Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Структурно-функциональные изменения в мужской репродуктивной системе при пролиферативных заболеваниях предстательной железы

На правах рукописи

00346345Ь

Давыдова Диана Анатольевна

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В МУЖСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЕ ПРИ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

■г 2 шр г:з

Нижний Новгород - 2009

003463455

Работа выполнена в Нижегородской государственной медицинской академии.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Анна Алексеевна Артифексова.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Сергей Петрович Перетягин (Нижегородский Научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии, г. Нижний Новгород);

доктор медицинских наук Виктор Олегович Никольский (Институт ФСБ России, г. Нижний Новгород).

Ведущая организация: Казанский государственный медицинский университет.

Защита состоится _2009 года в часов на

заседании диссертационного сивеш д 208.061.03 при Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии (603104, г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д. 3 а).

Автореферат разослан « ^ » 2QQ9 года

л

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Опухолевые и опухолеподобные заболевания предстательной железы являются актуальной проблемой современной медицинской науки. Доброкачественная гиперплазия и рак предстательной железы - это заболевания второй половины жизни мужчины. При аутопсии гистологические признаки доброкачественной гиперплазии выявляются у 90% мужчин старше 80 лет, а очаги малигнизации - у 75% мужчин этой же возрастной группы (Sakr W.A. et al, 1993). По различным оценкам, к 80-летнему возрасту каждый 4-й мужчина будет нуждаться в лечении по поводу гиперплазии предстательной железы (Ries L.A.G. et al., 2007). А в связи с увеличением средней продолжительности жизни в последующие 30 лет заболеваемость раком предстательной железы увеличится вдвое (Tomatis L., 1990; Muir C.S. et al. 1991 ; Crawford E.D. et al., 2007).

Более того, в последние годы наблюдается тенденция к «омоложению» этой патологии. Так, доброкачественная гиперплазия предстательной железы выявляется у 40% мужчин в возрасте 50-60 лет (Hsing A.W., 2006), а при скрининге рака предстательной железы эта патология обнаруживается у 10%' пятидесятилетних мужчин (Parker S.L. et al., 1996; Трапезников Н.Н. с соавт., 2001).

В современной литературе имеется достаточно много информации о структурных особенностях предстательной железы при пролиферативных заболеваниях, а в практической урологии существуют определенные стандарты лечения пациентов с описанной патологией (Велиев Е.И., 2008; Петров С.Б. с соавт., 2008). Однако на сегодняшний день вопрос выбора терапии для конкретного пациента не утратил актуальности. Необходимо иметь в виду, что эффективность и безопасность целого ряда альтернативных методов, призванных заменить традиционные виды оперативного лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, не может считаться доказанной. А при назначении медикаментозной терапии необходимо учитывать, что она может быть весьма продолжительной, а нередко и

пожизненной. В случае рака предстательной железы в зависимости от стадии процесса и степени дифференцировки опухоли в большинстве случаев назначается гормональная терапия и выполняется кастрация. Вместе с тем для выбора оптимального метода лечения больных раком предстательной железы необходимо четко представлять агрессивность дальнейшего поведения этого заболевания, что зависит как от гистологического строения опухоли, так и от наличия в ней гормональных рецепторов и уровня пролиферативной активности.

Современные представления о физиологии мужской репродуктивной системы подтверждают сложную нейроэндокринную регуляцию процессов роста и развития каждого звена этой системы (в том числе и предстательной железы), которая определяется влиянием гормонов коры надпочечников, аденогипофиза, гипоталамуса, аутокринных и паракринных факторов, но в первую очередь - влиянием гормонов яичка (8е1сЬе11 В.Р., й а1., 1998). В связи с этим чрезвычайно важно иметь представление о межорганных взаимоотношениях в мужской половой системе при развитии такой патологии как доброкачественная гиперплазия и рак предстательной железы.

Цель исследования. Целью данной работы явилось изучение механизмов межорганных эндокринных взаимоотношений в репродуктивной системе мужчин при опухолевых и опухолеподобных заболеваниях предстательной железы и оценка структуры факторов риска их развития.

Задачи исследования.

1. Выяснить структуру факторов риска развития опухолевых и опухолеподобных заболеваний предстательной железы.

2. Описать структурно-функциональные изменения в мужских гонадах при изучаемых пролиферативных заболеваниях предстательной железы.

3. Определить взаимосвязь между уровнем сывороточного тестостерона и изменениями в органах мужской половой системы при исследуемой патологии предстательной железы.

4. Определить значимость изучения мембранных рецепторов в клетках предстательной железы в диагностике и лечении её пролиферативных заболеваний.

Научная новизна. Впервые описаны качественные и количественные структурные изменения сперматогенного эпителия в зависимости от степени дифференцировки рака предстательной железы, дана оценка состояния клеток Лейдига, как основных продуцентов стероидов в тестикулах, в зависимости от наличия или отсутствия рецепторов к половым стероидам, обсуждены патогенетические механизмы действия андрогенов в плане развития рака предстательной железы и патогенетическая связь между состоянием процессов в тестикулах и онкогенезом в предстательной железе.

Практическая значимость. Практические рекомендации, сформулированные по результатам исследования, касаются непосредственно урологической практики и заключаются в более детальном подходе к сбору анамнеза с оценкой репродуктивного статуса, обязательном изучении операционного материала предстательной железы с использованием иммуногистохимических методик для оценки степени пролиферативной активности эпителиальных клеток и экспрессии андрогеновых рецепторов, а также учете полученных морфологических данных при назначении антиандрогенной терапии.

Внедрение результатов исследования. Полученные результаты внедрены в работу урологических отделений Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А.Семашко.

Основные положения, выдвигаемые на защиту.

1. Сывороточный тестостерон определяет уровень пролиферации и функциональной активности интерстициальных гормонпродуцирующих клеток в яичке, что обеспечивает поддержание сперматогенеза на высоких показателях в случаях узловой гиперплазии предстательной железы и высокодифференцированнойаденокарциномы.

2. Низкодифференцированная карцинома предстательной железы сопровождается дискоординацией межорганных взаимодействий в системе органов мужской половой системы.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на X Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2005); IX итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2005); IV Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2005); Международной научно-практической конференции «Дни науки 2005» (Днепропетровск, 2005); I Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов «Актуальные вопросы патологической анатомии» (Орел, 2005); III Международной научно-практической конференции «Динамика научных достижений - 2006» (Днепропетровск, 2006); Междисциплинарном симпозиуме «Хроническая тазовая боль» (Н.Новгород, 2008); IV Всероссийском конгрессе «Мужское здоровье» (Москва, 2008).

