Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Предикторы эффективности экстракорпорального оплодотворения у пациенток с хроническим эндометритом

На правах рукописи

Горбачева Татьяна Ивановна

ПРЕДИКТОРЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ У ПАЦИЕНТОК С ХРОНИЧЕСКИМ ЭНДОМЕТРИТОМ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

5 ДЕК т

Кемерово-2013

005542648

005542648

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Фадеева Наталья Ильинична

Официальные оппоненты:

Пасман Наталья Михайловна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университета» Минобрнауки России, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии медицинского факультета

Рыбников Сергей Валерьевич - доктор медицинских наук, ГБУЗ КО «Областной клинический перинатальный центр им. JI.A. Решетовой», заместитель директора по охране репродуктивного здоровья, новым медицинским технологиям гинекологической и поликлинической помощи

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «_»_ 2013 г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.035.01 при ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России по адресу: 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова 22а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор

медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Распространенность бесплодия в России составляет 8,2-16,7%, в связи с чем эта проблема имеет не только медико-социальное, но и государственное значение, учитывая его влияние на демографические показатели (Кулаков В.И., 2010; Сухих Г.Т., 2012). Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) позволили в значительной степени решить проблемы бесплодного брака, связанные с нарушением оплодотворения и гаметогенеза, однако результативность ВРТ в настоящее время составляет около 30% из расчета на один перенос эмбриона (Корсак B.C., 2011; CDC, 2012). В современной репродуктологии детально изучаются различные биологические, медицинские, социальные и психологические факторы, которые могут сопутствовать или препятствовать успешной терапии бесплодия методами ВРТ (Di Nisio M., 2011; Simon A., 2012; Cakmak H., 2011; Вартанян Э.В., 2011). Имплантация представляет собой активный диалог эмбриона и эндометрия и является критическим этапом в репродукции человека, эволюционно сложившимся селективным механизмом, обеспечивающим выживание биологического вида (Teklenburg G., 2010; Diedrich К., 2007). Успешная имплантация жизнеспособных эмбрионов в программах экстракорпорального оплодотворения возможна только при наличии рецептивного эндометрия. В связи с этим возрастает интерес к факторам, влияющим на процесс имплшггации. Изучению эндометрия, особенностям его рецептивности и поиску маркером имплантации посвящены многочисленные клинические, морфологические, иммуно-гистохимические, биохимические и молекулярно-генетические исследования (Glasser S., 2008; Boomsma С.М., 2009; Revel A., 2012; Di Pietro С., 2013). Наиболее частой патологией эндометрия у пациенток с неудачами ЭКО является хронический эндометрит (ХЭ), распространенность которого по данным разных авторов составляет 30,3-72,4% (Johnston-MacAnanny Е.В., 2010; Feghali J., 2003; Рудакова Е.Б., 2009; Феоктистов A.A., 2009). Большинство работ, посвященных этой проблеме, ограничены констатацией факта о его высокой частоте, либо оценкой какого-либо метода прегравидарной подготовки эндометрия. Данные о влиянии ХЭ на результативность ЭКО очень противоречивы: некоторые авторы указывают на снижение частоты наступления беременности после ЭКО при ХЭ (Johnston-

МасАпаппу Е.В., 2010; Рудакова Е.Б., 2009; Кагшуата Б., 2004), другие полностью его отрицают (КаэшБ 1С., 2011; Ка1сгш Н.М., 2009; геупеЬ^и Н.В, 2012). При этом отсутствуют данные о факторах, влияющих на частоту наступления беременности и родов после ЭКО у пациенток с хроническим эндометритом. Вышеизложенное определяет цель настоящего исследования.

Цель исследования: выявить предикторы наступления беременности и родов при проведении экстракорпорального оплодотворения у пациенток с хроническим эндометритом.

Задачи исследования:

1. Дать клиническую характеристику инфертильных пациенток с хроническим эндометритом, планирующих экстракорпоральное оплодотворение.

2. Оценить состояние матки и придатков по результатам комбинированного эндоскопического обследования пациенток с хроническим эндометритом перед проведением экстракорпорального оплодотворения.

3. Изучить распространенность генитального хламидиоза и оценить его влияние на эффективность экстракорпорального оплодотворения после проведенного этиотропного лечения хронического эндометрита.

4. Установить частоту наступления и предикторы клинической беременности у пациенток с хроническим эндометритом в программах экстракорпорального оплодотворения.

5. Определить суммарную частоту родов и их предикторы в результате экстракорпорального оплодотворения у пациенток с хроническим эндометритом.

