Рецепторы к андрогеновым гормонам в опухолях предстательной железы человека

Савков, Роман Валентинович

Автореферат диссертации по медицине на тему Рецепторы к андрогеновым гормонам в опухолях предстательной железы человека

САВКОВ Роман Валентинович

РЕЦЕПТОРЫ К АНДРОГЕНОВЫМ ГОРМОНАМ В ОПУХОЛЯХ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ЧЕЛОВЕКА

(Клинико-морфологическое исследование)

Специальности: 14.00.40 -урология; 14.00.15 - патологическая анатомия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2005

Работа выполнена на кафедре патологической анатомии и кафедре урологии и оперативной нефрологии медицинского факультета Российского университета дружбы народов.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор В.П. Авдошин, доктор медицинских наук, профессор И.И. Бабиченко.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.В.Борисов,

академик РАЕН, доктор медицинских наук, профессор Г.Г.Автандилов

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт морфологии человека РАМН

Защита диссертации состоится на заседании диссертационного совета Д 215.203.01 при Российском университете дружбы народов по адресу: 117333, г.Москва, ул. Фотиевой, 6.

г. в

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6.

Автореферат разослан «_»_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

И.М. Ордиянц

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Онкологическая, и в том числе онкоурологическая заболеваемость, с каждым годом увеличивается и достигает 23% (Матвеев Б.П., 2003). В большинстве экономически развитых стран мира рак предстательной железы занимает ведущие три места, а в США и Швеции - стоит на первом месте в структуре онкологической патологии (Степанов В.Н., Гориловский Л.М., 1999). В России среди онкологических заболеваний мужчин в 2001 году на первом месте остаются рак легкого и желудка, но из онкоурологических заболеваний рак предстательной железы стал занимать 4 место и составляет 5,9%. С 1991 по 2001 годы в России рак предстательной железы занимает первое место по абсолютному приросту впервые выявленных онкоурологических заболеваний (Матвеев Б.П., 2003).

Смертность от рака простаты в РФ в целом равна 7.0 на 100 000 населения. Изучение показателя динамики смертности от рака простаты за двадцать лет с начала семидесятых до середины девяностых годов, выявило его рост на 45,3% с темпом прироста 2,3% в год (Заридзе Д.Г., 1999). Смертность на первом году жизни при РПЖ составила 23,9% (Матвеев Б.П., 2003). Приведенные цифры свидетельствуют об актуальности исследований по улучшению диагностики и лечения онкоурологических заболеваний (Авдошин В.П. и др., 2003).

Перспективным направлением в данной области исследований является разработка методов ранней диагностики рака, основанных на современных достижениях молекулярной биологии. Пролиферативная и секреторная активность эпителиальных клеток нормальной предстательной железы человека определяется уровнем андрогеновых гормонов в организме. Подобная чувствительность эпителиальных клеток простаты связана со специализированными ядерными рецепторами клеток простаты. Известно, что доброкачественная гиперплазия и рак предстательной железы являются андрогензависимыми, и их развитие связано со снижением уровня тестостерона в пожилом возрасте (Droller M.J., 1997), поэтому, изучение особенностей распределения андрогеновых рецепторов при данном виде патологии представляется весьма актуальным.

В отличие от нормальных эпителиальных клеток, не все анапластические клетки предстательной железы экспрессируют рецепторы к андрогеновым гормонам, и этот факт служит основой для разделения опухолей предстательной железы на андроген - чувствительные и андроген - нечувствительные. Клиническое значение подобной классификации заключается в прогнозировании

эффективности специализированной антиандрогеновой терапии. В то же время, остается дискуссионным вопрос о правомерности подобного лечения при опухолях различных градаций (Colechia M. et al., 1997; Sweat S.D. et al., 1999; Yoshikawa H. et al., 1998).

Исходя из выше изложенного, настоящее иммуногистохимическое исследование особенностей распределения андрогеновых рецепторов в опухолях предстательной железы человека является актуальным и направлено на решение проблемы ранней диагностики и эффективного лечения онкологических заболеваний предстательной железы человека.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы явилось иммуногистохимическое выявление особенностей экспрессии рецепторов к андрогенам при доброкачественной гиперплазии и аденокарциноме предстательной железы человека у пациентов с прогрессирующим характером клинического течения заболевания.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1) проведение сравнительной клинической оценки пациентов с доброкачественной гиперплазией и аденокарциномой предстательной железы, имеющих прогрессирующее течение;

2) изучение особенностей распределения андрогеновых рецепторов в эпителиальных клетках предстательной железы человека: при доброкачественной гиперплазии, простатической интраэпителиальной неоплазии и аденокарциноме простаты;

3) изучить изменения в экспрессии рецепторов к андрогенам в эпителиальных клетках предстательной железы человека при прогрессирующем течении доброкачественной гиперплазии предстательной железы человека;

4) провести анализ экспрессии рецепторов к андрогенам в анапластических клетках эпителиальных клетках при аденокарциноме простаты с быстро прогрессирующим клиническим течением.

Основные результаты и новизна исследования

В работе впервые проведено сравнительное иммуногистохимическое исследование экспрессии рецепторов к андрогенам при доброкачественной гиперплазии и аденокарциноме предстательной железы человека с различным клиническим течением. Подобный подход к изучению эпителиальных клеток предстательной железы позволяет оценить индивидуальные молекулярные изменения в экспрессии рецепторов к стероидным гормонам у больных с

различным клиническим течением заболевания и прогнозировать эффективность антиандрогеновой терапии.

Клинические исследования больных показали, что у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, имеющей прогрессирующих характер течения - достоверно больше объем предстательной железы и повышена в сыворотке крови фракция свободного простатспецифического антигена. При иммуногистохимическом исследовании образцов ткани предстательной железы у пациентов этой группы в эпителиальных клетках желез было выявлено достоверное снижение количества ядер, экспрессирующих рецепторы к андрогенам.

Клинические исследования пациентов с аденокарциномой предстательной железы показали, что при прогрессировании заболевания объем предстательной железы, уровень общего и свободного простат специфического антигена в сыворотке крови превышает аналогичные показатели больных без прогрессирования, при этом в анапластических клетках предстательной железы отмечалось достоверное снижение экспрессии рецепторов к андрогенам.

Теоретическая и практическая значимость работы

В работе показаны молекулярные механизмы, характеризующие процессы прогрессирования онкологических заболеваний предстательной железы человека.

Выявлены особенности чувствительности к стероидным гормонам эпителия предстательной железы при доброкачественной гиперплазии и аденокарциноме, при прогрессировании заболевания. Эти данные помогают направленно применять антиандрогеновую терапию в урологической практике для дифференцированного воздействия на эпителиальные клетки предстательной железы.

Описанное в настоящем исследовании снижение количества клеток, экспрессирующих рецепторы к стероидным гормонам при доброкачественной гиперплазии предстательной железы при прогрессировании заболевания свидетельствует об их малой чувствительности к антиандрогеновой терапии.

Быстро прогрессирующие аденокарциномы предстательной железы человека характеризуются резким снижением экспрессии ядерных рецепторов к андрогенам в анапластических клетках.

Практическая ценность работы

Описанный в настоящей работе иммуногистохимический подход, основанный на количественном определении ядер, экспрессирующих рецепторы к андроненам в эпителиальных клеток предстательной железы человека, позволяет сделать прогноз о характере течения доброкачественной гиперплазии и аденокарциномы простаты и может служить основой для адекватного лечения этих заболеваний.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Экспрессия рецепторов к андрогеновым гормонам в ядрах эпителия предстательной железы человека зависит от степени анапластических изменений клеток в процессе онкогенеза и является прогностическим критерием чувствительности опухолей к антиандрогеновой терапии и процессов прогрессирования опухолевого роста.

2. Количество ядерных рецепторов к андрогеновым гормонам в эпителиальных клетках предстательной железы человека уменьшается по мере нарастания анапластических изменений. Максимальные значения выявляются при доброкачественной гиперплазии, и уменьшаются при простатической интраэпителиальной неоплазии и аденокарциноме.

3. Невысокий уровень экспрессии рецепторов к андрогеновым гормонам (20-40%) при доброкачественной гиперплазии предстательной железы характеризует прогрессирующее клиническое течение данного заболевания.

4. Низкая экспрессия рецепторов к стероидным гормонам при аденокарциноме простаты (15-30%) характерна для анапластических эпителиальных клеток опухолей с прогрессирующим течением заболевания.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на IV Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 23-25 мая 2003; на V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний» Обнинск, 2-3 октября 2003 г.; Второй международной конференции РУДН «Патофизиология и современная медицина» Москва 2004 г.

Апробация диссертации проведена на совместном заседании сотрудников кафедр патологической анатомии, урологии и оперативной нефрологии Российского университета дружбы народов 2004 г.; на научно-практических конференциях Московского областного онкологического диспансера г. Балашиха 2002-2004 гг.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, 1 из них в центральной печати.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, 4-х глав, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа изложена на 129 страницах, содержит 12 рисунков, 18 микрофотографий и 7 таблиц. Список литературы состоит из 252 источников, из них 235 на иностранных языках.

Основное содержание работы

Материал иметоды исследования.

Для осуществления поставленных задач было обследовано 147 пациентов (95 с диагнозом РПЖ и 52 с диагнозом ДГПЖ), которые находились на стационарном лечении в урологическом отделении Московского областного онкологического диспансера г. Балашихи за период с января 1999 по декабрь 2003 года. Всем пациентам было проведено комплексное обследование, включающее клиническое исследование, пальцевое ректальное исследование предстательной железы, трансректальное, либо трансабдоминальное ультразвуковое исследование, уровень общего и свободного простат-специфического антигена в сыворотке крови, пункционную биопсию предстательной железы трансректальным или трансперинеалным доступом. Отдельным больным проводилось рентгенография и сканирование костей скелета. Проводилось цитологическое и гистологическое исследование биопсийного материала. Все процедуры осуществлялись с целью установления диагноза и назначения адекватного лечения пациентам. После установления диагноза РПЖ пациентам осуществляли билатеральную орхэктомию, либо проводили максимальную андрогеновую блокаду.

Иммуногистохимическим методом исследовали рецепторы к андрогенам в гистологическом материале от 108 пациентов (48 - с диагнозом доброкачественная гиперплазия предстательной железы и 60- с диагнозом рак предстательной железы).

Клиническое исследование было традиционным и включало изучение анамнеза, данных объективного исследования, общепринятых в урологии. В настоящем исследовании клиническую стадию РПЖ определяли по международному стандарту стадирования, системе ТКМ ^сИгоеёег Р.Ы. ег а1., 1992; Вовгшск Б.О. ег а1., 1994). Гистопатологическая дифференцировка клеток РПЖ осуществлялась с учетом степени анаплазии клеток (МовгоА Б.К., 1975; ВосИщ А. ег а1., 1982):

Объектом исследования были 147 пациентов в возрасте от 51 до 80 лет с морфологически подтвержденными диагнозами РПЖ и ДГПЖ. Гистологический материал был получен путем пункционной биопсии предстательной железы либо её трансуретральной электрорезекции.

Обработка полученных образцов осуществлялась по стандартной гистологической методике в патологоанатомическом отделении Московского областного онкологического диспансера г.Балашихи. Иммуногистохимические исследования проводились в иммуногистохимической лаборатории кафедры патологической анатомии медицинского факультета Российского университета дружбы народов на базе Госпиталя для ветеранов войн №2 г. Москвы.

