Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Оптимизация ЦНС-направленной терапии в программном лечении острого лимфобластного лейкоза у детей

На правах рукописи

Рогачева Екатерина Робертовна

ОПТИМИЗАЦИЯ ЦНС-НАПРАВЛЕННОЙ ТЕРАПИИ В ПРОГРАММНОМ ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА У ДЕТЕЙ

Специальность. 14.00 09. - педиатрия 14 00.29 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

х г о^оэ

Москва - 2007

003176209

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Росздрава (директор ФГУ ФНКЦ ДГОИ - член-корр РАМН, доктор медицинских наук, профессор А Г Румянцев)

Научные консультанты

Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН Румянцев Александр Григорьевич

Доктор медицинских наук, профессор Карачунский Александр Исаакович

Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ Блохин Борис Моисеевич

Доктор медицинских наук, профессор Маякова Светлана Александровна Доктор медицинских наук Паровичникова Елена Николаевна

Ведущее учреждение

ГУ Научный центр здоровья детей РАМН

Защита диссертации состоится «_»_200_ г в _ час на

заседании диссертационного совета Д 208 050 01 в ФГУ ФНКЦ ДГОИ (Москва, 117513, Ленинский проспект, д 117)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ФНКЦ ДГОИ Автореферат разослан «_»_2Q0_г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В М Чернов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является самой частой злокачественной опухолью у детей [Румянцев А Г, 1983] Характерной его особенностью является способность лимфобластов к проникновению в центральную нервную систему (ЦНС) [Карачунский А И ,1999] После того как достижение ремиссии стало возможно у большинства больных (конец 60-х годов XX века), возникла проблема ЦНС-рецидивов, которые регистрировались у 75% пациентов [Evans А Е et al ,1970] Эта ситуация дала начало развитию идеи об оккультной нейролейкемии, следствием которой явилась развитие ЦНС-направленной терапии Первым удачным опытом контроля нейролейкемии было применение краниального облучения в дозе 24 Гр, вторым -введение интратекальной химиотерапии [Sullivan MP et al, 1982, Pinkel D et al ,1994], третьим - интенсификация системной терапии с включением терапевтических элементов, высокоактивных в отношении нейролейкемии [Mahmoud H H et al,1993, Карачунский A И , 2002, Pui С -H 2003, Mitchell С D et al , 2005] При этом было показано, что интенсификация интратекальной терапии в сочетании с интенсивной системной химиотерапией может позволить полностью отказаться от краниального облучения [Lange В , et al, 2002, Hilden J M et al, 2006, Bostrom В С et al, 2003, Hutchinson R J et al ,2003] Однако пациенты с инициальной нейролейкемией - это та, относительно небольшая группа детей, для которой краниальное облучение все еще является необходимым элементом терапии

Инициальная нейролейкемия выявляется у 3-5% пациентов с ОЛЛ [Мякова H В , 2002, Рш С H et al, 2006], но достигает 25% у пациентов с такими факторами риска, как гиперлейкоцитоз и Т-клеточный иммунофенотип [Маякова CA 1986, Pinkel D et al ,1994, Алейникова О В , 1999] Как только в программы лечения детского ОЛЛ были введены краниальное облучение и интратекальная химиотерапия, вероятность излечения повысилась до 80% [Pui С -Н , 2006, Карачунский А И и соавт , 2002, Фечина Л Г и соавт, 2002], а вероятность нейрорецидива снизилась до 5% [Reiter A et al ,1994] Однако у пациентов с инициальной нейролейкемией эффективность терапии остается более низкой, нежели у больных без нейролейкемии [Schrappe M et al ,2000, Silverman LB et al , 2000, Pui С H et al, 2000] При этом оказывается прогностически важным не просто наличие бластных клеток в ликворе пациента, а именно инициальный статус ЦНС, т е более точное определение состояния ЦНС с учетом цитоза

ликвора, количества властных клеток и травматичности первой люмбальной пункции [Mahmoud H, et al ,1993, Gajjar A et al ,2000, Burger В et al ,2003] Сейчас практически все кооперативные группы стремятся отказаться от краниального облучения у большинства больных из-за его отрицательных отдаленных последствий Поэтому важно своевременно выделить группы пациентов, для которых краниальное облучение все-таки необходимо, и другие, которым достаточно медикаментозной интенсификации ЦНС-направленной терапии [Schrappe M et al ,1998, Reiter A et al, 1998] Учитывая вышеизложенное, мы сочли актуальным проанализировать клинические особенности и результаты терапии по различным протоколам у пациентов с инициальной нейролейкемией в рамках кооперативных многоцентровых исследований, проводимых в России и Республике Беларусь Кроме того, мы посчитали важным ретроспективно выделить группу пациентов, не имевших никаких факторов риска ОЛЛ, за исключением нейролейкемии, и проанализировать для них эффективность трех программ лечения Мы рассчитываем, что такой подход позволит определить роль инициальной нейролейкемии, как самостоятельного фактора риска при терапии по каждой из анализируемых программ лечения ОЛЛ, и позволит выделить оптимальные ЦНС-направленные элементы терапии ОЛЛ

Также представляется актуальным оценить прогностическое значение инициального статуса ЦНС в зависимости от цитоза, наличия властных клеток, травматичности люмбальной пункции, для чего был ретроспективно переоценен весь пул пациентов с ОЛЛ

Расчет кумулятивных рисков возникновения ЦНС-рецидивов представляет собой отдельную проблему До настоящего момента в РФ он не применялся, несмотря на то, что это единственно возможная на настоящий момент методика, позволяющая сравнить количество рецидивов в различных группах пациентов В мировой практике в качестве удовлетворительного принимается кумулятивный риск нейрорецидива, равный 5% Пациенты, у которых кумулятивный риск развития нейрорецидива превышает 5%, нуждаются в интенсификации ЦНС-направленной терапии [Pinkel D ,1994, Карачунский А И,1999, Schrappe M et al ,2000]

Анализ перечисленных выше параметров позволяет определить «слабые места» ЦНС-направленной терапии протоколов лечения ОЛЛ у детей и подростков, дать рекомендации по ее оптимизации и таким образом повысить эффективность терапии

Цель исследования

Оценка результатов и разработка предложений по оптимизации ЦНС-направленных элементов программной терапии острого лимфобластного лейкоза у детей на основе сравнительного анализа и метаанализа многоцентровых исследований АИ-ВРМ-ЭОт, А1_1_-МВ-91 и АИ-МВ-2002

Задачи исследования

1 Определить частоту встречаемости инициальной нейролейкемии при остром лимфобластном лейкозе у детей, определить клинические особенности и течение заболевания у пациентов с нейролейкемией, их выживаемость и кумулятивные риски развития рецидивов

2 Провести ретроспективную оценку инициального статуса ЦНС у пациентов с ОЛЛ в исследованиях А1_1_-ВРМ-90т/А1-!--МВ-91 и АИ-МВ-2002 в зависимости от цитоза, наличия бластных клеток, травматичности люмбальной пункции, определить клинические характеристики пациентов в зависимости от статуса ЦНС, определить прогностическое значение инициального статуса ЦНС

3 Провести сравнительную оценку эффективности лечения явной и скрытой нейролейкемии при терапии по протоколам АИ--ВРМ-90т и АИ-МВ-91

4 Оценить эффективность контроля явной и скрытой нейролейкемии при терапии по ЦНС-оптимизированному протоколу АИ_-МВ-2002

5 Обосновать рекомендации по оптимизации ЦНС-направленной терапии у пациентов с ОЛЛ

Научная новизна

Впервые оценены и приведены сравнительные результаты лечения детей с нейролейкемией при ОЛЛ при терапии по протоколам АИ-ВРМ-ЭОт, АИ-МВ-91, АИ-МВ-2002 Показано, что результаты лечения пациентов с нейролейкемией хуже, чем у пациентов с интактной ЦНС за счет более частой рефрактерности к терапии и рецидивов, в особенности - ЦНС-рецидивов Эффективность терапии пациентов с инициальной нейролейкемией также оказалась достоверно ниже, чем у пациентов с интактной ЦНС При сравнительном анализе в зависимости от программы терапии выявлено, что лечение по протоколам группы МВ несколько улучшает прогноз у пациентов с инициальной нейролейкемией, причем протокол АИ-МВ-2002 представляется более эффективным

Впервые определено значение инициальной нейролейкемии как самостоятельного фактора риска вне зависимости от протокола лечения Выявлено, что инициальная нейролейкемия имеет негативное влияние при

терапии по протоколу АЬЬ-ВРМ-ЭОт у пациентов, которые не имеют других факторов риска, при терапии по протоколу А1_1_-МВ-91 при сочетании с В-линейным имммунофенотипом и гиперлейкоцитозом, при терапии по протоколу А1_1--МВ-2002 при сочетании с В-линейным имммунофенотипом и гиперлейкоцитозом

Впервые проведен метаанализ инициального статуса ЦНС в зависимости от цитоза, наличия властных клеток в ликворе, травматичное™ люмбальной пункции, выявлены клинические особенности пациентов в зависимости от инициального статуса ЦНС Определено, что неизвестное состояние ЦНС ассоциируется с возрастом младше года, гиперлейкоцитозом, плохим ответом на 8й и 15й дни терапии, статус ЦНС2 - с гиперлейкоцитозом и Т-иммунофенотипом бластных клеток, статус ЦНСЗ - с гиперлейкоцитозом, Т-иммунофенотипом бластных клеток, плохим ответом на 8й день монотерапии стероидами, возрастом младше года и старше 10 лет, статус ЦНС4 - с гиперлейкоцитозом, Т-иммунофенотипом бластных клеток, плохим ответом на 8й день, возрастом младше года и старше 10 лет Впервые оценено прогностическое значение инициального статуса ЦНС Выявлено, что эффективность терапии детей с ОЛЛ в зависимости от инициального статуса ЦНС различается статистически значимо Самая низкая бессобытийная выживаемость оказалась у детей с неизвестным статусом ЦНС - 58%, при травматичной первой люмбальной пункции с бластами ненамного выше - 62%, при статусе ЦНСЗ - 66%, ЦНС2 - 70%, при с интактной ЦНС - также 70%, ЦНС5 - 86%, ЦНС6 - 89% Определены причины таких различий

Впервые определены кумулятивные риски возникновения нейрорецидивов во всех анализируемых группах пациентов и проведен их сравнительных анализ Выявлены группы пациентов с наиболее высокими рисками Так, кумулятивный риск развития любого ЦНС-рецидива составляет 21% - при Т-клеточном ОЛЛ и терапии по протоколу А1-1--МВ-91, 13% - при статусе ЦНСЗ (нетравматичная люмбальная пункция, цитоз от 5 и выше лейкоцитов х 10"6/л ликвора с властными клетками, и/или обнаружение опухолевых масс в ЦНС, и/или парез черепно-мозговых нервов), 13% - при лейкоцитозе от 50 тыс/мкл и выше и терапии по протоколу А1_1_-МВ-91, 10% - при Т-клеточном ОЛЛ и терапии по протоколу А1_1_-ВРМ-90, 9% - при статусе ЦНС4 (травматичная люмбальная пункция с бластами), 9% - у подростков от 10 лет и старше и терапии по протоколу АИ-МВ-91 Кумулятивный риск развития изолированного ЦНС-рецидива составляет 18% -

при Т-клеточном ОЛЛ и терапии по протоколу ALL-MB-91, 12% - при лейкоцитозе от 50 тыс/мкл и выше и терапии по протоколу ALL-MB-91, 10% - при статусе ЦНСЗ (нетравматичная люмбальная пункция, цитоз от 5 и выше лейкоцитов х 10 б/л ликвора с властными клетками, и/или обнаружение опухолевых масс в ЦНС, и/или парез черепно-мозговых нервов), 9% - при статусе ЦНС4 (травматичная люмбальная пункция с бластами), 8% - промежуточная группа риска ALL-MB-2002, консолидация с низкими дозами метотрексата 30 мг/м2

На основании проведенных исследований обосновано заключение по эффективности ЦНС-направленных элементов терапии изученных протоколов лечения ОЛЛ у детей Определено, что в протоколах группы МВ при инициальной нейролейкемии у пациентов с высокой биологической активностью опухоли (лейкоцитозом от 50 тыс /мкл и более) в сочетании с В-линейным иммунофенотипом для ALL-MB-2002, при любом иммунофенотипе для по ALL-MB-91 ЦНС-направленная терапия требует интенсификации, в протоколе ALL-BFM-90m при инициальной нейролейкемии вне зависимости от других факторов риска показана интенсификация ЦНС-направленной терапии, у пациентов промежуточной группы риска, получавших протокол ALL-MB-2002 доза метотрексата 2 гр за 24 ч №3 явилась эффективной ЦНС-направленной лечебной опцией, успешно контролирующей развитие нейрорецидивов

Практическая значимость Проведение первой лечебно-диагностической люмбальной пункции в 0/1 дни терапии самым опытным врачом специализированного отделения под общим наркозом позволит во многих случаях избежать травматичности и снизит число пациентов, у которых состояние ЦНС в дебюте ОЛЛ неизвестно, что позволит планировать и проводить адекватную ЦНС-направленную терапию

Определение статуса ЦНС при первичной диагностике ОЛЛ в соответствии с предложенными критериями (ЦНС1 - нетравматичная люмбальная пункция без бластов в цитопрепарате ликвора, ЦНС2 - нетравматичная люмбальная пункция, цитоз менее 5 лейкоцитов/мкл ликвора с бластами в цитопрепарате, ЦНСЗ -нетравматичная люмбальная пункция, цитоз от 5 и выше лейкоцитов/мкл ликвора с бластами в цитопрепарате, и/или обнаружение опухолевых масс в ЦНС, и/или парез черепно-мозговых нервов, не объяснимый другими причинами, ЦНС4 -травматичная люмбальная пункция (эритроциты свыше 10/мкл ликвора) с бластами в цитопрепарате, ЦНС5 - травматичная люмбальная пункция (эритроциты свыше 10/мкл ликвора) без бластов в цитопрепарате, ЦНС6 -

выявление бластов в ликворе в ходе индукционной терапии при инициальном статусе ЦНС1) имеет прогностическое значение и позволяет дифференцировать объем и адекватность ЦНС-направленной терапии

При травматичной первой люмбальной пункци, статусе ЦНСЗ, сочетании инициальной нейролейкемии с высокой биологической активностью опухоли снизить риск возникновения рецидива с вовлечением ЦНС позволит интенсификация системной и/или ЦНС-направленной терапии ОЛЛ в соответствии с предложенными рекомендациями при низкой биологической активности опухолевого процесса (В-линейный иммунофенотип, лейкоцитоз ниже 50 тыс /мкл, возраст старше года, отсутствие значимых транслокаций) -перестратификация в группу промежуточного риска, при высокой биологической активности опухолевого процесса (лейкоцитоз от 50 тыс /мкл и выше, В-линейный иммунофенотип, возраст младше года, наличие значимых транслокаций) -введением в терапию дополнительных лечебных люмбальных пункций и Зх введениий метотрексата в дозе 2 гр /м2 за 24 часа

Обязательное референсное исследование цитопрепарата ликвора при статусе ЦНС6 позволит избежать гипердиагностики нейролейкемии и, соответственно, ненужной интенсификации терапии

Перечисленные меры позволят увеличить эффективность терапии ОЛЛ у детей и подростков РФ

Положения, выносимые на защиту

1 Инициальная нейролейкемия является независимым фактором риска рецидива при ОЛЛ, что требует оптимизации ЦНС-направленной терапии в программном лечении острого лимфобластного лейкоза у детей Выживаемость пациентов с ОЛЛ при наличии инициальной нейролейкемии хуже, чем у пациентов с интактной ЦНС вне зависимости от протокола программной терапии

2 Инициальный статус ЦНС также имеет важное прогностическое значение При ОЛЛ у детей наиболее неблагоприятен неизвестный статус ЦНС, травматичная люмбальная пункция с бластами в цитопрепарате ликвора и статус ЦНСЗ (цитоз от 5 и выше лейкоцитов/мкл ликвора с бластами в цитопрепарате при нетравматичной люмбальной пункции, и/или обнаружение опухолевых масс в ЦНС, и/или парез черепно-мозговых нервов)

3 Инициальная нейролейкемия оказывает негативное влияние на прогноз при терапии по протоколу А1-1--ВРМ-90т, в том числе у пациентов, которые не имеют других факторов риска Лечение по протоколам группы МВ несколько улучшает

прогноз у пациентов с инициальной нейролейкемией по сравнению с протоколом ALL-BFM-90, исключая пациентов, сочетающих В-линейный имммунофенотип опухоли с инициальным гиперлейкоцитозом

4 Эффективность ЦНС-направленной терапии протокола ALL-BFM-90m при наличии у пациента инициальной нейролейкемии недостаточна ЦНС-направленная терапия протоколов группы MB эффективна у пациентов с инициальной нейролейкемией и низкой биологической активностью опухоли (В-линейным иммунофенотипом и лейкоцитозом менее 50 тыс /мкл), требует интенсификации у пациентов с инициальной нейролейкемией и высокой биологической активностью опухоли (лейкоцитозом от 50 тыс /мкл и более) в сочетании с В-линейным иммунофенотипом

5 Эволюция терапевтических опций ЦНС-направленной терапии у больных ОЛЛ включает использование дексаметазона/метилпреднизолона вместо преднизолона, оптимизацию применения аспарагиназы и метотрексата Доза метотрексата 2 гр за 24 ч №3 является эффективной ЦНС-направленной терапией, что доказано оценкой эффективности протокола ALL-MB-2002 по сравнению с протоколом ALL-MB-91

Внедрение результатов работы в практику Результаты работы внедрены в практику 34 клиник РФ и Зх клиник Республики Беларусь, участвующих в кооперированном многоцентровом исследовании (ОДКБ г Архангельск, ОДКБ г Астрахань, МООД г Балашиха, ОДКБ г Белгород, КДГЦ г Владивосток, ГДКБ г Воронеж, РНПЦ РМ г Гомель, ОДКБ г Екатеринбург, ОКБ г Иваново, НИИ ГиПК г Киров, ОДКБ г Красноярск, ОДКБ г Курск, РНПЦ ДОГ г Минск, ОДКБ г Могилев, РДКБ г Москва, МДКБ г Москва, ОДКБ г Н Новгород, ГДКБ №4 г Новокузнецк, ЦРБ г Новосибирск, ОНЦ РАМН им Блохина, ОДКБ г Оренбург, ОДКБ г Пермь, ОДКБ г Ростов-на-Дону, детская клиника Ростовского ГМУ, ДГБ г Сочи, ОДКБ г Ставрополь, ЦРКБ г Сургут, КРКД г Сыктывкар, ОДКБ г Тверь, ОКБ г Томск, ОДКБ г Тула, ОДКБ г Ульяновск, ДККБ г Хабаровск, РДКБ г Чебоксары, ОДКБ г Челябинск, НЦМ респ Саха г Якутск, ГКБ №3 г Ярославль)

Обсуждение результатов работы на Совещаниях кооперативной группы по лечению острого лимфобластного лейкоза у детей России-Беларуси и Всероссийских рабочих совещаниях специалистов (Москва-2004, Москва-2005, Москва-2006) послужило основанием для подготовки нового протокола ALL-MB-2007

