Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Ревматоидный артрит с системными проявлениями: диагностика, клинико-иммунологические особенности, оценка прогноза, оптимизация терапии

ТАДЖИКСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМ. АБУАЛИ ИБНИ СИНО

04201450889

На правах рукописи

НАЗАРОВ БОБОНАЗАР ДЖУМАЕВИЧ

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ С СИСТЕМНЫМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ:

ДИАГНОСТИКА, КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, ОЦЕНКА ПРОГНОЗА, ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14.01.04 - внутренние болезни

Научный руководитель: доктор медицинских наук Саидов Ё.У.

Душанбе - 2013

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 3

ВВЕДЕНИЕ 4-11 ГЛАВА 1. Обзор литературы. Ревматоидный артрит с

системными проявлениями: современные представления о ^ 35

клинико-иммунологических особенностях, диагностике,

индикаторах неблагоприятного прогноза и вопросах терапии

ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 37-50

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 37-42

2.2. Методы исследования 42-50 ГЛАВА 3. Клинико-иммунологические и инструментальные особенности больных РА с системными проявлениями,

диагностика, спектр и частота встречаемости висцеральных 51-69 проявлений заболевания

3.1.Оценка функциональных возможностей, состояния свертывающей системы крови, клеточного и гуморального

иммунитета и качества жизни больных РА с системными 51-62 проявлениями

3.2. Диагностика, спектр и частота встречаемости системных

проявлений РА 62-69

ГЛАВА 4. Клинико-инструментальная и морфологическая оценка состояния сердечно-сосудистой системы у больных РА с

системными проявлениями 70-91

4.1. Ревматоидная болезнь сердца: диагностика, структура, субклинические и клинические проявления 70-85

4.2. Атеросклеротическое и воспалительное поражение сосудов -«сосудистая патология» при РА с системными проявлениями 85-91 ГЛАВА 5.Ревматоидный артрит с системными проявлениями:

поиск индикаторов неблагоприятного течения, оптимизации и

интенсификации терапевтической стратегии 92-109

5.1. Оценка характера течения РА, поиск и идентификации индикаторов неблагоприятного прогноза 92-95

5.2. Оптимизация терапевтической стратегии РА с системными проявлениями и оценка эффективности программ интенсивного лечения заболевания 95-109 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 110-129 ВЫВОДЫ 130-131 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 132 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 133-160

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Эаз28 индекс оценки активности РА

НА(} шкала оценки здоровья

ялдоь опросник оценки качества жизни

АГ артериальная гипертония

АКР(АСЯ) Американская коллегия ревматологов

АС атеросклероз

БПВП базисные противовоспалительные препараты

БИМ безболевая ишемия миокарда

ВАШ визуальная аналоговая шкала

ГК глюкокортикоиды

ГЛЖ гипертрофия левого желудочка

ДДЛЖ диастолическая дисфункция левого желудочка

КВП кардиоваскулярная патология

КИМ комплекс интима-медиа

кж качество жизни

ИТ интенсивная терапия

мт метотрексат

НПВП нестероидные противовоспалительные препараты

ош отношение шансов

РА ревматоидный артрит

РФ ревмофактор

СРБ С-реактивный белок

ссс сердечно-сосудистая система

ФК функциональный класс

ФР факторы риска

ФМР функциональная митральная регургитация

ЭКГ электрокардиограмма

ЭхоКГ эхокардиография

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В проблеме ревматоидного артрита (РА) кумулируются основные теоретические, прикладные и социальные аспекты, связанные с воспалительными ревматическими заболеваниями, поэтому он является своеобразной «визитной карточкой» современной ревматологии [1,27,29,96,98,141].

