Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Рецепторные механизмы реализации фармакодинамических эффектов кардиоваскулярных средств у больных гипертонической болезнью, сердечной недостаточностью и хроническими диффузными заболеваниями печени

РГ6 ОД

На правах рукописи

НЕДОГОДА Сергей Владимирович

РЕЦЕПТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕАЛИЗАЦИИ

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ <АРДИОВАСКУЛЯРНЫХ СРЕДСТВ У БОЛЬНЫХ ИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ, СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И ХРОНИЧЕСКИМИ ДИФФУЗНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ

14.00.42 — клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медиципских наук

ВОЛГОГРАД • 1995

РаОота выполнена в Волгоградской медицинской академии

Научный консультант - акадешк МЛН ВШ. доктор медицинских наук, профессор В.К.Ветров .

Официальные оппонента:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Б.Зборовски!

член-корреспонденг РАМН, доктор медицинских наук,

профессор В.Д.Игнатов член-корреспонденг РАМН, доктор медицинских наук,

профессор В.Г.Кукес Ведущее учреждение - Российский Государственный Университет Дружбы народов

Защита состоится ДЕКЯБР-9 в на

заседании специализированного совета Д 084.54.01 при Волгоградской медицинской академии (400066, г.Волгоград, площадь Павших Борцов,1 )

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии Автореферат разослан " НОЯБРЯ 1дд5 гада

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Ю.К. «йигаюнова

- г -

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АР - одренергические рецепторы

АД - артериальное давление

АДс - систолическое артериальное давление

АДд - диастолическое артериальное давление

АДср - среднее артериальное давление

ВД - венозное давление

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЯ - гипертрофия левого желудочка

ИАД - индекс аортальной несткости

ИЗ - изопротеренол

Исх. - исходно

НА - норадреналин

КДР - конечный диастолический размер

КСР - конечный систолический размер

КТХА - катехоламины

КХКБР - кардиохронотропный компонент барорефлекса

ПАГ - пограничная артериальная гипертензия

ПСС - печеночное сосудистое сопротивление

РСС - регионарное сосудистое сопротивление

РААС - реиин-альдостерон-ангиотензиновая система

РСС/РГ - регионарное сосудистое сопротивление

во время реактивной гиперемии

САС - симпато-адреналовая система

СН - сердечная недостаточность

СВ - сердечный выброс

СИ - сердечный индекс

УИ - ударный индекс

УО - ударный объем

УПС - удельное периферическое сопротивление

ФВ ■ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ФЭ - фенилэфрин

ХАГ - хронический активный гепатит

ХДЗЛ - хронические диффузные заболевания печени

ХПГ - хронический персисгирующий гепатит

Актуальность проб лемы. В течение последнего десятилетия гипертоническая болезнь, хроническая сердечная недостаточность и хронические диффузные заболевания печени остаются одной из основных причин инвалидизации и смертности пациентов. До настоящего времени сохраняется эмпирический пбДход к фармакотерапии этих заболеваний. В то же время, показания к применению кардиоваскулярных препаратов (альфа-, бета- адренергических средств, блокаторов ренин-ангиотензиновой системы, антагонистов кальция) все более расширяются и включают в себя не только гипертоническую болезнь, но также хроническую сердечную недостаточность и хронические диффузные заболевания печени /В.А.Алмазов, 1991; В.Г.Кукес. 1991; В.Ю.Мареев, 1993; P.D.Richardson, 1981; Robertson J. I.. 1993/. Общепринятой предпосылкой для применения этих групп препаратов при гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности и хронических диффузных заболеваниях печени считается их благоприятное влияние на системную и регионарную гемодинамику /В. А. Алмазов. 1991; В. А. Милягин, 1989; Е. В.Шляхто, 1991; В.Ю.Ма-реев, 1991; Robertson J.I., 1993/и факторы гуморальной регуляции кровообращения /М. С. Кушаковский, 1983; J.D. Blumenfeld. J. Н. La-ragh, 1994; N. М. Kaplan, 1994/. Вместе с тем, все указанные кар-диоваскулярние препараты первично реализуют свои гемодинамические эффекты, действуя через рецепторные механизмы /П.В.Сергеев. 1987; McGrath J. С., 1989; R. Ruffolo. 1992/. В этой связи, актуальной задачей клинической фармакологии является дальнейшее углубленное изучение рецепторных механизмов в условиях клиники, обуславливающих нарушение системной и регионарной гемодинамики при гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности и хронических диффузных заболеваниях печени, а также возможность дифференцированного применения кардиоваскулярных препаратов для лечения этих заболеваний, с учетом их влияния на рецепторный контур регуляции кровообращения /В.И.Петров, 1990; Е.В. Шляхто, 1991; F.M.Abboud, 1993/.

Доказано, что неэффективность кардиоваскулярных препаратов при гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности и хронических диффузных заболеваниях печени у ряда больных монет быть связана с негативным влиянием на гуморальные факторы /В.Ю.Мареев, 1993; J. I. Robertson, 1993/, в то время как роль рецепторных механизмов, обуславливающих клиническую эффективность

препаратов остается мало изученной / П. В.Сергеэв, 1987: R.Ruffo-1о. 1992/.

Становится все более очевидным, что лечение кардиоваскулярными препаратами гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности и хронических диффузных заболеваний печени должно приводить не только к коррекции системной и регионарной гемодинамики в покое, но и во время функциональных нагрузочных проб, приводящих "к активации сиипато-адреналовой системы /H.Roges, 1990; M.D.Sullivan, 1992/. Поэтому особую актуальность приобретает изучение механизмов, обеспечивающих циркуляторный -гомеостаз во время терапии кардиоваскулярными препаратами, поскольку их нарушение ухудшает качество жизни больных.

Таким образом, изучение влияния кардиоваскуляркых препаратов на рецепторные механизмы регуляции кровообращения при гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности и хронических диффузных заболеваниях печени имеет не только теоретическое значение, но и представляет большой практический интерес- для разработки критериев дифференцированной терапии и повышения эффективности применения альфа- и бета- адренергических средств, бло-каторов ренин-ангиотензиновой системы и антагонистов кальция, та-укарда.

Цель исследования: обосновать критерии дифференцированного применения и повысить эффективность лечения кардиоваскулярными средствами больных с гипертонической болезнью, хронической сердечной недостаточностью и хроническими диффузными заболеваниями печени, предварительно изучив рецепторные и гемодинамические механизмы реализации их фармакодинамических эффектов.

Задачи исследования:

1.Выявить Факторы-предикторы эффективности применения карди-оваскулярных средств (пропранолола, празозина, таукарда, каптоп-рила. нифедипина, клонидина) у больных гипертонической болезнью, хронической сердечной недостаточностьи и хроническими диффузными заболеваниями печени.

2. Разработать клинические метода изучения рецепторных механизмов регуляции кровообращения при различных патологических состояниях.

3.Изучить состояние механизмов рецепторной регуляции у больных с гипертонической болезнью, хронической сердечной недостаточ-

ностью и хроническими диффузными заболеваниями печени.

4.Оценить участие рецепториого контура регуляции кровообращения в реализации фармакодинамических эффектов кар'диоваскулярных средств у больных с гипертонической болезнью, хронической сердечной недостаточностью и хроническими диффузными заболеваниями печени .

5.Исследовать взаимосвязь состояния рецепторных кеханизмов регуляции кровообращения и особенностей адаптивных реакций системной и регионарной гемодинамики ео время функциональных нагрузочных проб в процессе терапии кардиоваскулярными средствами у больных гипертонической болезнью, хронической сердечной недостаточностью и хроническими диффузными заболеваниями печени.

Положения, выносимые на зацнту.

1. У больных гипертонической болезнью, хронической сердечной недостаточностью и хроническими диффузными заболеваниями печени в основе нарушений центральной, регионарной гемодинамики и Функции печени, кроме известных патогенетических механизмов, обнаруживаются изменения периферического рецепториого звена регуляции кровообращения. проявляющееся снижением прессорной дозы фенилэфрика и ангиотензина II, . кардиохронотропной дозы изопрогеренола и уменьшением величины карщохронотропного компонента барорефлехса.

2. Основным фармакодикамическим эффектом, предопределяющим клиническую эффективность, коррекцию системной, регионарной гемодинамики и функции печени у больных гипертонической болезнью, хронической сердечной недостаточностью и хроническими диффузными заболеваниями печени при курсовой монотерапии кардиоваскулярными средствами {пропранололом, празозином. нифедипином, каптоприлом, клонидинок н таукардом) является нормализация показателей, характеризующих рецепторнув регуляцию ( альфа1-. бота- и ангиотензино-□ых рецепторов) кровообращения.

3. Таукард является высокоэффективным оригинальным отечественным кардиоваскулярньм средством, обладающим кардиотоническим ■эффектом и гепатопрогективными свойствам, что позволяет рекомендовать его в качестве препарата выбора для лечения больных с начальными стадиями хронической сердечной недостаточности и хроническими диффузными заболеваниями печени, а также при сочетании этих заболеваний.

Научная новизна. Доказана важная роль рецепторных механизмов

Ф

в реализации гемодинамических эффектов кардаоваскулярных препаратов у больных гипертонической болеэньв. хронической сердечной недостаточностью и хроническими диффузными заболеваниями печени.

Впервые установлена тесная связь между клинической эффективностью кардаоваскулярных препаратов и активностью альфа-, бета- и ангиотензин П-рецапторов.

Впервые выявлены общие закономерности фармакодинамических эффектов кардаоваскулярных препаратов при гипертонической болезни. хронической сердечной недостаточности и хронических диффузных заболеваниях печени.

Впервые в клинической практике изучено состояние рецепторно-го контура регуляции кровообращения у больных гипертонической болезнью, ■ хронической сердечной недостаточностью и хроническими диффузными заболеваниями печени. Установлена важная роль альфа-, бета- адренорецепторов и ангиотензикП- рецепторов в развитии нарушений системной и регионарной гемодинамики и изменений функции печени.

Выявлено нарушение, барорефлекгорных механизмов регуляции кровообращения при гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности к хронических диффузных заболеваниях печени.

Установлено, что нарушение адаптивных реакций системной, и регионарной гемодинамики во время острой активации симпато-адре-наловой системы у больных гипертонической болезнью, хронической сердечной недостаточностью и хроническими диффузными заболеваниями печени в значительной мере обусловлено дисбалансом рецепторных механизмов регуляции кровообращения.

Практическая значимость и реализация результатов работы.

