Репродуктивное здоровье женщин при ожирении

Кан, Нина Ивановна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Репродуктивное здоровье женщин при ожирении

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кан, Нина Ивановна Москва 2004 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Репродуктивное здоровье женщин при ожирении

На правахрукописи

К АН

Нина Ивановна

РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИН ПРИ ОЖИРЕНИИ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2004

Работа выполнена в Ташкентском институте усовершенствования врачей и Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии Министерства здравоохранения Республики Узбекистан.

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

академик РАМН, профессор В.Н. Серов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

В.П. Сметник Р.И. Шалина А.М. Мкртумян

Ведущее учреждение:

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии.

Защита диссертации состоится_2004 г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д. 001.053.01 при ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН по адресу: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НЦАГиП РАМН.

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Н.А. Каретникова

АМо ВПР ВР

ГСПГ

Е2

ИВР ИН ИРИ ИР

киг

кск

КФ

ЛГ-РГ

ЛОФ

лпнп

лпвп

ЛФХ

Мо

ПАПР

пи пол

ПРЛ

сдо ТОФ тэсг ФХ

хтц

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИИ

- амплитуда моды

- вегетативный показатель ритма

- вегетативная реактивность

- глобулин связывающий половые гормоны

- эстрадиол

- индекс вегетативной реактивности

- индекс напряжения

- иммунореактивный инсулин

- индекс резистентности

- кардиоинтервалография

- кривая скоростей

- креатининкиназа

- лютеинизирующий рилизинг-гормон

- легкоокисляемые фосфолипиды

- липопротеиды низкой плотности

- липопротеиды высокой плотности

- лизофосфатидилхолин

- показатель моды

- показатель адекватности процессов регуляции

- пульсационный индекс

- перекисное окисление липидов

- пролактин

- систоло-диастолическое отношение

- трудноокисляемые фосфолипиды

- тестостерон-связывающий глобулин

- фосфатидилхолин

- хлортетрациклин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Современная статистика свидетельствует о неуклонном увеличении различных вариантов нейроэндокринных нарушений у женщин с преобладанием изменений липидного обмена в форме ожирения (В.Н. Серов, 1995; С.А. Бугрова, 2000; A.M. Мкртумян, 2000).

Значимость данной патологии в последнее десятилетие характеризуется все возрастающей актуальностью. ВОЗ рассматривает ожирение как эпидемию, охватившую миллионы людей: в 1998 г. зарегистрировано 250 млн. больных ожирением. В настоящее время в большинстве стран Западной Европы ожирением (ИМТ>30 кг/м2) страдает от 10 до 25% населения, в США - от 20 до 25%. В России ожирение и избыточная масса тела наблюдается в среднем у 30% трудоспособного населения (И.И. Дедов и соавт., 2000).

В последние годы появился ряд исследований, указывающий на наличие метаболических изменений при ожирении, инсулинрезистентности, дислипидемии, инсулин-независимого сахарного диабета и сердечнососудистых заболеваний в относительно молодом возрасте (Л.А. Хадипаш с соавт., 2001; И.В. Дворяшина с соавт., 2001; М.И. Балаболкин с соавт., 2001; А.А. Плохая с соавт., 2003; R.S. Legro et al., 1999; D. Cibula et al., 2000; D.M. Jensen et al., 2003).

Следовательно, изучение влияния ожирения и его метаболических осложнений на репродуктивное здоровье позволит уточнить патогенетические механизмы развития ожирения и повысить эффективность лечения.

Цель настоящего исследования: изучить состояние репродуктивного здоровья у женщин с ожирением и на основе уточненного патогенеза ожирения разработать программы реабилитации репродуктивной функции.

Задачи исследования:

1. Определить среди женщин фертильного возраста частоту различных форм ожирения.

2. Выявить частоту нарушений репродуктивного здоровья у женщин с

ожирением и их характер.

3. Установить особенности нейроэндокринных нарушений аденогипофиза, яичников, коры надпочечников, щитовидной и поджелудочной железы у женщин с ожирением.

4. Исследовать вегетативный гомеостаз и уровень адаптационной реактивности у женщин с ожирением путем определения показателей ПОЛ, состояния специфической мембранорецепции, инсулинсодержащих эритроцитов как маркера инсулинрезистентности у женщин с ожирением.

5. Разработать программы лечения нейроэндокринных нарушений для реабилитации репродуктивной функции у женщин с ожирением.

6. Исследовать особенности течения беременности и родов у женщин с ожирением, состояние фетоплацентарного комплекса на основе изучения скоростей кровотока в сосудах плода и параметров морфологического исследования плацент.

7. Установить особенности вегето-висцеральной адаптации у беременных с ожирением и развития перинатальной патологии у плодов и новорожденных при ожирении матерей.

8. Разработать индивидуальные программы профилактики осложнений беременности, родов, патологии новорожденных у женщин с ожирением.

Научная новизна

Впервые в сравнительном аспекте изучены у женщин две формы нейроэндокринного ожирения: вторичное нейроэндокринное ожирение (НЭО -I группа) и алиментарно-конституциональное ожирение (АКО - II группа). Изучение клинических проявлений в этих группах показало, что АКО имеет семейную предрасположенность и у 40% женщин отмечается с раннего детства, у 60% - с пубертатного периода, а НЭО развилось после периода регулярных менструаций и патологических родов. Тем не менее, в патологический процесс у женщин обеих групп вовлекались одни и те же системы и органы.

Выявлено, что обе формы ожирения вызывали нарушения репродуктивной функции в зависимости от длительности ожирения. У 60%

больных I группы и у 80% II группы наблюдалось нарушение менструальной функции: формирование ановуляторных циклов, с прогрессированием ожирения - дисфункциональные маточные кровотечения, в дальнейшем -развитие гипоменструального синдрома и аменореи.

У каждой пятой больной с НЭО и каждой третьей с АКО обнаружена значительная частота гиперпластических процессов (гиперплазия эндометрия, миомы матки, кисты яичников), а также бесплодия и ряда других гинекологических заболеваний. Выявлена высокая частота развития нормогонадотропной недостаточности яичников с увеличением числа ановуляторных циклов и дефицитом эстрогенов, гиперпролактинемии и гиперандрогении при АКО, формирования поликистозных яичников у каждой третьей женщины с НЭО и каждой пятой с АКО. Комплексное изучение функции репродуктивной системы, в т.ч. аденогипофиза, яичников, коры надпочечников, щитовидной и поджелудочной железы у женщин с ожирением показало повышение ЛГ, ФСГ, ПРЛ и снижение СТГ более значительное при АКО, а также повышение глюкокортикоидной и андрогенной функций коры надпочечников, эндокринной функции поджелудочной железы. Гиперинсулинемия наблюдалась у каждой второй женщины с ожирением.

В качестве маркера инсулинрезистентности у женщин с ожирением и контрольной группы впервые был применен подсчет числа инсулинсодержащих эритроцитов, который показал значительное снижение числа инсулинсодержащих эритроцитов, что характерно для инсулинрезистентности.

У женщин с ожирением нарушено вегетативное обеспечение организма: при НЭО выявлен симпатотонический тип регуляции, что можно рассматривать как компенсаторную реакцию адаптации, при АКО -гиперсимпатикотонический вариант, что характерно для состояния дисадаптации.

Новыми представлениями о патогенезе гомеостатических нарушений в организме женщин с различными вариантами ожирения в сочетании с

патологией репродуктивной системы являются данные о структурно -функциональной дезорганизации клеточных мембран с накоплением продуктов ПОЛ в структуре липидного бислоя, уменьшение активности ферментов трансмембранного транспорта (Са-АТФ-азы, К-№-АТФ-азы, М^-АТФ-азы) и изменение энергетического обмена со снижением активности альдолазы и креатинкиназы и повышением активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Несомненным вкладом в представления о патогенезе ожирения является выявленное снижение взаимодействия рецепторов клеток с инсулином, прогестероном, адреналином и ацетилхолином вследствие изменения липидного бислоя мембран эритроцитов. Полученные данные позволили по-новому представить патогенез развития патологического процесса при ожирении. Вышеуказанные нарушения были наиболее выраженными при АКО, что позволяет, вопреки общепринятому мнению, считать эту форму более тяжелой в сравнении с НЭО и требующей лечения уже при начальных стадиях ожирения в любом возрасте.

Сравнение течения беременности у женщин с различными формами-ожирения показало высокую частоту патологии беременности с преобладанием невынашивания у женщин с НЭО и гестозов - с АКО. У беременных с ожирением выявленная патология плаценты обусловлена изменением активности эпителиальных и вневорсинчатых структур, а также нарушением кровотока в межворсинчатом пространстве и сосудах плода, ведущего к формированию внутриутробной гипотрофии плода преимущественно при АКО или макросомии - при НЭО. Показано, что частота осложнений в родах коррелирует со степенью ожирения. Установлено, что макросомию плода следует рассматривать как фетальное ожирение и включать новорожденного в группу риска по развитию ожирения.

больных с НЭО характерна меньшая частота нарушений менструального цикла, большая - формирования поликистозных яичников, невынашивания беременности и макросомии.

Практическая значимость

Выявленная зависимость клинико-метаболических осложнений ожирения от содержания продуктов ПОЛ, уровня мембранных ферментов и электролитов. позволяет прогнозировать клиническое течение и дифференцированно подходить к выбору методов лечения у конкретных больных.

Предложен метод определения инсулинорезистентности по числу инсулинсодержащих эритроцитов, что позволяет наблюдать за развитием патологии и результатами лечения.

Выявлены нарушения репродуктивной функции в зависимости от формы • ожирения.

Разработана и предложена 3-этапная программа, лечения ожирения, включающая на I этапе диетотерапию и ксеникал или липостабил; на II -метаболическую терапию, при инсулинрезистентности и гиперинсулинемии -метформин; на III - гормональную терапию нарушения, репродуктивной функции.

Разработана программа реабилитации нарушений менструального цикла. для подростков с целью раннего выявления и профилактики их с пубертатного периода.

Показана высокая частота поражения яичников у женщин с ожирением и эффективность заместительной гормонотерапии для восстановления репродуктивного здоровья и фертилыюсти при гормональной недостаточности яичников. В то же время при развитии «вторичного» поликистоза яичников целесообразна резекция яичников как элемент комплексного лечения.

Предложена тактика ведения женщин с ожирением в гестационном периоде с применением различных методов лечения и профилактики плацентарной недостаточности, критерии оценки состояния плода по показателям кровотока в сосудах плода и плаценты.

Положения, выносимые на защиту:

1. Женщины с ожирением представляют группу риска развития нарушений репродуктивного здоровья: с пубертатною периода они проявляются ановуляцией, ДМК, гипоменструальным синдромом, аменореей; с репродуктивного возраста - бесплодием, гиперпластическими процессами эндометрия, поликистозом яичников, миомами матки. Нарушения репродуктивного здоровья при ожирении являются следствием изменений нейроэндокринной регуляции. Это сопровождается изменением секреции гормонов гипофиза, яичников, надпочечников, поджелудочной и щитовидной железы, ведущих к гипофункции яичников, гиперкортицизму, гиперандрогении, гиперинсулинемии, гипотироксинемии.

2. У женщин с ожирением вегетативные изменения проявляются напряжением активности симпатоадреналовых механизмов и снижением парасимпатических и нейрогуморальных, отражающих напряженность адаптивных реакций организма - компенсированных у больных с НЭО и декомпенсированных у больных с АКО. Метаболические нарушения проявляются изменениями структуры клеточных мембран с повышением активности ПОЛ, снижением активности ферментов трансмембранного транспорта, изменением энергетического обмена, снижением чувствительности к медиаторам вегетативной нервной системы, инсулину, прогестерону.

3. Показатели метаболических нарушений, изменения структуры мембран эритроцитов, функции эндокринных желез и патология репродуктивной системы значительно улучшаются при снижении массы тела, что позволило по-новому представить патогенез ожирения и разработать трехэтапную программу терапии больных.

4. Женщины с ожирением относятся к группе риска по развитию осложнений беременности и родов вследствие метаболических, вегетативных и нейроэндокринных изменений, которые приводят к дистрофическим и циркуляторным расстройствам в фето-плацентарном комплексе и нарушению морфогенеза плода с формированием гипотрофии или макросомии.

Апробация диссертационного материала

Материалы диссертации доложены и обсуждены на IV съезде патоморфологов Узбекистана (Ташкент, 1997), V и VI съездах акушеров-гинекологов Узбекистана (Ташкент, 1999. 2003), VI съезде акушеров-гинекологов Казахстана (Алма-Ата, 2000), VI съезде педиатров Узбекистана (Ташкент, 2000), научно-практических конференциях (г. Гулистан, 1996; г. Бухара, 1998; г. Фергана, 1999), совместном заседании проблемной комиссии-кафедр акушерства и гинекологии Ташкентского института усовершенствования врачей (1999), НИИ АиГ МЗ РУз (2000), Ташкентского государственного медицинского института (2000), V Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2003).

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты исследований внедрены в практическую деятельность врачей родовспомогательных учреждений г. Ташкента (родильные дома № 3, № 6); включены в учебный процесс Ташкентского института усовершенствования врачей и НИИ акушерства и гинекологии МЗ Республики Узбекистан.

По теме диссертации опубликовано 26 работ, в т.ч. 1 монография.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций- и списка литературы. Работа изложена на 389 страницах компьютерного текста, содержит 73 таблицы, 18 рисунков, 2 схемы. Список литературы включает 504 источника, в т.ч. 237 отечественных и 267 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Для выявления частоты ожирения в популяции проведено скрининговое исследование при углубленном профосмотре согласно приказу МЗ РУз от 10.01.1996 №155 «Об оздоровлении женщин фертильного возраста» на

клинической базе кафедры акушерства и гинекологии (роддома №№ 3, 6 и городской поликлиники № 37 г. Ташкента) 4567 женщин. Критериями отбора женщин были индекс массы тела (ИМТ), возраст от 17 до 44 лет. Было отобрано 1417 женщин с ожирением (ИМТ > 28 кг/м2).

В своей работе мы придерживались критерия ожирения по классификации ВОЗ (1997), вычисляя ИМТ, являющийся показателем соотношения массы тела (кг) к росту (м2). ИМТ > 28 кг/м2 классифицируется как предожирение; 30-34,9 - как ожирение I степени, 35-40 - II степени, 40 и более - III степени. Доминантный тип распределения жировой ткани определяли по соотношению объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ > 0,85 -абдоминальный тип, - ганоидный). Для решения поставленных задач

было изучено состояние репродуктивного здоровья у 663 женщин (358 - с ожирением, 305 - без ожирения) репродуктивного возраста, выполненное с января 1996 года по декабрь 2000 г.

Основную группу составили 224 женщины (средний возраст лет), ожирение и нарушение менструальной функции у которых формировалось после патологических родов, а развитию заболевания предшествовал период регулярных менструаций (НЭО). 134 женщины (средний возраст 24,7±0,6 лет) имели ожирение с детства или пубертатного периода (АКО). Контрольную группу составили 305 женщин без ожирения (средний возраст лет)

(ИМТ < 28 кг/м2).

Течение беременности, родов и состояние новорожденных было проанализировано у 276 женщин с ожирением (166 - с НЭО и 110 - АКО) и их новорожденных, у 305 женщин без ожирения и их новорожденных.

Оценка функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, функции надпочечников и щитовидной железы проводилась по уровню гормонов ПРЛ, ФСГ, ЛГ, ТТГ, Тз, Т4, Ег, прогестерона, тестостерона, кортизола в сыворотке крови на 21-23-й день у 216 женщин после последней менструации или в произвольно выбранный день при олигомснорес и аменорее. Уровень инсулина определяли у 50 небеременных женщин с

ожирением и 173 беременных методом радиоиммунологического анализа (РИА) с использованием стандартных коммерческих тест-наборов. Радиоактивность проб подсчитывалась на автоматических счетных установках: гамма-излучение - на счетчике SL-30 - фирмы «Intertechnique» (Франция), а бета-излучение - на жидкостном сцинтилляционном счетчике фирмы «Cea-Jre-Sorin» (Франция).

Ультразвуковое сканирование матки, яичников, щитовидной и молочных желез - у 211 небеременных женщин с ожирением, оценка фето-плацентарного комплекса у 98 беременных; допплерометрия сосудов матки и пуповины у 107 беременных осуществлялось на УЗ-аппарате HDI-300 и "Aloca SSD-650", снабженных допплерометрическим блоком пульсовой волны, с изучением кривых скоростей кровотока в артерии пуповины, аорте плода с расчетом систолодиастолического отношения' (В.Н. Демидов, Б.ИЗыкин, 1990). Пульсационный индекс выражался отношением разницы между максимальной систолической и конечной диастолической скоростью к средней скорости кровотока (R. Fosling, D. Ring, 1975), индекс резистентности определяли по отношению разницы между максимальной систолической и конечной диастолической скоростям к максимальной систолической скорости кровотока (Т. Planiol, L. Poureelot, 1974). Оценка фолликулогенеза проводилась по методике A.M. Стыгара (1984).

Нарушения плодово-плацентарного кровообращения оценивали по характеру изменений кривых скоростей кровотока (КСК) в артерии пуповины и матки, а нарушения гемодинамики плода по характеру КСК в аорте. Исследование плацент проводилось у 98 женщин, на, основании методов, описанных А.П. Миловановым и А.И. Брусиловским (1987), в модификации Е.П. Калашниковой (1988).

Для оценки метаболического профиля обследованных женщин в сыворотке крови у 85 небеременных, 85 беременных и 85 новорожденных определялись:

- Содержание ведущих классов фосфолипидов в составе липидного бислоя мембран эритроцитов методом тонкослойной хроматографии (М. Кейтс, 1975; В.И. Крылов с соавт., 1978).

- Анализ кинетики взаимодействия клеточных мембран эритроцитов с мембранотропными флюоресцентными зондами с применением в качестве мембранотропного маркера - хлортетрациклина (Ю.А. Владимиров, Т.Е. Добрецов, 1980; В.И. Крылов с соавт., 1984).

- Определение числа и деформируемости инсулиносодержащих эритроцитов (ЛИ. Сандуляк, 1987; Г.Я. Левин, Ю.В. Шереметьев, 1981).

Определение функциональной активности ферментов трансмембранного- транспорта (Са-АТФ-азы, Na-K-АТФ-азы, Mg-АТФ-азы) (А.М. Казеннов и соавт., 1984; М. Reinila, 1982).

