразумевающая применение агонистов дофамина в индивидуально подобранных дозах Бромкриптин назначали по 2,5-1 Омг/сут, а достинекс по 0,5-2 мг 2 раза в неделю; длительность терапии в среднем составила 3,1+0,74 месяца и определялась достижением стойкой нормализации уровня пролактина.

В зависимости от состояния фолликулярного резерва пациентки с гиперпролактинемией распределились следующим образом: практически у каждой

второй женщины (48%) диагностирован нормальный фолликулярный резерв, в то время как малый овариальный резерв, предполагающий «бедный» ответ на стимуляцию овуляции, имел место практически у каждой третьей (29%), мультифолликулярные яичники выявлялись в 23%

Наиболее старшей возрастной группой были женщины с малым фолликулярным резервом, чей средний возраст составил 37,01+5,6 года, что достоверно выше (р<0,05) по сравнению с пациентками с нормальным фолликулярным резервом и мультифолликулярными яичниками (31,92+3,06 и 30,73+2,38 года соответственно)

Изучение эффективности той или иной схемы стимуляции у пациенток с гиперпролактинемией проведено в 174 циклах стимуляции у 131 пациентки, то есть на одну женщину приходилась 1,3 попытки ЭКО Наибольшая эффективность протоколов стимуляции суперовуляции наблюдалась у пациенток с мультифолликулярным состоянием яичников и нормальным фолликулярным резервом Так, применение длинного протокола с агонистами ГнРГ позволило добиться наступления беременности у 42,1% пациенток с мультифолликулярными яичниками и у 35,4% пациенток с нормальным фолликулярным резервом, что достоверно выше (р<0,05) по сравнению с остальными пациентками.

У женщин с малым фолликулярным резервом более эффективной оказалась схема стимуляции суперовуляции с антагонистами ГнРГ, при которой частота наступления беременности достигала 20%.

Изучение эффективности процедуры ЭКО у пациенток с гиперпролактинемией показало, что

1) ЭКО у пациенток с идиопатической формой гиперпролакгинемии требует подготовительной терапии, подразумевающей применение агонистов дофамина в индивидуально подобранных дозах, до стойкой нормализации сывороточного уровня пролактина;

2) эффективность той или иной схемы стимуляции суперовуляции зависит от фолликулярного резерва Так, для женщин с мультифолликулярными яичниками оптимальным является протокол с применением агонистов ГнРГ при адекватном учете риска развития СГЯ При малом фолликулярном резерве методом выбора должен быть протокол с антагонистами ГнРГ

Преодоление бесплодия у пациенток с неудачными попытками ЭКО в прошлом.

Поскольку пациентки программы ЭКО нередко имеют в анамнезе неудачные попытки, мы применили у них программу ЭКО-ИКСИ, причем во всех случаях сперма была фертильной Проанализировано 246 безуспешных попыток ЭКО у бесплодных пар с нормальными показателями спермы с января 1999г по январь 2002г. Подавляющее большинство пациенток - 189 женщин (76,8%) были старше 35 лет Средний возраст этих пациенток составил 36,3+1,9 года.

Число неудавшихся попыток ЭКО у обследованных нами пациенток находилось в диапазоне от 3 до 10, а среднее число безуспешных попыток ЭКО составило 4,1+0,7 Это было связано с недиагностированной ранее миомой матки (36,9%), аденомиозом (8,9%), гиперпролактинемией (14,6%), внутриматочной патологией (23,9%)

В зависимости от состояния фолликулярного аппарата яичников пациентки распределились следующим образом' 126 женщин (51,2%) имели малый фолликулярный резерв, 100 пациенток (40,6%) - нормальный и всего лишь 20 (8,1%) обследованных имели мультифолликулярный тип строения яичников. Учитывая неблагополучный клинический анамнез, обусловленный неоднократным и безуспешным проведением процедуры ЭКО, мы попытались провести процедуру ЭКО-ИКСИ у данной категории пациенток, несмотря на то, что показатели спермы были нормальными.

Первые этапы программы ЭКО-ИКСИ вплоть до инсеминации т vitro были выполнены по классической схеме После пункции фолликулов и аспирации их содержимого в 246 лечебных циклах было получено 2042 ооцита, из них после освобождения от клеток кумулюса и морфологической оценки 1838 признаны преовуляторными, находящимися на стадии мегафазы II, то есть пригодными для проведения процедуры ИКСИ

Инъекция сперматозоида в цитоплазму ооцита была произведена во всех случаях, однако при оценке на следующий день после ИКСИ оказалось, что данную процедуру удалось осуществить в 1672 (90,9%) ооцитах, не вызывая дегенерации яйцеклетки.

Наступило 108 беременностей (43,9%), среди них 19 (17,6%) оказались неразвивающимися в сроки от 4 до 8 недель Частота неразвивающихся беременностей при проведении процедуры ЭКО-ИКСИ и ЭКО не имела статистически значимых различий от характера проводимой программы Мы установили, что процедура ИКСИ увеличивает коэффициент имплантации (11,8 против 7,4), а это ведет, соответственно, к повышению частоты наступления беременности до 43,7%, не оказывая влияния на частоту ранних репродуктивных потерь.