РА - заболевание, основное значение в развитии и прогрессировании которого имеют тяжелые нарушения иммунитета, характеризующиеся как аутоиммунитет и аутовоспаление, относится к числу распространенных болезней человека, а экономические потери от него для общества сопоставимы с потерями от ишемической болезни сердца (ИБС)и злокачественных новообразований [51,90,92,95,99,139]. При прогрессировании иммунных нарушений, обусловленных сложным сочетанием дефектов Т-клеточной иммунорегуляции и В-клеточной толерантности, формируется типичная клиническая картина РА с вовлечением в патологический процесс многих органов и систем [4,6,24,53,58,81]. Это и определяет многообразие клинических, патологических и иммунологических проявлений, что делает РА похожим на иммунопатологической синдромом, нежели на одну «гомогенную» болезнь [7,17,93,109,218,226].

РА многие клиницисты называют «ревматоидной болезнью», подчеркивая тем самым системный характер ревматоидного процесса [10,12,14,54,140,157]. Согласно современным исследователям, РА с системными проявлениями - это высокоактивная, генерализованная форма болезни, встречающаяся главным образом у серопозитивных больных [14,19,42,103,111,188]. В некоторых случаях висцеральные проявления РА выступают на первый план, определяя прогноз и исходы заболевания [7,53,141,152,177]. В подобных ситуациях у больных наблюдается «злокачественный» вариант течения РА с быстрым и множественным поражением суставов, развитием резистентности к проводимой терапии и

тяжелым потенциально смертельным нарушениям функций внутренних органов [12,13,15,176,226]. При оценке тяжести РА и раннем

прогнозировании вариантов течения и исходов заболевания многие современные ревматологи обосновано учитывают системные проявления РА [21,34,37,140,141], а также сообщают об их тесной ассоциации с активностью воспалительного процесса и эрозивно-деструктивным суставным синдромом. Об этом свидетельствует однонаправленность изменений клинических, иммунологических и инструментальных нарушений у больных РА с висцеральными проявлениями [22,31,105,113,212,235].

Однако различные системные проявления РА далеко не однозначны по клиническому и прогностическому значению, а также по патогенезу. Эти проявления нередко имеют и субклиническое течение [11,20,116,126,128,137]. Висцеральные проявления РА имеют широкий спектр и отличаются высокой распространенностью. Только в последние годы отдельные авторы делают попытки определить крут тех висцеральных проявлений РА, которые обладают наиболее высоким рейтингом в отношении оценки тяжести течения заболевания [141,168,178,225,226]. Развитие системных проявлений РА считают фактором риска летального исхода, в первую очередь от сердечнососудистых катастроф (инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, внезапная коронарная смерть) [38,39,46,86,101,249].

Основным итогом системных нарушений при РА, согласно большинству исследователей[56,122,226,237т249,254], является сокращение

продолжительности жизни больных. Многие исследователи считают, что висцеральные проявления РА являются маркерами генерализации воспалительных изменений, и присутствие даже одного такого признака достоверно ассоциируется с сокращением продолжительности жизни пациента. В этом плане, увеличение преждевременной летальности больных РА большинство современных исследователей связывают с

кардиоваскулярной патологией (КВП), обусловленной ранним и интенсивным

развитием атеросклероза (АС) [43,72,76,127] и частым присоединением артериальной гипертонии (АГ) [39,86,100,136].

Однако, в связи с чрезвычайной гетерогенностью системных проявлений РА и отсутствием достоверных и однозначно интерпретируемых диагностических критериев, диагностика системных проявлений заболевания по-прежнему остается труднейшей задачей в аспекте как гипо-, так и гипердиагностики, приводящей к неоправданно интенсивной терапии[7,12,15,35,129,158].

С другой стороны, учитывая особую, но неоднородную прогностическую значимость системных проявлений РА в оценке тяжести течения заболевания, выделение так называемых «серьёзных» висцеропатий, обладающих наибольшим рейтингом в отношении общего прогноза болезни, было и остаётся предметом дальнейшего исследования [7,14,103,140,141,226].

Анализ литературы последних лет [6,30,45,92,102,138] показывает, что многие вопросы, связанные со своевременной диагностикой висцеральных проявлений РА, оценкой варианта течения заболевания и идентификации индикаторов неблагоприятного прогноза, а также подбором дифференцированной и активной - «агрессивной» терапии с применением современных программ интенсификации лечения по-прежнему остаются малоизученными и требуют дальнейшего исследования.