- Определение функциональной активности альдолазы, креатинкиназы, Г-6-ФДГ с помощью «Био-Ла-тест» фирмы "Lachema" (Чехия).

- Определение электролитов методом пламенной фотометрии.

- Определение кальция в эритроцитах проводилось с помощью индуктометрии с применением селективных мембранных электродов типа ЭМ-Са-01 ТУ 25-05.1912-75.

Определение малонового диальдегида в мембранах эритроцитов по методу И.Д. Стальной (1977).

Функциональное состояние симпато-адреналиновых, парасимпатических и нейрогуморальных механизмов ВНС определялось у 388 женщин и 85 новорожденных методом КИТ (по методике P.M. Баевского, 1996) при помощи компьютерного комплекса «Медиафарм» 2 раза в неделю утром в положении лежа и при проведении- клиноортостатической пробы. При- исследовании определяли показатель моды (Мо), амплитуды моды (АМо), вегетативной реактивности (ВР), индекса напряжения (ИН), отношения ИНг/ИН!, индекса вегетативного равновесия (ИВР), вегетативного показателя ритма (ВПР), показателя адекватности процессов регуляции (ПАПР). Оценка вегетативного гомеостаза осуществлялась с помощью клинических диагностических таблиц

A.M. Вейна с соавт. (1981), а адаптационных реакций по методике Е.В. Неудахина (2000).

Специальные методы исследования проводились в НИИ акушерства и гинекологии МЗ РУз и НИИ эндокринологии МЗ РУз (отделение патологии обмена веществ): гормональные (гормональная лаборатория, зав. - профессор

B.А Зигизмунд); морфологические (лаборатория патоморфологии, зав. -профессор В.М.Ворожейкин), сонографические (отделение функциональной диагностики, зав. - д.м.н. С.Д. Курбанов). Специальные биохимические методы исследования - в Ташкентском институте усовершенствования, врачей (специализированная лаборатория кафедры педиатрии при ЦНИИ (зав. -профессор В.И. Крылов). Дополнительные морфологические исследования в НИИ морфологии человека РАМН, г. Москва (лаборатория патоморфологии, зав. - чл.-корр. РАМН, профессор А.П. Милованов).

Для создания базы данных и обработки статистического материала-использовался персональный компьютер PENTIUM-166. В качестве основного программного обеспечения выбран- пакет модулей для статистической обработки данных STATISTICA for Windows, Re lease 4.3 компании Stat Soft Inc., США (1993). Вычислялось среднее арифметическое «М», среднеквадратическое отклонение "q". Ошибки средней арифметической "t' доверительные интервалы «р», корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции (г) Пирсона и установлением его значимости по критерию t.

Результаты исследования и их обсуждение

При скрининговом исследовании 4567 женщин репродуктивного возраста (от 17 до 44 лет) установлено, что частота ожирения в популяции составляет 31,02%. Среди женщин с ожирением нейроэндокринная форма (НЭО) обнаружена у 60,4%, а алиментарно-конституциональное ожирение (АКО) -39,6%. Семейную предрасположенность к ожирению имели 32,1% пациенток I группы и 67,9% женщин - II группы; к артериальной гипертензии (19,9% и 33,2%) и сердечно-сосудистым заболеваниям (17,0% и 23,8%). Для женщин с

ожирением характерно ранее (I группа - 28,9% и II - 34,9%) или позднее менархе - 39,02% и 24,4%, соответственно. Нерегулярные менструальные циклы с менархе наблюдались в 3,4 раза чаще во II группе в сравнении с женщинами I группы. Нарушения менструального цикла отмечены у 55,4% женщин I группы и у 79,6% II группы. Это - ДМК (23,1% и 18,7%), олигоменорея (12,3% и 24,4%), гипоменструальный синдром (15,9% и 24,2%), аменорея (4,08% и 12,3%). Бесплодие чаще наблюдалось у женщин II группы (21,03%). Гинекологическая заболеваемость составила в I группе 82,3% и во II - 56,3%: воспалительные заболевания органов малого таза у 63,8% женщин в I группе и у 31,4% - II группы, миомы матки (11,2% и 15,3%), кисты яичников (7,3% и 9,6%, соответственно).

Предыдущие беременности осложнялись гестозом в 67,7% у женщин I группы и у 73,3% женщин II группы, невынашиванием беременности (18,2% и 33,8%). Преждевременные роды отмечены чаще во II группе (18,5%), чем в I (7,9%). Несвоевременное излитие вод было у 21,6% женщин с НЭО и 17,7% -АКО, аномалии родовой деятельности у 27,8% и 31,6%, кровотечения в родах у 32,6% и 21,4% и оперативное родоразрешение у 5,7% и 10,6%, соответственно.

Таким образом, в репродуктивном анамнезе женщин с ожирением обращает на себя внимание высокая частота нарушений менструального цикла, гинекологической заболеваемости, осложнений беременности и родов.

Более тщательное исследование 358 женщин с ожирением и 305 - без ожирения показало, что I степень ожирения наблюдалась у 44,6% пациенток I группы и 32,1% в II группе, II степень - 32,6% и 35,1%; III степень - 22,8% и 32,8%, соответственно. Абдоминальный тип ожирения встречался в I группе в 48,2%, во II - в 64,5% случаев; ганоидный тип - в 28,6% и 23,6% случаев, а смешанный тип - в 23,2% и 11,9%, соответственно.

При анализе наследственного анамнеза у женщин с ожирением выявлено, что семейную предрасположенность к ожирению по материнской линии имели 64,0% женщин II группы, причем в 80,8% случаев в этой группе ожирение

имело место еще до окончания полового созревания, а 43% женщин при рождении.сами имели массу тела свыше 4000 г.

Анализ анамнестических данных соматического здоровья показал, что частота инфекционно-воспалительных заболеваний была выше при ожирении, чем в контрольной группе: вирусным гепатитом (в I группе - 21,0%, во II -15,7%, в контрольной - 5,9%), паротитом (34,8%, 30,6% и 9,2%); ветряной оспой (28,1%, 29,1% и 10,5%) и корью (33,0%, 38,8% и 14,8%).

Наиболее частым соматическим заболеванием у женщин с ожирением являлась артериальная гипертония: у 1/3 женщин в I группе и у каждой второй -во II группе. Параметры артериального давления коррелировали со степенью ожирения и его продолжительностью. Артериальная гипертензия наблюдалась в 2 раза чаще при абдоминальном типе ожирения, нежели при ганоидном. Имело место достоверное (Р < 0,05) увеличение частоты сердечно-сосудистых заболеваний (21,6%, в контрольной группе - 12,9%). Сочетание ожирения с заболеваниями желудочно-кишечного тракта отмечалось у каждой, третьей женщины, патология желчевыводящих путей наблюдалась у каждой пятой в I группе и каждой седьмой - во II группе. У каждой третьей пациентки в I группе и у каждой пятой женщины во II группе обнаружено заболевание почек.

Пальпаторно увеличение щитовидной железы было обнаружено у 48,2% женщин I группы и 65,6% - II группы и было подтверждено данными УЗИ щитовидной железы у 50,2%.

У женщин с ожирением имело место либо раннее менархе: в I группе у 17,4 ± 2,5%, во II группе - 20,9 ±3,5%, в контрольной группе 10,5 ± 1,7%; (Р<0,05); либо позднее менархе: 41,5±4,6%, 41,0±5,7%, 25,9±3,4, соответственно (Р<0,05). Средний возраст менархе при НЭО составил 14,1±0,11; АКО -13,9±0,14; в контрольной группе - 13,9±0,1 лет. Нерегулярный менструальный цикл в 3 раза чаще наблюдался во II группе при II степени и в 5 раз чаще - при III степени ожирения. Постпонирующие циклы в 2,1 раза чаще были во II группе в сравнении с I группой.

При изучении репродуктивного анамнеза обнаружено, что общее число беременностей составило 1233 у женщин I группы и 448 - II группы, в контрольной группе - 1387, а среднее число беременностей 5,5±0,1, 3,6±0,3 и 4,5+0,1, соответственно (Р < 0,05). С нарастанием степени тяжести заболевания у женщин II группы и II степенью ожирения среднее число беременностей снижается в 1,2 раза, III -в 1,8 раза; число родов в 1,2 и 1,5 раза в сравнении с I степенью ожирения. В репродуктивном анамнезе женщин с ожирением обращает на себя внимание высокая частота гестозов: у женщин I группы 50,4% и во II - 57,5%, самопроизвольных выкидышей 32,1% и 14,3%, соответственно. Среди осложнений родового акта ведущее место занимает несвоевременное излитие околоплодных вод: в I группе 11,1% и во II - 18,2%, аномалии родовой деятельности - 28,3% и 37,3%, гипотонические кровотечения - 16,3% и 32,7%. Преждевременные роды произошли у 5,4% женщин I группы и у 18,6% - во II; запоздалые - 31,2% и 11,1%, соответственно.

При обследовании отмечено, что почти у 1/3 больных в период обследования наблюдались обильные менструальные кровопотери: в I группе -у 27,3+2,9%, во II у 29,4±3,9%, в контрольной - у 17,4±2,1%. Скудные менструации встречались реже (в I группе у 8,0± 1,8%, во II - у 16,1 ±3,2%; в контрольной - у 0,6±0,4%, Р<0,001). Постпонирующие циклы отмечены у 10,3+2,0% пациенток I группы, во II группе в 2 раза чаще - 20,2±4,0%, в контрольной группе - 2,5±1,0% (Р<0,05). Среди нарушений превалировала олигоменорея у женщин во II группе (34,3 ±4,5%) по сравнению с I (24,6% ± 3,0%). ДМК отмечены у 13,8 ±2,3% пациенток I группы и у 25,3±3,7% - II; гипоменструальный синдром (17,4 ± 2,9% и 21,6 ± 3,4%, соответственно) (табл. 1). Обследование больных показало, что на частоту гипоменструального синдрома существенное влияние оказывает степень ожирения. Так, при I степени ожирения гипоменструальный синдром был отмечен в I группе у 15,9%, во II - 24,2%, при III степени - у 31,4% и 47,7%. Глубину нарушений менструальной функции отражает развитие аменореи. У больных II группы

аменорея имела место у 22 пациенток (первичная - 4,5±1,8%, вторичная -11,9+2,8%), в I группе было 12 пациенток с вторичной аменореей (5,4±1,5%) (табл. 1).

Таблица 1

Нарушения менструального цикла при ожирении, % (М+т)

Нарушения менструального цикла НЭО п =224 АКО п=134 Контр.группа п=305

ДМК 13,8 ±2,3* 25,3 ±3,7* 4,9 ± 1,2

Олигоменорея 24,6 ±3,0* 34,3 ±4,5* 0,6 ±0,4

Гипоменструальный синдром 17,4 ±2,9* 21,6 ±3,4** 6,8 ±1,4

Аменорея I - 4,5 ±1,8* 0,3 ±0,3

Аменорея И 5,4 ±1,5 11,9 ±2,8** 1,0 ±0,5

Бесплодие I 3,1 ±1,1 17,9 ±3,3* 3,0 ±0,9

Бесплодие II 18,3 ±2,6* 15,7 ± 3,1 * 5,9 ±1,3

Примечание: * • достоверные различия с контрольной группой (Р< 0,05); ** - Р <0,001

Общая гинекологическая заболеваемость характеризовалась увеличением частоты воспалительных (84,8% и 79,0%) и опухолевых заболеваний половых органов (23,2% и 23,9%). Так, миомы матки в 4,5 раза чаще наблюдались в I группе и в 5 раз - во II группе, опухоли и опухолевидные образования яичников - в 3 раза чаще в I группе и в 2,4 раза - во II группе в сравнении с контрольной, что указывает на глубину нарушений репродуктивной функции.

По тестам функциональной диагностики, проводимой в течение 3-х циклов, и секреции гормонов ановуляторные менструальные циклы выявлены у 48,1% пациенток I группы и у 69,1% II группы, в контрольной группе они были обнаружены у 11% женщин. Нарушения лютеиновой фазы менструального цикла одинаково часто встречались у женщин с ожирением: в I группе - 21,5%, во II - 22,1%, в контрольной группе - 12,7%.

По данным УЗИ средние размеры матки составили: в I группе - 5,04 х 3,6 х 4,9 см и во II группе - 4,6 х 3,4 х 4,2 см, объем яичников 5,9 см3, и 4,9 см3, соответственно, т.е. размеры матки и яичников в среднем по группам были уменьшены в сравнении с контрольной группой (5,9 х 4,1 х 5,5 см и 7,8 см3).

Усредненные гормональные показатели в зависимости от формы и степени ожирения приведены в табл. 2.

Таблица 2

Содержание ПРЛ, ФСГ, ЛГ, Ег по группам у женщин при ожирении (М±т)

Показатели ст. ожир. менстр.ц. I группа (п=77) II группа (п=84) контр.гр. (п=55)

ПРЛ, мМЕ/л I-II овулятор. 245±10,6* 683+10,1** 218±10,4

НЛФ 21918,9* 254±9,6 270±11,5

ановул. 320±12,6* 568+14,8** 252+9,6

III овулятор 683±18,7 525±19,8*Д

ановул. 568+20,1 499+11,6*Д

ФСГ, МЕ/л I-II овулятор. 2,1±0,15 6,4±0,22** 2,5±0,20

НЛФ 2,5±0,24 2,8±0,9 2,5±0,3

ановул. 3,1+0,32* 8,9+2,2** 2,0±0,10

III овулятор 6,4+0,51 3,62+0,2**Д

ановул. 8,9±0.63 2,4±0,25**Д

ЛГ, МЕ/л I-II овулятор. 4,8±0,17* 7,8±1,1* 5,9±0,15

НЛФ 5,8±0,26 5,610,26 5,4±0,21

ановул. 6,9±0,39* 4,8±0,17* 5,3+0,30

III овулятор 7,810,28** 3,4±0,09*Д

ановул. 4,8±0,11** 4,0±0,12**Д

Ег, пмоль/л I-II овулятор 607,0±14,9 595,0±15,3 627,0115,4

НЛФ 477,0+14,6 490,0±21,8 527,0117,8

ановул. 394,0±13,5 327,0±12,6 343,0115,5

III овулятор 595,0±1б,5 539,0+20,1

ановул. 327,0117,9 525,0±19,6

Применение * - достоверность различий с контролем (Р<0,05); ** Р<0,01, Д - достоверность различий с I группой (Р < 0,05); ДД Р<0,01 Как видно из таблицы 2, у больных с АКО и НЭО с III степенью

ожирения отмечалось повышение ПРЛ. Уровень ПРЛ при овуляторном и ановуляторном циклах у женщин при АКО I-II степени в 2,8 раза превышает таковой в сравнении с НЭО и в 3,1 раза с контрольной группой. Концентрация ФСГ в группе АКО выше, чем у женщин контрольной группы, но снижается при III степени ожирения. У женщин I группы с III степенью ожирения концентрация ФСГ повышена в сравнении с 1-Й степенью ожирения. Концентрация ФСГ коррелирует с уровнем ПРЛ в I и II группах (г=+0,8749 и г=+0,8619, соответственно, Р < 0,01). Концентрация ЛГ у больных АКО выше при овуляторных и ниже при ановуляторных циклах и НЛФ (7,8; 5,6; 4,8 МЕ/л, соответственно), а у женщин при НЭО уровень ЛГ при овуляторных ниже чем при ановуляторных циклах и НЛФ (4,8; 6,9; 5,8 МЕ/л, соответственно).

Концентрация ЛГ в I группе при III степени ожирения коррелирует с уровнем ПРЛ (г= +0,9168, Р < 0,001) и ФСГ (г=+0,8999, Р<0,001). Отмечено снижение содержания Е2 в овуляторных циклах у женщин с АКО III степени и в ановуляторных циклах при НЭО (в среднем на 60,6%). Различие в содержании прогестерона у женщин I и II групп в ановуляторных циклах составляет 52,9%.

Изучение содержания СТГ у женщин с ожирением обнаружило более выраженное снижение концентрации гормона при АКО (Р<0,05) (табл. 3).

Таблица 3

Содержание СТГ, тестостерона, кортизола, у женщин с ожирением

(М±т)

Гормоны ст.ожирения I группа II группа контрольная

СТГ, нг/мл 12,4511,3* 9,411,1* 17,811,6

Тестостерон, I 2,06+0,18* 1,9710,15

нмоль/л II 2,2410,25* 2,09Ю,11* 1,7110,10

III 2,5310,21* 2,9910,14*

Кортизол, I 401+10,4 603115,6** 34019,8

нмоль/л II 411+11,3 619113,2**

III 650+12,6** 604,515,9**

ТТГ, МЕ/л 1-Й 1,8210,03 • • 1,99Ю,04 2,1Ю,05

III 1,7210,02** 1,910,05

Т4, нмоль/л I-II 105,0+2,9 91,711,28 117,212,3

III 100,4+3,5 84,311,19**

Т3, нмоль/л 1-Й 1,78+0,11 1,99Ю,12* 1,8610,14

III 1,76+0,09 1,9110,11*

Примечание * Р< 0,05 в сравнении с контрольной группой

Обращает на себя внимание изменение секреции тестостерона у женщин с ожирением, возрастающее с увеличением степени ожирения (Р < 0,05). Уровень тестостерон-эстроген-связывающего глобулина (ТЭСГ) у женщин II группы снижен по отношению к контролю на 46,6% (Р < 0,05) при овуляторных и ановуляторных циклах. Выявлена корреляция между содержанием ТЭСГ и ИМТ (г=-0,8431, Р<0,01). Прирост уровня тестостерона коррелирует с повышением уровня кортизола у женщин с ожирением

что указывает на гиперсекрецию АКТГ. Содержание кортизола в плазме крови

у женщин с ожирением повышено в большей степени при АКО и возрастает с увеличением степени ожирения (Р<0,05). Отмечена корреляционная взаимосвязь между кортизолом и Т4 (г=-0,5321, Р<0,05 - I группа и г=-0,8609, Р<0,001 - II группа), кортизолом и Т3 (г=-0,7965, Р<0,05 для обеих групп), что отражает хроническую фазу стресса при ожирении.