По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ

Материалы диссертации доложены на Всероссийских съездах педиатров (2004, 2006) и гематологов (2005), на X,XI,XII,XIII, Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство», на Совещаниях кооперативной группы по лечению острого лимфобластного лейкоза у детей России-Беларуси в 2004, 2005 и 2006 гг и на Всероссийских рабочих совещаниях специалистов в 2004, 2005 и 2006 гг

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство», на Совещаниях кооперативной группы по лечению острого лимфобластного лейкоза у детей России-Беларуси и на Всероссийских рабочих совещаниях специалистов

Диссертация апробирована 26 06 2007 г на совместной научно-практической конференции сотрудников ФГУ ФНКЦ ДГОИ, Российской детской клинической больницы Росздрава, Морозовской детской клинической больницы департамента здравоохранения г Москвы и Московского областного онкологического диспансера Департамента здравоохранения Московской области

Структура и объем диссертации

Диссертация включает следующие разделы введение, обзор литературы, описание используемых в работе материалов и методов исследований, 4 глав, посвященных результатам собственных исследований и обсуждению полученных результатов, выводы и практические рекомендации Работа содержит 88 таблиц, 48 рисунков, занимает 201 страницу машинописного текста Библиография включает 19 источников отечественной и 194 источника иностранной литературы

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Пациенты и методы исследования

В это исследование включены дети и подростки, страдающие ОЛЛ, который был диагностирован или подтвержден в одной из клиник России, принимающих участие в кооперативных исследованиях А1-1--ВРМ-90т/А1-!_-МВ-91 или АИ-МВ-2002 При этом для каждого конкретного случая в момент постановки диагноза соблюдались следующие критерии

1 Возраст в момент постановки диагноза от 0 до 19 лет (подлежали рандомизации), старше 19 лет - пациенты под наблюдением (не рандомизировались)

2 Начало индукционной терапии внутри временного промежутка рекрутационной фазы исследований

3 Диагноз ОЛЛ очевиден при проведении цитологического исследования и доказан при проведении цитохимического и иммунологического анализа опухолевых клеток Пациенты с В-клеточным ОЛЛ (лимфома/лейкемия Беркитта, FAB L3, В4-иммунофенотип) были исключены из данного исследования

4 Согласие родителей (опекунов) пациента на лечение в одной из клиник-участников исследования

Наличие синдрома Дауна не являлось основанием для невключения пациента в исследование Все пациенты, для которых вышеназванные критерии выполнялись, были зарегистрированы кооперативной группой НИИ ДГ (ФГУ ФНКЦ ДГОИ) и с момента регистрации считались пациентами, включенными в исследование Последующее исключение какого-либо пациента из анализа было возможно только в тех случаях, когда диагноз ОЛЛ оказывался ошибочным В свою очередь все больные, попавшие в исследование, разделялись на протокольные случаи и случаи, находящиеся под наблюдением

Пациентами под наблюдением являлись те пациенты программы, для которых верен хотя бы один из следующих критериев

- если имелось тяжелое сопутствующее заболевание, которое существенно затрудняло проведение химиотерапии по протоколу (многочисленные пороки развития, пороки сердца, болезни обмена веществ и др ),

- если имелось отсутствие важных исходных данных, необходимых для точного проведения цитостатической терапии в соответствии с конкретным протоколом химиотерапии (дифференциальный диагноз ОЛЛ-ОМЛ невозможен, стратификация в соответствии с группой риска невозможна),

- если больной лечился до этого цитостатическими препаратами, включая преднизолон свыше 10 дней,

- если имелись отклонения в терапии, не предусмотренные протоколом и не обусловленные побочными действиями лечения и/или осложнениями течения заболевания (отказ от существенных частей программы, включая изменение протокола врачами без удовлетворительных медицинских обоснований),

- если смерть больного наступила до постановки диагноза ОЛЛ и начала терапии по протоколу, 6 если возраст на момент диагноза старше 19 лет (3 пациента 19,1, 20,5 и 26,6 лет)

Протокольными пациентами являлись все пациенты, включенные в исследование, у которых ни одного из указанных выше критериев зарегистрировано не было Рандомизации подлежали только протокольные пациенты

Всего в рамках проспективных рандомизированных исследований за период с 15 марта 1991 года по 16 ноября 2006 года лечение по протоколам АИ.-ВРМ-90т, А1_1_-1\/!В-91, А1_1_-МВ-2002 получили 2458 детей и подростков с ОЛЛ Возраст пациентов от 1,2 мес до 26,6 лет, в том числе младше года - 55 пациентов, 1-9 лет - 1800 пациентов, от 10 лет и старше - 603 пациента (в том числе 10-14 лет-472, от 15 лет и старше - 131 пациент, включая Зх молодых больных 19,1, 20,5 и 26,6 лет) Все они включены в анализ оценки значения инициального статуса ЦНС У 42 пациентов (1,7%) инициальное состояние центральной нервной системы выяснить не удалось Поэтому в окончательный анализ по другим параметрам включено 2416 пациентов с известным инициальным статусом ЦНС и получивших в период с 15 марта 1991 года по 16 ноября 2006 года лечение по протоколам АИ-ВРМ-90т, А1_1-МВ-91, АИ-МВ-2002 в проспективных рандомизированных клинических исследованиях Из них по протоколу АИ.-ВРМ-90т пролечено 479 детей, по протоколу А1_1.-МВ-91 - 471 пациент и по протоколу А1_!_-МВ-2002 - 1508 больных При терапии по протоколу АЦ--ВРМ-90т медиана наблюдения составила 6,9 лет при длительности наблюдения от 0 до 15,4 лет, по протоколу А1_1_-МВ-91 - 6,8 лет (0-15,6 лет) и АК--МВ-2002 - 1,9 лет (0-4,8 лет)

Описание протоколов Режимы химиотерапии А1_1_-ВРМ-90т и АЦ--МВ-91 и принципиально различны (табл1) Главными чертами программы А1_1.-ВРМ-90 являются интенсивная 2-х фазная индукция 7-ю препаратами, применение высоких доз метотрексата (1 гр/м2 за 36 часов) - протокол Мт, интенсивная отсроченная 2-х фазная консолидация (протокол II), краниальное облучение примерно 60% пациентов с целью профилактики нейролейкемии В то же время, главными особенностями программы А1_Ы\/1В-91 является применение как стероида дексаметазона, а не преднизолона, длительный режим применения аспарагиназы в дозе 10 тыс/м2, одиннадцать 2-недельных реиндукций до 1 года 10 мес терапии (дексаметазон/винкристин), уменьшение кумулятивной дозы антрацикпинов, отказ от краниального облучения для пациентов стандартной группы риска и отказ от высокодозной химиотерапии Протокол АЬЬ-МВ-2002 подразумевал двухкратную рандомизацию каждого пациента в индукции на один из трех базовых стероидных препаратов, в консолидации группы стандартного

риска - на два дозовых режима аспарагиназы, для группы промежуточного риска -на два дозовых режима метотрексата В индукции протокола АИ-МВ-2002 использовался в качестве базового стероида дексаметазон 6 мг/м2 или медрол 60 мг/м2 или медрол 120 мг/м2 Во всех трех консолидациях у пациентов группы стандартного риска доза [.-аспарагиназы составляла 5 или 10 тыс МЕ/м2 в зависимости от ветви рандомизации

Табл 1 Различия протоколов лечения ОЛЛ у детей АИ-ВРМ-ЭОт, АИ-МВ-91 и АИ.-МВ-2002_

Элемент АИ-ВРМ-90т А1_1_-МВ-91 АИ-МВ-2002

Индукционный стероид Преднизолон 60 мг/м2 Дексаметазон 6 мг/м2 Дексаметазон 6 мг/М2У5 Метилпреднизолон 60 мг/м2 Ув Метилпреднизолон 120 мг/м2

Количество люмбальных пункций 11 (метотрексат) 11 (метотрексат+ цитозар+ преднизолон) БРЮ-13, 1тКС-16 (метотрексат+цитоза р+преднизолон)

Индукция 2х-фазная, 7 препаратов (протокол I а/Ь) 1-фазная, 3 препарата 1-фазная, 3 препарата

Консолидация Интенсивная, отсроченная, 2х-фазная, 7 препаратов (протокол II а/Ь) нет нет

Ь-аспарагиназа В индукции и консолидации, №12 в дозе 10 тыс МЕ/м2 Длительно, №18 в дозе 10 тыс МЕ/м2 Длительно, №18 в дозе 5 уэ 10 тыс МЕ/м2

Высокие дозы метотрексата 1 гр за 36 ч №4 для всех пациентов нет 2 гр за 24 ч №3 для половины пациентов ¡тЯЮ

Реиндукции дексаметазон/ винкристин нет 1 раз в 2 мес до 22 мес терапии 1 раз в 2 мес до 22 мес терапии

Краниальное облучение 60% пациентов 25% пациентов 25% пациентов

Группы риска 3 группы (ЭРКЗ, 1тЯв, НИв) в завис от ризикофактора, ответа на терапию, 1(9,22) 2 группы риска (БРв, РКЗ) в завис от лейкоцитоза, возраста, состояния ЦНС, иммунофенотипа или поражения переднего средостения 3 группы (8130, 1тРКЗ, НЯв) в завис от лейкоцитоза, иммунофенотипа, состояния ЦНС и переднего средостения, ответа на 36 день, возраста, 1(9,22), U4.11)

В консолидации 1 у группы пациентов промежуточного риска доза метотрексата составляла 30 мг/м2 в/м или 2 ООО мг/м2 в/в за 24 часа в зависимости от ветви рандомизации Реиндукционная терапия на протяжении 1 года 10 мес терапии у пациентов стандартной и промежуточной групп риска была сохранена Имеется еще одно очень важное, с точки зрения контроля ЦНС-лейкемии, различие между тремя протоколами - количество лечебно-профилактических люмбальных пункций В А1_1_-ВРМ-90т их 11, с введением 1-го препарата (метотрексат), в АИ-МВ-91 их также 11, с введением Зх препаратов (метотрексат, цитозар, преднизолон),в А1_Ь-МВ-2002 у группы стандартного риска их 13, а у группы промежуточного риска (те в том числе у пациентов с инициальной нейролейкемией) - 16, также с введением Зх препаратов Определения групп риска также различаются Протокол А1_1_-ВРМ-90т предусматривает распределение пациентов на три группы риска - группу стандартного риска, группу среднего риска и группу высокого риска в зависимости от массы опухоли (риск-фактор), ответа на терапию на 8-ой и 33 дни индукции, наличия 1(9,22) Все пациенты в соответствии с протоколом А1_1_-МВ-91 были разделены на 2 группы риска К группе стандартного риска были отнесены все пациенты, если они отвечали следующим критериям инициальный лейкоцитоз < 50000 в мкл, возраст в момент постановки диагноза более года, отсутствие инициального поражения ЦНС, отсутствие пре-Т/Т-иммунологии и/или увеличения средостения Группу риска составили все остальные Протокол АИ-МВ-2002 предусматривает распределение пациентов на три группы риска группу стандартного риска, группу промежуточного риска и группу высокого риска в зависимости от инициального уровня лейкоцитоза (<50 тыс/мкл и >=50 тыс/мкл) иммунофенотипа, инициального поражения ЦНС и средостения, достижения ремиссии на 36 день индукции, возраста младше года, наличия 1(9,22), 1(4,11)

Дизайн протоколов АЬЬ-ВРМ-90т и АИ_-МВ-91 представлен в журналах «Гематология и трансфузиология», 1994, т 39, N 2, стр 18-21, «Педиатрия», 1991, N11, стр 58-63, 1995, N2 с 10, 1995, N4, с 138, 1997, N4, с 34, «Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии», 2004, т 3, №3, с 11-17, Описания протоколов АИ-ВРМ-ЭОт, А11-МВ-91 и АИ-МВ-2002 представлены в основном тексте диссертации

Мультицентровое исследование эффективности терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколам А1_1_-ВП\/1-90т и А1_1_-МВ-91.

Включение пациентов в исследование АИ-ВРМ-90т/АИ-МВ-91 представлено в табл 2 В исследовании принимали участие 10 клиник РФ РДКБ (г Москва), МООД (г Балашиха), ОДКБ (г Екатеринбург), МДКБ (г Москва), ОДКБ (г Н Новгород), ГДКБ №4 (г Новокузнецк), ДГБ (г Сочи), КРКД (г Сыктывкар), ОДКБ (г Ульяновск), РДКБ (г Чебоксары)

Табл 2 Включение пациентов в исследование А1_1.-ВРМ-90т/А1-1--МВ-91

Всего АЦ_-ВРМ-90т А1_1_-МВ-91

Общее количество пациентов, поступивших в клиники 1102

Предшествующая химио/гормональная терапия 66

Первичные пациенты 1036

Смерть до начала терапии 5

Не соответствие основным критериям 4

отказ родителей 36

другие протоколы 22

ошибка диагноза 8

переезд в другую клинику 11

исследуемые пациенты 950 479 471

Мультицентровое исследование эффективности терапии острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколу А1_1.-МВ-2002.

Включение пациентов в исследование АИ_-МВ-2002 представлены в табл 3

Табл 3 Включение пациентов в исследование А1-1_-МВ-2002

Всего

Общее количество пациентов, поступивших в клиники 1671

Предшествующая химио/гормональная терапия 28

Первичные пациенты 1643

Смерть до начала терапии 10

Не соответствие основным критериям 28

отказ родителей 30

другие протоколы 23

ошибка диагноза 38

переезд в клинику, не участвующую в исследовании 14

исследуемые пациенты 1508

В рамках мультицентрового исследования А1_1_-МВ-2002 за период с 17

апреля 2002 г по 25 декабря 2006г в наборе пациентов участвовали 37 клиник России и Беларуси ОДКБ, г Архангельск, ОДКБ, г Астрахань, МООД, г Балашиха, ОДКБ, г Белгород, КДГЦ, г Владивосток, ГДКБ, г Воронеж, РНПЦ РМ, г Гомель, ОДКБ, г Екатеринбург, ОКБ, г Иваново, НИИ ГиПК, г Киров, ОДКБ, г Красноярск, ОДКБ, г Курск, РНПЦ ДОГ, г Минск, ОДКБ, г Могилев, МДКБ г

Москва, ОДКБ, г Н Новгород, ГДКБ №4, г Новокузнецк, ЦРБ, г Новосибирск, ОНЦ РАМН им Блохина, ОДКБ, г Оренбург, ОДКБ, г Пермь, РДКБ, г Москва, ОДКБ, г Ростов-на-Дону, Ростовский ГМУ, детская клиника, ДГБ, г Сочи, ОДКБ, г Ставрополь, ЦРКБ, г Сургут, КРКД, г Сыктывкар, ОДКБ, г Тверь, ОКБ, г Томск, ОДКБ, г Тула, ОДКБ, г Ульяновск, ДККБ, г Хабаровск, РДКБ г Чебоксары, ОДКБ, г Челябинск, НЦМ респ Саха, г Якутск, ГКБ №3, г Ярославль

Из 1508 детей и подростков с ОЛЛ на протоколе ALL-MB-2002 рандомизировано в индукцию 1472 пациента на дексаметазон 6 мг/м2/сут 660 больных, на медрол 60 мг/м2/сут 659 больных, на медрол 120 мг/м2/сут 153 больных Рандомизировано в консолидацию 1322 пациента

Из 962 пациентов стандартной группы риска (SRG) на режим с аспарагиназой 10 тыс МЕ/м2 рандомизировано 465 больных, на режим с аспарагиназой 5 тыс МЕ/м2 - 497 больных

Из 360 пациентов промежуточной группы риска (ImRG) на режим с метотрексатом 30 мг/м2 рандомизировано 184 больных, на режим с метотрексатом 2 000 мг/м2 рандомизировано 176 больных

Диагностика и определение событий Диагноз острого лимфобластного лейкоза устанавливался, если при проведении морфологического, цитохимического и иммунологического исследования костного мозга определялось содержание лейкемических клеток>=25% с лимфобластными цитохимическими и иммунологическими характеристиками опухолевого субстрата Диагноз инициального поражения ЦНС при ОЛЛ (нейролейкемия) устанавливался, если в первичном цитопрепарате спинномозговой жидкости выявлялись властные клетки, и/или у пациента выявляли парез черепно-мозговых нервов, и/или при помощи инструментальных методов обследования в ЦНС были выявлены опухолевые массы

Для проведения более точного исследования эффективности терапии в зависимости от инициального статуса ЦНС была введена градация, представленная в табл 4

Регистрация ремиссии проводилась при наличии в костномозговом пунктате < 5% бластных клеток при полиморфной цитологической картине костного мозга, нормальном анализе крови и отсутствии экстрамедуллярных проявлений лейкемии Смерть в индукции определялась как летальный исход в течение первых 60 дней терапии Рефрактерность к терапии в двух исследуемых программах лечения оценивалась по-разному в программе ALL-MB-91 это

под наблюдения (Lost to follow up - LFU) при отсутствии информации о нем более года

Табл 4 Инициальный статус ЦНС и его характеристика у пациентов с ОЛЛ

Статус ЦНС Характеристика

ЦНСО неизвестен

ЦНС1 нетравматичная люмбальная пункция без бластов в цитопрепарате

ЦНС2 нетравматичная люмбальная пункция, цитоз менее 5 лейкоцитов/мкл ликвора с бластами в цитопрепарате

ЦНСЗ нетравматичная люмбальная пункция, цитоз от 5 и выше лейкоцитов/мкл ликвора с бластами в цитопрепарате, и/или обнаружение опухолевых масс в ЦНС, и/или парез черепно-мозговых нервов

ЦНС4 травматичная люмбальная пункция (эритроциты свыше 10/мкл ликвора) с бластами в цитопрепарате

ЦНС5 травматичная люмбальная пункция (эритроциты свыше 10/мкл ликвора) без бластов в цитопрепарате

ЦНС6 выявление бластов в ликворе в ходе индукционной терапии при инициальном статусе ЦНС1

В исследовании значения инициальной нейролейкемии как самостоятельного фактора риска было проведено ретроспективное разделение пациентов на группы в зависимости от сочетания у них нейролейкемии и других факторов риска ОЛЛ (Табл 5) Первая группа - это пациенты, не имевшие в дебюте ОЛЛ каких-либо доказано значимых факторов риска с инициальным уровнем лейкоцитоза менее 50 тыс /мкл, В-линейным ОЛЛ, или с неизвестным иммунофенотипом бластных клеток, но без поражения переднего средостения Среди этих пациентов мы выделили детей без инициального поражения ЦНС (группа 1а) и с нейролейкемией (группа 16) Вторая группа - это пациенты с доказано значимыми факторами риска ОЛЛ инициальным уровнем лейкоцитоза от 50 тыс/мкл и выше, Т-линейным ОЛЛ, или с неизвестным иммунофенотипом бластных клеток, но с поражением переднего средостения Среди этих пациентов мы выделили детей без инициального поражения ЦНС (группа 2а) и с нейролейкемией (группа 26) Третья группа - это пациенты с таким доказано значимым фактором риска ОЛЛ, как инициальный уровень лейкоцитоза от 50 тыс /мкл и выше, в сочетании с В-линейным иммунофенотипом, или с неизвестным иммунофенотипом бластных клеток, но без поражения переднего