1. Доказана принципиальная возможности и эффективность монотерапии кардиоваскулярными препаратами больных гипертонической болезнью, хронической сердечной недостаточностью и хроническими диффузными заболеваниями печени, а такке при сочетании этих заболеваний.

2. Разработаны критерии дифференцированного применения альфа-, бета- адренергических средств, блокаторов ренин-ангиотензи-новой системы, и антагонистов кальция и таукарда у больных гипертонической болезнью, хронической сердечной недостаточностью и хроническими диффузными заболеваниями печени.

3. Разработан комплекс методов для оценки функциональной ак-

тивности рецепторов сердечно-сосудистой системы в клинической практике, применение которого расширяет возможность дифференцированной терапии кардиоваскулярнымн препаратами.

Полученные результаты о фармакодинамических эффектах кардио-васкулярных средств, критериях дифференцированного применения пропранолола. празозина. нифедипина, каптоприла. клонидина и тау-карда у больных гипертонической болезнью, хронической сердечной недостаточностью и хроническими диффузными заболеваниями печени используются в работе клиник г. Волгограда (клиническая железнодорожная больница, областная клиническая больница N 3) и клиники внутренних болезней Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П.Павлова.

' По результатам работы получено 3 патента и опубликовано 76 работ. Результаты исследований были использованы при написании учебника "Фармакотерапия с основами клинической фармакологии" к методических рекомендаций для слушателей факультета усовершенствования врачей.

Апробация работа.

Материалы диссертации были представлены в виде докладов и обсуждены на I и II Национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 1992, 1994), Международных конференциях по клинической фармакологии (Оломоуц, 1988; Берлин. 1989; София, 1990; Волгоград, 1990), IX Международном конгрессе по гепатологии (Базель. 1992). XII Международном конгрессе по фармакологии (Монреаль, 1934). I Конгрессе по фармакотерапии (Парик, 1995).

Результата исследования были доложены на ежегодных научных сессиях Волгоградской медицинской академии, заседаниях Волгоградского -и Санкт-Петербургского терапевтического и кардиологического- обществ в период с 1985 по 1995 год.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 8 глав результатов исследования, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (168 отечественных и 442 зарубежных источников) и приложения. Диссертация изложена на 340 страницах машинописного текста, иллюстрирована 55 таблицами. 2 схемами и 16 рисунками.

- J -

!!ATSr/JU!U H UZTO^Í

В основу работа полоаеиы клинические'наблюдения и исследования выполненные на кафедре клинической фармакологии Волгоградской медицинской академии и частично на кафедре внутренних болезней N1 санкт-петербургского государственного медицинского университета в период с 1S84 по 1S95 год.

Для решения задач, поставленных в работе, было обследовано 67 здоровых лиц и 502 больных, в тон числе: 32 пациента с ПАГ, 93 больных ГБ I ст., 38 больных ГБ II ст.. 68 больных с сердечной недостаточностью I ФК, 59 больных с сердечной недостаточность» II ФК, -16 больных с сердечной недостаточностью III ФК, 46 больных с ХПГ, 69 больных с ХАГ и 81 Сольной с ЦП.

Лица, включенные в контрольную группу, соответствовали стандартным международным критериям отбора /M.Slbelle, 1990/.'

У лиц с артериальной гипертензией в процессе клинического и лабораторно-инструиектального обследования были исключены возможные причины симптоматического повышения АД, анемия и патология почек. Классификация больных в этой группе проводилась в зависимости от уровня АД /Доклад комитета экспертов ВОЗ N 628, 1980/, что соответствует современным подходам при изучении гипертонической болезни.

Группу лиц с ПАГ составили лица с уровнем АД в контрольном периоде в пределах 140/90 - 159/94 мм рт. ст., группу больных с ГБ I ст. составили пациента со средним уровнем АД в контрольном периоде 160/95 - 179/104 мм рт. ст.. группу больных с ГБ II сг. - со средним уровнем АД 180/105 - 200/114 мм рт.ст.

Разделение больных с хронической сердечной недостаточностью проводилось в соответствии с классификацией Нью-йоркской кардиологической ассоциацией (NYHA). Причиной развития сердечной недостаточности была ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь или их сочетание. Больные с дилатационной кардиомипатией и пороками сердца в исследование не включались.

При установлении нозологической формы ХДЗП руководствовались диагностическими критериями, описанными А.С.Логиновым /1979/, А.Ф.Блюгером /1984/, С. Д.Подымовой /1993/.

Тяжесть поражения печени определялась с использованием ин-тегративных индексов Chlld-TurcoUe и McCormlck /Н. Orrego, 1984/.

Наряду с тщательным клиническим наблюдением, у больных ис -Следовались общий анализ крови и мочи, билирубин и его фракции, сулемовая и тимоловая пробы, холестерин, общий белок и белковые фракции сыворотки крови, АЛТ, ACT, протромбиновый индекс, фибриноген. остаточный азот, мочевина крови, HBsAg-антиген, HBs-анти-тела. Для более точной оценки цитолитического синдрома исследовалась активность печеночно-специфических ферментов : уроканиназы, гистидазы, фруктозо-1-фосфатальдолазы, L-сериндегидратазы, L-тре-ониндепидрагазы. холинэсгеразы.

Для уточнения диагноза проводились, сцинтиграфия печени на аппарате MB - 9100 (Венгрия),- ультрасонография на аппарате TOSHIBA (Япония).

Для подтверждения клинического диагноза выполнялась лапароскопия с прицельной биопсией у 48,95? больных с ЦП, у 44,6% больных ХАГ. у 9.3% - ХПГ.

Исследование показателей внутрисердечной гемодинамики в покое проводилось с помощью эхокардиографии на аппаратах "Aloka -280" и "Aloka - 680" по стандартной методике с расчетом конечно-систолического и конечно-даастолического размеров левого желудочка, ударного объема, фракции выброса и других скоростных характеристик.

Исследование мышечной гемодинамики проводилось с помощью метода венозной склюзионной плетизмографии /В.В.Орлов. 1975/. Среди многочисленных показателей использованы общепринятые и наиболее информативные параметры регионарной гемодинамики предплечья: объемная скорость кровотока, регионарное сосудистое сопротивление, венозный тонус.

В настоящей работе исследование системной гемодинамики во время функциональных проб проводилось по методике описанной Kubl-cek в модификации Ю.Т.Пушкаря /1977/, что позволило адекватно оценить параметры центральной гемодинамики как в покое, так и во время функциональных нагрузочных проб /Н. Roges. 1990/.

Запись реограммы с ее дифференцированными вариантами синхронно с регистрацией ЭКГ во втором отведении производилась с помощью отечественного реоплетизмографа 4РГ-2М и регистрирующего аппарата 6NEK-4 и "Mingograf-34" в горизонтальном положении больного на спине.

Показатели внутрипеченочной гемодинамики оценивались методом

тетраполярной реографии печени в модификации В. Н.Карлинского и Н. С.Каплан /1984/. Регистрация реогепатограммы проводилась по общепринятой методике с использованием двухэлементных пластинчатых электродов.

Исследование проводили утром натощак или через 2 часа после приема пшци, после 20-минутного пребывания обследуемого в горизонтальном положении в условиях, близких к основному обмену.

О функциональном состоянии печени наряду с общепринятыми ( клгашко-биохимическими тестами (такими,как определение общего билирубина и его фракции, сулемовой, тимоловой проб, активности ашшотрансфераз) можно значительно более точно судить по данным органоспецифических ферментов печени: активности уроканиназы, гистидазы. фруктоза-1-фосфатальдолазы, холинэстеразы, L-серинде-гидратазы, L-треониндегидратазы /А. И. Хазанов, 1988/.

Для оценки функциональной активности рецепторов был выбран метод введения вксокоселектквных агонистов в наибольшей степени позволяющий исследовать гемодинамические эффекты стимуляции рецепторов и влияние на них кардиоваскулярных средств по сравнению с радиолигандаыми и биохимическими методами /c.Rosendorff, 1985;

A. Sastre. 1984/.

Для оценки функциональной активности альфа1-АР артерий больному внутривенно вводился фенилэфрин в дозе 0.003 мг/кг и по величине прессорного ответа можно было судить об активности альфа!- АР артерий /С.В.Недогода. 1987; Е.Е.Шляхто, 1991; G.Ford, 1991; A.Shepherd, 1989; В.Tomllnson, 1991; J.Vincent, 1991/.

Для оценки активности альфа1-АР вен использовалась методика "изолированного венозного сегмента" с введением 1 мл 155 раствора фенилэфрина и последующей регистрации изменений венозного давления /В.А.Алмазов. 1988/.

Для оценки кнтегративной активности альфа1-АР и-АН-рецепторов внутривенно вводились соответственно фенилэфрин и ангиотензин II. Оценивалась доза этих агонистов, необходимая для повышения среднего АД на 20 мм рг. сг. к исходному уровню /J. Riddel, 1991;

B.Tomllnson, 1991; J.Vincent, 1991/.

Для оценки реактивности сердечно-сосудистой системы, обусловленной Сега-АР, использовалась величина хроногропной дозы изопротеренола, вызывавшая увеличение ЧСС на 25 уд/мин по сравнению с исходным уровнем /С. С lea veland, 1972; В.Tomllnson, 1991/.

- lí

Одним из способов оценки веномоторных реакций является регистрация изменений венозного давления в изолированном участке вены, выключенной из системного кровотока конечности.Данный способ нашел широкое применение при изучении реакций венозных сосудов в условиях различных функциональных проб /1.Rowel1. 1984; S.Samueloff, 1966: R. Zltnllc. 1969/.

Исследование кардиохронотропного компонента артериального барорефлекса основывалось на анализе рефлекторного изменения ЧСС при кратковременном повышении АД в момент внутривенного введения фенилэфрина в дозе 0,003 мг/кг. Величина КХКБР рассчитывалась как отношение средней амплитуды реакции ЧСС к величине среднего • АД при их непрерывной регистрации ("Красногвардеец", модель 028) /Е.в. Шляхто, 1991: D. L.Eckberg. 1993/.

После регистрации исходных параметров гемодинамики проводились фармакологические пробы- с внутривенным введением агонистов для определения активности альфа-, бета- и AII-рецепторов. Интервал между введением препаратов составлял более 30 минут.

