Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Комбинированное лечение больных раком прямой кишки III стадии (Т#32 - 3#1N#31 - 2#1М#30#1) с использованием предоперационной и послеоперационной лучевой терапии

Актуальность темы.1 Провести сравнительный анализ непосредственных результатов лечения больных раком прямой кишки третьей стадии (TjjN; ;Мо по системе TNM) при хирургическом и трех вариантах комбинированного метода лечения 2 Изучить частоту возникновения рецидивов и отдаленных метастазов рака прямой кишки у данной категории больных с учетом локализации опухоли и вариантов комбинированного лечения 3 Оценить показатели выживаемости (обшей, безрецидивной, скорректированной) больных раком прямой кишки третьей стадии (Т? }Ы\ зМо по системе TNM) после хирургического и комбинированного лечения 4 Изучить непосредственные и отделенные результатьс выполнения сфинктеросохраняюших операций в условиях комбинированного лечения 5 На основании полученных результатов разработать оптимальный алгоритм дифференцированного подхода в выборе тактики лечения больных раком прямой Кишки третьей стадии у данной категории больных в зависимости от локализации и вариантов комбинированного лечения Научная новизна.На репрезентативном клиническом материале показана эффективность используемых вариантов комбинированного лечения у больных третьей стадии (Тз 3N12М0 по системе TNM) рака прямой кишки Определены » показания к назначению различных вариантов комбинированного Лечения с учетом локализации и характера выполняемых оперативных вмешательств Применение предоперационной лучевой и термолучевой терапии позволило улучшить результаты сфинктеросохраняющих операций у боаьных с метастатическим поражением регионарных лимфоузлов Практическая значимость Применение различных вариантов комбииироваииого метода лечении у больных раком прямой кишки с поражением регионарных лимфоузлов позволяет снизить частоту возникновения локорегионарных рецидивов и улучшить отдаленные результатьс лечения что дает основания считать комбинированный метод лечения методам выбора у данной категории больных

Выводы.

1. У больных раком прямой кишки Ш стадии (Тм^^Мд по системе ПММ) комбинированное печение с использованием предоперационной лучевой, термолучевой и пред- н гоослеопервцнон ной лучевой терапией приводит к достоверному снижен им частоты возникновения рецидивов рака по сравнении» с одним хирургическим лечением с 34,9% до 13,9% при использовании предоперационного облучения, 3.1% при термолучевой терапии и Ю% 1гри использований сочетаниого прел- и послеоперационного облучения.

2. Использование любого вида комбинированного лечения при выполнении сфииктеросохраняюшнч операциях способствует достоверному снижению частоты рецидивов рака как при тазовой, и так и при промежностиой локализации опухоли по сравнению с одним хнрурпргеекнм лечением.

3. Предоперационная лучевая терапия в используемых дозах достоверно повышает показатели 5-летней общей, безрецндивной и скорректированной выживаемости но сравнению с группой больных подучивших только хирургическое лечение. Данные показатели при хирургическом лечении составили 41,6%, 27.8% . 31,0%, а при предоперационной лучевой терапни 57,0%. 43,5%, 50,0% соответственно,

4 Показатели 5-дстнеЙ общей» безрецнднвиой и скорректированной выживаемости в 1 руине с пред- и послеоперационной лучевой теряиуий в нашем исследовании были также достоверно выше, чем в группе хирургических больных и составили 57.4%. 41,8%. 50,9% н 41.6%. 27.8%. 31 »0% соответственно.

5. Лучшие показатели 5-летией обшей, безреиндивиой и скорректированной выживаемости получены при использован ни предоперационной термолучевой терапии и составляли соответственно 59,4%, 50,4% и 62,8%, что достоверно выше, чем у больных с хирургическим лечением (41,6%. 27,8%. 31.0%),

6. На основании анализа отдаленных результатов определен алгоритм выбора метода лечения больных раком прямой кишки 111 епцти (TmN|.;M„ по системе TNM) с учетом локализации опухолевого процесса и вариантов комбинированного лечения а) При тазовой локализации опухоли оптимальной программой лечения является использование нсоальюва)шюй лучевой терапии. Включение в программу комбинированного лечения дополнительно послеоперациожюй лучевой терапии не плияет иа результаты лечения. б) При промсжностной локализации опухоли, предпочтение в выборе программы лечения следует отдать использованию нооальювантиой лучевой терапии н особенно термолучевому компоненту комбинированного лечения При планировании сфннктсросохраняющнх операции мемут быть рекомендованы все вариант комбинированного лечения