Все пациенты были разделены на клинические группы - РПЖ (95 человек) и ДГПЖ (52 пациентов) по результатам клинического исследования. В зависимости от стадии развития РПЖ по системе TNM, пациентов разделили на 4 группы: I клиническая стадия - T1N0M0- 1 пациент, П-я клиническая стадия - T2N0M0- 38 пациентов, III клиническая стадия - Т3^М0, Т3^М„- 35 пациента, IV клиническая стадия - Т^М^ ТзДМ T4NxM1- 21 пациент (Рис. 1).

Процентное распределение пациентов по стадиям

РПЖ IV ст-

риж III ст

24%

РПЖ Ист 28%

Рис.1. Процентное соотношение больных по клиническим стадиям.

Иммуногистохимическим методом (Гуревич Л.Е., Исаков В.А.,1999; Warnke R., Levy R.,1980; Madhabana Sar, 1985) исследовали залитые в парафин кусочки ткани предстательной железы человека от 108 пациентов (48 - с диагнозом доброкачественная гиперплазия предстательной железы и 60- с диагнозом рак предстательной железы). Необходимость пункционной биопсии у пациентов с последующим диагнозом ДГПЖ была обусловлена подозрением на РПЖ на основании клинической симптоматики и высокого уровня прост-специфического антигена в сыворотке крови.

Из фиксированных в нейтральном формалине и залитых в парафин по общепринятой методике образцов ткани предстательной железы делали срезы толщиной 4 мкм и помещали по 3-4 на стекло, обработанное раствором яичного альбумина. Выявление тканевых антигенов проводили авидин-биотиновым методом, в котором биотинилированные вторичные антитела реагируют с соответствующими молекулами пероксидазно-коньюгированного стрептовидина. Метод обладает высокой чувствительностью и позволяет визуально обнаружить места расположения определяемых антигенов. Принцип данного метода заключается в том, что срезы ткани сначала инкубируют с 3% перекисью водорода, чтобы ингибировать эндогенную пероксидазную активность. После промывания срезы обрабатывают биотинилированными анти-кроличьими или анти-мышиными антителами (первичная сыворотка), которые взаимодействуют со специфическими антигенами ткани; затем срезы тщательно промывают и инкубируют с вторичными антителами, которые связываются с первичными антителами. После промывания срезы инкубируют со стрептовидином, меченым пероксидазой. По окончании реакции срезы промывают и окрашивают субстрат хромогенным раствором 3,3-диаминобензидина (ДАБ). Добавление хромогена окрашивает преципитаты тканевых антигенов в коричневый цвет в местах их локализации и позволяет исследовать их в клетках с помощью световой микроскопии.

При фиксации ткани и заключении в парафин происходит изменение стереоструктуры белков и наблюдается так называемое «маскирование» антигенов (Shi S-R et al.,1997). В связи с этим, в качестве «демаскирующего» приема мы использовали нагревание стекол со срезами в микроволновой печи SAMSUNG M 745R\M735R (Гуревич Л.Е., Исаков ВА, 1999).

При постановке иммуногистохимической реакции использовали универсальный DAKO LS AB + kit, пероксидазный (DAKO CORPORAITION USA). В качестве первичных антител применяли мышиные моноклональные антитела к андрогеновому рецептору (Novo Castra Lab. клон NCL-AR-2F12). На

каждом стекле один срез (контрольный) обрабатывали неиммунной мышиной сывороткой ^АКО, США).

При интерпретации результатов распределения продуктов иммуногистохимической реакции учитывали локализацию и интенсивность окрашивания, которую оценивали полуколичественным методом по следующим критериям: (-) - реакция отсутствует, (+) - слабая реакция, (++) - умеренная реакция, (+++) - сильная, выраженная реакция. Для каждого пациента исследовали процентное содержание эпителиальных клеток с умеренной и выраженной реакцией. Всего было исследовано 133 образцов ткани предстательной железы. Анализ окрашенных пероксидазным методом ядер осуществляли при увеличении окуляра 40х. Для количественного анализа на срезах подсчитывали по 300 ядер, количество окрашенных ядер определяли в процентах. Статистическую обработку данных проводили с помощью 1-критерия Стьюдента.

В результате изучения анамнеза и клинического обследования 147 пациентов урологического отделения Московского областного онкологического диспансера г. Балашихи нами выявлены следующие особенности: большую часть больных составляют пациенты с диагнозом РПЖ -95 человек, ДГПЖ -52 пациента. Средний возраст пациентов с диагнозом РПЖ составлял 69,5+0,5 года, средний возраст пациентов с диагнозом ДГПЖ был равен 69,8+1,2 года. Основную группу составляли пациенты со стадиями РПЖ пациентов Т2, ТЗ и Т4. Возрастная характеристика больных исследуемых групп приведена в табл.1.

Таблица 1.

Возрастная характеристика пациентов по диагнозу и стадиям

Возраст ДГПЖ % РПЖ 1ст. РПЖ 11ст, РПЖ Ш ст. РПЖ IV ст. РПЖ всего %

50-59 лет б 12% 0 4 1 3 8 (8%)

60-69 лет 18 35% 0 14 16 7 37 (39%)

70-79 лет 22 41% 1 20 17 9 47 (50%)

80 и более лет 6 12% 0 0 1 2 3 (3%)

Всего 52 100% 1 38 35 21 95 (100%)

Иммуногистохимическне исследования рецепторов к андрогенам в опухолях простаты

Клиническая стадия заболевания, степень анапластических изменений опухолевых клеток, объем опухоли и уровень ПСА в сыворотке крови являются традиционными маркерами, способными предположить прогрессию РПЖ, но они бывают не всегда информативны, и не могут надежно предсказать эффективность лечения у конкретного пациента. В течение последних лет, интенсивно изучаются молекулярные маркеры, участвующие в генетических процессах онкогенеза при РПЖ. В сравнении с традиционными маркерами исследуются мутации, амплификации или другие повреждения соответствующих генов или экспрессия их белков. Поскольку андрогены действуют через андрогеновые рецепторы, уровень их экспрессии при РПЖ может иметь прогностическое значение при назначении гормональной терапии. В настоящем исследовании было проведено иммуногистохимическое изучение распределения рецепторов к андрогенам в опухолях предстательной железы человека. Для проведения иммуногистохимических исследований пациенты (48 пациентов с диагнозом ДГПЖ и 60 пациентов с диагнозом РПЖ) были разделены на 4 группы. 28 пациентов с диагнозом ДГПЖ - составляли первую группу без развития осложнений и прогрессирования заболеваний, 20 пациентов с диагнозом ДГПЖ составили вторую группу с такими осложнениями как острая задержка мочи, быстрый рост, большой объем предстательной железы по данным УЗИ. Третью группу больных составили 30 больных с локализованным РПЖ и клинической стадией Т2- С опухолью в пределах капсулы предстательной железы, без регионарных и отдаленных метастазов. В четвертую группу были включены 30 пациентов с местнораспространенным и генерализованным РПЖ (Т3-Т4), с прорастанием опухоли в окружающие предстательную железу органы и ткани, а также больные с множественными метастазами.

Иммуногистохимическне исследования проводились на 133 образцах ткани предстательной железы с ДГПЖ - от 48 больных (40 ТУЭР и 8 биопсий), РПЖ- 60 больных (3 ТУЭР и 57 биопсий), в 25 случаях были выявлены участки ПИН (15 при ТУЭР и 10 биопсий) у пациентов с ДГПЖ и РПЖ.

Средний возраст пациентов первой группы составил 70,5±1,5 года, второй группы - 69,1±2,1 лет (Рис. 2).

Рис. 2. Средний возраст пациентов с ДГПЖ и РПЖ.

При ультразвуковом обследовании объем предстательной железы у пациентов первой группы составлял 61,4±4,3 см3, второй - 72,7±12,8 см3 (Рис. 3).

Уровень простат-специфического антигена у пациентов первой группы был равен 8,12±1,26 нг/мл, второй группы - 10,96±2,36 нг/мл. Показатели фракции свободного ПСА составляли соответственно 0,88±0,14 нг/мл и 2,75±0,51 нг/мл (Рис. 4).

Рис. З.Объем предстательной железы в см3 у пациентов с ДГПЖ и РПЖ.

Рис. 4. Показатели содержания общего ПСА в сыворотке крови пациентов с ДГПЖ и РПЖ.

Рис. 5. Показатели содержания фракции свободного ПСА в сыворотке крови пациентов с ДГПЖ и РПЖ.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы характеризуется пролиферацией эпителиальных и стромальных клеток простаты, в результате которой формируются крупные узлы в периуретральной области предстательной железы.

При количественном иммуногистохимическом исследовании образцов ДГПЖ пациентов первой группы без прогрессированя положительная реакция на андрогеновые рецепторы отмечалась в ядрах секреторных клеток желез и соответствовала 80,1± 13,7%. В случаях прогрессирования ДГПЖ, среднее количество окрашенных ядер было достоверно (Р<0,05) снижено и составляло 32,6±12,0%, рис. 6.

Рис. 6. Процентное содержание рецепторов к андрогенам у пациентов с ДГПЖ, ПИН и РПЖ различных клинических групп.

Таким образом, проведенные иммуногистохимические исследования выявили снижение количества рецепторов к андрогенам в секреторных клетках при ДГПЖ у пациентов с прогрессирующим характером течения заболевания.

Простатическая интраэпителиальная неоплазия

В качестве предракового процесса в предстательной железе выделяют простатическую интраэпителиальную неоплазию. В наших иммуногистохимических исследованиях было выявлено 25 клинических случаев с фокусами ПИН в биопсиях и кусочках предстательной железы после ТУЭР, при этом 6 случаев выявлено при ДГПЖ и в 19 случаях на фоне АК. При оценке чистоты выявления ПИН по группам больных, нам не удалась обнаружить какой либо закономерности, так ПИН выявлялась как в случае прогрессирования заболевания (вторая и четвертая группа больных-13 случаев), так и у пациентов первой и третьей группы (12 случаев).

В настоящее время выявляется несколько видов ПИН: плоский, пучковый, микропапиллярный, криброзный (Соловьев Ю.Н., Казанцева ИА, 2002; Вовлек Б.О., 1995).

Неоплазия эпителия при ПИН характеризуется увеличением числа клеток и многослойностью распределения эпителия желез, наличием крупных ядрышек и увеличением количества ядерного хроматина. Простатическая интраэпителиальная неоплазия на обычных срезах окрашенных гематоксилином и эозином практически неотличима от высокодифференцированной

аденокарциномы, и часто является признаком того, что рядом в данной предстательной железе располагается аденокарцинома (Беечек Б.О., 1987).

При иммуногистохимическом исследовании андрогеновых рецепторов в фокусах простаты с ПИН у пациентов отмечается положительная реакция в ядрах секреторных эпителиальных клеток.

Количественный анализ ядер с положительной реакцией на рецепторы к андрогенам в клетках ПИН, выявил достоверные различия (Р<0,05) между пациентами первой-третьей и второй-четвертой группами, и составляли соответственно 67,1±7,7% и 39,0+9,8% (См. рис. 6). Таким образом, несмотря на сходное гистологическое строение фокусов ПИН у пациентов различных групп, в случаях прогрессирования заболевания эпителиальные клетки ПИН содержат достоверно меньше рецепторов к андрогенам.

Аденокарцинома предстательной железы

Данную группу исследований составляли 60 больных с РПЖ. 30 пациентов с аденокарциномой предстательной железы без прогрессирования и 30 пациентов с прогрессированием рака простаты. Последнюю группу составляли пациенты, которым после выявления АК, осуществляли ТУЭР для восстановления самостоятельного диуреза после эпицистостомы по поводу острой задержки мочи; наблюдались множественные метастазы в кости и паховые, тазовые и парааортальные лимфатические узлы; отмечалась инвазия капсулы простаты, шейки мочевого пузыря, через год были выявлены множественные костные метастазы.