Научная новизна исследования

Впервые доказано, что у пациенток с хроническим эндометритом при проведении ЭКО наличие экспрагенитальных очагов хронической инфекции и первичного бесплодия снижает частоту наступление беременности и родов; частоту наступления беременности снижает группа крови АВ (IV); суммарную частоту родов снижают патология матки (аденомиоз, аномалии развития, внутриматочные синехии) и мужской фактор бесплодия.

Впервые установлено, что перенос эмбрионов высокого качества при проведении ЭКО у пациенток с хроническим эндометритом повышает частоту наступления беременности и суммарную частоту родов, а клинические проявления недифференцированных форм дисплазии соединительной ткани

взаимосвязаны только с повышением частоты наступления беременности, тогда как трубный фактор бесплодия ассоциирован с повышением суммарной частоты родов после нескольких попыток ЭКО.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установление предикторов наступления беременности и суммарной частоты родов после проведения ЭКО у пациенток с бесплодием и хроническим эндометритом позволит сформировать группы пациенток для более углубленного иммунологического и генетического обследования с целью повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий.

Факт обнаружения у пациенток с хроническим эндометритом, планирующих ЭКО, при лапароскопии — гидросальпинксов в 36,4% случаев и наружного генитального эндомстриоза в 17,7% случаев, при гистероскопии -сопутствующей внутриматочной патологии в 20,0% случаев и Chlamydia trachomatis в эндометрии/эндосальпинксе в 28,9% случаев при отсутствии её в цервикальном канале обосновывает целесообразность проведения комбинированного эндоскопического обследования с последующим устранением выявленной патологии перед проведением ЭКО. Выявление у пациенток с хроническим эндометритом негативных предикторов родов после ЭКО позволяет индивидуализировать их прегравидарную подготовку. Наличие экстрагенитальных очагов хронической инфекции обосновывает проведение их предварительной санации.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациенток с хроническим эндометритом, планирующих ЭКО, бесплодие в 55,8% случаев определяется сочетанием двух и более факторов, наступление беременности в результате экстракорпорального оплодотворения наблюдается в 37,0% случаев из расчета на перенос эмбрионов, а суммарная частота родов после шести переносов эмбрионов составляет 60,5 %.

2. Негативными предикторами родов после экстракорпорального оплодотворения у пациенток с хроническим эндометритом являются экстрагенитальные очаги хронической инфекции, патология матки (аденомиоз, аномалии развития и внутриматочные синехии), первичное бесплодие и мужской фактор, а позитивными - трубный фактор бесплодия и высокое качество эмбрионов.

Степень достоверности результатов

О достоверности результатов диссертационного исследования свидетельствует достаточно представительная база исходных данных (276 пациенток), адекватные параклинические методы обследования, соответствующие современным требованиям диагностики причин инфертилыюсти, корректные методы статистической обработки полученных данных с использованием лицензированного пакета стагшстических программ.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты исследования используются в практической лечебной работе Сибирского института репродукции и генетики человека (главный врач к.м.н. В.В. Востриков), гинекологического отделения НУЗ «ОКБ станции Барнаул ООО «РЖД» (главный врач к.м.н. А.Г. Зальцман), поликлинике ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России «Консультативно-диагностический центр» (главный врач к.м.н. А.Г. Беспалов).

Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы патологии репродукции» (Барнаул, 2011), на XIII научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь - Барнаулу» (Барнаул, 2011), на III международной научно-пракшческой конференции «От эмбриона к человеку» (Новосибирск, 2011), на 16-й Международной научно-практической конференции «От предположения - к установлению истины» (Кемерово, 2012), на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы патологии репродукции» (Барнаул, 2012), на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии № 1, № 2 АГМУ, посвященном Дню науки (Барнаул, '2013), на международном конгрессе «Новые технологии в акушерстве, гинекологии, перинатологии и репродуктивной медицине» (Новосибирск, 2013), на Дорожном семинаре «Гормонозависимые заболевания и бесплодие. Проблемы диагностики и тактики» (Барнаул, 2013), на 17-й Международной научно-практической конференции «Концептуальные подходы к решению репродуктивных проблем» (Кемерово, 2013).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 160 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов

собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 246 источников (из них 101 отечественных и 145 иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 41 таблицей и 27 рисунками.

