Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Ревматоидный артрит: фактор некроза опухоли альфа при различных клинических вариантах болезни и его динамика в процессе лечения

На правах рукописи

Эйд Риад

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ: ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛИ АЛЬФА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ВАРИАНТАХ БОЛЕЗНИ И ЕГО ДИНАМИКА В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ

I

14.00.39 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ярославль - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской

Федерации»

Научный руководитель доктор медицинских наук,

профессор КОРШУНОВ Николай Иванович

Официальные оппоненты доктор медицинских наук,

профессор БАРАНОВ Андрей Анатольевич

доктор медицинских наук, профессор БАБАЕВА Аида Руфатовна

Ведущая организация ГУ Институт ревматологии РАМН

Защита диссертации состоится 15 марта 2005 г. в _час. на

заседании диссертационного совета Д 208.119.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 150000,г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославской государственной медицинской академии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан « » _ О^__2005 г.

Ученый секретарь диссертационного сонета

А.А.Зотов

Ж)6±

шт

Актуальность проблемы

В последние годы возрастает интерес к изучению роли «ключевого» провоспалителыгого цитокина - фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а) в развитии иммунного воспаления при различных заболеваниях, в том числе ревматоидном артрите (РА) [Е.Л.Насонов, 2000; Е.Л.Насонов, Н.В.Чичасова. 2001; B.Tolusso, 2004; F.Wolfe, K.Michaud, 2004]. Установлено, что при РА имеет место его неконтролируемая гиперпродукция [RJ. Anderson, 2001]. Одним из новых и весьма перспективных направлений в терапии РА является использование препаратов антител к ФНО, блокирующих действие этого нровоспалительного цитокина[Я.А.Сигидин, Г.В.Лукина, Н.В.Чичасова, 2003; P.Lipski et al. 2000; F.Breedveld, 2000; D.N.Kiortsis, 2004]. В то же время ряд вопросов, касающихся роли ФНО в ревматоидном воспалении и возможностей терапевтического использования препаратов анти-ФНО, не решен и требует более детального изучения. Известно, что препараты, содержащие антитела, сами часто аллергогенны и могут вызывать тяжелые осложнения [K.Dimakou et. al.2004: A.K.Imperato, 2004; J.TJiles, J.M.Bathom, 2004; R.F. van Vollenhoven, 2004]. Первый препарат этой группы, разрешенный к применению, - инфликсимаб (ремикейд), представляющий собой мо-ноклональные антитела к ФНО-а и доказавший свою эффективность даже при тяжелых формах РА, здесь не исключение. К тому же он чрезвычайно дорог, что является препятствием к его широкому использованию [E.L.Matteson, 2001; U.Muller-Ladner, 2004]. Идет работа по созданию аналогичных, в том числе отечественных препаратов этого типа, достаточно эффективных, но более безопасных и дешевых. С учетом изложенного представляет интерес препарат артрофоон - смесь очищенных антител к человеческому ФНО-а в сверхмалых (гомеопатических) дозах, подвергнутых процедуре потенцирования. Аргрофоон разрешен к клиническому применению в качестве противовоспалительного и анальгезирующего средства, но данных о его эффективности и безопасности в лечении РА чрезвычайно мало [А.В Мартюшев и соавт., 2.002; А.Р.Бабаева, и соавт., 2002, 2004] . Медицинская наука находится в постоянном поиске новых высокоактивных и в то же время безопасных противовоспалительных, иммуномодулирующих средств, ко юрые бы позволили эффективно воздействовать на ревматоидный процесс

на уровне клеточных воспалительных pea

ИТ П НТГ МУЧИЧТПрПП

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

сп< о»

К таким препаратам относится и препарат гамма-плант - высокомолекулярный протеин, выделенный из растительных клеток, зарегистрированный как противовоспалительное и обезболивающее средство. Фактически любое противовоспалительное средство в условиях иммунопатологической воспалительной реакции должно влиять на уровень ФНО в биологических жидкостях. Однако, имеющиеся сведения о диагностической значимости ФНО в сыворотке крови противоречивы, и данные об увеличении его содержания у больных активным РА не всегда подтверждаются [Г-В.Лукина, 2004]. Можно сказать, что роль ФНО в становлении различных клинических вариантов РА остается изученной пе до конца, точно так же как и вопрос о целесобразности его определения в сыворотке крови для мониторинга за эффективностью противовоспалительной терапии.

Цель исследования: Оценить диагностическую значимость ФНО-а при различных клинических вариантах РА и его динамику в процессе лечения некоторыми новыми противовоспалительными средствами в сопоставлении с динамикой клинико-лабораторных проявлений болезни.

Задачи:

1. Изучить содержание ФНО-а у больных РА в зависимости:

- от степени активности процесса;

- системности поражения и характера внесуставных проявлений болезни;

- функциональной активности больного.

2. Изучить эффективность

а) «классических» анти-ФНО препаратов (ремикейд)

б) моноклональных антител к ФНО в свехмалых дозах (препарат «арт-рофоон»), как альтернативу противовоспалительной терапии в случаях невысокой (минимальной или умеренной) активности

в) моноклональных антител к ФНО в сверхмалых дозах в комбинации с НПВС и в комбинации с НПВС и меготрексатом при недостаточной эффективности последнего, как базисного средства.

г) нового противовоспалительного средства - препарата гамма-плант.

3. Изучить динамку содержания ФНО в процессе лечения:

а) у больных РА, находящихся на стационарном лечении по поводу обострения болезни без использования препаратов, содержащих анти-ФНО;

б) у больных с использованием ремикейда в течение года;

в) у больных с невысокой (минимальной и умеренной) степенью активности болезни с использованием препарата «артрофоон» как альтернативы 1ТПВС (диклофенак) в течение 6 месяцев, и как дополнения к терапии НПВС и метотрексатом при недостаточной эффективности последних.

г) у больных РА, леченных гамма-плантом.

Научная новизна

Изучение содержания ФНО у больных РА в различных клинических • ситуациях позволило оценить роль этого цитокина в становлении различных вариантов болезни, в частности тяжелых ее форм, протекающих с анемией и гормонозависимостью, но в то же время, продемонстрировав большую индивидуальную вариабельность, показало необходимость критического подхода к диагностической значимости его определения в сыворотке крови в отдельных конкретных случаях. Отмечена клиническая эффективность не только известных препаратов биологической терапии, представляющих мо-ноклональпые антитела к ФНО (ремикейд), но и моноклональных антител к ФНО в сверхмалых дозах (препарат артрофоон), а также нового препарата Гамма-плант, представляющего гликопротеин растительного происхождения.

Практическая значимость

Установлено, что моноклональные антитела в сверхмалых дозах (пре- • парат артрофоон) в случаях невысокой (минимальной или некоторых случаях умеренной) активности ревматоидного артрита при сублингвальном приеме могут быть безопасной альтернативой противовоспалительной терапии НПВС или могут быть использованы для оптимизации эффекта как дополнение к уже проводимой, но недостаточно эффективной терапии НПВС или метотрексатом. Установлено, что в случаях недостаточно эффективной терапии НПВС и базисных средств может быть использовано дополнительное парентеральное применение препарата гамма-плант. Динамика сывороточного содержания ФНО в большинстве случаев не коррелирует с динамикой клинических данных.

Основные положения выпосимые на защиту:

1. Уровень сывороточного ФНО хотя и связан с некоторыми клиническими характеристиками болезни (анемия, гормонозависимость), но не может являться безоговорочным критерием активности процесса или эффективности терапии.