Секреция 111 у женщин с ожирением была ниже, чем у женщин контрольной группы (табл. 3), причем в I группе она была снижена еще больше. Отмечается снижение уровня 111 с увеличением степени ожирения. Секреция была также снижена у женщин с ожирением и более значительно она снижалась при АКО III степени. Наиболее низкий уровень Т4 был у женщин II группы, а Тз - у женщин I группы, причем в I группе он был ниже, чем во II группе, что свидетельствует о состоянии функциональной недостаточности щитовидной железы в тиреоидном обеспечении гомеостаза' организма. Значительное снижение секреции Т4 в сравнении с секрецией Т3 явно указывает на функциональный блок трансформации Т3- тиреоидных метаболитов в щитовидной железе в Т4 при нарастании степени ожирения. Концентрация ТСГ у женщин с ожирением имела четкую тенденцию к повышению по сравнению с показателями в контрольной группе, и эта тенденция закономерно возрастала у женщин П группы в сравнении с женщинами I группы. У женщин I группы отмечена более четкая корреляционная взаимосвязь между величинами ТТГ и Т4 (г=+0,8145, Р<0,01), чем у женщин II группы (г=+0,5624, Р<0,05), а между Т4 и ТСГ - во II группе (г=-0,8675, Р<0,01), чем в I группе - (г=-0,7998, Р<0,05 ).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что функциональная активность щитовидной железы у женщин с ожирением снижена преимущественно у женщин II группы. Этот феномен проявляется функциональной неспособностью щитовидной железы довести до конечного этапа тиреоид-синтезирующую функцию.

Анализ индивидуальных гормональных показателей выявил значительную частоту функциональной гиперпролактинемии (ПРЛ > 500-1000 мМЕ/л) у 59 (36,7%), в т.ч. более чем у половины женщин с АКО (36 - 61,7%) в

сравнении с НЭО (23 - 38,3%). У 77 больных с НЭО и 84 - с ЛКО был низкий уровень Ег и прогестерона. Гормональные данные этих больных представлены в таблице 4. У 33 (42,8%) женщин I и у 38 (45,2%) - II группы выявлена нормогонадотропная недостаточность яичников, гипогонадотропная - у 10 (12,9%) и 18 (21,4%) и гипергонадотропная - у 11 (14,3%) и 13 (15,5%), соответственно. Аменорею имели 34 женщины с ожирением: нормогонадотропную - 15, гипогонадотропную - 12, гипергонадотропную - 7. При нормогонадотропной недостаточности яичников установлены неоднозначные изменения концентрации ПРЛ: у пациенток II группы величины гормона достоверно превышали показатели женщин I и контрольной групп (Р<0,05).

У женщин с гиперандрогенией установлено достоверное снижение уровня эстрадиола и прогестерона (Р < 0,001), уровня ФСГ во II группе (Р<0,01). Уровень кортизола в 2,6 раза в I и в 2,7 раза во II превышает показатели контрольной группы (619 ± 21,3 и 658 ± 22,6; 240 ± 9,8 нмоль/л).

Таблица 4

Содержание ФСГ, ЛГ, пролактина, Ег, прогестерона (М+т) при гормональной

недостаточности яичников

Группа ФСГ (МЕ/л) ЛГ(МЕ/л) ПРЛ (мМЕ/л) £2 (пмоль/л) Прогестерон (нмолъ/л)

1 НЭО (п=33) 8,310,1** 5,110,16 241,0617,5ДД 246,416,6** 5,810,15**

АКО(п=38) 10,1Ю,3** 6,510,17 486,4112,3* 200,915,9*** 6,910,11**

2 НЭО(п=Н) 34,9±3,7*** 25,712,4*** 839,1±20,6***Д 165,118,4*** 3,4±0,20***

АКО (п=13) 30,312,6*** 21,611,74*** 585,2118,6*** 170,818,6** 3,810,32***

3 НЭО (п=10) 1,1 ±0,04 1,4±0,06** 328,2110,9 178,717,9***Д 3,910,41***

АКО (п=18) 1,0Ю,02 1,210,03* 289,6111,8 116,015,5*** 2,510,15***

4 НЭО (п=10) 7,2Ю,82**Д 7,9510,94* 217,2112,9 117,515,4* **Д 11,211,2**

АКО (п=18) 4,ОНО,07* 8,310,15» 234,6111,9 338,819,3** 7,410,9***

5 НЭО (п=29) 2,4+0,007 13,б±1,8** 380,8±10,8* 588,5±20,6 19,8±1,69*

АКО (п=17) 3,7±0,009** 17,05±1,9** 445,2+12,3** 725,9±23,5 6,9+0,51*»

6 п=55 2,510,2 5,9±0,15 218110,4 627115,4 28,113,5

Примечание: * - достоверные различия с группой контроля (Р<0,05; ** Р<0,01); Д - достоверные различия с АКО (Р<0,05; ДД Р<0,01)

1-нормогонадотропная недостаточность яичников; 2-гипергонадотропная недостаточность яичников;3-гипогонадотропная недостаточность яичников; 4-гиперандрогения; 5- СГТКЯ, 6-контрольная группа.

Нарушение репродуктивной функции, обусловленной формированием синдрома поликистозных яичников (ГЖЯ) встречалось у 29 (37,7%) женщин I и у 17 (20,2%) - II групп. У большинства пациенток (82,7%) с синдромом ПКЯ и ожирением наблюдали абдоминальный тип распределения жировой ткани (ОТ/ОБ >85). Для женщин I группы характерно формирование сочетанной формы синдрома ПКЯ с овариальной и надпочечниковой гиперандрогенией с менометроррагиями и развитием гиперпластических процессов эндометрия; во II группе отмечено преобладание яичниковой гиперандрогении, сопровождающейся олигоменореей и аменореей.

У пациенток I группы с синдромом ПКЯ было достоверно повышено содержание в крови ПРЛ (в I группе - 380,8 мМЕ/л; во II - до 445,2 мМЕ/л) и тестостерона (3,4 и 3,2 нмоль/л) (Р<0,01). У женщин II группы в 1,5 раза повышен уровень ФСГ и в 2,9 раза ЛГ (Р < 0,01), в 4 раза снижен уровень прогестерона (Р<0,001). Соотношение ЛГ/ФСГ у пациенток I группы составило 5,6, II - 4,6. Гормональные показатели сравнивались с таковыми у 16 женщин без ожирения, у которых были признаки формирующегося синдрома ПКЯ. По данным трансвагинальной эхографии объем яичников в I группе увеличен до 17,1 см3, во II - до 14,8 см3, без ожирения - 8,2 см3 (у здоровых - 5,6 см3). Эти данные свидетельствуют о формировании вторичного синдрома ПКЯ при ожирении, с большим увеличением объема яичников при нейроэндокринной форме в сравнении с женщинами без ожирения.

Таким образом, частота ановуляторных циклов и НЛФ, выявленные у женщин с ожирением, а также уменьшенные размеры матки и яичников (по данным УЗИ) у них свидетельствуют о гипофункции яичников, как характерном для ожирения симптоме. Гормональные исследования показали повышение секреции ПРЛ у большинства больных с АКО, тенденцию к повышению ФСГ, причем у женщин с АКО уже при первых степенях ожирения, у женщин с НЭО - при III степени. В обеих группах отмечено однонаправленное снижение концентрации СТГ. Уровень ЛГ снижен у женщин с АКО и III степени ожирения, а повышенная концентрация ЛГ была выявлена

у женщин с формирующимся синдромом ПКЯ.

Гормональные исследования показали, что у женщин с ожирением наиболее часто наблюдалась нормогонадотропная недостаточность яичников с повышением концентрации тестостерона и кортизола и снижением Т4 в зависимости от степени ожирения. Эти данные указывали на повышение активности коры надпочечников и гипофункцию щитовидной железы у женщин с ожирением.

Уровень инсулина в крови женщин с ожирением был несколько выше, чем в контрольной группе: в I группе 90,8±3,8, во II - 91,17±2,9 и в контрольной - 89,6±2,5 нмоль/л (рис. 1).

Инсулинорезистентность, которая характеризует степень чувствительности мембранорецепторов к инсулину, мы определяли подсчетом числа инсулинсодержащих эритроцитов (рис. 2). Выявлено их снижение, коррелирующее со степенью ожирения и уровнем свободного инсулина (г=-0,6995, Р<0,05)

Одновременно обнаружено снижение накопления метаболически активных фосфолипидов в липидном бислое мембран эритроцитов. Коэффициент корреляции инсулинсодержащих эритроцитов с

Рис. 1. Содержание инсулина в крови (нмоль/л)

I НЭО □ АКО □ контроль

Рис. 2. Содержание инсулин-содержащих эритроцитов

фосфатидилсерином и фосфатидилэтаноламином

Р<0,001), с эфирами холестерола (г=+0,8945, Р<0,01), а также

фосфатидилхолином сфингомиелином

свободным холестеролом (1=-0,7943, Р<0,01). Соотношение легко и

трудноокисляемых фосфолипидов (ЛОФ/ТОФ) также снижается с увеличением

степени ожирения: у женщин I группы на 20%, II группы - на 41,2%, что

является доказательством выраженной дезорганизации клеточных мембран.

Еще одним свидетельством дестабилизации клеточных мембран является избыточная активность процессов переокисления липидов мембран (табл. 5). У женщин с НЭО уровень ДК на 33,5%, с АКО на 70,3% статистически достоверно (Р < 0,01) превышает показатели контрольной группы. Аналогичная тенденция сохраняется в отношении величин МДА и ШО. На снижение функциональной активности клеточных мембран указывает корреляционная взаимосвязь ШО с активностью ферментов трансмембранного транспорта: Са-АТФ-азы (г = -0,7961, Р < 0,01), М§-АТФ-азы (г = -0,8563, Р < 0,001) и №/К-АТФ-азы (г = -0,8195, Р < 0,001). Обнаружена корреляционная зависимость между численностью инсулинсодержащих эритроцитов и накоплением в структуре мембран МДА (г = -0,6996, Р < 0,01) и ДК (г= -0,8264, Р < 0,001).

Изучение характера взаимодействия клеточных мембран эритроцитов с адреналином, ацетилхолином и прогестероном (рис. 3) выявило более медленное встраивание медиаторов ВНС в специфические мембранорецепторы у женщин с ожирением по отношению к контрольной группе: при НЭО — в 2 раза, АКО - в 3 раза. Это указывает на снижение чувствительности мембранорецепторов у женщин с данной патологией, обусловленное изменением структуры фосфолипидного бислоя мембран эритроцитов.

В эритроцитах отмечено статистически достоверное угнетение активности ферментов трансмембранного транспорта (Са-АТФ-азы, №-К-АТФ-азы, Mg-АТФ-азы) у женщин с ожирением (табл. 5). Оно оказало влияние на содержание и соотношение интрацеллюлярных электролитов и способствовало повышению содержания Са^ у женщин I группы на 76,7%, а у

женщин II группы - на 99,1%, что нарушает энергетический метаболизм клетки. Одновременно снижалось содержание интрацеллюлярного К+ во II группе (на 23,7%). Параллельно возрастало интрацеллюлярное накопление Ыа+. Уровень интрацеллюлярных электролитов коррелирует с активностью соответствующих ферментов трансмембранного транспорта (К+ и №-К-АТФаза, г=+0,9619, Р<0,001; Ка+ и №-К-АТФаза, г=-0,8944, Р<0,001), что характеризует нестабильность электролитного баланса при данной патологии.

I ■} ч ± ч

Рис. 3. Взаимодействие зонда ХТЦ с мембранами эритроцитов (1 - зонд ХТЦ; 2 - ХТЦ+адреналин; 3 - ХТЦ+ацетилхолин; 4 - ХТЦ; 5 -ХТЦ+прогестерон).

При исследовании активности ферментов энергетического обмена (креатинкиназы, альдолазы и Г-6-ФДГ) отмечается снижение активности креатинкиназы и альдолазы с параллельным нарастанием активности Г-6-ФДГ (Р<0,01) у женщин с ожирением, особенно при АКО, характеризующее снижение энергетической активности гликолитического и повышение пентозо-фосфатного энергетического цикла, что синхронизируется с состоянием напряжения адаптационных процессов при формировании ожирения (табл. 5).

В регуляции функции эндокринных желез ведущая роль принадлежит вегетативной нервной системе, воздействующей через активность симпатоадреналовых, парасимпатических и нейрогуморальных механизмов Исследование исходного вегетативного тонуса методом КИГ у женщин с ожирением показало превышение АМ0 в группе женщин с НЭО на 31,6%, а у

женщин с АКО - на 61,6%, что свидетельствовало о состоянии напряженности симпатоадреналовых механизмов вегетативного обеспечения организма (BOO). При этом отмечено снижение динамики показателей Дх (парасимпатический механизм) на 11,1% и 53,8% относительно контрольной группы (табл. 6).

Таблица 5

Показатели трансмембранных ферментов, электролитов, ферментов энергетического обмена, ПОЛ (М ± т)

Анализируемые показатели Группы

Н30(п=30) АКО (п=30) конт.гр.(п=25)

Са-АТФ-азы, ммоль/фосфат 10" клет/час 0,485±0,01Д** 0,321 ±0,01 И* 0,741 ±0,013

Na-K-АТФ-эзы ммоль/фосфат 10ь клет/час 0,511±0,021**ДД 0,295±0,039*** 0,645±0,024

Mg-АТФ-азы ммоль/фосфат 106 клет/час 0,512±0,013*Д 0,391 ±0,01" 0,644±0,015

Са'", ммоль/л 0,205±0,03** 0,231 ±0,01** 0,116±0,02

К*, ммоль/л 75,3±1,24Д 64,б±1,3* 79,9±1,35

Na*, ммоль/л 52,1±1,4 57,7±1,79* 48,3±1,3

Креатинкиназа МЕ/л 1б,5±1,9* Д 12,9±1,68** 21,9±2,1

Г-6-ФДГ ммоль/105 Э 122,5±6,8* 145,1±6,3** 99,7±4,32

Альдолаза ммоль/мл/час 89,4±5,9* 77,6±5,4** 128,5±5,3

ДК нмоль/мг/лип 28,63±1,7* Д 36,54±2,7*** 21,4±1,52

МДА нмоль/мг/лип 15,62±1,05* Д 21,35±1,6** 10,51 ±0,91

ШО у.е. 20,3±1,5* 29,3±1,3* 15,62±1,08

Примечание: * - достоверные различия с группой контроля (Р<0,05; ** Р<0,01) Д - достоверные различия с АКО (Р<0,05; ДД Р<0,01)

Таблица б

Показатели функциональной активности ВНС по данным КИГ (М±т)

Группы Показатели КИГ в ИВТ

М0(сек) АМ0(%) Д х(сек) ИН (у.е.)

неберем. НЭО (п=108) 0,68±0,03 25,4±1,3* 0,18±0,08 105,8±7,4*Д

неберсм. АКО (п= 103) 0,61 ±0,03* 31Д±1,9** 0,13±0,009** 195,0±10,3***

неберем, контр.гр. (п=92) 0,75±0,04 19,3±0,7 0,2±0,009 64,3±4,6

беремен. НЭО (п=30) 0,64±0,02* 20,4±1,5* 0,12±0,002** 136,1±8,5Д**

беремен. АКО (п=30) 0,56±0,09* 30,5±4,04** 0,08±0,008** 338,9±12,9***

беремен., контр, гр. (п=25) 0,74±0,01 15,10±1,20 0,28±0,008 36,8±2,4

новорож. от мат. с НЭО (п=30) 0,42±0,002 28,2±1,2Д* 0,11 ±0,001 313,2±5,6Д*

новорож.от мат. с АКО (п=30) 0,39±0,001* 42,5±2,7** 0,08±0,002* 708,3±6,9***

новорож. от мат. кон. гр (п=25) 0,44±0,001 23,5± 1,56 0,13±0,0013 213,6±4,5

Примечание: * - достоверные различия с группой контроля (Р < 0,05; ** Р < 0,01) Д - достоверные различия с АКО (Р < 0,05; ДД Р < 0,01)

Также наблюдалась тенденция к снижению показателей М0, характеризующие нейрогуморальные механизмы BOO, соответственно на 10,3% и 22,9%. Интегральный показатель адаптивных реакций (ИН) был повышен относительно контроля в группе женщин с НЭО на 64,5% (Р < 0,05), а у женщин с АКО - на 203,2% (Р < 0,001).

Таким образом, для женщин с ожирением характерно состояние хронического стресса, выражающееся в напряжении симпатоадреналовых механизмов и снижении функции парасимпатических и нейрогуморальных механизмов BOO.

При анализе величин индекса вегетативного равновесия (ИВР) между симпатоадреналовыми и парасимпатическими механизмами BOO у женщин с ожирением выявлено увеличение данного коэффициента у женщин с НЭО на 46,2% (Р < 0,05), а у женщин с АКО на 148,7% (Р < 0,001), характеризующее преобладание симпатоадреналовых механизмов адаптации над парасимпатическими. У женщин с НЭО отмечается увеличение коэффициента ПАПР (ПАПР=АМ0/М0) на 45,1 % и у женщин с АКО на 98,8% в сравнении с контрольной группой. При оценке ПАПР у женщин с ожирением преобладают симпатоадреналовые механизмы над нейрогуморальными. Анализ функциональной активности автономных механизмов регулирования BOO на уровне ВПР

свидетельствует об увеличении величины данного коэффициента у женщин с НЭО на 23,9%, а в группе женщин с АКО - 88,06% (Р<0,01), что сказывается на функционировании систем жизнеобеспечения в автономном режиме.

Таким образом, обнаруженные нарушения нейроэндокринной регуляции функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, состояния вегето-висцеральных и мембранно-клеточных функций организма отражают системную патологию при развитии ожирения у женщин.

Несмотря на снижение функциональной активности яичников, у части женщин с ожирением была беременность. Для более углубленного изучения репродуктивной функции проведено проспективное исследование течения

беременности у 276 женщин с ожирением и 305 женщин без ожирения (контрольная: группа). Среди беременных с ожирением частота НЭО составила 60,1%, АКО - 39,9%. Первородящих было 24,6% и 43,6%, в контрольной группе - 48,2%; повторнородящих - 75,4%, 56,4% и 51,8%, соответственно. Прибавка массы тела за беременность для женщин с НЭО составила 16930+7,9 г, АКО - 9988+7,2 г, в контрольной группе - 9760+30 г.

Патология беременности у женщин с ожирением наблюдалась в 2,5 раза чаще, чем в контрольной группе. Среди осложнений беременности и родов следует отметить высокую частоту угрозы прерывания беременности, гестоза, аномалий родовой деятельности, кровотечений, патологий плода (табл. 7). Патологические роды в анализируемых группах были в 2-2,5 раза чаще, чем в контрольной группе. У 19 из 166 женщин I группы и у 6 из НО пациенток II группы роды закончились операцией кесарева сечения.