Личный вклад автора

Разработка дизайна исследования, анализ данных литературы по теме диссертации, сбор материала, анализ и статистическая обработка полученных результатов, написание диссертации выполнено лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Методология и методы исследования

Проведение исследования разрешено этическим комитетом ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет»

Минздравсоцразвития . Исследование носило аналитический, сравнительный характер и проводилось в 5 этапов (рисунок 1). Для решения задач исследования обследованы и наблюдались в динамике три группы пациенток. Основная группа - 276 пациенток с морфологически верифицированным хроническим эндометритом, планирующих ЭКО. Группа контроля — 110 фертильных женщин без нарушений реиродукгивной функции в анамнезе: эктопической беременности, невынашивания беременности и бесплодия. Группа сравнения - 82 пациентки с морфологически верифицированным хроническим эндометритом, получавшие традиционное лечение бесплодия без применения вспомогательных репродуктивных технологий. Работа проводилась с 2009 по 2011 год в ЛПУ города Барнаула: гинекологическом отделении НУЗ «Отделенческая клиническая больница на станции Барнаул ООО «РЖД» (главный врач к.м.н. Зальцман А.Г.), Сибирском институте репродукции и генетики человека (главный врач к.м.н. Востриков В.В.), «Консультативно-диагностическом центре» ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России (главный врач к.м.н. Беспалов А.Г.).

Клиническое обследование пациенток трех групп включало в себя: стандартный опрос с заполнением специально разработанной регистрационной карты с регистрацией возраста, образования, профессию, семейного положения, данных соматического, гинекологического и репродуктивного анамнеза,

аллергоанамнеза, оценивали состояние менструальной функции и половой функции, параметры бесплодия. Наличие сопутствующей экстрагенитальной патологии подтверждалось заключениями соответствующих специалистов (терапевта, уролога, отоларинголога и т.д.).

Рисунок 1 - Дизайн исследования

Всем пациенткам основной группы проведено обследование в соответствии с Приказом Минздрава РФ от 26 февраля 2003 г. №67 «О применении вспомогательных репродуктивных технологий в терапии женского и мужского бесплодия» и комбинированное эндоскопическое обследование (гистероскопия и лапароскопия) с оценкой инфицирования биоптатов эндометрия/эндосалыганкса Chlamydia trachomatis. Макроскопическую картину хронического эндометрита характеризовали в соответствии с классификацией М.Г. Газазян (2005): гиперпластический ХЭ, гипопластический ХЭ, ХЭ без гипо -и гиперплазии. Исследования биоптатов эндометрия и/или эндосальпинкса на Chlamydia trachomatis методом ПЦР (диагностические наборы НПФ «Литех») проведено у 79,0% (п=218) пациенток основной группы и у 86,0% (п=70) группы сравнения. Взятие материала из просвета маточной трубы и эндометрия осуществлялось интраоперациоино. Гистологическое исследование эндометрия проводилось по стандартной методике формалиновой фиксации, спиртовой проводки и парафиновой заливки с изготовлением срезов толщиной 6-8 мкм и их окраской гематоксилином и эозином. Морфологический диагноз хронического эндометрита основывался на выявлении очаговой и/или диффузной лимфогистиоцитарной инфильтрации и фиброза стромы, склеротических изменений стенок спиральных артерий эндометрия, плазматических клеток [О.К.Хмельницкий, 1994]. Морфологическое исследование эндометрия проводилось в патолоанатомическом отделении НУЗ «ОКБ станции Барнаул ООО «РЖД». Качество эмбрионов оценивали по морфологическим критериям: количество, размеры, степень фрагментации, наличие вакуолизации бластомеров. Качество эмбрионов на третий день после оплодотворения оценивали по классификации Gardner и Schoolkraft (Gardner D.K. et al., 2009).

Исследование осуществлялось в пять этапов (рисунок 1).

Статистический анализ выполнен при помощи программного пакета IBM SPSS Statistics v.14 (лицензионное соглашение S120504). Все количественные переменные имели ненормальный характер распределения и представлены в виде медиан и квартального интервала (Me [25-75 %]), качественные переменные представлены в виде долей и выражены в процентах. Определение статистической значимости различий проводили при помощи критерия х2, X2 с поправкой Иетса на

непрерывность или точного двустороннего критерия Фишера для качественных переменных и U-критерия Манна-Уитни для количественных переменных.

Оценка независимой взаимосвязи выявленных факторов с исходом цикла ЭКО проведена при помощи логистического регрессионного анализа и представлена в виде корригированного отношения шансов (ОШ) с 95 % доверительным интервалом (ДИ). Для наглядного представления частоты родов после ЭКО в результате нескольких переносов эмбрионов использован метод Каплана-Майера. Оценку влияния выявленных предикторов на суммарную частоту родов проводили при помощи лог-рангового критерия Мантеля-Кокса. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05 (Герасимов А.Н., 2007; Плавинский C.JL, 2005; Ланг Т.А., 2011).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Средний возраст пациенток с ХЭ и различными факторами бесплодия, планирующих ЭКО, был больше, чем у женщин группы контроля (32,6±4,2 года и 27,7±4,1 лет, р<0,001). Социальный портрет пациенток с бесплодием и ХЭ, планирующих ЭКО, и фертильных женщин группы контроля был идентичен.