Аденокарциномы без прогрессирования. Были исследованы биопсии от 30 больных. Этот тип аденокарцином характеризуется полиморфными, но дифференцированными железами. В опухоли много соединительной ткани, формируются поля сливающихся друг с другом желез. Ядра больше чем в клетках при доброкачественной гиперплазии простаты и имеют различную форму. Хроматин конденсируется по периферии. Наличие большого ядрышка в секреторных клетках является основным важным критерием в диагностике аденокарциномы, кроме того, для железистых структур при аденокарциноме характерно отсутствие базального слоя клеток и базальной мембраны.

Аденокарциномы с прогрессированием и осложнениями по гистологическому строению также составляли хорошо дифференцированные, умереннодифференцированные и низко дифференцированные формы. По своему гистологическому строению аденокарциномы этой группы больных соответствовали ранее описанным морфологическим признакам у пациентов без резкого прогрессирования заболевания.

Количественный анализ распределения рецепторов к андрогенам выявил высокий уровень их экспрессии 59,0±13,5% (около 40-70%) в ядрах анапластических эпителиальных клеток предстательной железы пациентов третьей группы. У пациентов четвертой группы был выявлен невысокий уровень экспрессии рецепторов к андрогенам (около 15-30%). Среднее количество ядер в анапластических клетках с положительной иммуногистохимической реакцией на рецепторы к андрогенам было достоверно ниже по сравнению с пациентами группы 3 и соответствовало 20,1±12,4% (Р<0,05), см. рис. 6.

Таким образом, иммуногистохимическое окрашивание образцов ткани ДГПЖ и РПЖ на рецепторы к андрогенам и определение в них процентного количества положительно окрашенных ядер по нашим данным имеет важное клиническое значение в отношении прогноза этих распространенных заболеваний и, скорее всего, эффективности антиандрогеновой терапии.

выводы

1. Сравнительное иммуногистохимическое исследование рецепторов к андрогенам при доброкачественной гиперплазии и аденокарциноме предстательной железы человека позволяет оценить индивидуальные молекулярные изменения в их экспрессии у пациентов с различным клиническим течением заболевания и прогнозировать эффективность антиандрогеновой терапии.

2. Клинические исследования больных с аденомой предстательной железы человека показали, что у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, имеющей прогрессирующих характер течения больше объем предстательной железы, а в сыворотке крови повышена фракция свободного простат-специфического антигена.

3. Иммуногистохимическое исследование образцов ткани доброкачественной гиперплазии предстательной железы пациентов с прогрессированием заболевания, выявило достоверное снижение (до 20-40%) в эпителиальных клетках количества ядер с рецепторами к андрогенам.

4. Клинические исследования пациентов с аденокарциномой предстательной железы показали, что при прогрессировании заболевания объем предстательной железы, уровень общего и свободного простат-специфического антигена в сыворотке крови превышает аналогичные показатели больных без прогрессирования.

5. Анапластические эпителиальные клетки при аденокарциноме предстательной железы с прогрессирующим течением заболевания характеризуются низким уровнем экспрессии рецепторов к андрогеновым гормонам (15-30% положительно окрашенных клеточных ядер).

6. Количество ядерных рецепторов к андрогеновым гормонам в эпителиальных клетках предстательной железы человека уменьшается по мере нарастания анапластических изменений. Максимальные значения выявляются при доброкачественной гиперплазии, и затем уменьшаются при простатической интраэпителиальной неоплазии и аденокарциноме.

7. Иммуногистохимическое исследование рецепторов к андрогенам в предстательной железе человека является дополнительным диагностическим показателем чувствительности опухолей к антиандрогеновой терапии и процессов прогрессирования опухолевого роста.

Практические рекомендации

1. Иммуногистохимические исследования рецепторов к андрогенам могут служить дополнительным критерием для прогнозирования клинического течения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Высокий уровень экспрессии рецепторов (70-90%) свидетельствует о лучшем прогнозе по сравнению с низким уровнем экспрессии рецепторов (20-40%).

2. Проведение иммуногистохимических исследований аденокарцином предстательной железы позволяют оценить особенности чувствительности к стероидным гормонам анапластического эпителия предстательной железы. Снижение уровня экспрессии рецепторов к андрогенам до 15-30% клеток может свидетельствовать о прогрессировании заболевания.

3. Применение дополнительных дифференциально-диагностических молекулярных методик по определению рецепторов к андрогеновым гормонам в предстательной железе человека, позволяет направленно применять антиандрогеновую терапию в урологической практике для дифференцированного воздействия на эпителиальные клетки предстательной железы.

Списокнаучньхработ, опубликованньхпо теме диссертации

1. HLDF - универсальный маркер для молекулярной диагностики неопластических изменений в предстательной железе человека. Труды межведомственного научного совета по экспериментальной и прикладной физиологии «Системные аспекты физиологических функций», 2002, Т.11, с. 209. (Соавт. Бабиченко И.И., Гундорова Л.В., Драницына СМ., Костанян ИА.).

2. Сывороточный и тканевой простат-специфический антиген при доброкачественной гиперплазии, ПИН и аденокарциноме предстательной железы человека. Тез. IV Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 23-25 мая 2003 г., с. 182. (Соавт. Гундорова Л.В., Бабиченко И.И.).

3. Фактор дифференцировки промиелоцитарных лейкозных клеток человека (ЬЩ) - новый маркер апоптоза в опухолях предстательной железы «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний»: Материалы V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, Обнинск, 2-3 октября 2003 г. Обнинск: МРНЦ РАМН, 2003, с. 19-20. (Соавт. Бабиченко И.И., Костанян И.А., Драницына СМ., Гундорова Л В.).

4. Особенности распределения рецепторов к андрогеновым гормонам в опухолях предстательной железы человека. «Патофизиология и современная медицина»: Материалы Второй международной конференции. - М.: Изд-во РУДН, 2004.-С.332-334.(Соавт. Бабиченко И.И.)

5. Иммуногистохимические исследования рецепторов к андрогеновым гормонам в опухолях предстательной железы человека. Вестник РУДН, 2004, № 3, с. 104-106 (Соавт. Бабиченко И.И.).

6. Заболеваемость, смертность и методы специализированного лечения рака предстательной железы в Московской области за последнее десятилетие. «Онкология теория и практика». Сборник научно-практических материалов. ГУЗ, Московский областной онкодиспансер г. Балашиха, 2004. - С.23-24. (Соавт. Р.Ф.Савкова).

Савков Роман Валентинович (Россия)

Иммуногистохимические исследования рецепторов к андрогеновым гормонам в опухолях предстательной железы человека.

Проведено сравнительное иммуногистохимическое изучение распределения рецепторов к андрогенам при доброкачественной гиперплазии (ДГПЖ) и аденокарциноме (АК) предстательной железы человека с различным клиническим течением.

Иммуногистохимическое изучение рецепторов к андрогеновым гормонам проводили на образцах ткани предстательной железы, полученных от 48 пациентов; 28- пациентов с диагнозом ДГПЖ без развития осложнений и прогрессирования заболевания (первая группа); 20- пациентов с прогрессированием заболевания либо, развитием осложнений.

При количественном иммуногистохимическом исследовании образцов ДГПЖ пациентов первой группы, положительная реакция на андрогеновые рецепторы отмечалась в ядрах секреторных клеток желез и соответствовала 80,1±13,7 % (70-90%). В случаях прогрессирования ДГПЖ, среднее количество окрашенных ядер было достоверно (Р<0,05) снижено и составляло 32,6± 12,0% (20-40%).

Аденокарциному предстательной железы исследовали у 60 больных: 30 пациентов с аденокарциномой предстательной железы без прогрессирования (третья группа) и 30 пациентов с прогрессированием рака простаты (четвертая группа).

Количественный анализ распределения рецепторов выявил высокий уровень экспрессии рецепторов к андрогеновым гормонам 59,0+13,5% (около 4070%) в железах простаты третьей группы больных без прогрессирования и достоверные различия по сравнению с пациентами 4 группы (Р<0,05). В случаях прогрессирования РПЖ у пациентов 4 группы, среднее количество ядер клеток с положительной иммуногистохимической реакцией на рецепторы к андрогенам было достоверно ниже по сравнению с пациентами группы 3 и соответствовало 20,1+12,4% (около 15-30%).

Сравнительное иммуногистохимическое исследование при доброкачественной гиперплазии и аденокарциноме предстательной железы человека позволяет оценить индивидуальные изменения в экспрессии андрогеновых рецепторов у пациентов с различным клиническим течением заболевания и прогнозировать эффективность антиандрогеновой терапии.

IMMUNOHISTOCHEMICAL INVESTIGATION OF ANDROGEN RECEPTORS DISTRIBUTION IN BPHAND PROSTATE ADENOCARCINOMA Savkov Roman .V. (Russia)

Immunohistochemical examination was carried out to investigate the expression of androgen receptors antigens in epithelial cells of prostate at benign prostate hypertrophy and adenocarcinoma with or without progression.

The positive reaction on androgen receptors was marked 80,1+13,7 % (70-90%) in immunohistochemical researches of BPH samples in patients without progression. The average quantity of the stained nucleuses was authentically reduced 32,6+12,0% (20-40%) in cases with progression.

There were 59,0+13,5% (40-70%) stained cells in prostate adenocarcinoma without progression, in other cases the average quantity of nuclear androgen receptors corresponded - 20,1+12,4% (15-30%).

Thus, in our researches the heterogeneity of cells populations in prostate tumors shows depending on sensitivity to anti-androgen therapy.

Подписано в печать 30.07.04. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Усл. печ. л. 1. 25 Заказ 17

Типография Издательства РУДН 117923, ГСП-1, г. Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3

1873

16 ФЕВ

Оглавление диссертации Савков, Роман Валентинович :: 2005 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. РОЛЬ АНДРОГЕНОВ И ИХ РЕЦЕПТОРОВ В ПРОЦЕССАХ ОНКОГЕНЕЗА ОПУХОЛЕЙ

ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

1.1.1. Половые гормоны п процессы онкогепеза.

1.1.2. Рецепторы к андрогенам в предстательной железе человека

1.1.3. Морфологические характеристики рецепторов к андрогеиовым гормонам

1.2. АНТИАНДРОГЕНОВАЯ ТЕРАПИЯ ОПУХОЛЕЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ЧЕЛОВЕКА

1.2.1. Аитиандрогеновая терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы

1.2.2. Гормональная терапия рака предстательной железы

1.2.3. Механизмы развития резистентности опухолей к гормональной терапии

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛ И МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений

2.2. Методика гистологических и иммупогнетохимических исследований

ГЛАВА III. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клиническая характеристика больных с онкологической патологией предстательной железы

3.2. Иммуногистохимическне исследования рецепторов к андрогенам в опухолях простаты

3.2.1. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

3.2.2. Простатическая интраэпителиальная неоплазия

Введение диссертации по теме "Урология", Савков, Роман Валентинович, автореферат

Актуальность проблемы

Онкологическая, и в том числе онкоурологическая заболеваемость, с каждым годом увеличивается и достигает 23% (Матвеев Б.П., 2003). В большинстве экономически развитых стран мира рак предстательной железы занимает ведущие три места, а в США и Швеции - стоит на первом месте в структуре онкологической патологии (Степанов В.Н., Гориловский JI.M., 1999). В 2000 году в США было поставлено около 190000 диагнозов и 32000 мужчин погибло от РПЖ (Greenlee R.T. et al., 2000).