Признак Группа \ Лейк <50 тыс/мкл « лi г £ о и 3 «=: <~ Т- иммунофенош п и/или поражение переднего средостения а | 5 ' •©< - еа э % 5 я Неизвестный иммунофеноти п Инициальная нейролейкемия

1а + - - + + -

16 + - - + + +

2а + + + - + -

26 + + + - + +

За - + - + + -

36 - + - + + +

Диагноз рецидива ОЛЛ устанавливался

1) при наличии 25% и более бластов в костном мозге (изолированный костномозговой рецидив)

2) при наличии в цитопрепарате ликвора бластных клеток, и/или у пациента выявляли парез черепно-мозговых нервов, и/или при помощи инструментальных методов обследования в ЦНС были выявлены опухолевые массы (изолированный нейрорецидив)

3) при выявлении поражения одного или обоих яичек (тестикулярный рецидив)

4) при сочетании вышеуказанных состояний (комбинированный рецидив)

В разделе, посвященном роли статуса ЦНС в эффективности терапии ОЛЛ у детей, оценивался ранний ответ на терапию

1) На 8 день монотерапии глюкокортикоидом у пациентов определялось абсолютное число бластных клеток в 1 мкл крови Количество бластных клеток в крови менее 1000/мкл расценивалось как хороший ответ, от 1000/мкл и более -как плохой ответ на 8 день индукции

2) На 15 день индукции у пациентов определялся процент бластных клеток в костном мозге Содержание бластов КМ до 25% расценивалось как хороший ответ, от 25% и выше - как плохой ответ на 15 день индукции

Особенности терапевтической тактики при обнаружении изменений в ликвороврамме При травматичной люмбальной пункции с властными клетками в цитопрепарате ликвора в тех случаях, когда количество бластов в ликворе было пропорционально количеству бластов в периферической крови, ситуация расценивалась как «примесь периферической крови», а не «инициальная

нейролейкемия», и эти пациенты не переводились в более высокую группу риска (те им не интенсифицировалась терапия) Пациентам с травматической люмбальной пункцией без бластйых клеток в цитопрепарате интенсификация терапии также не проводилась При обнаружении бластных клеток в ликворе в ходе индукционной терапии ситуация расценивалась как «инициальная нейролейкемия», и терапия была интенсифицирована В этих случая цитоз в ликворе составлял от 15 до 80 клеток/мкл ликвора, иногда с примесью эритроцитов, количество бластных клеток колебалось от 1,3% до 18%, остальные клетки были представлены нейтрофилами, моноцитами и лимфоцитами

Анализ нейрорецидивов ОЛЛ проводился по пациентам, достигшим ремиссии Уровни достижения ремиссии в зависимости от протоколов, факторов и групп риска при терапии по трем протоколам и по ветвям рандомизации при терапии АИ-МВ-2002 представлены в табл 6 и 7

Табл 6 Уровни достижения ремиссии ОЛЛ у детей в зависимости от группы риска и протокола лечения

Параметр ALL-BFM-90m ALL-MB-91 ALL-MB-2002

п % п % п %

Всего пациентов 479 100,0 471 100,0 1508 100,0

Достигли ремиссии 448 93,5 431 91,5 1440 95,5

1 гр риска (SRG) 148 100,0 330 100,0 1010 100,0

Достигли ремиссии 141 95,3 309 93,6 977 96,7

2 гр риска (1гт^С) 267 100,0 141 100,0 399 100,0

Достигли ремиссии 254 95,1 122 86,5 382 95,7

3 гр риска (НКв) 64 100,0 - - 99 100,0

Достигли ремиссии 53 82,8 - - 81 81,8

Анализ результатов Результаты терапии ОЛЛ оценивались по уровню достижения полной ремиссии (complete remission - CR), количеству рецидивов, летальных исходов в полной ремиссии и числу пациентов, находящихся в полной продолжительной ремиссии (continuum complete remission - CCR), а также по кривым общей (overall survival - OS), бессобытийной (event free survival - EFS) и безрецидивной (relapse free survival - RFS) выживаемости, построенными по методу Каплана-Майера В анализ бессобытийной выживаемости включались все пациенты, в качестве цензурированных событий рассматривались выход из-под наблюдения (Lost to follow up - LFU), пациент жив, в качестве полных (complete) событий рассматривались смерть в индукции, nonresponder (рефрактерность к терапии), смерть в ремиссии, рецидив, вторичная опухоль Временной интервал рассчитывался с момента постановки диагноза и до момента наступления

Параметр ALL-BFM-90m ALL-MB-91 ALL-MB-2002

п % п % п %

А1-1_-ВРМ-90т/ АИ.-МВ-91 Всего пациентов 479 100,0 471 100,0 1508 100,0

Достигли ремиссии 448 93,5 431 91,5 1440 95,5

Мальчики 270 100,0 252 100,0 854 100,0

Достигли ремиссии 252 93,3 234 92,9 817 95,7

Девочки 209 100,0 219 100,0 654 100,0

Достигли ремиссии 196 93,8 197 90,0 623 95,3

<1 года 10 100,0 10 100,0 32 100,0

Достигли ремиссии 10 100,0 10 100,0 32 100,0

1 -9 лет 350 100,0 350 100,0 1100 100,0

Достигли ремиссии 330 94,3 325 92,9 1059 96,3

>=10 лет 119 100,0 110 100,0 374 100,0

Достигли ремиссии 108 90,8 96 87,3 349 93,3

1_<50 тыс/мкл 375 100,0 384 100,0 1188 100,0

Достигли ремиссии 353 94,1 356 92,7 1143 96,2

!_>=50 тыс/мкл 104 100,0 87 100,0 320 100,0

Достигли ремиссии 95 91,3 75 86,2 297 ■ 92,8

Иммунофенотип известен 351 334 1286

Т-линейный 58 100,0 45 100,0 153 100,0

Достигли ремиссии 51 87,9 34 75,6 141 92,2

В-линейный 313 100,0 319 100,0 1133 100,0

Достигли ремиссии 299 95,5 299 93,7 1094 96,6

АИ.-МВ-2002 Рандомизировано в индукцию - - - - 1472

Декса 6 - - - - 660 100,0

Достигли ремиссии - - - - 634 96,1

Медрол 60 - - - - 659 100,0

Достигли ремиссии - - - - 630 96,5

Медрол 120 - - - - 153 100,0

Достигли ремиссии - - - - 141 92,2

БКв рандомизировано в консолидацию - - - - 962 -

Аспарагиназа 5 тыс - - - - 497 -

Аспарагиназа 10 тыс - - - - 465 -

1тРС рандомизировано в консолидацию - - - - 360 -

Метотрексат 30 мг - - - - 184 -

Метотрексат 2000 мг - - - - 176 -

события, а для смертей в индукции и nonresponder принимался равным нулю В анализ безрецидивной выживаемости были взяты пациенты, достигшие ремиссии, в качестве цензурированных событий рассматривались выход из-под наблюдения (LFU), пациент жив, вторичная опухоль, смерть в ремиссии, в качестве полных (complete) событий рассматривался только рецидив Временной интервал

рассчитывался с момента наступления ремиссии и до момента наступления события В анализ общей выживаемости включались все пациенты, в качестве цензурированных событий рассматривались выход из-под наблюдения (LFU), пациент жив, в качестве полных (complete) событий рассматривалась только смерть Временной интервал рассчитывался с момента постановки диагноза и до момента наступления события

Кумулятивный риск развития рецидива рассчитывался по методу конкурирующих рисков, предложенному J D Kalbfleisch и RL Prrentice, 1988 В анализ брались только пациенты, достигшие ремиссии Цензурированными событиями являлись жив и LFU Первый тип конкурирующего риска -анализируемый рецидив Второй тип конкурирующего риска - смерть, вторая опухоль и прочие рецидивы

Для сравнения кривых использовался непараметрический Log-rank критерий При сравнении групп пациентов по качественным признакам использовался критерий ^-квадрат для таблиц сопряженности Оценивался уровень достоверности р, различия считались достоверными при р<0,05

Для изучения клинических особенностей пациентов с нейролейкемией и для оценки прогностического значения инициального статуса ЦНС применен метаанализ - объединение данных двух исследований

Анализ результатов проводился с использованием программ для статистической обработки данных NCSS, STATISTICA for Windows 6 0 и Prism 3 О Все расчеты произведены на 25 12 2006

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Прогностическое значение инициальной нейролейкемии У 140 (5,8%) из 2416 больных было выявлено инициальное поражение ЦНС Для выявления группы пациентов с повышенным риском возникновения нейролейкемии в дебюте ОЛЛ, определения результатов лечения, эффективности терапии и кумулятивных рисков развития рецидивов мы провели метаанализ данных пациентов обоих исследований в зависимости от наличия или отсутствия инициального поражения ЦНС В табл 8 представлены инициальные клинические характеристики всех изучаемых пациентов, пролеченных по протоколам ALL-BFM-90m, ALL-MB-91, ALL-MB-2002 Возраст пациентов без инициального поражения ЦНС варьировал от 0,1 до 26,6 лет, с нейролейкемией - от 0,2 до 17,6 лет, медиана возраста в двух группах пациентов значимо не различалась, составив 5,2 и 5,0 лет соответственно (р=0,94) Соотношение по полу среди пациентов с интактной ЦНС составило

М Ж=1256 1020=1,23 1 Среди пациентов с нейролейкемией оно оказалось иным,

М Ж=94 46=2,04 1, количество мальчиков в два раза превышало количество

девочек Различия между двумя группами больных оказались статистически

значимыми, р=0,0057 В зависимости от возраста пациенты распределились

следующим образом Среди пациентов без инициального поражения ЦНС

Табл 8 Инициальные клинические характеристики пациентов с ОЛЛ в зависимости от наличия или отсутствия инициальной нейролейкемии

параметр Без инициального поражения ЦНС С инициальным поражения ЦНС Р

Всего Пациентов 2416 2276 140 (5,8%) -

Медиана (мин-макс) 5,2 (0,1-26,6) 5,0 (0,2-17,6) 0,9426 (Манн-Уитни)

Мал/дев 1256/1020 94/46 0,0057(х^)

Поражение средостения 182 (8,0%) 39 (27,9%) 0,0000(х2)

Возраст, годы П % п %

<1 43 1,9 8 5,7 0,0000(х2)

1-9 1683 73,9 89 63,6

210 550 24,2 43 30,7

Лейкоцитоз, х10*/л

<50 000 1835 80,7 89 63,5 0,0000(х2)

>50 000 441 19,3 51 36,5

Иммунофенотип бластных клеток

Не известно 401 17

Известно 1875 100,0 123 100,0

Не-Т 1663 88,7 83 67,4 0,0000(х2)

Т 212 11,3 40 32,6

подавляющее большинство детей было в возрасте от 1 до 9 лет (73,9%), младенцев младше года - 1,9% и подростков от 10 лет и старше 24,2% Среди пациентов с нейролейкемией детей в возрасте от 1 до 9 лет было несколько меньше - 63,6%, за счет статистически значимо большего числа больных младше года (5,7%) и подростков (30,7%), р=0,0000 Инициальный уровень лейкоцитоза влиял на возникновение нейролейкемии следующим образом Среди пациентов с интактной ЦНС 19,3% в дебюте ОЛЛ имели уровень лейкоцитов 50 тыс /мкл и выше У пациентов с нейролейкемией в дебюте ОЛЛ уровень лейкоцитов 50 тыс /мкл и выше имели значимо большее количество детей - 36,5%, р=0,0000 Иммунофенотипирование бластных клеток было произведено 1998 пациентам с ОЛЛ В группе больных без инициального поражения ЦНС Т-

линейный иммунофенотип в 11,3% случаев Среди детей с нейролейкемией Т-ОЛЛ встречался почти в 3 раза чаще - у 32,6% больных, различия статистически значимы (р=0,0000) Поражение переднего средостения было выявлено в 8% случаев среди детей с интактной ЦНС и достоверно чаще - в 27,9% случаев -среди детей с инициальной нейролейкемией (р=0,000)

Результаты лечения пациентов с инициальным поражением ЦНС в дебюте ОЛЛ были хуже, чем у пациентов без нейролейкемии (табл 9) У детей с поражением ЦНС статистически значимо чаще возникали рефрактерность к терапии и рецидивы Причем число рецидивов при инициальной нейролейкемии оказалось больше именно за счет ЦНС-рецидивов, как изолированных, так и комбинированных Эффективность терапии у пациентов с поражением ЦНС в дебюте ОЛЛ была статистически значимо хуже, чем у пациентов с интактной ЦНС 15-летняя бессобытийная выживаемость составила 65% и 70% соответственно, р=0,05956, общая выживаемость - 68% и 76%, р=0,01339 (рис 1, 2) Кумулятивный риск развития всех рецидивов у пациентов с поражением ЦНС в дебюте ОЛЛ составил 25% против 21% у пациентов с интактной ЦНС, р=0,03542 (рис 3) Кумулятивный риск развития рецидива с вовлечением ЦНС у пациентов с инициальной нейролейкемией составил 8% против 5% у пациентов с интактной ЦНС, р=0,03542 (рис 4)

Табл 9 Результаты лечения пациентов с ОЛЛ в зависимости от наличия или отсутствия инициальной нейролейкемии

Пациенты без Пациенты с

инициальнои инициальной Р

нейролейкемии нейролейкемией

п % л %

Всего пациентов 2276 100,0 140 100,0 -

Смерть в индукции 84 3,6 3 2,1 0,3401 (х7)

Рефрактерность 36 1,5 6 4,2 0,0175(/')

Достигли ремиссии 2156 94,7 131 93,5 0,5548(х2)

Рецидив 286 13,2 27 20,6 0,0354

Изолированные КМ 172 8,0 16 12,2 п s

Все ЦНС 83 3,9 9 6,8 0,03739

Изолированные ЦНС 47 2,2 7 5,3 0,0189

Комбинированные ЦНС 36 1,7 2 1,5 n s

Прочие 31 1,4 2 1,5 n s

Смерть в ремиссии 92 4,2 6 4,5 п s

Вторичная опухоль 6 0,2 0 0,0 n s

Потеря наблюдения 20 0,9 2 1,5 -

Полная продолжительная ремиссия 1752 81,2 96 73,2 0,0596

Примечание ns - поп significant (англ ), незначимо, р>0,05

Ьод-Р,апк Те5(. р = .05956

О 1 2 3 4 5 е 7 а 9 Ю 11 12 13 14 15 16 17 16 Без инициальной неирюлейкемии, N=2276, 1752 в ППР (0.70±0.01 > ---- - О инициальной нейролейкемией, N = 140. 96 в ППР (0.65±0.05)

Рис. 1. Бессобытийная выживаемость пациентов с ОЛЛ в зависимости от наличия инициального поражения ЦНС.

1 .о

о.9

О.в 0.7 О.© 0.5 0.4 О.З 0.2 0.1 О.О

Ьод-КапК "

р = .01 ЗЗЭ

Э 1 О 11 12 I. N=2276. 1858 N = 140. ЮО ЖИ1

1 14 15 16 17 1ВЫ (0.76±0.01 ) (0.68+0.05)

Рис. 2. Общая выживаемость пациентов с ОЛЛ в зависимости от наличия инициального поражения ЦНС.

р=.03542

о 1 2 з а э е т а> э 1011 12131-4-13 1017 1-е Без инициальном неиролейкемии, N=21 56, 286 рец. (0.21 ) ...... С инициальной ней рол ей кем и ей . N = 131. 27 рец. (0.25)

Рис. 3. Кумулятивный риск развития любого рецидива у пациентов с ОЛЛ в зависимости от наличия инициального поражения ЦНС.

О 3

__р = 03739 Годы

о О «-с—-----------------------------■--

О 1 1 О 1 1 12 13 14 15 16 17 16

- Без инициальной нейролейкемии N=2156 83 нейрорвц (О 05)

О инициальной неиролвйкемией N = 131 Э нвйрорец <О ов)

Рис 4 Кумулятивный риск развития комбинированного рецидива с вовлечением ЦНС у пациентов с ОЛЛ в зависимости от наличия инициального поражения ЦНС

Кумулятивный риск развития изолированного ЦНС-рецидива у пациентов с поражением ЦНС в дебюте ОЛЛ также был статистически достоверно выше и составил 6% против 3% у пациентов с интактной ЦНС, р=0,01885 (рис 5)

О 3

!„> = 01885

Годы

а Э 1 О 1-1 13 13 14 15 16 17 N=2156 47 изольчр Нвйрорец СО 03>

ч .<11 1 > нейрорец СО Ов)

Рис 5 Кумулятивный риск развития изолированного ЦНС-рецидива у пациентов с ОЛЛ в зависимости от наличия инициального поражения ЦНС

Таким образом, выявлено, что суммарная частота инициальной нейролейкемии в нашем исследовании составила 5,8%, и это соответствует данным других исследований При метаанализе двух исследований закономерно определено, что инициальная нейролейкемия при ОЛЛ у детей значимо чаще встречается при уровне инициального лейкоцитоза от 50 х 10*/л и выше, а также при Т-линейной иммунологии властных клеток и/или поражении переднего средостения Кроме того, ее частота также оказалась значимо выше среди больных мужского пола и в возрастных группах до 1 года и старше 10 лет Кумулятивные риски развития как любого рецидива ОЛЛ, так и с вовлечением ЦНС, так и изолированного ЦНС-рецидива статистически значимо выше у пациентов с инициальным вовлечением ЦНС

Приведенные данные свидетельствуют о недостаточном контроле явной нейролейкемии у наших пациентов

Однако, в представленном выше анализе пациенты с нейролейкемией являются весьма гетерогенной группой Статус инициального поражения ЦНС устанавливался просто при наличии бластов в цитопрепарате ликвора (без учета цитоза, а в ряде случаев и травматичности люмбальной пункции), и/или выявления опухолевых масс в ЦНС, и/или наличии пареза черепно-мозговых нервов При этом референсное исследование цитопрепаратов ликвора или снимков КТ/МРТ практически не проводилось Поэтому теперь нам предстоит точнее определить роль инициального статуса ЦНС в прогнозе детского ОЛЛ

Роль инициального статуса ЦНС Для изучения прогностического значения инициального статуса ЦНС ретроспективно произведена переоценка ликворограмм и записей в историях болезней у всех пациентов В результате некоторым пациентам присвоен иной статус ЦНС, нежели при первичной диагностике ОЛЛ Все пациенты были разделены на группы в зависимости от инициального статуса ЦНС ЦНС О, ЦНС 1, ЦНС 2, ЦНС 3, ЦНС 4, ЦНС 5, ЦНС 6 Определения статусов ЦНС у больных ОЛЛ представлены в разделе «Материалы и методы» Распределение изучаемых пациентов по группам в зависимости от статуса ЦНС представлено в табл 10 Статус ЦНСО имели 2,4% пациентов, ЦНС1 - 91,0%, ЦНС2 - 1,1%, ЦНСЗ - 2,2%, ЦНС4 - 1,7%, ЦНС5 - 1,2%, ЦНС6 - 0,3% детей Зависимости статуса ЦНС от пола пациента выявлено не было В зависимости от возраста обнаружено, что по сравнению со статусом ЦНС1, ЦНСО значимо чаще встречался среди детей младше года (р=0,0016), ЦНСЗ и ЦНС4 - у детей младше года и подростков старше 10 лет р=0,0203 и 0,0203 соответственно В сравнении в группой ЦНС1 гиперлейкоцитоз значимо чаще наблюдался у пациентов со статусом ЦНСО (р<0,0001), ЦНС2 (р=0,0526), ЦНСЗ (р=0,0001), ЦНС4 (р=0,0117) Т-линейный ОЛЛ значимо чаще присутствовал при ЦНС2 (р=0,0002), ЦНСЗ (р<0,0001), ЦНС4 (р=0,0015) Плохой ответ на 8й день терапии ассоциирован со статусом ЦНСО (р<0,0001), ЦНСЗ (р<0,0001) и ЦНС4 (р=0,0006)