Поскольку каждая вторая пациентка имела скудный овариальный резерв, предполагающий «бедный» ответ на стимуляцию гонадотропинами, мы проанализировали эффективность протоколов стимуляции овуляции в программе ЭКО-ИКСИ Необходимо отметить, что антагонисты ГнРГ применялись только у пациенток с малым фолликулярным резервом.

Наибольшая эффективность отмечена при использовании «длинных» протоколов с агонистами ГнРГ, а также с антагонистами ГнРГ, где частота наступления беременности превышала 30%.

Прослеживается закономерная тенденция к уменьшению числа полученных ооцитов с увеличением возраста В протоколах с применением антагонистов ГнРГ было получено достоверно меньше (р<0,05) ооцитов, и именно в этой группе СГЯ не встречался вовсе, а при использовании протоколов с агонистами ГнРГ гиперстимуляции диагностированы в среднем в 20,3% случаев Мы отметили тенденцию к увеличению количества расходуемого гонадотропина у пациенток старше 38 лет, но статистически значимых различий выявлено не было

Таким образом, в процессе выполнения настоящей работы, в которую было включено 2109 пациенток программы ЭКО, нам удалось обеспечить рождение 486 желанных детей

На основе результатов исследований разработан алгоритм обследования и подготовительного лечения пациенток с бесплодием в рамках программы ЭКО

Рис.1. Единый алгоритм обследования и подготовительного лечения женщин программы ЭКО.

ВЫВОДЫ.

1. Многозвеньевые структурно-функциональные нарушения репродуктивной системы при бесплодии различного генеза, в первую очередь трубно-перитонеального, существенно снижают эффективность ЭКО.

2. Отсутствие восстановления фертильности у пациенток программы ЭКО, помимо основной причины бесплодия, обусловлено следующими гинекологическими заболеваниями внутриматочная патология, в том числе клинически «немой» хронический эндометрит (18,6%); недиагностированная миома матки (21,9%) и аденомиоз (6,6%); спаечный процесс органов малого таза (40,7%); формирование повторных гидросальпинксов (23,4%). Медико-биологическими факторами, негативно влияющими на успешность ЭКО, являются: возраст старше 35 лет, табакокурение; избыточная масса тела; репродуктивные потери в анамнезе, неадекватная оценка функционального состояния репродуктивной системы и, как следствие, эмпирический характер последующего лечения; оперативные вмешательства на яичниках, трубах и матке в анамнезе, а также неоправданное удлинение выжидательного периода после оперативных вмешательств на органах малого таза.

3. Эндометриальный белок АМГФ - маркер рецептивности эндометрия, является одним из факторов, определяющих успешную имплантацию эмбриона. Прогностически благоприятной является концентрация АМГФ 20,9+8,1 нг/мл в день введения ХГ, что коррелирует с наступлением беременности и отражает имплантационный потенциал секреторного эндометрия Одним из патогенетических механизмов неразвивающейся беременности в программе ЭКО является выраженный дефицит продукции АМГФ железистым эпителием эндометрия, что является следствием недостаточной рецепции прогестерона клетками-мишенями эндометрия, ведущей к дисфункции эндометриальных желез.

4. Реконструктивно-пластические операции при трубно-перитонеальном бесплодии не перспективны у пациенток, ранее подвергавшихся попыткам восстановления проходимости маточных труб, с IV степенью дистальной

трубной окклюзии, с гидросальпинксами, со

значительными изменениями толщины стенки маточной трубы, а также с отсутствием выраженности складок эндосальпинкса. Резервом повышения эффективности ЭКО у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием и изменением маточной трубы/маточных труб по типу гидросальпинксов, а также непроходимостью труб/трубы, не подлежащих восстановлению хирургическим путем, является удаление единственной трубы или обеих маточных труб, что позволяет в 3,4 раза повысить эффективность методов вспомогательных репродуктивных технологий.

5. Интрамуральная локализация узла, деформирующего полость матки, достоверно снижает результативность ЭКО и предполагает проведение оперативного лечения перед программой ЭКО. Продолжительность периода ожидания спонтанного наступления беременности после проведения консервативной миомэктомии необходимо ограничить одним годом, поскольку по окончании этого периода увеличивается частота формирования рецидива миомы (до 40%) - крайне неблагоприятного фактора реализации терапевтического потенциала ЭКО. Даже применение длинных протоколов стимуляции суперовуляции с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона приводит к наступлению маточной беременности на перенос эмбриона не более чем в 8%.