В Европе РПЖ находится на втором месте по смертности от рака у мужчин и у Va пациентов РПЖ является причиной смерти (Muller J.O. et al. 1990). Несмотря на значительные успехи в ранней диагностике РПЖ в США и Канаде (Catalona W.J. et al., 1993; Gilliland F. et al., 1994; Trachtenberg J., 1996), более половины мужчин с РПЖ имеют локально - прогрессирующую или метастазирующую формы болезни при постановке диагноза и не могут лечиться оперативно или облучением.

В России среди онкологических заболеваний мужчин в 2001 году на первом месте остаются рак легкого и желудка, но из онкоурологических заболеваний рак простаты стал занимать 4 место и составляет 5,9%. С 1991 по 2001 годы в России рак предстательной железы занимает первое место по абсолютному приросту впервые выявленных онкоурологических заболеваний (Матвеев Б.П., 2003).

Смертность от рака простаты в РФ в целом равна 7.0 на 100 000 населения. Изучение показателя динамики смертности от рака простаты за двадцать лет с начала семидесятых до середины девяностых годов, выявило его рост на 45,3% с темпом прироста 2,3% в год (Заридзе Д.Г., 1999). Смертность на первом году жизни при РПЖ составила 23,9% (Матвеев Б.П., 2003). Приведенные цифры свидетельствуют об актуальности исследований по улучшению диагностики и лечения онкоурологических заболеваний (Авдошин В.П. и др., 2003).

Перспективным направлением в данной области исследований является разработка методов ранней диагностики рака, основанных на современных достижениях молекулярной биологии. Пролиферативная и секреторная активность эпителиальных клеток нормальной предстательной железы человека определяется уровнем андрогеновых гормонов в организме. Подобная чувствительность эпителиальных клеток простаты связана со специализированными ядерными рецепторами клеток простаты. Стероидные гормоны, особенно андрогены играют существенную роль в процессах канцерогенеза ПЖ, но их непосредственное участие в развитии РПЖ до конца не ясно.

Известно, что доброкачественная гиперплазия и рак предстательной железы являются андрогензависимыми, и их развитие связано со снижением уровня тестостерона в пожилом возрасте (Droller M.J., 1997), поэтому, изучение особенностей распределения андрогеновых рецепторов при данном виде патологии представляется весьма актуальным.

В отличие от нормальных эпителиальных клеток, не все анапластические клетки предстательной железы экспрессируют рецепторы к андрогеновым гормонам, и этот факт служит основой для разделения опухолей предстательной железы на андроген - чувствительные и андроген -нечувствительные. Клиническое значение подобной классификации заключается в прогнозировании эффективности специализированной антиандрогеновой терапии. В то же время, остается дискуссионным вопрос о правомерности подобного лечения при опухолях различных градаций (Colechia М. et al.5 1997; Sweat S.D. et al., 1999).

Исходя из выше изложенного, настоящее иммуногистохимическое исследование особенностей распределения рецепторов к андрогеновым гормонам в опухолях предстательной железы человека является актуальным и направлено на решение проблемы диагностики и эффективного лечения онкологических заболеваний предстательной железы человека.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы явилось иммуногистохимическое выявление особенностей экспрессии рецепторов к андрогенам при доброкачественной гиперплазии и аденокарциноме предстательной железы человека у пациентов с прогрессирующим характером клинического течения заболевания.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1) проведение сравнительной клинической оценки пациентов с доброкачественной гиперплазией и аденокарциномой предстательной железы, имеющих прогрессирующее течение;

2) изучение особенностей распределения андрогеновых рецепторов в эпителиальных клетках предстательной железы человека: при доброкачественной гиперплазии, простатической интраэпителиалыюй неоплазии и аденокарциноме простаты;

3) изучить изменения в экспрессии рецепторов к андрогенам в эпителиальных клетках предстательной железы человека при прогрессирующем течении доброкачественной гиперплазии предстательной железы человека;

4) провести анализ экспрессии рецепторов к андрогенам в анапластических клетках эпителиальных клетках при аденокарциноме простаты с быстро прогрессирующим клиническим течением.

Основные результаты и новизна исследования

В работе впервые проведено сравнительное иммуногистохимическое исследование экспрессии рецепторов к андрогенам при доброкачественной гиперплазии и аденокарциноме предстательной железы человека с различным клиническим течением. Подобный подход к изучению эпителиальных клеток предстательной железы позволяет оценить индивидуальные молекулярные изменения в экспрессии рецепторов к стероидным гормонам у больных с различным клиническим течением заболевания и прогнозировать эффективность антиандрогеновой терапии.

Клинические исследования больных показали, что у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, имеющей прогрессирующих характер течения - достоверно больше объем предстательной железы и повышена в сыворотке крови фракция свободного простат-специфического антигена. При иммуногистохимическом исследовании образцов ткани предстательной железы у пациентов этой группы в эпителиальных клетках желез было выявлено достоверное снижение количества ядер, экспрессирующих рецепторы к андрогенам.

Клинические исследования пациентов с аденокарциномой предстательной железы показали, что при прогрессировании заболевания объем предстательной железы, уровень общего и свободного простат-специфического антигена в сыворотке крови превышает аналогичные показатели больных без прогрессирования, при этом в анапластических клетках предстательной железы отмечалось достоверное снижение экспрессии рецепторов к андрогенам.

Теоретическая и практическая значимость работы

В работе показаны молекулярные механизмы, характеризующие процессы прогрессирования онкологических заболеваний предстательной железы человека.

Выявлены особенности чувствительности к стероидным гормонам эпителия предстательной железы при доброкачественной гиперплазии и аденокарциноме, при прогрессировании заболевания. Эти данные помогают направленно применять антиандрогеновую терапию в урологической практике для дифференцированного воздействия на эпителиальные клетки предстательной железы.

Описанное в настоящем исследовании снижение количества клеток, экспрессирующих рецепторы к стероидным гормонам при доброкачественной гиперплазии предстательной железы при прогрессировании заболевания свидетельствует об их малой чувствительности к антиандрогеновой терапии.

Быстро прогрессирующие аденокарциномы предстательной железы человека характеризуются резким снижением экспрессии ядерных рецепторов к андрогенам в анапластических клетках.

Практическая ценность работы

Описанный в настоящей работе иммуногистохимический подход, основанный на количественном определении ядер, экспрессирующих рецепторы к андроненам в эпителиальных клеток предстательной железы человека, позволяет сделать прогноз о характере течения доброкачественной гиперплазии и аденокарциномы простаты и может служить основой для адекватного лечения этих заболеваний. 1

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Экспрессия рецепторов к андрогеновым гормонам в ядрах эпителия предстательной железы человека зависит от степени, анапластических изменений клеток в процессе онкогенеза и является прогностическим критерием чувствительности опухолей к антиандрогеновой терапии и процессов прогрессирования опухолевого роста.

2. Количество ядерных рецепторов к андрогеновым гормонам в эпителиальных клетках предстательной железы человека уменьшается по мере нарастания анапластических изменений. Максимальные значения выявляются при доброкачественной гиперплазии, и уменьшаются при простатической интраэпителиальной неоплазии и аденокарциноме.

3. Невысокий уровень экспрессии рецепторов к андрогеновым гормонам (20-40%) при доброкачественной гиперплазии предстательной железы характеризует прогрессирующее клиническое течение данного заболевания.

4. Низкая экспрессия рецепторов к стероидным гормонам при аденокарциноме простаты (15-30%) характерна для анапластических эпителиальных клеток опухолей с прогрессирующим течением заболевания.

Заключение диссертационного исследования на тему "Рецепторы к андрогеновым гормонам в опухолях предстательной железы человека"

выводы

1. Сравнительное иммуногистохимическое исследование рецепторов к андрогенам при доброкачественной гиперплазии и аденокарциноме предстательной железы человека позволяет оценить индивидуальные молекулярные изменения в их экспрессии у пациентов с различным клиническим течением заболевания и прогнозировать эффективность антиандрогеновой терапии.

2. Клинические исследования больных с аденомой предстательной железы человека показали, что у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, имеющей прогрессирующих характер течения больше объем предстательной железы, а в сыворотке крови повышена фракция свободного простат-специфического антигена.

3. Иммуногистохимическое исследование образцов ткани доброкачественной гиперплазии предстательной железы пациентов с прогрессированием заболевания, выявило достоверное снижение (до 20-40%) в эпителиальных клетках количества ядер с рецепторами к андрогенам.

4. Клинические исследования пациентов с аденокарциномой предстательной железы показали, что при прогрессировании заболевания объем предстательной железы, уровень общего и свободного простат-специфического антигена в сыворотке крови превышает аналогичные показатели больных без прогрессировать.

5. Анапластические эпителиальные клетки при аденокарциноме предстательной железы с прогрессирующим течением заболевания характеризуются низким уровнем экспрессии рецепторов к андрогеновым гормонам (15-30% положительно окрашенных клеточных ядер).

6. Количество ядерных рецепторов к андрогеновым гормонам в эпителиальных клетках предстательной железы человека уменьшается по мере нарастания анапластических изменений. Максимальные значения выявляются при доброкачественной гиперплазии, и затем уменьшаются при простатической интраэпителиальной неоплазии и аденокарциноме.

7. Иммуногистохимическое исследование рецепторов к андрогенам в предстательной железе человека является дополнительным диагностическим показателем чувствительности опухолей к антиандрогеновой терапии и процессов прогрессирования опухолевого роста.

Практические рекомендации

1. Иммуногистохимические исследования рецепторов к андрогенам могут служить дополнительным критерием для прогнозирования клинического течения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Высокий уровень экспрессии рецепторов (70-90%) свидетельствует о лучшем прогнозе по сравнению с низким уровнем экспрессии рецепторов (20-40%).

2. Проведение иммуногистохимических исследований аденокарцином предстательной железы позволяют оценить особенности чувствительности к стероидным гормонам анапласитеского эпителия предстательной железы. Снижение уровня экспрессии рецепторов к андрогенам до 15-30% клеток может свидетельствовать о прогрессировании заболевания.

3. Применение дополнительных дифференциально-диагностических молекулярных методик по определению рецепторов к андрогеновым гормонам в предстательной железе человека, позволяет направленно применять антиандрогеновую терапию в урологической практике для дифференцированного воздействия на эпителиальные клетки предстательной железы.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Савков, Роман Валентинович

1. Авдошин В.П., Колесников Г.П., Родоман В.Е., Макаров О.В., Андрюхин М.И. Лечение рака предстательной железы. // М. Из-во РУДН.-2003.-41 с.

2. Бялик В.В., Пинчук В.Г. Патологическая анатомия и ультраструктура нодозной гиперплазии и рака предстательной железы // Киев: Наукова думка .-1977.- 165 с.

3. Гориловский Л.М. Заболевания предстательной железы в пожилом возрасте.//М., 1999. 120 с.

4. Заридзе Д.Г. Эпидемиология рака простаты//Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний Материалы 3-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ. М.- 1999.-С.З.

5. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Франк Г.А. Простатический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы. М.: Медпресс. 1999.- 143 с.

6. Ю.Матвеев Б.П. Статистика онкоурологических заболеваний. // «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний»: Материалы V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. Обнинск: МРНЦ РАМН.- 2003.- С. 98.

7. П.Сергиенко Н.Ф., Романов К.Е., Малышев Н.Н. Успехи и неудачи диагностики рака предстательной железы. // Материалы пленума правления Российского общества урологов. 1999. С129-130.