Плохой ответ на 15й день терапии в сравнении в группой ЦНС1 значимо чаще наблюдался лишь у пациентов со статусом ЦНСО (р=0,0187) Результаты лечения и эффективность терапии пациентов с ОЛЛ в зависимости от статуса ЦНС представлены в табл 11 и на рисунках 6,7,8

Таблица 10 Распределение пациентов с ОЛЛ в зависимости от состояния центральной нервной системы и инициальных клинических характеристик

Всего CNS0 CNS1 CNS2 CNS3 CNS4 CNS5 CNS6

N % N % N % N % N % N % N % N %

Всего 2458 100,0 58 2,4 2238 91,0 26 1,1 54 2,2 43 1,7 30 1,2 9 0,3

Протоколы

ВРМ 90т 479 19,5 20 34,5 428 19,1 9 34,6 11 20,4 7 16,3 4 13,3 0 0,0

МВ91 471 19,2 19 32,8 411 18,4 8 30,8 16 29,6 11 25,6 3 10,0 3 33,3

МВ2002 1508 61,3 19 32,8 1399 62,5 9 34,6 27 50,0 25 58,1 23 76,7 6 66,7

Пол Pi.2=0,0654, в остальном - n s *

мальчики 1376 56,0 38 65,5 1231 55,0 19 73,1 34 63,0 27 62,8 20 66,7 7 77,8

девочки 1082 44,0 20 34,5 1007 45,0 7 26,9 20 37,0 16 37,2 10 33,3 2 22,2

Возраст Ро 1=0,0016, Pi_3=0,0203, Pi-4=0,0219, в остальном - n s *

<1 55 2,2 5 8,6 42 1,9 1 3,8 3 5,6 2 4,7 1 3,3 1 11,1

1-9 1800 73,2 41 70,7 1655 73,9 20 76,9 32 59,3 24 55,8 22 73,3 6 66,7

>10 603 24,5 12 20,7 541 24,2 5 19,2 19 35,2 17 39,5 7 23,3 2 22,2

Лейкоцитоз Po-i <0 0001, РО-5=0,0449, Ро-е=0,0160 Pi.2=0,0526, Р, 3=0,0001, Р-|^=0,0117, Р26=0,0406, Р3.6=0,0533, Рз-е-0,0176, Р4^=0,0357, в остальном - n s *

<50 1947 79,2 34 58,6 1803 80,6 17 65,4 32 59,3 28 65,1 24 80,0 9 100,0

250 511 20,8 24 41,4 435 19,4 9 34,6 22 40,7 15 34,9 6 20,0 0 0,0

Иммунология РО-а=0,0198, Pi-2=0,0002, Pi 3<0 0001, Pw=0,0015, Pi.5=0,9623, Р2-з=0,0602, Рз-6=0,0383, P3-6=0,0797, P4-5=0,0699, в остальном - n s *

В-линейный 1767 71,9 30 51,7 1634 73,0 17 65,4 25 46,3 29 67,4 23 76,7 9 100,0

Т-линейный 256 10,4 7 12,1 207 9,2 9 34,6 19 35,2 11 25,6 3 10,0 0 0,0

Ответ на 8 день Po-i<0 0001, Po-2=0,0686, Po-5=0,0447, P0^=0,0830, P1.3<0 0001, PM=0,0006, , P23=0,0602, Р3-5=0,0383, P0797, P4 5=0,0699, в остальном - n s *

<1000 2116 86,1 31 53,4 1956 87,4 23 88,5 39 72,2 32 74,4 26 86,7 9 100,0

>1000 222 9,0 11 19,0 183 8,2 2 7,7 14 25,9 10 23,3 2 6,7 0 0,0

Ответ на 15 день Po-i=0,0187, Po-2=0,0826, , P0-6=0,0920, P^O.0941, в остальном - n s *

<25 2039 83,0 33 56,9 1870 83,6 23 88,5 42 77,8 35 81,4 27 90,0 9 100,0

>25 311 12,7 11 19,0 277 12,4 2 7,7 11 20,4 7 16,3 3 10,0 0 0,0

"Примечание n s - non significant (англ ), незначимо, р>0,05

Табл 11 Результаты лечения и эффективность терапии пациентов с ОЛЛ в зависимости от состояния центральной нервной системы

Всего СЫЭО СЫ81 СЫЭ2 СЫЭЗ СЫЭ4 СЫв5 СЫЭб

Все пациенты 2458 100 0 58 100 0 2238 100 0 26 100 0 54 100 0 43 100 0 30 100 0 9 100 0

Смерть в индукции 96 39 9 155 84 37 0 00 1 1 8 2 46 0 00 0 00

№пгеэропс1ег 43 1 7 1 1 7 36 1 6 0 00 5 92 0 00 0 00 1 11 2

Достигли ремиссии 2319 94 3 48 82 7 2118 94 6 26 100 0 48 88 8 41 95 3 30 100 0 8 88 8

Рецидив 319 137 10 20 8 283 133 6 23 0 9 187 8 19 5 3 100 0 00

Смерть в ремиссии 99 42 2 4 1 91 42 1 38 3 62 2 48 0 00 0 00

Вторичная опухоль 6 02 0 0,0 6 02 0 00 0 00 0 00 0 00 0 00

Потеря наблюдения 22 09 0 0,0 20 09 1 38 1 20 0 00 0 00 0 00

Полная продолжительная ремиссия 1873 76 2 36 621 1718 76 8 18 69 2 35 64 8 31 72 1 27 90 0 8 88 8

ЕРБ 70+01 58+07 70+01 70± 01 66± 06 62±0 09 86± 08 89± 10

ОБ 75± 01 60± 07 75± 02 70± 10 70± 06 72±0 08 87± 09 88± 12

78+01 73± 07 78± 01 73± 10 80± 06 69±010 86± 08 1 0± 00

ЕРБ рм= 0 01272, р1_2=0 77885, й-з= 0 07748, рм= 0 36932, р1-5= 0 09681, р1 6=0 63534 ОЭ рои=0 00143, р1.2= 0 30270, р1_3= 0 03143, рм= 0 48465, р, 5= 0 11269, 0 81346 RFS р0-1=0 34741, Р1.2=0,22109, р^=0,36492, р% 4=0,21855, р^О,53491, р^=0,41744

1) V, 1

2 - А

. СЫвО, N=58. 36 в ППР (0.58±0.07) . СЫ51 , N=2238, 1718 в ППР (0.70±0.01) . CNS2, N = 26. 18 в ППР (0.70±0.1) . СЫЭЗ. N = 54. 35 в ППР (0.66±0.06) . СЫ34, N = 43. 31 в ППР (0.62±0.09) . СЫвб, N=30. 27 в ППР (0.86±0.08) . СN36, N=9. 8 в ППР (0.89±0.1 О)

р = .00244

О 2 А 6 8 Ю 12 14 16 18

Годы

Рис.6. ЕРЭ пациентов с ОЛЛ в зависимости в зависимости от статуса ЦНС.

К

О СЫЗО, N=58, Зв живы (0.60±0.07)

1. СЫБ! 1823 живы (0.75±0.02)

2. сыэг, 18 живы (0.70±0.10)

3. СЫБЗ N=54. 37 живы (0.70±0 Об)

4. СЫЭ4, N=43. 33 живы (0.72±0.08)

5. СМЭ5. N=30. 28 живы (0.87±0.09)

6. ОЫЗе. N=9. 8 живы (О 8в±0 12)

р = .00035

Рис.7. ОБ пациентов с ОЛЛ в зависимости от статуса ЦНС.

ЕРЭ различалась статистически значимо (р=0,00244) и составила: в группе ЦНСО - 58%, ЦНС1 - 70%, ЦНС2 - 70%, ЦНСЗ - 66%, ЦНС4 - 62%, ЦНС5 -86%, ЦНС6 - 89%. Бессобытийная выживаемость статистически значимо различалась лишь за счет различий между группами ЦНСО и ЦНС1: 58% против 70%, р=0,0127. ОБ различалась статистически значимо (р=0,00035) и составила: в группе ЦНСО - 60%, ЦНС1 - 75%, ЦНС2 - 70%, ЦНСЗ - 70%, ЦНС4 - 72%, ЦНС5 - 87%, ЦНС6 - 88%. Ов статистически значимо различалась за счет различий между группами ЦНСО и ЦНС1: 60% против 75%, р=0,0014, и между ЦНСЗ и ЦНС1: 70% против 75%, р=0,0314. составила: в группе ЦНСО - 73%,

Годы

Рис 8 RFS пациентов с ОЛЛ в зависимости от статуса ЦНС

Пациенты со статусом ЦНС2 (которые расценивались как пациенты с инициальной нейролейкемией, и их терапия была интенсифицирована) имеют точно такую же бессобытийную выживаемость, как и пациенты без инициальной нейролейкемии EFS в обоих случаях составляет 70%

У детей со статусом ЦНС 4 (травматическая люмбальная пункция с властными клетками) EFS оказалась ниже ожидаемой и составила 62% Скорее всего эта ситуация связана с тем, что в тех случаях, когда число бластов в ликворе при травматичной любмальной пункции было пропорционально количеству бластов в периферической крови, состояние ликвора расценивалось как «примесь периферической крови», и эти больные не переводились в более высокую группу риска (т е им не интенсифицировалась терапия)

Пациенты со статусом ЦНС5 показали высокую выживаемость (EFS 86%), причем этим больным интенсификация терапии не проводилась

У детей, у которых бласты в ликворе появились в ходе индукции (статус ЦНС6), выживаемость оказалась самой высокой EFS 89% Необходимо отметить, что все они имели В-линейный иммунофенотип, уровень лейкоцитоза менее 50 тыс /мкл и хороший ответ на терапию При обнаружении властных клеток в ликворе в ходе индукции все они были расценены как пациенты с инициальной нейролейкемией и их терапия была интенсифицирована, что позволило достичь высоких результатов лечения

Самой неблагоприятной группой в нашем исследовании оказались больные с неизвестным статусом ЦНС (ЦНСО), EFS у них составила 58% Наиболее частой причиной того, что инициальное' состояние ЦНС у этих детей оказалось неизвестным явилось то, что им не проводили первичную люмбальную пункцию до 8-го, 15-го, а в редких случаях - 22-го дня индукции в связи с невозможностью замещения тромбоконцентратом или по другим техническим причинам Когда же люмбальная пункция наконец проводилась, ликворограмма оказывалась в норме, и, если не имелось других факторов риска, эти дети лечились по программе для стандартной группы риска (терапия не интенсифицировалась), хотя реальный статус ЦНС у этих детей мог быть и ЦНС2, и ЦНСЗ Среди больных с неизвестным инициальным состоянием ЦНС статистически значимо чаще отмечался инициальный гиперлейкоцитоз и плохой ответ на 8-й и 15-й дни терапии, и это в части случаев являлось причиной необоснованной отсрочки проведения первой люмбальной пункции

В табл 12 представлено количество нейрорецидивов и кумулятивные риски их возникновения у детей с ОЛЛ в зависимости от инициального статуса ЦНС Самый высокие риски нейрорецидивов выявлены у пациентов со статусом ЦНСЗ -13% И ЦНС4 - 9%, минимальные - при статусах ЦНС5 и ЦНС6 - 0% При сравнении между группами статистически значимых различий не выявлено (р=0 1977) При сравнении групп пациентов попарно выявлены статистически достоверные различия между группами пациентов со статусами ЦНС1 и ЦНСЗ (р-\. з=0 0002), других достоверных различий не обнаружено

Табл 12 Количество нейрорецидивов и кумулятивные риски их возникновения у детей с ОЛЛ в зависимости от инициального статуса ЦНС_

Статус ЦНС Пациенты, Количество Кумулятивный

достигшие нейрорецидивов риск развития

ремиссии нейрорецидива

п % п %

ЦНСО 48 100,0 2 4,2 0 05±0 03

ЦНС1 2118 100,0 83 3,9 0 06±0 01

ЦНС2 26 100,0 1 3,8 0 04±0 04

ЦНСЗ 48 100,0 6 12,5 013±0 05

ЦНС4 41 100,0 2 4,9 0 09+0 06

ЦНС5 30 100,0 0 0,0 0 00+0 00

ЦНС6 8 100,0 0 0,0 0 00±0 00

Р 0 1977

В табл 13 представлено количество изолированных нейрорецидивов и кумулятивные риски их возникновения у детей с ОЛЛ в зависимости от

инициального статуса ЦНС Самый высокие риски изолированных нейрорецидивов выявлены у пациентов со статусом ЦНСЗ - 10% и ЦНС4 - 9%, минимальные - при статусах ЦНС2, ЦНС5 и ЦНС6 - 0% При сравнении между группами выявлены статистически значимые различия р=0 0002 При сравнении групп пациентов попарно выявлены статистически достоверные различия между группами пациентов со статусами ЦНС1 и ЦНСЗ (р1-з=0,00001), других достоверных различий не обнаружено

Табл 13 Количество изолированных нейрорецидивов и кумулятивные риски их возникновения у детей с ОЛЛ в зависимости от инициального статуса ЦНС_

Статус ЦНС Пациенты, Количество Кумулятивный

достигшие изолированных риск развития

ремиссии нейрорецидивов изолированных

неирорецидива

п % п %

ЦНСО 48 100,0 1 2,1 0 02±0 02

ЦНС1 2118 100,0 47 2,2 0 03±0 01

ЦНС2 26 100,0 0 0,0 0 00±0 00

ЦНСЗ 48 100,0 5 10,4 0 10±0 04

ЦНС4 41 100,0 2 4,9 0 09+0 06

ЦНС5 30 100,0 0 0,0 0 00±0 00

ЦНС6 8 100,0 0 0,0 0 00±0 00

Р 0 0002

Таким образом, выявлена следующая взаимосвязь между статусом ЦНС, инициальными клиническими характеристиками и ранним ответом на терапию ОЛЛ неизвестное состояние ассоциируется с возрастом младше года, гиперлейкоцитозом, плохим ответом на 8й и 15й дни терапии, статус ЦНС2 - с гиперлейкоцитозом и Т-иммунофенотипом бластных клеток, статус ЦНСЗ - с гиперлейкоцитозом, Т-иммунофенотипом бластных клеток, плохим ответом на 8й день монотерапии стероидами, возрастом младше года и старше 10 лет, статус ЦНС4 - с гиперлейкоцитозом, Т-иммунофенотипом бластных клеток, плохим ответом на 8й день, возрастом младше года и старше 10 лет

Инициальный статус ЦНС влияет на выживаемость пациентов с ОЛЛ Выявлены статистически значимые различия выживаемости пациентов в зависимости от инициального статуса ЦНС (р=0,002) ЕРв составляет у пациентов с интактной ЦНС 70%, ЦНС2 - 70%, ЦНСЗ - 66%, ЦНС4 - 62% (самая низкая за счет отсутствия интенсификации терапии), ЦНС5 - 86%, ЦНС6 - 89% (самая высокая, интенсификация терапии проводилась), при неизвестном статусе ЦНС -58% Кумулятивный риск развития рецидива с вовлечением ЦНС максимален при инициальном статусе ЦНСЗ - 13% и ЦНС4 - 9%, минимален при ЦНС5 и ЦНС6 -

0% без статистически значимых различий Кумулятивный риск развития изолированного нейрорецидива максимален также при инициальном статусе ЦНСЗ - 10% и ЦНС4 - 9%, минимален при ЦНС2, ЦНС5 и ЦНС6 - 0%, различия статистически значимы (р-0,0002)

Протокол А1_1_-ВРМ-90т' контроль явной и скрытой нейролейкемии Среди 466 пациентов с известным статусом ЦНС и получавших терапию по протоколу АИ-ВРМ-ЭОт было 32 ребенка с инициальной нейролейкемией, что составило 6,9% Результаты лечения и эффективность терапии пациентов с и без инициального поражения ЦНС при ОЛЛ, протокол АИ-ВРМ-ЭО представлены в табл 14 Из представленных данных видно, что при терапии по протоколу АИ-ВРМ-90т пациенты с нейролейкемией имеют значительно более низкие шансы на выживания, различия на грани достоверности

Табл 14 Результаты лечения и эффективность терапии пациентов с и без

инициального поражения I. НС при ОЛЛ, протокол АИ-ВРМ-ЭОт

параметр Без инициального поражения ЦНС С инициальным поражения ЦНС Р

Всего пациентов 434 32

ЕРЭ 0,69±0,02 0,59±0,09 0,2074

ОЭ 0,74+0,03 0,62±0,09 0,0787

0,76±0,02 0,63±0,09 0,0682

п % п %

Смерть в индукции 20 4,6 1 3,1 0,6963

Ыопгевропс1ег 5 1,1 1 3,1 0,3394

Достигли ремиссии 409 94,2 30 93,7 0,9089

Рецидив 93 22,7 11 36,6 0,0682

Смерть в ремиссии 13 3,1 0 0,0

Вторичная опухоль 3 0,7 0 0,0

Потеря наблюдения 12 2,9 1 3,3

Полная продолжительная ремиссия 288 66,4 18 56,3 0,2074

Для определения значения инициальной нейролейкемии как самостоятельного фактора риска при терапии по протоколу АИ_-ВРМ-90т мы ретроспективно разделили пациентов на группы в зависимости от сочетания у них нейролейкемии и других факторов риска ОЛЛ (см Пациенты и методы исследования, табл 2) В табл 15 представлены результаты лечения пациентов первой группы Единственный фактор риска, нейролейкемия в дебюте ОЛЛ, вызвала резкое снижение выживаемости пациентов, особенно общей выживаемости - на 21 %, р=0,02

Группа 1а Группа 16 Р

(Без инициальной (С инициальной

нейролейкемии) нейролейкемией)

Всего пациентов 309 16

ЕРв 0,77±0,02 0,63±0,12 0,16808

ОЭ 0,83±0,03 0,62±0,12 0,01880

0 83±0,02 0,71±0,12 0,24958

п % п %

Смерть в индукции 10 3,2 1 6,2 0,5157(х1!)