2. Моноклональные антитела к ФНО в сверхмалых дозах и препарат гамма-плант (гликопротеин растительного происхождение) у больных ревматоидным артритом оказывают противовоспалительный эффект.

Апробация работы Материалы работы докладывались на научно-практических конференциях Ярославской областной клинической больницы (2002, 2003), «Днях ревматолога» Ярославской области (2001, 2004), ежегодной сессии Института ревматологии РАМН (2001), студенческой научной конференции «Научное студенческое сообщество и современность», фундаментальные исследования (Анталия. 2004), XI национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2004), VIII Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе; СПб. 2004г.

Внедрение результатов исследования в пракзику

Исследование сывороточного уровня ФНО, лечение больных ревмато- " идным артритом с использованием артрофоона внедрено в практику работы ревматологического отделения Ярославской областной клинической больницы, Ярославского областного ревматологического центра.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Клиническая характеристика и меюды исследования», семи глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 50 отечественных и 135 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 35 таблицами и 31 рисунками.

Клиническая характеристика больных и методы исследования

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» МЗ РФ, на кафедре терапии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов зцравоохра- ' нения на базе ревматологического отделения Ярославской областной клинической больницы (главный врач - О.П.Белокоцытов) в период с 2000 по 2004 г.г.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных РА

Признак Количество больных

абс (%)

Пол: мужчины 31 13,2%

Женщины 205 86,8%

Возраст: 20-39 лет 65 27,5%

40-59 лет 128 54,3%

60 лет и старше 43 18,2%

Давность заболевания: до 2 лет 46 19,6%

2-10 лет 116 48,9%

Более 10 лет 74 31,4%

олиго/полиартрит 130 55,1%

Полиартрит с системными проявлениями 106 44,9%

Вариант: серонозитивный 185 78,2%

серонегативный 51 21,8%

Степень активности: минимальная 23 9,8%

Умеренная 163 69,0%

Высокая 50 21,2%

Стадия болезни: I -11 81 34,3%

UI-IV 155 65,7%

Функциональный класс: I 8 3,3%

11 63 26,8%

III 155 65,7%

IV 10 4,2%

Под нашим наблюдением находилось 236 пациентов, у которых диагноз ревматоидного артрита соответствовал критериям АРА, 1987 года . Большинство из них - 205 пациентов (86,8%) составляли женщины. На момент обследования возраст больных колебался от 17 до 77 лет, в среднем составляя 47,8±0,70 лет. Продолжительность болезни варьировала от 4 месяцев до 44 лет (в среднем - 9,0+0,41 ).

Клиническая характеристика больных РА представлена в табл. 1. Как видно из нее, большинство больных (63,6%) имели умеренную степень активности процесса, полиартикулярное поражение; при этом у довольно значительной части (44,9%) выявлялись различные системные, внесустав-ные проявления. Рентгенологическая картина пораженных суставов соответствовала у большинства больных (65,7%) третьей -четвертой стадии (по Штейнброкеру). Более У* больных (78,2%) были серопозитивнтлми по РФ и соответствовали II (26,8%) и III (65,7%) функциональному классу.

К данной клинической характеристике следует добавить, что у многих пациентов встречалась актуальная сопутствующая пагология Так язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки отмечена у 26 больных (9,3%). На момент обследования у 3 была острая язва желудка, у 5 обострение эрозивного гастрита, у 18 пациентов - язвенная болезнь и эрозивный гастрит вне обострения. Артериальная гипертония, выявлена у 69 обследованных пациеигов (29,3%); почти половине из них (33 - 14,0%) требовалась медикаментозная коррекция гипотензивными средствами. Отметим, что во многих работах при описании клинической характеристики больных РА указывается на поражения сердечно-сосудистой системы предположительно ревматоидного генеза. В нашем исследовании у 1/3 больных были жалобы на боли в области сердца некоронарогенного характера, изменения на ЭКГ в виде незначительных нарушений реполяризации и нагрузки на левый желудочек. Однако, связать имеющуюся клинику с основным заболеванием не представлялось возможным, и скорее указанные явления в большинстве случаев можно было отнести к артериальной гипертонии или функциональным нарушениям.

Для оценки выраженности суставного синдрома и функциональной способности больного, а также оценки проводимой терапии в динамике использовались принятые в ревматологии методы оценки суставного синдрома: визуальная аналоговая шкала боли, выраженность отдельных видов боли (в покое, при движении, при пальпации), продолжительность и выраженность утренней скованности, число болезненных и воспаленных суставов (исходя из 56 и из 68 суставов), окружность проксимальных межфаланговых суставов, определение суставного индекса, функциональный тест Lee, общая оценка активное™ по мнению больного и врача.

Оценка эффективности терапии больных РА проводилась как по парциальным составляющим итоговой оценки (динамика боли, скованности , числа воспаленных суставов, уровня СРБ и СОЭ и т.д.), так и по итоговой оценке, которая включала: а) оценку врача; б) оценку больного; в) итоговую оценку по критериям американской коллегии ревматологов (ACR20, ACR50, ACR70).

Всем больным проводилось общепринятое в ревматологии лабораторное и инструментальное исследование, включающее, помимо общего анализа крови и мочи, определение С-реактивного белка твердофазным иммуно-ферментным методом, используя реактивы фирмы БАКО (Дания); протеи-нограммы; рентгенологическое и ультразвуковое исследование пораженных суставов; при необходимости производились дополнительные лабораторные и инструментальные исследования. Всем больным, большинству в динамике, а в ряде случаев - неоднократно, определяли содержание сывороточного ФНО методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов реактивов «ИФА-Т№-а№а»Санкт-Петербургского НИИЭМ им. Пастера.

Изучение клинической эффективности всех лекарственных средств (ремикейд, артрофоон, гамма-плант) проводилось с разрешения локального Этического комитета.

Обработка материала исследований проводилась с использованием общепринятых методов параметрического и непараметрического анализов, включающих Т-критерий Стьюдента, критерий у2, точный метод Фишера, критерий Вилкоксона, установление связи с помощью определения коэффициента сопряженности Пирсона.

Результаты исследования и их обсуждение

Установлено, что средний уровень ФНО в сыворотке крови больных РА был существенно выше по сравнению с лицами контрольной группы (соответственно 7,3 ± 1,47 и 1,99 ± 0,24 пг/мл; р < 0,05). Анализ содержания ФНО в сыворотке крови в отдельных клинических группах больных, разделенных по длительности болезни, степени активности процесса, наличию костно-деструктивных изменений ( рентгенологической стадии), наличию или отсутствию гормонозависимости, наличию или отсутствию внесустав-ных проявлений, степени выраженности анемии (по уровню гемоглобина) не выявил существенных различий между группами. В то же время, по-видимому, это отнюдь не означает, что этих различий не может быть в принципе, логично предполагать, что чем выраженнее воспаление и тканевая деструкция, тем больше содержание ФНО.