Цель исследования: изучить клинико-лабораторные и инструментальные особенности РА с системными проявлениями, определить спектр, частоту висцеральных проявленийи предикторы неблагоприятного течения заболевания и оценить эффективность программ интенсивной и дифференцированной терапии.

Задачи исследования: 1. Изучить клинико-иммунологические и инструментальные параметры РА с системными проявлениями и выявить наиболее отличительные особенности заболевания, отражающие его активность и прогрессирование.

2. Изучить частоту встречаемости, спектр и наиболее вероятные патогенетические аспекты висцеральных проявлений РА и выявить факторы риска и/или предикторы неблагоприятного прогноза.

3. Провести комплексную клинико-лабораторную, инструментальную и морфологическую оценки состояния кардиоваскулярной системы у больных РА с системными проявлениями и определить характер и патогенетические механизмы структурно-функциональной перестройки сердечно-сосудистой системы (ССС).

4. Оценить эффективности применения традиционных базисных противовоспалительных препаратов (БПВР) и программ интенсивной и дифференцированной терапии у больных тяжелыми и «рефрактерными» формами РА с системными проявлениями.

Научная новизна работы

Впервые установлено, что наиболее отличительными особенностями РА с системными проявлениями являются: полиартикулярно-эрозивный характер суставного синдрома, высокая клинико-лабораторная активность, серопозитивностьи большая длительность ревматоидного анамнеза, значительное преобладание пациентов с высоким функциональным классом (ФК) (Ш-1У) и быстропрогрессирующим течением с постоянно высокой активностью.

Установлено, что системные проявления РА имеют широкий спектр, отличаются чрезвычайной гетерогенностью и неоднородной значимостью в оценке тяжести и прогноза болезни. При этом впервые установлено, что наиболее высоким прогностическим рейтингом обладает, группа так называемых «серьёзных» висцеральных проявлений РА, к которым относятся ревматоидная болезнь сердца, сосудистая патология (атеросклеротические и воспалительные поражения сосудов), экссудативные серозиты и аутоиммунная анемия.

Впервые установлено, что активность РА и неадекватный контроль течения болезни являются основными инициаторами прогрессирования и развития большинства висцеральных проявлений РА.

Установлено, что, несмотря на гетерогенность висцеральных проявлений РА, они протекают ассоциировано, тесно переплетены и взаимозависимы, что подтверждает общность их происхождении в патогенетическом аспекте. При этом впервые установлено, что большинство висцеральных проявлений РА тесно ассоциируются с поражением сосудов (серозиты, ревматоидная болезнь сердца, ревматоидные узелки (РУ), полинейропатия, полиамиотрофия) и аутоиммунной анемией (нарушение сна, усталость, тревожные расстройства, поражение миокарда).

Впервые установлено, что у больных РА с системными проявлениями развивается структурно-фунциональная перестройка ССС, наиболее ранними маркерами чего являются концентрическая гипертрофия левого желудочка (КГЛЖ), диастолическая дисфункции левого желудочка (ДДЛЖ) по I типу, бессимптомный АС и ревматоидный васкулит (РВ) (сосудистая патология). При этом впервые показано, что в основе ремоделирования ССС при РА с системными проявлениями лежит комплекс тесно взаимосвязанных между собой факторов, прежде всего активность и системный характер ревматоидного процесса и АГ, а также длительный приём нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и глюкокортикоидов (ГК), наличие аутоиммунной анемии и функциональной митральной регургитации (ФМР), что в целом позволяет рассматривать структурную перестройку ССС при РА как единый патологический процесс.

Установлено, что комбинированное применение метотрексата (МТ) парентерально и курсы интенсивной терапии (ИТ) - «пульс-терапии» метипредом и еженедельной инфузии МТ в дозе 50 мг у больных РА с системными проявлениями в течение 12 мес «агрессивно» контролирует течение РА, вызывает регрессию большинства висцеральных проявлений заболевания и максимально уменьшает потребность в НПВП и ГК. С другой

8

стороны, тщательный контроль, строгая персонификация и интенсификация терапии РА, а также улучшение комплаентности пациентов (обучение в школе здоровья) являются важнейшими составными компонентами современной концепции фармакотерапии РА - лечение до достижение цели.