Соматический анамнез большинства пациенток с бесплодием и ХЭ, как и фертильных женщин, был отягощен одним или несколькими заболеваниями. Пациентки с ХЭ и бесплодием в два раза чаще страдали заболеваниями ЖКТ (25,7% и 12,7%; х2=7,0; р=0,008) и в пять раз чаще избыточной массой тела и ожирением (24,4% и 5,5% соответственно, Ц-=\1,1\ р<0,001), чем женщины контрольной группы. В возрастной группе до 30 лет доля инфертильных пациенток с ожирением и избыточной массой тела составила 22,1%, тогда как среди женщин без нарушения репродуктивной функции только 6,9% (р=0,019, Х2=5,5).Среди заболеваний ЖКТ статистически значимые различия касались хронического гастрита (22,1% и 12,7%, р=0,049; х2=3,9) и хронического колита (8,0% и 0,09%, р=0,007; ТКФ). Заболевания ЛОР-органов чаще встречались у фертильных женщин, чем у пациенток с ХЭ и бесплодием (34,5% и 24,3%; р=0,041; х2=4,2), однако структура этой патологии была различной. Частота хронического тонзиллита была идентичной — 21,0% в основной группе и 26% в

контрольной (р=0,256, х2=1>3), отмечена тенденция к более частой заболеваемости хроническим гайморитом фертильных женщин (7,3% и 2,9%, р=0,096, х2=2,8). В целом количество женщин с одним или несколькими очагами хронической инфекции (хронический бронхит, пиелонефрит, тонзиллит) было больше в контрольной группе, чем в группе пациенток с бесплодием и ХЭ (45,5% и 37,3%, р=0,018, х2=5,51).

Пациентки с бесплодием и ХЭ отличались от фертильных женщин большей частотой таких форм нарушений менструальной функции, как перименструальное кровомазание (15,8% и 0,9%; р<0,001; ТКФ), гиперменорея (14,9% и 6,7%; р=0,047; %2 =3,9), альгоменорея (29,5% и 14,0%; х2 =8,8; р=0,003). Данные признаки, являющиеся неспецифическими клиническими симптомами встречались в основной группе в два раза чаще, чем у фертильных женщин (42,0% и 17,3%, р<0,001; х2=20,1). Медианы возраста менархе, продолжительности менструального цикла и менструации были идентичны в группах сравнения. Анамнез пациенток с бесплодием и хроническим эндометритом, планирующих ЭКО, характеризовался более частым применением внутриматочной контрацепции (25,3% и 11,7%, х2=3,9; р=0,046) , меньшей частотой родов (31,3% и 64,9%; 62; р<0,001) и большей

частотой артифициальных абортов (66,1% и 45,6%; р=0,010; х2=6,62), чем у фертильных женщин.

В анамнезе пациенток с бесплодием и ХЭ чаще, чем у фертильных женщин встречались воспалительные заболевания органов малого таза (57,8% и 18,4%; р<0,001; х2=28,2), миома матки (12,1% и 3,5%; р=0,044; ТКФ), наружный генитальный эндометриоз (9,6% и 0%; р=0,003; ТКФ), гиперпластические процессы эндометрия (8,4% и 1,2% ; р=0,031; ТКФ) и доброкачественные опухоли яичников (15,7% и 4,6%; р=0,021; ТКФ). В отношении аденомиоза, ФКБ, апоплексии яичника и патологии шейки матки различий не выявлено. Инфекции, передаваемые половым путем, чаще встречались в анамнезе пациенток с бесплодием, чем у женщин контрольной группы (33,3% и 13,6%; р<0,001, х2==13,8). Чаще всего выявлялась хламидийная инфекция, которая отмечена у каждой четвертой пациентки с бесплодием и ХЭ и у каждой десятой женщины контрольной группы (26,1% и 9,1%, р=0,001; х2=13,7). Пациентки основной группы в шесть раз чаще подвергались хирургическим операциям на

органах малого таза (67,5% и 11,5%; р<0,001; Х2=53,7), чем фертильные женщины. Количество факторов риска ХЭ (ИППП, ВЗОМТ, внутриматочные вмешательства) у пациенток основной группы вдвое превышало таковое у пациенток контрольной группы, сопоставимых по возрасту (94,0% и 48,3%; Х2=35,8, р<0,001).