Л) Включение в программу комбинированного лечения послеоперационной лучевой терапии не является обязательным компонентом в структуре комбинированного лечения, поскольку не приводит к улучшению результатов лечения от таковых при использовании одной предоперационной лучевой терапии. В этом контексте реальные позиции в улучшении результатов лечения лежат в рамках усиления исоадьювантного лучевого компонента с использованием нескольких родиоиодификаторов

Заключение,

Публикации последних лет сицекноцт о роете заболеваемости колорекпл ЫШ M раком ао вейм мире Рак прямой кишки составляет 40-45% кол орекпьп i.i го го раки» 25-30% опухолей же л у дом но-кн щечного тракта н по темпам прироста вышел на первое место в большинстве развитых стран. 1 [аибольшнй рост заболеваемости отмечается в США, Канаде, странах Западной Европы и в России. В Великобритании рак прямой кишки составляет 15% все* злокачественных опухолей, уступая лишь раку легкого, Во Франции ежегодно диагностируется 25000 новых случаев КОАОректмьиого рака и регистрируется 15000 смертей, Болеют чаше мужчины » возрасте 6040 лет (J. С Рempierre 1989), В США колоректальный рак занимает второе место в структуре женской онкологической заболеваемости, уступая лиши раку молочной железы, и третье место в структуре мужской заболеваемости после рака предстательной железы и легкого, а также в структуре смертности от всех злокачественных новообразований

Необходимо отметтгть, что наиболее выражено увеличение числа больных колорсктальиым раком среди населения стран с исходно низким н показателями заболеваемости В Японии до 1947 г темп прироста колоректштыюго рака составлял 3-4% в год, а с i960 по 1977 г. 113% у мужчин н 78% у женщин.

На сегодняшний день статистические данные свидетельствуют о том. что в России кшорсктильный раж занимает одну из ведущих позиций, "За последние 20 лет рак толстой кишки переместился а структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации с 6-го на 4-е место н в настоящее время уступает лишь раку легкого, желудка и молочной железы /3/.

Данная робота осиоватя на анализе результатов лечения 245 больных {27%) НЗ 905 больных., с хирургическим и комбинированным лечением рака прямой кишки. включенных в программу проспективного рандомтнро ванного исследования с первичным операбельным раком прямой кишки Ш с!адин заболевания lTj.»N, ;М„ по системе TNM), которые лечились л отделение проктологии ГУ РОНЦ им. Н-Н.Бяохння в период с 1981 по 2 СКМ п

Мужчин и нашем исследовании было 127 (51,8%}, женщин - 118 (48,2%) пациентов Преобладали в основном больные о возрасте от 60 до 69 лет- Их общ« количество составило 84(34,3%) больных В наше исследование вошли больные с локализацией опухали в ампуле прямой кишки, начиная от уровня 4,1см (верхняя граница анального канала) до уровня 13.0 см включительно. У 103(42,0%) больных опухоль локализовалась в иижнеампулйрном отделе прямой кишки. Число больных с локализацией опухоли в средне- и в перхиеамнулярном отделе прямой кишки составило соответственно 85(34,7%) и 57(23.3%).

Опухоли по морфологическому строению были представлены адемокарииномой. Высокодиффсренцнровлниые адснокаринномы выявлены у 23 (9.4%) Больных, умереннодифферениированные - у 98 (40%), низкодиффе ротированные адснокаринномы - у 21 (8,6%), слизистые адяюкарцино«ы - у 38 (15.5%), у 65 (26.5%) пациентов степень диффсрснщ1ровкн лденокаршпюмы не уканита.

Из 245 больных у 91(37,1%) больных выполнена операция п ибьеме брюшно^иромежностной жстирипини прямой кншкн. У 154(62,9%) больных . сфншггеросохраияюшие операции.

Пациенты получали лечение последующим программам;

В первую группу вошли пациенты, получившие только хирургическое лечение - контрольная группа. Их число составило 106 больных (43,3 %).