Практическая значимость работы

Широкий спектр, высокая частота встречаемости и гетерогенность системных проявлений РА, а также отсутствие общепринятых критериев их диагностики требуют необходимости динамического обследования всех пациентов с применением современных методов диагностики.

Тщательный мониторинг параметров, отражающих активность, характер прогрессирования и функциональных нарушений у больных РА, а также анализ и оценка системных проявлений заболевания способствуют своевременному выявлению индикаторов неблагоприятного течения РА, что обеспечит проведение своевременного активного лечения.

Динамическое обследование больных РА с применением ультрасонографии сонных артерий, электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии (ЭхоКГ), велоэргометрии, определение концентрации С-реактивного белка (СРБ), а также морфологическое исследование биоптатов непораженной кожи в подавляющем большинстве случаев обеспечивают своевременную диагностику кардиоваскулярных нарушений у больных РА с системными проявлениями.

У больных РА с системными проявлениями и резистентными к общепринятым методам терапии применение МТ с быстрой эскалацией дозы препарата до 15-20мг/нед или парентерально в сочетании с программой ИТ у подавляющего большинства пациентов обеспечивает адекватный контроль воспаления, способствует регрессии висцеральных проявлений заболевания.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту: 1.РА с системными проявлениями отличается присутствием высокой клинико-лабораторной активности, полиартикулярно-эрозивным суставным

9

синдромом, часто приобретает быстропрогрессирующий вариант течения с постоянно высокой активностью и резистентностью к общепринятыми методам терапии.

2. Висцеральные проявленияРА имеют широкий спектр, высокую частоту встречаемости, нередко и на субклиническом уровне, отличаются неоднородной значимостью в оценке тяжести течения и прогноза заболевания, в большинстве случаев являются отражением степени активности РА, протекают ассоциировано, тесно переплетены и взаимозависимы. Диагностика висцеральных проявлений РА и выделение наиболее серьезных в прогностическом плане системных проявлений заболевания способствуют своевременному выявлению пациентов с агрессивным вариантом РА, что обеспечивает рациональную основу для раннего и активного лечения.

3. Структурно-функциональное ремоделирование ССС у больных РА с системными проявлениями - ревматоидной болезни сердца и сосудистой патологии (воспалительное и атеросклеротическое поражение сосудов) представляются как комплекс взаимосвязанных нарушений, развивающихся в результате сочетанного и взаимно модифицирующего влияния таких факторов, как аутоиммунное воспаление, кардиоваскулярная токсичность НПВП и ГК, АГ и другие традиционныефакторы риска (ФР), наличие аутоиммунной анемии, ФМР.

4.Больные РА с системными проявлениями, особенно при многочисленности висцеральных проявлений на фоне высокой активности заболевания, представляют собой определенную группу, требующую необходимость агрессивного контроля воспаления, тщательного мониторинга активности заболевания, эффективности лечения и строгой «персонифицированной» терапии, улучшение комплаентости пациентов.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные положения и материалы диссертации внедрены в практику обследования и лечения больных в ревматологическом отделении Городской

10

клинической больницы (ГКБ) №5 г. Душанбе, а также в учебную программу кафедры пропедевтики внутренних болезней Таджикского государственного медицинского университета (ТГМУ) им. Абуали ибни Сино.

Апробация работы

По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ, из них 6 статей и 14 тезисов. 6 статьи опубликовано в ведущих журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации основных результатов диссертационных работ.

Результаты исследований доложены и обсуждены на 55, 56, 59 и 60 годичных научных конференциях ТГМУ им. Абуали ибни Сино (Душанбе, 2007, 2008, 2011, 2012), Республиканской научно-практической конференции с международным участием (Турсунзаде, 2007),