8. Соловьев Ю.Н., Казанцева И.А. Патология предстательной железы. // Ракпредстательной железы. / Ред. Е.Н.Кушлинский, Ю.Н.Соловьев, М.Ф.Трапезникова.-М.: Изд. РАМН. 2002. - С. 33-56.

9. З.Степанов В.Н., Гориловский JT.M. Рак предстательной железы // Пленум правления Российского общества урологов. Материалы. Омск. 1999. -С.5-24.

10. Н.Степанов В.Н., Теодорович О.В., Чеченин М.Г., Габдурахманов И.И. Значение мультифокальной биопсии в ранней диагностике рака предстательной железы. // Сборник материалов Пленума Всероссийского общества урологов. М. 1999. С. 133-134.

11. Трапезникова М.Ф. Дифференциальная диагностика рака предстательной железы. // Рак предстательной железы. / Ред. Е.Н.Кушлинский, Ю.Н.Соловьев, М.Ф.Трапезникова.-М.: Изд. РАМН. 2002. - С 261-268.

12. Трапезникова М.Ф., Шолохов В.Н., Диагностика рака предстательной железы. // Рак предстательной железы. / Ред. Е.Н.Кушлинский, Ю.Н.Соловьев, М.Ф.Трапезникова.-М.: Изд. РАМН. 2002. - С. 179-204.

13. Шабад JT.M. Предрак в экспериментально-морфологическом аспекте// М. Медицина.- 1967.- С.275-286.

14. Aaltomaa S., Lipponen P., Eskelinen M. et al. Prognostic value and expression of p21 (wafl/cipl) protein in prostate cancer. // Prostate. 1999. - V.39. - P. 815.

15. Adler H.I., McCurdy M.A., Kattan M.W. et al. Elevated levels of circulating interleukin-6 and transforming grows factor-beta 1 in patients with metastatic prostate cancer. // J. Urol. 1999. - V. 161. - P. 182-187.

16. Alarid Т.Е., Rubin J.S., Young P. et al. Keratinocyte growth factor functions in epithelial induction during seminal vesicle developmrnt. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - V.91. - P.1074-1078.

17. Balk S.P. Androgen receptor as a target in androgen-independent prostate cancer. // Urology. 2002. -V. 60(3 Suppl 1). -P.132-138.

18. Bartsch G., Rittmaster R.S., Klocker H. Dihydrotestosterone and the concept of 5a-reductase inhibition in human benign prostatic hyperplasia. // Eur. Urol. -2000. V.37. - P.367-380.

19. Baumann C.T., Lim C.S., Hager G.L. Intracellular localization and trafficking of steroid receptors. // Cell. Biochem. Biophys. 1999. - V.31. - P.l 19-127.

20. Beato M., Sanchez- Pacheco A. Interaction of steroid hormone receptors with the transcription initiation complex. // Endocr. Rev. 1996. - V.17. — P.587-609.

21. Bentel J.M., Tilley W.D. Androgen receptors in prostate cancer. // J. Endocrinol. 1996.-V. 151.-P. 1-11.

22. Berry S.J., Coffey D.S., Walsh P.C. The development of human benign prostatic hyperplasia with age.//J. Urol. 1984.-V. 132.-P.474.

23. Blok L.J., deRuiter P.E., Brinkman A.O. Androgen receptor phosphorylation. // Endocr. Res. -1996. V.22. - P. 197-219.

24. Bocking A., Kiehn J., Heizel-Wach M. Combined histologic grading of prostatic carcinoma. // Cancer. 1982. - V.50, N 2. - P.288-294.

25. Bosland M.C. The role of steroid hormones in prostate carcinogenesis. // J. Natl. Cancer. Inst. Monogr.- 2000. V.27, N 1.- P39-66.

26. Bostwick D.G. High grade prostatic intraepithelial neoplasia. The most likely precursors of prostate cancer. // Cancer/ 1995. - V.75, N 7. - P. 1823-1836.

27. Bostwick D.G., Brawer M.K. Prostatic intra-epithelial neoplasia and early invasion in prostate cancer // Cancer.- 1987.- V.58.- P.788.

28. Bostwick D.G., Myers R.P., Oesterling J.E. Stading of prostate cancer. // Sem. Surg. Oncol. 1994.-V.10, N 1.-P.60-73.

29. Bracci U., DiSilverio F. Role of cyproterone acetate in urology .//Androgens and Antiandrogens./ Eds. L. Martini., M. Motta. New York: Raven Press. -1977, p. 333-339.

30. Brinkmann A.O., Trapman J. Prostate cancer schemes for androgen escape (news; comment). // Natl. Med. 2000. - V.6. - P.628-629.

31. Brolin J., Skoog L., Ekman P. Immunohistochemistry and biochemistry in detection of androgen, progesterone, and estrogen receptors in benign and malignant human prostatic tissue. // Prostate. 1992. - V.20 - P.281.

32. Bruchovsky N., Klotz L.H., Sadar M. et al. Intermittent androgen suppression for prostate cancer: Canadian prospective trail and related observations. // Mol. Urol. 2000. - V. 4. - P. 191-199.

33. Buchanan G., Irvine R.A., Coetzee G.A., Tilley W.D. Contribution of the androgen receptor to prostate cancer predisposition and progression. // Cancer Metastasis Rev. 2001. - V.20. - P.207-223.

34. Castagnaro M., Yandell D., Dockhorn-Dworniczak B. et al. Androgen receptor gene mutations and p53 gene analysis in advanced prostate cancer. // Verh. Dtsh. Ges. Pathol. 1993.- V.77. - P. 119-123.

35. Catalona W.J. Management of cancer of the prostate. // N. Engl. J. Med. -1994.-V.331.-P. 996-1003.

36. Catalona W.J. Smith D.S., Ratliff T.L., Basler J.W. Detection of organ-confined prostate cancer is increased through prostate-specific antigen-based screening. //JAMA.- 1993.- V.270.- P.948-954.

37. Catalona W.J., Scott W.W. Carcinoma of the prostate. // Campbell's Urology. / Ed. P.C.Walsh, R.F.Gittes, A.D.Perlmutter and T.A.Stamey. Philadelphia. W.B. Saunders Co.- 1986. V.2, p. 1463-1534.

38. Caubet J-F., Tosteson T.D., Dong R.W. et al. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: a meta-analysis of published randomized controlled trails using nonsteroidal antiandrogens. // Urology. 1997. - V.49. - P.71-78.

39. Chamberlain N.L., Driver E.D., Miesfeld R.L. The length and location of CAG trinucleotide repeats in the androgen-receptor N-terminal domain affect transactivation function. // Nucleic Acids. Res.- 1994. V.22. - P.3181-3186.

40. Chan J.M., Stampfer M.J., Giovannucci E. et al. Plasma insulin like growth factor-I and prostate cancer risk: a prospective study. // Science. 1998. -V.279. - P.563-566.

41. Chang A., Yeap В., Davis T. et al. Double-blind, randomized study of primary hormonal treatment of stage D2 prostate carcinoma: flutamide versus diethylstilbestrol. // J. Clin. Oncol.- 1996. V.14. - P.2250-2257.

42. Chang C.S., Kokontis J., Liao S.T. Molecular cloning of human and rat complementary DNA encoding androgen receptors. // Science. 1988. -V.240. — P.324 -326.

43. Chodak G.W., Kranc D.M., Puy L.A. et al. Nuclear localization of androgen receptor in heterogeneous samples of normal prostate, hyperplastic and neoplastic human prostate. // J. Urol. 1992. - V.147. - P. 798-803.

44. Chung L.W.K., Gleave M.E., Hsieh J. et al. Reciprocal mesenchymal-epithelial interaction affecting prostate tumor growth and hormonal responsiveness.// Cancer Surv. 1991.- V. 11. - P.91 -119.

45. Comstock G.W., Gordon G.B., Hsing A.W. The relationship of serum dehyd-roepiandrosterone and its sulfate to subsequent cancer of the prostate. // Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 1993.- V.2.- 219-221.

46. Cooper E.H. Tumor markers in prostatic cancer.// Scand. J. Clin. Lab. Invest. -1991. V.206. - P.42-51.

47. Cotran R.S., Kumar V., Collins T. Robbins. Pathologic basis of disease. / W.B. Sunders Company.-1999. P. 1027.

48. Сох M.E., Debes J.D., Lakhani S., Parsons S.J. Acquisition of neuroendocrine characteristics by prostate tumor cells is reversible: implications for prostatecancer progression. // Cancer Res. 1999. - V. 59. - P.3821-3830.

49. Crawford E.D., Eisenberger M., McCleod D.G., Spaulding J.T., Benson, R., Dorr F.A., Blumenstein B.A., Goodman P.J. A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in prostatic carcinoma. // New Engl. J. Med. -1989.-V. 321, N 11.-P. 419-424.

50. Crawford E.D., Hussain M., DeAntoni E.P. et al. Southwest Oncology Group strategies in prostatic carcinoma. // Sem. Surg. Oncol.- 1995. V.ll. - P.60-64.

51. Culig Z., Hobisch A., Bartsch G., Klocker H. Androgen receptor an update of mechanism of action in prostate cancer. // Urol. Res. 2000. - V.28. — P. 211219.

52. Culing Z., Hobisch A., Cronauer M.V. et al. Androgen receptor activation in prostatic tumor cell lines by insulin-like growth factor-I, keratinocyte growth factor, and epidermal growth factor. // Cancer Res. 1994. - V.54. - P.5474-5478.

53. Culing Z., Hobisch A., Cronauer M.V. et al. Mutant androgen receptor detected in advanced-stage prostate carcinoma is activated by adrenal androgens and progesterone. // Mol. Endocrinol. 1993. - V.7. - P. 1541-1550.

54. Culing Z., Hobisch A., Hittmair A. et al. Hyperactive androgen receptor in prostate cancer: what does it mean for new therapy concepts? // Histol. Histopathol. 1997. - V. 12. - P.781 -786.

55. Cunha C.R., Sugimura Y., Forster B. et al. The role of growth factors in the development and growth of the prostate and seminal vesicle. // Biomed. Pharmacother. 1992. - V.48 (Suppl.). - P. 9-17.

56. Debes J.D., Tindal D.J. The role of androgens and the androgen receptor in prostate cancer. // Cancer Lett. 2002. - V.l87, N 1-2. - P. 1-7.

57. Denis L.J., Whelan P., Carneiro de Moura J.L. et al. Goserelin acetate and flutamide versus bilateral orchidectomy: a phase III EORTC trail (30853). // Urology. 1993.-V.42.-P.119-130.

58. Devgan S.A., Henderson B.E., Yu M.C. et al. Genetic variation of 3 p-hydroxysteroid dehydrogenase type II in three racial/ethnic groups: implications for prostate cancer risk. // Prostate. 1997 - V.33, N 1. - P.9-12.

59. Devonec M., Berger N., Perrin P. Transurethral microwave heating of the prostate-or from hyperthermia to thermotherapy. // J. Endourol. -1991. -V. 5. -P. 129.

60. Digioganni J., Kiguchi K., Frijhoff A. et al. Deregulated expression of insulinlike growth factor 1 in prostate epithelium leads to neoplasia in transgenic mice. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - V.97. - P.3455-3460.

61. Drachenberg D.E., Elgamal A.A., Rowbotham R. et al. Circulating levels of interleukin-6 in patients with hormone refractory prostate cancer. // Prostate. -1999. V. 141. - P. 127-133.

62. Driscott S.G., Taytor S.H. Effects of prenatal maternal estrogen on the male urogenital system. // Obstet. Gynecol. 1980,- V.56.- P.537-542.