Первичная апробация работы проведена на расширенном межкафедральном заседании кафедр патологической анатомии и патологической физиологии Нижегородской государственной медицинской академии (протокол №6 от 17.12.2008 г.).

Личное участие автора заключается в анализе данных анкетирования, изготовлении и изучении гистологических препаратов (в том числе иммуногистохимическое исследование), статистической обработке данных.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 1 - в журнале, рецензируемом ВАК.

Струюура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 130 страницах, состоит из введения, обзора литературных данных по проблеме, главы, в которой представлены материалы и методы исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов,

практических рекомендации и списка литературы, состоящего из 57 работ отечественных и 187 работ зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 8 фотографиями.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включены данные историй болезни и амбулаторных карт 167 больных с диагнозом рак предстательной железы (средний возраст - 69,8 года) и 139 пациентов с диагнозом доброкачественной гиперплазии предстательной железы (средний возраст - 63,5 года), проходивших обследование и лечение в Нижегородском областном клиническом диагностическом центре и Нижегородской областной клинической больнице им. H.A. Семашко.

С целью дополнения стандартных анамнестических сведений, собираемых у этой категории пациентов, проводилось анкетирование больных. В анкету были включены вопросы о семейном анамнезе, оценки уровня жизни, наличия профессиональных и бытовых репротоксикантов, характера половой жизни. Были отслежены отдельные аспекты соматического и урологического статуса пациентов с помощью физикальных и основных лабораторно-инструментальных методов исследования.

У всех пациентов проводилось морфологическое исследование биоптатов и операционного материала предстательной железы и яичек с помощью стандартных методик (72-96-часовая фиксация в 10% забуференном водном растворе нейтрального формалина, обезвоживание материала в спиртах возрастающей крепости, заключение в парафин). Срезы толщиной 5 мкм изготавливали на ротационном микротоме Leica RM 2125 н исследовали с применением обзорных окрасок.

Просмотр гистологических препаратов осуществляли на микроскопе Leica DMLS, микрофотографирование проводилось фотоаппаратом Nicon Е 5000 на этом же микроскопе.

При доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) определяли ее форму (железистая, фиброзно-мышечная или смешанная) и наличие простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН) различной степени. При раке предстательной железы (РПЖ) определяли степень дифференцировки по Глисону. Отдельные структурные элементы яичек и их придатков подвергались морфометрическому анализу.

Иммуногистохимические исследования (определение маркера клеточной пролиферации, рецепторов андрогенов, простат-специфического антигена, белка рбЗ в гистологических препаратах предстательной железы) проводились с использованием мышиных моноклональных антител фирмы "ОАКО" (Дания) по регламентированным методикам.

Оценка состояния сперматогенеза проводилась количественным цитологическим методом с определением количества сперматозоидов в гомогенате ткани яичек и процентного соотношения различных типов клеток тестикул с подсчетом абсолютного количества клеток сперматогенного эпителия и клеток Лейдига.

Проведено определение базального уровня секреции общего тестостерона в сыворотке крови электрохемилюминесцентным методом с помощью наборов реактивов «Ф. Хоффман - Ля Рош Лтд.» (Швейцария).

Полученные результаты обработаны с использованием пакета статистических программ 81а1]'зИса 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ данных анкетирования позволил выявить статистически значимые высокие относительные риски возникновения заболеваний предстательной железы среди экзогенных факторов, общесоматических и генетических факторов, а также факторов, характеризующих репродуктивный и урологический статус пациента.

В наших исследованиях статистически значимый высокий относительный риск развития заболеваний предстательной железы среди экзогенных факторов

был отмечен при наличии следующих признаков - низкий уровень дохода на 1 члена семьи, рабочие профессии в прошлом с наличием профессиональных вредностей, продолжение трудовой деятельности на момент обследования, употребление спиртных напитков высокой крепости и низкого качества и активное курение табака низкого качества (в день 1 пачка и больше). На значимость социальных факторов в развитии патологии предстательной железы указывают и другие авторы, обращая внимание на разнородность данных, что определяется, по-видимому, различиями в подходах к обследованию мужского населения страны. Обсуждая место жительства пациентов, следует сказать, что нами не получена достоверная разница в патологии у жителей города и сельских районов, тогда как ряд исследователей утверждают, что у урбанизированных пациентов заболевания предстательной железы встречаются чаще (Smith R.A. et al., 2005). Этот факт может быть связан с особенностями индустриального статуса нашей области, где промышленные предприятия с вредными условиями труда имеются и в сельских отдаленных районах, а влияние профессиональных вредностей на состояние предстательной железы очевидно. Достоверно высокий риск развития патологии предстательной железы отслежен нами при определенных особенностях питания - большинство пациентов указали, что основой их диеты являются крупы, хлеб, молоко и мясо при низком содержании овощей и фруктов. Предполагается, что при таком варианте питания, так называемом «западном питании», причинными факторами развития патологии предстательной железы, в частности рака предстательной железы, являются биологически активные жирные кислоты, в частности альфа-линоленовая кислота, и кальций (Stattin Р. et al., 2000), а также высокое содержание канцерогенных гетероциклических аминов, возникающее при определенном способе приготовления мясных продуктов (жарение, копчение) (Gronberg Н., 2003; Hsing A.W. et al., 2006). Протективное действие растительной диеты связывают с присутствием в овощах и фруктах фитоэстрогенов и антиоксидантных комплексов, в частности ликопена (Strom S.S. et al., 1999; Giovannucci E. et al., 2002). Анализируя данные семейного

анамнеза, нами не получены сведения о достоверном высоком риске генетических факторов - из всех пациентов с ДГПЖ только 22 человека отметили проблемы подобного плана у их отцов или братьев, а в группе пациентов с РПЖ таких случаев было только 5. Эти данные свидетельствуют только о низкой информированности членов одного семейства о спектре заболеваний пробандов одного генеалогического древа и не могут опровергнуть результаты разнообразных исследований генетической составляющей развития патологии предстательной железы в популяции в целом. Так, применительно к раку предстательной железы установлено, что наличие карциномы предстательной железы у родственников первой линии (отца и брата) увеличивает вероятность возникновения этого заболевания в 2-3 раза (ОгопЬег§ Н., 2003; Нб^ А.\¥. е1 а1., 2006). Что касается онкологической патологии другой локализации, то обследуемые мужчины как в группе с ДГПЖ, так и с РПЖ указали на высокую частоту встречаемости данной патологии в семье (37% и 41% соответственно). Из общесоматических факторов относительно заболеваний предстательной железы установлена достоверная значимость следующих признаков - астенический тип телосложения, нормальный или пониженный тип питания, а также наличие тяжелых хронических заболеваний в семье. Анализируя репродуктивный статус пациентов нами показано, что достоверными факторами риска для обеих групп пациентов являются следующие - высокое либидо в репродуктивном периоде с ведением половой жизни (пусть менее активной) на момент исследования, увеличение объема и плотности предстательной железы. Кроме того, в группе мужчин с ДГПЖ признаками высокого риска по развитию этого заболевания были наличие остаточного объема мочи после мочеиспускания, большое количество лейкоцитов в моче и низкий уровень простатспецифического антигена (ПСА), тогда как для пациентов с РПЖ достоверным признаком был высокий уровень ПСА. В наших исследованиях динамическое наблюдение, проведенное в 34 случаях, показало, что нарастание показателей ПСА в 18 случаях из 20 привело к установлению диагноза РПЖ, а стабилизация или