Таблица 2

Содержание ФНО в крови больных РА в зависимости от некоторых характеристик болезни (в пг\мл)

Длительность б-ни до 2 лет 3-5 лет 6-10 лет > 10 лет

п 53 48 64 71

ФНО 5,4 ± 1,06* 10,1 ±3,31* 4,9 ±2,92* 8,9 ±3,14*

Степень активности минимальная умеренная высокая

п 23 163 50

ФНО 14,3 ± 6,97 6,2 ± 1,60* 9,2 ±1,90*

Уровень гемоглобина в крови (г/л) <110 110-119 120 и >

п п 57 п 52 п 127

ФНО 13,1 ± 3,68* 6,8 ±1,85* 4,9 ± 1,75

Стадия болезни 1 -II III - IV

п 81 155

ФНО 6,6 ± 2,34 7,6 ±1,90*

Внесусгав. проявления Нет Есть

п п 120 п 116

ФНО , 4,7 ±1,07 10,0 ±2,28*

Гормонозависимость Нет Есть

11 п 152 п 84

ФНО 6,2 ± 1,68 9,5 ±2,81*

* - р < 0,05 по сравнению с контролем

Обращает внимание тот факт, что несмотря на отсутствие различий уровня ФНО между группами его содержание достоверно повышено по сравнению с контролем: а) у больных, с длительностью болезни до 5 лет; б)

при умеренной и высокой активности процесса; в) при выраженных деструктивных процессах в суставах (III - IV стадии болезни); г) при гормонозави-симости; д) у больных с внесуставными поражениями; е) при снижении уровня гемоглобина в крови. Анализ количества больных с уровнем ФНО, превышающим верхнюю границу нормы (М+25 = 5,1 пг/мл), демонстрирует некоторое нарастание числа больных РА с высоким уровнем ФНО с нарастанием степени активности (7 из 23 - 30,4% - при минимальной; 53 из 163 -32,5% - при умеренной; и 21 из 50 - 42,0% - при высокой степени активности болезни ).

НЬ< НО г/л 110- 119 г/л 120 г/л и > 24 из 57 - 42,1%

20 из 52-38,4%

35 из 127-27,6%

С! О С

Ртмф 1-3 = 0,021

Рис. 1 Число случаев с повышенным уровнем ФНО (более 5.1 пг/мл) в зависимости от уровня гемоглобина

ГЗ- 43 из 152-28,3% 36 из 84 - 42,9%

р<0,05

ГЗ+

Рис. 2 Число случаев с ФНО >5,1 пг/мл в зависимости от наличия гормонозависимости

Число случаев с превышающим норму уровнем ФНО достоверно выше в группе больных с анемией (менее 110 г/л уровнем гемоглобина), чем при сохраненном (более 120 г/л) уровне гемоглобина (рис. 1). Безусловно, это более тяжелые больные, у которых анемия выступает и как показатель активности, и как системное проявление. Более тяжелыми представляются гормонозависимые больные, среди которых число с повышенным уровнем ФНО достоверно выше, чем среди пациентов с отсутствием гормонозависи-мости (рис. 2).

Таким образом, можно сказать, что содержание ФНО в сыворотке крови больных РА отражает агрессивную роль этого цитокина в становлении более тяжелых форм болезни. Однако, это общее заключение, отражающее объективные патогенетические механизмы, реализующие иммунопатологический процесс, лежащий в основе болезни, по-видимому, на сегодняшний день не может быть использовано в широкой ревматологической практике. Слишком вариабельны значения ФНО у отдельных больных: даже при высо-

11

кой активности болезни и наличии внесуставных поражений содержание ФНО может быть низким и даже нулевым, а при низкой активности - высоким. Подобные ситуации могут быть рассмотрены с точки зрения его реального дефицита в сыворотке вследствие потребления рецепторным аппаратом клеток (в некоторых случаях высокой активности) или с точки зрения функционирования всей обширной цитокиновой сети, с большим количеством не только лровоспалительных, но и противовоспалительных цитокинов, вырабатывающихся в ответ на продукцию того же ФНО (в некоторых случаях невысокой активности). Возможны многочисленные комбинации про- противовоспалительного действия многочисленных и взаимосвязанных элементов цитокиновой сети, которых насчитывается много десятков, поэтому сегодня даже одновременное исследование нескольких цитокинов по-видимому не всегда может решить ряд практических диагностических задач. Следует признать, что, позволяя в определенной мере понять закономерности воспалительного процесса в целом, конкретные значения ФНО у конкретного больного пока мало помогают в диагностической и по-видимому, прогностической и терапевтической ориентации.

Эффективность моноклонапьных антител к ФНО, в частности препарата «Ремикейд» (так же как и экономические затраты), общеизвестна. Вместе с тем, учитывая малочисленность отечественных публикаций по данному вопросу (это буквально единичные исследования), мьт сочли возможным проанализировать 12-месячное исследование динамики основных клинических и лабораторных показателей у 5 больных РА. Насколько оправдана терапия этими чрезвычайно дорогими препаратами на сегодняшний день? Для отечественной ревматологии в сегодняшних экономических условиях это пе праздный вопрос, поэтому каждый опыт, базирующийся даже на немногочисленном контингенте больных, заслуживает внимания. Мы проанализировали результаты годового лечения ремикейдом, назначенного дополнительно к предшествующей терапии пяти больных РА. Можно рассматривать их, с одной стороны, как иллюстрацию, подтверждающую уже известные факты, но с другой, эти результаты на конкретных примерах можно рассмотреть с точки зрения оптимальности - неоптимальности рекомендуемых режимов введения и дозировок препарата. Инфузии ремикейда осуществлялись в течение двух часов из расчета 3 мг/кг веса: первая инфузия. далее на 2-й, 6-й, 14-й, 22-й, 30-й, 38-й, 46-й и 54-й неделе. На 62-й неделе проводилось кон-

трольное исследование. Практически все больные были с достаточно высокой активностью процесса, резистентной к терапии метотрексатом. После первой инфузии препарата четкий противовоспалительный эффект был достигнут у всех, в дальнейшем, в разные сроки (6-я, 14-я, 30-я недели) наблюдался возврат клинических проявлений в виде некоторого увеличения числа воспаленных и болезненных суставов, однако, спустя 12 месяцев клинический эффект был достигнут у всех, хотя и в разной степени. Лишь у одного больного тяжесть состояния и по оценке самого пациента, и по оценке врача, осталась прежней. Динамику СОЭ в течение года у трех больных можно расценить как положительную, у двух СОЭ не было персистирующе высокой, но отмечались колебания от субнормальных цифр до высоких (от 25 до 50мм/час), в том числе и на 64 неделе наблюдения. Таким образом, клинический эффект несомненен, однако, указанные колебания активности на фоне лечения ремикейдом подтверждают необходимость дальнейших поисков оптимального режима применения препаратов этой группы. Сами по себе эти колебания (особенно эффект первого введения!) демонстрируют возможность эффективного подавления воспалительного процесса даже у тяжелых и резистентных к терапии больных. И, возможно, дело не только и не столько в необходимости повышения дозы, как считают некоторые, сколько в оптимальном сочетании с цитостатюсами или другими базисными средствами, или глюкокортикоидами, или даже другими средствами биологической терапии, которые могут нивелировать появление вторичных иммунных реакций на введение препарата, индуцирующих рецидив всех клинических проявлений болезни. Очевидно, что это, хотя и чрезвычайно затратное, но важное направление будущих научных исследований.

Динамика среднего уровня сывороточного ФНО в процессе лечения ремикейдом в нашем исследовании демонстрировала поступательное снижение от недели к неделе. Через 12 месяцев ни у одного больного ФНО в крови не определялся. Однако, на основании подобной динамики у 5 больных, разумеется, нельзя делать далеко идущих обобщающих выводов. Это тем более так, поскольку активность процесса еще сохранялась (у одного больного достаточно высокая), а реальную возможность низких цифр при этом мы уже обсуждали.