6. Миоматозный узел, не деформирующий полость матки, в диаметре до 3 см, не оказывает негативного влияния на результативность ЭКО, что делает допустимым применение ЭКО без предварительного оперативного вмешательства. Более того, частота наступления маточной беременности после консервативной миомэктомии приближается к таковому у пациенток, не подвергшихся оперативному вмешательству с миоматозным узлом в диаметре до 3 см, не деформирующим полость матки, и составляет 35,5%.

7. Пациентки с резецированными яичниками по поводу эндометриоидных кист характеризуются истощением резервных возможностей оперированных яичников, и стимуляция суперовуляции у них малоперспективна. У каждой третьей пациентки, имевшей в анамнезе резекцию яичников по поводу

эндометриоидных кист, наблюдается рецидивирование процесса.

Вероятность рецидива возрастает у больных, получавших в послеоперационном периоде агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, комбинированные оральные контрацептивы.

8. Пациентки с преимущественно центральной формой СПКЯ, не получавшие длительную гормонозаместительную терапию, имеют лучший прогноз для реализации метода ЭКО.

9. Оперативное вмешательство на яичниках у женщин с яичниковой формой СПКЯ является прогностически неблагоприятным фактором в реализации программы ЭКО. Клиновидная резекция яичников ведет к уменьшению объема яичников и снижению резервных возможностей оперированных яичников.

10. Пациентки с СПКЯ и ожирением составляют группу высокого риска ранних репродуктивных потерь. Применение корригирующей вес терапии должно рассматриваться как обязательный подготовительный этап у пациенток с СПКЯ и ожирением перед проведением процедуры ЭКО.

11. ЭКО у пациенток с идиопатической формой гиперпролактинемии требует проведения подготовительной терапии, включающей применение агонистов дофамина в индивидуально подобранных дозировках, до стойкой нормализации сывороточного уровня пролактина.

12. У пациенток программы ЭКО с неудачными неоднократными попытками её реализации в анамнезе после устранения комплекса факторов, ухудшающих репродуктивное здоровье, методом выбора должна быть программа ЭКО-ИКСИ. Применение ЭКО-ИКСИ увеличивает коэффициент имплантации и, соответственно, частоту наступления беременности до 43,7%, не оказывая влияния на частоту ранних репродуктивных потерь.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Всем пациенткам с вторичным бесплодием перед процедурой ЭКО необходимо проведение гистероскопии, для исключения внутриматочной патологии. Своевременное выявление и ликвидация/лечение

внутриматочной патологии способствует повышению

эффективности программы ЭКО.

2. У всех пациенток программы ЭКО необходимо проводить микробиологический скрининг с последующей коррекцией микробиоценоза влагалища, что способствует снижению частоты репродуктивных потерь.

3. Определение концентрации АМГФ в день введения ХГ, наряду с концентрацией В ХГ, может служить ранним критерием имплантации бластоцисты и дальнейшего развития беременности у женщин, участвующих в программе ЭКО.

4. Оптимальным протоколом стимуляции суперовуляции у пациенток с миомой матки является длинный протокол с использованием агонистов ГнРГ и рекомбинантного ФСГ.

5. Для уменьшения вероятности рецидива эндометриоидных кист яичников у прооперированных пациенток период отслеживания результатов хирургического лечения следует ограничивать двумя годами. Подавляющее большинство (73,8%) пациенток с резецированными яичниками по поводу эндометриоидных кист, имеют малый фолликулярный резерв и оптимальной схемой стимуляции суперовуляции являются протоколы с антагонистами ГнРГ.

6. Применение корригирующей вес терапии, включающей гипокалорийную диету, физическую нагрузку и применение препарата метформин, у пациенток с СПКЯ и метаболическим синдромом способствует достоверному снижению (в 1,7 раза) среднего количества единиц гонадотропинов, расходуемых на цикл стимуляции, а также уменьшает репродуктивные потери.

7. У пациенток с мультифолликулярными яичниками во избежание синдрома гиперстимуляции яичников в протоколах стимуляции суперовуляции следует применять рекомбинантный ФСГ.

8. У пациенток с малым фолликулярным резервом с неоднократными безуспешными попытками ЭКО в анамнезе в программе ЭКО-ИКСИ целесообразно применение антагонистов ГнРГ, что позволяет приблизиться

к «эталонным» результатам, получаемым при применении «длинных» протоколов с агонистами ГнРГ, а также провести стимуляцию более «мягко» и избежать такого грозного осложнения как гиперстимуляция яичников.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Калинина Е.А., Торганова И.Г., Лукин В.А. Поликистозные яичники и программа экстракорпорального оплодотворения // Акуш. и гинек. - 1998. -№1. - С.14-16.

2. Коренев В.И., Калинина Е.А., Лукин В.А. Криоконсервация сперматозоидов человека Определение криорезистентности с помощью осмотического теста//Проблемы репродукции. - 2000. - Том 6, №1. - С.50-53.

3. Болтовская М.Н., Попов Г.Д., Калинина Е.А., Старостина Т.А. а2-микроглобулин фертильности (гликоделин) как маркер функциональной активности эндометрия (обзор литературы) // Проблемы репродукции. - 2000. -Том 6, №6. - С.6-11.