снижение его уровня в 9 из 14 случаев подтвердила доброкачественный процесс в железе. Однако у 2 пациентов несмотря на отсутствие прироста уровня ПСА в железе были обнаружены островки малигнизации. Это может быть связано со структурными особенностями опухоли, в частности ее низкой васкуляризацией, что не позволяет проникнуть исследуемому белку в общий кровоток (Ро1азс1к ТЛ. е! а!., 2003). Более достоверным признаком малигнизации является исследование экспрессии ПСА в гистологических препаратах, что в сочетании с отсутствием экспрессии белка рбЗ, указывающим на сохранность базального слоя клеток, с высокой степенью достоверности позволяет выявить признаки малигнизации.

При морфологическом анализе оперативно удаленных тканей предстательной железы была выявлена неоднородность материала в пределах одной патологии. Так у пациентов с ДГПЖ выявлялись железистая форма, фиброзно-мышечная форма и смешанная форма гиперплазии.

Пациенты с РПЖ были разделены на 2 группы, так как известно, что агрессивность течения и прогноз больных карциномой ПЖ в наибольшей степени определяется степенью дифференцировки опухоли по тканевым и клеточным характеристикам, которая оценивается суммой Глисона. Сумма Глисона высчитывается путем сложения баллов (от 1 до 5), присваиваемых двум наиболее представительным участкам опухоли и является интегральным показателем всех исследованных фрагментов ткани. Доказано, что пациенты, имеющие суммарный индекс по критериям Глисона 5 и менее, имеют более благоприятный прогноз, чем те, кто характеризуется суммарным числом 6 и более. В связи с этим все больные РПЖ были разделены на 2 группы - 1-я группа с суммой Глисона менее б (т.е. имеющие высокодифференцированную опухоль), и 2 группа с суммой Глисона 6 и более (т.е. имеющие низкодифференцированную опухоль).

У всех указанных групп пациентов проводили оценку состояния сперматогенеза (таблица 1).

В данном анализе в качестве контроля использовались образцы ткани яичек и их придатков мужчин соответствующих возрастных групп, умерших от разных причин, в том числе насильственной смертью, и не имеющих патологии предстательной железы.

Таблица 1

Характер сперматогенеза при ДГПЖ н РПЖ

Количество наблюдений

50-59 лет 60-69 лет 70-79 лет 80 лет и более

ДГПЖ Сперматогенез сохранен 39 37 26 8

Сперматогенез редуцирован 5 6 4 3

Сперматогенез отсутствует 1 4 4 2

Количество рядов эпителиальных клеток 5,94±1,01 6,77±1,50 6,19±0,76 6,00±0,31

РПЖ (сумма Глисона менее 6) 1 1 Сперматогенез сохранен 20 17 15 6

Сперматогенез редуцирован 6 5 4 5

Сперматогенез отсутствует 2 2 3 2

Количество рядов эпителиальных клеток 6,34±0,22 6,12±0,01 6,07±0,65 6, И ±0,23

РПЖ (сумма Глисона 6 и более) Сперматогенез сохранен 5 13 3 1

Сперматогенез редуцирован 12 4 11 6

Сперматогенез отсутствует 17 9 4 5

Количество рядов эпителиальных клеток 5,12±2,42 5,00±3,14 5,11±3,97 4,96±3,23

Контрольная группа Сперматогенез сохранен 23 21 12 2

Сперматогенез редуцирован 18 10 15 5

Сперматогенез отсутствует 6 14 5 8

Количество рядов эпителиальных клеток 6,01±1,22 6,30±2,91 6,41 ±2,02 5,91 ±3,43

Данные морфологического исследования ткани яичек мужчин контрольной группы показали, что сперматогенез в группах пожилых мужчин является редуцированным или отсутствует в высоком проценте случаев (58,5%), что расценивается как возрастные изменения.

Сперматогенез пациентов, страдающих ДГПЖ, сохранен в 79% случаев, что сопровождается соответствующей толщиной эпителиального пласта (количество рядов эпителиальных клеток на базальной мембране семенных канальцев - 6,54±1,52) и полноценной дифференцировкой клеток сперматогенного эпителия с образованием зрелых гамет.

У пациентов с высокодифференцированными формами РПЖ также в целом имеется полноценная дифференцировка эпителиальных клеток (в 66,7% случаев).

В то же время у пациентов с низкодифференцированными формами рака процесс образования гамет снижен, при этом отмечается большой разброс данных, что не позволяет их сравнить с группой пациентов, страдающих ДГПЖ.

На следующем этапе было выполнено количественное исследование сперматогенеза (таблица 2).

Таблица 2

Количественное исследование сперматогенеза при ДГПЖ и РПЖ

Количество клеток сперматогенного эпителия в тысячах на 1 г сухого вещества ткани яичка

Сперматогонии Сперматоциты 1 порядка Сперматоциты 2 порядка Сперматпды Сперматозоиды

ДГПЖ 76,235±3.26* 92,070±4,97* 86,560±3,10' 64,866±3,22 59,782±3,41*

РПЖ (сумма Глисона менее 6) 66,122±7,ЗГ 56,341 ±6,78 67,280±7,28 37,23±4,55* 39,342±9,17

РПЖ (сумма Глисона 6 и более) 23,456±5,12" 31,011±4,79" 26,566±4,91" 15,256±0,12" 17,657±3,09"

Контрольная группа 46,345±2,57 67,344±3,21 59,211 ±2,90 43,877±3,12 40,523±3,52

"р<0,05; "р<0,001

При этом выявлено, что активность процесса гаметогенеза (суммарное количество клеток сперматогенного эпителия и зрелых сперматозоидов) у пациентов с ДГПЖ достоверно выше, чем у контрольной группы мужчин (379,4+3,12 и 257,29+2,88 соответственно).