Таблица 7

Частота осложнений беременности и родов при ожирении, % (М+т)

Осложнения беременности и родов Группы

НЭО п= 166 АКОп=1Ю контр, группа п=305

Угроза прерывания 25,6±3,4* 13,6±3,3** 6,6±1,5

Гестоз 57,83±3,8** 64,5±3,5** 10,2±1,8

Перенашивание 9,6±2,3 5,4±1,9 5,15±1,4

Аномалии родовой деятельности 13,3±2,6* 31,8±4,4** 6,2±1,4

Несвоевременное излитие вод 18,1 ±3,0* 28,2±4,3** 5,04±1,4

ПОНРП 3,01±2,1 7,2±1,8* 1,0±0,6

Крупный плод 33,2±1,2* 14,5±3,5 6,8±1,5

Гипотрофия плода 7,8±1,7 24,5±ЗД** 1,3±0,6

Многоводие 6,0*1,4* 10,0±2,9** 1,2±0,6

Маловодие 13,3*2,6* 31,9±4,4** 6,2±1,5

Кровотечение 13,9±2,6»* 17,3±3,6** 0,3±0,1

Мертворожденные 4,8±1,7** 5,5±2,2** 1,0±0,6

Примечание: * - достоверные различия с контрольной группой (Р<0,05); ** - Р<0,001

Результаты гормональных исследований показали, что содержание 111 у беременных II группы не отличался от показателей контрольной группы (1,8+0,007 и 1,9+0,009 МЕ/л, соответственно), в I группе показатель имел тенденцию к повышению (2,2+0,01 МЕ/л). Содержание Тз снижалось во II группе (1,9+0,007 нмоль/л), а в I группе было выше (3,9+0,01 нмоль/л) в

сравнении с контрольной (2,2+0,009 нмоль/л). Также отмечено снижение Т4 во II группе (95,3+3,0 нмоль/л) и повышение уровня гормона в I группе (162,1+4,5 нмоль/л), в контрольной группе - 135,02+3,6 нмоль/л. Концентрация ТСГ у беременных повышена во II группе (64,0±2,8 мг/мл), а I группе - 55,4+3,7 мг/мл, в контрольной — 49,0±3,9 мг/мл. Корреляционный анализ показал достоверную зависимость между содержанием ТСГ и Тз в I группе (г=+0,8435, Р<0,001); ТСГ и Т4 (г=+0,8991, Р<0,001), ТСГ и степенью ожирения (г=+0,8615, Р<0,001), ТСГ и ИСТ4 (г=-0,7994, Р<0,01) в обеих группах.

У беременных выявлено снижение функциональной активности щитовидной железы, в большей степени во II группе.

Содержание ИРИ у беременных увеличивается в зависимости от сроков гестации: в I группе в I триместре составляло 134,08+4,9 нмоль/л, в III -233,5+9,5 нмоль/л, во II группе - 147,5+5,1 нмоль/л и 235,8+7,3 нмоль/л, соответственно; в то время как в контрольной группе уровень инсулина в III триместре - 196,9+6,4 нмоль/л. Содержание инсулина в сыворотке крови коррелировало с численностью инсулинсодержащих эритроцитов в обеих группах женщин с ожирением

Таким образом, уровень инсулина в I триместре при ожирении был ниже, но в III триместре он значительно превышал показатели гормона у женщин контрольной группы," что возможно обусловлено функциональной активностью поджелудочной железы плода.

Результаты анализа показателей ВНС у беременных с ожирением в III триместре выявили преобладание симпатоадреналовой активности над парасимпатической и нейрогуморальной (табл. 6).

Для беременных II группы характерно сочетание гипотрофии плода И-Ш степени с олигогидроамнионом. Рождение детей с массой тела более 4000 г в 2,3 раза чаще наблюдалось у женщин I группы, что составило 33,2%, а во II -14,5%. Гипотрофия плода отмечена у 24,5% женщин II группы и 7,8% - I группы. Острая гипоксия имела место у 12% плодов матерей I группы и 21,8% -

И. В асфиксии легкой степени родились 9,04% новорожденных у матерей I группы и 24,5% - II; средней и тяжелой - 18,07 и 42,7%, соответственно. Обвитие пуповины вокруг шеи и туловища наблюдалось у 12,05% новорожденных матерей I группы и 20,0% - И. Неврологическая симптоматика в виде угнетения ЦНС чаще преобладала у новорожденных от женщин с АКО (17,3%) и реже у новорожденных от матерей с НЭО (5,4%), синдром возбуждения наблюдался у 23,6% и 10,9%, соответственно; цереброспинальные родовые травмы у 16,4% и 14,4%. Перинатальная смертность среди крупных детей составила 42%о, при гипотрофии - 58%о. Мертворождение у женщин с ожирением в 5 раз превышала аналогичный показатель контрольной группы.

Исследование состояния нейроэндокринной обеспеченности у новорожденных при ожирении матерей (табл. 8) показало снижение содержания кортизола при НЭО и превышение гормона при АКО.

Таблица 8

Содержание гормонов (кортизола, СТГ, ТТГ, Тд, Т4) в пуповинной крови новорожденных

Группы Показатели гормонов

кортизол, СТГ, ТТГ, Т4, Тз,

нмоль/л нг/мл МЕ/л нмоль/л нмоль/л

I группа, п=30 299,5±15,2»Д 38,8±2,7 1,9+0,5 121,5±7,4«*Д 0,65±0,02

II группа, п=30 525,3±2,4* 20,8±2,1* 2,0+0,5 146,6+10,4 0,77+0,04*

Контр, гр., п=25 359,4±18,4 30,1 ±2,2 2,1±0,2 159,9±9,5 0,64±0,02

Примечание: • Р < 0,05 относительно контрольной группы, Д - относительно I группы

У новорожденных, родившихся от матерей с ожирением, на 2-3-е сутки отмечается повышение показателей АМ„на 20% при НЭО и на 80,8% при АКО (Р < 0,01), снижение показателей Дх на 18,2% и 62,5% соответственно (Р< 0,01) (табл. 6). Одновременно отмечается повышение ИН в 1,5 и 3,3 раза, характеризующее гиперсимпатикотонию у новорожденных, ведущую к напряжению адаптационных механизмов и увеличению риска их срыва в неонатальном периоде.

Также отмечается снижение показателей ферментов трансмембранного транспорта №-К-АТФазы в 3,4 при НЭО и в 4,1 раза - при АКО; Mg-АТФазы в 1,7 и 2 раза; Са-АТФазы в 1,4 и 1,9 раза, что создает предпосылки для

интрацеллюлярной натриевой гиперосмии и гипергидратации на фоне обеднения калием, обеспечивающим энергетическую функцию клеток (табл. 6). Изменения кинетики ферментов трансмембранного транспорта у матерей коррелируют с показателями у их новорожденных (г = +0,9654, Р < 0,01).

Маркером диагностики антенатального состояния плода являются показатели кровотока в сосудах плода и перцентильная оценка его размеров, определяемых методом ультразвуковой биометрии (рис. 4).

100

17-20 21-24 25-28 29-32 33-36 37-40 недели

Рис. 4. Динамика УЗ размеров плода у беременных с ожирением

У женщин с АКО на 21-24 неделе гестации БПР ниже 27 перцентили; ДГ в 17-25 недель между 25-й и 50; ДЖ ниже 50-й перцентили популяционных значений. Выявленная степень отклонения изучаемых параметров позволила установить в данном интервале гестационного срока внутриутробную гипотрофию, которая в 47,8% случаев сочеталась с олигогидроамнионом и патологией развития плодного яйца. Уменьшение скорости роста БПР и ДГ (Р=0,003 и Р=0,024) коррелировала с угрозой выкидыша у 36% женщин. У женщин с НЭО медиана показателей БПР, ДГ превосходила популяционные значения и была выше 75 перцентили. СДО в артерии пуповины, как показатель периферического сосудистого сопротивления, у женщин с НЭО увеличивается с 28 недели гестации на 28,1%, с АКО - на 6,4%, а после 36 недель - на 33,8% и 17,3% (Р<0,01) (табл. 9). Признаком антенатального поражения плода является систолодиастолическое соотношение скоростей кровотока в артерии пуповины

равное 3,0 и выше. У женщин с ожирением критерий показателя жизнеспособности плода - 3,2; анте- и постнатальной гибели плода - >3,7. Нулевой и отрицательный диастолический кровоток, как состояние критического кровотока, обнаружено в 38,9% случаев при ожирении II - III степени У 30% плодов нулевой и отрицательный диастолический

кровоток сочетался с БПР ниже 10 перцентиля, что является. признаком гипотрофии и прогрессирующей плацентарной недостаточности.

Таблица 9

Показатели систоло-диастолических отношений в артерии пуповины

и аорте плода

Группа Показатели СДО

Срок гестации

21-27 недель 28-36 недель 37-40 недель

I (n=46) артерия 3,81 3,44481 3,78* 3,10-4,33 3,48** 3,09-4,05

аорта 6,03 5,01-6,65 6,05* 5,55-6,77 5,78** 5,32-6,71

II (n=41) артерия 3,41 3,17-3,76 3,14* 2,87-3,65 3,05** 2,70-3,51

аорта 5,96 4,56-6,47 5,85* 5,12-6,53 5,64** 5,30-6,54

контрольная (n=20) артерия 3,22 2,35-3,92 2,95 2,63-3,10 2,60 2,30-2,95

аорта 5,65 5,12-6,53 4,85 4,41-5,71 4,31 4,19-5,28

Примечание: * - достоверные различия с контрольной группой (Р<0,05); ** - Р<0,001

В аорте плода при НЭО у матери СДО повышается с 28 недель гестации на 24,7% (Р<0,05), после 36 недель - на 34,1% (Р<0,05). У женщин с АКО в 80% случаев повышение СДО сопровождалось нулевым и отрицательным диастолическим кровотоком, снижением БПР ниже 29,7 перцентиля (Р<0,05), ДЖ ниже 10,4 перцентиля (Р<0,01).

При микроскопическом исследовании плацент были выявлены три типа эндокринной активности эпителиальных и вневорсинчатых структур: с признаками активации синтеза плацентарных гормонов (37), признаками угнетения эндокринной функции плаценты (28) и нормальным уровнем гормональной функции синцитиотрофобласта ворсин и вневорсинчатых структур (33). Морфологический тип «активации» ртмечен укаждой второй

PÜCHAU ...WlbllÄM | БИБЛИОТЕКА 1 СПетербург J ОЭ iSO tut j

женщины с НЭО. Беременность у них осложнилась угрозой прерывания (48,6%), гестозом (81,1%), а в трех наблюдениях произошла постнатальная гибель. В 53,3% наблюдений преобладал вариант патологической незрелости ворсин с уменьшением межворсинчатого пространства. Морфологический тип «угнетения» синтеза плацентарных гормонов выявляется преимущественно в плацентах женщин с АКО (67,9%), а при НЭО лишь у 32,1% женщин и характеризуется выраженными нарушениями созревания ворсинчатого дерева. В 57,1% наблюдений у беременных с АКО отмечено маловодие, а состояние новорожденных в 42,9% случаев было тяжелым. Масса плацент была ниже 317 г, а масса новорожденных значительно ниже контрольных показателей, в 72% случаев диагностирована гипотрофия новорожденных.

Ожирение способствует увеличению патологии беременности и родов: так, у беременных с НЭО чаще наблюдается угроза прерывания беременности и развитие крупного плода, а с АКО - гипотрофия, маловодие, несвоевременное излитие вод, аномалия родовой деятельности и мертворождение.

У беременных с ожирением значительно повышена концентрация инсулина и снижено число инсулинсодержащих эритроцитов относительно контрольной группы, что, по-видимому, обусловлено повышением функциональной активности поджелудочной железы плода и состоянием инсулинрезистентности у матери. Формирование макросомии или гипотрофии, по-видимому, обусловлено патологией плаценты, при микроскопическом исследовании которой обнаружены признаки «активации» или «угнетения» функции синцитиотрофобласта ворсин и вневорсинчатых структур и дисциркуляторными нарушениями кровоснабжения плода.

Из полученных результатов следует, что беременных с ожирением необходимо рассматривать как группу риска по мертворождению и развитию фетального ожирения. Профилактику нарушений развития плода необходимо проводить с I триместра беременности.

Лечение женщин с ожирением вне беременности проведено в III этапа: / этап - редукция массы тела и ксеникал (358 женщин), // этап -

метаболическая терапия и III этап - гормональная терапия у 161 пациентки с нарушениями репродуктивной функции.

Как показали наши исследования, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность зависят от степени ожирения, поэтому I этапом терапии в течение 6 месяцев явилась редукция массы тела: гипокалорийная диета (1500 ккал) (приложение 2). Эффективной мы считали терапию, при которой снижалась масса тела: при НЭО - на 4,8 кг, АКО - 3,4 кг в неделю, ИМТ - с 38,6 до 33,8 кг/м2 и с 39,6 до 3 6 ,й/м2отношения ОТ/ОБ с 0,89 до 0,84 и 0,94 до 0,90. Такой эффект был получен у 89,5% пациенток с НЭО и 78,6% с АКО. Овуляторные менструальные циклы восстановились у 15 (25,4%) из 59 женщин при НЭО с ановуляторными циклами и НЛФ: При'НЭО беременность наступила у 15 (31,2%) пациенток из 48 с бесплодием.

На // этапе проводили метаболическую терапию, которая, помимо редукции калорийности пищи до 1500 ккал, включала липостабил и ксеникал, а для пациенток с инсулинрезистентностью - метформин 1500 мг/сут. Больным также назначалась мембранстабилизирующая терапия* (эссенциале-форте), препараты, улучшающие энергетический метаболизм (рибоксин, метилурацил), антиоксиданты (токоферола ацетат), антагонисты кальция (изоптин, верапамил и др.). Вегетотропная терапия проведена в зависимости от показателей КИТ: симпатолитики (резерпин); а-адреноблокаторы (кардура 1 мг 2 недели и 2 мг 4 недели), Р-адреноблокаторы (корвитол 100 мг). (3-адреноблокаторы сочетали с приемами антагонистов и диуретиков (вероиширон по 200 мг/сут 3-4 недели). Из симпатомиметиков назначали небилет 5 мг по схеме.

Через 6 месяцев отмечено снижение соотношения холестерол/фосфолипиды при НЭО на 37,2%, АКО - 39,7%; в мембранах эритроцитов продуктов ПОЛ: ДК на 66,2 и 66,5%, МДА на 69,4 и 64,8%; ШО -66,4% и 66,7%; повышение активности Са-АТФ-азы на 28,9 и 31,6%, Na-K-АТФ-азы на 29,3% и 30,5%, Mg-АТФ-азы на 29,3 и 30,6% и нормализация интрацеллюлярного пула электролитов, повышение активности альдолазы и креатинкиназы и снижение Г-6-ФДГ. Анализ функционального состояния

вегетативной нервной системы по данным КИГ показал снижение показателя АМ0, ИН и тенденция к повышению значений М0, Дх. В качественном отношении показатели достигают уровня нормотонии при НЭО и симпатикотонии при АКО (в контрольной группе сохраняется нормотонический вариант). На фоне лечения уровень тестостерона снизился на 64,2% при НЭО и 54,8% - при АКО, инсулина на 32,4% и 28,6%, соответственно. Овуляторные циклы отмечены у 16 (27,1%) пациенток с НЭО и у 8 (11,6%) из 69 с АКО. Беременность имела место у 16 (33,3%) пациенток с НЭО и у 8 (17,8%) из 45 женщин с АКО и бесплодием.

III этап заключался в проведении гормональной терапии. При нормогонадотропной недостаточности яичников у 71 пациентки (33 - с НЭО и 38 - с АКО) в составе метаболической терапии назначали марвелон 75 мкг в циклическом режиме в течение 6-12 месяцев, что привело к снижению ФСГ на 69,4% в группе НЭО и на 62,9% в группе АКО и восстановлению овуляторного менструального цикла у 81,8% в группе НЭО и у 68,4% - АКО. При отсутствии эффекта у женщин с бесплодием и аменореей помимо марвелона проводили стимуляцию овуляции хумегоном (150 ME). Менструальный цикл восстановился у 12 пациенток из 28 с вторичной аменореей. Терапия первичной аменореи при АКО (6 пациенток) оказалась неэффективной.

У 28 пациенток с гиперандрогенией снижение концентрации андрогенов и проявлений гирсутизма достигали также применением марвелона с 5-25 дня цикла в течение 6 месяцев с последующим назначением Диане-35 на 3 месяца. Овуляторный менструальный цикл восстановился у 67,2% женщин.

Пациентки с синдромом ПКЯ (29) и СПКЯ (17) получали марвелон в течение 6-12 месяцев. Для стимуляции овуляции применяли кломифена цитрат 50 мг в сочетании с хумигоном 150 ME, после чего отметили статистически достоверное снижение ЛГ, пролактина, тестостерона и кортизола. Овуляцию зарегистрировали у 51,7% пациенток с ожирением и уменьшение объема яичников в группе НЭО на 29,5%, АКО - на 23,9%. Однако у 55,2% пациенток сохранялись мелкокистозные изменения с атретической регрессией. По мнению

других авторов (B.IX Сметник, Л.Г. Тумилович, 1997; Т.В. Овсянникова, 2000; М.А. Геворкян, 2001), эффективность лечения кломифен-цитратом достигает 75-80%, но лучший эффект (70-91%) отмечен при применении гонадотропинов (Е.М Вихляева с соавт., 1997; А.Н. Balen, 2003).

Для лечения 59 пациенток (25 - НЭО и 34 - АКО) с гиперпролактинемией использовали парлодел 5 мг/сут до снижения уровня ПРЛ в сочетании с марвелоном 75 мкг 6 месяцев. Отмечено снижение уровня пролактина на 63,9%, тестостерона на 40,9%, повышение уровня прогестерона на 33,8%. На фоне терапии восстановление овуляторного менструального цикла отмечено у 88,0% пациенток с НЭО и у 67,6% - с АКО.

При гиперплазии эндометрия 47 пациенткам (25 - НЭО и 22 - АКО) назначали Депо-Провера по 150 мг 2 раза в месяц в течение 6 месяцев, после чего атрофия эндометрия была у 17 (68%) в группе НЭО и у 12 (54,5%) с АКО.