4. Калинина Е.А., Лукин В.А., Калинина И.И , Торганова И Г., Широкова Д.В., Попов Г Д., Коренев В.И., Маршицкая М.И., Болтовская М.Н., Старостина Т.А а2-микроглобулин фертильности (АМГФ) как ранний критерий имплантации после ЭКО // Проблемы репродукции. - 1999. - Том 5, №6. - С.47-50.

5. Торганова И.Г., Калинина Е А., Лукин В.А., Попов Г.Д., Широкова Д.В., Белобородое С.М. Стимуляция суперовуляции при синдроме поликистозных яичников // Проблемы репродукции. - 2002. - Том 8, №3. - С.75-77.

6. Калинина Е.А., Калинина H.H., Коренев В.И., Лукин В.А., Широкова Д.В., Попов Г.Д. Некоторые клинико-эмбриологические аспекты программы переноса криоэмбрионов // Проблемы репродукции - 2004 - Том 10, №6. -С.28-32.

7. Калинина Е.А., Калинина И.И., Широкова Д В., Лукин В.А., Попов Г.Д., Коренев В.И. Тактика ведения пациенток с миомой матки при экстракорпоральном оплодотворении // Проблемы репродукции. - 2005. - Том 11,№1. -С.30-32.

8. Попов Г.Д., Кузнецов СЛ., Калинина Е.А., Калинина И.И., Старостина ТА. Морфофункциональные особенности децидуальных клеток при неразвивающейся беременности в циклах ЭКО // Сб.научных трудов «Лечение бесплодия, нерешенные проблемы». - Саратов, 2001. - С. 125-126.

9. Торганова И.Г., Калинина Е.А., Лукин В.А., Старостина Т А., Широкова Д.В., Попов Г.Д. Сравнительный анализ агонистов и антагонистов GnRH при проведении ЭКО // Сб.научных трудов «Современные подходы к лечению бесплодия», Екатеринбург. - 2002. - С. 167-168.

10. Коренев В.И., Калинина Е.А., Лукин В.А., Торганова И.Г., Широкова Д.В., Попов Г.Д. Применение ИКСИ для повышения эффективности ЭКО в случаях повторных неудачных попыток // Сб.научных трудов «Современные подходы к лечению бесплодия», Екатеринбург. - 2002. - С.77-78.

11. Калинина ЕА. Применение рекомбинантных гонадотропинов: реальное повышение эффективности ЭКО или отсутствие выбора? // Сб.научных трудов «Современные подходы к лечению бесплодия», Екатеринбург. - 2002. - С.56-

57.

12. Калинина Е.А., Калинина И.И., Торганова И.Г., Широкова Д.В., Попов Г Д., Коренев В.И., Лукин В.А. Применение бесконтактного лазерного вспомогательного выклева (assisted hatching) в ЭКО // Сб.научных трудов «Современные подходы к лечению бесплодия», Екатеринбург. - 2002. - С.57-

58.

13. Калинина Е.А., Торганова И.Г., Лукин В.А., Попов Г.Д., Широкова Д.В. Влияние локализации миоматозных узлов на исходы ЭКО (ИКСИ) и необходимость оперативного лечения перед программой ВРТ // Сб.научных трудов «Современные подходы к лечению бесплодия», Екатеринбург. - 2002. -С.58-59.

14. Калинина Е.А., Торганова И.Г, Калинина И.И., Лукин В А Применение лазерных технологий в программах экстракорпорального оплодотворения // Сб.научных трудов «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний», Москва. - 2003. - С. 112-113.

15. Попов Г.Д., Кузнецов С.Л., Калинина Е.А. Динамика уровня а2-микроглобулина фертильности в клетках гравидарного эндометрия при неразвивающейся беременности и неразвивающейся беременности, наступившей после экстракорпорального оплодотворения // Проблемы репродукции (приложение) - 2004.- №5. - С.120.

16. Попов Г.Д., Кузнецов С.Л., Калинина Е.А. Исследование клеточного состава эндометрия при нормально протекающей и неразвивающейся беременности // Проблемы репродукции (приложение) - 2004.- №5. - С. 121.

17. Попов Г.Д., Кузнецов С.Л., Калинина Е А. Морфологические особенности децидуапьных клеток при развивающейся и неразвивающейся беременности//Проблемы репродукции (приложение)-2004.- №5. -С.121-122.

18. Попов Г.Д, Кузнецов СЛ., Калинина Е.А. Динамика СБ56+ клеток в гравидарном эндометрии при неразвивающейся беременности и неразвивающейся беременности, наступившей после экстракорпорального оплодотворения // Проблемы репродукции (приложение)-2004.- №5. -С 122.