У пациентов с высокодифференцированным РПЖ в целом имеет место тенденция к редукции финальных этапов сперматогенеза, а агрессивно протекающая опухоль предстательной железы сопряжена с выраженными изменениями клеточного состава, проявляющегося в резком снижении абсолютного количества клеток как ранних, так соответственно и финальных стадий процесса. Однако, в части случаев (22 наблюдения из 90) показатели

гаметогенеза не отличались от таковых в предыдущих группах, тогда как у других имела место редукция процесса гаметогенеза вплоть до отсутствия эпителиальных клеток на базальной мембране канальцев.

Поскольку эффективность сперматогенеза определяется не только на основании количественных показателей, в наших исследованиях проводилось изучение структуры сперматозоидов из яичка и хвоста его придатка из расчета на 100 клеток (таблица 3).

Таблица 3

Структурные изменения сперматозоидов из яичка и его придатка при ДГПЖ н РПЖ

Проценты

Структурно не измененные клетки Незрелые клетки Патология головки Патология хвостового отдела

Паренхима яичка ДГПЖ 34,0±9,2 17,2±4,3 33,2±5,5 15,4±2,7

РПЖ (сумма Глисона менее 6) 24,0±7,4 28,2±1,1 35,2±7,5 17,4±3,2

РПЖ (сумма Глисона 6 и более), сперматогенез сохранен 19,3±3,6 38,2±3,1 31,2±4,0 17,4±3,2

РПЖ (сумма Глисона 6 и более), сперматогенез редуцирован или отсутствует 8,3±1,2 37,7±5,4 27,9±7.8 21,1±6,9

Хвост придатка яичка ДГПЖ 26,6±4,4 9,0=ь1,3 39,7±3,4 28,4±2,3

РПЖ (сумма Глисона менее б) 11,3±4,0 21,6*3,3 49.7±8,8 26,6±7,7

РПЖ (сумма Глисона 6 и более), сперматогенез сохранен 14,9±0,9 34,6±4,0 36,6±5,7 26,6±7,7

РПЖ (сумма Глисона 6 и более), сперматогенез редуцирован или отсутствует 3,3±0,6 37,9±7,9 35,6±3,7 32,6±7,0

Как видно из представленной таблицы, у пациентов с ДГПЖ и с высокодифференцированным РПЖ эффективность сперматогенеза сопровождается высоким качеством половых клеток, что выражается в продукции морфологически сохранных форм гамет в высоком проценте случаев (34% и 24% соответственно; в контроле 32%). В то лее время в группе пациентов с низкодифференцированными формами карциномы имеется значительный разброс данных, но, в целом, отмечается повышение числа

незрелых гамет, а в хвосте придатка также отмечается достоверное увеличение числа аномальных сперматозоидов, имеющих патологию головки и хвостового отдела (р<0,05).

Таким образом, нами было отмечено, что наиболее интенсивно и полноценно процесс сперматогенеза протекает у мужчин с ДГПЖ.

Поскольку процессы сперматогенеза контролируются уровнем тестостерона сыворотки крови, образование которого в организме обеспечивается, в первую очередь, клетками Лейдига стромы яичек, на следующем этапе нами было предпринято количественное и качественное исследование стромальных гормонпродуцнрующих клеток. Полученные данные представлены в таблице 4.

Таблица 4

Морфомстрнческие показатели островков клеток Лейдига при ДГПЖ и РПЖ

50-59 лет 60-69 лет 70-79 лет 80 лет и более

Диаметр островков клеток Лейдига в строме яичек, мкм ДГПЖ 43,9±4,Г 47,0±1,9' 43,2±2,Г 37,3±2,3'

РПЖ 34,9±5,Г 48,1±3,8* 47,7±5,4* 39,3±3,6'

Контрольная группа 25,6±ЗД 18,9±3,0 22,2±2,7 17,5±1,7

Количество клеток Лейдига в островках ДГПЖ 14,8±2,2" 18,3±3.4" 16,0±3,Г" 12,6±2,0*

РПЖ 8,1 ±2,2* 9,5±4,Г 9,0±0,91* 5,6±1,9

Контрольная группа 5,5±0,7 4,7±1,0 4,9±0,7 4,2±0,4

Абсолютные количественные показатели клеток Лейдига, количество на 1 г сухого вещества ткани яичка ДГПЖ 7,79±1,56* 7,90±1,01" 6,33±2,07" 4,35±1,15*

РПЖ 4,56±1,35 6,25±1,60" 9,50±2,45" 6,23±2,97"

Контрольная группа 4,23±0,91 3,45±1,12 3,33±0,95 1,96±0,13

•р<0,05; "р<0,001

Как видно из представленной таблицы, при ДГПЖ имеет место увеличение размеров островков, обусловленное гиперплазией клеток Лейдига с увеличением абсолютного их количества.

Изменения в половых железах мужчин, страдающих карциномой предстательной железы, имеют цифровые колебания в более широких пределах, что делает группу достаточно разнородной. Так при РПЖ высокой

степени злокачественности в 65% случаев изменения в яичках являются не сопоставимыми друг с другом, что связано, по-видимому, с общими изменениями в организме, имеющими место при злокачественной агрессивно протекающей опухоли независимо от ее локализации.

Таким образом, нами было выявлено, что гиперплазия клеток Лейдига в наибольшей степени выражена при ДГПЖ, что коррелирует с высокими количественными и качественными показателями сперматогенеза у мужчин этой группы.

В литературе имеет место большое количество противоречивых данных о влиянии тестостерона на пролиферативную активность и процессы малигнизации в предстательной железе. Поэтому нами было предпринято исследование уровня тестостерона у пациентов разных возрастных групп при доброкачественной гиперплазии и карциноме предстательной железы. Наши исследования показали, что высокий уровень тестостерона наблюдается как при ДГПЖ так и при РПЖ в целом по группам в 82% и 51% соответственно, что не является достоверным увеличением этого показателя в сравнении с возрастными нормами в популяции (р>0,05). В то же время анализ показателей сывороточного тестостерона в группе пациентов с ДГПЖ показал, что больше половины обследуемых пациентов имеют этот показатель на высоких цифрах -верхняя граница нормы и выше (нормальный уровень тестостерона сыворотки крови 10,4-41,5 нмоль/л). При этом следует отметить, что высокий уровень тестостерона имеет место у пациентов с железистой формой ДГПЖ (в 87%) и смешанной формой ДГПЖ (в 54%), тогда как фиброзно-мышечная гиперплазия предстательной железы сопряжена с показателями тестостерона, соответствующими границам нормы или несколько сниженными (в 77%).