Во время лапароскопии у большинства пациенток с хроническим эндометритом, планирующих ЭКО, выявляли хронический аднексит (80,8%), в половине случаев сопровождавшийся формированием одно- и двусторонних гидросальпинксов (36,4%). Наружный генитальный эндометриоз выявлен в 17,7% случаев, опухоли и опухолевидные образования яичников - в 6,1% случаев. По данным гистероскопии ХЭ диагностирован у 74% пациенток. Среди макроскопических вариантов ХЭ гиперпластический эндометрит имел место в 20,0% случаев и представлял наибольшую сложность для визуальной диагностики, требуя морфологического подтверждения. Макротип хронического эндометрита без гипо- и гиперплазии встречался в 75,2% случаев, гипопластический ХЭ - в 4,5% случаев. Дополнительная внутриматочная патология выявлена у 55 (20,0%) пациенток: полипы эндометрия - 12,3%, внутриматочные синехии - 3,3%, внутриматочная перегородка - 2,5%, аденомиоз - 1,8%. Хламидийная инфекция выявлена в биоптатах эндометрия/ эндосальпинкса у 28,6% пациенток с ХЭ, причем у большинства женщин (71,4%) отсутствовали хламидии при ПЦР-диагностике в цервикальном канале и не было указаний на урогенитальный хламидиоз в анамнезе. Общая частота урогенитального хламидиоза с учетом анамнестических данных составила 45,4%.

Все выявленные в результате клинического, лабораторного и эндоскопического обследования нарушения у' пациенток основной группы были корригированы в процессе подготовки к циклу ЭКО.

На основании комплексного клинического и эндоскопического обследования установлена структура причин бесплодия пациенток основной группы (таблица 1). Более чем в половине случаев (55,8%) имело место сочетание двух и более факторов бесплодия, среди изолированных факторов бесплодия доминировал трубный фактор. Только в 1% случаев (4 женщины) причина бесплодия не установлена. Медиана длительности бесплодия в

исследуемой группе составила 6 лет [4;10]. Наибольшей была доля пациенток с продолжительностью бесплодия до 5 лет включительно - 42,0%, бесплодие в течение 6-10 лет встречалось в 34,8% случаев, более 10 лет - 23,2%. Первичный характер бесплодия имел место в 56,2% случаев (п=155), вторичный в 43,8% (п=121). На момент включения в исследование каждая третья пациентка имела неудачные попытки ЭКО в анамнезе (32,6%).

Таблица 1 - Структура основных форм бесплодия у пациенток с хроническим эндометритом, планирующих циклы ЭКО

Форма бесплодия Частота (%)

Смешанное 34,2

Трубное 29,4

Сочетанное 23,4

Мужское 8,5

Эндокринное 1,8

Эндометриоз 1,4

Неуточненное 1,1

На втором этапе исследования пациентки основной группы (п=276) разделены на две подгруппы в зависимости от исхода цикла первого после лечения цикла ЭКО: 102 пациентки, у которых наступала беременность, и 174 с неудачной попыткой ЭКО (беременность после переноса эмбриона не наступила). Таким образом, частота наступления клинической беременности составила 37,0% из расчета на перенос эмбрионов. С целью поиска потенциальных прогностических факторов наступления или отсутствия беременности (предикторов) проведен сравнительный анализ этих подгрупп по данным соматического, гинекологического, инфекционного анамнеза, эндоскопического обследования. Принимали во внимание также характеристики бесплодия и параметры цикла ЭКО. Всего было учтено более 200 параметров сравнения. Взаимосвязь выявленных в результате сравнительного анализа пяти предикторов с наступлением беременности в цикле ЭКО оценена при помощи логистического регрессионного анализа и представлена в виде отношения шансов (ОШ) в таблице 2.

Таким образом, негативными предикторами наступления беременности после ЭКО у пациенток с ХЭ являются экстрагенитальные хронические воспалительные заболевания (хронический пиелонефрит, хронический тонзиллит), первичное бесплодие и группа крови АВ(1У), позитивными предикторами наступления беременности — высокое качество эмбрионов и клинические признаки недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

Таблица 2 - Предикторы наступления беременности в циклах ЭКО, у пациенток с бесплодием, ассоциированным с хроническим эндометритом

Предикторы наступления беременности Отношение шансов корригированное 95% ДИ Р

Экстрагенитальные очаги хронической инфекции 0,3 0,2 - 0,5 <0,001

Первичное бесплодие 0,5 0,3-0,9 0,021

Группа крови АВ(ГУ) 0,3 0,1 -0,6 0,013

Высокое качество эмбрионов 2,6 1,5-4,6 0,001

Клинические признаки недифференцированной дисплазии соединительной ткани 2Д 1,2-3,9 0,026

На рисунке 2 показана частота наступления беременности в зависимости от наличия выявленных предикторов. Различия статистически значимы (р<0,001;х2=26,1,с11=2).