Инактивация провоспалительных биологических агентов, как мы видим сегодня, вполне возможна с помощью методов биологической терапии, но по разным причинам не всегда доступна, в связи с чем практическая ревматология противовоспалительную терапию отождествляет с применением НГ1ВС. В то же время, как известно, применение традиционных НПВС чревато серьезными осложнениями, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. В связи с этим вопрос альтернативы НГШС довольно остро стоит на повестке дня. С этой точки зрения заслуживает внимание препарат артрофоон, представляющий моно-клональные антитела к ФНО в сверхмалых дозах. Разработанный фирмой «Материя Медика Холдинг» на основе гомеопатических технологий, препарат зарегистрирован как противовоспалительное средство, действие которого может быть рассмотрено, как подчеркивают разработчики препарата, «вне рамок гомеопатической концепции» [О.И.Эпштейя, 2002 ]. Можно предполагать модифицирующее действие сверхмалых доз атрофоона на продукцию эндогенного ФНО,[ Е.Д. Бурлакова, 2002].

Реальность противовоспалительного действия артрофоона была изучена у 37 больных РА. Части больным (I группа, 11 человек) артрофоон назначался перлингвально 16 капсул/сутки как монотерапия в качестве альтернативы терапии НПВС; из этических соображений были отобраны больные преимущественно с минимальной (реже умеренной) акгивностью процесса. Другая группа больных РА (15 больных) получала артрофоон как дополнение к проводимой терапии НПВС; при этом часть больных получала базисную терапию хинолиновыми препаратами и часть глюкокортикоиды в неменяющейся дозе, не превышающей 10 мг/сутки. В третьей группе больных (11 человек) атрофоон назначался дополнительно к проводимой ранее терапии НПВС (части и глюкокортикоидов в прежней дозе) на фоне базисной терапии метотрексатом. Методом «подбора пар» по клиническим характеристикам и по проводимой терапии были отобраны 37 практически идентичных больных РА, составляющих три контрольные группы (11, 15 и 11 человек), в коюрых артрофоон не назначался. В целом клиническая характеристика леченных больных представлена в табл. 3.

Таблица 3

Клиническая характеристика больных РА

Признак С использованием Без использования

Артрофоон артрофоона

(п 37) (п37)

Пол. мужчины 4 4

Женщины 33 33

Возраст: 20-39 8 6

40-59 лет 20 25

60 лет и старше 8 6

Давность заболевания: до 2 лет 3 2

2-10 лет 22 20

более 10 лет 12 15

Наличие системных проявлений 18 12

Вариант: серопозитивный 28 29

серонегативный 9 8

Стадия болезни: I - П 12 6

III - IV 25 31

Функциональный класс: I 4 0

и 28 37

III 5 0

Во всех трех сравниваемых группах можно отметить преимущество • назначения артрофоона. Оно выразилось в том, что лишь в тех группах больных, где он назначался, отмечалось достоверное по сравнению с исходным снижение ряда основных клинических показателей, указывающих на степень активности патологического процесса, а именно: визуальной анало-I овой шкалы боли, числа воспаленных суставов и величины суставного индекса. И хотя попарное сравнение динамики средних величин этих показателей между собой (в основной и контрольной группах) аакой закономерной разницы не установило, использование непараметрических методов статистики подтверждает существование достоверных различий в группах в отношение некоторых из них. Так, в соответствии с критерием Вилкоксона выявлена существенные различия в динамике визуальной шкалы боли' к шестому месяцу терапии ее снижение было более демонстративным у лиц, получавших монотерапию артрофооном по сравнению с контрольной 1руп-пой лиц, лечившихся НПВС. (для 22 пациентов двух групп и - 20; р < 0,05).

15

Также к 6 месяцу терапии по критерию Вилкоксона было более отчетливое снижение суставного индекса в группе лиц, получавших артрофоон на фойе базисной терапии метотрексатом по сравнению с конгрольной группой лиц. лечившихся аналогично, но без артрофоона (для 22 пациентов двух других групп II -= 12; р < 0,01 ).

Таблица 4

Динамика важнейших клинических и лабораторных показателей в процессе-лечения ( 1 - исходно; 2 - через 1 месяц; 3 - через 6 месяцев) с использованием артрофоона и без него в различных клинических группах и подфуппах

больных РА

Показатель

все больные РА л 37

1 подгруппа п 11

2 подгруппа п 15

3 подгруппа п 11

Боль (ВАШ)

1

Основ. 2 3

60,3±3,05

46^ь2у40**

31,4±2,52***

67,3±4,99 51,2±5,88 27,7-ь4,96***

59,4±4,08 54,7±7,88 41.4±4,08* 50,0±6,19 33,7=Ь5,00** 30,0±2,99**

Контр. 1 523±1,45 53,513,39 50,6±1Л7 53,2±3,79

2 42,5±1,87* 42,2±3,99 42,2±2.54 42,1±4,29

3 35,5±2,71* 46,6*6,08 29,3±2,93* 32,9±6,89

Суставной 1 39,6±2,90 37,1±4,09 47,6±4,16 31,3±6,98

индекс Основ. 2 23,8±2,48*** 30,9±6,29 23,2±4,08* 17,4±5,08

3 13,1±1,68*** 15,7±4,39* 14,7±3,24*** 8,5±2,35*

1 24,7±1,91 33,3±4,50 21,!±2,93 21,0±4,59

Контр. 2 22,2±1,64 30,2±3,59 16,4*2,39 22.0+2,89

3 17,0±2,(М) 25,3±5,39 Ю,5±1,77* 17,4±4,29

Число

воспаленных суставов

1

Основ. 2

10,9±0,88 5,3±0,57*** 2Д±0,50***

10,5±1,60 6,411,00 1,9±0,90***

12,1±1,23 9,5±2,30 4,8±1,07*** 4,8x1,40 2,5±1,00**'* 2,2±0,59**

1 8,5±1,11 11,6±1,91 5,9±0,85 9,7±2,59 Коптр. 2 7Д±0,84 10,0±2,20 5,3±1,23 6,9±1,Ю 3 5Г3±0»88 9,0*2,20 3,1±0,92 4,5±1,60

СОЭ 1 22,7±2,06 24,6±3,70

(мм/час) Основ. 2 18,9±1,45 22,4±3,05

25,5±4,01 17,0±2,67 17,5±2,93 17,3±3,49

3 16,3±1,68*

19,0x3,79

15,9±3,00 14,1x3,59

Контр.

1 23,8±1,83

2 19,9±1,68

3 17,7±1,56

24,8±3,79 23,5±3,99 22,1 ±3,49

25,5+3,39 17,5±3,31 15,8±2,93

20,5±3,79 19,4±3,09 15,9+3,59

С- реаетивный 1 14,7±2,56 8,5*0,97 17,7X1,04 16,6+2,67

белок (мг/л) Основ. 2 12,1±2,02 8,5+1,59 13,6x4,06 13,6+2,36 3 13,0+2,59 6,2+0,75 15,8+2,93 13.9+2,46

Контр.

1 21,7±3,22

2 30,2±3,94

3 23,5+5,99

22,7+3,94 12,2±2,92 22,7X4,22

16,2+2,56 21,4±5,27 16,7+3,65

28,6±7,60

60,0x10,00

33,6+15,27

* - 0,05 (по сравнению с исходной величиной) ** - р < 0,01 *** - р< 0,001

В табл. 5 приведена оценка результатов лечения с точки зрения пациента и врача. Из нее видно, насколько существенны различия оценок эффективности терапии с применением артрофоона и без его использования. В соответствии с точным критерием Фишера степень достоверности по оценке больного по числу значительных улучшений составляет 0,018; по числу ухудшений - 0,057; но сумме больных со значительным улучшением и улучшением - 0,03. Еще заметнее разница при оценке результатов лечения врачом. Так, по числу значительных улучшений р тмф составляет менее 0,001; по числу ухудшений 0,027; по сумме больных со значительным улучшением и улучшением - 0,006.