Мишенью для тестостерона являются рецепторы эпителиальных клеток предстательной железы, поэтому на следующем этапе было проведено сопоставление уровней сывороточного тестостерона и экспрессии рецепторов андрогенов на мембранах эпителиальных клеток желез предстательной железы,

а также их пролиферативной активности, показателем которой служит выявление маркера РС^ в ядрах эпителия.

Изучение андрогеновых рецепторов на мембранах железистых клеток предстательной железы показало, что андроген-позитивные эпителиальные клетки встречаются у пациентов с ДГПЖ в 81,3%, причем при железистом варианте этой патологии андроген-позитивный статус встречается в 96,5% случаев, при смешанной форме - в 91,6%. Фиброзно-мышечный вариант гиперплазии сопровождается значительно более низким процентом андроген-позитивных клеток (39,4%) и экспрессия рецепторов андрогенов выражена значительно ниже.

Доказательством влияния уровней сывороточного тестостерона на процессы пролиферации являются данные исследования индекса пролиферации методом иммуногистохимического выявления экспрессии PCNA, которые свидетельствуют о достоверной (р<0,05) корреляции уровней сывороточного тестостерона и активности пролиферативных изменений в органе. Так, при железистой и смешанной формах ДГПЖ экспрессия РСМД выявлялась в 100% клеток с высокой степенью активности - 87±21% и 64+13% соответственно, а при фиброзно-мышечной форме в железах выявлялась низкая экспрессия этого маркера, едва достигавшая 30% (24+5%).

Полученные данные свидетельствуют о том, что независимо от формы патологического процесса в предстательной железе при уровнях общего тестостерона близких к максимальной границе нормы и выше, в эпителиальных клетках предстательной железы определяется высокая пролиферативная активность, что при наличии ДГПЖ достоверно коррелирует с высоким уровнем экспрессии андрогеновых рецепторов. Случаи ДГПЖ, где не было отмечено экспрессии рецепторов, относятся к фиброзно-мышечной гиперплазии, при которой отмечается атрофия эпителия желез.

При наличии высокодифференцированной карциномы предстательной железы эти соотношения сохраняются, хотя уровень экспрессии рецепторов андрогенов несколько меньше. В случаях низкодифференцированного РПЖ

нами было отмечено отсутствие корреляции уровня тестостерона сыворотки крови и экспрессии андрогеновых рецепторов.

Эти изменения гормонального профиля пациентов сопряжены с соотвествующими изменениями в мужских гонадах. Так, при железистой форме гиперплазии при наличии высоких показателей сывороточного тестостерона в яичках имеет место гиперплазия стромальных клеток Лейдига, о чем свидетельствует увеличение диаметра островков и количества гормон-продуцирующих клеток в них, причем это увеличение имеет достоверные значения в сравнении с соответствующим возрастным контролем. Кроме того, анализируя структурные особенности клеток Лейдига, следует отметить признаки их функциональной активности, о чем свидетельствует увеличение количества эозин-позитивных гранул в их цитоплазме, что, по данным ряда авторов (Kuller L.H. et al., 1978; Lamb J.C. et al., 1993), является признаком увеличения синтеза гормона. Смешанная форма гиперплазия в части случаев (36%) также сопровождается увеличением количества клеток Лейдига и их активности, но эти показатели не являются достоверными (р>0,05). Это связано с мозаичностью структуры предстательной железы и различным представительством железистого компонента в смешанной форме гиперплазии. При фиброзно-железистом варианте ДГПЖ эпителиальных клеток с андроген-позитивным статусом меньше в сравнении с железистой формой, что также сопряжено с различным представительством фиброзных, мышечных и железистых элементов в железе. В целом по группе увеличение числа клеток Лейдига и диаметра островков является не достоверным, но применительно только к подгруппе с антиген-позитивным статусом изменения интерстициалъных клеток имеют показания сравнимые с таковыми при железистой форме ДГПЖ, составляя по количеству клеток Лейдига 12,0±3,2, а по диаметру островков 42,1+0,8 мкм (р<0,05). Изучая характер сперматогенеза в данной группе мужчин, следует отметить, что в 79,1% случаев независимо от возрастных групп имел место сохраненный сперматогенез, характеризующийся отсутствием признаков редукции сперматогенного эпителия, столь характерной

для старших возрастных групп в контроле, выраженной дифференцировкой слоев и наличием высокого уровня морфологически полноценных форм сперматозоидов, сравнимого с таковыми показателями у мужчин среднего и молодого возраста (Артифексов С.Б с соавт., 1999).

Анализируя группу пациентов, страдающих раком предстательной железы следует сказать, что при наличии высокодифференцнрованной аденокарциномы, наблюдаемой у 87 пациентов (индекс Глисона менее 6), прослеживаются те же межорганные взаимоотношения, как и при ДГПЖ, т.е. в большинстве случаев (68%) имеет место повышение уровня тестостерона до средней величины 46,8±3,7 нмоль/л (р<0,05). При этом маркер пролиферации РСЫА присутствовал в эпителиальных клетках большей части опухолей (75,6%) с высокой степенью экспрессии. В 53,3% случаев определялись андроген-нозитивные клетки с высоким уровнем экспрессии. При этом в яичках в 73% случаев имела место пролиферация клеток Лейдига и в 67% случаев сохраненный сперматогенез, в остальных 33% случаев имела место частичная (23%) или полная (10%) редукция сперматогенного эпителия с нарушением процессов дифференцировки клеток базальных слоев, о чем свидетельствует снижение абсолютного числа клеток конечных этапов сперматогенеза, особенно выраженное в старшей возрастной группе. Это связано с влиянием опухоли на организм в целом и на процессы гаметогенеза в частности (Пальцев М.А. с соавт., 2005). В группе мужчин, страдающих карциномой предстательной железы низкой степени дифференцировки (индекс Глисона 6 и более), нами не получено соответствия между уровнем тестостерона, андроген-рецепторами в опухолевых клетках и изменениями в сперматогенезе и количественных показателях клеток Лейдига. Так, уровни сывороточного тестостерона были на высоких цифрах только у 5 (10,7%) пациентов возрастной группы 60-69 лет, тогда как у других этот показатель не выходил за границы возрастной нормы. Количество андроген-негативных опухолей наблюдалось в 47,5%, тогда как в группе высокодифференцированного РПЖ (индекс Глисона менее 6) андроген-негативные опухоли встречались лишь в 26,7% случаев.