Эутиреоидное состояние щитовидной железы у 30 женщин (12 - НЭО и 18 - АКО) с гипотироксинемией (уровень 77-70 нмоль/л) достигалось назначением L-тироксина, йодтирокса и йодида-200, что способствовало повышению уровня .Т4 и Тз, ТТГ. На фоне лечения овуляторный цикл имели 75,0% пациенток с НЭО и 66,7% - с АКО.

Эффективность гормональной терапии заключалась в снижении частоты ДМК с 26,7% до 7,98% при НЭО и с 23,7% до 15,2% - при АКО; гипоменструального синдрома- с 26,7% до 8,31% и с 20,0% до 12,5%, вторичного бесплодия с 26,2% до 7,83% и с 18,2% до 12,9%, соответственно. Восстановление овуляторного цикла было у 83,05% пациенток с НЭО и 68,1% -с АКО, а беременность наступила у 42 (87,5%) при НЭО и у 20 (44,4%) при АКО. У 6 пациенток с первичным бесплодием и первичной аменореей терапия? оказалась неэффективной. Частота гиперплазии эндометрия снизилась с 20,7% до 3,7% при НЭО и с 21,8% до 7,1% - при АКО, поликистоза яичников - с 37,2% до 11,3% и 20,0% до 8,7%, соответственно. Клиновидная резекция яичников рекомендована 25,9% женщин с НЭО и 11,3% - с АКО ввиду неэффективности консервативной терапии.

Лечение 211 беременных проводилось в II этапа, начиная с I триместра у 79 женщин и со II триместра - у 132.

I этап - разгрузочные дни и ограничение жиров до 30 г, легкоусвояемых углеводов до 150 г; при риске развития крупного плода - растительные препараты, снижающие уровень инсулина;

II этап — медикаментозная терапия (липотропные, антиоксиданты, вегетотропные, мембранотропные, антиагреганты, растительные седативные препараты).

Первый курс терапии проводили на 12-14 недели беременности, второй -на 26-28 неделе, третий - на 37-38 неделе. Проводимая метаболическая терапия и коррекция фетоплацентарной недостаточности способствовала снижению частоты невынашивания беременности при НЭО с 25,6% до 12,8% и при АКО -с 13,6% до 9,06% -; гестозов - с 57,8% до 38,5% и 64,5% до 43,1%, соответственно. У женщин с АКО частота маловодия снизилась с 31,9% до 28,6%, при НЭО - с 13,3% до 7,4%.

В родах отмечено снижение несвоевременного излития околоплодных вод с 18,1% до 9,05% - при НЭО и с 28,2% до 14,1% - при АКО; аномалии родовой деятельности - с 13,3% до 6,6% и с 31,8% до 12,7%, кровотечений - с 13,9% до 4,3% и с 17,3% до 6,9%, соответственно. Частота макросомии при НЭО уменьшилась с 33,2% до 16,6%, а гипотрофии при АКО - с 24,5% до 15,3%. Частота острой гипоксии плода в родах при НЭО снизилась с 12,0% до 4,8% и АКО - с 21,8% до 10,9%; синдрома возбуждения ЦНС в неонатальном периоде с 10,9% до 5,4% и с 23,6% до 9,4%, синдрома угнетения ЦНС - с 5,4% до 2,7% и с 17,3% до 8,6%, соответственно. Перинатальная смертность крупных плодов уменьшилась в 2,5 раза (с 42,0%о до 16,8%о), а при гипотрофии - в 1,8 раза (с 58,0% до 32,2%о).

Таким образом, лечение ожирения и его метаболических осложнений во время беременности значительно снижает частоту осложнений беременности и родов, а также улучшает состояние плаценты и плода, снижая частоту гипоксии и патологии ЦНС, гипотрофии и макросомии.

Изучение репродуктивного здоровья у женщин с НЭО (I группа) и АКО (И группа), проведенное на системном (эндокринная и вегетативная нервная система), органном (генитальная и экстрагенитальная патология), клеточном (состояние клеточных мембран и мембранорецепции эритроцитов), молекулярном (исследование гормонов и ферментов) показало однонаправленные изменения этих систем при обеих формах ожирения, что позволяет придти к заключению о ведущей роли ожирения в происхождении нарушений. Не исключена возможность воздействия стресса (нейротоксического влияния инфекционных заболеваний, психологического стресса, патологического течения беременности и родов). У большинства женщин с АКО имеется семейная предрасположенность к возникновению ожирения в детстве или пубертатном возрасте, что приводило к нарушению репродуктивной функции с периода менархе (раннее и позднее менархе, нерегулярные менструальные циклы). У женщин с НЭО нарушения репродуктивной- функции возникают в более позднем возрасте после' патологической беременности и родов.

Как показало проведенное исследование, деление на НЭО и АКО является условным и обе эти формы ожирения могут быть ярким проявлением нейроэндокринных нарушений. Ожирение оказывает негативное влияние на репродуктивную функцию при обеих его формах, особенно при андроидном типе, что согласуется с данными Г.Е. Чернуха (1999) и И.Г. Шестаковой (2001). Андроидный тип ожирения встречался у 64,5% женщин с АКО и 48,2% с НЭО. Характер нарушения менструального цикла изменялся с увеличением степени ожирения от ановуляторных циклов, ДМК до аменореи. Несмотря на молодой возраст обследованных, у них в 3 раза чаще выявляли опухолевидные образования яичников и в 3-5 раз чаще миомы матки в сравнении с женщинами без ожирения, что, безусловно, снижало репродуктивное здоровье и качество жизни. Аналогичные данные получены отечественными авторами (Е.М. Вихляева, 1997; ЕА Богданова, 2001; И.С. Сидорова, 2002).

Ключевым фактором в патогенезе ожирения является гиперинсулинемия

и инсулинрезистентность, патогенетические механизмы которой неизвестны (И.И. Дедов, 2001; С.А. Бугрова, 2001). Инсулинрезистентность оказывает влияние на формирование абдоминального типа ожирения путем гиперактивации опиоидной системы с повышением уровня Р-эндорфина и гонадостимулирующий эффект, стимулируя ФСГ-индуцированный синтез эстрадиола и прогестерона (Nestler et al., 1999) и ЛГ-индуцированный синтез андрогенов (В.А. Real et al., 1997).

Наряду с тем, что у больных с ожирением отмечалась значительная частота ановуляторных циклов и опухолей матки и яичников, они имели в среднем достаточное число беременностей: при НЭО - 5,5, АКО - 3,6; в контрольной группе - 4,5. Однако значительно больше нарушений репродуктивной функции выявлялось в группе женщин с АКО.

Изменения секреции гормонов гипофиза, яичников, надпочечников, щитовидной и поджелудочной железы значительно возрастали в зависимости от степени ожирения. Было обнаружено снижение СТГ и ТТГ, Т3, Т4, Ег и прогестерона и повышение секреции ФСГ, ЛГ, ПРЛ, тестостерона, кортизола и инсулина, что указывает на вовлечение многих эндокринных желез в патологический процесс. Можно полагать, что синдром ожирения, воздействуя на подкорковые центры аппетита и насыщения, тормозит секрецию Гн-РГ и ингибитора ПРЛ и стимулирует секрецию кортиколиберина. Наши данные показали, что ожирение можно рассматривать как нейроэндокринный синдром с системными нарушениями, в том числе и в репродуктивной системе, что согласуется с мнением других авторов (В.Н. Серов, 1995). Повышение секреции ПРЛ, обнаруженное у 42% больных с НЭО и 60% с АКО можно рассматривать как следствие торможения секреции дофамина в подкорковых структурах, что отмечали и другие авторы (Е.В. Мишарина, 1993; Р.А. Манушарова, 1998), либо как следствие хронической стрессовой реакции и влиянии его (кратковременной или долговременной адаптации) на измененный энергетический обмен (Д. Теппермен, X. Теппермен, 1989). Гипофункция яичников наблюдалась у каждой второй пациентки с ожирением. У всех

больных выявлен избыток кортизола, в 2 раза превышающий его концентрацию у здоровых, у больных с АКО уже при I степени ожирения, с НЭО -преимущественно при III степени. Следует отметить, что у 37,7% женщин с НЭО и 20,2% с АКО, вследствие дискорреляции секреции половых и гонадотропных гормонов на фоне длительной ановуляции, сформировались поликистозные изменения в яичниках, а у 21 % больных - гиперандрогения (при НЭО преобладала смешанная форма, АКО - яичниковая).

Маркером инсулинрезистентности явилось снижение числа инсулинсодержащих эритроцитов. Инсулинрезистентность, как следствие гиперинсулинемии (повышение уровня инсулина до 91,17 нмоль/л - АКО, 90,8 нмоль/л - НЭО), отмечена при АКО. Значительное снижение уровня СТГ у женщин с ожирением также способствует развитию гиперинсулинемии, что показано и в исследованиях И.И. Дедова (2000).

Учитывая высокую частоту нарушения репродуктивной функции, осложнений беременности, родов, метаболических изменений, патологии новорожденных у больных с ожирением, можно полагать, что оно не является особенностью морфотипа, его следует рассматривать как синдром с системными изменениями функции ЦНС и эндокринных органов на мембранно-клеточном уровне. Крупный плод является проявлением фетального ожирения и проводить коррекцию патологических нарушений необходимо с периода новорожденности.

ВЫВОДЫ

1. На основании скринингового исследования 4567 женщин выявлено, что частота ожирения среди женщин репродуктивного возраста составляет 31,02%, из них нейроэндокринная форма - 60,4%, алиментарно-конституциональная - 39,6%.

углеводного и водно-электролитного обмена, повышение активности перекисного окисления липидов, системные изменения клеточных мембран, возникает инсулинрезистентность и гиперинсулинемия.

3. Нарушения репродуктивного здоровья у женщин с ожирением с высокой частотой проявляются изменениями менструального цикла при алиментарно-конституциональном ожирении у 98,3% женщин, при нейроэндокринном - у 61,2%. Изменения репродуктивной функции выражаются в виде гиперплазии эндометрия у 32,5% при нейроэндокринном ожирении и у 26,2% - при алиментарно-конституциональном ожирении, поликистоза яичников (37,7% и 20,2%), миомы матки (18,3% и 17,9%), бесплодия (21,2% и 33,6%) и рядом гинекологических заболеваний (84,8% и 79,0%, соответственно). Частота этих видов патологии зависит от степени ожирения. Снижение генеративной функции в связи с формированием бесплодия чаще наблюдается у женщин с алиментарно-конституциональной формой ожирения.

4. Изменения в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе женщин с ожирением характеризуются нормогонадотропной недостаточностью яичников (у 42,8% при НЭО и у 45,2% с АКО) с дефицитом Е2 (до 250 пмоль/л), ановуляторными циклами (88,3% и 79,9%), НЛФ (11,7% и 20,1%) и аменореей (15,6% и 26,2%). Функциональная гиперпролактинемия наблюдалась у 38,3% больных с НЭО и 61,7% - АКО); гиперандрогения смешанного генеза у 13% женщин с НЭО и яичникового - у 21,4% - при АКО.

5. При ожирении обнаружена дисфункция большинства эндокринных желез. Выявлено повышение секреции ФСГ, ПРЛ и снижение СТГ, более выраженное при АКО, у женщин с НЭО - при III степени: повышена функция коры надпочечников (гиперкортицизм и гиперандрогения), эндокринная функция поджелудочной железы (гиперинсулинемия), снижена функциональная активность щитовидной железы (гипотироксинемия).

адреналовой активности над парасимпатической и нейрогуморальной. Состояние повышенного напряжения адаптации обнаружено у 46,5% больных с НЭО в форме симпатикотонии < как компенсированной фазы и гиперсимпатикотонии у 36,4% при АКО как декомпенсированной фазы хронической стрессовой реакции.

7. Одним из механизмов проявления метаболических нарушений синдрома ожирения является накопление в структуре липидного бислоя мембран • эритроцитов продуктов ПОЛ - малонового диальдегида, диеновых коньюгат и шиффовых оснований. Указанные изменения в большей степени представлены у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением

8. У женщин с ожирением выявлено накопление трудноокисляемых фракций липидов (сфингомиелина и холестерола), уменьшение содержания легкоокисляемых фракций фосфолипидов (фосфатидилсерина, фосфатидилэтаноламина) в структуре мембран эритроцитов, что приводит к угнетению пластичности клеток, снижению числа инсулинсодержащих эритроцитов и чувствительности специфических мембранорецепторов к инсулину, прогестерону и специфическим медиаторам ВНС - адреналину и ацетилхолину, преимущественно у женщин- с алиментарно-конституциональным ожирением.

и снижением уровня выявленные чаще у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением. Изменяется энергетический обмен: происходит снижение активности альдолазы и креатинкиназы и повышение активности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, преимущественно выраженные у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением.

10. Высокий риск патологии беременности у женщин с ожирением, связанный с высокой частотой невынашивания, гестозов и

морфофункциональными нарушениями плаценты, гемодинамическими изменениями в сосудах пуповины и аорты плода, что приводит к формированию у беременных внутриутробной гипотрофии при алиментарно-консутитуциональном или крупного плода - при нейроэндокриннном ожирении.

11. Ожирение ведет к увеличению частоты осложнений в родах: несвоевременного излитая околоплодных вод (18,1% - при НЭО и 28,2% - при АКО), аномалий родовой деятельности (13,3% и 31,8%), кровотечений (13,9% и 17,3%, соотвественно). У новорожденных этих матерей увеличивается частота асфиксий (24,1% и 42,4%), нарушений мозгового кровообращения с синдромом угнетения (5,4% и 17,3%) или возбуждения (10,9% и 23,6%), цереброспинальных родовых травм (14,4% и 16,4%).

12. Основой лечения является диетотерапия, которая должна назначаться с появления ожирения в сочетании с липолитическими препаратами и метформином, уменьшающими негативное влияние гиперинсулинемии. В комплексной терапии оправдано применение антиоксидантов и препаратов для стабилизации клеточных мембран. Целесообразно использовать эстроген-гестагенные препараты в расчете на их антигонадотропное действие и регуляцию менструального цикла при ановуляции, ДМК, гиперандрогении, «вторичного» поликистоза по общепринятым методикам. Отмеченная нами эффективность терапии, направленная на редукцию массы тела, заключается в нормализации секреции гормонов (ПРЛ, ФСГ, ЛГ, Ег) и восстановлении овуляторных циклов у 83,05% при НЭО и 68,1%- при АКО.

13. Мультифакторное воздействие ожирения на организм позволяет считать синдром ожирения основной причиной изменений на системном, органном, мембранном уровне.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Синдром ожирения вызывает значительные нарушения в репродуктивной системе: от ДМК до аменореи, гипофункцию яичников, гиперпролактинемию, поликистозные изменения в яичниках, гиперандрогению,

миомы матки в 4-5 раз чаще, чем у женщин без ожирения.

2. У больных с синдромом ожирения следует проводить коррекцию массы тела независимо от возраста. Критерии ожирения: ИМТ

ОТ/ОБ £ 0,85; снижение СТГ, повышение уровня инсулина, кортизола и уменьшение числа инсулинсодержащих эритроцитов ниже 68%.

3. Макросомия плода, дети и подростки с ожирением составляют группу риска метаболических осложнений и системных нарушений в организме: в репродуктивной, эндокринной, вегетативной системах, поэтому лечение ожирения у них следует начинать сразу после установления диагноза.

4. Лечение ожирения в группе риска следует проводить путем назначения гипокалорийной диеты (1500 ккал/сут) с включением растительных белков, ограничением соли и углеводов; физической нагрузки в течение 3 месяцев. При снижении массы тела < 3 кг/неделю - медикаментозное лечение ожирения (липамид, липостабил, ксеникал и метформин), вегетотропная, мембранотропная терапия (II этап лечения) в течение 3 месяцев и гормонотерапия (III этап) в течение 3-6 месяцев.

5. Рекомендуется включение в состав комплексной терапии препаратов с первичпым мембранстабилизирующим эффектом (эссенциале, димефосфон и др.); препаратов антиоксидантного действия и с вторичным мембранстабилизируюшим эффектом (тиолы, альфа-токоферол и др.), а также препаратов с вегетотропной фармакологической направленностью (холинолитики, симпатолитики, симпатотоники) под контролем параметров

киг.

6. С целью профилактики осложнений беременности и родов у женщин с ожирением рекомендовано проведение медикаментозной терапии в 14, 28 и 38 недель беременности (метаболическая, мембранотропная, вегетотропная и коррекция фетоплацентарной недостаточности).

При лечении новорожденных рекомендуется использовать препараты с вегетотропным, мембранстабилизирующим эффектом в зависимости от показателей КИГ.

7. С целью коррекции патофизиологических проявлений нарушений репродуктивной функции в предгравидарном периоде рекомендованы курсы монотерапии синтетическими прогестинами в циклическом режиме, антиандрогенами при формировании поликистозных яичников и гиперандрогении, стимуляция овуляции гонадотропинами при гормональной недостаточности яичников. Для лечения гиперпластических процессов эндометрия целесообразно применение прогестагенов, у пациенток с функциональной гиперпролактинемией - парлодела.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Профилактика и терапия осложнений у беременных с ожирением: Метод, реком. -Ташкент, 1988, - 21 с. (соавт. Т.К. Шевченко, Л.Н. Черномаз).

2. Профилактика ожирения в условиях женской консультации //Мед. журнал Узбекистана. -1989." -№ 1. -С. 16-18 (соавт. Т.К. Шевченко, Н.Х. Абляева).

3. Функциональная активность щитовидной; железы, у беременных с риском развития крупного плода //Акуш. и гинек. -1988. -№2. -С. 67-68 (соавт. Т.К. Шевченко, Н.Х. Абляева).

4. Крупный плод в современном акушерстве. Ташкент: Изд-во Ибн Сины, 1991. -94 с. (соавт. Т.К.Шевченко).

5. Морфология плаценты при плацентарной недостаточности // Матер. III съезда патоморфологов Узбекистана / -Ташкент, 1997. -С. 115-116 (соавт. В.В. Хачапуридзе).

6. Становление менструальной функции при ожирении //В кн. Современные методы исследования и лечения в медицинской науке и практике и их дальнейшее развитие. - Бишкек, 1998. -С. 494-496. (соавт. Д.Ф. Каримова, В.А Зигизмунд).

7. Социально-гигиеническая характеристика гинекологической заболеваемости женщин с ожирением и влияние на репродукцию// Мед.журнал Узбекистана. -1998.-№ 4.-С. 14-17.

8. Проблемы пре- и менопаузального возраста и гормонзаместительная терапия с использованием овестина //Вестник врачей общей практики. -1998. -№ 3. -С. 35-37. (соавт. Д.Ф. Каримова, Я.Л. Шлиссенгер).