63. Droller M.J. Medical approaches to the management of prostate disease. // Br. J. Urol.- 1997.-V.79, N1.- P. 42.

64. Eisenberg M.A., Blumenstein M.D.B.A., Crawford D. et al. Bilateral orchiectomy with or without flutamide for metastatic prostate cancer. // N. Engl. J. Med. 1998. -V.339. - P. 1036-1042.

65. Elo J.P., Kvist L., Leinonen K. et al. Mutated human androgen receptor gene detected in a prostate cancer patient is also activated by estradiol. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - V.80. - P.3494-3500.

66. Eri L.M., Tveter KJ. A prospective, placebo-controlled study of the antiandrogen Casodex as treatment for patients with benign prostatic hyperplasia. // J. Urol.- 1993. V.150. - P. 90.

67. Evans B.A., Harper M.E., Daniells C.E. et al. Low incidence of androgen receptor gene mutations in human prostatic tumors using single strand conformation polymorphism analysis. // Prostate. 1996. - V.28. - P. 162-171.

68. Feigeison H.S., Shames L.S., Pike M.C., et al. Cytochrome P450cl7a gene (CYP17) polymorphism is associated with serum estrogen and progesterone concentrations.// Cancer Res. 1998.- V.58. - P.585-587.

69. Fenton M.A., Shuster T.D., Ferting A.M. et al. Functional characterization of mutant androgen receptors from androgen-independent prostate cancer. // Clinical. Cancer. Research. 1997. - V.3. - P. 1383-1388.

70. Ferrero-Pous M., Hersant A.M., Pecking A. et al. Serum chromogranin-A in advanced prostate cancer. // B.J.U. 2001. - V.88. - P.790-796.

71. Fossa S.D, Aass N., Opjodsmoen S. Assessment of quality of life in patients with prostate cancer. // Semin. Oncol. 1994. - V.21. - P.657-661.

72. Geller J., Albert J.D., Nachtsheim A., Loza D. Comparison of prostate cancer tissue dihydrostestosterone levels at the time of relapse following orchiectomy or estrogen therapy. // J. Urol. 1984. - V.132. - P.693-696.

73. Gilliland F., Becker T.M., Smith A. et al. Trends in Prostate cancer incidence and mortality in New Mexico are consistent with an increase in effective screening. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prevention. 1994.- V.3.- P.105-111.

74. Goldfarb В., Bartkiw Т., Trachtenberg J. Microwave therapy of benign prostatic hyperplasia. // Urol. Clin. North Am.- 1995. V. 22. - P. 431.

75. Gormley G.J., Stoner E., Bruskewitz R.C. et al. The effect of Finasteride in men with benign prostatic hyperplasia. // N. Engl. J. Med. 1992. - V.327. -P.1185.

76. Gottlieb В., Beitel L.K., Lumbroso R. et al. Update of the androgen receptor gene mutations database. // Hum. Mutat. 1999. - V.14. - P. 103-114.

77. Gray A., Feldman H.A., McKinlay J.B., et al. Age, disease and changing sex hormone levels in middle aged men: results of the Massachusetts Male Aging Study. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - V.73. - P. 1016-1025.

78. Greenlee R.T., Murray Т., Bolden S., Wingo P.A. Cancer statistics 2000 CA. // Cancer J.Clin. 2000. - V.50. - P.7-33.

79. Greenlee R.T., Murray Т., Bolden S., Wingo P.A. Cancer statistics. // CA Cancer J. Clin. 2000.- V.50. -P.7-33.

80. Grossmann M.E., Huang H., Tindall D.J. Androgen receptor signaling in androgen-refractory prostate cancer. // J. Natl. Cancer Inst. 2001. - V.93. -P. 1687-1697.

81. Guess H.A. Epidemiology and natural history of benign prostatic hyperplasia. // Urol. Clin. North Am. 1995. - V. 22. - P. 247.

82. Hansson J., Abrahamsson P.A. Neuroendocrine pathogenesis in adenocarcinoma ofthe prostate. // Ann. Oncol. 2001. - V.12. -P.145-152.

83. Harper M.E., Glynne-Jones E., Goddard L. et al. Expression of androgen receptor and growth factors in premalignant lesions ofthe prostate. // J. Pathol. 1998. - V.186. - P.169-177.

84. Hellerstedt B.A., Pienta K.J. The current state of hormonal therapy for prostate cancer. //CA Cancer J. Clin. 2002. - V.52. - P. 154-179.

85. Henshall S.M., Quinn D.I., Lee C.S. et al. Altered expression of androgen receptor in the malignant epithelium and adjacent stroma is associated with early relapse in prostate cancer. // Cancer Res. 2001. - V.61, N 2. - P. 423-427.

86. Hiramatsu M., Maehara I., Ozaki M., Harada N., Orikasa S., Sasano H. Aromatase in hyperplasia and carcinoma of the human prostate. // Prostate.-1997.- V.31.-P.118-124.

87. Ho S.M., Lee K.F., Lane K. Neoplastic transformation ofthe prostate. // Prostate: basic and clinical aspects. / Ed. R.K. Naz. CRC Press Boca Raton. New York, 1997. p.74-114.

88. Hobisch A., Culig Z., Radmayr C. et al. Androgen receptor status of lymph node metastases from prostate cancer. // Prostate. 1996. - V.28. - P. 129-135.

89. Hobisch I.E., Eder Т., Putz W. et al. Interleukin-6 regulates prostate specific protein expression in prostate carcinoma cells by activation of the androgen receptor. // Cancer Res. 1998. - V.58. - P.4640-4645.

90. Holtgrewe H.L., Mebust W.K., Dowd J.B. Transurethral prostatectomy: Practice aspects of the dominant operation in American urology.// J. Urol.-1989.-V. 141.-P. 248.

91. Huggins C., Scott W.W. Bilateral adrenalectomy in prostate cancer. Clinical features and urinary secretion of 17-ketosteroids and estrogen. // Ann.

92. Surg. 1945.-V.122.-P.1031-1041.

93. Huggins С., Hodges C.V. Studies on prostatic cancer; effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. // Cancer Res.-1941.- V. 1. P.293.

94. Huggins C., Stephens R.C., Hodges C.V. Studies on prostatic cancer: the effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. // Arch. Surg. 1941.-V.43.-P.209.

95. Huggins C., Stevens R.A. The effect of castration in benign hypertrophy of the prostate in man. // J. Urol.- 1940. V.43. - P.705.

96. Imperato-McGinley J., Guerrero L., Gautier Т., Peterson, R. E. Steroid 5alpha-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism.//Science. 1974.-V. 186.-P. 1213.

97. Irvine R.A., Yu M.C., Ross R.K., Coetzee G.A. The CAG and GGC microsatellites of the androgen receptor gene are in linkage disequilibrium in men with prostate cancer. // Cancer Res. 1995. - V.55. - P. 1937-1940.

98. Jackson J.A., Waxman J., Spiekerman A.M. Prostatic complications of testosterone replacement therapy. // Arch. Intern. Med. 1989. - V. 149.-P.2365-2366.

99. Janknegt R.A., Abbou C.C., Bartoletti R. et al. Orchidectomy and nilutamide of placebo as treatment of metastatic prostatic cancer in a multinational double-blind randomized trail. // J. Urol. -1993 V.l49. - P.77-83.

100. Janknegt R.A., Maastricht N.L., Crawford E.D., Denver C.O. Long-term efficacy and safety of maximal androgen blockade (MAB) with nilutamide (Anandron) and castration in stage D2 prostatic cancer. // Eur. Urol. 1996. -V.30(Suppl. 2). - P.264.

101. Jenster G., van der Korput H.A., van Vroonhoven C. et al. Domains of the human androgen receptor involved in steroid binding, transcriptional activation, and subcellular localization. //Mol. Endocrinol. 1991. — V.5. -P.1396-1404.

102. Jorgensen Т., Muller C., Kaalhus O. et al. Extent of disease based on initial bone scan: important prognostic predictor for patients with metastatic prostatic cancer. // Eur. Urol. 1995. - V.28. - P.40-46.

103. Joyce R., Fenton M.A., Rode P. et al. High dose bicalutamide for androgen independent prostate cancer: effect of prior hormonal therapy. // J. Urol. 1998.-V.159.-P.149-153.

104. Kabalin J.N., McNeal J.E., Johnstone I.M., Stamey T.A. Serum prostate-specific antigen and the biologic progression of prostate cancer. // Urology. -1995. V.46. - P.65-70.

105. Kaplan S.A. 5-alpha-reductase inhibitors: what role should they play. //

106. Urology.- 2001.- V.58. P.65-70.

107. Kassem N.Y., Neri R.O., Munroc J.S. et al. Effect of flutamide, an antiandrogen, on stage D cancer of prostate. // Clin. Pharmacol. Ther. 1981. -V.29. -P.256.

108. Kemppainen J.A., Malcolm V.L., Sar M., Wilson E.M. Androgen Receptor Phosphorylation, Turnover, Nuclear Transport and Transcriptional Activation. // J. Biol. Chem. 1992. - V.267, N 2. - P. 968-974.

109. Kerr, J. F. R., Searle J. Deletion of cells by apoptosis during castration-induced involution of the rat prostate. // Virchows Arch. (B).-1977. V.13. — P.87.

110. Kimura K., Markowski M., Bowen C., Gelmann E.P. Androgen blocks apoptosis of hormone-dependet prostate cancer cells. //Cancer Res.- 2001. -V.61.-P.5611 5618.

111. Klocker H., Culig Z., Hobisch A. et al. Androgen receptor alteration in prostatic carcinoma. // Prostate. 1994. - V.25. - P.266.

112. Koivisto P., Kononen J., Palmberg C. et al. Androgen receptor gene amplification: a possible molecular mechanism for androgen deprivation therapy failure in prostate cancer. // Cancer Res. 1997. - V.57. - P.314-319.

113. Koivisto P.A., Helin H.J. Androgen receptor gene amplification increases tissue PSA protein expression in hormone-refractory prostate carcinoma. //J. Pathol. 1999.-V.l89.-P.219-223.

114. Kolar Z., Murray P.G., Scott К et al. Relation of Bcl-2 expression to androgen receptor, p21WAFl/CIPl, and cyclin D1 status in prostate cancer. // Mol. Pathol. 2000. V.53. - P.15 -18.

115. Kovi J, Mostofi FK, Heshmat MY, Enterline JP. Large acinar atypical hyperplasia and carcinoma of the prostate // Cancer.- 1988.- V. 61.- P.555-561.

116. Kuil C.W., Berrevoets C.A., Mulder L. Ligand-induced conformational alterations of the androgen receptor analyzed by limited trypsinization. // J. Biol. Chem. 1995. - V.270. - P. 27569-27576.

117. Kyprianou N., Isaacs J.T. Activation of programmed cell death in the rat ventral prostate after castration. // Endocrinology. 1988. - V.122. - P.552.

118. Kyprianou N., Isaacs J.T. Expression of transforming growth factor-P inthe rat ventral prostate during castration-induced programmed cell death. // Mol. Endocrinol.- 1989.- V.3.-P.1515 -1522.

119. Labrie F., Belanger A., Simard J. et al. Combination therapy for prostate cancer. Endocrine and biologic basis of its choice as new standard first-line therapy. // Cancer. 1993. - V.71. - P. 1059-1067.

120. Labrie F., Dupont A., Belanger A. et al. New hormonal therapy in prostatic carcinoma. Combined treatment with an LH-RH agonist and an antiandrogen. // Clin. Invest.Med. 1982. - V.5. - P.267-275.