Гиперплазия клеток Лейдига в яичках имелась лишь у половины пациентов (43 из 80), а полноценный сперматогенез наблюдался лишь у 21,3% пациентов. В то же время маркер пролиферации опухолевых клеток с высокой степенью экспрессии особенно в инфильтративном компоненте опухоли выявлялся в 80,3% опухолей. В группе высоко-дифференцированного РПЖ этот показатель составил 75,6%. Таким образом, на основании поведенных исследований в группе пациентов с РПЖ можно заключить, что межорганные взаимоотношения в органах половой системы мужчин схожи с таковыми при ДГПЖ только при наличии в предстательной железе высоко-дифференцированной аденокарциномы, тогда как наличие низкодифференцированной опухоли сопряжено с дискоординированностыо в системе патогенетических связей — «клетки Лейдига-тестостерон-рецепторы андрогенов-пролиферация».

ВЫВОДЫ

1. Статистически значимый высокий относительный риск возникновения пролиферативных заболеваний предстательной железы установлен по социально-экономическим признакам - низкий уровень дохода, рабочая профессия с наличием профессиональных и бытовых вредностей; по общесоматическим признакам - наличие онкологической патологии в семье в сочетании с конституциональными особенностями телосложения и особенностям репродуктивного статуса в виде высокого уровня либидо и длительного сохранения половой активности. Приоритетным фактором риска является увеличение объема и плотности предстательной железы.

2. Интенсивность пролиферативных процессов в предстательной железе коррелирует с высоким уровнем общего тестостерона в крови, функциональной активностью и гиперплазией клеток Лейдига в половых железах, в сочетании с активным сперматогенезом и продукцией сперматозоидов.

3. Структурно-функциональные показатели, указывающие на высокую эндокринную активность гонадостата в виде высокой андрогенной насыщенности организма и активной экспрессии рецепторов андрогенов характерны для доброкачественной гиперплазии и высоко-дифференцированных аденокарцином предстательной железы.

4. Напротив, при низкодифференцированной карциноме предстательной железы изменения гормонального статуса характеризуются нескоординированными изменениями уровней тестостерона и рецепторного профиля, а также снижением количественных и качественных показателей сперматогенеза.

Практические рекомендации.

1. В ходе сбора анамнеза пациентов с подозрением на пролиферативные заболевания предстательной железы необходимо активно изучать социально-экономические, общесоматические черты индивидуального развития, а так же тщательно и всесторонне оценивать репродуктивный статус мужчин.

2. Гистологическое изучение образцов ткани предстательной железы должно обязательно дополняться оценкой степени пролиферативной активности эпителиальных клеток и экспрессии андрогеновых рецепторов с использованием иммуногистохимических методик.

3. Степень экспрессии андрогеновых рецепторов необходимо так же учитывать при назначении антиандрогенной терапии при пролиферативных заболеваниях предстательной железы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации. 1. Давыдова, Д. А. Состояние сперматогенеза и гормонпродуцирующих клеток в мужских половых железах при доброкачественной гиперплазии предстательной железы и раке предстательной железы / Д. А. Давыдова // Молодые ученые в медицине: тез. докл. X Всероссийской научно-практической конференции. - Казань. -2005. - С. 219.

2. Давыдова, Д. А. Количество клеток Лейдига в мужских половых железах при раке предстательной железы разной степени дифференцировки / Д. А. Давыдова // Молодежь и медицинская наука в XXI веке: Материалы IX итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. Вятский медицинский вестник. Специальный выпуск. - Киров. - 2005. - С. 58.

3. Давыдова, Д. А. Состояние гормонпродуцирующих клеток в мужских половых железах при раке предстательной железы / Д. А. Давыдова // Материалы IV Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине. - Тула. - 2005. -С. 194-195.

4. Давыдова, Д. А. Состояние гормонпродуцирующих клеток в мужских половых железах и сперматогенеза при раке предстательной железы / Д. А. Давыдова // Дни науки 2005: Материалы Международной научно-практической конференции. Днепропетровск. - 2005. - Том 19. Медицина. - С. 56-57.

5. Структурные изменения в предстательной железе в раннем послеоперационном периоде после трансуретральной резекции (экспериментальное исследование) / А. А. Артифексова [и др.]. // Актуальные вопросы патологической анатомии: Материалы I Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов. -Орел. - 2005. - С. 208-209.

6. Артифексова, А. А. Морфологические изменения в семенниках при раке предстательной железы / А. А. Артифексова, Д. А. Давыдова // Динамика научных достижений - 2006: Материалы Ш Международной научно-практической конференции. - Днепропетровск. - 2006. - Том 5. Медицина. - С. 39-41.

7. Давыдова, Д. А. Анализ сперматогенеза и морфологических изменений в яичках и роли гормонального статуса организма при раке предстательной

железы / Д. А. Давыдова // Актуальные вопросы андрологии: сб. ст. -Нижний Новгород. - 2006. - С. 27-31.

8. Давыдова, Д. А. Структурно-функциональные особенности мужских тестикул при доброкачественной гиперплазии предстательной железы / Д. А. Давыдова [и др.]. // Нижегородский медицинский журнал. 2007. - №6. - С.85-90.

9. Давыдова, Д. А. Морфологическая характеристика яичек при доброкачественной гиперплазии предстательной железы / Д. А. Давыдова, А. А. Артифексова // Хроническая тазовая боль: тез. докл. междисциплинарного симпозиума. - Н.Новгород. - 2008. - С. 115-122.

10. Давыдова, Д. А. Анализ морфологических изменений в яичках при раке предстательной железы / Д. А. Давыдова, А. А. Артифексова // Мужское здоровье: Материалы IV Всероссийского конгресса. - Москва. - 2008. - С. 70-72.

Подписано в печать 02.03.2009 г. Гарнитура Тайме. Печать RISO RZ 570 ЕР. Усл.печл. 1,0. Заказ № 45. Тираж 100 экз.

Отпечатано ООО «Стимул-СТ» 603155, г.Нижний Новгород, ул.Трудовая,6 Тел.:436-86-40

Актуальность проблемы

Доброкачественная гиперплазия и рак предстательной железы в настоящее время являются важнейшими проблемами современной урологии.

Доброкачественная- гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является одним из наиболее частых заболеваний у мужчин, начиная с 40—50 лет. Novara и соавт. (2007), подвергнув анализу большой объем литературных источников, указывают, что ДГПЖ встречается у 60% мужчин в возрасте 60 лет и старше, а к 90-летнему возрасту примерно у 90% мужчин имеются морфологические изменения, свойственные для ДГПЖ. При аутопсии гистологические признаки доброкачественной гиперплазии выявляются более чем у 40% мужчин в возрасте 50-60 лет, у 70% мужчин 70 лет и у 90% - в возрасте старше 80 лет. Однако за последние 20-30 лет наблюдается значительное омоложение больных с заболеваниями простаты.