9. Проблемы репродуктивного здоровья при ожирении //Азиатский вестник акуш.-гинек. -1998. -№ 4. -С. 23-25. (соавт. Д.Ф. Каримова).

10. Региональные проблемы репродуктивного здоровья при ожирении //Педиатрия. -Ташкент.-1999 .-Спец.выпуск. -С.200-202. (соавт. Д.Ф. Каримова).

11. Влияние различных форм ожирения на формирование нарушений репродуктивной функции //Педиатрия. -Ташкент.-1999 .-Спец.выпуск. -С. 205207. (соавт. Д.Ф. Каримова, В.А. Зигизмунд).

12. Клиника, диагностика и лечение гинекологических заболеваний у женщин с ожирением: Метод. рекомУ -Ташкент, 1999. -11 с. (соавт. Д.Ф. Каримова, В.А. Зигизмунд).

13. Клинико-патогенетическая характеристика менструальной функции при различных вариантах ожирения //Мед.журнал Узбекистана. -2000. -№ 3. -С. 31-33.

14. Андрогенный статус женщин с ожирением //Бюлл. Ассоц. врачей Узбекистана. -2000. -№ 2. -С. 82-84.

15. Некоторые аспекты патогенеза ожирения и его влияния на репродуктивную систему (обзор) //Меджурнал Узбекистана. -2000.-№1-2. -с.139-142.

16. Ожирение как фактор риска снижения репродуктивного здоровья //Матер. VI съезда акуш.-гинек. Казахстана / -Алматы, 2000. -С. 68.

17. Особенности функционального состояния гипофизарно-яичниковой системы у женщин с различными формами ожирения// Акуш. и гинек. -2001. -№ 5. -С. 35-38. (соавт. Д.Ф. Каримова).

18. Функциональное состояние гипофизарно-яичниковой и гипофизарно-тиреоидной систем у женщин с различными формами ожирения //Вест. Рос. ассоц. акуш.-гинек. -2001. -№ 1. -С. 25-29. (соавт. Д.Ф. Каримова).

19. Сравнительные аспекты течения беременности и родов у женщин с

ожирением// Пробл. беременности. -2001. -№ 4. -С. 26-29.

20. Характеристика структурно-функциональной организации клеточных мембран в системе мать-плод у женщин с различными вариантами ожирения //Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2002. -№ 1. -С. 59-60 (соавт. В.И. Крылов).

21. Характеристики вегетативной обеспеченности организма женщин с различными вариантами ожирения и их новорожденных //Пробл. беременности .-2002.-№ 5.-С. 21 -24.

22. Репродуктивная функция женщин с ожирением, проживающих в эндемическом районе Узбекистана //Пробл. беременности.-2003.-№8.-С. 21-24 (соавт. Т.Н. Сокур)

23. Особенности функционирования фето-плацентарного комплекса у беременных с ожирением //Пробл. беременности.-2003.-№8.-С. 11-14.

24. Гормональная недостаточность яичников, обусловленная ожирением //Мать и дитя: Матер. V Рос. форума / -М., 2003. -С. 448-449 (соавт. В.Н. Серов).

25. Особенности функционирования вегетативной нервной системы у беременных с ожирением и их новорожденных //Мать и дитя: Матер. V Рос. форума/ -М., 2003. -С. 87-88 (соавт. В.И. Крылов).

26. Влияние ожирения на формирование плацентарной недостаточности. //Мать и дитя: Матер. V Рос. форума/ -М., 2003. -С. 86-87.

Приложение 1

ПАТОГЕНЕЗ ОЖИРЕНИЯ

Приложение 2 ПРОГРАММА ВОССТАНОВИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЖЕНЩИН С ОЖИРЕНИЕМ

»-1612;

РНБ Русский фонд

2004-4 26858

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИДИ 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 05.01.2004 г. Формат 60x901/16. Усллечл. 3,25. Тираж 100 экз. Заказ 003. Тел. 939-3890,939-3891,928-1042. Телефакс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.

Оглавление диссертации Кан, Нина Ивановна :: 2004 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Современные аспекты репродуктивного здоровья женщин при ожирении (обзор литературы).

1.1. Современные представления о влиянии ожирения на репродуктивное здоровье.

1.2. Гормональный профиль женщин с ожирением.

1.3. Метаболические изменения у женщин с ожирением.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клинические методы исследования.

2.2. Лабораторные методы исследования.

2.2.1. Биохимические исследования.

2.2.2. Определение содержания гормонов в крови.

2.3. Функциональные методы диагностики.

2.3.1. Кардиоинтервалография.

2.3.2. Ультразвуковое сканирование.

2.3.3. Допплерометрия маточно-плацентарного кровотока.

2.4. Морфологическое исследование плацент.

2.5. Математическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА 3. Клиническая характеристика обследованных женщин.

3.1. Особенности становления, нарушения менструального цикла и гинекологическая заболеваемость у женщин с ожирением.

3.2. Особенности беременности, родов и состояние новорожденных у матерей, страдающих ожирением.

ГЛАВА 4. Состояние вегетативной нервной системы у женщин репродуктивного возраста при ожирении.

4.1. Особенности вегетативной регуляции у женщин с ожирением.

4.2. Структурно-функциональные характеристики клеточных мембран у женщин с ожирением в репродуктивном возрасте.

4.3. Особенности вегетативной регуляции у беременных женщин и их новорожденных.

4.4. Характеристика структурно-функциональной организации клеточных мембран у новорожденных.

ГЛАВА 5. Характеристики нейроэндокринного обеспечения женщин в репродуктивном периоде при ожирении.

5.1. Функциональное состояние тиреоидной и глюкокортикоидной систем у женщин в репродуктивном периоде вне беременности.

5.2. Показатели функционального состояния тиреоидной системы у женщин с ожирением в период беременности.

5.3. Показатели гормонального обеспечения организма новорожденных от матерей с ожирением.

5.4. Характеристика гипофизарно-яичниковой системы у женщин с ожирением в репродуктивном возрасте.

ГЛАВА 6. Особенности функционирования фето-плацентарного комплекса у беременных при ожирении.

6.1. Особенности роста плода у беременных при ожирении

6.2. Особенности плодово-плацентарного кровообращения у беременных с ожирением.

6.2.1. Особенности кровотока в артерии пуповины и состояние новорожденного у женщин с ожирением.

6.2.2. Особенности кровотока в аорте плода у беременных с ожирением.

6.3. Особенности структур плацент у беременных с ожирением.

ГЛАВА 7. Эффективность терапии нарушений репродуктивной функции женщин при ожирении.

ГЛАВА 8. Обсуждение результатов собственных исследований.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Кан, Нина Ивановна, автореферат

Актуальность проблемы. Современная статистика свидетельствует о неуклонном увеличении различных вариантов нейроэндокринных нарушений у женщин с преобладанием изменений липидного обмена в форме ожирения [41; 133; 146; 158; 165].

Значимость данной патологии в последнее десятилетие характеризуется все возрастающей актуальностью. ВОЗ рассматривает ожирение как эпидемию, охватившую миллионы людей: в 1998 г. зарегистрировано 250 млн. больных ожирением. В настоящее время в большинстве стран Западной Европы ожирением (ИМТ>30 кг/м ) страдает от 10 до 25% населения, в США - от 20 до 25%. В России ожирение и избыточная масса тела наблюдается в среднем у 30% трудоспособного населения [71; 146].

В настоящее время установлено, что ожирение оказывает отрицательное влияние на репродуктивное здоровье девочек-подростков, являясь преморбидным фоном прогрессирования ожирения после пубертата с отрицательным влиянием на последующую репродукцию [14; 30; 58; 61; 109; 207]. Развитие нерегулярных менструальных циклов, гипоменструальный синдром и вторичная аменорея, ациклические кровотечения, как известно, сопутствуют ожирению [141; 144; 183; 467]. В активном репродуктивном возрасте у женщин с высокой частотой после патологических родов развивается послеродовое ожирение в преобладающем большинстве случаев связанное с эндокринными факторами [45; 181]. У подавляющего большинства женщин с ожирением, независимо от формы патологии, снижена возможность последующих беременностей в связи с аномальным функционированием диэнцефальных структур мозга [13; 16; 56; 191].

У 35-60% женщин с ожирением формируются поликистозные яичники, а патогенетическим механизмом их развития является дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы, сопровождающаяся гиперпродукцией андрогенов в надпочечниках и яичниках [53; 63; 77; 82; 108; 185; 239; 259; 297; 312].

В литературе имеется достаточное количество сообщений, посвященных осложнениям течения беременности и родов при ожирении, однако при этом многие аспекты патогенеза и его влияния на репродуктивное здоровье и здоровье в целом у женщин и новорожденных остаются дискутабельными, особенно при развитии комплекса гормональных и метаболических осложнений, объединенных в понятие «метаболический синдром» [59; 91; 102; 202; 223; 231; 236; 237; 277; 323; 440].

Однако при этом многие аспекты патогенеза, классификации и влияния ожирения на здоровье в целом и на репродуктивное здоровье у женщин остаются нерешенными.

До настоящего времени не установлено, какие из факторов являются решающими в прогрессировании ожирения и как оно влияет на функцию репродуктивной системы, вегетативной нервной системы, гипофиза, коры надпочечников, щитовидной железы. Тем не менее, сложилось представление о ведущей роли дисфункции в системе вегетативной регуляции висцеральных органов и желез внутренней секреции и вызванной ею дисадаптации [43; 160; 253].

К настоящему времени сложилось представление о роли дисфункции в системе вегетативной регуляции висцеральных органов и желез внутренней секреции и их гормональной перестройки [43]. Однако до сих пор не установлено, какие из факторов оказываются решающими в возникновении или прогрессировании ожирения в эти критические периоды жизни и как это влияет на морфо-функциональные характеристики репродуктивной системы. Однако данные патогенетические аспекты остаются недостаточно аргументированными как у женщин с ожирением, так и у их новорожденных.

Вместе с тем, согласно концепциям современной патологии все заболевания, независимо от их этиологии, рассматриваются как проявления процессов напряженной адаптации или дисадаптации в организме [178]. Ожирение в сочетании с нарушениями репродуктивной функции не является исключением из этого положения. Механизмы адаптивных реакций организма, согласно экспериментальным и клиническим данным реализуются многофакторными структурами от высших вегетативных центров, обеспечивающих вегето-висцеральные основы жизнедеятельности и адаптивные реакции организмы в условиях нормы и патологии до конечных эффекторных структур на мембранно-клеточном уровне [228; 290]. Функционирование данной иерархической структуры основано на тесной взаимосвязи высших вегетативных центров и конечных эффекторных структур. Промежуточным звеном между указанными системами адаптивных реакций являются гемодинамические изменения, интегрирующие в единую целостную структуру все морфофункциональные системы организма, в том числе и системы репродукции у женщин.

Таким образом, основываясь на современных положениях общей патологии состояние ожирения у женщин с нарушением репродуктивной системы необходимо рассматривать с позиции клинической вегетологии, отражением которых являются нейрогуморальные, вегето-висцеральные нарушения на уровне целостного организма и функционирования репродуктивной системы, в частности.

Наряду с указанным аспектом анализируемую патологию у женщин необходимо рассматривать также с позиции клинической мембранологию. Именно нарушения структурно-функциональной организации клеточных мембран способны формировать в организме комплекс дисметаболических изменений на уровне углеводного и липидного обмена (Сим Э., 1985). Все это предопределяет целесообразность положения о необходимости анализа ожирения с нарушением репродуктивной функции с позиции общих проявлений синдрома дисадаптации, в основе которого лежат вегето-висцеральные дисфункции и структурно-функциональная дезорганизация клеточных мембран.

Важный аспект у женщин с ожирением и нарушением репродуктивной функции представляет беременность, как фаза формирования системы мать-плацента-плод-новорожденный. В этом случае организм женщины является ведущим звеном в данной морфобиологической системе, по принципу обратной связи испытывает на себе воздействие фетоплацентарного комплекса, что в конечном итоге, реализуется на состоянии организма новорожденных, в частности, на его адаптивных возможностях в раннем и позднем неонатальном периодах. Анализируемую патологию у женщин нельзя рассматривать изолированно, а только в контексте системы мать-плацента-плод-новорожденный.

Вышеизложенное предопределяет целесообразность изучения влияния ожирения на репродуктивную функцию с позиции проявлений синдрома дисадаптации, в основе которого лежат вегетовисцеральные дисфункции и структурно-функциональная дезорганизация клеточных мембран, способная сформировать в организме комплекс дисметаболических изменений на уровне углеводного и липидного обмена [18; 153; 160].

Следовательно, изучение влияния ожирения и его метаболических осложнений на репродуктивное здоровье с использованием эндокринологических, адаптологических, мембранологических методов исследования позволит уточнить патогенетические механизмы развития ожирения, исходя из которых обосновать и предложить методы реабилитации с целью восстановления нарушений репродуктивной функции и повысить клиническую эффективность лечения.

Задачи исследования:

1. Определить среди женщин фертильного возраста частоту различных форм ожирения.

2. Выявить частоту нарушений репродуктивного здоровья у женщин с ожирением и их характер.

Научная новизна

Впервые в сравнительном аспекте изучены у женщин две формы нейроэндокринного ожирения: вторичное нейроэндокринное ожирение (НЭО - I группа) и алиментарно-конституциональное ожирение (АКО - II группа). Изучение клинических проявлений в этих группах показало, что АКО имеет семейную предрасположенность и у 40% женщин отмечается с раннего детства, у 60% - с пубертатного периода, а НЭО развилось после периода регулярных менструаций и патологических родов. Тем не менее, в патологический процесс у женщин обеих групп вовлекались одни и те же системы и органы.

Выявлено, что обе формы ожирения вызывали нарушения репродуктивной функции в зависимости от длительности ожирения. У 60% больных I группы и у 80% II группы наблюдалось нарушение менструальной функции: формирование ановуляторных циклов, с прогрессированием ожирения - дисфункциональные маточные кровотечения, в дальнейшем -развитие гипоменструального синдрома и аменореи.

У женщин с ожирением нарушено вегетативное обеспечение организма: при НЭО выявлен симпатотонический тип регуляции, что можно рассматривать как компенсаторную реакцию адаптации, при АКО - гиперсимпатикотонический вариант, что характерно для состояния дисадаптации.

Новыми представлениями о патогенезе гомеостатических нарушений в организме женщин с различными вариантами ожирения в сочетании с патологией репродуктивной системы являются данные о структурно-функциональной дезорганизации клеточных мембран с накоплением продуктов ПОЛ в структуре липидного бислоя, уменьшение активности ферментов трансмембранного транспорта (Са-АТФ-азы, Ыа-К-АТФ-азы, М§-АТФ-азы) и изменение энергетического обмена со снижением активности альдолазы и креатинкиназы и повышением активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Сравнение течения беременности у женщин с различными формами ожирения показало высокую частоту патологии беременности с преобладанием невынашивания у женщин с НЭО и гестозов - с АКО. У беременных с ожирением выявленная патология плаценты обусловлена изменением активности эпителиальных и вневорсинчатых структур, а также нарушением кровотока в межворсинчатом пространстве и сосудах плода, ведущего к формированию внутриутробной гипотрофии плода преимущественно при АКО или макросомии - при НЭО. Показано, что частота осложнений в родах коррелирует со степенью ожирения.

Установлено, что макросомию плода следует рассматривать как фетальное ожирение и включать новорожденного в группу риска по развитию ожирения.

Показано, что для больных с АКО, наряду со значительной частотой нарушений менструального цикла, первичной аменореи и бесплодия, характерна гиперпролактинемия, гиперандрогения, значительное снижение СТГ и Т4; гестозы и маловодие при беременности, гипотрофия плода. Для больных с НЭО характерна меньшая частота нарушений менструального цикла, большая -формирования поликистозных яичников, невынашивания беременности и макросомии.

Практическая значимость

Выявленная зависимость клинико-метаболических осложнений ожирения от содержания продуктов ПОЛ, уровня мембранных ферментов и электролитов позволяет прогнозировать клиническое течение и дифференцированно подходить к выбору методов лечения у конкретных больных.

Выявлены нарушения репродуктивной функции в зависимости от формы ожирения.

Разработана и предложена 3-этапная программа лечения ожирения, включающая на I этапе диетотерапию и ксеникал или липостабил; на II - метаболическую терапию, при инсулинрезистентности и гиперинсулинемии - метформин; на III -гормональную терапию нарушения репродуктивной функции.

Разработана программа реабилитации нарушений менструального цикла для подростков с целью раннего выявления и профилактики их с пубертатного периода.

Показана высокая частота поражения яичников у женщин с ожирением и эффективность заместительной гормонотерапии для восстановления репродуктивного здоровья и фертильности при гормональной недостаточности яичников. В то же время при развитии «вторичного» поликистоза яичников целесообразна резекция яичников как элемент комплексного лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Женщины с ожирением представляют группу риска развития нарушений репродуктивного здоровья: с пубертатного периода они проявляются ановуляцией, ДМК, гипоменструальным синдромом, аменореей; с репродуктивного возраста - бесплодием, гиперпластическими процессами эндометрия, поликистозом яичников, миомами матки. Нарушения репродуктивного здоровья при ожирении являются следствием изменений нейроэндокринной регуляции. Это сопровождается изменением секреции гормонов гипофиза, яичников, надпочечников, поджелудочной и щитовидной железы, ведущих к гипофункции яичников, гиперкортицизму, гиперандрогении, гиперинсулинемии, гипотироксинемии.

Метаболические нарушения проявляются изменениями структуры клеточных мембран с повышением активности ПОЛ, снижением активности ферментов трансмембранного транспорта, изменением энергетического обмена, снижением чувствительности к медиаторам вегетативной нервной системы, инсулину, прогестерону.

Апробация диссертационного материала

Материалы диссертации доложены и обсуждены на IV съезде патоморфологов Узбекистана (Ташкент, 1997), V и VI съездах акушеров-гинекологов Узбекистана (Ташкент, 1999, 2003), VI съезде акушеров-гинекологов Казахстана (Алма-Ата, 2000), VI съезде педиатров Узбекистана (Ташкент, 2000), научно-практических конференциях (г. Гулистан, 1996; г. Бухара, 1998 г.; Фергана, 1999), совместном заседании проблемной комиссии кафедр акушерства и гинекологии Ташкентского института усовершенствования врачей (1999), НИИ АиГ МЗ РУз (2000), Ташкентского государственного медицинского института (2000), V Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2003).