19. Попов Г.Д., Кузнецов СЛ., Калинина Е.А. Изменение синтетической активности клеток эндометрия при неразвивающейся беременности и неразвивающейся беременности, наступившей после экстракорпорального оплодотворения // Проблемы репродукции (приложение) - 2004 - №5. -С. 122123

Резервы повышения эффективности экстракорпорального оплодотворения при лечении бесплодия у женщин с гинекологическими

заболеваниями

Калинина Елена Андреевна Изучены причины неудач экстракорпорального оплодотворения у женщин с гинекологическими заболеваниями на основании клинико-статистического анализа, микробиологического, сонографического исследований, гистероскопии, лапароскопии, тестов функциональной диагностики, гормонального скрининга, а также изучения иммунореактивности. Определен один из маркеров рецептивности матки, определяющих успешную имплантацию эмбриона - эндометриальный белок АМГФ

Предложены перспективные пути коррекции иммуно-эндокринно-метаболических нарушений в качестве подготовительного этапа в программе ЭКО при гинекологических заболеваниях, а также определены оптимальные протоколы стимуляции суперовуляции в зависимости от характера

гинекологических нарушений, состояния фолликулярного запаса.

Предложено проведение программы ЭКО-ИКСИ у супружеских пар с неудачными попытками ЭКО в анамнезе, с исключенным мужским фактором бесплодия.

Potential for improvement of in vitro fertilization efficiency in the course of infertility treatment of women afflicted with gynecological diseases by Elena A. Kalinina The study contains investigation of causes of in vitro fertilization failures in women afflicted with gynecological diseases The study is based upon clinical statistical analysis, microbiological, ultrasound, hysteroscopic, laparoscopic examinations, functional diagnostics tests, hormonal screening as well as studies of immunoreactivity It was shown that endometrial protein glycodelin is one of uterine receptivity's markers that determine successful implantation of an embryo.

Promising ways of correction of immune-endocrinological disturbances are proposed as a preparatory stage for IVF treatment in patients with gynaecological diseases Optimal ovarian stimulation protocols according to the nature of gynecological disturbances and ovarian reserve are determined. It is suggested to implement intracytoplasmic sperm injection for married couples without male factor of infertility that have record of failed attempts to conceive a child by routine IVF.

Для заметок

Для заметок

Заказ № 407 Подписано в печать 21.03.05 Тираж 200 экз. Усл. п.л. 1,75

ООО "Цифровичок", тел. 741-18-71,505-28-72 wimv.cfr.ru

РНБ Русский фонд

2005-4 44476

-m- * *

2 2 АПР 2005

Актуальность проблемы. В условиях демографического кризиса, сложной социально-экономической ситуации, когда аборт продолжает оставаться национальным способом планирования беременности, репродуктивное здоровье населения России, в том числе и мужской его части, вызывает тревожные опасения. Наряду со сложившейся моделью суженного воспроизводства, характеризующейся резким падением коэффициента рождаемости и снижением доли повторных рождений, прослеживается и оборотная сторона проблемы — это увеличение числа супружеских пар, страдающих инфертильностью. Частота бесплодного брака в России составляет 15-17%, это притом, что показатель, равный 15%, является критическим и проблема бесплодия приобретает государственное значение [90]. Исходя из существующей ситуации, лечение бесплодия следует рассматривать как резерв рождения желанных детей, перспективное увеличение репродуктивного потенциала страны.

Важнейшим и принципиальным этапом в лечении бесплодия явилась разработка и внедрение в клиническую практику методов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), что сделало возможным реализовывать функцию деторождения практически при всех формах женского бесплодия, в том числе и тех, которые ранее считались бесперспективными [25, 36]. Эффективность метода ЭКО и переноса эмбрионов (ПЭ) по показателю частоты наступления беременности на перенос эмбрионов в европейских и российских клиниках колеблется от 20% до 30%, составляя в среднем 26,2%, что приближается к показателям естественной фертильности человека. Однако, несмотря на столь оптимистические данные, в России выполняется менее 2% циклов вспомогательных репродуктивных технологий, регистрируемых в мире, в то время как около 2 млн. бесплодных женщин нуждаются в них [90].

В работах В.М.Здановского (1999) [25], К.В.Краснопольской (2003) [36] проведен анализ результатов лечения бесплодия у супружеских пар в зависимости от совокупности факторов, таких как качество спермы, возраст супругов, длительность бесплодия, указания на эндокринные нарушения и перенесенные воспалительные заболевания половой сферы, характер применяемых схем стимуляции суперовуляции и ПЭ. Однако целый ряд вопросов, связанных с особенностями проведения ЭКО у пациенток различных возрастных групп, бесплодие у которых обусловлено наиболее распространенными гинекологическими заболеваниями или же бесплодием неясного генеза, ещё далеки от своего разрешения.