Эпидемиологические исследования свидетельствуют о тенденции к увеличению средней продолжительности жизни. В настоящее время предполагаемая средняя продолжительность жизни мужчины в Европе и Северной Америке составляет 72 года. Динамика роста такова, что с 1980 по 2050 г. население в возрасте более 65 лет должно удвоиться и достигнуть 15% от всей человеческой популяции. Таким образом, практически каждый мужчина при достижении определенного ■ возраста будет иметь гистологически выявляемую ДГПЖ, и что самое важное, 50% из них будут иметь «симптомы нижних мочевых путей». По различным оценкам, к 80-летнему возрасту каждый 4-й мужчина будет нуждаться в лечении по поводу гиперплазии предстательной, железы (Ries L.A.G. et al., 2007).

В России практически отсутствует эпидемиологическая информация о ДГПЖ: не проведено ни одного методологически приемлемого эпидемиологического (популяционного) исследования. Очень приблизительные цифры можно получить лишь путем экстраполяции известных зарубежных данных на интересующую популяцию, с учетом возрастных категорий. Основываясь на данных исследования Olmsted County и учитывая возрастное распределение, можно предположить, что по состоянию на 1999 г. число пациентов с ДГПЖ, нуждающихся в каком-либо лечении было равно 39,5% всех мужчин старше 50 лет. Однако, с учетом обширности и многонациональное™ нашей страны, следует ожидать, что заболеваемость ДГПЖ в различных регионах России будет существенно отличаться от расчетной (Алексеев Б.Я. с соавт., 2006). Об этом же свидетельствуют материалы зарубежных эпидемиологических исследований. По данным К. Oishi с соавт. (1997) имеются существенные различия в распространенности ДГПЖ не только в различных регионах мира, но даже среди европейских стран. Так, число больных ДГПЖ в возрастных группах 50-59; 60-69 и 70-79 лет в Голландии составляет 26, 30 и 36%, а во Франции 8, 14 и 27% соответственно. Все это диктует необходимость проведения собственных эпидемиологических исследований.

ДГПЖ является не только серьезной медицинской, но и большой социальной проблемой. Прогрессирующий характер течения, постепенное усугубление «симптомов нижних мочевых путей» приводят к частым осложнениям, а также, что наиболее важно, отрицательно сказываются на качестве жизни пациентов. В связи с этим не вызывает сомнения важность раннего выявления клинически значимых форм гиперплазии предстательной железы и своевременного назначения адекватного лечения. До начала 90-х годов XX века оперативные вмешательства были основными в лечении ДГПЖ. Однако по мере изучения этиологии и патогенеза этой патологии появились новые эффективные лекарственные средства, в т.ч. ингибиторы 5а-редуктазы. Медикаментозная терапия фактически стала самым широко распространенным методом лечения больных доброкачественной гиперплазией простаты. В результате ее применения существенно снизилось количество оперативных вмешательств по поводу гиперплазии простаты.

Однако необходимо иметь в виду, что эффективность и безопасность целого ряда альтернативных методов, призванных заменить традиционные виды оперативного лечения (открытая аденомэктомия, трансуретральная резекция), в настоящее время не может считаться доказанной. А при назначении медикаментозной терапии необходимо учитывать, что она может быть весьма продолжительной, а нередко и пожизненной. В связи с этим чрезвычайно важно иметь представление о межорганных взаимоотношениях в мужской половой системе при развитии данной патологии.

Рак предстательной железы (РПЖ) занимает одно из первых мест среди онкологической патологии у мужчин в развитых странах и в настоящее время заболеваемость РПЖ продолжает постоянно увеличиваться (Parker S. L. et al., 1996; Трапезников Н.Н. с соавт., 2001; и др.). Это наиболее часто встречающаяся злокачественная опухоль в популяции мужчин западного мира и вторая ведущая.причина смерти при онкопатологии (Parker S. L. et al., 1997; Переверзев А.С. с соавт., 2004). РПЖ - это болезнь второй половины жизни мужчин. Заболеваемость РПЖ с возрастом постепенно повышается: от 10% среди мужчин пятой декады жизни до 70% в восьмой декаде. Он редко наблюдается у мужчин моложе 40 лет. Вот почему данный вид онкопатологии имеет большое значение в большинстве развитых стран, где население стареет. В целом количество заболевших в мире с конца 70-х к началу 90-х увеличилось почти в 2 раза (Biasi F. et al., 1996, 2005). Предполагается, что в последующие 30 лет заболеваемость раком предстательной железы увеличится вдвое в связи со старением общества (Tomatis L., 1990; Muir C.S. et al. 1991; Crawford E.D. et al., 2007).

В России РПЖ также является широко распространенным заболеванием с высокими показателями смертности, темпами роста заболеваемости и смертности. Наблюдается тенденция к выходу этого заболевания на лидирующее место в структуре онкоурологической заболеваемости, так только в период с 1989 г. по 1997 г. число впервые выявленных таких больных в России увеличилось на 66% (Трапезников Н.Н с соавт., 1997; Велиев Е.И., 2001). Более того, в последнее десятилетие многие авторы отмечают резкое увеличение числа больных в возрасте 40-50 лет (Gronberg Н., 2003; Hsing A.W. et al., 2006). Весьма существенно, что рост смертности в России от РПЖ в последние два десятилетия XX века значительно опережал рост заболеваемости (Тиктинский O.JI с соавт., 1997).

Анализ динамики заболеваемости раком предстательной железы в России за 1989-1997 гг. показал, что прирост впервые выявленных больных происходил преимущественно за счет повышения риска заболеть (49,9%) вследствие неблагоприятных экологических и других условий жизни населения и в меньшей степени был связан с изменением его численности и возрастной структуры (15,8%) (Трапезников Н.Н., 2001). По величине прироста рак предстательной железы занимает -2-е место (темп прироста 31.4%), уступив первое место лишь меланоме кожи.