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

По теме диссертации опубликовано 26 работ, в т.ч. 1 монография.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Репродуктивное здоровье женщин при ожирении"

ВЫВОДЫ

2. Синдром ожирения независимо от его формы сопровождается выраженными нарушениями нейроэндокринной системы и таких органов как гипофиз, яичники, надпочечники, поджелудочная и щитовидная железа. Одновременно с изменением липидного обмена происходят нарушения углеводного и водно-электролитного обмена, повышение активности перекисного окисления липидов, системные изменения клеточных мембран, возникает инсулинрезистентность и гиперинсулинемия.

3. Нарушения репродуктивного здоровья у женщин с ожирением с высокой частотой проявляются изменениями менструального цикла при алиментарно-конституциональном ожирении у 98,3% женщин, при нейроэндокринном - у 61,2%. Изменения репродуктивной функции выражаются в виде гиперплазии эндометрия у 32,5% при нейроэндокринном ожирении и у 26,2%> - при алиментарно-конституциональном ожирении, поликистоза яичников (37,7% и 20,2%), миомы матки (18,3% и 17,9%), бесплодия (21,2% и 33,6%) и рядом гинекологических заболеваний (84,8% и 79,0%, соответственно). Частота этих видов патологии зависит от степени ожирения. Снижение генеративной функции в связи с формированием бесплодия чаще наблюдается у женщин с алиментарно-конституциональной формой ожирения.

5. При ожирении обнаружена дисфункция большинства эндокринных желез. Выявлено повышение секреции ФСГ, ПРЛ и снижение СТГ более выраженное при АКО, у женщин с НЭО - при III степени, повышена функция коры надпочечников (гиперкортицизм и гиперандрогения), эндокринная функция поджелудочной железы (гиперинсулинемия), снижена функциональная активность щитовидной железы (гипотироксинемия).

6. У женщин с ожирением установлено напряжение адаптационных реакций с нарушением корреляционных механизмов функциональной активности вегетативной нервной системы с преобладанием симпато-адреналовой активности над парасимпатической и нейрогуморальной. Состояние повышенного напряжения адаптации обнаружено у 46,5% больных с НЭО на уровне симпатикотонии как компенсированной фазы хронической стрессовой реакции и гиперсимпатикотонии у 36,4% при АКО как декомпенсированной фазы.

7. Одним из механизмов проявления метаболических нарушений синдрома ожирения является накопление в структуре липидного бислоя мембран эритроцитов продуктов ПОЛ - малонового диальдегида, диеновых коньюгат и шиффовых оснований. Указанные изменения в большей степени представлены у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением

8. У женщин с ожирением выявлено накопление трудноокисляемых фракций липидов (сфингомиелина и холестерола), уменьшение содержания легкоокисляемых фракций фосфолипидов (фосфатидилсерина, фосфатидилэтаноламина) в структуре мембран эритроцитов, что приводит к угнетению пластичности клеток, снижению числа инсулинсодержащих эритроцитов и чувствительности специфических мембранорецепторов к инсулину, прогестерону и специфическим медиаторам ВНС - адреналину и ацетилхолину, преимущественно у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением.

9. Выявлено снижение функциональной активности клеточных мембран у женщин с ожирением и нарушением репродуктивной функции, сопровождающееся уменьшением активности ферментов трансмембранного транспорта - Са, - Г^, - Ыа/ К - АТФаз, повышением концентрации в клетках Са++ и и снижением уровня К+, выявленные чаще у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением. Изменяется энергетический обмен: происходит снижение активности альдолазы и креатинкиназы и повышение активности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, преимущественно выраженные у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением.

10. Патология беременности у женщин с ожирением, связанная с высокой частотой невынашивания, гестозов, морфофункциональными нарушениями плаценты и гемодинамическими изменениями в сосудах пуповины и аорты плода, приводит к формированию внутриутробной гипотрофии при алиментарно-конституциональном ожирении или крупного плода -при нейроэндокринном.

11. Ожирение ведет к увеличению частоты осложнений в родах: несвоевременного излития околоплодных вод (18,1% - при НЭО и 28,2% - при АКО), аномалий родовой деятельности (13,3% и 31,8%), кровотечений (13,9% и 17,3%, соответственно). У новорожденных этих матерей увеличивается частота асфиксий (24,1% и 42,7%), нарушений мозгового кровообращения с синдромом угнетения (5,4%) и 17,3%>) или возбуждения (10,9% и 23,6%), цереброспинальных родовых травм (14,4% и 16,4%).

12. Основой лечения является диетотерапия, которая должна назначаться с появления ожирения в сочетании с липолитическими препаратами и метформином, уменьшающими негативное влияние гиперинсулинемии. В комплексной терапии оправдано применение антиоксидантов и препаратов для стабилизации клеточных мембран. Целесообразно использовать эстроген-гестагенные препараты в расчете на их антигонадотропное действие и регуляцию менструального цикла при ановуляции, ДМК, гиперандрогении, «вторичного» поликистоза по общепринятым методикам. Отмеченная нами эффективность терапии, направленная на редукцию массы тела, заключается в нормализации секреции гормонов (ПРЛ, ФСГ, ЛГ, Е2) и восстановлении овуляторных циклов у 83,05%) при НЭО и 68,1%- при АКО.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. У больных с синдромом ожирения следует проводить коррекцию массы тела независимо от возраста. Критерии ожирения: ИМТ >28 кг/м ; ОТ/ОБ > 0,85; снижение СТГ, повышение уровня инсулина, кортизола и уменьшение числа инсулинсодержащих эритроцитов ниже 68%.

4. Лечение ожирения в группе риска следует проводить путем назначения гипокалорийной диеты (1500 ккал/сут) с включением растительных белков, ограничением соли и углеводов, физической нагрузки в течение 3 месяцев. При снижении массы тела < 3 кг/неделю - медикаментозное лечение ожирения (липамид, липостабил, ксеникал и метформин), вегетотропная, мембранотропная терапия (II этап лечения) в течение 3 месяцев и гормонотерапия (III этап) в течение 3-6 месяцев.

5. Рекомендуется включение в состав комплексной терапии препаратов с первичным мембранстабилизирующим эффектом (эссенциале, липостабил, димефосфон и др.); препаратов антиоксидантного действия и с вторичным мембранстабилизирующим эффектом (тиолы, альфа-токоферол и др.), а также препаратов с вегетотропной фармакологической направленностью (холинолитики, симпатолитики, симпатотоники) под контролем параметров КИГ.

7. С целью коррекции патофизиологических проявлений нарушений репродуктивной функции в предгравидарном периоде целесообразно проведение курсов монотерапии синтетическими прогестинами в циклическом режиме, антиандрогенами - при формировании поликистозных яичников и гиперандрогении, стимуляция овуляции гонадотропинами - при нормогонадотропной недостаточности яичников. Для лечения гиперпластических процессов эндометрия целесообразно применение прогестагенов, у пациенток с функциональной гиперпролактинемией - парлодела.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Кан, Нина Ивановна

1. Авдонин П.В., Ткачук В.А. Рецепторы и внутриклеточный кальций -М: Наука, 1994. -284 с.

2. Агеева В.В. Коррекция метформином метаболических нарушений у больных туловищным ожирением на ранних стадиях синдрома инсулинорезистентности: Автореф. дисс.канд. мед. наук.-С.-Пб., 2001.-20с.

3. Адамян Л.В., Алексеева М.Л., Минина Л.С. и др. Гормональный статус и стероидрецепторная система эндометрия у пациенток с доброкачественными опухолями и эндометриоидными кистами яичников //Акуш. и гин. -1990. -№9. -С.55-60.

4. Адашева Т.В., Хруленко С.Б., Задионченко B.C. и др. Клиническая эффективность ингибитора АПФ лизоноприла у больных с метаболическими факторами риска //Рус. Мед. журнал. -2003.-Т.П.-№2.-С. 62-65.

5. Айламазян Э.К., Комаров Е.К., Михнина Е.А. Регуляция функции яичников у больных с диффузным нетоксическим зобом и невынашиванием беременности ранних сроков //Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гин. -1996. №1. -С.17-18.

6. Аидинлик С., Кауфманн Дж., Лахнит-Фиксон У., Ленерт Дж. Длительное лечение явлений андрогенизации комбинированным антиандрогенэстрогенэстрогенным препаратом //Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гин. -1996. -№ 4. -С.87-90.

7. Александров A.A., Кухаренко С.С., Беликова O.A. и др. Распределение жира в организме: с чем связаны его прогностические свойства в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости? //Кардиология. -1996. -Т.36. -№ 3. -С.57-63.

8. Александров З.Д. Ультразвуковая характеристика плаценты в зависимости от клинических особенностей позднеготоксикоза беременных: Автореф. дисс.канд. мед. наук.- JL, 1994. -32 с.

9. Алиева Э.А., Овсянникова Т.В., Пшеничникова Т.Я. Бесплодие, обусловленное синдромом поликистозных яичников //Акуш. и гин.-1991. -№ 6. -С.59-62.

10. Аметов A.C., Демидова Т.Ю., Целиковская A.J1. Ожирение и сердечно-сосудистые заболевания //Тер. архив. -2001. -Т.73. -№8. -С.66-69.

11. Андгуладзе Н.Г. Клинико-гормональные аспекты течения беременности, родов и послеродового периода у женщин с ожирением: Автореф. дисс. канд. мед. наук. -Тбилиси, 1990.-24 с.

12. Анциферов М.Б., Григорян О.Р., Чернова Т.О. Возможности применения препарата Сиофор (метформина гидрохлорида) у женщин с избыточной массой тела //Пробл. репродукции. -2001. -№2. -С. 49-55.

13. Артюкова О.В., Коколина В.Ф. Гипоталамический синдром пубертатного периода.//Вестн. Рос. асс. акуш.-гин. -1997. -№2. -С.45-49.

14. Артымук Н.В., Ушакова Г.В. Особенности течения беременности и родов у женщин с гипоталамическим синдромом //Акуш. и гин. -1999.-№3. -С.25-29.

15. Арустамян К.К. Репродуктивная функция женщин, страдающих гипоталамическим синдромом: Автореф. дисс.канд. мед. наук. -М., 1990. -19 с.

16. Бабичев В.Н. Состояние и перспективы нейроэндокринных исследований в физиологии репродуктивной системы IM., -1992. -Т.38.-№ 3. -С.6-13.

17. Бабичев В.Н. Нейроэндокринология репродуктивной системы //Пробл. эндокр. -1998. -Т.44. -№3. -С. 3-12.

18. Бабичев В.Н., Марова Е.И., Кузнецова Т.А. и др. Рецепторные механизмы гормонального сигнала в нейроэндокринологии //Пробл. эндокр. -2000. -№5. -С. 33-35.

19. Баграмян Э.О., Бурдина JI.M., Волобуев А.И. Гормоны и маммогенез (обзор)//Акуш.-гин. -1990. -№12. -С.3-6.

20. Баевский P.M. Иванов Г.Г. Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и возможности клинического применения //Ультразвуковая и функциональная диагностика,-2001.-№3.-С. 108-127.

21. Байдак М.М. Состояние минеральной плотности костной ткани у женщин репродуктивного возраста при нейрообменно-эндокринном синдроме //Акуш. и гин. -1996. -№ 2. -С.33-36.

22. Балаболкин М.Н., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета //Пробл. эндокр. -2000. -Т.46. -№ 6.-С. 29-34.

23. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета II типа //Сахарный диабет. -2001. -№1. -С. 28-36.

24. Барабой В.А., Брехман И.И., Голотин В.Г., Кудряшов Ю.Б. Перекисное окисление липидов и стресс. -С.-Пб.: Наука, 1992. -148 с.

25. Белинский В.П. Артериальная гипертензия и первичное ожирение: Автореф. дис.докт. мед. наук. -М., 1991. -37 с.

26. Бенедиктов И.И., Сысоев Д. А., Сальников JI.B. Особенности адаптационного процесса вегетативной нервной системы у беременных с синдромом вегетососудистой дистонии //Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гин.-1998. -№ 4. -С.20-23.

27. Беюл Е.А., Попова Ю.П. Борьба с ожирением //Клин. мед. -1990. -Т.68. -№ 8. -С.106-110.

28. Биологические мембраны. Методы. //Под ред. Дж. Финдлея, У. Эванза /-М.: Мир. -1990.- 424 с.

29. Богданова М.Н. Роль половых стероидных гормонов в кровоснабжении матки при гипергонадотропной недостаточности яичников: Автореф. дис.канд. мед. наук. -С.-Пб., 2003. -23 с.

30. Богданова Е.А., Телунц A.B. Гирсутизм у девочек и молодых женщин. -М.: МедПресс-информ., 2002. -97с.

31. Богданова Е.А., Орлов В.Н., Телунц A.B. Роль фермента 5 а-редуктазы в развитии идиопатического гирсутизма у девочек в периоде полового созревания//Гинекология. -2000. -№1. -С. 14-15.

32. Болдырев A.A. и др. Введение в мембранологию. -М.: МГУ, 1990. -208 с.

33. Боровая Т.Г., Волкова О.В., Косаревич С.Б. Щитовидная железа как модулятор развития гипофизиологии яичников //Успехи физиол. наук. -1996. -№ 1. -С.47-60.

34. Бородина О.В., Одуд Е.А., Тимофеев A.B. и др. Особенности секреции лептина у детей и подростков с ожирением //Пробл. эндокр. -2003. -Т.49. -№5. -С. 20-23.

35. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Д.: Медицина, 1989.-320 с.

36. Булатова О.С., Кондратьев Я.Ю., Миленькая Т.М. и др. Окислительный стресс: клинико-метаболические показатели и полиморфный маркер гена каталазы при развитии ретинопатии у больных сахарным диабетом II типа //Пробл. эндокр. -1999. -Т. 45. -№.4. -С. 3-7.

37. Бурлакова Е.Б. Влияние липидов мембран на ферментативную активность //В кн.: Липиды, структура, биосинтез и функции. М.: Наука, 1977.-С.26-27.

38. Бурлакова Е.Б., Сторожок Н.М., Храпова Н.Г.

39. Исследование роли функциональных групп в действии фосфолипидов как синергистов окисления // Биол. мембраны. -1990. -Т.7. -№ 6. -С.612-618.

40. Бурлев В.А., Аванесян Н.С., Гаспаров A.C., Нессен Т. и др. Инсулинорезистентность у пациенток с синдромом поликистозных яичников (обзор литературы) //Пробл. репродукции. -2000. -№2. С. 5-10.

41. Бурумкулова Ф.Ф., Герасимов Г.А. Заболевания щитовидной железы и беременность //Пробл.эндокр.-1998.-Т.44.-№2.-С. 12-14.

42. Бутрова С. А. Ожирение (этиология, патогенез, классификация) // В кн.: "Ожирение" Метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа //Под ред. академика РАМН И.И. Дедова. -М., 2000-111с.

43. Бутрова С.А., Плохая A.A. Лечение ожирения: современные аспекты //Рус. мед. журнал. -2001. -Т.29. -№24 (143). -С. 1088-1094.

44. Вегетативные расстройства. (Клиника, диагностика, лечение) //Под ред. Вейна A.M. / -М.: Мединформ. агентство, 2000.-740 с.

45. Вейн A.M., Вознесенская Т. Г. Гипоталамический синдром.//Врач. дело -2000.-N4.-C.12-14.

46. Вейнберг М.Э. Некоторые показатели функционального состояния репродуктивной системы при ожирении: Автореф. дис.канд. мед. наук. -Тбилиси, 1988. -37 с.

47. Вельтищев Ю.Е., Харькова P.M. Ожирение у детей -перспективы профилактики и лечения //Рос. вестник перинатологии и педиатрии.-1997. -№3. -С.4-13.

48. Венцова Н.С. Роль метаболического статуса вформировании плацентарной недостаточности и обоснование рациональных методов ее фармакотерапии: Автореф. дис.канд. мед. наук. -М., 2003. -22 с.

49. Вёрбовая Н.И., Булгакова C.B. Ожирение и соматотропный гормон: причинно-следственные отношения //Пробл. эндокр. -2001. -Т.47. -№3. -С.44-47.

50. Вишневский A.C., Неженцева E.JL, Чепик О.Ф., Бохман Я.В. Анализ морфологических особенностей опухоли у больных раком эндометрия, принимавших по разным показаниям эстроген-прогестагенные контрацептивы //Акуш. и гин. -1996. -№2. -С.43-46.

51. Владимиров Ю.А. Роль нарушений свойств липидных мембран в развитии патологических процессов //Пат. физиол. и эксперемент. терапия.-1989. -№4. -С.7-19.

52. Владимиров Ю. А., Добрецов Г.Е. Флюоресцентные зонды в исследовании биологических мембран. -М.: Наука, 1980. -320 с.

53. Воинова В.М., Ананенко A.A., Казанцева JI.3. и др. Критерии дифференциальной диагностики наследственных синдромов, сопровождающихся ожирением у детей //Вопр. охр. мат. и дет. -1990. -№11. -С.30-36.

54. Геворкян М.А. Эндокринно-метаболические и молекулярно-биологические факторы в восстановлении репродуктивного здоровья у женщин с синдромом поликистозных яичников: Автореф. д-ра мед. наук. М., 2001.-48 с.

55. Георгадзе Г.Р. Прогнозирование исхода беременности и родов у женщин с ожирением алиментарно-конституционального характера: Автореф. дис.канд. мед. наук. -Иваново, 1991. -24 с.

56. Гилязутдинова З.Ш., Гилязутдинов И.А. Бесплодие принейроэндокринных синдромах. -Казань, 1998. -398 с.

57. Гинзбург М.М., Козупица Г.С. Синдром инсулинорезистентности. //Пробл. эндокр. -1997. -Т.43. -№1. -С.40-42.

58. Гинзбург М.М., Козупица Г.С., Сергеев О.В. Содержание инсулина и артериальное давление у женщин с ожирением. //Пробл. эндокр. -1996. -Т.42. -№4. -С. 17-19.

59. Гогаева Е.В. Ожирение и нарушения менструальной функции//Гинекология. -2001. -Т.З. -№5. -С. 174-176.

60. Голикова Т.П., Дурандин Ю.М., Ермолова Н.П., Кузнецова O.A. Осложнения беременности и родов у женщин с ожирением. //Вестн. Рос. ассоц. акуш. и гин.-1999. -№2. -С.56-58.