Во вторую группу были включены 72(29,4%) больных, получивших в предоперационном периоде лучевую терапию. Прсдоперапионнвя лучевая 1ер»гц|я осуществлялась на линейных ускорителях с энергией фотонов й-18 Мэн, разовой очаговой до юн 5 Грей ежедневно в течение пятн дней до суммарной дозы 25 Грей, с последующей, радикальной операцией через 3 • 5 ДНЯ.

Третью группу составили 32(13,1%) пациента, - которым проводилось предоперационная лучевая терапия в сочетании с 3-м* сеансами ЛОКМЫЮН внутрипо.зостной СВЧ-гипсртермии СВЧ-гнпертсрмня проводилась с частотой электромагнитных колебаний 460 МГц в течении бОмннут Ттлерат) ра в опухоли составляла 43J44jflC.

В четвертую группу копни 35< 14,3%) больных, получивших в пред- н послеоперационном периоде лучевую терапию В предоперационном периоде Проводил ОСЬ интенсивный курс облучения РОД-5Гр до СОД-25 Гр, a в послеоперационном - мелкофракцнонное облучение разовой дозой 2 Гр. до СОД-ЗО Гр.

Группы хирургического и вариантов комбинированного лечения по основным характеристикам опухолевого процесса достоверно не отличались Следует отметить, что группа с нстюлыоваинем предоперационной термолучевой терапией, была более неблагоприятной в прогностическом плане, чем контрольная группа по критериям местного распространения.

Сравнительный анализ показал, что существенных различий в структуре гнойно-воспалительных осложнений при комбинированном и хирургическом методах лечения не выявлено. Причем частота осложнений зависела не только от предварительного лучевого воздействия, но н от вида оперший. Наибольшее число осложнений отмечено при брюшно-промежзюстиой экстирпации прямой кишки, которое в условиях кониентрнровашюго облучения еще более возрастает, в основном за счет нагноитслышх процессов в иромежностной ране. Однако значительных различий в группе хирургического лечения и в группах с комбинированным лечением не выявлено (р*0.05%).

При хирургическом лечении из 106 больных реинлнв рака диагностирован у 37 (34,9 ± 4.6%) больных, то на всю группу комбинированного метода лечения hi 139 пациентов л ниц. у 16(11,5+2,7%). т.е. в 3 рота реже (р<0,05), Достоверность различий подучено как при использовании одной предоперационной лучевой терапии (13.9 ± 4,j%), в группе с гермодучеиоЯ тершим ¿3.1 * 3,1%), и* и в группе с нред- и послеоперационной лучевой терапией (14.3 ± 5.9%), Можно танктатировать. что при использовании предопервшюнной лучевой терапии уменьшается частота рецидивов в 2,5 раз, а применение термолучевого компонента позволяет снизить лонный показатель а 10 раз. включение а программу комбинированного лечения послеоперационной лучевой терапии, не способствовало снижению частоты рецидивов по сравнению с одной предоперационной лучевой терапией. Вероятнее всего, отсутствие улучшения результатов лечения у больных с использованием поелсоперацношюй лучевой терапии свяиио с малой эффективностью воздействии лучевой терапии на послеоперационные pyfiuoaue ткани малого газа

К тазовому отделу мы относим опухоли верхиеампудяриого отдела (выше тазовой брюшины), а опухоли под тазовой брюшиной относим к проыежнослюму отделу, Из 31 больного, подвсртзиегося комбинированному лечению на всю группу при тазовой локализации опухоли рецидив рака лиапюстиролаи у 3 (9.7*5,3%), а при хирургическом лечении у 9 из 26 бальных 34,6*9,5% (рс0,О5), те. частота рецидивов при комбинированном лечении в 3.6 раза ниже, чем при хирургическом лечен ни. При применение комбинированны* программ, реально возможно покысить эффективность хирургического лечения,

Частота рецидивов при тазовой локализации опухали при использовании предоперационной лучевой терапии в чонорежнме достоверно ниже 6.7*6,7%, чем в группе с хирургическим лечением 34.6*9.5% (р«0,<]5>

На всю группу in 109 больных прн нромсжзюстной локализации опухоли, получивших комбинированное лечение у 13 (11,9*3,1%) возникли рецидивы рака, что достоверно ниже чем при хирургическом лечении (35.0±5,3%). Получено достоверное снижение частоты рсиндивов при использовании Грелопсратюнной лучевой терапии 15,8*4.8%, так и нри термолучевой терапии (3.1±3.1%), Причем при использовании предоперационной термолучевой «ранни частота рецидивов снизилось в 10 раз,

Применение послеоперационного облучения при нромежноетной локализации также не способствует снижению частоты возникновения рецидивов рака (15.В±4,8% в монорежнче и 15.8x8,6% при сочетании пред* и послеоперационного облучения).