Рефрактерность 2 0,6 1 6,2 0,0223(xii)

Достигли ремиссии 297 96,1 14 87,5 0,0979(х2)

Рецидив 48 16,1 4 28,5 0,24958

Смерть в ремиссии 9 3,0 0 0,0

Вторичная опухоль 1 0,3 0 0,0

Потеря наблюдения 9 3,0 0 0,0

Полная продолжительная 230 74,4 10 62,5 0,16808

ремиссия

В табл 16 представлены результаты лечения пациентов второй группы В отличии от группы 1, у этих пациентов никаких особенностей результатов лечения в зависимости от наличия или отсутствия инициального нейролейкоза не выявлено

Табл 16 Группа 2 пациенты с ОЛЛ с Т-иммунологией или расширенным средостением, в зависимости от наличия или отсутствия инициальной нейролейкемии, терапия ALL - BFM - 90m __

Группа 2а (Без инициальной нейролейкемии) Группа 26 (С инициальной нейролейкемией) Р

Всего пациентов 62 11 -

ЕРЭ 0,56±0,06 0,73±0,13 0,3524

ОЭ 0,57±0,06 0,73+0,12 0,4354

1^3 0,70±0,06 0,73±0,13 0,9744

п % п %

Смерть в индукции 5 8,0 0 0,0 0,3291

Мопгеэропс1ег 3 4,8 0 0,0 0,4563

Достигли ремиссии 54 87,0 11 100 0,2067

Рецидив 16 29,6 3 27,2 0,9744

Смерть в ремиссии 1 1.8 0 0 -

Вторичная опухоль 2 3,7 0 0 -

Потеря наблюдения 3 5,5 1 9 -

Полная продолжительная ремиссия 32 51,6 7 63,6 0,3524

В табл 17 представлены результаты лечения пациентов третьей группы Обращает на себя внимание очень большое число рецидивов в обеих группах Результаты лечения и выживаемость пациентов низкие Хотя эффективность терапии по протоколу А!_1.-ВРМ-90т среди пациентов с В-линейным ОЛЛ и инициальным гиперлейкоцитозом оказалась практически в два раза хуже в случае наличия у них инициальной нейролейкемии, достоверных различий не получено Необходимо отметить, что к полученному результату следует относится с осторожностью, так как число пациентов в группе 36 крайне мало

Табл 17 Группа 3 пациенты с В-линейным ОЛЛ и инициальным гиперлейкоцитозом от 50 тыс /мкл и выше, в зависимости от наличия или отсутствия инициальной нейролейкемии, терапия ALL - BFM - 90m

Группа За (Без инициальной нейролейкемии) Группа 36 (С инициальной нейролейкемией) Р

Всего пациентов 63 100,0 5 100,0 -

Смерть в индукции 5 7,9 0 0,0 0,5128

Ыопге8ропс1ег 0 0,0 0 0,0 -

Достигли ремиссии 58 92,0 5 100,0 0,5128

Рецидив 29 50,0 4 80,0 0,1096

Смерть в ремиссии 3 5,1 0 0,0 -

Вторичная опухоль 0 0,0 0 0,0 -

Потеря наблюдения 0 0,0 0 0,0 -

Полная продолжительная ремиссия 26 41,3 1 20,0 0,2326

ЕРБ 0,41 ±0,06 0,20±0,18 0,2326

ОЭ 0,49±0,07 0,40±0,22 0,5821

0,48±0,07 0,20±0,18 0,1096

Среди пациентов, получивших лечение по протоколу ALL-BF^/l-90m произошло 17 (3,5%) рецидивов с вовлечением ЦНС, в том числе 9 (1,9%) изолированных нейрорецидивов Кумулятивные риски составили рецидива с вовлечением ЦНС 4%±1%, изолированного нейрорецидива 2%±1%

Количество рецидивов с вовлечением ЦНС и кумулятивные риски их развития при ОЛЛ у детей в зависимости от инициальных клинических характеристик при терапии по протоколу ALL-BFM-90m представлены в табл 18 Количество изолированных ЦНС-рецидивов и кумулятивные риски их развития при ОЛЛ у детей при терапии по протоколу ALL-BFM-90m представлены в табл 19

Параметр п %

Мальчики, достигшие ремиссии 270 100,0

ЦНС-рецидивы у мальчиков 11 4,1

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива у мальчиков 0 04+0 01

Девочки, достигшие ремиссии 196 100,0

ЦНС-рецидивы у девочек 6 3,1

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива у девочек 0 04±0 01

<1 года, достигшие ремиссии 10 100,0

ЦНС-рецидивы у детей <1 года 1 10,0

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива у детей <1 года 010±0 09

1-9 лет, достигшие ремиссии 330 100,0

ЦНС-рецидивы у детей 1-9 лет 11 3,3

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива у детей 1-9 лет 0 04±0 01

>10 лет, достигшие ремиссии 108 100,0

ЦНС-рецидивы у детей >10 лет 5 4,6

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива у подростков >10 лет 0 04±0 02

Достигшие ремиссии пациенты с иниц ¡.<50 353 100,0

ЦНС-рецидивы при !_<50 9 2,5

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива при 1_<50 0 03±0 01

Достигшие ремиссии пациенты с иниц 1_>=50 95 100,0

ЦНС-рецидивы при 1->=50 8 8,4

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива при 1_>=50 0 07±0 03

В-линейный иммунофенотип, пациенты, достигшие ремиссии 299 100,0

ЦНС-рецидивы у детей с В-линейным иммунофенотипом 6 2,0

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива при В-линейном иммунофенотипе 0 02±0 01

Т-линейный иммунофенотип, пациенты, достигшие ремиссии 51 100,0

ЦНС-рецидивы у детей с Т-линейным иммунофенотипом 5 9,8

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива при Т-линейном иммунофенотипе 010±0 04

Распределение нейрорецидивов с вовлечением ЦНС в зависимости от группы риска представлено в табл 20 Распределение изолированных нейрорецидивов в зависимости от группы риска представлено в табл 21 Из представленных данных видно, что при терапии по протоколу А1_[_-ВРМ-90т с увеличением группы риска число нейрорецидивов увеличивалось, что является совершенно закономерным

Параметр п %

Мальчики, достигшие ремиссии 270 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы у мальчиков 6 2,2

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива у мальчиков 0 02±0 01

Девочки, достигшие ремиссии 196 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы у девочек 3 1,5

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива у девочек 0 01±0 01

<1 года, достигшие ремиссии 10 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы у детей <1 года 1 10,0

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива у детей <1 года 010±0 09

1-9 лет, достигшие ремиссии 330 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы у детей 1-9 лет 6 1,8

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива у детей 1-9 лет 0 02±0 01

>10 лет, достигшие ремиссии 108 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы у детей >10 лет 2 1,9

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива у детей >10 лет 0 01±0 01

Достигшие ремиссии пациенты с иниц 1_<50 353 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы при 1_<50 5 1,4

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива при 1_<50 0 02±0 01

Достигшие ремиссии пациенты с иниц 1_>=50 95 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы при 1_>=50 4 4,2

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива при 1->=50 0 03±0 02

В-линейный иммунофенотип, пациенты, достигшие ремиссии 299 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы у детей с В-линейным иммунофенотипом 2 0,7

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива при В-линейном иммунофенотипе 0 01±0 01

Т-линейный иммунофенотип, пациенты, достигшие ремиссии 51 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы у детей сТ-линейным иммунофенотипом 1 2,0

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива при Т-линейном иммунофенотипе 0 02±0 02

Табл 20 Абсолютное количество и процент рецидивов с вовлечением ЦНС у детей с ОЛЛ при терапии по протоколу АИ_-ВРМ-90т в зависимости от группы риска___

Группа риска Кол-во пациентов, достигших ремиссии Кол-во рецидивов с вовлечением ЦНС

Абс % Абс %

1 гр 141 100,0 2 1,4

2гр 254 100,0 7 2,8

3 гр 53 100,0 8 15,1

Всего 448 100,0 17 3,8 '

Группа риска Кол-во пациентов, достигших ремиссии Кол-во изолированных нейрорецидивов

Абс % Абс %

1 гр 141 100,0 1 0,7

2гр 254 100,0 5 2,0

3 гр 53 100,0 3 5,7

Всего 448 100,0 9 2,0

Таким образом, при лечении по протоколу АИ-ВРМ-ЭОт инициальная нейролейкемия как самостоятельный фактор риска имеет негативное влияние на прогноз заболевания (т е не нивелируется терапией) у пациентов, которые не имеют других факторов риска Инициальная нейролейкемия, возможно, имеет негативное влияние на прогноз заболевания при сочетании с В-линейным имммунофенотипом и гиперлейкоцитозом В то же время инициальная нейролейкемия не влияет на прогноз заболевания при сочетании с Т-линейным иммунофенотипом

Самые высокий кумулятивный риск развития рецидива с вовлечением ЦНС при терапии по протоколу АИ.-ВРМ-90 отмечен при Т-клеточном ОЛЛ - 10%, а также у детей до года - 10% Кумулятивный риск развития изолированного нейрорецидива при терапии по протоколу А1_1_-ВРМ-90 как в целом, так и в отдельных группах пациентов невысок

Контроль явной нейролейкемии в отсутствие других факторов риска протоколом А1_1_-ВРМ-90т недостаточен, контроль скрытой нейролейкемии -адекватен

Протокол А1-1--МВ-91 контроль явной и скрытой нейролейкемии

Среди 460 пациентов с известным состоянием ЦНС, получавших терапию по протоколу АИ_-МВ-91, было 42 ребенка с инициальной нейролейкемией, что составило 9,1% Результаты лечения и эффективность терапии пациентов с и без инициального поражения ЦНС при ОЛЛ, протокол А1_1_-МВ-91 представлены в табл 22 Из представленных данных видно, что при терапии по протоколу АЦ--МВ-91 пациенты с нейролейкемией имеют более низкие шансы на выживание Причем ОЭ различается статистически значимо 76% у детей с интактной ЦНС и 62% у детей с нейролейкемией, р=0,03

параметр Без инициального поражения ЦНС С инициальным поражения ЦНС Р

Всего пациентов 418 42

ЕРЭ 0,69±0,02 0,59±0,08 0,1277

ОБ 0,76±0,02 0,62±0,08 0,0287

0,79+0,02 0,72±0,08 0,1948

Смерть в индукции 16 3,8 0 0,0 0,1969

Рефрактерность 20 4,7 4 9,5 0,1880

Достигли ремиссии 382 91,3 38 90,4 0,8416

Рецидив 75 19,6 10 26,3 0,1948

Смерть в ремиссии 16 4,1 3 7,8

Вторичная опухоль 0 0,0 0 0,0

Потеря наблюдения 5 1,3 1 2,6

Полная продолжительная ремиссия 286 68,4 24 57,1 0,1277

В табл 23 представлены результаты лечения по протоколу А1_1_-МВ-91 пациентов первой группы Всего было пролечено 352 ребенка без гиперлейкоцитоза, Т-иммунологии или расширенного средостения, из них 19 (5,7%) имели инициальную нейролейкемию

Табл 23 Группа 1 пациенты с ОЛЛ без гиперлейкоцитоза, Т-иммунологии или расширенного средостения, в зависимости от наличия или отсутствия инициальной нейролейкемии, терапия ALL- МВ-91__

Группа 1а (Без инициальной нейролейкемии) Группа 16 (С инициальной нейролейкемией) Р

Всего пациентов 333 19 -

ЕРв 0,72±0,03 0,84±0,08 0,3386

ОЭ 0,79+0,02 0,89±0,07 0,3504

0,81 ±0,02 1,00±0,00 0,0645

п % п %

Смерть в индукции 13 3,9 0 0,0 0,3802

Рефрактерность 8 2,4 2 10,5 0,0382

Достигли ремиссии 312 93,6 17 89,4 0,4691

Рецидив 55 17,6 0 0,0 0,0645

Смерть в ремиссии 14 4,4 1 5,8 -

Потеря наблюдения 4 1,2 1 5,8 -

Полная продолжительная ремиссия 239 71,8 15 78,9 0,3386

Выявлены следующие особенности результатов лечения этих пациентов В

группе 16 число больных, рефрактерных к терапии, почти в 5 раз превышало

число таких больных в группе 1а 10,5% против 2,4%, различия статистически значимы (р=0,03) В дальнейшем в группе 1а 17,6% пациентов рецидивировало, в группе же 16 рецидивов не было (р=0,064) ЯРв составила 81% и 100% соответственно, р=0,06

В табл 24 представлены результаты лечения по протоколу А11_-МВ-91 пациентов второй группы Всего было пролечено 54 ребенка с Т-иммунологией или расширенным средостением, из них 13 (24,1%) имели инициальную нейролейкемию Выживаемость была значительно хуже у пациентов с нейролейкемией, особенно [ЧРЭ 76% против 45%, р=0,08

Табл 24 Группа 2 пациенты с ОЛЛ с Т-иммунологией или расширенным средостением, в зависимости от наличия или отсутствия инициальной нейролейкемии, терапия А1-1--МВ-91___

Группа 2а (Без инициальной нейролейкемии) Группа 26 (С инициальной нейролейкемией) Р

Всего пациентов 41 13

ЕРв 0,54±0,08 0,38±0,13 0,4909

ОЭ 0,56±0,08 0,38±0,13 0,3019

¡ЧРв 0,76±0,08 0,45±0,15 0,0813

Смерть в индукции 3 7,3 0 0,0 0,3156

Мопгезропс!ег 9 21,9 2 15,3 0,6085

Достигли ремиссии 29 70,7 11 84,6 0,3196

Рецидив 7 24,1 6 54,5 0,0813

Полная п родолжительная ремиссия 22 53,7 5 38,5 0,4909

В табл 25 представлены результаты лечения по протоколу А[_[_-МВ-91 пациентов третьей группы Всего было пролечено 54 пациента с инициальным уровнем лейкоцитоза от 50 тыс /мкл и выше, в сочетании с В-линейным иммунофенотипом ОЛЛ, или с неизвестным иммунофенотипом бластных клеток, но без поражения переднего средостения Из них 10 (18,5%) имели инициальную нейролейкемию Количество рецидивов в обеих группах было очень высоким 31,7% и 40% Выживаемость у пациентов с нейролейкемией оказалась хуже, чем при интактной ЦНС, причем ОЭ различалась статистически значимо 69% против 40%, р=0,04

Группа За (Без инициальной нейролейкемии) Группа 36 (С инициальной нейролейкемией) Р

Всего пациентов 44 100,0 10 100,0 -

Смерть в индукции 0 0,0 0 0,0 -

МолгеэропсЭег 3 6,8 0 0,0 0,3955

Достигли ремиссии 41 93,1 10 100,0 0,3955

Рецидив 13 31,7 4 40,0 0,2924

Смерть в ремиссии 2 4,8 2 20,0 -

Вторичная опухоль 0 0,0 0 0,0 -

Потеря наблюдения 1 2,4 0 0,0 -

Полная продолжительная ремиссия 25 56,8 4 40,0 0,1878

ЕРБ 0,59±0,07 0,40±0,15 0,1878

ОЭ 0,69±0,07 0,40±0,15 0,0399

РРЭ 0,66±0,08 0,51±0,18 0,2924

Среди пациентов, получивших лечение по протоколу ALL-MB-91 произошло 27 (5,7%) рецидивов с вовлечением ЦНС, в том числе 15 (3,2%) изолированных нейрорецидивов Кумулятивные риски составили рецидива с вовлечением ЦНС 6%±1%, изолированного нейрорецидива 3%±1%

Количество рецидивов с вовлечением ЦНС и кумулятивные риски их развития при ОЛЛ у детей в зависимости от инициальных клинических при терапии по протоколу ALL-MB-91 представлены в табл 26

Количество изолированных ЦНС-рецидивов и кумулятивные риски их развития при ОЛЛ у детей при терапии по протоколу ALL-MB-91 представлены в табл 27

Распределение нейрорецидивов с вовлечением ЦНС в зависимости от группы риска представлено в табл 28 Распределение изолированных нейрорецидивов в зависимости от группы риска представлено в табл 29 Видно, что основное количество нейрорецидивов, как изолированных, так и комбинированных, произошло у пациентов промежуточной группы риска, и процент их высок

Параметр п %

Мальчики, достигшие ремиссии 252 100,0

ЦНС-рецидивы у мальчиков 12 4,8

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива у мальчиков 0 05±0 01

Девочки, достигшие ремиссии 197 100,0

ЦНС-рецидивы у девочек 15 7,6

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива у девочек 0 05±0 01

<1 года, достигшие ремиссии 10 100,0

ЦНС-рецидивы у детей <1 года 0 0,0

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива у детей <1 года 0 00±0 00

1-9 лет, достигшие ремиссии 325 100,0

ЦНС-рецидивы у детей 1-9 лет 18 5,5

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива у детей 1-9 лет 0 06±0 01

>10 лет, достигшие ремиссии 96 100,0

ЦНС-рецидивы у детей >10 лет 9 9,4

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива у подростков >10 лет 0 09±0 03

Достигшие ремиссии пациенты с иниц 1.<50 356 100,0

ЦНС-рецидивы при 1.<50 17 4,8

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива при 1-<50 0 05±0 01

Достигшие ремиссии пациенты с иниц 1_>=50 75 100,0

ЦНС-рецидивы при 1_>=50 10 13,3

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива при 1_>=50 013±0 04

В-линейный иммунофенотип, пациенты, достигшие ремиссии 299 100,0

ЦНС-рецидивы у детей с В-линейным иммунофенотипом 15 5,0

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива при В-линейном иммунофенотипе 0 05±0 01

Т-линейный иммунофенотип, пациенты, достигшие ремиссии 34 100,0

ЦНС-рецидивы у детей с Т-линейным иммунофенотипом 7 20,6

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива при Т-линейном иммунофенотипе 0 21±0 07

Таким образом, при терапии по протоколу А1_1_-МВ-91 инициальная нейролейкемия как самостоятельный фактор риска имеет негативное влияние на прогноз заболевания (те не нивелируется терапией) при сочетании с В-линейным имммунофенотипом и гиперлейкоцитозом Возможно, имеется негативное влияние на прогноз заболевания и при сочетании инициальной нейролейкемии с Т-линейным иммунофенотипом Инициальная нейролейкемия не влияет на прогноз заболевания (т е нивелируется терапией) при терапии по протоколу АИ-МВ-91 у пациентов, которые не имеют других факторов риска Напротив, предусмотренная программой интенсификация терапии приводит к увеличению выживаемости

Параметр п %

Мальчики, достигшие ремиссии 252 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы у мальчиков 7 2,8

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива у мальчиков 0 03±0 01

Девочки, достигшие ремиссии 197 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы у девочек 8 4,1

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива у девочек 0 04+0 01

<1 года, достигшие ремиссии 10 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы у детей <1 года 0 0,0

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива у детей <1 года 0 0±0 0

1-9 лет, достигшие ремиссии 325 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы у детей 1-9 лет 8 2,5

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива у детей 1-9 лет 0 02±0 01

>10 лет, достигшие ремиссии 96 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы у детей >10 лет 7 7,3

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива у детей >10 лет 0 07±0 03

Достигшие ремиссии пациенты с иниц 1_<50 356 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы при 1_<50 6 1,7

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива при !_<50 0 02±0 01

Достигшие ремиссии пациенты с иниц 1_>=50 75 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы при [_>=50 9 12,0