В настоящее время внимание многих исследователей обращено к совершенствованию терапевтических режимов, протоколов стимуляции суперовуляции [36, 139, 141], совершенствованию эндоскопических манипуляций [79, 108] в комплексном лечении женского бесплодия. В то же время сведений, касающихся изучения условий, определяющих оптимальную рецепцию эндометрия во время имплантации эмбриона в условиях ЭКО, неоправданно мало [129, 157]. Перспективным направлением поисковых исследований, направленных на повышение терапевтического потенциала ЭКО, является изучение продукции специфических протеинов -эндометриального белка АМГФ и хорионического гонадотропина.

Несколько обделенными вниманием исследователей в проблеме бесплодного брака представляются диагностика и лечение различных форм мужского бесплодия. Использование таких методов вспомогательной репродукции (МВР) как интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида (ИКСИ) и его модификации, позволяют решить проблему отцовства при тяжелых формах мужского бесплодия и отсутствии оплодотворения in vitro неясного генеза [4]. Однако до настоящего времени, отсутствует четкий, научно обоснованный алгоритм применения программы ЭКО-ИКСИ у бесплодных пар с фертильной спермой, несмотря на то, что методика ИКСИ и её модификации являются резервами повышения эффективности ЭКО. Особенно важным это положение является для женщин с гинекологическими заболеваниями, препятствующими получению полноценной яйцеклетки.

Таким образом, актуальность выбранной темы обусловлена, прежде всего, тем, что до настоящего времени, несмотря на успехи в развитии фармакологии и усовершенствование МВР, добиться более высоких показателей наступления беременности не удается.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - повысить результативность экстракорпорального оплодотворения в лечении бесплодия при различных гинекологических заболеваниях.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

• изучить состояние репродуктивной системы женщин с целью прогнозирования результатов ЭКО;

• определить факторы, определяющие исходы ЭКО;

• определить значение эндометриального белка АМГФ в имплантации эмбриона, его прогностические возможности;

• выявить причины неудач ЭКО у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием;

• определить возможность повышения результативности ЭКО у женщин с миомой матки;

• изучить результаты и перспективы ЭКО у женщин с наружным и внутренним эндометриозом;

• разработать способ повышения эффективности ЭКО у женщин с поликистозными яичниками;

• изучить возможности ЭКО у женщин с гиперпролактинемией;

• обосновать рекомендации выбора схем лечения, адекватных состоянию репродуктивной системы и особенностям каждой супружеской пары.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

Изучено состояние репродуктивной системы женщин различного возраста с целью определения наиболее важных симптомокомплексов, определяющих исходы лечения, а также показаны возможности прогнозирования имплантации на основании изучения показателей эндометриального протеина АМГФ и (3-субъединицы хорионического гонадотропина в сыворотке крови.

Определены перспективы лечения пациенток с бесплодием при различных гинекологических заболеваниях. Проведен мультифакторный анализ прогностических признаков для создания оптимальных вариантов проведения экстракорпорального оплодотворения в зависимости от индивидуальных особенностей бесплодной пары.

Выявлены закономерности суперовуляции у женщин с различными гинекологическими заболеваниями, а также выработаны критерии применения ИКСИ при лечении женского бесплодия.

Обоснована программа ЭКО-ИКСИ у супружеских пар, имевших неоднократные безуспешные попытки ЭКО, с исключенным мужским фактором бесплодия.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

По материалам диссертации опубликовано 19 научных работ, в том числе - 12 в изданиях, рецензируемых ВАК РФ.

Написана глава 17, часть 2 в руководство для врачей «Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия» (Москва, 2004), учебное пособие для врачей «Эмбриологические подходы к лечению бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) (Москва, 2004).

По материалам диссертации читались лекции курсантам кафедры репродуктивной медицины и хирургии факультета постдипломного образования Московского государственного медико-стоматологического университета.

Основные положения работы доложены на: научно-практических семинарах «Современные подходы к лечению бесплодия: гормонотерапия, вспомогательные репродуктивные технологии, репродуктивная генетика» (Санкт-Петербург, 1996), «Современные подходы к терапии бесплодия-99» (Санкт-Петербург, 1999), «Лечение бесплодия: нерешенные проблемы» (Саратов, 2001), «Современные подходы к лечению бесплодия» (Екатеринбург, 2002), а также на юбилейной конференции «Десятилетие рождения в России первого ребенка по программе ЭКО и ПЭ» (Москва, 1996), на XII и XIV международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Санкт-Петербург, 2003; Москва, 2004), на международном конгрессе «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2003).

Результаты исследований внедрены в практическую работу лечебно-диагностического центра «Евроклиник».

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ.

Впервые представлены данные о состоянии репродуктивного здоровья у пациенток программы ЭКО с различными гинекологическими заболеваниями.

На основе сопоставления результатов клинико-статистического анализа с результатами ультразвукового исследования, гистероскопии, лечебно-диагностической лапароскопии, гормональных исследований, микробиологического скрининга определена коррелятивная зависимость между состоянием репродуктивной системы и возможностью восстановления фертильности в программе ЭКО.