Таблица 5

Результаты терапии с применением артрофоона и без его использования по оценке больного и врача (число больных с различной оценкой) А. С использованием артрофоона (п 37):

Значительное Улучшение Незначительное Без эффекта Ухудшение улучшение улучшение

Больной 12(32,4%) 16(43,2%) 2 (5,4%) 7(18,9%) 0(0,0%)

Врач 16(43,2%) 12(32,4%) 4(10,8%) 5(13,5%) 0(0,0%)

Б. Без использования артрофоона (п 37): Больной 4(10,8%) 16(43,2%) 6(16,2%) 7(18,9%) 4(10,8%)

Врач 2(5,4%) 15(40,5%) 7(18,9%) 8(21,6%) 5(13,5%)

При оценке эффективности терапии с использованием артрофоона спустя 6 месяцев лечения, по критериям АС1* на первый взгляд разница невелика - 83,8% и 75.7%! В то же время, если мы рассмотрим процент улучшений по другим, более жестким критериям (АС1150 и А(Ж70), то увидим (табл. 6), что по каждому из них имеется небольшое, но все же преимущество применения артрофоона (35,1% и 27,0%; 21,6% и 5,4%), а если учесть (тоже небольшую) разницу в отсутствии эффекта (16,2% и 24,3%), то в целом связь между терапией с его использованием и клиническим эффектом в целом в соответствии с коэффициентом сопряженности Пирсона окажется достоверной ( С = 0,28; р < 0,05).

Таблица 6

Количество больных с различным эффектом терапии по критериям ЛСЛ

Без эффекта АСК20-АСК50 АСК50-АС1Ш ЛСЯ70 и более С артрофооном 6 10 13 8

Без артрофоона 9 16 10 2

С = 0,28, р < 0,05

Обратим внимание, что существенная разница в терапевтическом эффекте становится более заметной лишь спустя 6 месяцев, по сравнению с месячным лечением, в то время, как в контрольной группе число лиц с выраженным эффектом по критериям АСЯ к 6 месяцу уменьшается. Такое влияние на патологический процесс характерно для базисных «медленно действующих» препаратов. В связи с этим, и учитывая предполагаемый возможный «регуляторный» механизм действия сверхнизких доз ФНО, следует считав перспективным дальнейшее исследование артрофоона не просто как противовоспалительного препарата, но и препарата с базисным действием.

Нежелательных явлений, связанных с приемом артрофоона, не зарегистрировано.

Таблица 7

Динамика содержания ФНО у больных РА в процессе лечения

лечения п Исходно ФНОпг/ю Число б-ых с ФНО>5,1 Через !мес. ФНОгп/м; Число б-ых сФНО>5,1 Через бмес. ФНОпг/ш число б-ых с ФНО>5,1

НПВС 10 3,2±1,64 2(20,0%) 4,6±1,64 3(30,0%) 5,0±1,74 3(30,0%)

Арт. 11 2,2±0,62 2(18,2%) 18,5+10,96 2(18.2%) 4,8±3,80 1(9,1%)

Арт.+НПВС 15 9,3±7,89 3(20,0%) 4,0±3,07 2(13,3%) 6,0±1,03 3(20,0%)

Арт.+НПВС -<МТ 11 1,5±1,13 1(9,1%) 22,2±14,7С 4(36,4%) 1,2±0,52 1(9,1%)

Всего Арт. I 37 4,9±3,91 6(16.2%) 13,7+5,62 8(21,6%) 4,2±1,45 5(13,5%)

Динамика содержания ФНО в процессе терапии артрофооном незакономерна. Отмечается большая вариабельность индивидуальных колебаний. У больных, леченных артрофооном средняя величина ФНО в сыворотке крови спустя месяц значительно повышается, но это идет в диссонансе с клиническим улучшением и тем фактом, что количество больных, у которых наблюдается это повышение, практически одно и то же, что и в группе, леченных только ННВС. Отсутствуют явные закономерные сдвиги в содержании ФНО и спустя 6 месяцев терапии, хотя здесь на уровне тенденции можно констатировать то, что на фоне приема только НПВС чаще наблюдается его повышение, а на фоне приема артрофоона, наоборот, чаще снижение. Анализируя эту частоту ФНО в различных группах, леченных и не леченных артрофооном, мы видим, что коэффициент сопряженности Пирсона, устанавливающий величину связи между явлениями, приближается к критической отметке, соответствующей 95% вероятности 0,28 для п 47 (у нас 0,27).

Выявленную тенденцию к более частому снижению ФНО при лечении артрофооном уместно сопоставить с данными других авторов ГА.Р.Бабаева и соавт., 2003], лечивших больных ревматоидным артритом этим препаратом и установивших изменения цитокинового статуса в виде снижения уровня ФНО и ИЛ-1. Тем не менее, следует еще раз подчеркнуть, что в настоящим исследование подобная динамика выявлена лишь на уровне тенденции и не по отношению к средней величине содержание ФНО, а по отношению к чис-

лу больных, так что говорить о ней как о закономерном явление, не представляется возможным.

Для сравнения представляет определенный интерес исследование уровня ФНО в процессе трех-четырехнедельного лечения больных РА (52 пациента), госпитализированных в ревматологическое отделение в связи с обострением болезни и леченных в соответствии с принятыми стандартами оказания медицинской помощи. Оказалось, что несмотря на клинический эффект, в большинстве случаев уровень ФНО до- и после лечения существенно не изменился (соответственно 6,9±0,94 и 8,5±4,49 пг/мл; число больных с содержанием ФНО более 5,1 пг/мл соответственно составляло 2650,0% и 20-38,5%). Полученные данные о динамике содержания ФНО в процессе лечения больных РА подтверждают мнение о сложности использования этою показателя для оценки эффективности терапии в каких-то конкретных случаях; в го же время для определенных исследовательских целей изучение динамики содержания ФНО может быть продолжено, очевидно, в сопоставлении не только с клинической картиной болезни, но и целым рядом других элементов цитокиновой сети, которые, по-видимому, позволят более точно интерпретировать ее изменения

Поиски альтернативы НПВС при лечении воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата заставили обратить внимание на противовоспалительные эффекты природных соединений - гликопротеинов, полисахаридов. К таким соединениям относится разработанный ЗАО НПФ «Гемма» препарат гамма-плант, представляющий высокомолекулярный протеин, выделенный из растительных клеток. Он зарегистрирован как противовоспалительное и обезболивающее средство. В открытом исследовании у 45 больных РА была изучена эффективность и переносимость гамма-планта при подкожном (30 больных) и внутривенном (15 человек) введении. Вводился 1 мл 0,01% раствора каждые 4 дня в течение 2 недель, далее 1 раз в неделю; всего 6 инъекций на протяжение 4 недель. Все больные были госпитализированы с активным процессом, контрольная группа в данном исследовании не формировалась; контролем служил сам больной. Все больные продолжали получать терапию, которая была назначена не менее, чем за 2 недели до госпитализации и до госпитализации казалась не эффективной.