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива при 1->=50 0 12±0 04

В-линейный иммунофенотип, пациенты, достигшие ремиссии 299 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы у детей с В-линейным иммунофенотипом 8 2,7

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива при В-линейном иммунофенотипе 0 03±0 01

Т-линейный иммунофенотип, пациенты, достигшие ремиссии 34 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы у детей с Т-линейным иммунофенотипом 6 17,6

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива при Т-линейном иммунофенотипе 0 18±0 07

Самый высокий кумулятивный риск развития рецидива с вовлечением ЦНС при терапии по протоколу АИ-МВ-91 отмечен при Т-клеточном ОЛЛ - 21 %, при лейкоцитозе от 50 тыс /мкл и выше - 13%, у подростков от 10 лет и старше - 9%

Самый высокий кумулятивный риск развития изолированного ЦНС-рецидива при терапии по протоколу АИ--МВ-91 отмечен при при Т-клеточном ОЛЛ - 18%, при лейкоцитозе от 50 тыс /мкл и выше - 12%

Контроль явной нейролейкемии протоколом А1_1_-МВ-91 при высокой биологической активности опухоли (лейкоцитозе от 50 тыс /мкл и более) недостаточен, при низкой биологической активности опухоли - адекватен

Табл 28 Абсолютное количество и процент рецидивов с вовлечением ЦНС у

детей с ОЛЛ п ри терапии по протоколу ALL-MB-91 в зависимости от группы риска

Группа риска Кол-во пациентов, достигших ремиссии Кол-во нейрорецидивов

Абс % Абс %

1 гр 309 100,0 13 4,2

2гр 122 100,0 14 11,5

Всего 431 100,0 27 6,3

Табл 29 Абсолютное количество и процент изолированных нейрорецидивов у детей с ОЛЛ при терапии по протоколу АИ-МВ-91 в зависимости от группы риска___

Группа риска Кол-во пациентов, достигших ремиссии Кол-во нейрорецидивов

Абс % Абс %

1 гр 309 100,0 4 1,3

2гр 122 100,0 11 9,0

Всего 431 100,0 15 3,5

Протокол ALL-MB-2002- контроль явной и скрытой нейролейкемии

Среди 1490 пациентов с известным состоянием ЦНС в дебюте ОЛЛ и получавших терапию по протоколу ALL-MB-2002 было 66 детей с инициальной нейролейкемией, что составило 4,4% Результаты лечения и эффективность терапии пациентов с и без инициального поражения ЦНС при ОЛЛ, протокол ALL-MB-2002 представлены в табл 30 Различий не выявлено выживаемость пациентов с инициальной нейролейкемией такая же, как при интактной ЦНС в дебюте ОЛЛ

В табл 31 представлены результаты лечения по протоколу ALL- МВ-2002 пациентов первой группы Всего было пролечено 1093 ребенка без гиперлейкоцитоза, Т-иммунологии или расширенного средостения, из них 38 (3,5%) имели инициальную нейролейкемию Никаких особенностей результатов лечения этих пациентов обнаружено не было Эффективность терапии в обеих группах практически одинакова

инициального поражения и НС при ОЛЛ, протокол ALL-MB-2002

параметр Без инициального поражения ЦНС С инициальным поражения ЦНС Р

Всего пациентов 1424 66

ЕРв 0,72±0,02 0,70±0,09 0,9166

ОЭ 0,77±0,03 0,82±0,06 0,9741

0,81 ±0,02 0,78±0,09 0,9090

Смерть в индукции 48 3,3 2 3,0 0,4766

1\!опгеэропс1ег 11 0,7 1 1,5 0,5093

Достигли ремиссии 1365 95,8 63 95,4 0,8729

Рецидив 118 8,6 6 9,5 0,9741

Смерть в ремиссии 63 4,6 3 4,7

Вторичная опухоль 3 0,2 0 0

Потеря наблюдения 3 0,2 0 0

Полная продолжительная ремиссия 1178 82,7 54 81,8 0,9090

Табл 31 Группа 1 пациенты с ОЛЛ без гиперлейкоцитоза, Т-иммунологии или расширенного средостения, в зависимости от наличия или отсутствия инициальной нейролейкемии, терапия ALL- МВ-2002

Группа 1а (Без инициальной нейролейкемии) Группа 1 б (С инициальной нейролейкемией) Р

Всего пациентов 1055 100,0 38 100,0

Смерть в индукции 35 3,3 0 0,0 0,2538

Ыопгезропс1ег 1 0,0 0 0,0 0,8494

Достигли ремиссии 1019 96,5 38 100 0,2469

Рецидив 73 7,1 3 7,8 0,8320

Смерть в ремиссии 49 4,8 2 5,2 -

Вторичная опухоль 2 0,1 0 0,0 -

Потеря наблюдения 2 0,1 0 0,0 -

Полная продолжительная ремиссия 893 84,6 33 86,8 0,7207

ЕРЭ 0,74±0,02 0,69±0,15 0,7207

ОЭ 0,79±0,03 0,90±0,05 0,4619

0,77±0,03 0,74±0,15 0,8320

В табл 32 представлены результаты лечения по протоколу ALL-MB-2002 пациентов второй группы Всего было пролечено 170 ребенок с Т-иммунологией или расширенным средостением, из них 20 (11,8%) имели инициальную нейролейкемию Выживаемость в обеих группах высокая, различий не выявлено

Группа 2а (Без инициальной нейролейкемии) Группа 26 (С инициальной нейролейкемией) Р

Всего пациентов 150 100,0 20 100,0

Смерть в индукции 4 2,6 2 10,0 0,0950

Ыопгевропс1ег 6 4,0 0 0,0 0,3625

Достигли ремиссии 140 93,3 18 90,0 0,5846

Рецидив 20 14,2 0 0,0 0,0644

Смерть в ремиссии 3 2,1 1 5,5 -

Вторичная Ъпухоль 1 0,7 0 0,0 -

Потеря наблюдения 0 0,0 0 0,0 -

Полная продолжительная ремиссия 116 77,3 17 85,0 0,3812

ЕРБ 0,68±0,06 0,85±0,08 0,3812

Ов 0,80±0,04 0,85±0,08 0,8699

ЯРв 0,81 ±0,04 1,00±0,00 0,0644

В табл 33 представлены результаты лечения по протоколу ALL-MB-2002 пациентов третьей группы

Табл 33 Группа 3 пациенты с В-линейным ОЛЛ и инициальным гиперлейкоцитозом от 50 тыс /мкл и выше, в зависимости от наличия или отсутствия инициальной нейролейкемии, терапия ALL-MB-2002

Группа За (Без инициальной нейролейкемии) Группа 36 (С инициальной нейролейкемией) Р

Всего пациентов 220 100,0 8 100,0 -

Смерть в индукции 9 4 0 0,0 0,4210

1\1опгезропс1ег 4 1,8 1 12,5 0,4456

Достигли ремиссии 207 94 7 87,5 0,6066

Рецидив 25 12,0 3 42,8 0,0289

Смерть в ремиссии 11 5,3 0 0,0 1 -

Вторичная опухоль 0 0,0 0 0,0 -

Потеря наблюдения 1 0,4 0 0,0 -

Полная продолжительная ремиссия 170 77,3 4 50,0 0,0999

ЕЯЭ 0,65±0,06 0,42±0,20 0,0999

оэ 0,66±0,06 0,49±0,23 0,2040

яяв 0,74±0,06 0,48±0,23 0,0289

Всего было пролечено 228 пациента с инициальным уровнем лейкоцитоза от 50 тыс /мкл и выше, в сочетании с В-линейным иммунофенотипом ОЛЛ, или с неизвестным иммунофенотипом бластных клеток, но без поражения переднего

средостения Из них 8 (3,5%) имели инициальную нейролейкемию Рецидивы достоверно чаще возникали среди пациентов с нейролейкемией 12% против 42,8%, р=0,03 В полной продолжительной ремиссии находится 77,3% детей без нейролейкемии и 50,0% пациентов с нейролейкемией, р=0,0999 4,5-летняя ЕРЭ при лечении по протоколу АН- МВ-2002 составила в группе За 65%, в группе 36 42%, р=0,09 ¡^г - 74% и 48% соответственно, р=0,0289 ОЭ - 66% и 49% без значимых различий Т е, результаты терапии по протоколу АН-МВ-2002 пациентов с В-линейным ОЛЛ и инициальным гиперлейкоцитозом при наличии у них инициальной нейролейкемии оказались хуже, нежели у детей без нейролейкемии Однако, в группе 36 очень мало пациентов, часть пациентов еще не закончили терапию, поэтому к полученным данным следует отнестись с осторожностью

Среди пациентов, получивших лечение по протоколу А1_1_-МВ-2002 произошло 50 (3,3%) рецидивов с вовлечением ЦНС, в том числе 31 (2,1%) изолированных нейрорецидивов Кумулятивные риски составили рецидива с вовлечением ЦНС 6%±1%, изолированного нейрорецидива 4%±1%

Количество рецидивов с вовлечением ЦНС и кумулятивные риски их развития при ОЛЛ у детей в зависимости от инициальных клинических при терапии по протоколу АЦ.-МВ-2002 представлены в табл 34

В зависимости от индукционного стероида количество нейрорецидивов и кумулятивные риски их развития у детей с ОЛЛ представлены в табл 35, никаких различий обнаружено не было В зависимости от дозы аспарагиназы для стандартной группы риска (ЗРКЗ) количество нейрорецидивов и кумулятивные риски их развития у детей с ОЛЛ представлены в табл 36, различий не выявлено В зависимости от дозы метотрексата для промежуточной группы риска (1тЯО) количество нейрорецидивов и кумулятивные риски их развития у детей с ОЛЛ представлены в табл 37, различий между дозовыми режимами не выявлено Количество изолированных ЦНС-рецидивов и кумулятивные риски их развития при ОЛЛ у детей при терапии по протоколу А1-1--МВ-2002 представлены в табл 38 В зависимости от индукционного стероида количество изолированных ЦНС-рецидивов и кумулятивные риски их развития у детей с ОЛЛ представлены в табл 39, составили для дексаметазона 3%, для медрола 60 мг/м2 4%, для медрола 120 мг/м2 5%, никаких статистически значимых различий обнаружено не было (р=0 5881)

Параметр п %

Мальчики, достигшие ремиссии 623 100,0

ЦНС-рецидивы у мальчиков 29 4,7

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива у мальчиков 0 06±0 01

Девочки, достигшие ремиссии 623 100,0

ЦНС-рецидивы у девочек 21 3,4

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива у девочек 0 02±0 01

<1 года, достигшие ремиссии 32 100,0

ЦНС-рецидивы у детей <1 года 4 12,5

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива у детей <1 года 0 24+0 11

1-9 лет, достигшие ремиссии 1059 100,0

ЦНС-рецидивы у детей 1-9 лет 34 3,2

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива у детей 1-9 лет 0 06±0 01

>10 лет, достигшие ремиссии 349 100,0

ЦНС-рецидивы у детей >10 лет 11 3,2

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива у подростков >10 лет 0 04±0 01

Достигшие ремиссии пациенты с иниц 1_<50 1143 100,0

ЦНС-рецидивы при 1_<50 33 2,9

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива при 1-<50 0 06±0 01

Достигшие ремиссии пациенты с иниц 1->=50 297 100,0

ЦНС-рецидивы при Ь>=50 16 5,4

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива при 1_>=50 0 08+0 02

В-линейный иммунофенотип, пациенты, достигшие ремиссии 1094 100,0

ЦНС-рецидивы у детей с В-линейным иммунофенотипом 33 3,0

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива при В-линейном иммунофенотипе 0 06±0 01

Т-линейный иммунофенотип, пациенты, достигшие ремиссии 141 100,0

ЦНС-рецидивы у детей с Т-линейным иммунофенотипом 9 6,4

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива при Т-линейном иммунофенотипе 0 08±0 03

Табл 35 Количество нейрорецидивов и кумулятивные риски их развития у детей с ОЛЛ при терапии по протоколу АИ-МВ-2002 в зависимости от индукционного стероида ____

Индукционный стероид Дексаметазон 6 мг/м2 Медрол 60 мг/м2 Медрол 120 мг/м2 Р

п % 1 п % п %

Пациенты, достигшие ремиссии 634 100,0 630 100,0 141 100,0

ЦНС-рецидивы 22 3,5 18 2,9 8 5,7

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива 0 06±0 01 0 06±0 01 0 08±0 03 0 3285

Доза аспарагиназы 10 тыс МЕ/м2 5 тыс МЕ/м2 Р

п % п %

Количество пациентов 465 100,0 497 100,0

ЦНС-рецидивы 13 2,8 14 2,8

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива 0 05±0 01 0 06±0 02 0 8095

Табл 37 Количество нейрорецидивов и кумулятивные риски их развития у детей с ОЛЛ при терапии по протоколу АИ-МВ-2002, 1т1ЧО, в зависимости от дозы метотрексата____

Доза метотрексата 30 мг/м2 2 000 мг /м2 Р

л % п %

Количество пациентов 184 100,0 176 100,0

ЦНС-рецидивы 10 5,4 9 5,1

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива 0 09±0 03 0 07±0 02 0 9022

Табл 38 Количество изолированных ЦНС-рецидивов и кумулятивные риски их развития при ОЛЛ у детей в зависимости от инициальных клинических характеристик при терапии по протоколу А1_1_-МВ-2002___

Параметр п %

Мальчики, достигшие ремиссии 623 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы у мальчиков 18 2,9

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива у мальчиков 0 04±0 01

Девочки, достигшие ремиссии 623 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы у девочек 13 2,1

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива у девочек 0 04±0 01

<1 года, достигшие ремиссии 32 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы у детей <1 года 1 3,1

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива у детей <1г 0 04±0 04

1-9 лет, достигшие ремиссии 1059 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы у детей 1-9 лет 22 2,1

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива у детей 1-9 лет 0 04±0 01

>10 лет, достигшие ремиссии 349 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы у детей >10 лет 8 2,3

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива у детей >10 лет 0 03±0 01

Достигшие ремиссии пациенты с иниц 1_<50 1143 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы при 1_<50 22 1,9

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива при 1_<50 0 03±0 01

Достигшие ремиссии пациенты с иниц |_>=50 297 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы при 1_>=50 9 3,0

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива при 1_>=50 0 05±0 02

В-линейный иммунофенотип, пациенты, достигшие ремиссии 1094 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы у детей с В-линейным иммунофенотипом 21 1,9

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива при В-линейном иммунофенотипе 0 04±0 01

Т-линейный иммунофенотип, пациенты, достигшие ремиссии 141 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы у детей с Т-линейным иммунофенотипом 6 4,3

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива при Т-имм 0 05±0 02

Индукционный стероид Дексаметазон 6 мг/м2 Медрол 60 мг/м2 Медрол 120 мг/м2 Р

п % п % п %

Пациенты, достигшие ремиссии 634 100,0 630 100,0 141 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы 11 1,7 13 2,1 8 5,7

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива 0 03±0 01 0 04±0 01 0 05±0 02 0 5881

В зависимости от дозы аспарагиназы для стандартной группы риска (БКв) АИ-МВ-2002 количество изолированных ЦНС-рецидивов и кумулятивные риски их развития представлены в табл 40, статистически значимых различий не выявлено, р=0 1279

Табл 40 Количество изолированных нейрорецидивов и кумулятивные риски их развития у детей с ОЛЛ при терапии по протоколу А!_1_-МВ-2002, 3(40, в зависимости от дозы аспарагиназы________

Доза аспарагиназы 10 тыс МЕ/м^ 5 тыс МЕ/м2 Р

п % п %

Количество пациентов 465 100,0 497 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы 5 1,1 11 2,2

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива 0 04+0 01 0 02±0 01 0 1279

В зависимости от дозы метотрексата для промежуточной группы риска

(1т!ЧО) А1_!_-МВ-2002 количество изолированных нейрорецидивов и кумулятивные риски их развития у детей с ОЛЛ представлены в табл 41 При дозе метотрексата 30 мг/м2 риск изолированного нейрорецидива составил 8%, а при дозе метотрексата 2 ООО мг/м2 - 2%, различия статистически достостоверны р=0 0422 Однако влияния высоких доз метотрексата на общие результаты лечения пациентов 1гпРЮ пока не выявлено (различия получены только для изолированных ЦНС-рецидивов), что заставляет продолжить рандомизацию в исследовании АИ.-МВ-2007

Табл 41 Количество изолированных нейрорецидивов и кумулятивные риски их развития у детей с ОЛЛ при терапии по протоколу АИ-МВ-2002, 1тРКЗ, в зависимости от дозы метотрексата___^_1_

Доза метотрексата 30 мг/м2 2 000 мг /м2 Р

п % п %

Количество пациентов 184 100,0 176 100,0

Изолир ЦНС-рецидивы 9 4,9 2 1,1

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива 0 08±0 03 0 02±0 01 0 0422

Табл 42 Абсолютное количество и процент рецидивов с вовлечением ЦНС у детей с ОЛЛ при терапии по протоколу А1Ь-МВ-2002 в зависимости от группы риска

Группа риска Кол-во пациентов, достигших ремиссии Кол-во нейрорецидивов

Абс % Абс %

1 гр 977 100,0 28 2,9

2гр 382 100,0 20 5,2

3 гр 81 100,0 2 2,5

Всего 1440 100,0 50 3,5

Распределение изолированных нейрорецидивов в зависимости от группы риска представлено в табл 43

Табл 43 Абсолютное количество и процент изолированных нейрорецидивов у детей с ОЛЛ при терапии по протоколу АИ-МВ-2002 в зависимости от группы риска

Группа риска Кол-во пациентов, достигших ремиссии Кол-во изолированных нейрорецидивов

Абс % Абс %

1 гр 977 100,0 17 1,7

2 гр 382 100,0 12 3,1

3 гр 81 100,0 2 2,5

Всего 1440 100,0 31 2,2

Таким образом, контроль как явной, так и скрытой нейролейкемии

протоколом ALL-MB-2002 как в отсутствии других факторов риска, так и при Т-линейном ОЛЛ адекватен При B-линейном иммунофенотипе и высокой биологической активности опухоли (лейкоцитозе от 50 тыс /мкп и более) контроль явной нейролейкемии протоколом ALL-MB-2002 недостаточен, контроль скрытой нейролейкемии адекватен Но у детей промежуточной группы риска доза метотрексата 30 мг/м2 с точки зрения контроля скрытой нейролейкемии неэффективна

Предпосылки к оптимизации ЦНС-направленной терапии, сравнительный анализ протоколов.