Применений мявноштюго термолучевого ком1Н)иеита при ннжнеампулярном раке в программе комбинированного лечения достоверно снижает частоту рсиндивов рака в 9 раз с 33.3*7,8% при хирургическом лечении до 3.7=3.7% Все варианты комбинированного лечения достоверно уменьшают частоту возникновения рецидивов рака по отношению к хирургической груши; при срелнеампулярной локализации рака.

У гру ппы больных размеры опухоли, которых находились в диапазоне 2,1 -5,0см получены достоверные различия в снижении частоты рецидивов рок* в грушах комбинированного лечения. Данный факт свидетельствует об обоснованности использования, у зтого козгтиигсша больных комбинированных методов лечения, При больших размерах новообразований (5.1'Юсм) выбор метода лечения должен быть комбинированным, но с обязательным включением термолучевого компонента, где частота рсиндивов составляет (8.3±8«3%),

При опухолевом поражении стенки кишки более 'Л окружности, показано применение комбинированного метода лекция с не пользованием либо лучевой терапии, либо в сочетании с локальной гипертермией Именно • группах с лучевой и с термолучевой терапией имеется достоверное снижение частоты рецидивов ло 13,6±4J% н 4,2±4,2% соответственно, по сравнению с ЯЙ,2±5,1% в группе хирургического лечения. Снижение частоты рсииднаов, я гру ппе с прел- и послеоперационной лучевой теряпней до 22Д*Ю,1% было недостоверно.

При прорастании опухолью всех слоев бет или с врастанием в нарарсшип.ную жнрову» клетчатку (Т}) частота рецидивов при хирургическом лечении составила 38,6*5.2%, а при комбинированном лечении частота рецидивов достоверно снижается до 11 ,0*5.2%, т.е. в 2,9 рам ниже. С учетом вариантов комбинированного лечения лучшие результаты получены при использовании термолучевой терапии, где частота рецидивов достоверно уменьшилась до 4.0*4,0%.

При N2 при комбинированном лечении частота рецидивов составила 15,4*10,4%. что достоверно ниже, <км в группе хирургических больных 55.6*17,6%. В группе больных с N1 частота рецидивов при комбинированном лечении была в 3 раза достоверна ниже, чем в труппе хирургического лечения н составила соответственно 11,1*2,8% и 33,0*4.8%.

В группе больных с N1 при предоперационной лучевой тсранин частота рецидивов составила 12.3*4.1%, что било достоверно ниже, чем при хирургическом методе лечении 33.0*4.8%, Частота рецидивов при пред- н послеоперационной лучевой терапии также достоверно ниже, чем в группе хирургических больных и составила 15,6*6.4% (р<0,05). Лучший результат был получен при использовании предоперационной термолученой терапии (3,5*3,5%) и был в 9,4 раз достоверно ниже, чем в группе больных с хирургическим лечением (33,0*4,8%).

При сфииктсросохрйипоших оперениях при всех вариантах комбинированного лечения достоверно уменьшается частота локорегнонарных рецидивов, но лучшие результаты получены при использовании термолучевой терапии (7,1*7.1%),

При тазовой локализации опухоли комбинированные методы лечения достоверно уменьшают в 4,6 рам частоту реинливои с 30.8*9,2% мри хирургическом метоле ло 6,914,8% (р<0.05) При предоперационной лучевой терапии в монорежиме частота рецидивов составила 6,7*6,7% (р<0,05), а прл пред- и поелммкрацноИ кой лучевой терапии 7,1±7,1% (р<0,05). т.е-включеине в программу комбинированного лечении послеоперационного облучения не повышает эффективность лечения.