Известно, что РПЖ отличается сравнительно медленным ростом и бессимптомным течением вплоть до поздних стадий, что обусловливает значительный процент (до 50%) больных III - IV стадии среди первично выявленных (Biasi F. et al., 1996; Parker S.L. et al., 1997; Tenke P. et al., 2007), и соответственно высокую летальность при этой патологии. В России более 60% пациентов при первичном обращении к врачу уже имеют отдаленные метастазы, чаще в кости, и прогноз заболевания у таких больных весьма малоутешителен. Распространенность процесса существенно ограничивает эффективность оперативного и лучевого методов лечения и требует проведения адъювантной и неоадъювантной системной терапии. Поэтому очевидна необходимость разработки и совершенствования методов ранней диагностики РПЖ.

Ранняя диагностика очень важна, т.к. лечение больных в ранних стадиях РПЖ обеспечивает пятилетнюю выживаемость в 60-90% случаев, а также является экономически эффективным (Лопаткин Н.А. с соавт., 1999). Однако низкий уровень общего медицинского самообразования населения и состояние онкоурологической помощи в нашей стране не позволяют широко реализоваться скрининговым программам.

В настоящее время существуют определенные стандарты в лечении больных с различными стадиями РПЖ. Однако на сегодняшний день вопрос выбора терапии для конкретного пациента не утратил актуальности. В большинстве случаев в зависимости от стадии процесса и степени дифференцировки опухоли больным назначается гормональная терапия и выполняется кастрация. Вместе с тем для выбора оптимального метода лечения больных РПЖ необходимо четко представлять агрессивность дальнейшего поведения этого заболевания, что зависит как от гистологического строения опухоли, так и от наличия в ней гормональных рецепторов. Определить гормональную зависимость можно разными методами — определением цитоплазматических рецепторов половых стероидов в опухоли, имммуногистохимическим методом, но они дороги и не могут быть использованы в качестве рутинного метода лабораторной диагностики РПЖ. Поэтому поиски косвенных критериев зависимости опухоли от гормонального статуса организма позволят разработать патогенетически обоснованный путь гормонотерапии РПЖ.

Цель и задачи исследования

Целью данной работы явилось изучение механизмов межорганных эндокринных взаимоотношений в репродуктивной системе мужчин при опухолевых и опухолеподобных заболеваниях предстательной железы и оценика структуры факторов риска их развития.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Выяснить структуру факторов риска развития опухолевых и опухолеподобных заболеваниях предстательной железы

2. Описать структурно-функциональные изменения в мужских гонадах при изучаемых пролиферативных заболеваниях предстательной железы.

3. Определить взаимосвязь между уровнем сывороточного тестостерона и изменениями в органах мужской половой системы при исследуемой патологии предстательной железы.

4. Определить значимость изучения мембранных рецепторов в клетках предстательной железы в диагностике и лечении её пролиферативных заболеваний.

Научная новизна

Впервые описаны качественные и количественные структурные изменения сперматогенного эпителия в зависимости от степени дифференцировки РПЖ, дана оценка состояния клеток Лейдига, как основных продуцентов стероидов в тестикулах в зависимости от наличия или отсутствия рецепторов к половым стероидам в ткани предстательной железы, обсуждены патогенетические механизмы действия андрогенов в плане развития РПЖ и патогенетическая связь между состоянием процессов в тестикулах и онкогенезом в предстательной железе.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены на X Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2005); IX итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2005); IV Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2005); Международной научно-практической конференции «Дни науки 2005» (Днепропетровск, 2005); I Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов «Актуальные вопросы патологической анатомии» (Орел, 2005); Ш> Международной научно-практической конференции «Динамика научных достижений — 2006» (Днепропетровск, 2006); Междисциплинарном- симпозиуме «Хроническая тазовая боль» (Н.Новгород, 2008); IV Всероссийском конгрессе «Мужское здоровье» (Москва, 2008).

Первичная апробация работы проведена на расширенном межкафедральном заседании кафедр патологической анатомии и патологической физиологии Нижегородской государственной медицинской академии (протокол №6 от 17.12.2008 г.).

Практическая значимость работы

Практические рекомендации, сформулированные по результатам исследования, касаются непосредственно урологической практики и заключаются в более детальном подходе к сбору анамнеза с оценкой репродуктивного статуса, обязательном изучении операционного материала* ПЖ с использованием иммуногистохимических методик для оценки степени пролиферативной активности эпителиальных клеток и экспрессии андрогеновых рецепторов, а также учете полученных морфологических данных при назначении антиандрогенной терапии.

Положения, выдвигаемые на защиту

1. Сывороточный тестостерон определяет уровень пролиферации и функциональной активности интерстициальных гормонпродуцирующих клеток в яичке, что обеспечивает поддержание сперматогенеза на высоких показателях в случаях узловой гиперплазии предстательной железы и высокодифференцированной аденокарциномы.

2. Низкодифференцированная карцинома предстательной железы сопровождается дискоординацией межорганных взаимодействий в системе органов мужской половой системы.

ВЫВОДЫ

1. Статистически значимый высокий относительный риск возникновения пролиферативных заболеваний предстательной железы установлен по социально-экономическим признакам — низкий уровень дохода, рабочей профессией с наличием профессиональных и бытовых вредностей; по общесоматическим признакам - наличие онкологической патологии в семье в сочетании с конституциональными особенностями телосложения и особенностям репродуктивного статуса в виде высокого уровня либидо и длительного сохранения половой активности, в сочетании с увеличением объема и плотности предстательной железы.

2. Интенсивность пролиферативных процессов в предстательной железы коррелируют с высоким уровнем общего тестостерона в крови, функциональной активностью и гиперплазией клеток Лейдига в половых железах, в сочетании с активным сперматогенезом и продукцией сперматозоидов.

3. Структурно-функциональные показатели указывающие, на высокую эндокринную активность гонадостата в виде высокой андрогенной насыщенности организма и активной экспрессии их рецепторов характерны для доброкачественной гиперплазии и высокодифференцированных аденокарцином предстательной железы.

4. Напротив, при низко дифференцированной карциноме предстательной железы изменения гормонального статуса характеризуется нескоординированными изменениями уровней тестостерона и рецепторного профиля, а также снижением количественных и качественных показателей сперматогенеза. 1

Практические рекомендации

1. В ходе сбора анамнеза пациентов с подозрением на пролиферативные заболевания предстательной железы необходимо активно изучать социально-экономические, общесоматические черты индивидуального развития, а так же тщательно и всесторонне оценивать репродуктивный статус мужчин.

2. Гистологическое изучение образцов ткани предстательной железы должно обязательно дополняться оценкой степени пролиферативной активности эпителиальных клеток и экспрессии андрогеновых рецепторов с использованием иммуногистохимических методик.

3. Степень экспрессии андрогеновых рецепторов необходимо так же учитывать при назначении антиандрогенной терапии при прлиферативных заболеваниях предстательной железы.