Необходимость и целесообразность оптимизации ЦНС-направленной терапии в развитии протоколов ALL-MB основывалась на идеологии оккультной нейролейкемии и результатов сравнительного анализа нейрорецидивов при использовании различных протоколов лечения Распределение нейрорецидивов и

Табл 44 Распределение нейрорецидивов и кумулятивные риски их развития у детей с ОЛЛ в зависимости от группы риска при терапии по трем протоколам

\1Протокол Группа4^ риска ALL-BFM-90m ALL-MB-91 ALL-MB-2002 Всего

Абс (%) Кумулят риск Абс (%) Кумуля т риск Абс (%) Кумулят риск Абс

1 гр (SRG) 2 (1,4%) 0,01± 0,01 13 (4,2%) 0,04± 0,01 28 (2,9%) 0,06± 0,01 43

2 гр (ImRG) 7 (2,8%) 0,03± 0,01 14 (11,5%) 0,12± 0,03 20 (5,2%) 0,08± 0,02 41

3 гр (HRG) 8 (15,1%) 0,13± 0,05 - - 2 (2,5%) 0,03± 0,02 10

Всего 17 (100%) 27 (100%) 50 (100%) 94

р ДЛЯ кумулятивных рисков SRG all mb-91-all-mb-2002=0,06826, р для кумулятивных рисков ImRG AU_ мв-91 all-mb 2002=0,11358

Табл 45 Распределение изолированных нейрорецидивов и кумулятивные риски их развития у детей с ОЛЛ в зависимости от группы риска при терапии по трем протоколам

\Протокол Группах^ риска ALL-BFM-90m ALL-MB-91 ALL-MB-2002 Всего

Абс (%) Кумулят риск Абс (%) Кумуля т риск Абс (%) Кумулят риск Абс

1 гр (SRG) 1 (0,7%) 0,01± 0,01 4 (1,3%) 0,01± 0,01 17 (1,7%) 0,03± 0,01 22

2 гр (ImRG) 5 (2%) 0,02± 0,01 11 (9,0%) 0,09± 0,03 12 (3,1%) 0,05± 0,02 28

3 гр (HRG) 3 (5,7%) 0,04± 0,05 - - 2 (2,5%) 0,03± 0,02 5

Всего 9 (100,0 %) 15 (100,0 %) 31 (100,0 %) 55

р для кумулятивных рисков SRG all-mb-91-all-mb-2002=0,02460, р для кумулятивных рисков ImRG all-mb-91-all-mb-2oo2=0,04765

Протокол А1_1_-МВ-91 уступал А1_1_-ВРМ-90т по количеству нейрорецидивов (как изолированных, так и комбинированных) именно во второй группе риска (1тРй) Исходя из этих результатов, было решено в протокол исследования А11_-МВ-2002 для второй группы риска ввести дополнительно 3 лечебных люмбальных пункции для всех пациентов и 3 введения метотрексата в дозе 2 гр за 24 часа для половины пациентов в рандомизации Из приведенных в табл 43 и 44

данных видно, что такое изменение терапии снизило как число нейрорецидивов, так и кумулятивные риски их развития у пациентов АИ-МВ-2002 Причем в

отношении изолированных нейрорецидивов различия были статистически значимы: кумулятивный риск рецидива составил 9% для пациентов ImRG ALL-MB-91 и 5% для ImRG ALL-MB-2002, р-0,05.

В отношении первой группы риска (SRG) ситуация оказалась противоположной: на протоколе ALL-MB-91 количество нейрорецидивов и кумулятивные риски их развития ниже, нежели на ALL-MB-2002, причем для изолированных нейрорецидивов эти различия статистически значимы (р=0,02). В связи с этим является целесообразным увеличение числа лечебных люмбальных пункций для пациентов SRG в рамках развития дизайна ALL-MB.

Сравнительный анализ контроля явной нейролейкемии при лечении по трем протоколам показал, что терапия протоколов группы MB в целом лучше контролирует явную нейролейкемию по сравнению с протоколом ALL-BFM-90m. Причем ALL-MB-2002 в этом отношении более эффективен, нежели ALL-MB-91, хотя период наблюдения пациентов ALL-MB-2002 значительно меньше, и часть этих детей на момент анализа еще не закончили программную терапию (рис. 9, 10 и 11).

1 .о

о,э

O.S

о.т I О.е g o.s

а>

CD О. А

О.З 0,2 0.1 О.О

р = ,08351

1 2345678Э Ю 11 12 13 ЛЛ 15 1£ Протокол ALL - BFM 90m. N = 32. 18 в ППР (0,5Э±0,0Э) Годы

Протокол ALL - MB Э1 , N=42. 24 в ППР (0.5Э±0.08) Протокол ALL - MB 2002, N = 66. 54 в ППР (0.70±0.03)

Рис.9. Бессобытийная выживаемость пациентов с инициальным поражением ЦНС при ОЛЛ при терапии по протоколам ALL-BFM-90m, ALL-MB-91,

ALL-MB-2002. Р ALl-BFM-90miALL-MB-91=0,88735, Р ALL-BFM-90m/ALL-MB-2002= 0,1 85 5, р ALL-MB-91/ ALL-MB-2002 =0,0708.

1 .О

0,9

O.S

0.7

л

0.6

3=

о: 0,5

о_

¿¡л 0,4

о.з

0,2

0.1

О,О

■ т

b н I ii I -»■ -+■

p = ,1 5457

О 1 2 3 4 5 6 7 3 9 10 1 1 12 1 3 1 4 1 5 1 £ Протокол ALL - BFM ЭОт, N=32, 19 живы (0.62±0.09) Голы

Протокол ALL - MB 91 , N =42. 25 живы (0,е2±0.08) Протокол ALL - MB 2002. N=66. 56 живы (0,S2±0,06)

Рис.10. Общая выживаемость пациентов с инициальным поражением ЦНС при ОЛЛ при терапии по протоколам ALL-BFM-90m, ALL-MB-91, ALL-MB-2002.pALL-

BFM-90m/ALL-MB-91=0,84047, PALL-BFM-90m/ALL-MB-2002=0,17127, PALL-MB-91/ALL-MB-2002 = 0,04077.

1 .о

0,9

o.s

0.7 0.6 0.5 0.4 О.З 0.2 0.1 О.О

1 2 3 4 5 в 7 8 Э 10 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 Протокол ALL - SFM ЭОгг». N—ЗО. 1 1 рец. (0.63±0.09) Годь Протокол ALL - MB Э1 . N=38, Ю рец. (0.72±0.08) ---- Протокол ALL - MB 2СЮ2, N=63. е рец. (0.78±0,0Э)

Рис.11. Безрецидивная выживаемость пациентов с инициальным поражением ЦНС при ОЛЛ при терапии по протоколам ALL-BFM-90m, ALL-MB-91,

ALL-MB-2002. р ALL-BFM-90m/ALL-MB-91=0,49589, PALL-BFM-90m/ALL-MB-2002=0,05258, p ALL-MB-91/ALL-MB-2002 = 0,16524.

Кумулятивные риски развития любого ЦНС-рецидива представлены в табл.46, статистически значимых различий не выявлено, т.е., в целом контроль скрытой нейролейкемии у трех анализируемых протоколов не различается.

—Протокол Л окал и зацйя~~_^ Всего А1_1_-ВРМ-90т А1_1_-МВ-91 АН-МВ-2002 Р

Нейрорецидивы л % п % л % п %

94 100, 0 17 100,0 27 100,0 50 100,0

Кумулятивный риск развития нейрорецидива - 0 04±0 01 0 06+0 01 0 06±0 01 0,2336

В тч изолированные нейрорецидивы 55 58,5 9 52,9 15 55,6 31 62,0

Кумулятивный риск развития изолированного нейрорецидива 0 02±0 01 0 03±0 01 0 04±0 01 0 3603

При сравнении протоколов лечения в зависимости от клинических характеристик пациентов выявлены следующие закономерности (табл 47) Кумулятивные риски развития любого ЦНС-рецидива у девочек составили на протоколе АИ-ВРМ-ЭОт 4%, АП-МВ-91 5% и АЦ--МВ-2002 2% при р=0 0149 При сравнении программ терапии попарно выявлено, что р между А1_1_-ВРМ-90т и АН-МВ-91 составил 0,0126, между А1_1_-ВРМ-90т и А1_1_-МВ-2002 - 0 0404, а между А1_1_-МВ-91 и А!_1_-МВ-2002 значимых различий не обнаружено, р=0 1415 Кумулятивные риски развития любого ЦНС-рецидива у подростков от 10 лет и старше составили на протоколе АИ-ВРМ-90т 4%, А1_1.-МВ-91 9% и А1_1_-МВ-2002 4% при р=0 0413 При сравнении программ терапии попарно выявлено, что р между АП-ВРМ-ЭОт и АИ-МВ-91 составил 0,0820, между А1.1_-ВРМ-90т и АН-МВ-2002 - 0 3455, а между АН-МВ-91 и АИ--МВ-2002 - 0 0350 Т е при терапии А1_1_-МВ-91 кумулятивный риск развития любого ЦНС-рецидива у подростков статистически значимо выше, чем на двух других изучаемых протоколах При В-линейном иммунофенотипе бластных клеток кумулятивные риски развития любого ЦНС-рецидива составили на протоколе АЬЬ-ВРМ-ЭОт 2%, А1_1_-МВ-91 5% и А1Л--МВ-2002 6% при р=0 0178 При сравнении программ терапии попарно выявлено, что р между АН-ВРМ-ЭОт и АН-МВ-91 составил 0,0367, между АП-ВРМ-90т и АЦ.-МВ-2002 - 0 0043, а между АИ.-МВ-91 и АН-МВ-2002 - 0 6141 Те при В-линейном ОЛЛ и терапии АП-ВРМ-ЭОт кумулятивный риск развития любого ЦНС-рецидива статистически значимо ниже, чем на двух других

изучаемых протоколах Кроме того, на отсутствии статистически значимых различий «на круг» при попарном сравнении программ терапии выявлены статистически значимые различия при Т-линейном ОЛЛ между протоколами А1_1_-МВ-91 и АИ--МВ-2002 риск развития рецидива 21% и 8% при р=0 0509, при инициальном лейкоцитозе менее 50 тыс /мкл между протоколами АИ-ВРМ-ЭОт и АИ--МВ-2002 риск развития рецидива 3% и 6% при р=0 0481, при инициальном лейкоцитозе от 50 тыс/мкл и выше между протоколами АЦ.-МВ-91 и АИ-МВ-2002 риск развития рецидива 13% и 8% при р=0 0370 Оценить достоверность различий у детей младше года, к сожалению, не представляется возможным в связи с малым количеством пациентов на протоколах А1_1_-ВРМ-90т и АИ-МВ-91, сравнены попарно АИ-ВРМ-ЭОт и АИ-МВ-2002, р=0 7365

Табл 47 Сравнительный анализ кумулятивных рисков развития ЦНС-рецидива в зависимости от инициальных клинических характеристик и протоколов лечения ОЛЛ у детей__

~ ' Протокол Параметр -— Р ALL-BFM-90m/ ALL-MB-91/ ALL-MB-2002

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива у мальчиков 0 8692

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива у девочек 0 0149

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива у детей <1 года N а *

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива у детей 1-9 лет 0 5060

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива у подростков >10 лет 0 0413

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива при 1_<50 0 1066

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива при Ь>=50 0 1272

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива при В-линейном иммунофенотипе 0 0178

Кумулятивный риск развития ЦНС-рецидива при Т-линейном иммунофенотипе 0 1325

*Not applicable (англ ) - несравнимо

При проведении сравнительного анализа кумулятивных рисков развития изолированных ЦНС-рецидивов в зависимости от инициальных клинических характеристик пациентов и протоколов лечения выявлены следующие закономерности (табл 48) Кумулятивные риски развития изолированного ЦНС-рецидива у девочек составили на протоколе А1-1_-ВРМ-90т 1%, А1_[_-МВ-91 4% и А1_Ь-МВ-2002 4% при р=0 0614 При сравнении программ терапии попарно

выявлено, что р между ALL-BFM-90m и ALL-MB-91 составил 0,0324, между ALL-BFM-90m и ALL-MB-2002 - 0 0698, а ме>еду ALL-MB-91 и ALL-MB-2002 значимых различий не обнаружено, р=0 2778 Т е риск изолированного ЦНС-рецидива для девочек статистически значимо ниже при терапии по протоколу ALL-BFM-90m по сравнению с двумя другими программами лечения Кумулятивные риски развития изолированного ЦНС-рецидива у подростков от 10 лет и старше составили на протоколе ALL-BFM-90m 1%, ALL-MB-91 7% и ALL-MB-2002 3% при р=0 0123 При сравнении программ терапии попарно выявлено, что р между ALL-BFM-90m и ALL-MB-91 составил 0,0185, между ALL-BFM-90m и ALL-MB-2002 - 0 1211, а между ALL-MB-91 и ALL-MB-2002 - 0 0366 Т е при терапии ALL-MB-91 кумулятивный риск развития изолированного ЦНС-рецидива у подростков статистически значимо выше, чем на двух других изучаемых протоколах При В-линейном иммунофенотипе бластных клеток кумулятивные риски развития изолированного ЦНС-рецидива составили на протоколе ALL-BFM-90m 1%, ALL-MB-91 3% и ALL-MB-2002 4% при р=0 0418 При сравнении программ терапии попарно выявлено, что р между ALL-BFM-90m и ALL-MB-91 составил 0 0386, между ALL-BFM-90m и ALL-MB-2002 - 0 0132, а между ALL-MB-91 и ALL-MB-2002 - 0 5657 Т е при B-линейном ОЛЛ и терапии ALL-BFM-90m кумулятивный риск развития изолированного ЦНС-рецидива статистически значимо ниже, чем на двух других изучаемых протоколах

Табл 48 Сравнительный анализ кумулятивных рисков развития изолированных ЦНС-рецидива в зависимости от инициальных клинических характеристик и протоколов лечения ОЛЛ у детей__

-——____^ Протокол Параметр —■——. Р ALL-BFM-90т/ ALL-MB-91/ ALL-MB-2002

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива у мальчиков 0 9959

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива у девочек 0 0614

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива у детей <1 года Na*

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива у детей 1-9 лет 0 7071

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива у детей >10 лет 0 0123

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива при L<50 0 1757

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива при L>=50 0 0070

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива при В- линейном иммунофенотипе 0 0418

Кумулятивный риск развития изолир ЦНС-рецидива при Т- линейном иммунофенотипе 0 0142

*Not applicable (англ ) - несравнимо

При Т-линейном иммунофенотипе властных клеток кумулятивные риски развития изолированного ЦНС-рецидива составили на протоколе АИ-ВЯМ-ЭОгл 2%, АИ-МВ-91 18% и АИ-МВ-2002 5% при р=0 0142 При сравнении программ терапии попарно выявлено, что р между программами А1_1_-ВРМ-90т и АИ.-МВ-91 составил 0 0170, между программами АИ-ВРМ-90т и АИ-МВ-2002 - 0 4620, а между АЦ--МВ-91 и А1_1_-МВ-2002 - 0 0190 Те при Т-линейном ОЛЛ и терапии А1_1_-МВ-91 кумулятивный риск развития изолированного ЦНС-рецидива статистически значимо выше, чем на двух других изучаемых протоколах При инициальном лейкоцитозе от 50 тыс/мкл и выше кумулятивные риски развития изолированного ЦНС-рецидива составили на протоколе АИ_-ВРМ-90т 3%, АИ-МВ-91 12% и А1_Ь-МВ-2002 5% при р=0 0070 При сравнении программ терапии попарно выявлено, что р между программами АИ-ВРМ-ЭОт и А1±-МВ-91 составил 0 0568, между программами А1_1_-ВРМ-90т и АЬЫ\/1В-2002 - 0 6735, а между АИ-МВ-91 и АИ-МВ-2002 - 0 0019 Те у детей с ОЛЛ и инициальном лейкоцитозе от 50 тыс/мкл и выше и терапии АИ-МВ-91 кумулятивный риск развития изолированного ЦНС-рецидива статистически значимо выше, чем на двух других изучаемых протоколах

Оценить достоверность различий у детей младше года, к сожалению, не представляется возможным в связи с малым количеством пациентов на протоколах А1_1--ВРМ-90т и АИ-МВ-91, сравнены попарно АИ-ВРМ-ЭОт и АИ-МВ-2002, различий нет (р=0 2788)

Рейтинг кумулятивных рисков развития рецидивов с вовлечением ЦНС при терапии по трем протоколам представлен в табл 49

Таким образом, сравнительная оценка эффективности ЦНС-направленной терапии изученных протоколов лечения выявила следующие закономерности При использовании для лечения ОЛЛ у детей протокола А1_1_-ВРМ-90т при наличии у пациента инициальной нейролейкемии как в отсутствие любых других факторов риска, так и в сочетании с ними, ЦНС-направленная терапия (11 люмбальных пункций с введением 1 препарата, краниальное облучение 12-18 Гр, промежуточные дозы метотрексата 1 гр за 36 ч №4) недостаточна При использовании протоколов группы МВ у пациентов с инициальной нейролейкемией и низкой биологической активностью опухоли (В-линейным иммунофенотипом и лейкоцитозом менее 50 тыс/мкл) ЦНС-направленная терапия (11-16 люмбальных пункций с введением Зх препаратов, краниальное облучение 12-18 Гр, реиндукции с дексаметазоном, + промежуточные дозы

метотрексата 2гр за 24 ч №3) достаточна, у пациентов с инициальной нейролейкемией и высокой биологической активностью опухоли (лейкоцитозом от 50 тыс /мкл и более) в сочетании с В-линейным иммунофенотипом для АН-МВ-2002, при любом иммунофенотипе для по АН-МВ-91 ЦНС-направленная терапия требует интенсификации При лечении по протоколу А1_1_-МВ-2002 у пациентов стандартной группы риска ЦНС-направленная терапия требует интенсификации, ни один из индукционных стероидных режимов (дексаметазон 6 мг/м2/сут против медрола 60 мг/м2/сут против медрола 120 мг/м2/сут ) не показал преимуществ в отношении контроля нейролейкемии, ни один из дозовых режимов аспарагиназы в консолидации (10 тыс МЕ/м2 против 5 тыс МЕ/м2) не показал преимуществ в отношении контроля нейролейкемии, у пациентов промежуточной группы риска доза метотрексата 2 гр за 24 ч №3 явилась эффективной ЦНС-направленной терапией

Табл 49 Рейтинг кумулятивных рисков развития рецидивов с вовлечением

ЦНС при терапии по трем протоколам

КомбИНИ[ зеванный рецидив с вовлечением ЦНС

Место Кумулятивный риск Характеристика группы пациентов

1 21% Т-клеточный ОЛЛ при терапии по протоколу А1_1_-МВ-91

2 13% статус ЦНСЗ вне зависимости от терапии

3 13% лейкоцитоз от 50 тыс /мкл и выше при терапии по протоколу А!_1_-МВ-91

4 12% 1тЯС протокола АН-МВ-91

5 10% Т-клеточный ОЛЛ при терапии по протоколу АШЗРМ-90

6 9% статус ЦНС4 вне зависимости от терапии

7 9% подростки от 10 лет и старше при терапии по протоколу АП-МВ-91

Изолированный ЦНС-рецидив

Место Кумулятивный риск Характеристика группы пациентов

1 18% Т-клеточный ОЛЛ при терапии по протоколу А1_1_-МВ-91

2 12% лейкоцитоз от 50 тыс /мкл и выше при терапии по протоколу АП-МВ-91

3 10% статус ЦНСЗ вне зависимости от терапии

4 9% статус ЦНС4 вне зависимости от терапии

5 9% 1тРКЗ протокола АН-МВ-91

6 8% 1тРКЗ протокола А1_1_-МВ-2002 при консолидации с низкими дозами метотрексата 30 мг/м2