58.6

предикторы +негативные предикторы предикторы

Рисунок 2 - Частота наступления беременности при наличии различных предикторов

Прямой взаимосвязи пролеченного урогенитального хламидиоза с наступлением беременности в циклах ЭКО не выявлено. Но у пациенток с признаками дисплазии соединительной ткани и пролеченным урогенитальным хламидиозом верхних отделов половой системы частота наступления беременности после ЭКО была в несколько раз ниже, чем у пациенток с пролеченным хламидиозом без признаков дисплазии соединительной ткани (9,6% и 36,0% , р=0,009; ТКФ).

На третьем этапе исследования проанализированы исходы беременностей, наступивших у пациенток основной группы после всех попыток ЭКО (от одной до шести) - всего 152 беременности, которые сравнивали с исходами беременностей у пациенток с ХЭ (группа сравнения , п=82), наступивших на фоне традиционного лечения бесплодия - всего 43 беременности. Статистически значимых различий не получено, однако имела место тенденция к большей частоте потерь плода за счет невынашивания и преждевременным родов нежизнеспособным плодом у пациенток, забеременевших в результате ЭКО, частота донашивания беременности до родов в основной группе составила 69,3% (рисунок 3).

Роды живыми* Потериплода** Внематочная

берем-сть***

■ Беременность после ЭКО » Спонтанная беременность

*р=0,25; х2=1,35; **р=0,05; х2=3,85; ***р=0,46; ТКФ Рисунок 3 - Сравнение исходов беременности у пациенток с хроническим эндометритом, наступившей спонтанно и после ЭКО

Поскольку прогноз родов связан не только с наступлением беременности, но и с возможностями ее вынашивания, на четвёртом этапе исследования для выявления факторов риска невынашивания после ЭКО из основной группы выделены пациентки, у которых все наступавшие после ЭКО беременности заканчивались самопроизвольным абортом (п=41). Сравнение проводили с женщинами, родившими детей после первой или второй попытки ЭКО (п=83), и с пациентками, имевшими две и более неудачных попытки (п=72). Гормональные нарушения (гиперпролактинемия, гиперандрогения, гипергонадотропное состояние), экстрагенитальные хронические воспалительные заболевания и патология матки (аденомиоз, синехии, аномалии развития) вдвое чаще встречались у пациенток с невынашиванием беременности после ЭКО, чем у пациенток с неудачами ЭКО или женщин, родивших детей после первой или второй попытки ЭКО (рисунок 4).

і і ч ^

ящщйі ____

Гормональные нарушения*** ............ ...;366

■нщ

аВЩЙШ 153

Очага хроюмеакошшфекцші*

"Маточный" фактор**

«ОНИ 15,6

■■1.1 0/о 20 40 60

я неудачи 0 невынашивание "роды

* Х2=17,4; р<0,001; <і£=2; ** х2=22,2; р <0,001; *** х^Б; р=0,007; <1£=2 Рисунок 4 - Факторы риска невынашивания после ЭКО у пациенток с хроническим эндометритом

Наряду с таким широко используемым критерием эффективности ЭКО, как частота наступления клинической беременности, применяют такой показатель, как суммарная частота родов жизнеспособным плодом, которая показывает долю женщин в исследуемой группе, родивших жизнеспособных детей за определенный промежуток времени (в программах ЭКО - после определенного количества переносов эмбрионов). Данный показатель лучше

выражает эффективность лечения бесплодия с точки зрения достижения его главной цели - рождения ребенка. Поэтому на заключительном этапе исследования показана частота родов жизнеспособным плодом у пациенток с ХЭ в зависимости от количества переносов эмбрионов и наличия выявленных позитивных или негативных предикторов родов.

Для наглядного представления суммарной частоты родов живым плодом в результате нескольких попыток ЭКО нами использован метод Каплана-Майера. На рисунке 5 показана кривая Каплана-Майера, ступенчатая функция, которая показывает суммарную долю пациенток, родивших жизнеспособных детей после определенного количества переносов эмбрионов.

Так, после первого переноса эмбрионов частота родов составляет 22,5%, после двух переносов - суммарная частота родов равна 33,7%, а уже после шести попыток суммарная частота родов в исследуемой группе достигает 60,5% случаев.

Перенос эмбрионов (порядковый номер)

Рисунок 5 - Суммарная частота родов после нескольких попыток ЭКО у пациенток с хроническим эндометритом

При анализе этого показателя важна не простая констатация фактов, но и выяснение факторов, которые, возможно, оказывают на это влияние. Для решения этой задачи описанные выше предикторы оценены при помощи метода Каплана-Майера, как показано на рисунках 6 и 7.