Таблица 8

Клиническая характеристика больных РА, лечившихся гамма-плантом

Признах I группа II группа

30 15

Пол: мужчины 8 4

женщины 22 11

Возраст: до 40 лет 6 3

41-60 лет 17 8

60 лет и старше 7 4

Давность заболевания: до 5 лет 6 3

5-10 лет 19 8

более 10 лет 5 4

Вариант: серопозитивиый 24 13

серонегативвый 6 2

Степень активности: минимальная 3 2

умеренная 25 12

высокая 2 1

Стадия болезни: 1-П 3 0

III-IV 27 15

Системные проявления нет 20 14

есть 10 1

Функциональный класс: П 8 3

III 22 12

Через две недели у больных РА, получавших подкожные инъекции гамма-планта, все важнейшие клинические показатели, характеризующие активность процесса (разнообразные виды болей и скованность, а также число воспаленных и болезненных суставов, суставной индекс, окружность проксимальных межфаланшвых суставов и функциональные тесты кисти) существенно улучшились, а спустя еще 2 недели (на 28 день) продемонстрировали дальнейшую положительную динамику.

Таблица 9

Динамика суставного синдрома у больных РА процессе лечения гамма-плантом в I группе больных

Метод обследование 1. до лечения 2. 14 день 3. 28 день

Боль в покое (ВАШ) 5,8±0,35 2,7±0,46 1 1,8*0,46 2

Боль при пальпации (ВАШ) 5,8*0,26 3,9*0,22 1 2,4*0,18 2

Боль при движении (ВАШ) 5,9*0,33 4,4*0,35 1 3,1*0,31 2

Скованность в мин. 75,7*13,1 30,7*6,50 1 22,1*5,05 2

Суставной индекс (баллы) 28,5*2,47 16,1*1,71 1 12,5*1,53 1,2

Число воспаленных суставов 8,5*0,59 3,7-Ю,46 1 2,6*0,38',2

Число болезненных суставов 15,7±1,12 11,5±1,04 1 10,3*1,01 \2

Окружи, проке, м/ф суст. мм 491,7*5,48 484,7±6,47 1 479,3*6,40 \2

1- достоверно по сравнению с исходной (р < 0,05)

2- достоверно по сравнению с 14 днем (р < 0,05)

Среди динамики лабораторных показателей следует отметить досто-

верное увеличение количества лейкоцитов (в среднем не превышающее верхней границы нормы) и (что довольно примечательно!) снижение СОЭ.

Таблица 10

Динамика лабораторных показателей

Показатель 1. до лечения 2. 28 день

Гемоглобин (г/л) 120,6*3,00 122,4*3,95

Лейкоциты (Ю'/л) 6,4*0,56 7.2*0,43 *

СОЭ (мм/час) 32,5±1,04 27,6±1,59 *

С-РБ (мг/л) 23,5*4,91 23,8*4,93

-р<0,05 (по сравнению с исходной величиной)

Оценки больных и врачей были близкими, но больные несколько хуже оценивали результат. Так, эффекта не отметили 8 (26,6%) больных а 2 (6,7%) свое состояние через месяц оценили даже как ухудшение. По врачебной оценке эффекта не отмечалось в 6 случаях (20,0%), а ухудшений не было вообще. Значительное улучшение и улучшение зарегистрировано в большинстве случаев как больными, так и врачами ( 6 - 20,0% и 14 - 46,7%; 11 -33,7% и 13-43,3%).

Результаты внутривенного введения препарата аналогичны таковым при подкожном введении. Может быть, результаты кажутся несколько скромнее (нет достоверности в динамике окружности проксимальных меж-фаланговых суставов, лабораторных показателей), но они, по-видимому, связаны с меньшим количеством пациентов в данной группе.

Таблица 11

Динамика суставного синдрома у больных РА 2 группы в процессе лечения

гамма-плантом

Метод обследование 1. до лечения 2. 14 день 3. 28 день

Боль в покое (ВАШ; 5,.8±0,50 2,7±0,65 1 1,8*0,64 2

Ьоль при пальпации (ВАШ) 5,8±0,36 3,9±0,31 1 2,4±0,18 2

Боль при движении (ВАШ) 5,9±0,46 4,4±0,49 1 3,1±0,44 V

Скованность в мин. 75,7±18,6 30,7±6,68 1 22,1+7,14 2

Суставной индекс (баллы) 27,5+3,87 13,7+1,95 1 10,0+1,48 2

Число воспаленных суставов 7,2+0,54 3,0±0,51 1 1,5+0,30

Число болезненных суставов 14,6+1,20 10,0±0,37 1 8,3+1.29 2

Окружн. проке, м/ф суст. мм 490,214,25 482,1±4,20 480,8+5,02 2

1- достоверно но сравнению с исходной (р < 0,05)

2- достоверно по сравнению с 14 днем (р < 0,05)

таблица 12 •

Динамика лабораторных показателей больных РА 2 группы

Показатель 1. до лечения 2. 28 день

Гемоглобин (г/л) 116,0±4,95 116,8+5,54

Лейкоциты (10*/л) 6,8±0,38 5,8+0,29

СОЭ (мм/час) 36,9*2,86 35,6±2,90

С-РБ (мг/л) 18,0+3,44 30,4±7,01

Побочные явления зарегистрированы только при подкожном введении препарата: у 1 пациентки в виде небольшой гиперемии в месте инъекции, которая прошла на следующий день, у 1 в виде небольшой слабости в день инъекции; у двух больных первая инъекция сопровождалась кратковременным (в течение 10-15 минут) незначительным головокружением, которое в

дальнейшем не повторялось, так что интерпретировать его как закономерное следствие введения препарата не представляется возможным.

Полученные данные позволяют считать, что препарат гамма-плант оказывает в большинстве случаев активного ревматоидного артрита противоболевое и противовоспалительное действие и может быть использован в качестве дополнительного средства в случаях рефрактерности к традиционной терапии 1ШВС.

Динамика содержания ФНО в сыворотке крови у больных РА, леченных с использованием гамма-планта, была изучена у 43 человек . Хотя спустя месяц от начала лечения среднее содержание ФНО несколько снижалось (с 2,9X0,50 до 2,1X0,48 пг/мл), а количество больных с повышенным его уровнем (свыше 5,1 пг/мл) также уменьшалось (с 11 до 6), эта динамика статистически не подтверждается в качестве закономерной.

ВЫВОДЫ

1. Содержание ФНО в крови больных РА существенно превышает средний уровень ФНО лиц контрольной группы. Оно не зависит от степени активности процесса, формально определяемой, как минимальная, умеренная или высокая но общепринятым клинико-лабораторным параметрам; в то же время ряд парциальных характеристик, свидетельствующих о системности поражения, его активности или тяжести болезни в целом (таких как наличие анемии или гормонозависимости) достоверно связаны с уровнем ФНО.

2. Двенадцатимесячная терапия моноклональными гибридными антителами к ФНО (иифликсимаб) у больных РА, резистентных к базисной терапии метотрексатом, сопровождается снижением активности процесса.

3. Дополнительное назначение моноклональных антител к ФНО в сверхмалых дозах в виде препарата артрофоон к проводимой ранее терапии НПВС а также к базисной терапии метотрексатом в случае неэффективности последней позволяет достичь более убедительного клинического эффекта.

4. При невысокой активности процесса артрофоон может использоваться в виде монотерапии, как достаточно эффективная и безопасная альтернатива противовоспалительной терапии НПВС.

5. Уровень ФНО в процессе шестимесячного применения артрофоона, как самостоятельного или дополнительного вида лечения, существенно

не изменяется; более частое снижение его к 6 месяцу носит лишь характер тенденции.