В качестве оптимизации ЦНС-направленной терапии в рамках дизайна МВ предложено для пациентов стандартной группы риска ввести в терапию 3 дополнительные лечебные люмбальные пункции, а всем пациентам с В-линейным иммунофенотипом и уровнем лейкоцитоза от 50 тыс /мкл и выше проводить 3

Выводы

1 Инициальная нейролейкемия - управляемый фактор риска, что является основой для дальнейшего развития дизайна ALL-MB При эрадикационной терапии, каким является протокол ALL-BFM-90m, этот фактор имеет негативное влияние на прогноз острого лимфобластного лейкоза и не компенсируется терапией При лечении детей по ЦНС-ориентированным программам, каковыми являются протоколы группы MB, прогностическое значение инициальной нейролейкемии снижается у пациентов с инициальной нейролейкемией лечение по протоколам группы MB улучшает прогноз заболевания по сравнению с ALL-BFM-90, причем ALL-MB-2002 является более эффективным

2 Частота встречаемости инициальной нейролейкемии при остром лимфобластном лейкозе у детей составляет в среднем в 5,8% случаев, поражение ЦНС в дебюте ассоциировано с Т-линейным иммунофенотипом бластных клеток и/или поражением переднего средостения, инициальным лейкоцитозом от 50 тыс /мкл и выше, мужским полом, возрастом младше 1 года и старше 10 лет

3 Результаты лечения пациентов с нейролейкемией хуже, чем у пациентов с интактной ЦНС за счет более частой рефрактерности к терапии (4,2% против 1,5%, р=0,02) и рецидивов (20,6% против 13,2%, р=0,04), в особенности - ЦНС-рецидивов (6,8% против 3,9%, р=0,04) 15-летняя EFS у больных с инициальной нейролейкемией составила 65% против 70% у пациентов с интактной ЦНС, р=0,06, OS 68% против 76%, р=0,01

4 Имеется взаимосвязь между статусом ЦНС, инициальными клиническими характеристиками и ранним ответом на терапию ОЛЛ неизвестный инициальный статуст ЦНС ассоциируется с возрастом младше года, гиперлейкоцитозом, плохим ответом на 8й и 15й дни терапии, статус ЦНС2 - с гиперлейкоцитозом и Т-иммунофенотипом бластных клеток, статус ЦНСЗ - с гиперлейкоцитозом, Т-иммунофенотипом бластных клеток, плохим ответом на 8й день монотерапии стероидами, возрастом младше года и старше 10 лет, статус ЦНС4 - с гиперлейкоцитозом, Т-иммунофенотипом бластных клеток, плохим ответом на 8й день, возрастом младше года и старше 10 лет

5 Инициальный статус ЦНС имеет важное прогностическое значение EFS в зависимости от статуса ЦНС различается статистически значимо (р=0,002) и

составила у пациентов с интактной ЦНС 70%, ЦНС2 - 70%, ЦНСЗ - 66%, ЦНС4 -62% (самая низкая за счет отсутствия интенсификации терапии), ЦНС5 - 86%, ЦНС6 - 89% (самая высокая, интенсификация терапии проводилась), при неизвестном статусе ЦНС - 58%

6 Кумулятивный риск развития рецидива с вовлечением ЦНС максимален при инициальном статусе ЦНСЗ - 13% и ЦНС4 - 9%, минимален при ЦНС5 и ЦНС6 -0% без статистически значимых различий Кумулятивный риск развития изолированного нейрорецидива максимален также при инициальном статусе ЦНСЗ

- 10% и ЦНС4 - 9%, минимален при ЦНС2, ЦНС5 и ЦНС6 - 0%, различия статистически значимы (р=0,0002)

7 При терапии по протоколу АИ.-ВРМ-90т контроль явной нейролейкемии в отсутствии других факторов риска недостаточен, контроль скрытой нейролейкемии

- адекватен При терапии по протоколу А1_1_-МВ-91 при высокой биологической активности опухоли (лейкоцитозе от 50 тыс /мкл и более) контроль явной нейролейкемии недостаточен, при низкой биологической активности опухоли -адекватен Контроль как явной, так и скрытой нейролейкемии протоколом АИ-МВ-91 при Т-линейном ОЛЛ недостаточен

8 При терапии по протоколу АИ-МВ-2002 контроль как явной, так и скрытой нейролейкемии как в отсутствии других факторов риска, так и при Т-линейном ОЛЛ адекватен При В-линейном иммунофенотипе и высокой биологической активности опухоли (лейкоцитозе от 50 тыс /мкл и более) контроль явной нейролейкемии протоколом А1_1.-МВ-2002 недостаточен, контроль скрытой нейролейкемии адекватен (за исключением пациентов промежуточной группы при дозе метотрексата 30 мг/м2, которая с точки зрения контроля скрытой нейролейкемии неэффективна)

9 Самый высокий кумулятивный риск развития рецидива с вовлечением ЦНС отмечен при Т-клеточном ОЛЛ и терапии по протоколу А1-1_-МВ-91 - 21%, при статусе ЦНСЗ и при лейкоцитозе от 50 тыс /мкл и выше и терапии по протоколу А1_1_-МВ-91 он составляет 13%, при Т-клеточном ОЛЛ и терапии по протоколу АИ-ВРМ-90 - 10%, при статусе ЦНС4 и у подростков от 10 лет и старше и терапии по протоколу АИ-МВ-91 - 9%

10 Самый высокий кумулятивный риск развития изолированного ЦНС-рецидива также отмечен при Т-клеточном ОЛЛ и терапии по протоколу А1_1_-МВ-91 - 18%, при лейкоцитозе от 50 тыс /мкл и выше и терапии по протоколу А1_1--МВ-91 - 12%, при статусе ЦНСЗ - 10%, при статусе ЦНС4 - 9%, у пациентов промежуточной

группы риска ALL-MB-2002 и консолидации с низкими дозами метотрексата 30 мг/м2 - 8%

11 При терапии по протоколу ALL-MB-2002 ни один из индукционных стероидных режимов (дексаметазон 6 мг/м2/сут против медрола 60 мг/м2/сут против медрола 120 мг/м2/сут) и ни один из дозовых режимов аспарагиназы в консолидации не показал преимуществ в отношении контроля нейролейкемии

12 При терапии по протоколу ALL-MB-2002 у пациентов промежуточной группы риска доза метотрексата 2 гр за 24 ч №3 является эффективной ЦНС-направленной терапией кумулятивные риски развития изолированных ЦНС-рецидивов различались статистически значимо, составив 8% на метотрексате 30 мг/м2 и 2% на метотрексате 2 ООО мг/м2, р=0,04

Практические рекомендации

1 Первая лечебно-диагностическая люмбальная пункция при ОЛЛ у детей и подростков должна проводиться в день 0/1 самым опытным врачом отделения под общим наркозом во избежание травматичности Наличие гиперлейкоцитоза не является противопоказанием к проведению люмбальной пункции

2 Инициальный статус ЦНС имеет большое прогностическое значение и непременно должен учитываться при выборе терапевтической тактики при ОЛЛ Каждому пациенту при первичной диагностике необходимо определять ЦНС-статус в соответствии со следующими критериями ЦНС0 - неизвестно, ЦНС1 -нетравматичная люмбальная пункция без бластов в цитопрепарате ликвора, ЦНС2 - нетравматичная люмбальная пункция, цитоз менее 5 лейкоцитов/мкл ликвора с бластами в цитопрепарате, ЦНСЗ - нетравматичная люмбальная пункция, цитоз от 5 и выше лейкоцитов/мкл ликвора с бластами в цитопрепарате, и/или обнаружение опухолевых масс в ЦНС, и/или парез черепно-мозговых нервов, не объяснимый другими причинами, ЦНС4 - травматичная люмбальная пункция (эритроциты свыше 10/мкл ликвора) с бластами в цитопрепарате, ЦНС5 - травматичная люмбальная пункция (эритроциты свыше 10/мкл ликвора) без бластов в цитопрепарате, ЦНС6 - выявление бластов в ликворе в ходе индукционной терапии при инициальном статусе ЦНС1

3 Всем пациентам со статусом ЦНСЗ необходимо интенсифицировать ЦНС-направленную терапию путем введения дополнительных лечебных люмбальных пункций и Зх введений метотрексата в дозе 2 гр /м2 за 24 часа

4 У всех пациентов со статусом ЦНС4 необходимо исключить диагностическую формулу «примесь периферической крови» и во всех случаях

интенсифицировать терапию при низкой биологической активности опухолевого процесса (В-линейный иммунофенотип, лейкоцитоз ниже 50 тыс /мкл, возраст старше года, отсутствие значимых транслокаций) показана перестратификация в группу промежуточного риска, при высокой биологической активности опухолевого процесса (лейкоцитоз от 50 тыс /мкл и выше, возраст младше года, наличие значимых транслокаций) - введение в терапию Зх дополнительных лечебных люмбальных пункций

5 Статус ЦНС6 требует обязательного референсного исследования цитопрепарата ликвора, диагноз нейролейкемии в этом случае спорен Пациентам со статусами ЦНС1, ЦНС2 и ЦНС5 терапия должна проводится в соответствии с группой риска, определяемой протоколом лечения

6 Пациентам с В-линейным иммунофенотипом и высокой биологической активностью опухоли при наличии инициальной нейролейкемии ЦНС-направленная терапия должна быть интенсифицирована за счет добавления к терапии Зх введениий метотрексата в дозе 2 гр /м2 за 24 часа

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Рогачева Е Р , Лаврухин Д Б , Иванова Е П Трипутень Н 3 , Лория С С , Дербенева Л И Методы лечения и эффективность терапии ОЛЛ у подростков г Москвы Материалы IX Российского национального конгресса "Человек и лекарство" 8-12 апреля 2002 г , Москва, с 377

2 Фечина Л Г, Шориков Е В , Стренева О В , Рогачева Е Р , Лаврухин Д Б , Карачунский А И и др Многоцентровое контролируемое исследование ОЛЛ МБ 91/ОЛЛ БФМ 90 ранний ответ на терапию как фактор риска и его влияние на результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей на различных режимах терапии Сборник материалов областной итоговой научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии и хирургии детского возраста, анестезиологии и реаниматологии» Екатеринбург, 2002 г , с 60-61

3 Карачунский А И , Бурштейн Е С , Варфоломеева С Р , Дудкин С А , Злобина В Д , Лаврухин Д Б , Лебедев В В , Литвинов Д В , Махортых Т Ж , Мякова Н В , Новичкова Г А , Павлова Г П , Самочатова Е В , Стренева О В , Рогачева Е Р , Тимаков А М , Тимофеева В Н, Тюкалова Н Р , Чипсанова Н Ф , Шамардина А В , Фечина Л Г, Румянцев А Г «Промежуточный анализ мультицентрового исследования А1_1_-МВ91 и АИ-ВРМЭО результаты терапии подростков с острым

лимфобластным лейкозом» Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2002, т 1, №2, с 24-29

4 Стренева О В , Дудкин С А , Махортых Т Ж , Фечина Л Г , Сухачева М В , Шамардина AB, Тимаков AM, Рогачева ЕР, Карачунский А И «Результаты терапии подростков с острым лимфобластным лейкозом промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB91 и ALL- BFM90» Материалы X Российского национального конгресса "Человек и лекарство" 8-12 апреля 2003 г, Москва, с 45

5 Дудкин С А , Чуниховский С П , Стренева О В , Махортых Т Ж , Фечина Л Г , Сухачева М В , Рогачева Е Р , Лаврухин Д Б , Карачунский А И «Промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB91 и ALL-BFM90 результаты терапии детей с инициальным гиперлейкоцитозом и Т-клеточными вариантами ОЛЛ» В книге "Материалы XI международного симпозиума Актуальные проблемы детской онкологии и гематологии", Минск, 2003 г , с 27

6 Фечина Л Г , Стренева О В , Дудкин С А , Махортых Т Ж , Сухачева М В , Шамардина А В , Тимаков А М , Лаврухин Д Б , Рогачева Е Р , Карачунский А И «Промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB 91 и ALL-BFM 90 ответ на 8 день как фактор риска ОЛЛ при двух режимах полихимиотерапии» В книге "Материалы XI международного симпозиума Актуальные проблемы детской онкологии и гематологии", Минск, 2003 г , с 28

7 Фечина Л Г , Стренева О В , Дудкин С А , Махортых Т Ж , Сухачева М В , Шамардина А В , Тимаков А М , Лаврухин Д Б , Рогачева Е Р , Карачунский А И «Промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB 91 и ALL-BFM 90 ответ на 15 день как фактор риска ОЛЛ при двух режимах полихимиотерапии» В книге "Материалы XI международного симпозиума Актуальные проблемы детской онкологии и гематологии", Минск, 2003 г , с 29

8 Исаева Е А, Жаринов В С, Наседкина Т В , Рогачева Е Р , Лаврухин Д Б, Тимаков А М , Инюшкина Е В , Карачунский А И , Румянцев А Г «Анализ хромосомных аберраций и их прогностическое значение при остром лимфобластном лейкозе» Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии», 2003г , т 2 , № 4 , с 59-66

9 Рогачева Е К , Лаврухин Д Б , Лория С С , Тимаков AM и др Частотные характеристики и эффективность терапии острого лимфобластного лейкоза у подростков г Москвы за период 1994-2000 гг Результаты популяционного

анализа «Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии»

2002,№2, с 18-23

10 Результаты лечения детей с большой массой опухоли и Т-кпеточным вариантом ОЛЛ при терапии по двум протоколам Дудкин С А , Лаврухин Д Б , Мансурова Е Г , Рогачева Е Р , Стренева О В , Сухачева М В , Фечина Л Г , Карачунский А И Гематология и трансфузиология,, 2003, №2, с 23

11 Ответ на 8 день как фактор риска ОЛЛ при двух режимах полихимиотерапии у детей Карачунский А И , Фечина Л Г , Дудкин С А , Лаврухин Д Б , Мансурова Е Г , Рогачева Е Р , Стренева О В , Сухачева М В Гематология и трансфузиология,,

2003, №2, с 24

12 Особенности инициальных характеристик острого лимфобластного лейкоза у подростков объединенные данные мультицентрового исследования ALL-MB91 и ALL-BFM90 и популяционного анализа в Москве Рогачева Е Р , Дудкин С А , Лаврухин Д Б , Мансурова Е Г , Стренева О В , Сухачева М В , Фечина Л Г , Карачунский А И Гематология и трансфузиология,, 2003, №2, с 25

13 Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у подростков по двум протоколам Стренева О В , Рогачева Е Р , Дудкин С А , Лаврухин Д Б , Мансурова Е Г, Сухачева М В , Фечина Л Г, Карачунский А И Гематология и трансфузиология,, 2003, №2, с 26

14 Ответ на 15 день как фактор риска ОЛЛ при двух режимах полихимиотерапии у детей Фечина Л Г, Дудкин С А , Лаврухин Д Б , Мансурова Е Г , Рогачева Е Р , Стренева О В , Сухачева М В , Карачунский А И Гематология и трансфузиология,, 2003, №2, с 27

15 Fourteen years of experience with a reduced intensity regimen MB-91 for treatment of pediatric ALL in Russia A Karachunskiy, S Dudkin, L Fechina, A Stackelberg, E Rogachiova, D Lavrukhin et al "Pediatric Blood and Cancer", Vol 4, issue 4, 2005, p 414

16 Results of the first Russian randomized multicenter study for treatment of pediatric ALL - ALL-MB-91 vs ALL-BFM-90m A Karachunskiy, S Dudkin, L Fechina, A Stackelberg, E Rogachiova, D Lavrukhin et al "Pediatric Blood and Cancer", Vol 4, issue 4, 2005, p 415

17 Эффективность двух режимов применения L-аспарагиназы у детей с ОЛЛ младше 10 лет в исследовании ОЛЛ-МВ-2002 МЮ Горошкова, О В Алейникова, К С Асланян, Е Р Рогачева, Д Б Лаврухин и др Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии», 2006г , т 5 , № 4 , с 8

18 Ответ на терапию при использовании ПЭГ-аспарагиназы в циторедуктивной фазе лечения ОЛЛ у детей О Ю Фукс, К Л Кондратчик, Н И Пономарева, Е Р Рогачева, Д Б Лаврухин и др Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии», 2006г , т 5, № 4, с 24-25

19 Инициальная нейролейкемия как фактор риска острого лимфобластного лейкоза у детей при терапии " по различным протоколам Е Р Рогачева, Д Б Лаврухин, Л Г Фечина, О В Алейникова, А И Карачунский и др Гематология и трансфузиология, 2007, №5, с 22

20 Прогностическое значение инициального состояния центральной нервной системы у детей с острым лимфобластным лейкозом Е Р Рогачева, Д Б Лаврухин, Л Г Фечина, А И Карачунский и др Гематология и трансфузиология, 2007, №6,с 30

ГДКБ - городская детская клиническая больница ГМУ - государственный медицинский университет ГМ - головной мозг

ДККБ - детская краевая клиническая больница

КДГЦ - краевой детскии гематологический центр

КРКД - Коми-республиканский кардиологический диспансер

МДКБ - Морозовская московская детская клиническая больница

ME - международные единицы

мкл - микролитр, 10"6/л

КМ - костный мозг

МООД - московский областной онкологический диспансер

НИИ ГиПК - научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови

НИИ ДГ - научно-исследовательский институт детской гематологии

НЦМ - Национальный центр медицины

ОДКБ - областная детская клиническая больница

ОКБ - областная клиническая больница

ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ - острый миелобластный лейкоз

ОНЦ РАМН - онкологический научный центр Российской академии медицинских наук

ПХТ - полихимиотерапия

РДКБ - российская детская клиническая больница

РНПЦ ДОГ - республиканский научно-практический центр детской онкологии/гематологии

РНПЦ РМ - республиканский научно-практический центр радиационной медицины

ФГУ ФНКЦ ДГОИ - Федеральный научно-клинический центр детской

гематологии, онкологии и иммунологии

XT - химиотерапия

ЦНС - центральная нервная система

ЦРБ - центральная районная больница

ALL-BFM-90m - модифицированный протокол лечения ОЛЛ кооперативной группы Берлин-Франкфурт-Мюнстер

ALL-MB-91 и ALL-MB-2002 - протоколы лечения ОЛЛ кооперативной группы Москва-Берлин

CR - complete remission (англ ), полная ремиссия

CCR - continuum complete remission (англ ), полная продолжительная ремиссия

EFS - event free survival (англ ), бессобытийная выживаемость

ImRG - промежуточная группа риска

LFU - Lost to follow up (англ ), потеря наблюдения

па - not applicable (англ ) - несравнимо

п s - поп significant (англ ), незначимо

Nonresponder (англ )- рефрактерность к терапии

OS - overall survival (англ ), общая выживаемость

RFS - relapse free survival (англ ), безрецидивная выживаемость

SRG - стандартная группа риска

HRG - высокая группа риска

Заказ № 350/10/07 Подписано в печать 01 10 2007 Тираж 100 экз Уел пд 4

ООО "Цифровичок", теч (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 www cfr ru; e-mail info@cfr ru

v У/