Впервые предложено использовать определение сывороточного уровня эндометриального белка АМГФ в качестве биомаркера имплантационной готовности эндометрия.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Пациентки программы ЭКО отличаются выраженной гетерогенностью и полиморфизмом причин бесплодия и к ним должен быть применен дифференцированный подход, в том числе и при выборе протоколов стимуляции суперовуляции с использованием оптимального соотношения временных и медикаментозных параметров лечения.

2. Эндометриальный белок АМГФ является биомаркером имплантационной готовности эндометрия. Сывороточный уровень АМГФ в день введения ХГ отражает имплантационный потенциал секреторного эндометрия и позволяет прогнозировать вероятность наступления беременности в рамках программы ЭКО.

3. Реализация терапевтического потенциала эндохирургических методов преодоления бесплодия у пациенток с ТПБ и миомой матки происходит в течение первого года после операции, а у пациенток с эндометриоидными кистами яичника - в течение первых двух лет. Более позднее назначение ЭКО оперированным пациенткам с сохраняющимся бесплодием приводит к снижению их эффективности в 1,3 раза.

4. Оперативное вмешательство на яичниках при эндометриоидных кистах яичника, яичниковой форме СПКЯ является прогностически неблагоприятным фактором в реализации программы ЭКО. Применение в послеоперационном периоде агонистов ГнРГ и КОК у пациенток с эндометриоидными кистами в анамнезе способствует рецидивированию процесса.

5. Выбор протокола стимуляции суперовуляции в рамках программы ЭКО во многом определяется состоянием фолликулярного аппарата. При нормальном фолликулярном запасе возможно применение любых схем стимуляции суперовуляции с агонистами ГнРГ с примерно одинаковой частотой наступления беременности. У пациенток с мультифолликулярными яичниками оптимальным является использование длинной схемы стимуляции с агонистами ГнРГ. При малом фолликулярном запасе и «бедном» ответе оптимальным является проведение стимуляции с антагонистами ГнРГ, что позволяет приблизиться к «эталонным» показателям при применении «длинного» протокола введения агонистов ГнРГ с использованием ежедневных форм введения препарата. 6. У пациенток с неудачными попытками ЭКО в анамнезе резервом повышения эффективности ВРТ является применение программы ЭКО-ИКСИ, увеличивающей коэффициент имплантации и, соответственно, частоту наступления беременности до 43,7%; при этом, не выявлено изменения частоты ранних репродуктивных потерь.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав по результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы.

ВЫВОДЫ.

1. Многозвеньевые структурно-функциональные нарушения репродуктивной системы при бесплодии различного генеза, в первую очередь трубно-перитонеального, существенно снижают эффективность ЭКО.

2. Отсутствие восстановления фертильности у пациенток программы ЭКО, помимо основной причины бесплодия, обусловлено следующими гинекологическими заболеваниями: внутриматочная патология, в том числе клинически «немой» хронический эндометрит (18,6%); недиагностированная миома матки (21,9%) и аденомиоз (6,6%); спаечный процесс органов малого таза (40,7%); формирование повторных гидросальпинксов (23,4%). Медико-биологическими факторами, негативно влияющими на успешность ЭКО, являются: возраст старше 35 лет; табакокурение; избыточная масса тела; репродуктивные потери в анамнезе; неадекватная оценка функционального состояния репродуктивной системы и, как следствие, эмпирический характер последующего лечения; оперативные вмешательства на яичниках, трубах и матке в анамнезе, а также неоправданное удлинение выжидательного периода после оперативных вмешательств на органах малого таза.

3. Эндометриальный белок АМГФ - маркер рецептивности эндометрия, является одним из факторов, определяющих успешную имплантацию эмбриона. Прогностически благоприятной является концентрация АМГФ 20,9+8,1нг/мл в день введения ХГ, что коррелирует с наступлением беременности и отражает имплантационный потенциал секреторного эндометрия. Одним из патогенетических механизмов неразвивающейся беременности в программе ЭКО является выраженный дефицит продукции АМГФ железистым эпителием эндометрия, что является следствием недостаточной рецепции прогестерона клетками-мишенями эндометрия, ведущей к дисфункции эндометриальных желез.

4. Реконструктивно-пластические операции при трубно-перитоиеальиом бесплодии не перспективны у пациенток, ранее подвергавшихся попыткам восстановления проходимости маточных труб, с IV степенью дистальной трубной окклюзии, с гидросальпинксами, со значительными изменениями толщины стенки маточной трубы, а также с отсутствием выраженности складок эндосальпинкса. Резервом повышения эффективности ЭКО у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием и изменением маточной трубы/маточных труб по типу гидросальпинксов, а также непроходимостью труб/трубы, не подлежащих восстановлению хирургическим путем, является удаление единственной трубы или обеих маточных труб, что позволяет в 3,4 раза повысить эффективность методов вспомогательных репродуктивных технологий.