121. Labrie F., Sugimoto Y., Luu-The V. et al. Structure of human type II 5-alpha-reductase gene. // Endocrinology. 1992.- V.131.-P.1571-1573.

122. Leav I., McNeal J.E., Kwan P.W. et al. Androgen receptor expression in prostate dysplasia (prostatic intraepithelial neoplasia) in the human prostate: an immunohistochemical and in situ hybridization study. // Prostate. 1996. -V.29. - P.137-145.

123. Lee C. Role of androgen in prostate growth and regression: stromal-epithelial interaction. // Prostate. 1996. - V.6. - P. S52-56.

124. Lepor H., Knopp-Maloney G., Sunshine II. A dose titration study evaluating terazosin a selective one-a-day alpha 1 blocker for the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia. // J. Urol. -1990. V. 143. - P. 1393.

125. Lindzey J., Kumar M.V., Grossmann M. et al. Molecular mechanisms of androgen action. // Vitam. Horm. 1994. - V.49.- P.383-432.

126. Lu S., Liu M., Epner D.E. et al. Androgen regulation of the cyclin-dependet kinase inhibitor p21 gene through an androgen response element in the proximal promoter. // Mol. Endocrinol. 1999. - V.13. - P.376 -384.

127. Lu S., Tsai S.Y., Tsai M.J. Regulation of androgen-dependet prostatic cancer cell growth: androgen regulation of CDK2, CDK4, and CKI pi6 genes. // Cancer Res.- 1997. V.57. - P.4111-4116.

128. Lubahn D.B., Joseph D.R., Sullivan P.M. et al. Cloning of human androgen receptor complementary DNA and localization to the X chromosome. // Science.- 1988.- V.240. P.327-330.

129. Lunn R.M., Bell D.A., Mohler J.L. et al. Prostate cancer risk and polymorphism in 17hydroxylase (CYP17) and steroid reductase (SRD5A2).// Carcinogenesis. 1999.- V. 20.-P. 1727-1731.

130. Magi-Galluzzi C., Xu X., Hlatky L., Hahnfeld P., Kaplan I., Hsiao P., Chang C., Loda M. Heterogeneity of androgen receptor content in advanced prostate cancer//Mod. Pathol. (United States).- 1997.-V. 10, N.8.-P.839-845.

131. Makridakis N.M., Ross R.K., Pike M.C. et al. Association of missense substitution in SRD5A2 gene with prostate cancer in African-American and Hispanic men in Los Angeles, USA. // Lancet. 1999. - V.354. - P.975-978.

132. Marcelli M., Cunningham G.R. Hormonal signaling in prostatic hyperplasia and neoplasia. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999.- V. 84.-P.3463-3468.

133. Marcelli M., Ittmann M., Mariani S. et al. Androgen receptor mutations in prostate cancer. // Cancer Res. 2000. - V.60. - P.944-949.

134. Martin A.W., Coffey D.S. The molecular biology, endocrinology and physiology of the prostate and seminal vesicles. // Campbell's Urology. / Ed. P.C. Walsh, A. Bretik, E.D. Vaughan, A.J. Wein. W.S.Saunders, Philadelphia, P.A., 1998. p. 1381-1428.

135. Marton R., Isaacs J., Isaacs W. Differential effects of growth factor antagonists on neoplastic and normal prostatic cells. // Prostate. 1990. - V.17. -P. 327-336.

136. Matsushima H., Goto Т., Hosaka Y. et al. Correlation between proliferation, apoptosis, and angiogenesis in prostate carcinoma and their relation to androgen ablation. // Cancer. 1999. - V.85. - P. 1822-1827.

137. Matzkin H., Soloway M.S. Response to second-line hormonal manipulation monitored by serum PSA in stage D2 prostate carcinoma. // Urology.- 1992.- V.40.-P.78-80.

138. Mazzucchelli R., Montironi R., Santinelli A. et al. Vascular endothelial growth factor expression and capillary architecture in high-grade PIN and prostate cancer in untreated and androgen-ablated pations. // Prostate.- 2000. -V.45. P.72-79.•

139. McGearvey T.W., Stearns M.E. Keratinocyte growth factor and receptor mRNA expression in benign and malignant human prostate. // Exp. Mol. Pathol. 1995. - V.63. - P. 52-62.

140. McLeod D.C., Kolvenbag G.J.C.M. Defining the role of antiandrogens in the treatment of prostate cancer. // Urology. 1996. - V.47(Suppl. 1A). -P.85-89.

141. McLeod D.G. Tolerability of Nonsteroidal Antiandrogens in the treatment of advanced prostatic cancer. // The Oncologist. 1997. - V.2. -P. 18-27.

142. McNeal J.E. Normal histology of prostate // Am. J. Surg. Pathol. -1988.-V.12.-P.619-633.

143. McNeal J.E. Pathology of benign prostatic hyperplasia: insight into etiology. // Urol. Clin. North. Am. 1990. - V. 17. - P. 477-486.

144. Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results ofthe Medical Research Council Trail. // Br. J. Urol. 1997. -V.79. - P.235-246.

145. Miyamoto K.K., McSherry S.A., Dent G.A. et al. Immunohistochemistry of the androgen receptor in human benign and malignant prostate tissue. // J. Urol.- 1993.-V.149.-P.1015.

146. Montgomery B.T., Young C.Y., Bilhartz D.L. et al. Hormonal regulation of prostate-specific antigen (PSA) in the human adenocarcinoma cell line, LN-CaP. // Prostate. 1992. - V.21. - P.63-73.

147. Morote J., Vallejo C., Lorente J.A. et al. Resultados definitivos del bloqueo hormonal completo versus monotherapia en el cancer de prostate metastasico. Implicationes del PSA. // Actas Urol. Esp. 1995. - V.19. -P.604-610.

148. Morris M.J., Scher H.I. Novel strategies and therapeutics for the treatment of prostate carcinoma. // Cancer. 2000. - V.89. - P. 1329-1348.

149. Mostofi F.K. Grading of prostatic carcinoma. // Cancer Chemother. Rep. 1975. - V.59, N 1. - P. 111-117.

150. Moul J.W., Srivastava S., McLeod D.G. Molecular implications ofthe antiandrogen withdrawal syndrome. // Semin. Urol. 1995. - V.13. - P. 157163.

151. Muller J.O., Esteve J., Moller H., Renard H. Cancer in the European Community and its member states. // Eur. J. Cancer. 1990.- V. 26. - P.l 1671256.

152. Nazareth L.V., Weigel N.L. Activation of human androgen receptor through a protein kinase A pathway. // J. Biol. Chem. 1996. - V.271. -P. 19900-19907.

153. Newling D.W.W. European trails and the management of prostate cancer.//Sem. Surg. Oncol. 1995. - V.l 1.-P.65-71.

154. Nomura A., Heilbrun L.K., Stemmermann G.N. et al. Prediagnostic serum hormones and the risk of prostate cancer. // Cancer Res. 1988.-V.48,-P.3515-3517.

155. Oesterling J.E. Prostate specific antigen: a critical assessment of the most useful tumor marker for adenocarcinoma of the prostate. // J. Urol.1991. V. 145. - P.907-923.

156. Oesterling J.E., Chan D.W., Epstein J.I. et al. Prostate-specific antigen in preoperative and postoperative evaluation of localized prostatic cancer treated with radical prostatectomy. // J. Urol. 1988. - V. 139. - P.766.

157. Palmberg C., Koivisto P., Kakkola I. et al. Androgen receptor gene amplification at primary progression predicts response to combined androgen blockade as second line therapy for advanced prostate cancer. // J. Urol. 2000. - V.164.-P.1992-1995.

158. Partin A.W., Oesterling J.E., Epstein J.I., Horton R., Walsh P.C. Influence of age and endocrine factors on the volume of benign prostatic hyperplasia. // J. Urol. 1991. - V. 145. - P.405.

159. PCTCG. (Prostate Cancer Trails Collaborative Group). Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of 22 randomised trails with 3283 deaths in 5710 patients. // Lancet. 1995. - V.346. - P.265-269.

160. Peehl D.M., Wong S.T., Rubin J.S. KGF and EGF differentially regulate the phenotype of prostatic epithelial cells. // Growth Regul. 1996. - V.6. - P. 22-31.

161. Peeling W.B. Phase III studies to compare goserelin (Zoladex) with orchiectomy and with diethylstilboestron in treatment of prostatic carcinoma. // Urology. 1989. - V.33 (Suppl.). - P.45-52.

162. Pertschuk L.P., Macchia R.J., Feldman J.G. et al. Immunocytochemical assay for androgen receptors in prostate cancer: a prospective study of 63 cases with long-term follow-up. // Ann. Surg. Oncol. 1994. - V.l. - P.495.

163. Pertschuk L.P., Schaeffer H., Feldman J.G. et al. Immunostaining for prostate cancer androgen receptor in paraffin identifies a subset of men with a poor prognosis. // Lab. Invest.- 1995. V.73. - P.302-305.

164. Planz В., Wang Q., Kirley S. et al. Andogen responsiveness of stromal cells of the human prostate: regulation of cell proliferation and keratinocyte growth factor by androgen. // J. Urol. 1998. - V.l60. - P. 1850-1856.

165. Prins G.S. Molecular biology of the androgen receptor. // Mayo. Clin. Proc. 2000. - V.75 (Suppl.).- P.S32-S35.

166. Prins G.S., Sklarew R.J., Pertschuk L.P. Image analysis of androgen receptor immunostaining in prostate cancer accurately predicts response to hormonal therapy. // J. Urol. 1998. - V. 159, N 3. - P.641-649.

167. Reichardt J.K., Makridakis N.M., Henderson B.E. et al. Genetic variability of the human SRD5A2 gene: implications for prostate cancer risk. // Cancer Res. -1995. V.55. - P.3973-3975.

168. Reuter V.E. Pathological changes in benign and malignant prostatic tissue following androgen deprivation therapy // Urology. 1997.- V.49 (ЗА Suppl.).-P. 16-22.

169. Rinker-Schaeffer C.W., Partin A.W., Isaacs W.B. et al. Molecular and cellular changes associated with the acquisition of metastatic ability by prostatic cancer cells. // Prostate. 1994. - V.25. - P.249-265.

170. Robinson M.R.G. Aminoglutethimide: medical adrenalectomy in the management of carcinoma of the prostate. A review after 6 years. // Br. J. Urol. 1980.-V.52.-P. 328-329.

171. Ross R., Bernstein L., Judd H. et al. Serum testosteron levels in healthy young black and white men. // J. Nat. Cancer Inst. 1986. - V.76, N 1. - P. 45-48.

172. Ross R.K., Pike M.C., Coetzee G.A. et al. Androgen metabolism and prostate cancer: establishing a model of genetic susceptibility. // Cancer Res.-1998- V.58. P.4497-4504.

173. Ruizeveld de Winter J.A., Janssen P.J.A., Sledeens H.M.E.B. et al. Androgen receptor status in localized and locally progressive hormone refractory human prostate cancer.// Amer. J. Path. 1994. - V.144. - P.735-746.

174. Sadar M.D, Hussain M., Bruchovsky N. Prostate cancer: molecular biology of early progression to androgen independence. // Endocr. Relat. Cancer. 1999. - V.6. - P.487-502.

175. Sadar M.D. Androgen-independent induction of prostate specific antigen gene expression via cross-talk between the androgen receptor and protein kinase A signal transduction pathways. // J. Biol.Chem. 1999. -V.274. - P.7777-7783.