При промежноетиой локализации при сфинктеросохранякнцих операциях частота рецидивов рока при комбинированном лечении и 3,6 раза достоверно ниже <]0.3±4,0%}. чем при хирургическом лечении (37.1*7,4%). Частота реииливов рака при БПЭ в группе больных с комбинированным лечением также в 2,6 раза достоверно ниже (13,5*4,7%), чем в группе больных с хирургическим лечением (35,1 ±7,9%).

При выполнении сфниктсросохраняюших операций при использовании предоперационной термол>'чевоП терапии частота рецидивов при промежноетиой локализации опухолей была • 5 рал достоверно меньше (7,1±7,1%). чем в группе больных с хирургическим лечением (37,2±7,4%) При предоперационной лучевой терапии частота рецидивов также была достоверно ниже < 12.5*5,9%), также как и при использовании пред- и послеоперационной лучевой терапии 8,3±8.3% (р<0,05). При выполнении БПЭ лишь методика предоперационной термолучевой терапии позволяет рассчитывать но улучшение результатов лечения, где из 18 больных ни у одного пациента не выявлен локорегионлриый рецидив

Отдаленные метасгазы в различные сроки после проведенного лечения диагностированы у 90 из 245 больных (36.7+3,1 %>. 8 группе пациентов, получавших только хирургическое лечение, метастазы выявлены у 46 из 106 больных (43,4+4,®%) При комбинированном методе лечения этот показатель составил 31,6±Э.9% (р>0.05). При-км, в группе больных, иолучаввннх предоперационную лучевую терапию, из 72 больных метастазы выявлены у 23-х пациентов (31,9+5,5%), При использовании термолучевой терапии - у 9 из 32 (28,1+8,0%), а при пред- и послеоперационной лучевой терапии у 12 из 35 больных (34,3+8,0%) Количество отдаленных метастазов было в группах кочбинировплнечо лечения было несколько ниже, чем в хирургической группе, однако различие не носило статиспшсски достоверного характера pXMlS).

Чаще всего метастазами поражаются печень н легкие. В контрольной гру ппе частота поражений печени и легких метастазами составила 15.1*3,5% и 9,4*2,8%. Частота поражений метастазами рака примой кишки печени и легких, была примерно одинакова во всех группах, за исключением группы с термолучевой терапией, где частота поражений метастазами легких была несколько ниже 3.1±3.1 (р>0.05).

Частота отдаленных метастазов, в группе больных с комбинированным лечением при промежностиой локализации опухоли составило 33,3*4.5%. а п группе с хирургическим лечением 45,0*5,6% (р>0,05) Частой отдидениых метастазов при тазовой локализации опухоли прямой кишки при комбинированном лечение составляет 25.4*7.9%. что ниже, чем в группе хирургических больных 38.5*9.7 (р>0,05).

Наибольшее количество пораженных метастазами органов наблюдается при локализации опухоли в промежностзюм отделе прямой кишки, при чем среди вариантов комбинированною лечения наименьшая частота наблюдается в группе с предоперационной термолучевой терапии, хотя различия и не носят достоверный характер.

Частота метастазирования нри N1 и N2 в группе комбинированного лечения была ниже, чем it группе хирургическое лечения, но разница не носила достоверный характер

Частота отдаленных метастазов при комбинированном лечении (27,1*4,8%) была достоверно ниже, чем а группе хирургического лечении (46,4*6.0%) при сфинктсросохриняющих операциях. У больных, которым выполнена БПЭ частота мсгастазирования была примерно одинакова в группе хирургического (37.8*8,0%) и комбинированного лечения (38,9*6,6%). и не носила достоверного характера (р>0,05).