80-

60-

40-

20-

О 0-

'/'=7.98; р=0,005

Маточного фактора нет

Маточный фактор есть

Перенос эмбрионов (порядковый номер)

Рисунок 6 — Суммарная частота родов у пациенток с ХЭ и «маточным фактором» в сравнении с его отсутствием в зависимости от количества переносов эмбрионов

10080604020-

о

ль.

)«итич?

Х==4,51;р=0.038

Друше факторы

ІШ1ЛОДИЯ

Мужской фактор

Перенос эмбрионов (порядковый номер)

Рисунок 7 - Суммарная частота родов у пациенток с ХЭ и мужским фактором бесплодия в сравнении другими факторами бесплодия в зависимости от количества переносов эмбрионов

Все предикторы, имеющие статистически значимую взаимосвязь с суммарной частотой родов, представлены в таблице 3.

Таблица 3 - Предикторы родов жизнеспособным плодом после нескольких попыток ЭКО

Предикторы родов после ЭКО р,значение статистического критерия

Позитивные предикторы

Высокое качество эмбрионов 0,001; Х2=13,1

Трубный фактор бесплодия 0,021; х2=5,2

Негативные предикторы

Первичное бесплодие 0,017; х2=5,7

Мужской фактор бесплодия 0,038; Х2=4,3

Экстрагенитальные хронические воспалительные заболевания (хронический пиелонефрит, хронический бронхит, хронический тонзиллит) 0,001; х2=3,9

Патология матки (аденомиоз, синехии, аномалии развития матки) 0,005; Х2=8,0

Вероятность родить ребенка для пациентки только с позитивными предикторами родов составляет: после одной попытки ЭКО 37,8%, после двух — 54,2%, после четырех - 84,7%, тогда как при наличии только негативных предикторов вероятность родов даже после шести попыток ЭКО не превышает 50% (рисунок 8).

Предикторы: негативные позитивные

ХГ=22,б; 1X0,001

Перенос эмбрионов (порядковый номер)

Рисунок 8 - Суммарная частота родов при наличии совокупности позитивных или негативных предикторов

ВЫВОДЫ

1. Инфертильные пациентки с хроническим эндометритом в сравнении с фертильными женщинами реже имеют экстрагенитальные очаги хронической инфекции (37,3% и 45,5%, р=0,018, х2=5,51), но чаще страдают заболеваниями желудочно-кишечного тракта (25,7% и 12,7%; xi=?,0; р=0,008) и ожирением (24,4% и 5,5%; р<0,001). Гинекологический анамнез пациенток с хроническим эндометритом и бесплодием чаще, чем у фертильных женщин, отягощен ИППП (33,3% и 13,6%; х2=13,8; р<0,001), ВЗОМТ (57,8% и 18,4%; Х2=28,2; р<0,001) и оперативными вмешательствами на органах малого таза (67,5% и 11,5%; р<0,001). Бесплодие пациенток с хроническим эндометритом, планирующих ЭКО, в 55,8% случаев определяется сочетанием двух и более факторов при ведущей роли трубно-перитонеального.

2. Эндоскопическое обследование пациенток с хроническим эндометритом перед проведением ЭКО выявляет: дополнительную внутриматочную патологию (аденомиоз, синехии, полипы эндометрия, аномалии развития матки) при гистероскопии в 20,0% случаев, при лапароскопии — гидросальпинксы в 36,3% случаев, наружный генитальный эндометриоз в 17,7% случаев.

3. Частота выявления Chlamydia trachomatis в эндометрии/эндосальпинксе у пациенток с бесплодием и ХЭ составляет 28,9%, в 71,4% случаев на фоне отсутствия хламидийной инфекции в цервикальном канале. Сочетание пролеченного хламидиоза верхних отделов гениталий с наличием клинических признаков недифференцированной дисплазии соединительной ткани у пациенток с хроническим эндометритом значимо снижает частоту наступления беременности после ЭКО в сравнении с пациентками без признаков дисплазии соединительной ткани (9,7% и 36,0%; р=0,009).

4. Частота наступления беременности после экстракорпорального оплодотворения у пациенток с бесплодием и хроническим эндометритом составляет 37,0% случаев из расчета на перенос эмбрионов. Независимыми негативными предикторами беременности являются экстрагенитальные очаги хронической инфекции (ОШ 0,3; 95% ДИ [0,2 - 0,5], р<0,001), первичное бесплодие (ОШ 0,5; 95% ДИ [0,3 - 0,9], р=0,021), группа крови АВ(ГУ) (ОШ

0,3; 95% ДИ [0,1 - 0,6], р=0,013), тогда как позитивными предикторами являются клинические проявления недифференцированных форм дисплазии соединительной ткани (ОШ 2,1; 95% ДИ [1,2 - 3,9], р=0,026) и высокое качество эмбрионов (ОШ 2,6; 95% ДИ [1,2 - 4,6], р=0,001).