6. Препарат гамма-плант, представляющий гликопротеин растительного происхождения, при его подкожном и внутривенном введении у больных РА в течение 4 недель подтверждает свои противовоспалительные и аналгезирующие свойства; при эгом клиническое улучшение, сопровождающееся достоверным снижением СОЭ, не сопровождается существенными изменениями в содержании ФНО в крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Препарат артрофоон, представляющий афинно очищенные антитела к ФНО в сверхмалых дозах, может быть использован для лечения больных РА:

а) в качестве монотерапии при невысокой активности болезни в случаях выявления серьезных нежелательных явлений от применения НПВС или наличия высокого риска побочных эффектов этих препаратов;

б) для потенцирования лечебного эффекта НПВС и базисных средств (метотрексата).

2. Препарат гамма-плант, представляющий гликопротеин растительного происхождения, может быть использован как противовоспалительное средство, дополнительно назначаемое в случаях активного РА, рефрактерного к традиционной «стандартной» терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Артрофоон в лечении больных ревматоидным артритом.М. Клинические исследования лекарственных средств в России (четвертая международная конференция «клинические исследования лекарственных средств»).М.2004; 286-287.соавт. Коршунов Н.И., Баранова Э.Я., Парусова Н.И., Крылов Г.Ю.

2. Динамика некоторых цитокинов у больных ревматоидным артритом.

Медицинская иммунология. 2004; 6(3-5): 298.соавт. Крылов Г.Ю.

3. Динамика уровней интерлейкина-4 и интерферона-гамма в ходе стационарного лечения больных ревматоидным артритом. Фундаментальные исследования. 2004; 2: 138.соавт.Крылов Г.Ю.

4. Новые возможности биологической терапия ревматоидного артрита. Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М. 2003;

203.соавт. Коршунов Н.И., Баранова ЭЛ.. Парусова Н.И., Крылов Г.Ю.

5. Опыт применения препарата «Артрофоон» у больных ревматоидным артритом. Фундаментальные исследования. 2004; 2: 163. соавт.Крылов Г.Ю.

6. Уровень ингерферона-гамма и интерлейкина-4 у больных ревматоидным

артритом. «Актуальные проблемы современной ревматологии и кардиологии». Волгоград. 2004; 55.соавт. Баранова Э.Я., Парусова Н.И., Крылов Г.Ю.

7. Эффективность препарата «Артрофоон» в терапии больных ревматоидным артритом. «Актуальные проблемы современной ревматологии и кардиологии». Волгоград. 2004; 142.соавт. Баранова Э.Я., Парусова Н.И., Крылов Г.Ю.

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

АРА - Американская ревматологическая ассоциация

ВАШ - визуальная аналоговая шкала

ГКС - глкжокортикостероиды

ИЛ - интерлейкины

ИФА - иммуноферментный анализ

МАТ - моноклональные антитела

МЗ РФ - министерство здравоохранения российской федерации НГГОС - нестероидные противовоспалительные средства РА - ревматоидный артрит

Ргмф - уровень достоверность в соответствии с точным методом

Фишера. РФ - ревматоидный фактор СРБ - С-реактивный белок СОЭ - скорость оседания эритроцитов ФНО-а - фактор некроза опухоли- альфа ЭКГ - электокардиограмма АСЯ - Американская коллегия ревматологов.

Эйд Риад Автореферат диссертации на соискание ученой степени

Издательство:

Международный университет бизнеса и новых технологий /Институт/. Лицензия № 000336 от 31.01.03., свидетельство о госаккредитации А № 00913 Минобразования РФ от 01.04.03

Подписано в печать 07.02.2005 I. Формат А5. Уч.-изд. л. - 0,9. Тираж 100 экз. Отпечатано в Редакционно-издательском центре МУБиНТ,

г. Ярославль, ул. Советская, 80.

»-3 3 04

РНБ Русский фонд

2006-4 12281

Актуальность проблемы

Трудно переоценить социальное значение ревматических болезней, которые в этой связи объявлены ВОЗ как приоритетная патология в первой десятилетии XXI века [35, 36, 50, 160 ]. Среди них ревматоидный артрит является одной из наиболее распространенных и встречается в популяции с частотой около 1%- [2, 56]. Медицинское и социальное значение ревматоидного артрита определяется многими факторами. Во-первых, прогрессирование деструктивного артрита и нарушение функции суставов приводит к снижению качества жизни и ранней инвалидизации больных [35]; во-вторых, возникновение у ряда больных внесуставных проявлений может приводить к тяжелым функциональным нарушениям, что вместе с осложнениями противоревматической терапии ведет к укорочению продолжительности жизни у этих больных [82,122,129,170].

В настоящее время РА рассматривается, как наиболее яркий прототип заболеваний, в основе развития которых лежит хроническое воспаление [32].

Была сформулирована доказательная концепция о необходимости «ранней агрессивной» терапии РА базисными противовоспалительными препаратами [31], которая основывается на следующих основных положениях: 1) «побочные эффекты» болезни тяжелее, чем побочные эффекты базисной противовоспалительной терапии; 2) болезнь приводит: а) к нарушению функции суставов; б) к структурным повреждениям суставов (прогрессирование деструкции суставов по данным рентгенологического исследования); в) к утрате трудоспособности; г) к преждевременной летальности; 3) спонтанные ремиссии наблюдаются крайне редко; 4) деструкция суставов развивается очень быстро (в течение первых лет болезни).

Были разработаны критерии эффективности базисной противовоспалительной терапии [45], что позволило оценить место каждого из препаратов в комплексном лечении РА в соответствии с критериями «медицины, основанной на доказательствах» [33]. Одно из наиболее ярких достижений фармакотерапии воспалительных заболеваний человека конца XX века связано с разработкой принципиально новой группы лекарственных средств, которые получили название "биологические" агенты ("biologic" agents) [144,139]. В настоящее время к ним относят несколько полученных биотехнологическим путем препаратов: моноклональные антитела (мАТ) против определенных детерминант иммуно-компетентных клеток или «провоспалительных» цитокинов, рекомбинантные «антивоспалительные» цитокины и естественные ингибиторы цитокинов (растворимые рецепторы, антагонисты) [144,139]. Благодаря достижениям молекулярной биологии и промышленной биотехнологии была решена важнейшая проблема - широкомасштабное производство мАТ (химерные, гуманизированные), безопасных при введении человеку[72]. Наиболее важной мишеныо для антицитокиновой терапии мАТ является противовоспалительный цитокин -фактор некроза опухоли (ФНО)-а. Полагают, что этот цитокин играет ведущую роль в развитии самых разнообразных проявлений, характерных для многих воспалительных заболеваний человека [182,69]. В настоящее время наиболее веские доказательства патогенетического значения ФНО-а получены при ревматоидном артрите (РА). Установлено, что именно неконтролируемая гиперпродукция этого цитокина лежит в основе хронизации иммунопатологического процесса и костной деструкции [92]. Первыми внедренными в клиническую практику мАТ к ФНО-а, разрешенными для лечения РА, являются химерные мАТ - инфликсимаб (Ремикейд) [28,77,134,132]. В то же время ряд вопросов, касающихся роли ФНО в ревматоидном воспалении и возможностей терапевтического использования препаратов анти-ФНО, не решен и требует более детального изучения. Известно, что препараты, содержащие антитела, сами часто аллергогенны и ремикейд, и доказавший свою эффективность даже при тяжелых формах РА, здесь не исключение. К тому же он чрезвычайно дорог. Идет работа по созданию аналогичных, в том числе отечественных препаратов этого типа достаточно эффективных, но более безопасных и дешевых. С учетом изложенного представляет интерес препарат артрофоон - смесь очищенных антител к человеческому ФНО-а в сверхмалых (гомеопатических) дозах, подвергу-тых процедуре потенцирования. Согласно данным Эпштейн О.И. и соавт. [49], потенцированные антитела обладают модифицирующим феноменом по отношению к антигену, они регулируют активность соответствующих антигенов, являющихся в свою очередь, биологически активными веществами. Артрофоон разрешен к клиническому применению в качестве противовоспалительного и анальгезирующего средства, но данных об эффективности и безопасности этого препарата в лечении РА чрезвычайно мало [38,39,40]. Медицинская наука находится в постоянном поиске новых высокоактивных противовоспалительных, иммуномодулирующих средств, которые бы позволили эффективно воздействовать на ревматоидный процесс на уровне клеточных воспалительных реакций и их медиаторов. К таким препаратам, судя по экспериментальным данным, относится и препарат Гамма-плант - высокомолекулярный протеин, выделенный из растительных клеток. Он зарегистрирован как противовоспалительное и обезболивающее средство, и на основании решения Госфармкомитета от 24.02.00 г. научным центром экспертизы и государственного контроля лекарственных средств терапевтической клинике ЯГМА на базе ЯОКБ было поручено проведение ограниченных клинических испытаний препарата при ревматоидном артрите. Фактически любое противовоспалительное средство в условиях иммунопатологической воспалительной реакции должно влиять на содержание или активность ФНО в биологических жидкостях. Однако, имеющиеся сведения о диагностической значимости ФНО в сыворотке крови противоречивы, и данные о увеличении его концентрации у больных активным РА не всегда подтверждаются. Можно сказать, что роль ФНО в становлении различных клинических вариантов РА остается недостаточно изученной.