Достоверное снижение частоты отдаленных метастазов отмечено в группе с предоперационной тсрМОЛучеюЛ терапией 14,3+9.7% и в группе с пред- и послеоперационной .ту чевой терапией 25,0+9.0% по сравнению с 46.4+6,0% в группе .хирургических больных

Частота иетаоаэнрования при хирургическом лечении (57,?±9,9%) выше, чем в группах комбинированного лечения {20,0±10,7%) нри предоперационной лучевой терапии н (50,5*15.0%) при пред- и послеоперационной лучевой терапии. Разница в частоте мстаствзнроваии* имела достоверный характер только в группе е предоперационной лучевой терапией (р<0.05), Отсутствие уменьшения частоты отдаленных метастазов в группе с послеоперационной лучевой терапией, объясняется тем. что последнее применяется в послеоперационном периоде. когда И1гтраопсроцио(цьая гематогенная диссемннацня уже произошла и добавление послеоперационной лучевой терапии не может оката п. атиянне на эти процессы. Отсюда возможно предположить, для того, что бы снизить частоту метпсттиировання, особенно при выполнении сфитгтсроеохранлюишх операциях в тазовом отделе прямой кишки обосновано применение предоперационной лучевой терапии.

Отдаленные мстастялы в нашем исследовании возникли у каждого третьего больного, несмотря ил нспольчоваиие различных методик комбинированного лечения, что является предпосылкой дальнейшего поиска путей улучшения регу.и. глгол .течения путем ¿«пользования наряду с локальным лучевым воздействием системного воздействия противоопухолевых препаратов или усиление канпероидиого воздействия лучевой терапии на опухоль путем использования различных модификаторов, селективно повышающих радиочувствительность, особенно гипокснческой опухолевой фракции, уменьшая тем самым процессы лимфо-гематогенной диссеминацни и повышая абластнчностъ оперативного вмешательства.

Выполнение сфннктеросохраняюших операций должно осуществляться только и условиях комбинированного лечения, что достоверно уменьшает частоту' гематогенной диееемннацин и как следствие moro уменьшение частоты отдаленных метастазов с 46.4±6,0% до 27.1 ±4.8 (р<0.05).

Основными критериям» эффективности лечения онкологических больных, являются, прежде всею, от ладейные результаты. Особенно неудовлетворительные результаты отменены у пациентов с метастатическим поражением регионарных лимфоузлов, По методу, предложенному Е KoplaiiÄ Г' Meier проводи;кя сравнительный анализ при различных методах лечения по трем видам выживаемости проводили.

Пятилетняя об тая выживаемость в ipynne с предоперационной лучевой терапией составляет 57.0%, что на 15.4% достовераю выше, чем в группе хирургического лечения (41,6%), Пятилетняя безрецидимия выживаемость в группе с предоперационной лучевой терапией составила 43,5%, что было достоверно выше по отношению к группе с хирургическим лечением 27,8%. Пятилетняя скорректированная безреиндивная выживаемость в группе с хирургическим лечением составила 31%. В группе с предоперационной лучевой терапией пятилетняя скорректированная безреиндивная выживаемое! ь била достоверно выше н составила 5ti%.

В группе хирургического лечения пятилетняя общая выживаемость составляет 41,6% что достоверно ниже, чем в группе с термолучевой терапии, где данный показатель составляет 59.4% Пятилетняя бстреинднвная выживаемость в группе с термолучевой терапией почти в два раза достоверно выше, чем в группе с хирургическим лечением и составляет 50,4% и 27.8% соответственно, 13 группе с предоперационной термолучевой терапией пятилетняя скорректированная безреиндивная выживаемость была выше и составила 62,8%. что было достоверно выше, чем в группе хирургических больных 31%.

Общая пятилетняя выживаемость в группе с пред- и послеоперационной лучевой терапией составляет 57.4%, a л группе хирургического лечения 41,6% (р<0,05). Показатель пятилетний бетреиндивной выживаемости в группе е прел- и послеоперационной лучевой терапией составляет 4) ,8% (р<0,05), что выше на 14%, чем а группе больных с хирургическим лечением, однако различие является не достоверным Показатель пятилетний скорректированной безрецнлнвной выживоемостзг достоверно выше в группе с пред- н нослеоперодионной лучевой терапии (50,9%), нежели в группе с хирургн'«с*нм лечением (31,0%).

Подводя итог п рожден пому анализу результатов в зависимости от Проведенных истодов лечения можно угоерждвть, что при проведении комбинированного метола лечения пр»| раке прямой кишки с наличием метастазов в регионарных лимфоузлах отмечается улучшение по всем видам выживаемости по сравнению с хирургическим лечением. Среди вариантов комбинированного лечения, наилучшие результаты получены при применении термалучевой терапии,