Затем, по общепринятым методикам проводили холодовую пробу, пробу со статической нагрузкой, ортостатическую и велоэргометри-ческую пробу с обязательным 10-минутньм интервалом между ними. Регистрация прекардиальной, печеночной реограммы и плетизмограммы осуществлялась непрерывно в течение всего периода нагрузочных проб и на 1-й. 3-й. 5-й, Т-й, 10-й минутах восстановительного периода до и после курсовой терапии кардиоваскулярными средствами.

Во время функциональных - проб оценивалась степень прироста показателя за период нагрузки к его исходному значению.

Статистическая обработка полученных данных производилась на ПК IBM РС/АТ-486 с использованием статистических программ "EMDP" и "SOLO" для оценки достоверности различия сравниваемых величин, 1F - для проведения качественного корреляционного анализа (коэффициент взаимной сопряженности, коэффициент корреляции Kendall, коэффициент контингентности), 2R - множественной пошаговой регрессии. Использованные уравнения регрессии включали в себя привг наки с достоверностью влияния не ниже р-0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Гипертоническая болезнь. Показатели центральной и регионар-

7»бЩ1 I

Оомздеи | регвснрвс! гнфшш I ашии» (цеп^кг« вовтрсвв

I Сейш гшрттисн! ¡шии, 1)1Ш!№1 (1(]|ш>1 |[|1[шга1пи I ципссмм ^Р"» и,,1,нии1 ,t",,

Воры

иг

П 1 гг.

Г6 II ст.

И 1 «

С! II И

а ш «с

1ЕГ

ш

и

п рг. ст.

» »Г. (Г.

I д/ш

|/.н/«2

>1/>г

ди.с.а-91-1 Kl.il. ш.с.п-5 КС/РГ, двв.с.а-5 II,. »».«Д. ■1/111 ХИ.С.П-5 п

I

ир/ск Ашшсп

1|ф-|| 1[11Р1|,1С1.11 ШИНСП, JCI.fi

ш}1-1Г I» Прессой! №1 )иш4|ш, ur.tii-l.ir-1р(1>г;ош1 двп вшрпврсвои, «1г/в! 1рессе?ш дои 11ШГШШ II, 1Г/1Г/111 НИР, вс/« рт.п

111,211,» 75.9 I 1,1 11,1111 3,6! » 1,11 ¡2,1 ±. 1.» 517,8 121,2 0,13 11,12 31.09 1 1,3! 3,7 11,3 !,:!!),« ии,г 1 п.: 151,5 1 1.4 0,15 11,11 3,6 1 0,1 5,4 1 1,1 СМ 11,2 1,33 11,01 «,32 11,12

Т,!2 1 1,31

3,211,1

2,35 * 0.36

15,113,1

21,211.6

137,2 12,1 в

13.6 12,1 в 72,Ы 2,1 I

1.11 1 0,231 5!,: 11,0

5(5,1 1*2,1 1,51 11,03« 36,413,2 1,5 13,2»

1.12 1 ».И 1112,1 151,1 117,1 12,2

0.16 Ц,11 3,1 10,2 5.1 10.2 70,1 13,1

I,11 10,15

II,71 12,12В

19.lt 1 ».(!> 2,5 10,1

1,(1 10.Ш

12.7 12,2 в 13.1 11,3 «

Ш,« «1,3 > >1,111,1' 72.2 11,3 ' 3,91 10,13 55,1 1 1,6

676,1 1)3,II 1,55 1 1,02« 33,1 13,2 3,510,2 1 1,11 11.02 1312,2 111.2 113,3 12,9 '

I,19 11,12« 1.1 11,2 5,3 11.2 60,6 12,1

I,21 11,13

II,11 11,16«

13.21 10.531 2,1 1 1,1 1 2.9610,Ш

II,312,1 > 11,111,1 1

151,1 Ц,7 в Ш.112,3 > 71,1 12,1 ' 3,6210.21 53,1 13,2 895,4 »51,1« 1,11 !!,!!> 11,610,5 '

5.211.1 I

I,15 11,12 1211,2 131,1

¡11,312,7 « 1,21 11,11'

5.110.2 1 6.3 11.2 « 61.1 13,1 1,31 Ц,05 15,41 1 1,15в

II.21 10.11« 1,6 Ю,1 ' 1,5110,12« 1,3 12,1 в 7,3 10,9 '

157,1 11,1 •

12,1 1 2,6 в

71.1 11,1 >

2.63 Ю.Ш

36.2 11,1 I 131,1 1 19,31

1.64 1 1,04* 36,5 12,1

5.1 11,1 > {,21 4 1,!Л 1134,3 151,31 215,6 1 1,1 < 1,26 10,11* 3.1 1 0.2 5.1 10.2 46,2 13.1 1

0,11 1 0,15« 13,11 1 2,21'

10.91 10.SU

2,1 1 1.1 '

4.11 1 1.11'

11,2 12,9 '

11,2 1 1,1 »

159,1 11,1 ' 17,1 1 >,2 ' 11,1 12,1 » 2,52 10,121 27.3 11,1 » 111,1 156,2< 1,72 11,15' 13,7 10,5 > 5,7 10,5 ' 0,36 1 О.СЯ 1021.1 112.11 266,3 12,1 ' 1,31 10,11* 1,6 11,3 ■ 5,9 10,2 ' 39,6 12.2 1

I,56 10,61* 1М2 12,12'

II,01 10,531 1,1 10,1 * 3,56 10,ЭЛ 9,6 12,1 I 9,1 И,1 1

154,2 11,1 « 11,1 <2,3 «

71.5 1 2,1 * 2,14 10,1Н 25,1 11,2 » 171,1 149,61

I,61 11.14*

II,7 11,1 *

5.1 11,1 ' 1,31 15,01' 531.1 117,11 316,1 12,1 '

1,21 1 1,13*

5.2 1 1,2 * 6,2 11,2 '

31.6 13.1 » 1,1! 11,1!'

15,21 «2,32»:

12,11 11,561 1,1 10.1 ' 1,13 Ю,11' 1.1 12,9 » 1,1 11,9 '

119.6 11,9

76.1 1 1,3 63,5 1 2,1 3,13 11,С) £0.1 11,6

!!6.9 »11.21 1.31 16,02

37.0 11,3 3,(10,4

0.19 1 1,12 1330.2 1 62,2 267,9 1 3,4 ' 1,11 >1,01 3,5 1 0,1 5.3 11,1

61.1 11,21 1.31 10.03

1»,11 11,СИ

1,51 1 0,37 2.9 Ц.1

2,(6 11,30

11.2 12,1 1 17,9 11,2 1

122,6 12,1 19,1 1 1,5 71,7 12,2 ■ 2,33 11,13' 11.1 11,1 716.1 152.11

I,41 1М2 31,1 11,37 1,5 11,1 0,22 1 1,12'

1069,1 157,1' 336,1 Ц,2 1

0.15 1 0.11 1,5 1 0,1 5,3 11,1 53.: 11,19

1.!! 10.1!

II,21 1 1,10

11,11 10,Ш 2.2 10.1 I 1,71 11,26*

I,1 12,4

II,3 11,1 '

121,7 12.1 77,3 11,4 73,7 12,1* 2,72 11,13' 39,1 11,2 ¡42,1 151.61 1,41 10,12 43,1 11,3 ■ 3,7 10,4

I,31 1 9,12' (91,1 151,11 (23,3 13,61

1,11 11,11* 3,1 1 1,1 5,5 Ю,1 (6,1 11.1» 1,13 10,12

II,)» 11.И»

14,21 11,(6« 1.1 11.1 ' 2,11 10,26* 7,1 12,2» 10,5 11,2 I

- р<1,05 (ершик с штрошо! гррнгЦ

Таблица 2

Биохимические показатели Функции печени у здоровых лиц и болыых с хроиическши ди!фуэными заболеваниями печени

Показатели Норна. (N=37 ) ЩГ (N=46) КДГ (N=69) ЦП (N=81)

Kim • Mim Him Htm

Индекс 0 0,9±0,1 * 1,9+0,3 * 2,4+0,4 *

Chi Id-Turcotte

Индекс tfcCormick 2,1+0,1 3,9+0,2 * 4,6+0,3 * 5,6+0,4 *

Общий билирубин 12,4+1,2 24,3+2,1 * 33,4+2,9 * 44,8+3,6 *

Тжоловая проба 1,4+0,1 3,6+0,5 * 7,2+0,9 * 8,9±1,1 *

Уроканиназа 0 0,69+0,02* 0,79+0,04* 0,87±0,05*

Гистипаза 0 0,79+0,02* 0,87+0,05* 1,21±0.09*

L-СДГ 48,4+8,4 164,1±10,3* 176,9+9,4 * 189,3+10,2*

L-ТДГ 12,6+9,2 128,6±Э,3 * 142,1+10,3* 1В6,5±11,7*

ACT 0,07+0,01 0,51+0,02* 0,62+0,06* 0,72+0,07*

ЙЯГ 0,07+0,01 0,69+0,03* 0,99+0,07* 1,32+0,11*

ж - р<0,05 ( сравнение с контрольной группой)

Таблица 5

Динамика биохимических показателей функции печени у больных с хроническими диффуз!ыми заболеваниями печени при лечении кардиоваскуляриыми средствами

Показатели Каптоприл Клонидин Праэоэин Пропралолол Ни£едипин Таукард

t> % % V to %

Индекс 54,2+3,7 19,6+2,4 34,8+2,6 41,2+3,1 36,8+2,в 39,6+2,5

Chlld-

T\ircotte

Индекс 42,4+4,2 18,4+3,2 27,9+2,4 23,4+1,9 33,4£3,2 42,1±3,7

McCormick

Общий 57,713,1 14,7+1,2 32,3±2,1 68,3+3,2 53,4+2,9 20,4±2,8

билирубин

Тимоловая 64,4+3,3 13,8+2,1 17,9+1,4 72,4±3,9 54,2+3,2 18,3+1,1

проба

Уроканитза 70,1+2,9 15,3+1,4 29,6+2,3 62,2+4,4 61,9±4,2 71,1±3,2

Гиствдаза 27,8+2,1 13,8+2,1 41,1±3,3 17,8+1,2 46,8+2,8 58.5+2,4

L-СДГ 32,5+3,1 14,4+2,6 23,5+2,6 25,9+2,8 25,7+2,7 39,6+2,1

L-ТДГ 47,9±3,1 21,1+2,2 34,4+2,8 32,6+2,8 77,8+3,3 40,6±3,5

лет 51,1+2,8 19,6+1,9 15,6+1,8 49,7+2,5 55,4+3,4 22,4+1,9

1\ЛГ 49,9±3,4 15,8+6,6 22,4+2,4 51,3+2,6 19,6+1,1 38,6+2,7

Снижение всех приведенных показателей было статистически достоверны* по сравнению с соответствующими исходными значениями

ной гемодинамики, активность рецепторов лиц с ПАТ и больных ГБ представлены в таблице 1. Анализ показателей гемодинамики у лиц с ПАГ и ГБ выявил достоверное повышение АДс, АДД и ЧСС. Однако ге-модинамические механизмы формирования гипертензии были различными. Так при ПАГ ведущим фактором было повышение СИ. У больных ГБ I ст. более высокий уровень АД был связан о повышением как величины УПС, так и СИ. У пациентов с ГБ II ст. повышение АД было обусловлено увеличением УПС. Представляется интересным тот факт, что уже при ПАГ имело место повышение ИАЯ, РСС и ВТ. Параллельно с этими изменениями выявлялась отчетливая тенденция к снижению ОПК и возрастанию ПСС. У больных ГБ II ст. сохранялась направленность указанных изменений и они носили более выраженный характер. Наряду с изменением показателей центральной и регионарной гемодинамики, у больных ГБ II ст. выявлялись нарушения со стороны внут-рнсердечной гемодинамики в сочетании с гипертрофией миокарда, отличительной чертой больных ГБ I ст. было отсутствие выраженных изменений артернальнрго мышечного кровотока, в том числе и во время реактивной гиперемии.

При ПАГ имело место снижение величины КХКБР. У больных ГБ I ст. и ГБ II ст.. оно было еще более существенным. Наряду с этими изменениями наблюдалось повышение активности альфа-АР артерий л пен и уменьшение прессорной дозы фенилэфрина и ангаотензина II по мере прогрессировать заболевания. Изменения величины хронотроп-ной дозы изопротеренола имели более сложный характер. При ПАГ и у больных ГБ И ст. она значительно снижалась и возрастала у больных ГБ I .

Результаты корреляционного анализа позволили сделать вывод о том, что величина СИ при ПАГ является ведущим фактором, определяющим уровень АД, и косвенно зависит от активности альфа-АР, АП-рецепторов и КХКБР. Кроме этого, наблюдается исчезновение корреляционных связей (активности альфа-АР с бета-АР и АП-рецепторов), обеспечивающих в норме оптимальное'состояние системного и регионарного кровообращения. У больных ГБ I ст. сохранялась тесная связь между активностью КХКБР. альфа- и бета-АР, АП-рецепторов и показателями (СИ. УПС, РСС, ПСС). характеризующими состояние центральной и регионарной гемодинамики. У больных ГБ II ст. существенное влияние на показатели центральной и регионарной гемодинамики оказывали не только активность альфа-, бета-АР и

AII-рецепторов, но и имеющиеся структурные адаптационные изменения сердечно-сосудистой системы.

Сердечная недостаточность. Анализ показателей центральной и регионарной гемодинамики у больных СН I, II и III ФК (таблица 1) выявил у них более высокий уровень АДс и АДц по сравнению с контрольной группой. В этих группах больных также отмечалось повышение ЧСС. При этом наблюдалось прогрессирующее снижение величины УИ. что приводило к снижению величины СИ. Уже у больных СН I ФК наблюдалось значительное повышение УПС в сочетании с нарастанием ПСС, РСС и ВТ. У больных СН II и III ФК происходило дальнейшее повышение УПС, ПСС, РСС и ВТ. Повышение ФК у больных СН сопровождалось прогрессирующим ухудшением регионарной гемодинамики, которое происходило на фоне ухудшения показателей внутрисердечной гемодинамики (уменьшения фракции выброса, увеличения гипертрофии миокарда) и нарастании морфологических изменений в сосудах, что подтверкдается значительным повышением KAXi и РСС/РГ.

Наряду с ухудшением системного и регионарного кровообращения у больных СН наблюдались выраженные изменения рецепторных механизмов регуляции гемодинамики. Так ухе у больных СН I ФК имело место снижение КХКБР, прессорной дозы фенилэфрина, ангиогензина II и повышение хронотропной дозы изопротеренола и активности альфа-АР артерий и вен. У пациентов с СН II и III ФК указанные изменения носили еще более выраженный характер.

По данным корреляционного ане-лиза.у пациентов с СН I ФК выявлялась тесная взаимосвязь показателей центральной и регионарной гемодинамики с активностью альфа-АР, AII-рецепторов и КХКБР. Гак. величины УПС. ПСС. РСС и ВТ находились в прямой корреляционной связи с активностью альфа-AP и AII-рецепторов . В то же время, величина УПС была тесно взаимосвязана с величинами ПСС, РСС и ВТ. У больных СН II ФК происходили принципиальные изменения в структуре корреляционных связей. Обращало на себя внимание появление прямой зависимости между выраженностью ГЛК и активностью • альфа-AP и AII-рецепторов . В то же время имелась обратная зависимость между выраженностью ГЛЖ и активностью КХКБР и активностью бета-AP. Следовательно. высокому уровню активности альфа-AP и АН-рецепторов соответствовали более выраженные ГЛЖ, высокое УПС и низкая «активность бега-AP и КХКБР. В структуре корреляционных связей у больных СН III ФК выявлялось отсутствие взаимосвязи показателей сис-

темной и регионарной гемодинамики с активностью КХКБР и бета-АР; наблюдалась прямая корреляционная связь между ГЛД и УПС, ПСС и РСС. .

Таким образом, можно сделать вывод о том, что у больных СН имеется изменение функциональной активности альфа-, бета-, АП-рецепторов и снижение величины КХКБР, которые предопределяют ухудшение показателей центральной и регионарной гемодинамики, особенно на ранних стадиях-заболевания.

Хронические днМузтае заболевания печени. Анализ полученных данных (таблица 1) позволяет сделать заключение, что по уровню АД больные с ХДЗП не отличались от лиц контрольной группы. У больных с ХАГ и ЦП имело место повышение ЧСС и уменьшение УИ. .При ХПГ наблюдалось повышение УПС . У больных с ХАГ и ЦП отмечалось не только более существенное повышение УПС и ПСС, но и возрастание РСС и ВТ . Ухудшение показателей центрального и регионарного кровообращения сопровождалось снижением фракции выброса, увеличением гипертрофии миокарда. Изменения ИАЖ и РСС/РГ у больных с ХДЗП были не столь выраженными как у больных с ГБ и СН.

Во всех исследуемых группах больных с ХДЗП были выявлены изменения рецепторных механизмов регуляции кровообращения. В наименьшей степени они, были выраженными у пациентов с ХПГ. У них отмечалось снижение КХКБР, прессорной дозы ангиотензина II и повышение активности альфа-АР артерий и вен. У больных с ХАГ наблюдалось еще более выраженное снижение КХКБР , прессорной дозы фенилэфрина, ангиотензина II, повышение хронотропной дозы изопротере-нола и активности альфа-АР артерий и вен. У больных ЦП имело место снижение КХКБР . уменьшение прессорной дозы фенилэфрина и ангиотензина II и повышение хронотропной дозы нзопротеренола, активности альфа-АР артерий и вен. Биохимические показатели, характеризующие функции печени у больных с ее диффузным поражением представлены в таблице 2. Вполне очевидно, что чем тяжелее было поражение печени, тем более выраженными были изменения со стороны биохимических показателей.

Анализ корреляционных связей у больных с ХДЗП свидетельствует о появлении взаимосвязи между изменением показателей центральной гемодинамики и внутрипеченочной гемодинамики, которая отсутствовала в контрольной группе. Кроме того, было установлено, что более высоким значениям КХКБР у больных с циррозом печени соот-

ветствовала более низкая величина ПСС .

Принципиально важный представляется" наличие корреляционных связей между показателями центральной и регионарной гемодинамики, активностью альфа- и бета- АР и биохимическими показателями, характеризующими функцию печени. У пациентов с ХАГ выявлялась связь активности бета-АР с уровнем уроканиназы, гастидазы и фрукто-зо-1-фосфат альдолазы. Активность альфа-АР коррелировала с уровнем ACT и АЛТ. У больных ЦП выявлялась отрицательная корреляционная связь между активностью ХЭ и величиной УПС. Кроме того, выявлялась положительная корреляционная связь между активностью альфа-АР и активностью уроканиназы , гистидазы и фруктозо-1-фосфа-тальдолазы. У больных ХПГ корреляционные связи между показателями гемодинамики, активностью рецепторов и биохимическими показателями функции печени не выявлялись.

На основании этих фактов можно сделать заключение о том, что у больных ХДЗП состояние системной, регионарной гемодинамики и функция печени тесно связаны с активностью рецепторов и КХКБР.

Состояние нейтральной и регионарной гемоданаюЕи у больных гипертонической болззиью, сердечной недостаточностью и хроническими дайузиыин заболеваниями печени во врекп функциональных проб.

Проба с ФенилэФрином. Анализ гемодинамических изменений во время пробы с введением фенилэфрина больным ГБ. СН и ХДЗП позволяет сделать заключение о том, что острая активация альфа1-АР у этих пациентов сопровождается более выраженной прессорной реакцией, обусловленной значительным повышением УПС и ухудшением регионарного кровотока. При этом характер гемодинамического ответа во время пробы в значительной мере определяется исходным состоянием показателей системного и регионарного кровообращения.

Проба с изопротеренолом. Анализ' гемодинамических изменений во время пробы с введением изопротеренола больным ГБ позволяет сделать заключение о том, что острая активация бета-АР у этих пациентов сопровождается более выраженной тахикардией и снижением УПС. В то время, как у больных СН и ХДЗП отмечается меньший прирост ЧСС, УИ и парадоксальное повышение УПС в сочетании с ухудшением показателей регионарного кровообращения. При этом характер гемодинамического ответа во время пробы в значительной мере определяется исходным состоянием показателей системного и регионарно-

го кровообращения.

Про(?а о анриотензином. Анализ гемодинамических изменений в о время пробы с введением ангиотензина больным ГБ, СН и ХДЗП позволяет сделать заключение о том, что острая активация АН-рецепторов у этих пациентов сопровождается более выраженной прессорной реакцией, обусловленной значительным повышением УПС и ухудшением регионарного кровотока. При этом характер гемодинамического ответа во время пробы в значительной мере определяется исходным состоянием показателей системного и регионарного кровообращения.

Проба со статической нагрузкой. Анализ полученных данных позволяет говорить о том, что у больных ГБ статическая нагрузка приводит к большему приросту АДср. УПС и ухудшению регионарной гемодинамики. Причем, если на ранних стадиях прирост АДср зависит от исходного состояния гемодинамики, активности альфа- и бета-АР, то у больных ГБ II ст. существенное влияние на изменение этого показателя оказывает выраженность гипертрофии и активность АП-рецепторов.

У больных с сердечной недостаточностью имеет место изменение характера гемодинамической реакции на статическую нагрузку, что проявляется в увеличений;- прироста ЧСС, УПС и уменьшении прироста УИ. Величина прироста этих показателей тесно связана с исходной активностью альфа- и АН- рецепторов и КХКБР.

На основании полученных данных мокно сделать заключение о том, что У больных ХДЗП.имеет место неадекватная гемодинамическая реакция на статическую нагрузку, проявляющаяся в ухудшении внут-рипеченочной гемодинамики, значительном повышении УПС и ЧСС. Степень прироста этих показателей в значительной мере связана с повышенной активностью КХКБР и альфа-, бета- и АП-рецепторов.

Ортостатическая проба. У больных ГБ различных стадий основным фактором стабилизации АД во время ортостатической пробы является прирост УПС, величина которого у лиц с ПАГ и ГБ I ст. связана с активностью альфа-АР и КХКБР. У больных-ГБ II ст. возрастает роль структурных изменений и АП-рецепторов в обеспечении прес-сорного ответа во время ортостаза.

Полученные данные позволяют сделать заключение о том, что на начальных стадиях сердечной недостаточности больший прирост АДср, ЧСС и УПС в значительной мере обусловлен повышением активности альфа!-, бета- и АП-рецепторов сердечно-сосудистой системы.

Ортостатическая проба у больных ХАГ у. !Ш приводит к значительному повышении УПС и снижению ОПК, причем изменения этих показателей зависят от повышения активности альфа- и АН-рецепторов.

Холодова* йроба. При ПАГ и у больных ГБ I и II ст. имеет место достоверно больший прирост УПС, по сравнению с контрольной группой.

У больных сердечной недостаточностью холодовое воздействие приводит к неадекватно большому приросту УПС и ухудшению регионарной гемодинамики, причем эти изменения тесно связаны с повышением активности альфа-АР.

Отличительной чертой гемодинамической реакции на холодовое воздействие у больных ХДЗП является больший прирост УПС и меньший прирост ОПК. которые связаны с повышенной активностью альфа- и АН- рецепторов.

Велоэргонетрическая проба. У больных ГБ ведущим механизмом поЕивения АД является прирост УПС, степень которого п '-.чп^тйлъ-ксП ''ере определяется высокой активность*» альфа-АР па начальных стадиях гипертонической болезни и АП-рецептсров - на поздних стадиях заболевания. На всех стадиях гипертонической болезни-характер гемодинамического ответа во время динамической нагрузки зависит от исходного состояния гемодинамики:

Характер гемодинамического ответа у больных СН, особенно не. начальных ее стадиях, тесно связан с исходными показателя:« гемодинамики и активностью бета- к АН-рецепторов, и его отличительной особенностью является значительно больший прирост УПС по сравнению со здоровыми лицами.

На основании полученных данных «окно слелать заключение оС отрицательном влиянии динамической нагрузки на показатели центральной и регионарной гемодинамики (значительный прирост УПС, РСС и ПСС) у больных ХДЗП и о тесной связи этих изменений с высокой активностью альфа1- и АП-рецепторов.

Таким образом, у больных с гипертонической болезнью, сердечной недостаточностью и хроническими диффузными заболеваниями печени на начальных стадиях заболеваний имеет место повышение активности рецепторов,, сочетающееся с системными и регионарными нарушениями кровообращения. Проведение функциональных нагрузочных проб позволяет более полно выявить особенности адаптивных реак-

ций, которые в свою очередь в значительной мере связаны с исходным состоянием гемодинамики и активностью 'рецепторов.

Очевидно, что при клинико-инструментальном исследовании практически невозможно разобраться в причинно-следственных взаимоотношениях различных рецепторных и гемодинамических факторов и их роли в системных адаптивных реакциях при перечисленных патологических состояниях. В этой связи бил использован метод факторного анализа, позволивший выделить отдельные составляющие этих состояний: нарушение центральной гемодинамики, нарушение периферической гемодинамики, рецепторного дисбаланса, структурных изменений. нарушения адаптивных реакций гемодинамики на функциональные нагрузочные пробы и нарушение функции печени.

На начальных этапах гипертонической болезни ведущая роль принадлежит рецепторному дисбалансу и генодинамическим нарушени-

По мере прогрессирования заболевания возрастает значимость нарушения адаптивных механизмов гемодинамики во . время функциональных проб.

У больных сердечной недостаточностью I и II ФК лидирующее положение в иерархии признаков занимают реиепторный дисбаланс и нарушение регионарной гемодинамики.

У больных с ХДЗП доминирующая роль принадлежит фактору нарушения функции печени. По мере прогрессирования заболевания более значимыми становятся гемодинакические и рецептогные нарушения (особенно при циррозе печени).

Суммируя полученные данные, о состоянии системной и регионарной гемодинамики в покое к во время.нагрузочных проб, активности, рецепторов и величине КХКБР у больных гипертонической болезнью, сердечной недостаточностью и хроническим диффузными заболеваниями печени, представляется целесообразным выделить следующие ключеьые моменты в патогенезе этих заболеваний. Во-первых, при всех этих состояниях имеет место повышение УПС в сочетании с ухудшением показателей регионарной гемодинамики. Во-вторых, имеет место неодинаковое повышение активности альфа-АР, бета-АР и АН-рецепторов. В-третьих, выявляется снижение активности КХКБР, прогрессирующее по мере нарастания тяжести этих заболеваний. В-четвертых, практически во всех исследованных группах во время функциональных нагрузочных проб выявлено достоверное увеличение прироста УПС и ЧСС. В-пятых, приведенные изменения системного и регионарного хровооб-

Таблица 3

Клиническая характеристика больных и Фардакотералия кардиоваскуляршки средствами у больных гипертонической бояезныо, хронической сердечной недостатсчносп» и хроническими диМузшни заболеваниями паче™

Показатель Пропрел олод Праэоэин Таукард Каптоприл Ни$едипин Клонвдин

ГБ СП ХДЗП гб сн хдзп СИ ХДЗП СН+ХДЗП ГБ сн хдэп ГБ СН Х2Ш ГБ СН ЩШ

Число 23 10 24 38 15 11 9 38 14 22 13 11 26 18 35 36 8 9

Средний возраст, лет 47,2 42,2 43,Э 43,1 43,1 44,3 42,3 44,7 47,9 42,6 49,4 44,3 48,9 47,2 46,7 44,3 41,2 41,1

Средняя доза препарата, нг/оггки 54,2 32,6 21,3 12,6 15,3 6,8 2200 2600 2100 54,5 45,5 35,4 60,1 43,9 32,1 0,38 0,26 0,24

Средняя длительность лечения, дни 32,1 21,4 21,2 ЗЭ,1 21,9 17,1 14,9 17,1 16,2 28,6 22,3 14,2 31,2 26,9 21,9 36,1 11,3 17,1

!»6щ| 4

lilis» TKjcw lifiiiHcqiiiini r;t;ifiim и atuimii кш(1шс1, (entupid .........

i ||щш1ш)1 iiTiiiocti }tc"isfoi I íiinn rs, CI i Ц31 (шшш Jin i I L icitnur ipilti)

ElUUItJI Нримиш Cfl30Jl! täJHM Umipu 1>1едша tlOIIJII

rs CI II3I rs CI 1133 С! Ц31 СИШЯ rs CI 1131 rs CI 1133 rs Cl 1133

аде, n FT.ci. -11,5« -9,7« -1,3« -21,2» -6,0» -9,8. -1,9 >2,1 "6,2 -15,0« -»,2« -5,4« -9,1« -10,3« -9,1« -12,1« -4,9 -5,6«

«JU. и pt.ct. -1),]« -S,2 -10,01 -29,8» -3,5» -5,8» -5,8 «1,5 -6,0 -19,4» -8,2« -3,9 -12,7« •8,5« -9,6 -18,4» -5,6« 4,1

ЧСС. 72/111 -22.1» -13,2» -8,9» »11,3» -2.4 »7.5» -7,6» -3,8 •7,3» •3.3 •7,8» •1,4 »17,1» »0,3 «7,6» -15,9» -7.6» •9,9

ci. i/»i/>2 -23.7» •2.4 -1S.B» -4.2 »5,9 »7.9 •19,7» »5,4 »15,1» -7.7 »12,7 •9,2 »17,1» »22, H »1.7 • 3.9 -13.6

П, >i/i2 -19,6 •2),J« -1,3 -16,!» •11,9« •11,9 •38,1» il5,6« •20,8» -1,9 •31,8» •18,9 •21,2« «17,4» •10,8 • 12,8 •!,0 -8.4

fJC, iii.c.ca-Si-Z -11,9 "IM -5,1 -29,6» -25,2» -22,5« -10,6 -8,6 •10,2 -35,5« -21,2» -29,6» -08,3« -24,8» -!8, !» -15,4» -10,6» -11.3

FCC. дн.с.а-5 -12,1« -19,1» -23,7» -37,8» -19,1» -18,6» -14,5 -11,7» -12,7 •23,4» -18,1» -24.4» -43,4» -21.9» -38,41 •44,3» -14,5» -17,9

it. ici.ej. -29,0 -21,Я -21,1» -51.1« -25.9» -27,31 -17,7 -9,5 -12,1 -33,41 -21,4» -49,9« -11,6» •15,3» •27,3» -29,6» -17,7» -19.8

ICC, lu t.n S -26,71 -32,f« -IS.tl -29.9« -17,5« -3Î.5» -!í,9» -25,4» -21,5» -42,9» -24,{< -2S3.9» -29,1» -35,9» -24,(t -29,9» -21.9» -25,5

Í3C, П -1,6 -2,3 0 1 -0,7 0 -1,5 С t -1,6 -0,7 -1,6 0 0 9 0 8 9

ЮГ, m -1,1 -13,6 -2,3 "1,5 -2,3 -4,9 -8,8 «2,4 -4,4 •2,6 -15,2» »2,5 -2,4 -10,6 9 -2,4 -2,3 9

IIP, a -3,9 -S,! 0 -5.1 •3,3 •1.9 -8,5 <1,9 -5,2 •1,8 •11,8» -10,9 -1.8 -5,2 »1,9 -1,9 9 -1,9

99. ! »5,1 -2,5 »7,5 »11,8 »19,9 »31,4» «21,9» »23,6» »29,7» »25,3» )!4,5» »4,2 »12,3 »6,9 »5,1 »3,7 «8,6

Ici, oip/cït •9,1 •S,l •2,5 •3,1 • 15,0 •4,2 •41,1 <14,1 •38,4 »8,6 »40,0« •15,1» »2,3 •16,9» »2,5 »2,3 «12,2 •4.9

Siiiimn »9,7 -19,5* •9,5 -41,8« -15,4» -49,8« »15,6» -16,6» -8,1» -34,8» -11,3» -39,7« -19,2« -11,3 -22,8» -19,1» -15,6

шЦ-£Р ipiefil

Imnini (3,2 -17,2» »9,9» -37,5» -44.6» -19,6« 415,5» -17,0» -19,3» -25,S» -10,1» -5,! -22,i» -11,5 -23,3» •19,1» •15,8» -11,5

пф-lí >ei •5.5 »22.6»

Optccopliai дои • 1,7 •2J,t< •4,3 •110,4' •131,4» •101,4» • 22,2» ИЗ,4 • 9,5» «13,!» •31,5» • 32,5» »18.3» »9,2 -22,2» • 21,4

teinte"

Ipmrtonai дом «и» •19,2» •11,1» -14,5» -1,5 -19,9» •5,7» «8,9 «6,1» »26,2» «12,9» •20,2» -1,7 •0,2 »1,9 »10,0» »3,7 • 19,6

■зоирстерыем »9,7 »28,11

Ipecccpiu деза »34,4* •27,1» •12,4» •24,1» •29,0» 413,6» •21,3» »15,4 »17,1» »124,!» »53.» »124,1» »12,1» ♦15,6» -21,3» »11,5

airimioiii II

ШИ, к/и pr.ct •61.6« tS4,|! »34,5» »76,5» ♦24,5» »31,6» »9!,9» »29,3» •82,0» »81,9» »92,5» • 49,2» 04,1» •45,7» •49,5« •24,2» «23,1» »13,8»

« - p<0,05

ращения в покое и во время функциональных нагрузочных проб в значительной мере обусловлены изменением активности рецепторов и КХКБР. В-шестых, у больных ХДЗП ухудшение функции печени и печеночной гемодинамики также обусловлены повышением активности рецепторов.

В этой связи представляется целесообразным выделить те требования. которым домен отвечать "идеальный" кардиоваскулярный "препарат, используемый для лечения гипертонической болезни, сердечной недостаточности и ХДЗП.основываясь на" вышеперечисленных особенностях патогенеза этих заболеваний. Итак, "идеальное" кар-диоваскулярное средство должно:

1) восстанавливать нормальную активность рецепторов, при этом не вызывая развития "рецепторного дисбаланса", связанного с активацией какого либо одного вида рецепторов;

2) повышать активность КХКБР;

3) снижать величину УПС в покое и во время функциональных нагрузочных проб, не вызывая увеличения ЧСС;

4) улучшать показатели энзимограмш печени и интегративныа индексы ее функции.

С этих позиций и представляется целесообразным рассмотреть фармакоданамические эффекты кардиоваскулярных средств. В таблице 3 дается клиническая характеристика больных, средняя суточная доза и средняя длительность монотерапии кардиоваскулярными средствами у больных с ГБ, СН и ХДЗП.

Пропранояол. Необходимо отметить принципиальную возможность проведения эффективной монотерапии пропранололом у больных сердечной недостаточностью и хроническими диффузными заболеваниями печени. Причем эффективность подтверждается не только улучшением отдельных гемодинамических показателей, интегративных индексов,-характеризующих функцию печени, и уменьшением функционального класса сердечной недостаточности.

Полученные данные о влиянии пропранолола на показатели центральной и регионарной гемодинамики (таблица 4) позволяют сделать вывод о том, что вне зависимости от патологии основным его фарма-кодинамическиы эффектом является снижение не только сердечного индекса, за счет уреяения ЧСС, но и сосудистого сопротивления. При этом не выявляется отрицательного влияния препарата на показатели внутрисердечной и регионарной (в том числе печеночной) ге-

модинамики.

Клинически значимым является благоприятное влияние пропрано-лола на функции печени у больных с ев хроническими диффузными поражениями.

При прогнозировании курсовой эффективности применения проп-ранолола необходимо учитывать не только клинические й гемодинами-ческие параметры, но и отрицательное влияние давности заболевания и тяжести клинической симптоматики. Существенную роль в формировании прогноза эффективности применения пропранолола играет величина прессорной дозы ангиотензина II и хронотропной дозн изопро-теренола.

Оценивая пропранолол с точки зрения "идеального" кардиваску-лярного средства, можно сделать слепукщяг выводы:

1) пропранолол при курсовой терапии подавляет активность бета-АР и АН-рецепторов, что проявляется увеличением хронотропной дозы изопротеренола и прессорной дозы ангиотензина II, но при этом не происходит активации альфа-АР артерий и вен. У больных с сердечной недостаточностью имеет место увеличение прессорной дозы фенилэфрина;

2) курсовое лечение пропранололом во всех исследованных группах приводит к возрастанию величины КХКБР и снижению УПС;

3) ео время функциональных нагрузочных проб пропранолол предотвращает значительное увеличение ЧСС. При этом прирост УПС существенно не изменяется, хотя имеется тенденция к уменьшению мышечного и печеночного кровотока:

4) курсовая терапия пропранололом значительно улучшает показатели энзимограммы печени и интегративные индексы, характеризующие ее Функцию (таблица 5);

5) положительно влияют на прогнозируемую эффективность курсового применения пропранолола: исходно высокая ЧСС, низкая величина хронотропной доза изопротеренола и прессорной дозы ангиотензина II. отсутствие отечного синдрома и небольная длительность заболевания.

ЛраЗознн. Полученные данные еще раз доказывают достаточно высокую эффективность ионотерапии празозином у больных гипертонической болезнью, допустимость курсового применения этого препарата у больных сердечной недостаточностью и возможность его назначения больным с хроническими диффузными заболеваниями печени. В

последнем случае особо необходимо выделить положительное влияние препарата на активность печеночно-спецяфических ферментов и ин-тегративных индексов тяжести печеночной патологии, так как ранее считалось, что при нарушении функции печени назначение празозина недопустимо. Нормализация энзимограммы печени находится в прямой связи с возрастанием прессорных доз фенйлэфрина и ангиотензина II и величины КХКБР после терапии.

Полученные данные о влиянии празозина на показатели центральной и регионарной гемодинамики (таблица 4) позволяют сделать вывод о том, что вне зависимости от патологии основным его фарма-кодинамическим эффектом является снижение сосудистого сопротивления и улучшение регионарной гемодинамики за счет артерио- и вено-дилатацки. Фармакодкнамические эффекты препарата наиболее выражены у тех больных, у которых имеется исходно высокая активность альфа-АР.

Обращает на себя внимание тот факт, что достоверное увеличение ЧСС в покое при лечении празозином сочетается с выраженной тенденцией к увеличению прироста этого показателя во время функциональных проб и снижением хронотрошой дозы изопротеренола. Степень прироста ЧСС во время острой активации САС тесно связана с величинами, характеризующими активность рецепторов и КХКБР после терапии.

При прогнозировании курсовой эффективности применения празозина. необходимо учитывать не только клинические и гемодинамичес-кие параметры, ко и отрицательное влияние давности заболевания и тяжести клинической симптоматики. Существенное значение в реализации благоприятных клинических эффектов празозина принадлежит исходной активности альфа-АР и ЧСС. Чем выше исходные значения первого показателя и чем ниже значения второго, тем более эффективным будет применение празозина.

Анализируя полученные результаты, можно констатировать:

1) курсовая терапия празозином снижает активность апьфа1-АР АП-рецепторов, но при этом происходит снижение величины хронот-ропной дозы изопротеренола, что свидетельствует об активации бета-АР. Следовательно празозин у больных гипертонической болезнью, сердечной недостаточностью и хроническими диффузными заболеваниями печени полностью не устраняет явления "рецепторного дисбаланса";

2) препарат в значительной мере повшает величину КХКБР. что является одним из важных механизмов, предотвращающих более выраженное увеличение ЧСС во время функциональных нагрузочных проб в анализируемых группах больных;

3) празозин снижает УПС и значительно улучшает показатели мышечной и внутрипеченочной гемодинамики, однако при этом имеет место увеличение ЧСС. что является негативным фактором для системного кровообращения у больных гипертонической болезнью, сердечной недостаточностью и хроническими диффузными заболеваниями печени;

4) краткосрочная курсовая терапия празозином оказывает положительное влияние на показатели энзямограммы и не приводит к развитию цитолитического или холестатичёскго синдрома у больных с патолгией печени (таблица 5);

5) положительно влияют на прогнозируемую эффективность курсового применения празозина: исходно высокая величина УПС. низкая величина прессорной дозы фенилэфрнна и высокая активность альфа! -АР артерий и вен; отрицательно - наличие ГЛЖ, отеков, гепато-мегалии. низкая хронотропная доза изопротеренола и значительная давность заболевания.

Гаукард (гаурин. тауФон НПО "Курскфарм"). Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что монотерапия таукардом оказывается эффективной не только у больных хронической сердечной недостаточностью и хроническими диффузными заболеваниями, но и при сочетании этих • патологий, что значительно расширяет возможности фармакотерапии этих состояний. Несомненно, что это является одним из наиболее важных свойств препарата.

Полученные данные о влиянии таукарда на показатели центральной и регионарной гемодинамики (таблица 4) позволяют сделать вывод о том, что вне зависимости от патологии основным его фармако-динамическим эффектом является кардиотоническое действие, приводящее к увеличению УИ и СИ, несмотря на то, что при этом наблюдается уменьшение ЧСС. Кроме этого, таукард улучшает показатели, характеризующие функциональную альфа- и АН-рецепторов и КХКБР. Важно, что это не сопровождается активацией бета-АР.

Отличительной особенностью изменения гемодинамики во время функциональных проб при лечении таукардом было сочетание меньшего прироста УПС, ЧСС и увеличения прироста УИ, что позволяет гово-

рить о сохранении кардиотонического действия препарата во время активации САС.

Способность таукарда улучшать внутрипеченочную гемодинамику и уменьшать проявления гиперферментемии при первичном и вторичном поражении печени делает его весьма перспективным препаратом для лечения больных с этой распространенной патологией.

При прогнозировании курсовой эффективности применения таукарда.. необходимо учитывать не только клинические и гемодинамические параметры, но и отрицательное влияние давности заболевания и тяжести клинической симптоматики. Итак, полученные результаты позволяют сделать заключение:

1) о целесообразности применения таукарда при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью, хроническими диффузными заболеваниями печени и при сочетании этих патологий:

2) о том, что вне зависимости от патологии основным фармако-динамическим эффектом таукарда является кардиотоническое действие в сочетании со снижением УПС и отсутствием тахикардии:

3) о благоприятном влиянии таукарда на активность альфа1- и АП-рецепторов без сопутствующей активации бета-АР;

4) о положительном влиянии таукарда' на внутрипеченочную и мышечную гемодинамику;

5) об активации КХКБР при курсовой терапии таукардом в анализируемых группах пациентов;

6) об улучшении- геыодинамических параметров во время функциональных проб при терапии таукардом;

1). о наличии у таукарда выраженного мембраностабилизирующего влияния на гепатоциты у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени и начальными стадиями хронической сердечной недостаточности (таблица 5);

8) прогноз эффективности курсового применения таукарда не зависел от величины показателей, характеризующих активность аль-Фа1-, бета- и АН- рецепторов.

Каптоприл. Полученные данные еще раз подтвердили высокую эффективность монотерапии каптоприлом у больных гипертонической болезнью и сердечной недостаточностью, а также доказали возможность и целесообразность его применения у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени,и необходимо обратить внимание на его эффективность при наличии отечного синдрома на фоне сердечной

недостаточности и печеночной патологии.

Закономерным эффектом каптоприла било повышение прессорной дозы ангиотензина II, что отражает снижение активности АП-рецеп-торов, развивающееся в процессе лечения. Однако, наблюдалось отчетливое снижение активности альфа-АР артерий и вен, что может быть объяснено общим ингибирующим влиянием препарата на активность САС.

Принципиально важным представляется то,что улучшение показателей центральной и регионарной гемодинамики тесно связаны с нормализацией показателей рецепторной регуляции кровообращения.

Полученные данные о влиянии каптоприла на показатели центральной и регионарной гемодинамики (таблица 4) позволяют сделать вывод о том. что вне зависимости от патологии основным его фарма-кодинамическим эффектом является снижение сосудистого сопротивления и улучшение регионарной гемодинамики за счет артерио- и вено-дилатации, без развития тахикардии как в покое, так и во время Функциональных нагрузочных проб, в том числе и при стимуляции бета-АР. При курсовой терапии каптоприлом происходит нормализация показателей, характеризующих активность всех исследованных видов рецепторов, в сочетании с нормализацией КХКБР.

При прогнозировании курсовой эффективности применения каптоприла необходимо учитывать отрицательное влияние давности заболевания.

Полученные результаты позволяют сделать заключение о том,

что:

1) курсовая терапия каптоприлом не только способствует вое -становлению нормальной активности адренергических и ангиотензино-вых рецепторов и КХКБР, но и устраняет при этом явления рецептор-ного дисбаланса у больных гипертонической болезнью, сердечной' недостаточностью и хронически)® диффузными заболеваниями печени;

2) каптоприл снижает величину УПС и улучшает регионарное кровообращение при этих заболеваниях, но при этом вазодилатация не сопровождается увеличением ЧСС в покое и во время- функциональных проб. Прирост ЧСС у больных с сердечной недостаточностью во -время активации САС снихается;

3) каптоприл благоприятно влияет на функцию печени при ее первичных и вторичных поражениях.(таблица 5);

4) положительное влияние на прогнозируемую эффективность

курсового применения калтоприла оказывали: исходно высокая величина УПС, низкая прессорная доза ангиотензина II и хронотропная доза изопротеренола, а также наличие отеков и гепатомегалии.

Нифедапин. Полученные данные подтвердили, что нифедипин изменяет функциональную активность альфа1-АР и в меньшей степени активность АН-рецепторов при гипертонической болезни и хронических диффузйых заболеваниях печени и не влияет на активность бета-АР.

Изучение влияния нифедипина на показатели центральной и регионарной гемодинамики (таблица 4) позволяют сделать вывод о том, что вне зависимости от патологии основным его фармакодинамическим эффектом является снижение сосудистого сопротивления и улучшение регионарной гемодинамики за счет не только артерио-. но и веноди-латации. Последний гемодинамический эффект препарата ранее убедительно доказан не был.

Обращает на себя внимание тот факт, что достоверного увеличения ЧСС в покое при лечении нифедипином не отмечается только у больных сердечной недостаточностью, однако, активация САС во время функциональных проб ре во всех группах ■ приводит к достоверному большему приросту ЧСС, несмотря на значительное повышение активности КХКБР. Нельзя не отметить и достоверно больший прирост ЧСС на фоне лечения нифедипином при введении изопротеренола, что частично может объяснить развитие выраженной тахикардии во время функциональных проб. Приходится констатировать, что появление выраженной тахикардии во время функциональных нагрузочных проб является одним из наиболее серьезных негативных гаюданамических эффектов препарата.

После лечения нифедипином не выявляются значимые корреляционные связи между показателями гемодинамики и показателями, ' характеризующими активность рецепторов. Однако, вместе с этим наблюдалось отчетливое снижение активности альфа-АР артерий и вен, что может быть объяснено общим ингибирующим влиянием препарата на активность САС. Вместе с тем данные настоящего исследования не выявили влияния нифедипина на величину хронотропной дозы изопротеренола.

Курсовая•монотерапия нифедипином, приводит к улучшению энзи-мограмми печени и ингегративных индексов функции печени, что опровергает широко распространенное мнение о невозможности назначе-

ния нифедипина при патологии печени.

При прогнозировании курсовой эффективности применения нифедипина, Необходимо учитывать не только клинические и гемодинами-ческие параметры, но и отрицательное влияние давности заболевания и тяжести клинической симптоматики.

Таким образом, оценивая фармакодинамические эффекты нифедипина можно сделать следующие выводы:

1) нифедипин при курсовой терапии снижает активность аль-фа1-АР артерий и вен. "увеличивает прессорнув дозу фенилэфрина и ангиотензина II и не изменяет хронотропную дозу изопротеренола, а это значит, что он не восстанавливает полностью нормальный "ре-цепторный баланс";

2) нифедипин сникает УПС и улучшает мышечную и внутрипече-ночную гемодинамику во всех исследованных группах больных, однако

во время острой активации САС происходит достоверное увеличение прироста ЧСС, несмотря на восстановление нормальной активности КХКБР.. Более того, при гипертонической болезни и хронических диффузных заболеваниях печени имеет место значительное повышение ЧСС в покое;

3) курсовая "терапия нифедапином у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени не приводит к развитию синдромов цитолиза и холестаза (таблица 5);

4) положительное влияние на прогнозируемую эффективность курсового применения нифедипина оказывали: исходно низкие значения ЧСС и высокие УПС, отрицательное - наличие ГЛЖ, отеков и ранее проводимая медикаментозная терапия.

Клеит дин. Полученные данные о влиянии клонидина на показатели центральной и регионарной гемодинамики (таблица 4) позволяют сделать вывод о том. что вне зависимости от патологии основным его фармакодинамическим эффектом является снижение сосудистого сопротивления и улучшение регионарной гемодинамики в сочетании с выраженным урежением ЧСС и возрастанием УИ.

Необходимо отметить слабр связь показателей гемодинамики в покое и их изменений во время проб с параметрами характеризующими активность рецепторов и КХКБР.

Клинически значимым является благоприятное влияние клонидина на функцию печени у больных с ее хроническими диффузными поражениями.

При прогнозировании курсовой эффективности применения клони-дина, необходимо учитывать не только клинические и гемодинамичес-кие параметры, но и отрицательное влияние давности заболевания и тяжести клинической симптоматики и. особенно, отечного синдрома.

В настоящем исследовании системность оценки рецепторных эффектов различных групп кардиоваскулярных средств позволила получить новые данные об их фармакодиначических эффектах и предложить свое объяснение их клинической эффективности.

Анализируя гемодинамические и рецепторные эффекты исследуемых кардиоваскулярных средств, необходимо выделить ряд общих закономерностей. Фармакотерапия пропранололом, празозином, каптоп-рилом, нифедипином, клонидином и таукардом приводит к существенным изменениям в активности альфа-AP, величине прессорных доз фе-нилэфрина и ангиотензина II, хронотропной дозы изопротеренола и величине КХКБР. Несмотря на различные механизмы действия этих препаратов представляется, что конечный положительный клинический эффект их применения, прежде всего, обусловлен оптимизацией ре-цепторного контроля гемодинамики. Итогом этой коррекции является ослабление вазоконстрикторных реакций. По данным литературы, ответной 'реакцией на прием блокаторов является увеличение численности соответсгвуших типов рецепторов /В.П.Сергеев, 1987; S.Langer, 1981; Р. Hollnoif, 1984; R.Ruffolo, 1992/. Поэтому, можно предположить, что при гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности, хронических диффузных заболеваниях печени, несмотря на сохраняющееся воздействие триггерного фактора, запустившего механизм вазоконстрикции, существующий уровень КТХА оказывается недостаточным для того, чтобы поддерживать ее в новых условиях. В соответствии с механизмом обратной связи, сохранность этого фактора и его неспособность вызвать исходный уровень вазоконстрикции на фоне действия кардиоваскулярных средств приводит к включению следующего звена адаптационных процессов: увеличению числа других видов рецепторов, обеспечивающих вазоконстриквдю, однако это происходит на фоне значительного улучшения регионарной гемодинамики и восстановления нормальной барорефлекторной и гуморальной регуляции кровообращения кровообращения, что оказывается достаточным для того, чтобы в дальнейшем нивелировать воздействие триггерного фактора. В конечном итоге происходит восстановление нормальной ауторегуляции сердечного выброса и сосудистого сопро-

- за -

•гивления.

Подобная концепция во »¡огон объясняет'выявленную в исследовании большую эффективность кардиоваскулярных средств на начальных стадиях заболеваний. Экспериментальным подтверждением предлагаемой гипотезы являются данные о наличии неактивных форм адрено-рецепторов в различных тканях, которые активируются при применении адренергических средств М.МсСгаШ, 1309;. Я. ЧиПб1о. 1992/.

выводи

1. У больных гипертонической болезнью, хронической сердечной недостаточностью и хроническими диффузными заболеваниями печени выявлен»¡снижение величины прессорных доз фенилэфрина и ангиотен-зина II, кардиохронотропного компонента барорефлекса и повышение функциональной активности альфа1-адренорецептсров артерий и вен.

2. 'Монотерапия кардиоваскулярными средствами (пропранололом, празозином, каптоприлом. нифедигошом, клониданом и таукардом) у больных гипертонической болезнью, хронической сердечной недостаточностью и хроническими диффузными заболеваниями печени повышает величину прессорных доз фенилэфрина. ангиотензина II и хронотроп-ную дозу изопротеренола и уменьшает функциональную активность альфа-АР артерий и вен.

3. Кардиоваскулярные средства (пропраяолол, празозин, нифедипин, каптоприл, клонидин) могут быть использованы в качестве курсовой монотерапии у больных гипертонической болезнью, хронической сердечной недостаточностью и хроническими диффузными заболеваниями печени.

4. Таукард является новым перспективным средством для лечения начальных стадий сердечной недостаточности (1-Н ФК) и хронических диффузных заболеваний печени. Курсовая терапия таукардом повышает величину прессорной дозы фенилэфрина и хронотропной дозы изопротеренола, а также величину кардиохронотропного компонента барорефлекса.

5. Курсовая терапия кардиоваскулярными средствами ( пропранололом, празозином, каптоприлом, нифедипином, клониданом и таукардом) у больных гипертонической болезнью, хронической сердечной недостаточностью и хроническими диффузными заболеваниями печени повышает активность кардиохронотропного компонента барорефлекса.

6. Курсовая монотерапия кардиоваскулярными средствами (проп-ранололом, празозином, нифедипином. каптоприлом, клонидином и та-укардом) у больных гипертонической болезнью, хронической сердеч- • ной недостаточностью и хроническими диффузными заболеваниями печени улучшает показатели центральной и регионарной гемодинамики как в покое, так и во время функциональных нагрузочных проб, что обусловлено положительным влиянием препаратов на показатели, характеризую^ активность рецепторов.

7. Курсовая терапия кардиоваскулярными средствами (пропрано-лолом. празозином. каптоприлом. нифедипином. клонидином и таукар-дом) улучшает интегративные и биохимические показатели функции печени у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени.

8. Фармакодинамические эффекты кардиоваскулярных средств (пропранолола, празозина. каптоприла, нифедипина. клонидина, тау-карда) и клиническая эффективность курсовой фармакотерапии средней длительности в значительной мере зависят от исходного состояния центральной гемодинамики: при наличии тахикардии препаратами выбора при.гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности и хронических диффузных заболеваний печени будут проп-ранолол и клонидйн. при наличии брадакардии - празозин и нифедипин. Эффективность каптоприла и таукарда не зависит от имеющегося типа гемодинамики, исходной активности альфа1-адренорецепторов. величины прессорной дозы фенилэфрина и хронотропной 'дозы изопро-теренола.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать таукард в суточной дозе 1,0 - 2,0 г для лечения начальных стадий хронической сердечной недостаточности и хронических диффузных заболеваний печени.

2. Пропранолол в суточной дозе не более 40 мг может быть использован для коррекции гемодинамических нарушений у больных с ЫГ <РК хронической сердечной недостаточности.

3. Считать целесообразным назначение курсовой монотерапии пропранололом, празозином. каптоприлом, нифедипином, клонидином и таукард в средних терапевтических дозах для улучшения регионарной гемодинамики в покое и во время острой активации симпато-адрена-ловой системы у больных гипертонической болезнью, хронической

сердечной недостаточностью и хроническими диффузными заболеваниями печени.

4. Пропранолол, празозин, каптоприл, нифедипин. клонидин и таукард в средних терапевтических дозах не оказывают отрицательного влияния на интегративные показатели функции печени, печеночную гемодинамику и активность печеночко-специфических ферментов, в том числе и у больных с ее первичным и вторичным поражением.

5. Предложенные методы с введением агонистов в системный кровоток и изолированный венозный сегмент дают возможность тестирования различных видов рецепторов в клинических условиях.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕКЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гипотензивный эффект и переносимость короткого курсового лечения празозином (пратсиолом) и гидралазином (апрессином) в кооперативном исследовании по изучению новых препаратов в профилактике артериальной гипертекзии (КШПАГ) // Кардиология. - 1985. -НЧ. - С. 23-28 (соавт. группа КИППАГ).

2. Влияние празозиНа на системную и регионарную гемодинамику при гипертонической болезни // Сов.медицина. - 1987. - №9. -С.3-5 (соавт. Е.В.Шляхто, С.В.Лебедев. Н.П.Каслова, Е.М.Нифонтов. А. А. Пушкарев, С.Н.Савушкин).

3. Эффективность ступенчатой схемы длительной медикаментозной профилактики антигипертензивными средствами // Кардиология.-

1987. - И*1. - С.64-69 (соавт. группа КИППАГ).

4. Системный подход к изучению гипотензивных препаратов для медикаментозной профилактики // Cor et vasa. - 1987. - №5. -с.343-351 (соавт. группа КИППАГ).

5. Способ оценки чувствительности апьфа-адренорецепторов венозного русла // Физиология человека. - 1988. - N'1. - С.167-168 (соавт. В.А.Алмазов, Е.В.Шляхто, Е.М.Нифонтов, В.А.ЦЫрлин).

6. Circulatory homeostasis In patients with hypertension during acute and chronic block of alphal-adrenoceptors // Acta unl-versltatls Palacklanay Olomucensls facultatls medlcae. - 1988. -Vol.119. - P.539-542.

7. Der Elnflub von Captopril auf neuro-humorale regulations mechanlsmen der renalen heraodynamlk bel kranken mit hypertonle // The abstracts of 14n th Symposium Clinical Pharmacologic, Berlin. 1989. - P. 15 ( соавт. V.A.Almazov. E.V. Sehl Jachto, I.B.Dolgova,

A.A.Pushkarev).

8. Circulatory-, rheologlc and metabolic effects of nifedipine at patients with normal and decreased liver function // Ibid. - P.25 (соавт. V. i.Petrov).

9. Alpha-adrenerglc receptor activity, circulatory homeostasis and arterial hyperltenslon // Ill-d Int. Symp. "Pharmacology of transmitter Interactions", Bulgaria. 1990. - P.49.

10. Clinical pharmacology of arterial and venous vasodilators In the treatment of liver disease // Ш-d -Congress Bulgaria pharmacological society. Bulgaria. 1990. - P. 221 (соавт. Petrov V.I.)

11. Возможности прогнозирования негативного влияния вазоактивных препаратов на системную и регионарную гемодинамику с использованием функциональных нагрузочных проб /У XV Международная конференция по клинической фармакологии. Волгоград, 1990. - С.И (соавт. О.Н. Ахмедова, Н.А.Иванова, С.В. Лебедев, С.Л. Саласюк).

12. Использование однократного приема вазоактивных препаратов в прогнозировании их клинической эффективности во время курсовой терапии // Ibid. С.92 (соавт. В.И.Петров, М.Ю.Фролов).

13. Дифференцированное .применение альфа- и бета-адренергичес-ких средств в зависимости от исходной функциональной активности альфа- и бета-адренорецепторов // Ibid. С. 103 (соавт. в. И. Петров).

14. Адренергическая реактивность сосудов печени у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени // XV Всесоюзная конференция "Физиология пищеварения и всасывания". Краснодар. 1990. - С. 610-611 (соавт. О.Н. Ахмедова).

15. Возможность оценки барорефлекторной регуляции центральной и печеночной гемодинамики у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени // Ibid. С.444-445.

16. Clinical pharmacology of nifedipine at patients with normal and decreased liver function // Zbl. pharm. pharmakother. und laboratory dlagn. - 1990. - Vol.129. - N*.4. - P. 289-293 (соавт. V. I.Petrov).

17. Перспективы использования вазоактивных препаратов при хронических диффузных заболеваниях печени // 1-й Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Москва. 1992. -N*14S (соавт. В.И.Петров).

18. Нейрогенные механизмы формирования сердечной недостаточности у больных с хроническими диффузными'заболеваниями печени и возможности фармакологической коррекции // I Конгресс кардиологов Центральной Азии, Бишкек. 1993. - С. 129 (соавт. В.И.Петров, 0.Н.Ахмедова, С.Н.Чумаков. М.В.Дегтяренко. М.Ю.Фролов).

19. Middle-term effects of oral taurine on liver haemodyna-nlcs in patients with cirrhosis'associated with heart failure // IX Int. Cong, of Liver Disease, Falk Symposium N 69. Basel, 1992-.- P.73. (соавт. V. Petrov).

20. Sympathetic nervous regulation In patients with chronic liver disease // Ibid. P. 96.

21.Нейрогенные механизмы,регуляции центральной и внутрипече-ночной гемодинамики у больных циррозом печени и возможности ее коррекции вазоактивными средствами // Тезисы |дфладов XXI научной сессии Центрального НИИ гастроэнтерологии. Москва. 1994. -

22. Применение таукарда у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени 1/ Российский журнал гастроэнтерологии и ге-патологии. - 1995. - К*1. - С. 40 (соавт. В.И. Петров. М.Ю.Фролов, М.В.Дегтяренко, С.-Н.Чумаков).

'23. A new method for testing vascular receptors and Its clinical application // The abstracts of XII Inernatlonal Congress of Pharmacology, Montreal, Canada, July, 1994. - P.127 (соавт. V.Petrov).

24. Taurine In chronic congestive heart failure // Ibid. -P. 117 (соавт. V. Petrov).

25. Гипертоническая болезнь: новые подходы в диагностике, классификации и лечении // Вестник Волгоградской медицинской академии. - 1995. - N4. - С. 104-109 (соавт.В.И.Петров).

1. Способ определения индивидуальной чувствительности к ад-ренергаческим средствам//А. с. N'1409935. Соавторы: В. А. Цьрлин, Е.М.Нифонтов, Е.В.Шляхто, В.А.Алмазов.

2. Способ оценки реактивности сосудов печени // A.c.

£1685408. Соавтор: В. В. Нккигенко.

3. Средство для лечения хронических диффузных заболеваний печени // Патент РФ N 2024256. Соавторы: В.И.Петров, Е.П.Елизарова. Н.И.Фетисова, Ц.Р.Орлова. М.¡0.Фролов.

С. 10.

ИЗОБРЕТЕНИЯ