Цель исследования: Оценить диагностическую значимость ФНО-а при различных клинических вариантах РА и его динамику в процессе лечения некоторыми новыми противовоспалительными средствами в сопоставлении с динамикой клинико-лабораторных проявлений болезни.

Задачи:

1. Изучить содержание ФНО-а у больных РА в зависимости от ряда клинических характеристик болезни: степени активности процесса, системности поражения и характера внесуставных проявлений болезни, функциональной активности больного.

2. Изучить эффективность а) «классических» анти-ФНО препаратов (ремикейд) б) аффинно-очищенных антител к ФИО в свехмалых дозах препарат («артрофоон»), как альтернативу противовоспалительной терапии в случаях невысокой (минимальной или умеренной) активности в) аффинно-очищенных антител в сверхмалых дозах в комбинации с НПВС и в комбинации с НПВС и метотрексатом при недостаточной эффективности последнего, как базисного средства. г) нового пртивовоспалительного средства - препарата гаммаплант.

3. Изучить динамку содержания ФНО в процессе лечения: а) у больных РА, находящихся на стационарном лечении по поводу обострения болезни без использования препаратов, содержащих анти-ФНО; б) у больных с использованием ремикейда в течение года; в) у больных с невысокой (минимальной и умеренной) степенью активности болезни с использованием препарата «артрофоон» как альтернативы НПВС (диклофенак) в течение 6 месяцев, и как дополнения к терапии НПВС и метотрексатом при недостаточной эффективности последних. г) у больных РА, леченных Гамма-плантом.

Научная новизна

Изучение содержания ФНО у больных РА в различных клинических ситуациях позволило оценить роль этого цитокина в становлении различных вариантов болезни, в частности тяжелых ее форм, протекающих с анемией и гор-монозависимостыо; но в то же время, продемонстрировав большую индивидуальную вариабельность, показало необходимость критического подхода к диагностической значимости его определения в сыворотке крови в отдельных конкретных случаях. Показана клиническая эффективность не только известных препаратов биологической терапии, представляющих моноклональные антитела к ФНО (ремикейд), но и аффинно-очищенных антител к ФНО в сверхмалых дозах (препарат Артрофоон), а также нового препарата Гамма-плант, представляющего гликопротеин растительного происхождения.

Практическая значимость

Установлено, что аффинно-очищенных антитела в сверхмалых дозах (препарат артрофоон) в случаях невысокой (минимальной или некоторых случаях умеренной) активности ревматоидного артрита при сублингвальном приеме могут быть безопасной альтернативой противовоспалительной терапии НПВС или могут быть использованы для оптимизации эффекта как дополнение к уже проводимой, но недостаточно эффективной терапии НПВС или метот-рексатом. Установлено, что в случаях недостаточно эффективной терапии НПВС и базисных средств может быть использовано дополнительное парентеральное применение препарата Гамма-плант. Динамика сывороточного содержания ФНО в большинстве случаев не коррелирует с динамикой клинических данных.

Основные положения выносимые на защиту :

1. Уровень сывороточного ФНО хотя и связан с некоторыми клиническими характеристиками болезни (анемия, гормонозависимость), но не может являться безоговорочным критерием активности процесса или эффективности терапии.

2. Аффинно-очищенных антитела к ФНО в сверхмалых дозах и препарат гамма-плант (гликопротеин растительного происхождение) у больных ревматоидным артритом оказывают противовоспалительный эффект.

Апробация работы

Материалы работы докладывались на научно-практических конференциях Ярославской областной клинической больницы (2002, 2003), «Днях ревматолога» Ярославской области (2001, 2004), Ежегодной сессии Института ревматологии РАМН (2001), «научное студенческое сообщество и современность», Ан-талия; 2004г. XI национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2004), VIII Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе . Днях иммунологии в Санкт-Петербурге «Молекулярные основые иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии».(2004г).

выводы

1. Содержание ФНО в крови больных РА существенно превышает средний уровень ФНО лиц контрольной группы. Оно не зависит от степени активности процесса, формально определяемой, как минимальная, умеренная или высокая по общепринятым клинико-лабораторным параметрам; в то же время ряд парциальных характеристик, свидетельствующих о системности поражения, его активности или тяжести болезни в целом (таких как наличие анемии или гормонозависимости) достоверно связаны с уровнем ФНО.

2.Двенадцатимесячная терапия моноклональными гибридными антителами к ФНО (инфликсимаб) у больных РА, резистентных к базисной терапии метотрексатом, сопровождается снижением активности процесса.

3. Дополнительное назначение аффинно-очищенных антител к ФНО в сверхмалых дозах в виде препарата артрофоон к проводимой ранее терапии НПВС а также к базисной терапии метотрексатом в случае неэффективности последней позволяет достичь более убедительного клинического эффекта.

4. При невысокой активности процесса артрофоон может использоваться в виде монотерапии, как достаточно эффективная и безопасная альтернатива противовоспалительной терапии НПВС.

5. Уровень ФНО в процессе шестимесячного применения артрофоона, как самостоятельного или дополнительного вида лечения, существенно не изменяется; более частое снижение его к 6 месяцу носит лишь характер тенденции.

6. Препарат гамма-плант, представляющий гликопротеин растительного происхождения, при его подкожном и внутривенном введении у больных РА в течение 4 недель подтверждает свои противовоспалительные и аналгезирующие свойства; при этом клиническое улучшение, сопровождающееся достоверным снижением СОЭ, не сопровождается существенными изменениями в содержании ФНО в крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Препарат артрофоон, представляющий афинно очищенные антитела к ФНО в сверхмалых дозах, может быть использован для лечения больных РА: а) в качестве монотерапии при невысокой активности болезни в случаях выявления серьезных нежелательных явлений от применения НПВС или наличия высокого риска побочных эффектов этих препаратов; б) для потенцирования лечебного эффекта НПВС и базисных средств (метотрексата).

2. Препарат гамма-плант, представляющий гликопротеин растительного происхождения, может быть использован как противовоспалительное средство, дополнительно назначаемое в случаях активного РА, рефрактерного к традиционной «стандартной» терапии.