5. Интрамуральная локализация узла, деформирующего полость матки, достоверно снижает результативность ЭКО и предполагает проведение оперативного лечения перед программой ЭКО. Продолжительность периода ожидания спонтанного наступления беременности после проведения консервативной миомэктомии необходимо ограничить одним годом, поскольку по окончании этого периода увеличивается частота формирования рецидива миомы (до 40%) - крайне неблагоприятного фактора реализации терапевтического потенциала ЭКО. Даже применение длинных протоколов стимуляции суперовуляции с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона приводит к наступлению маточной беременности на перенос эмбриона не более чем в 8%.

6. Миоматозный узел, не деформирующий полость матки, в диаметре до 3 см, не оказывает негативного влияния на результативность ЭКО, что делает допустимым применение ЭКО без предварительного оперативного вмешательства. Более того, частота наступления маточной беременности после консервативной миомэктомии приближается к таковому у пациенток, не подвергшихся оперативному вмешательству с миоматозным узлом в диаметре до 3 см, не деформирующим полость матки, и составляет 35,5%.

7. Пациентки с резецированными яичниками по поводу эндометриоидных кист характеризуются истощением резервных возможностей оперированных яичников, и стимуляция суперовуляции у них малоперспективна. У каждой третьей пациентки, имевшей в анамнезе резекцию яичников по поводу эндометриоидных кист, наблюдается рецидивирование процесса. Вероятность рецидива возрастает у больных, получавших в послеоперационном периоде агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, комбинированные оральные контрацептивы.

8. Пациентки с преимущественно центральной формой СПКЯ, не получавшие длительную гормонозаместительную терапию, имеют лучший прогноз для реализации метода ЭКО.

9. Оперативное вмешательство на яичниках у женщин с яичниковой формой СПКЯ является прогностически неблагоприятным фактором в реализации программы ЭКО. Клиновидная резекция яичников ведет к уменьшению объема яичников и снижению резервных возможностей оперированных яичников.

10. Пациентки с СПКЯ и ожирением составляют группу высокого риска ранних репродуктивных потерь. Применение корригирующей вес терапии должно рассматриваться как обязательный подготовительный этап у пациенток с СПКЯ и ожирением перед проведением процедуры ЭКО.

11. ЭКО у пациенток с идиопатической формой гиперпролактинемии требует проведения подготовительной терапии, включающей применение агонистов дофамина в индивидуально подобранных дозировках, до стойкой нормализации сывороточного уровня пролактина.

12. У пациенток программы ЭКО с неудачными неоднократными попытками её реализации в анамнезе после устранения комплекса факторов, ухудшающих репродуктивное здоровье, методом выбора должна быть программа ЭКО-ИКСИ. Применение ЭКО-ИКСИ увеличивает коэффициент имплантации и, соответственно, частоту наступления беременности до 43,7%, не оказывая влияния на частоту ранних репродуктивных потерь.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Всем пациенткам с вторичным бесплодием перед процедурой ЭКО необходимо проведение гистероскопии, для исключения внутриматочной патологии. Своевременное выявление и ликвидация/лечение внутриматочной патологии способствует повышению эффективности программы ЭКО.

2. У всех пациенток программы ЭКО необходимо проводить микробиологический скрининг с последующей коррекцией микробиоценоза влагалища, что способствует снижению частоты репродуктивных потерь.

3. Определение концентрации АМГФ в день введения ХГ, наряду с концентрацией В-ХГ, может служить ранним критерием имплантации бластоцисты и дальнейшего развития беременности у женщин, участвующих в программе ЭКО.

4. Оптимальным протоколом стимуляции суперовуляции у пациенток с миомой матки является длинный протокол с использованием агонистов ГнРГ и рекомбинантного ФСГ.

5. Для уменьшения вероятности рецидива эндометриоидных кист яичников у прооперированных пациенток период отслеживания результатов хирургического лечения следует ограничивать двумя годами. Подавляющее большинство (73,8%) пациенток с резецированными яичниками по поводу эндометриоидных кист, имеют малый фолликулярный резерв и оптимальной схемой стимуляции суперовуляции являются протоколы с антагонистами ГнРГ.

6. Применение корригирующей вес терапии, включающей гипокалорийную диету, физическую нагрузку и применение препарата метформин, у пациенток с СПКЯ и метаболическим синдромом способствует достоверному снижению (в 1,7 раза) среднего количества единиц гонадотропинов, расходуемых на цикл стимуляции, а также уменьшает репродуктивные потери.

7. У пациенток с мультифолликулярными яичниками во избежание синдрома гиперстимуляции яичников в протоколах стимуляции суперовуляции следует применять рекомбинантный ФСГ.

8. У пациенток с малым фолликулярным резервом с неоднократными безуспешными попытками ЭКО в анамнезе в программе ЭКО-ИКСИ целесообразно применение антагонистов ГнРГ, что позволяет приблизиться к «эталонным» результатам, получаемым при применении «длинных» протоколов с агонистами ГнРГ, а также провести стимуляцию более «мягко» и избежать такого грозного осложнения как гиперстимуляция яичников.