5. Суммарная частота родов живыми детьми у пациенток с хроническим эндометритом с учетом шести попыток переноса эмбрионов в программах ЭКО составляет 60,5%, её снижают наличие экстрагенитальных очагов хронической инфекции: хронического тонзиллита, хронического пиелонефрита, хронического бронхита (х2=Ю,13; р=0,001), патологии матки: аденомиоза, аномалий развития и внутриматочных синехий (х2^7,98; р=0,005), первичное бесплодие (х2=5,67; р=0,017) и мужской фактор бесплодия (х2=4,31; р=0,038); позитивными предикторами родов после ЭКО являются трубный фактор бесплодия (х2=5,2; р=0,021) и высокое качество эмбрионов (х2=13,1; р=0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При планировании циклов ЭКО у пациенток с хроническим эндометритом необходима коррекция соматической патологии: . ожирения, заболеваний желудочно-кишечного тракта, хронических воспалительных заболеваний (хронического пиелонефрита, хронического тонзиллита, хронического бронхита).

2. Перед программой ЭКО пациенткам с хроническим эндометритом показано проведение лапароскопии в связи с высокой частотой гидросальпинксов, гистероскопии для подтверждения или исключения внутриматочной патологии, исследование биоптатов эндометрия и эндосальпинкса для выявления Chlamydia trachomatis с последующим лечением выявленной патологии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи в журналах, рекомендованных ВАК

1. Профилактика плацентарной недостаточности у пациенток с репродуктивной дисфункцией на фоне хронического эндометрита / Н. И. Фадеева, О. В. Ремнева, С. Д. Яворская, Т. И. Горбачева // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2011. - Т.18, №2 - С. 136-141.(0,63 п. л.)

2. Горбачева, Т. И. Факторы риска неудач экстракорпорального оплодотворения при хроническом эндометрите / Т. И. Горбачева, В. В. Востриков // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2013. - Т.12, № 2. - С. 99-104. (0,63 п. л.)

3. Горбачева, Т. И. Клинические предикторы родов в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у пациенток с хроническим эндометритом / Т. И. Горбачева, Е. А. Маркова Т. А. Кузнецова, В. В. Востриков // Врач-аспирант. - 2013. - №6. - С. 483-494. (0,58 п. л.)

Материалы конференций

4. Взаимосвязь группы крови и эффективности лечения бесплодия у пациенток с хроническим эндометритом / Н. И. Фадеева, Е. А. Маркова, Т. А. Кузнецова, В. В. Востриков, Т. И. Горбачева // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. -2011. - №2. - С. 266-267. (0,13 п. л.)

5. Горбачева, Т. И. Результаты лечения бесплодия, ассоциированного с хроническим эндометритом / Т. И. Горбачева, Е. А. Маркова, Т. А. Кузнецова, Н. И. Фадеева, В. В. Востриков // Проблемы репродукции: от планирования беременности до вспомогательных репродуктивных технологий : материалы Всероссийской науч.-практ. конф,-Томск, 2011.-С. 1-4. (0,26 п. л.)

6. Горбачева, Т. И. Клинико-эндоскопические маркеры неудач в программах экстракорпорального оплодотворения у пациенток с бесплодием, ассоциированным с хроническим эндометритом / Т. И. Горбачева // Материалы XIII науч.-практ. конф. молодых ученых «Молодежь - Барнаулу». - Барнаул, 2011. - С. 21-22. (0,26 п. л.)

7. Исходы ВРТ у пациенток с хроническим эндометритом / Т. И. Горбачева, В. В. Востриков, Е. А. Маркова, Т. А. Кузнецова // Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии : Тезисы VI Общероссийского научно-практического семинара. - М., 2013. — С.12. (0,13 п. л.)

8. Результаты ВРТ при хроническом эндометрите с формированием внутриматочных синехий / В. В. Востриков, Е. А. Маркова Т. А. Кузнецова, Т. И. Горбачева, Н. П. Зенкина // Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний : Материалы XXVI Международного Конгресса с курсом эндоскопии. - М., 2013, —С. 120-121. (0,16 п. л.)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВЗОМТ — воспалительные заболевания органов малого таза

ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИППП - инфекции, передаваемые половым путем

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ТКФ - точный критерий Фишера

ХЭ - хронический эндометрит

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

Подписано в печать 20.11.2013 Формат 60*90/16. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Гарнитура Тайме Нью Роман. Тираж 100 экз. Объем 1,0 п.л. Заказ № 108

Алтайский государственный медицинский университет г. Барнаул, пр. Ленина, 40