176. Sadar M.D., Gleave M.E. Ligand-independent activation of the androgen receptor by differentiation agent butyrate in human prostate cancer cells. // Cancer Res.-2000. V.60. - P.5825-5831.

177. Sadi M.V., Barrack E.R. Image analysis of androgen receptor immunostaining in metastatic prostate cancer. Heterogeneity as a predictor of response to hormonal therapy. // Cancer. 1993. - V.71. - P.2574-2580.

178. Sadi M.V., Walsh P.C., Barrack E.R. Immunohistochemical study of androgen receptors in metastatic prostate cancer: comparison of receptorcontent and response to hormonal therapy. // Cancer. 1991. — V.67. - P. 30573064.

179. Sar A., Lubahn D.B., French F.S., Wilson E.M. Immunohistochemical localization of the androgen receptor in rat and human tissues. // Endocrinology.- 1990.-V. 127.-P. 3180-3186.

180. Scher H.I., Liebertz C., Kelly W.K. et al. Bicalutamide for advanced prostate cancer: the natural versus treated history of disease. // J. Clin. Oncol. -1997. V.15.-P.2928-2938.

181. Schroeder F.H., Hermanek P., Doms L. The TNM classification of prostate carcinoma.//Prostate. 1992.-V.4,N 1. - P. 129-138.

182. Sciarra F., Toscano V. Role of estrogens in human benign prostatic hyperplasia. // Arch. Androl. 2000.- V.44, N 3.- P.213-220.

183. Scott W.W. What makes the prostate grow? // J. Urol. -1953. V. 70, -P.477.

184. Segawa N., Mori I., Utsunomiya H. et al. Prognostic significance of neuroendocrine differentiation, proliferation activity and androgen receptor expression in prostate cancer. // Pathol. International. 2001 - V.51. - P. 452459.

185. Segawa N., Nakamura M., Shan L. et al. Expression and somatic mutation on androgen receptor gene in prostate cancer. // Int. J. Urol. 2002. -V.9. - P.545-553.

186. Shi S-R., Cote R.J., Taylor C.R. Antigen retrieval immunohistochemistry: past, present, and future // J. Histochem. 1997. - V. 45, N.- P. 327-343.

187. Simental J.A., Sar M., Lane M.V. et al. Transcriptional activation and nuclear targeting signals of the human androgen receptor. // J. Biol.Chem. -1991. -V.266. -P.510-518.

188. Simpson E., Rubin G., Clyne C. et al. Local estrogen biosynthesis in males and females. //Endocr. Relat. Cancer. 1999. - V.6. - P.131-137.

189. Sklarew R., Bodmer S., Pertschuk L. Comparison of microscopic imaging strategies for evaluating immunocytochemical (PAP) steroid receptor heterogeneity. // Cytometry. 1991. - V.l2. -P.207.

190. Sklarew R., Bodmer S., Pertschuk L. Quantitative imaging of immunocytochemical (PAP) estrogen receptor staining patterns in breast cancer sections. // Cytometry. 1990. - V.l 1. - P.359.

191. Small E.J., Carroll P.R. Prostate-specific antigen decline after casodexwithdrawal: evidence for an antiandrogen withdrawal syndrome. // Urology. -1994.-V.43.-P.408-410.

192. Sogani P.C., Whitmore W.F.Jr. Experience with flutamide in previously untreated patients with advanced prostatic cancer. // J. Urol. -1979. V.122. -P.640-643.

193. Stamey T.A., Kabalin J.N. Prostate-specific antigen in the diagnosis and treatment of adenocarcinoma of the prostate. I. Untreated patients. // J. Urol. -1989. V. 141. - P. 1070-1075.

194. Steiner M.S., Barrack E.R. Transforming growth factor pi overproduction in prostate cancer: effects of growth in vivo and in vitro. // Mol. Endocrinol. 1992.-V.5.-P. 15-25.

195. Sweat S.D., Pacelli A., Bergstralh E.J., Slezak J.M., Cheng L., Bostwick D.G. Androgen receptor expression in prostatic intraepithelial neoplasia and cancer.//J. Urology.- 1999a.-V.161, N4.-P. 1229-1232.

196. Sweat S.D., Pacelli A., Bergstralh E.J., Slezak J.M., Cheng L., Bostwick D.G. Androgen receptor expression in prostate cancer lymph node metastases is predictive of outcome after surgery. // J. Urology.- 1999b.-V.161, N4.- P. 1233-1237.

197. Takahashi H., Furusato M., Allsbrook Jr.W.C. et al. Prevalence of androgen receptor gene mutations in latent prostatic carcinoma from Japanese men. // Cancer Res. 1995. - V.55. - P. 1621 -1624.

198. Takeda H., Akakura K., Masai M. et al. Androgen receptor content of prostate carcinoma cells estimated by immunohistochemistry is related to prognosis of patients with stage D2 prostate carcinoma. // Cancer.- 1996. -V.77. P.934-940.

199. Taplin M.E., Bubley G.J., Ко Y.J. et al. Selection for androgen receptor mutations in prostate cancers treated with androgen antagonist. // Cancer Res. -1999.-V.59.-P.2511-2515.

200. Taplin M.E., Bubley G.J., Shuster T.D. et al. Mutation of androgen-receptor gene in metastatic androgen-independent prostate cancer.// N. Engl. J.Med.-1995. V.332. - P. 1393-1398.

201. Taplin M.E., Ho S. The endocrinology of prostate cancer. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001.- V.86, N8.- P.3467-3477.

202. Thompson Т., Timme Т., Kadmon D. et al. Genetic predisposition and mesenchymal-epithelial interactions in ras+myc-induced carcinogenesis in reconstituted mouse prostate. // Mol. Carcinog. 1993. - V.7. - P. 165-179.

203. Tilley W.D., Buchanan G., Hickey Т.Е., Bentel J.M. Mutations in the androgen receptor gene are associated with progression of human prostate cancer to androgen independence. // Clin. Cancer. Res. 1996. - V.2. - P.277-285.

204. Tilley W.D., Lim-Tio S.S., Horsfall D.J. et al. Detection of discrete androgen receptor epitopes in prostate cancer by immunostaining: measurement by color video image analysis. // Cancer Res. 1994. - V.54. -P.4096-4102.

205. Trachtenberg J. Appraisal of current therapies for prostate cancer. // Eur. Urol.- 1996.- V.29 (Soppl. 2).- P.l 10-113.

206. Trachtenberg J. The treatment of metastatic prostate cancer with a potent luteinizing hormone releasing hormone analogue. // J. Urol. 1983. - V.129. -P.l 149-1152.

207. Trapman J., Cleutjens K.B. Androgen- regulated gene expression in prostate cancer. // Seminars in Cancer Biology. 1997. - V.8. - P.29 -36.

208. Tsugaya M., Harada N., Tozawa K. et al. Aromatase mRNA levels in benign prostatic hyperplasia and prostate cancer. // Int. J. Urol. 1996. - V.3. - P.292-296.

209. Tsuji M., Kanda K., Murakami Y. et al. Biologic markers in prostatic intraepithelial neoplasia: immunohistochemical and cytogenetical analyses. // J. Med. Invest. 1999. - V.46. - P.35-41.

210. Ueda Т., Bruchovsky N., Sadar M.D. Activation of androgen receptor N-terminal domain by interleukin-6 via МАРК and STAT3 2002 signal transduction pathways. // J. Biol. Chem. 2002. V.277. - P.7076-7085.

211. Van der Kwast Т.Н., Schalken J.R., Ruizeveld de Winter J.A. et al. Androgen receptors in endocrine-therapy-resistant human prostate cancer. // Int. J. Cancer. 1991. - V.48. - P.189-193.

212. Vermeulen A. The physical state of testosterone in plasma. // The Endocrine Function of the Testis. /Ed. V.H. James, M. Serio, L. Maratini. Academic Press, New York, NY, 1973. p. 157-170.

213. Verreault H., Dufort I., Simard J., et al. Dinucleotide repeat polymorphisms in HSD3B2 gene.//Hum. Mol. Genet. 1994.- V.3.- P.384.

214. Visakorpi Т., Hyytinen E., Koivisto P. et al. In vivo amplification of the androgen receptor gene and progression of human prostate cancer. // Nat. Genet. 1995. - V.9. - P.401-406.

215. Walsh P.C. Treatment of benign prostatic hyperplasia // N.Engl. J.Med.1996.-V.335.-P. 586.

216. Warnke R., Levy R. Detection of T and В cell antigens with hybridoma monoclonal antibodies. A biotin-avidin-horseradish peroxidase method // J. Histochem. Cytochem. 1980. - V. 28. - P. 771.

217. Westin P., Stattin P., Damber J.-E., Bergh A. Castration therapy rapidly induces apoptosis in a minority and decreases cell proliferation in a majority of human prostatic tumors. // Am. J. Pathol. 1995. - V.146. - P. 1368.

218. Wikstrom P., Bergh A., Damber J.E. Transforming growth factor- pi and prostate cancer. // Scand. J. Urol. Nephrol.- 2000. V.34. - P.85 -94.

219. Wilding G., Chen M., Gelman E.P. Aberrant response in vitro of hormone-responsive prostate cancer cells to antiandrogens. // Prostate. 1989. -V.14.-P.103-115.

220. Wilson C.M., McPhaul M.J. A and В forms of the androgen receptor are present in human genital skin Fibroblasts. // Proc. Natl.Acad. Sci. USA. 1994. -V.91.- P.1234-1238.

221. Wong C.I., Kelce W.R., Sar M., Wilson E.M. Androgen receptor antagonist versus agonist activities of the fungicide vinclozolin relative to hydroxyflutamide. //J. Biol. Chem. 1995.-V.270.-P. 19998-20003.

222. Yamamoto, Hashimoto Y., Kohri K. et al. Cyclin E as a cosctivator of the androgen receptor. // J. Cell. Biol. 2000. - V.150. - P.873-880.

223. Yan G., Fukabori Y., Nikolaropoulos S. et al. Heparin-binding keratinocyte growth factor is a candidate stromal to epithelial cell andromedin. // Mol. Endocrinol. 1992. - V.6. - P. 2123-2128.

224. Yokoyama M., Seki N., Tamai M., Takeuchi M. Benign prostatic hyperplasia in a patient castrated in his youth. // J. Urol. 1989. - V.142. -P.134.

225. Zegarra-moro O.L., Schmidt L.J., Huang H., Tindall D.J. Disruption of androgen receptor function inhibits proliferation of androgen-refractory prostate cancer cells. // Cancer Res. 2002. - V.62. - P. 1008-1013.

226. Zhang S.X.D., Bentel J.M., Ricciardelli C. et al. Immunolocalization of apolipoprotein D, androgen receptor and prostate specific antigen in early stage prostate cancers. // J. Urol. 1998. - V.159. - P. 548-554.

227. Автор диссертации приносит слова искренней благодарности за помощь в осуществлении настоящей работы:

228. Главному врачу Госпиталя ветеранов войн № 2, Заслуженному врачу Российской Федерации, кандидату медицинских наук Г.М.Местергази.

229. Главному врачу Московского областного онкологического диспансера г.Балашиха Р.Ф.СавковоЙ.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.40) на тему:Рецепторы к андрогеновым гормонам в опухолях предстательной железы человека

Автореферат диссертации по медицине на тему Рецепторы к андрогеновым гормонам в опухолях предстательной железы человека

Оглавление диссертации Савков, Роман Валентинович :: 2005 :: Москва

Введение диссертации по теме "Урология", Савков, Роман Валентинович, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Рецепторы к андрогеновым гормонам в опухолях предстательной железы человека"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Савков, Роман Валентинович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций