Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Ретинобластома: прогностическая значимость клинических симптомов, эффективность комбинированного лечения

РГб од

- О ШОЛ 1Р37

На правах рукописи

ПАНТЕЛЕЕВА ОЛЬГА ГЕННАДЬЕВНА

РЕТИНОБЛАСТОМА: ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ КЛИНИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ, ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ.

(14.00.08 - глазные болезни)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва • 1997

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском институте глазных болезней им. Гельмгольца.

Научный руководитель - заслуженный деятель науки,

лауреат Государственной премии, профессор, д.м.н Бровкина А.Ф.

Официальные оппоненты: профессор, д.м.н. Хватова A.B.,

профессор, д.м.н. Гусева М.Р.

Ведущая организация - Российская медицинская Академия последипломного образования

Защита состоится ^¿£¿^1997 года, в _час. на заседании диссертационного Совета Д 084.40.01 при Московском НИИ глазных болезней им. Гельмгольца по адресу: 103064, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/10.

С диссертацией можно ознакомится в научной библиотеке Московского НИИ глазных болезней им. Гельмгольца.

Автореферат разослан^.......uCiQif!.,. 1097 года.

Учрный секретарь диссертационного сооота

д.м.н. Кодзор М.Б.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Ретинобластома (РБ) - единственная злокачественная опухоль сетчатки, встречающаяся в детском возрасте. Среди внутриглазных злокачественных опухолей человека на РБ приходится от 11,3% до 35% случаев. А среди внутриглазных опухолей у детей РБ составляет 80,3% - 98,2% (Бархаш С.А. и др., 1978; Bremer М.Н., 1983; Helveston Е.М. etal.,1987). За 19851991 гг. число ежегодно регистрируемых детей, больных злокачественными новообразованиями, увеличилось на 20% (Аксель Е.М. и др., 1993). В последние годы отмечается четкая тенденция увеличения частоты РБ, что обусловлено в первую очередь неблагоприятными экологическими факторами (ядерные и другие испытательные полигоны вблизи жилых районов, ядерные промышленные катастрофы, химизация сельского хозяйства, интенсивное развитие газо-нефтехимической промышленности при отсутствии достаточных способов защиты окружающей среды). Частота ее появления составляет 1 ребенок на 10 ООО - 30 ООО живых новорожденных (Helveston Е.М. et al.,1987; Sang D.H. et al.,1982; Servodidlo С.А. et al., 1990).

Несмотря на значительное количество публикаций, посвященных этой проблеме, многие вопросы остаются дискута-бельны. В первую очередь это касается отсутствия единого взгляда на прогностическую значимость многочисленных признаков РБ и их вариаций, остается неясной эффективность различных зидов лечения, в том числе и органосохранного. Отсутствие обоснованной единой точки зрения по этим вопросам затрудняет планирование тактики лечения, прогнозирования, профилактики ближайших и отдаленных рецидивов. Своевременно поставленный диагноз позволяет вовремя назначить адекватную терапию, обеспечивая тзм спг.'ым улучшение не только витального, но и функционального прогноза.

По данным литературы билатеральная РБ встречается а 25% - 40% случаев (Аветисов Э.С. и др.,1987; Keith C.G.,1980; Kuwabara J.,1985; Takado J. et al.,1990). Исследования последних лет свидетельствуют об увеличении этого показателя (Balmer А. et al.,1990; MessmerE.P. et al.,1991). Некоторые исследователи считают, что увеличение общего числа больных свя-

зано с повышением частоты наследственных форм РБ (Sang D.H. etal., 1982). Существует несколько гипотез наследования РБ. Больше сторонников имеет теория Knudson А., согласно которой необходимо две последовательных мутации половых клеток для развития РБ. Такие мутагены как, например, облучение, способны предмутацию обратить в доминантную мутацию гена половых клеток (Knudson А.,1971,1978).

Проблема эпидемиологии РБ остается не достаточно изученной. Некоторые авторы за последние годы отмечают энде-мичность некоторых районов по заболеваемости РБ, что связано с развитием науки, производства и сельского хозяйства без соответствующих средств защиты факторов внешней среды (Котелянский Э.О.,1988; Телеуова Т.С., 1992; Takano J. et al., 1991).

Внимание исследователей уделяется описательным и сравнительным характеристикам клиники, диагностики и лечения РБ, попыткам прогнозировать течение заболевания при помощи выделения "групп риска" среди пациентов, однако отсутствуют четкие критерии, определяющие эти группы, нет четких сведений о частоте наследования РБ. Отсутствуют достаточно обоснованные сведения об эффективности лечебных мероприятий в зависимости от стадии процесса в глазу. Отношение исследователей к наружному облучению РБ не однозначно. Не выделен комплекс критериев, оценивающих витальный прогноз.

Целью настоящего исследования с учетом вышеизложенных фактов явилось изучение значимости различных клинических признаков РБ, их вариаций с учетом отдаленных наблюдений, оценка эффективности проводимых мероприятий с учетом отобранных прогностических критериев, еыделениэ групп риска для проведения медико-генэтических исследований с целью формирования здорового поколения.

Для реализации указанной цели были сфорааулирозаны следующие задачи:

1. Разработать автоматизированную формализованную карту обследования и наблюдения за больными.

2. Изучить частоту отдельных клинических признаков и их различные комбинации у детей, страдающих РБ.

3. Создать регистр больных РБ с целью улучшения диспан-сернего наблюдения и оценки эффективности проводимого лечения.

4. Провести ретроспективную оценку клинических признаков и их влияние на продолжительность жизни и смертность детей с РБ, с учетом анализа выявленных симптомов оценить прогностическую значимость клинических признаков.

5.-Оценить эффективность органосохранного лечения у детей с моно- и билатеральной РБ.

6. Разработать научнообоснованные рекомендации по лечению и диспансерному наблюдению детей с РБ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

На основании оценки данных автоматизированной формализованной карты, с учетом динамических наблюдений, подробно изучена клиническая симптоматика РБ, выделены признаки и их наиболее частые комбинации, которые играют определяющую роль в оценке витального прогноза. Среди больных с моно- и билатеральной РБ выделены группы риска возникновения опухоли/появления узла опухоли в контрлатеральном глазу, вероятности развития рецидива РБ и группа высокого риска летальности. Особое внимание уделено разрешению этого вопроса у больных с билатеральной РБ, судьба которых недавно считалась фатальной.

Изучена эффективность различных комбинаций терапевтических мероприятий на протяжении длительных сроков наблюдения за этими больными (более пяти лет). Разработана научно обоснованная система сберегающих лечебных мероприятий у больных с РБ. Показана значимость генетических исследований для формирования здорового поколения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ.

Полученные результаты исследования использованы при подготовке методических рекомендаций по лечению моно- и билатеральной РБ в различных стадиях.

Подтверждена значимость генетических исследований больного и его родителей в оценке прогноза рождения следующего здорового ребенка.

На основании многолетних диспансерных наблюдений, у больных с РБ выделены признаки повышенного риска возникновения рецидива или метастазирован^.

Обоснована необходимость проведения первичной и последующих профилактики.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ.

Результаты проведенного исследования используются в работе отдела офтальмоонкологии и радиологии МНИИ ГБ им, Гельмгольца, глазного отделения ДКБ N1 г.Москвы, офталь-моонкологических центров Оренбурга, Казахстана и Узбекистана.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения работы доложены на симпозиуме с международным участием " Злокачественные опухоли головы и шеи у детей" (октябрь, 1993 г.), на научно-практической конференции детских офтальмологов г.Москвы (декабрь, 1993 г.), на научно-практической конференции МНИИ ГБ им. Гельмгольца (май, 1996г.).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, методические рекомендации, 5 статей принято в печать, перечень которых приведен в конце автореферата; получено решение о выдаче патента.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа изло- . жена на 167 страницах машинописного текста, иллюстрирована 52 таблицами и 14 рисунками. Библиографический указатель содержит 219 источников: 40 - отечественных авторов и 179-зарубежных.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Разработана комплексная терапия РБ с обязательным включением дробно-протяженного метода ПХТ.

2. Обоснована целесообразность расширения показаний к органосохранным методам лечения в системе комплекса терапевтических мероприятий.

3. Обоснованы показания к назначению курса ТГТ в послеоперационном периоде.

4. Определены клинические критерии неблагоприятного прогноза.

5. Показана необходимость восстановления системы профилактических осмотров детскими офтальмологами всех но-вЬрожденных и детей первых трех лет жизни.

6. Выделены группы риска, требующие тщательного диспансерного наблюдения. Показана целесообразность обязательного медико-генетического обследования лиц детородного возраста.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Клинические исследования были выполнены в отделе оф-тальмоонкологии и радиологии Московского НИИ глазных болезней им. Гельмгольца с 1988 по 1993 гг. Проведено обследование 283 детей, из них у 180 выявлено монокулярное поражение и у 93 человек - бинокулярное. На рисунке 1 представлено распределение больных по годам обращения в нашу клинику.

гг

/ ИШ жоа-яо вшвш.

Рисунок 1. Заболеваемость по обращаемости детей с РБ

по годам.

Подавляющее большинство обследованных детей, были в возрасте до трех лет (218 чел., 77,03%). Причем, среди больных монокулярной формой РБ больше было детей в возрасте от двух до трех лет - 58 человек (30,52%), а среди детей с бинокулярным поражением - пациенты первого года жизни (47 чел, 50,54%). У больных второго года жизни поражения одного

или двух глаз встречались одинаково часто (монокулярное поражение у 49 ребенка, 25,79%; бинокулярное - у 25 чел., 26,88%). : ■;•/' ;

Анализ количественного распределения детей с РБ по возрасту обращения показал, что в возрасте до 36 месяцев количество больных в возрастных группах было практически одинаковым с резким снижением числа заболевших в группе 37 -42 месяца до 13 человек (4,59%, р<0,05) и сохранением этого уровня в старших возрастных группах. :

Из 283 обследованных больных лечение получил 261 ребенок (188 человек с монокулярной РБ и 73 - с бинокулярной формой), родители 22 детей от предложен/ ого лечения отказались. Средний срок наблюдения за пациентами, получивших лечение в нашей клинике, составил 65,1 мес.

Представляет интерес эпидемиологическая распространенность РБ. Ретроспективный анализ заболеваемости РБ по обращаемости, позволил выявить территориальные различия среди жителей СНГ и России.

По нашим данным средняя частота регистрации РБ по обращаемости на территории бывшего СССР составила 0,11 человек на 100 тыс.всего населения региона. На территории России, где средняя частота регистрации по обращаемости составила 0,16 :100 тыс.всего населения, заболеваемость в Брянской области, Якутии, Мордовии и в северной части России превысила средний показатель.

Обследование детей проводилось в стационаре для определения тактики лечения. Дальнейшее обследование осуществлялось в течение первых двух лет один раз в три месяца, далее раз в полгода. Проведено почти 4000 углубленных осмотров детей.

Программа обследования больных включала в себя методы, разносторонне исследующие опухолевый процесс. Выяснялись паспортные данные больного: пол, возраст, семейный анамнез, характер профессионального труда родителей, как протекали беременность и роды. Анализировались возраст, когда родители заметили первые признаки опухоли, через какой срок был установлен диагноз врачом по месту жительства, периодичности диспансерных осмотров офтальмологами по месту жительства. Зрительные функции етей до 2-х лет определяли по синхронному слежению за игрушками различной величины. Для проверки остроты зрения у детей старше двух

лет использовались буквенные таблицы Головина и Сивцева и картинки детской таблицы Орловой.

Дальнейшее обследование проводилось в условиях медикаментозного на и включало офтальмоскопию, биомикроскопию, тонометрию, диафаноскопию, ультразвуковое сканирование, компьютерную томографию.

Биомикроскопия - переднего отдела глаза проводилась с помощью переносной щелевой лампы фирмы "Carl Zelss Jena" (Германия). Отмечали состояние эписклеральных сосудов, стромы и эндотелия роговицы, наличие псевдопреципитации, размеры передней камеры, зрачка и его форму, прозрачность передней камеры и наличие псевдогипопиона или гифемы, наличия в ней новообразованных сосудов, состояние хрусталика и стекловидного тела.

Прямая офтальмоскопия - осуществлялась с помощью ручного электрического офтальмоскопа. Для контроля крайней периферии глазного дна применялся метод склерокомпрессии с помощью специальных насадок, а также использовали бинокулярный офтальмоскоп фирмы "Keeler" (Англия).

Тонометрия - проводилась тонометром Маклакова (весом

10 г) и внутриглазное давление (ВГД) определялось по калибровочной таблице для тонометра Маклакова. ВГД расценивалось как нормальное при показателях от 16 до 26 мм рт.ст. и при асимметрии в показателях для каждого глаза не более 5 мм рт.ст.

Диафаноскопия - проводилась при помощи конической насадки к электроофтальмоскопу.

Ультразвуковое исследование - проводили специалисты лаборатории ультразвуковых методов исследования МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца при обязательном участии лечащего врача с помощью диагностических приборов "Ultrascan Digital В 2000" фирмы "Соорег Vision" (США), "Sonomed А/В -2500" фирмы "Sonomed" (США), "Ophthascan-minl В" фирмы "Biophysik medical" (Франция), обеспечивающих одно- и ' двухмерную визуализацию акустического изображения глаза в реальном масштабе времени. Точность измерения 0,1 мм. Исследование начинали с обзорной эхографии и проводили по обычной контактной методике (через закрытые веки) в горизонтальной и часовых меридиальных плоскостях. Благодаря возможностям В-скана, в предоперационном периоде проводили планирование органосохранИого лечения (топометрия опухоли, выбор мртода лечения, типа о'фтальмоаппликатора, лучевой

нагрузки), изучение акустического склерального сигнала по А-изображению (инфильтрация склеры, экстраокулярный рост) позволял планировать вид и объем хирургического вмешательства. Эхографическое исследование позволяло наблюдать за состоянием опухоли при ее локальном лечении в динамике, а также проводить раннее выявление рецидивов и продолженного роста опухоли, Ультразвуковое сканирование проводили при каждом обследовании ребенка в клинике,■

Компьютерную томографию - проводили сотрудники отдела офтальмоонкологии и радиологии МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца при участии лечащего врача и осуществляли на аппарате "Siretom-2000", фирмы "Siemens" (Германия) с целью выявления опухоли и ее распространения. Исследовали минимальный срез. Томограммы анализировали на "Эвалюско-пе" с использованием функций увеличения, измерения плотности, выделения зон интереса. КТ-исследование проводили всем детям в предоперационном периоде для планирования вида и объема хирургического лечения. Для раннего выявления метастатического поражения головного мозга, продолженного роста и рецидивов опухоли исследование проводилось 1 раз в год в динамике и при показаниях.

Медико-генетическое исследование - проводили всем детям с отягощенным наследственным анамнезом, а также больным, первые признаки РБ у которых появились в возрасте до 6 месяцев. Обследование проводили на базе НИИ детской онкологии ОНЦ РАМН. При положительном результате цитогенети-ческого исследования проводилось молекулярногенетическое обследование и родителей ребенка для определения вероятности появления наследственной патологии у будущих детей и определения степени генетического риска. Медико-генетическое исследование проводили в предоперационном периоде до начала всех видов лечения.

Динамическое слежение за течением заболевания осуществляли с помощью заполнения формализированной истории болезни на каждого пациента, начиная с первого обращения в нашу клинику. Результаты клинического и инструментального обследования вносили в компьютерную базу данных после каждого обследования больного.

Формализованная история болезни создана на основе интегрированного пакета прикладных программ MS - WORKS 2.0. Эта программа обладает важнейшими функциями всей стан-дарной области электронной обработки данных. Имеется как

программа управления файлами для профессиональной обработки данных, что позволяет при необходимости правильно представлять информацию, так и программное обеспечение, которое пригодно для введения в электронную базу данных. При разработке вопросника для формализованной истории болезни учитывали особенности анамнеза и клинического течения РБ и их лечения, таким образом анализировали более 50 параметров. Формализованная история болезни позволила не только следить за течением заболевания в динамике, но и оценить как эффективность различных методов лечения, так и комбинированного лечения в целом.

Статистическую обработку данных проводили при помощи ЭВМ параметрическим методом с рассчетом средних величин, средней ошибки средней величины и критерия достоверности разницы средних величин.

Учитывая, что распределение изучаемых выборок имело нормальное распределение, применяли параметрический 1 -критерий Стьюдента. При отсутствии нормального распределения результатов изучаемых выборок использовали непараметрический критерий оценки достоверности отличий - критерий Уилкоксона, который предназначен для оценки различий в связанный выборках. Дисперсионный анализ оценивал влияние определенных факторов на результат исследования. Так как изучаемые признаки не имели сильной взаимосвязи, использовалась методика однофакторного дисперсионного анализа. Этот метод позволил оценить влияние на вариацию результативного признака.

Результаты собственных исследований,

Количество обратившихся в отдел офтальмоонкологии и радиологии МНИИ ГБ им.Гельмгольца по поводу РБ в течение 1988-1993 гг. подтверждает данные ряда авторов об увеличе -нии частоты заболеваемости РБ. По нашим данным частота регистрации РБ за анализируемы" период увеличилась я ^,35 раза (р<0,1), так, например, билатеральная РБ з 1900 году составляла 22,58%, а в 1991 году этот показатель достоверно возрос до 39,22% (р<0,01) и сохранялся нь этом уровне все последующие годы.

В группе обследованных детей с РБ при медико-генетическом исследовании наследственная форма подтверждена в 6% случаев. Доля наследственных форм РБ при бинокуляр-

ном поражении, по нашим данным, достоверно превышает количество наследственных форм при монокулярной РБ в 3,74 раза (Соответствующие показатели 11,83% и 3,16%, р < 0,05).

Из обследованных детей, 52 ребенка (18,37%) постоянно проживали в зонах, контролируемых после катастрофы на Чернобыльской АЭС (Белоруссия, Украина, Брянская область), в Челябинской области, в Семипалатинске, либо в анамнезе имеются сведения о работе родителей с радиоактивными веществами. Представляет интерес и полученные данные, что в этой группе больных чаще мы обнаруживали бинокулярное поражение (24,73%) и несколько реже монокулярную форму (15,26%). Статистический анализ подтвердил достоверность риска возникновения бинокулярной РБ в регионах с повышенной радиоактивностью (р<0,1). Число наследственных форм у данной группы больных достоверно не различалось в зависимости от формы поражения (р>0,05, монокулярная РБ - 2 чел., 33,33%; бинокулярное - 3 чел., 27,27%).

Нами не выявлено достоверных различий по полу (девочек - 50,18%, мальчиков - 49,82%, р>0,05). Отмечено преобладало поражение правого глаза (56,57%), достоверно подтверждено статистическим исследованием (р<0,05%). В группе наблюдаемых нами больных (274 человека, так как исключены 9 детей с бинокулярной РБ, у которых первичность поражения одного из глаз установить не представлялось возможным) в целом преобладало поражение ОЭ (56,93%) над ОБ (43,06%). У больных с бинокулярной РБ первичное поражение правого глаза встретилось в 64,28% случаев, а левого - в 35,72% (р<0,01). При монокулярном поражении РБ возникла справа в 53,68% случаев, а слева - у 46,32% больных. Полученные данные позволяют высказать предположение о большей частоте поражения правого глаза, однако фактов, объясняющих эту ситуацию мы пока не имеем. •

У подавляющего большинства детей с РБ первые признаки опухоли появились в первые два года жизни (66,43%). Однако наши данные указывают на возможное появление опухоли на протяжении первых десяти лет. Особенно это касается больных с монокулярной РБ. В этой фуппе детей у 32% больных первые признаки опухоли были замечены в первые 12 месяцев со дня рождения. При бинокулярном поражении в этот же срок заболело 65,6% детей ( рисунок 2).

Я Помокулягрм&и РБ .'О Бинокулярная РБ СЭ Общее кол-»о больны

Рис.2. Возраст появления первых признаков РБ.

Средний возраст появления РБ составил 18,79 мес. При

монокулярной РБ (25,98 мес) среди осмотренных нами детей средний возраст появления первых симптомов достоверно превышал средний возраст появления первых признаков опухоли при бинокулярной РБ (11,59 мес) в 2,24 раза (р<0,001).

Особо следует подчеркнуть, что родители 13 детей (4,59%) заметили признаки РБ в возрасте старше 5 лет. Среди больных с одностороннем поражением этот контингент составил 6,32% (12 чел.), а среди даухсторонних - 1,08% (1 чел.). Таким образом, РБ старшего возраста достоверно чаще встречается среди детей с монокулярной формой опухоли. (р< 0,001).

РБ старшего возраста в последние годы не должна казаться казуистикой. Среди наблюдаемых пациентов в отделе офталь-моонкологии и радиологии МНИИ ГБ им.Гельмгольца имеются случаи впервые диагносциройанной РБ в возрасте от 9 до 22 лет.

Наиболее частым симптомом / заставлявшим обращаться к врачу является лейкокория, которая обратила на себя внимание родителей у 68,55% детей. Вторым симптомом по частоте следует признать - косоглазие (20,85%).

Как известно, страбизм и лейкокория - это признаки, свидетельствующие об относительной давности заболевания. Таким образом, большинство детей попадают в специализированные центры с развитыми формами заболевания. В нашей группе

обследованных (376 глаз) опухоль больших размеров диагностирована в 74,47%. Только у 14 детей (4,95%) из общей группы наблюдаемых опухоль была выявлена на профилактических медицинских осмотрах по месту жительства.

Только ранняя диагностика, с одной стороны, позволяет использовать методы лечения, сохраняющие не только глаз, но и его функции, а с другой - улучшать витальный прогноз. В наших наблюдениях в 7,7% случаев диагноз опухоли был установлен сразу по обращению к врачу. Практически у 19,08% больных на установку диагноза потребовалось более, чем 6 месяцев (р<0,02).

Полисимптоматичность РБ на различных стадиях ее развития создает трудности дифференциальной диагностики. Более чем у половины больных (53,36%) для постановки трудного диагноза требовалось три месяца. Особые сложности возникают при появлении страбизма. Так, по нашим данным, сроки диагностики РБ при косоглазии составили 6,55 месяцев, а при лейкокории - 3,68 месяца, что обусловлено легкой визуализацией патологического процесса в глазу. Выявленные офтальмологами по месту жительству изменения на глазном дне, при отсутствии патологии в другом глазу, в среднем занимали три недели для диагностики РБ.

Среди обследованных детей (283 человека), РБ с псевдовоспалительными изменениями переднего отдела глаза встретилось в 11,31% случаев, причем частота подобной симптоматики не различалась в зависимости от форм поражения. Следует отметить, что эта группа больных наиболее сложна при дифференциальной диагностике и требует почти 5 месяцев до установления правильного диагноза. Среди больных с бинокулярным поражением появление в клинической картине признаков псевдоувеита увеличивает интервал до установления диагноза в 2,52 раза (р<0,01).

Наши исследования показали, что от момента, когда родители замечают первые симптомы опухоли до начала лечения в специализированных стационарах в среднем проходило 4,58 мес. Сразу же лечение начато только четырем детям (по 2 человека с монокулярной и бинокулярной формами). В трети случаев лечение начато более чем через полгода (87чел, 30,74%).

У 21 ребенка (7,42%) первично выявлена монокулярная РБ и в среднем через 19,65 мес (от 2 мес до 101 мес) обнаружено поражение второго глаза. Анализируя причины отсроченного поражения второго глаза в зависимости от осо-

бенностей течения опухолевого процесса в первичнопоражен-ном глазу, нами выявлены отдельные клинические симптомы, которые с различной степенью достоверности определяли вероятность заболевания контрлатерального глаза. У подавляющего большинства больных с поражением второго глаза через 2 и более месяцев с момента начала лечения в клинической картине отмечались кровоизлияния на поверхности опухоли, отсевы опухолевых узлов по поверхности сетчатки и паралитический мидриаз (р<0,001), бомбаж радужки (р<0,01), отслойка сетчатки (р<0,02), псевдогипопион (р<0,05), вторичная глаукома (р<0,1). При инфильтрации сосудистой оболочки с ее богатой сосудистой сетью создаются благоприятные условия для метастазирования РБ, что является причиной ухудшения прогноза. Таким образом, поражение парного глаза через отсроченный период следует расценивать как одиночный региональный метастаз.

Лечение в нашей клинике за 1988-1993 годы проведено 261 ребенку. Средний срок наблюдения за этими больными составил 64,75 мес (от 24 до 96 месяцев). Как указывалось выше, в 83,83% наблюдений (280 глаз) лечение худшего глаза проведено при степени развития опухоли ТЗ-Т4 в соответствии с международной классификацией РБ. Проведение органосох-ранного лечения оказалось возможным лишь в 72 случаях (21,56%).

На протяжении многих лет основным методом лечения РБ считали энуклеацию. Однако развитие органосохранных методов лечения позволило сузить показания к проведению энуклеации. В настоящее время энуклеации подлежат глаза, в которых проведение органосохранного лечения невозможно. Учи-тысзя рпсйсры опухоли и клиническую симптоматику знуклеи-ровано 257 глаз (76,95%), в том числе в начале комплексного лечения бинокулярная энуклеация проведена 4 детям (8 глаз). За период наблюдения рецидивы выявлены в 19 случаях (7,39%). Энуклеация сочеталась с другими видами комплексного лечения у 2И9 детей (96,89%). По разным причинам полихимиотерапия (Г1ХТ) и/или телегамматерзпия (ТГТ) не проведена 3 больным и вез пациенты га период наблюдений погибли через 4 - 22 месяца, в среднем через 9,59 месяца.

Энуклеация о сочетании с ПХТ проведена 111 больным (при стадии Т2 - 2 чел., ТЗ - 62 чел., Т4 - 47 чел.). Эффективность комбинации энуклеации с ПХТ составила 92,79% (при

стадии Т2 -100%, ТЗ - 95,16%, Т4 - 91,49%). За период наблюдения живы 95,5% больных.

Сочетание энуклеации с ПХТ и Г/Т проводили только при опухолях в стадии Т4. Такое лечение проведено 138 детям и его эффективность составила 94,93%. Рецидивы выявлены у 7 больных через 3-11 месяцев, в среднем через 6,29 мес. В этой группе живы 94,20% детей.

В 5 наблюдениях (1,5%) обнаружен экстрабульбарный рост опухоли во время предоперационного обследования, что позволило рекомендовать только экзентерацию орбиты. Экзенте-рация орбиты в сочетании с ПХТ проведена 5 больным с монокулярным поражением. В трех случаях до операции определялись увеличенные предушные и подчелюсные лимфоузлы. Однако, из-за наличия выраженного болевого синдрома с паллиативной целью было проведено хирургическое лечение. Полный курс ПХТ проведен только 2 детям, т.к. трое погибли в течение первых трех месяцев после операции в связи с генерализацией процесса. Летальность в данной группе больных составила 60%. С учетом нашего опыта и литературных сведений следует усомниться в радикальности экзентерации орбиты как самостоятельного метода лечения РБ.

Первичное органосохранное лечение проведено в 72 глазах. Брахитерапия, применена в 35 случаях, в 19 случаях наблюдалась полная регрессия опухоли, в 5 наблюдениях -появление новых опухолевых опухолевых узлов через 3 - 53 месяца (в среднем 17,40 мес), в 11 глазах - продолженный рост РБ и интервал до повторного лечения составил от 3 до 28 месяцев (средний интервал -12,63 мес). Таким образом, в 45,71% случаях в среднем через 14,33 месяца потребовалось повторное лечение. В этой группе больных живы 94,29% больных, погибли 2 человека (один - с монокулярным поражением погиб от пневмонии на фоне ПХТ, другой - с бинокулярной РБ вследствии развития метастатической болезни). В результате проведения этого вида лечения удалось сохранить 29 глаз (82,86%).

Нами наблюдаются 26 детей, которым была проведена твлегамматерапия - одного из пораженных глаз. Положительные результаты этого вида лечения отмечены у 20 пациентов (76,92%). У трех больных наблюдался продолженный рост опухоли и у трех других - появились новые опухолевые узлы через 6-45 месяцев, в среднем через 21,2 мес. Все шесть глаз были энуклеированы. Твлегамматерапия орбит

была проведена в 138 наблюдениях. Наружное облучение орбит проведено в случае гистологически подтвержденного экстраокулярного распространения опухоли. Постепенное развитие постлучевых косметических дефектов наблюдалось у 80 человек (57,97%): деформация конъюнктивальной полости, укорочение сводов, изменение роста ресниц или их выпадение, заворот век. Рецидивы в культе выявлены у 7 больных (5,07%) в среднем через 6,29 месяца.

Эффективность криодеструкции РБ составила 100%, во всех случаях наблюдалась полная резорбция опухоли и за весь срок наблюдения (в среднем - более 5 лет) рецидивы не выявлены. Показанием для данного вида лечения являются опухоли размером до 2 рс1, расположенных преэкваториально. При отсевах в стекловидное тело опухолевых саттелитов криотерапия неэффективна.

В результате органосохранного лечения удалось сохранить 60 глаз. Чем строже показания к проведению органосохранного лечения, тем выше его результативность. Однако расширение показаний к органосохранному лечению имеет свои объяснения: риск летальности не возрастает при сроках наблюдения более шеста лет.

Мы считаем полихимиотерапию необходимым компонентом комбинированного лечения РБ. Так, из 261 пациентов различные схемы ПХТ были назначены 252 детям. ПХТ не была проведена 9 детям, из которых 8 человек погибло (88,88%).

Наилучший результат в плане длительного выживания больных мы наблюдали при лечении по схеме УС (до 95%). Эта же комбинация отвечает и требованиям по минимальной интенсивности побочного действия. Резкие нарушения, требующие активного симптоматического лечения, отсрочки или прекращения ПХТ достоверно чаще встречалось при применении схемы УСА (р<0,01).

Анализируя влияние-ПХТ на вероятность развития рецидивов РБ, обнаружено, что из 42 случаев рецидивирования опухоли ПХТ не начинали проводить 5 человек (11,90%), на фоне проведения химиотерапии рецидивы выявлены у 26 больных (61,90%), в среднем через 6,84 мес. Посла завершения полного курса ПХТ рецидивы РБдиагностированы в 11 наблюдениях (26,20%) в среднем через 29,36 месяцев. Следовательно, после проведения полного курса ПХТ риск появления рецидивов опухоли снижается в 2,12 раза.

Наши исследования подтверждают благоприятное действие ПХТ и на продолжительность жизни. Из общего количества больных с монолатеральным поражением смертность составила 9,57%, при билатеральной РБ летальность практически не отличалась (9,59%). В тоже время в группе больных, получивших полный курс комбинированного лечения, смертность от метастазов составила при монокулярной РБ 0,59% (1 ребенок умер через 14 месяцев), при бинокулярной - 2,94% (погибли 2 человека через 32 и 45 месяцев). Следовательно, ПХТ оказывает не только противорецидивное, но и противометаста-тическое действие.

Результаты, полученные нами, позволяют обосновать длительность диспансерного наблюдения за больными офтальмо-онкологами с целью раннего выявления рецидивов РБ: для монокулярных форм заболевания - в течение двух лет каждые три месяца, для бинокулярной РБ - в течение трех лет каждые три месяца.

Многими авторами признается точка зрения на обязательность назначения курса наружного облучения орбиты при экстраокулярном распространение опухоли. Однако в последние годы в медицинской литературе активно обсуждаются вопросы причин и частоты возникновения вторичных злокачественных новообразований у выживших больных с РБ. Этот факт позволил нам дифференцированно подойти к вопросу показаний к назначению ТГТ орбиты в послеоперационном периоде.

При начальном экстрабульбарном распространении РБ, что подтверждается гистологическим исследованием, назначение дистанционной гамматерапии на область орбиты необоснова-но: риск развития рецидива опухоли низок (не более 4%), а вероятность появления в отдаленном периоде вторичной злокачественной опухоли значительно выше и колеблется до 12% выживших больных. При интенсивном экстраокулярном расп-. ространении РБ (большое количество опухолевых клеток на поверхности эписклеры, по зрительному нерву и/или его оболочкам) риск появления рецидива РБ в 2,5 раза превышает возможность развития вторичной злокачественной опухоли в зоне облучения, что диктует необходимость назначения дистанционной гамматерапии в этих случаях.

Летальность среди 261 больных составила 9,58% (25 человек; монокулярная РБ -18 чел., 9,57%; бинокулярное поражение - 7 чел., 9,59%). Пятилетняя переживаемость среди больных, получивших лечение в нашей клинике составила

88,19% (17 человек; при монокулярном поражении -89,42%, при двухстороннем - 85,0%). Трехлетняя переживаемость в целом достигает 90,09% (22 ребенка; при односторонней РБ -90,62%, при бинокулярной РБ - 88,71%).

В 24 наблюдениях (96%) причиной смерти явилась генерализация процесса (поражение ЦНС, легких). Смерть в среднем наступила через 9,79 месяца (при односторонней РБ - 6,24 мес, при двухсторонней РБ -18,43 мес.).

На основании статистического исследования анамнеза, клинической картины, мы считаем необходимым выделить некоторые факторы, которые в значительной степени определяют вероятность развития РБ у детей и, следовательно, формируют группы риска среди больных.

Наши исследования показали, что среди больных, приехавших из районов с неблагоприятной экологической обстановкой или родители которых работали с радиоактивными веществами (52 человека), количество подтвержденных генетически обусловленных форм РБ составило 9,62% (5человек). У больных, проживающих в регионах с неблагоприятной экологической обстановкой, достоверно повышается риск возникновения бинокулярной РБ (р<0,1). Среди остальных пациентов (231 человек) наследственный характер заболевания выявлен лишь в 5,20% случаев (12 человек, р>0,05).

Учитывая возраст появления первых признаков опухоли, все дети в возрасте до трех лет подлежат обязательному сс-риотру глазного дна с максимальным мидриазом каждые шесть месяцев с целью раннего выявления РБ. Только преемственность офтальмологов детских и взрослых поликлиник может позволить выделить в группу риска детей, рожденных от родителей с РБ, для профилактического слежения за данным контингентом.

Несмотря на низкий возрастной профиль среди больных с РБ, особенное бинокулярными формами поражения, следует помнить о возможности развития опухоли и у детей старшего возраста.

Как указывалось выше, раннее выявление и своевременная диагностика РБ улучшает не только функциональный прогноз, но и витальный прогноз. Мы наблюдали 54 детей, диггноз которым был установлен через полгода и более. Несмотря на адекватно проведенное лечение, неблагоприятный прогноз среди данной группы наблюдался в 3,3 раза чаще.

Правильное адекватное комбинированное лечение позволяет получить высокие результаты выживаемости детей с РБ. Результаты наших исследований показали, что отсутствие ПХТ в протоколе лечения привело к отсроченному появлению опухоли во втором глазу в 14,29% случаев, выявлению рецидивов опухоли в 11,90% наблюдений и гибели практически 27% больных. Среди пациентов, лечение которых было ограничено только энуклеацией, летальность составила 100%. После завершения полного курса ПХТ риск возникновения опухоли в контрлатеральном глазу снижается в 2,5 раза, риск возникновения рецидива РБ - 2,82 раза, а риск летальности - в 7,67 раза. -.,'■.",..' . ■ ;•'"■ ■..*'.

Наблюдение за детьми после энуклеации в комбинации с другими видами лечения (ПХТ с/без ТГТ) подтверждает вероятность развития рецидива опухоли в культе зрительного нерва. Исходы при отсутствии лечения - общеизвестны. Систематическое наблюдение за этой группой больных на протяжении девяти лет показывает, что, несмотря на соблюдение всех мер предосторожности, появление рецидива в культе зрительного нерва встречается в 6,02% случаев. Как правило, одной из субъективных жалоб родителей являлось смещение протеза кпереди. Ежегодное проведение компьютерной томографии орбит и головного мозга позволяет выявить рецидивы на ранних стадиях. Л'".' ■ ''.

Комбинированное лечение РБ позволило увеличить количество выживших детей, что в свою очередь определило новую группу риска. Так, результаты исследований различных медицинских центров позволили выделить выживших после лечения больных с РБ, особенно с бинокулярным поражением и/или наследственным характером заболевания, в группу риска возникновения вторичных злокачественных опухолей глазной и неглазной локализации с латентным периодом от 10 лет до 42 лет. Принимая во внимания, что у 12% больных, перенесших лучевую терапию, возможно возникновение вторичных злокачественных опухолей, детские офтальмологи' должны передавать таких пациентов на пожизненное наблюдение взрослым офтальмологам.

ВЫВОДЫ

1. Частота регистрации РБ по обращению в Московский НИИГБ им.Гельмгольца с 1988 г. по 1993 г. увеличилась в 1,35 раза.

2. Отмечен рост генетически обусловленной РБ в 1,5 раза (Р<0,1).

3. По-прежнему, наиболее частыми симптомами, обращающими на себя внимание окружающих, остаются лейкокория (69%) и страбизм (21%).

4. Выделены клинические признаки, определяющие витальный прогноз. К ним относятся: кровоизлияния на поверхности опухоли, рубеоз радужки, смешанная инъекция конъюнктивы, отеки периорбитальных тканей невоспалительного характера и презкваториальное расположение опухолевого очага. Сочетание нескольких из перечисленных признаков увеличивает степень риска летальности.

5. Введение в комплексное лечение ПХТ дробно-протяженным методом позволило добиться пятилетней пережявае^ос-ти у 88,2% больных, трехлетний период пережило 90,1%детей.

0. Применение методов органосохранного лечения позволяет сохранить 83,8% глаз как кос?летическш или функционирующий орган. Однако проведение данных методов лечения возможно только при ранней диагностике РБ.

?. Высокий удельный sec лостлучевых осложнений косметического характера (58%), возникающих после курса ТГТ, диктует необходимость ограничения показаний к so применению. Дистанционную гамштерагшго следует назначать только при гистологически доказанной обширной диссеменации опухолевых клеток по эписхлвре, в дистальном отрезке зрительного нерва и его оболочках.

8. Определены группы риска, требующие тщательного диспансерного наблюдениям плановых осмотров.

П Р А К 7 И Ч Е С 1С И Е Р S К О Ш Е И Д А Ц И V\

1. Рост частоты РБ требует проведения регулярных профилактических обследований детей младшего аозраста с обязательным максимальным мцдриазом с целью раннего выявления РБ каждые полгода.

2. Крайне низкая выявляемость РБ (около 5%) участковыми офтальмологами диктует необходимость специальной под-

готовки врачей-офтальмологов, педиаторов, врачей женских консультаций и роддомов, а также проведение краткосрочных семинаров для будущих матерей и обучение их простейшим навыкам проверки зрительных функций у маленьких детей. Преемственность детских и взрослых офтальмологов позволит проводить динамическое наблюдение за группами риска с целью раннего выявления РБ и адекватного лечения.

3. С учетом сформированных групп риска требуется включить в план' обязательного обслёдования медико-генетическую консультацию и при показаниях лренатальную диагностику с целью планирования рождения здорового поколения.

4. Для постановки правильного и своевременного диагноза необходимо комплексное обследование детей (до трех лет - в условиях медикаментозного сна) при обязательном максимальном мидриазе обоих глаз е использованием метода скле-рокомпрессии для исследования периферии глазного дна, включением в протокол обследования ультразвукового сканирования (А- и В-метод) и компьютерной томографии.

5. Наблюдаемое нами побочное действие ПХТ различной степени интенсивности на протяжении всего курса лечения (от 1 до 1,5 лет) требует постоянного наблюдения за общим состоянием больных не только детским онкологом, но и педиато-ром и при необходимости гематологом с обязательным еженедельным исследованием общего анализа крови и мочи, ежемесячным биохимическим исследованием крови.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.0 билатеральной ретинобластоме // Вестник офтальмологии, 1993г., N 5, с. 21-23; (соавт. А.Ф.Бровкина, Т.С.Телеу-ова).

2. Результаты лечения ротинобластомы // Материалы симпозиума с международным участием "Злокачественные опухоли головы и шеи у детей", Москва, 1993 г., с.49; (соавт. А.Ф. Бровкина)

3. Ретинобластома орбиты: частота, тактика лечения // Избранные вопросы офтальмологии: Тез.Межрегиональн. науч.-практ.конф.1посвящ.30-лотию Самарской офтальмол. Больницы им.Т.И.Ерошевского, Самара, 1994, .30-31 ;(соавт. А.Ф.Бровкина, Ю.ААрефьева)

4. Результаты лечения ретинобластомы II Вестник офтальмологии, 1995г., N 3, с.12-14; (соавт. А.Ф.Бровкина)

5. Лечение ретинобластом// Методические пособие для врачей, М.,1996 г, 9 с.; (соавт. А.Ф.Бровкина. С.В.Саакян)

6. К вопросу об эпидемиологии ретинобластомы II Труды Оренбургского межобластного офтальмоонкологического центра, 1996г., с.14-15.

7. Юношеская ретинобластома// Труды Оренбургского Mctt^ областного офтальмоонкологического центра, 1996г., с.51^53; (соавт. С.В.Саакян)

8. Диспансеризация больных с ретинобластомой II Сборник трудов науч.-практ. конференции, посвященной 170-летию МОКБ "Актуальные вопросы офтальмологии", 4.2, Москва, 1996г., с.170-172; (соавт.А.Ф.Бровкина)

9. Diferred bilateral retinoblastoma: metastasis or sporadic Ы-lateral lesion // In press. XI Congress of the European Society of Ophthalmology {with coworkers Brovklna A.F.)

Ю.Об эпидемиологии ретинобластомы з районах Сибири и Дальнего Востока II принята к печати.

11. Группы риска при ретиноблостоме И принята к печати.

12. Ратинобластома у детей старшего возраста II принята к печати; (соавт. Сазкяк С.В.)

13. К дифференциальной диагностике ратиноОлвстомы и ретинитов // принята к печати; (соаат. Саякям С.Э.)

Тплнигяии t> мгчяг» WoTST 'сл. печ. я./ Г

Формат $',■//(,

Заказ Гпрпп

Ткдагряфия Рмгмшшадомй