61. Гребова Л.П., Дмитриева Н.В. Морфотипический подход при оценке физического развития детей, рожденных матерями с конституционально-экзогенным ожирением //Педиатрия. -1998. -№5. -С.85-87.

62. Гребова Л.П., Князев Ю.Н., Спасина Л.Н. и др. Пролонгированный катамнез девочек-подростков, страдающих ожирением.//Актуальные проблемы современной эндокринологии. -С.-Пб., 2001.-С.668.

63. Гребова Л.П., Дмитриева Н.В. Морфотипический подход при оценке физического развития детей, рожденных матерями с конституционально-экзогенным ожирением //Педиатрия. -1998. -№5. -С.85-87.

64. Григорян О.Р., Анциферов М.Б. Современные аспекты патогенеза инсулинорезистентности при синдроме поликистозных яичников и возможности ее коррекции у женщин с избыточной массой тела//Пробл. репродукции. -2000. -Т.6. -№3. -С.21-27.

65. Грищенко В.И., Щербина H.A., Нерадовская О.В.

66. Применение математического анализа сердечного ритма в оценке адаптационно-компенсаторных возможностей крупного плода.//Акуш. и гин. -1990. -№1. -С.63-65.

67. Громнацкий Н.И., Медведев И.Н., Кондратова И.В. Изменение внутрисосудистой активности тромбоцитов больных фертильной гипертонией с метаболическим синдромом и его коррекция ловастатином //Рус. мед. журнал. -2003. -Т.П. -№5. -С.258-262.

68. Гулямова М.Т., Шевченко Т.К., Крылов В.И. Характеристика околоциркадных колебаний показателей КИГ и структуры клеточных мембран при нормальной и отягощенной ожирением беременности //Мед. журн. Узб. -1991. -№12. -С.36-39.

69. Данусевич И.Н. Нарушения овариальной функции у девушек с гипоталамическим синдромом: Автореф. дис.канд. мед. наук. -Иркутск, 2000.-25 с.

70. Данченко О.В., Шимановский H.JI. Эффективность и безопасность применения препарата Диане-35 для лечения симптомов андрогенизации //Рус. мед. журнал. -2000. -Т.8. -№11. -С.449-451.

71. Дворяшина И.В., Рогозина И.А., Коробицын A.A. Особенности метаболического синдрома при впервые выявленном нарушении толерантности к глюкозе на фоне ишемической болезни сердца //Пробл. эндокр. -2001. -Т.47. -№1. -С.3-6.

72. Дедов В.И., Бутрова С.А., Мищенко Б.Н. Применение метформина у больных с абдоминальным типом ожирения //Пробл. эндокр. -2000. -Т.46. -№5. -С.25-29.

73. Дедов И.И., Мельниченко Г. А., Фадеев В.В. //Эндокринология.-М., 2000. -320 с.

74. Дедов И.И., Свириденко Н.Ю. Йоддефицитныезаболевания в Российской Федерации //Вестн. Рос. акад. мед. наук. -2001.-№6. -С. 3-12.

75. Делигеороглу Э., Креатсас Г., Аравантинос Д.И. Некоторые подходы к изучению и лечению дисменореи. //Вестн. Росс, ассоц. акуш.-гин. -1996. №4. -С.50-52.

76. Демидов В.Н., Зыкин Б.И. Ультразвуковая диагностика в гинекологии -М: Медицина, 1990. -С.123-125.

77. Демидов В.Н., Логвиненко A.B., Печорский В.Л., Рязанов А.И. Значение автоматического анализа кардио-интервалограмм в оценке состояния плода во время беременности.//Вопр. охр. мат. и дет.-1989. -№3.-С.35-38.

78. Дзенис И.Г., Бахарев В.А., Фанченко Н.Д. и др. Стероидогенез в надпочечниках при синдроме поликистозных яичников//Пробл. репродукции. -1997. -№3. -С. 18-22.

79. Дмитриева Н.В., Якубовский Г.И. Клинико-метаболические особенности у детей раннего неонатального периода при ожирении у детей //Вопр. охр. мат. и дет. -М. -1991.-Т.36. -№10. -С.37-41.

80. Добрачева А.Д., Бутрова С.А. Влияние люлиберина и сульпирида на секрецию гонадотропных гормонов и пролактина у больных ожирением //Пробл. эндокр. -1990. -№ 3. -С.23-28.

81. Добрачева А.Д., Гончаров Н.П., Тодуа Т.Н., Нижарадзе И.Д. Состояние стероидогенеза в надпочечниках и гонадах у больных с поликистозом яичников при ингибировании гонадотропной функции //Пробл. эндокр. -1999. -Т.45. -№1. -С.34-37.

82. Дороднева Е.Ф., Пугачева Т.А., Медведева И.В. Метаболический синдром //Тер. Архив. -2002. -Т.74. -№10. -С.7-12.

83. Древаль A.B., Камышина Т.С., Нечаева O.A. и др.

84. Степень надежности ультразвуковой и пальпаторной диагностики эндемического зоба.//Пробл.эндокр.-1999.-Т.45.-№2.-С.24-28.

85. Древаль A.B., Попова Ю.П., Немая Т.А. и др. Возможности прогнозирования динамики массы тела человека //Пробл. эндокр. -1992. -Т.38. -№ 1. -С.32-37.

86. Железнов Б.И. Опухоли женского полового тракта. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. Руководство. //Под ред. H.A. Краевского, A.B. Смолянникова. -М.-1993. -Т.2. -С. 198-209, 235-263.

87. Железнов Б.И., Ежова Л.С., Беляева Л.А. Морфофункциональные изменения эпителия эндоцервикса в зависимости от возраста и менструальной функции женщины //Акуш. и гин. -1994. -№3. -С.13-14.

88. Зборовская И.А., Банникова Н.В. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме: Клинические аспекты. //Вест. РАМН. -1995. -№6. -С. 53-60.

89. Зигизмунд В.А. Эутиреоидная гиперплазия щитовидной железы у жительниц региона высокой рождаемости: Автореф. дис.докт. биол. наук, Ташкент. -1991. -34 с.

90. Зиневич Я.Л. Ведение пациенток с бесплодием на фоне гиперандрогении: Автореф. дис.канд. мед. наук -М., 2003. -24 с.

91. Извекова В.А. Липиды мембран и функции иммунокомпетентных клеток в норме и патологии //Успехи и соврем, биол. -1991. -Т.111. -№4. -С.577-590.

92. Иловайская И.А., Мельниченко Г.А., Дзеранова Л.К. и др. Диагностика и терапия умеренных форм гиперпролактинемии //Акуш. и гин. -2002. -№4. -С.29-33.

93. Йен С. Пролактин и репродуктивная функция человека //Репродуктивная эндокринология /Под ред. С.К. Йена, Р.Б.

94. Джаффе /-М.: Медицина, 1998. -Т.1. -С.318-353.

95. Казека Г.Р., Никитин Ю.П., Симонова Г.И. Эпидемиологические аспекты профилактики метаболического синдрома "X" (популяционное исследование). //Актуальные проблемы современной эндокринологии. С.-Пб. -2001. -С.672.

96. Казеннов A.M., Маслова М.Н., Шалабодов А.Д. Исследование активности Na-K-АТФ-азы в эритроцитах млекопитающих //Биохимия.-1984. -Т.49. -Вып.7. -С.1089.

97. Калашникова Е.П., Александрова З.Д., Репина М.А. Эхоморфологические параллели при ультразвуковом исследовании плаценты //Арх. патол. -1991. -Т.53. -С.9-14.

98. Калашникова М.Ф., Сыч Ю.П., Кахтурия Ю.Б., Мельниченко Г.А. Использование свойств гестагенного компонента заместительной гормональной терапии у больных с эндокринопатиями //Рус. мед. журнал. -2000. -Т.8. -№11. -С.453-461.

99. Качалина Т.С., Сошников A.B., Гречканев Г.О. Влияние медицинского озона на течение беременности и родов у женщин с экзогенно-конституциональным ожирением //Акуш. и гин. -2002. -№3. -С.21-25.

100. Кейтс М. Техника липидологии.//М.: Мир, 1975. -305 с.

101. Киктева Р.Н. Особенности течения пубертатного периода у девочек при ожирении //Пробл. эндокр. -1992. -Т.38. -№ 4. -С.55.

102. Князев Ю.А., Белова O.K., Лебедькова С.Е. Генеалогическая и морфотипическая характеристика конституционально-экзогенного ожирения пре- и пубертатного возраста. //Вопр. охр. мат. и дет. -1989. -№ 9. -С.23-28.

103. Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертония и ожирение: случайная ассоциация или причинно-следственная связь

104. Клиническая фармакология. -2000. -Т.9. -№3. -С.35-46.

105. Козлова JI.B., Короид O.A. Состояние вегетативной нервной и сердечно-сосудистой систем в раннем постнатальном периоде у детей, перенесших хроническую внутрисосудистую гипоксию//Рос. вестн. перинатол. и педиатр. -2002. -№6. -С.56-57.

106. Коколина В.Ф. Полнота и плодовитость. //Фельдшер и акушерка.-1991. -№ 5. -С. 18-22.

107. Кононенко И.В., Суркова Е.В., Анциферов М.Б. Метаболический синдром с позиции эндокринолога: что мы знаем и что можем уже сделать //Пробл. эндокр. -1999. -Т.45. -№ 2. -С.36-41.

108. Кравец Е.Б., Лишманов Ю.Б., Казанцева Н.В. Клинико-метаболическая адаптация плода при ожирении матери. //Педиатрия.-1992. -№2. -С.107-108.

109. Краснопольская К.В. Экстракорпоральное оплодотворение в комплексном лечении женского бесплодия: Автореф. дис.докт. мед. наук. -М.,2003. -34 с.

110. Круминис-Повило В.В. Особенности эхоструктуры плаценты и их диагностическое и прогностическое значение при внутриутробной задержке развития плода: Автореф. дис. канд. мед. наук. -Минск., 1993. -31 с.

111. Крылов В.И., Виноградов А.Ф., Еремеева С.И. и соавт. Метод тонкослойной хроматографии липидов мембран эритроцитов //Лаб. дело. -1975. -№4. -С.205-206.

112. Крылов В.И., Жмуров В.А., Петрушина А.Д. и др. Исследование кинетики изменения клеточных мембран методом флюоресцентных зондов при заболевании почек //Лаб. дело. -1984. -№2. -С.124-126.

113. Кузнецова И.В., Стрижаков А.Н. Рольгипоталамического синдрома периода полового созревания в патогенезе поликистозных яичников // Акуш. и гин. -1996. -№ 2. -С.7-9.

114. Кузнецова И.В., Ермакова Е.Е. Ожирение в период полового созревания как фактор риска нарушений репродуктивной системы //Матер. V Рос. форума "Мать и дитя" -М., 2003. -С.372-373.

115. Кузьмина С.А., Зудикова С.И. Эхографическая диагностика синдрома овариальной гиперандрогении //Ультразвуковая и функциональная диагностика.-2001.-№2.-С.32-38.

116. Курмачева H.A., Саяпин C.B., Киреев P.A. и др. Опыт применения сиофора (метформина) у женщин с абдоминальным ожирением и бесплодием //Пробл. репродукции. -2003.-Т.9. -№ 2. -С.51-54.

117. Левин Г.А., Шереметьев Ю.В. Модификация метода изучения деформируемости эритроцитов //Лаб. дело. -1981. -№ 9. -С.527-529.

118. Левицкий Д.О. Кальций и биологические мембраны. -М.: Высш. Школа, 1990. -65 с.

119. Лейкок Дж. Ф., Вайс П.Г. Основы эндокринологии. :Пер. с англ.-М.: Медицина. -2000. -504 с.

120. Логвиненко A.B. Допплерометрия сосудов матки, пуповины и плода в III триместре нормально развивающейся беременности.//Акуш. и гин. -1990. -№9. -С. 18-22.

121. Лупанов В.П. Ожирение как фактор риска развития сердечно-сосудистых катастроф //Рус. мед. журнал. -2003. -Т.П. -№6. -С.231-337.

122. Макаров И.О. Функциональное состояние системымать-плацента-плод при гестозе: Автореф. дисс.докт. мед. наук. -М, 1998.-39 с.

123. Мальцева М.Ф., Пищулин A.A., Бронштейн М.Э. Стромальный текаматоз //Акуш. и гин. -1999. -№ 1. -С.52-62.

124. Манушарова P.A. Функциональное состояние репродуктивной системы у женщин в различные периоды активности болезни Иценко-Кушинга: Автореф. дисс.докт. мед. наук.- М., 1998. -32с.

125. Марова Е.И., Вакс В.В., Дзеранова JI.K. Гиперпролактинемия у женщин и мужчин //Пособие для врачей Pharmacia & Upjohn. -2001. -43с.

126. Матуа Г.В. Клиническое значение состояния липидного обмена при сочетанных формах ОПГ-гестозов: Автореф. дис.канд. мед. наук. -М., 1991. -22 с.

127. Махмудов Э.А. Некоторые стороны углеводного, липидного обмена и уровень гормонов при ожирении и его лечение: Автореф. дисс.канд. мед. наук. -Ташкент, 1985. -21 с.

128. Медведев Б.И., Астахова Т.В., Кирсанов М.С. Оценка реакций вегетативной нервной системы у беременных здоровых, с ожирением и гестозом легкой степени //Вопр. охр. мат. идет. -1989. -Т.34. -№11. -С.45-48.

129. Медведев Б.И., Астахова Т.В., Кирсанов М.С. Состояние системы кровообращения у женщин с нормальной и избыточной массой тела при неосложненной беременности. //Вопр. охр. мат. и дет. -1991. -№ 7. -С.49-51.

130. Меерсон Ф.З., Пшеничникова М.Г. Адаптация к стрессовым ситуациям и физическим нагрузкам. -М.: Медицина, 1988. -256 с.

131. Милованов А.П. О рациональной морфологическойклассификации нарушений созревания плаценты //Арх. патол. -1991.-Т.53. -С.3-9.

132. Милованов А.П., Кондратьева E.H. Патоморфологические варианты строения плодных оболочек при олигогидроамнионе.//Арх. патол. -1993. -№5. -С.47-52.

133. Миняйлова H.H. Социально-гигиенические аспекты ожирения //Педиатрия. -2001. -№2. -С.83-87.

134. Миронова В. А., Кузнецова И.В. Особенности системы гипоталамус-гипофиз-яичники у женщин с ювенильными маточными кровотечениями в анамнезе //Акуш. и гин. -1997. -№2. -С.40-43.

135. Мирущенко И.И. Динамика индекса напряжения в онтогенезе.//Журн.эволюц.биохимии и физиологии. -1991. -Т.2. -№2. -С.218-222.

136. Мишарина Е.В. Содержание эстрона, андростендиона и бета-эндорфина в крови женщин с ожирением и нарушением репродуктивной функции: Автореф. дисс.канд.мед.наук. -С.-Пб., 1993. -19 с.

137. Мишиева Н.Г., Назаренко Т.А., Фанченко Н.Д., Джабраилова Д.М. Влияние метформина на эндокринную и репродуктивную функцию у женщин с синдромом поликистозных яичников //Пробл. репродукции.-2001. -№3. -С.8-11.

138. Мкртумян A.M. Ожирение эпидемия 21-го века. // Ожирение. Современные подходы к терапии: Матер, научно-практ. семин. / -Новосибирск, 2000. -С. 2-23.

139. Моисеев C.B. Ожирение //Клинич. фармакол. и терапия. -2002. -Т. 11. -№5. -С.64-72.

140. Мокацян Р.Г. Перекисное окисление липидов в прогнозировании исхода беременности //Вопр. охр. мат. и дет.1990. -Т.35. -№10. -С.70-73.

141. Мокацян Р.Г., Акунц Н.С., Агаджанов М.М. Перекисное окисление липидов и антиоксидантный статус в системе мать-плод при ожирении рожениц.//Ж. эксперим. и клин.мед. -1990 .-Т.30. -№4. -С.397-402.

142. Назаренко Т.А., Дуринян Э.Ф., Чечурова Т.Н. Здоровье женщин с нарушением овуляции. //Пробл. репродукции.-1999.-№ 2.-С.48-51.

143. Наумова А., Балабански С. Методы для определения сверх массы и ожирения и критерии ВОЗ. //1989.-Т.40.-№ 12.-С.34-37.

144. Негреску Е.В., Лебедев A.B., Балденков Г.Н. и др.

145. Антиоксиданты, перекисное окисление липидов и рецептор2+зависимое увеличение Ca в тромбоцитах человека./ЛЗопросы мед.химии.-1992.-Т.38.-№1.-С.36-38.

146. Неудахин Е.В. Новые теоретические и практические аспекты хронической стрессовой реакции у детей. //Детская больница.-2001 .-№ 3 (5).-С.10-12.

147. Ниаури Д.А. Патогенез, клиника, диагностика и принципы лечения нормогонадотропной недостаточности яичников. //Автореф. дисс.д.м.н.-С.-Петербург.-1995.-34 с.

148. Никитюк Б.А. Конституция человека. // Итоги науки и техники ВИНИТИ, Сер.Антропология.-1991.-Вып.4.-С.149.

149. Овсянникова Т.В., Демидов И.Ю., Глазкова О.И. Гонадотропная функция инсулина. Гиперандрогения и гиперинсулинемия (обзор литературы) //Пробл. репродукции. -1998. -№6. -С. 5-8.

150. Овсянникова Т.В., Демидов И.Ю., Фанченко Н.Д. Метаболические нарушения у пациенток с хроническойановуляцией и гиперандрогенией.//Пробл. репродукции. -1999. -№ 2. -С.34-37.

151. Овсянникова Т.В., Терешин А.Т., Яшкулова С.Б. Использование парлодела в терапии бесплодия и сексуальных расстройств при синдроме гиперпролактинемии. //Вестник Росс. ассоц.ак.-гин.-1997.-№ 2.-С.76-78.

152. Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2-го типа. //Под ред. акад. РАМН И.И. Дедова. -М. -2000. -111с.

153. Осипова A.A., Сметник В.П. Избыточная масса тела и абдоминальный тип ожирения у пациенток с опухолевой и неопухолевой формами гиперпролактинемии: влияние терапии парлоделом, норпролаком и достинексом //Пробл. репродукции. -2002.-Т.8. -№1. -С. 12-17.

154. Осипова A.A., Сметник В.П. Эволюция медикаментозного лечения гиперпролактинемии //Акуш. и гин. -2000. -№4. -С. 12-15.

155. Панин JI.E. Биохимические механизмы стресса //Новосибирск: Наука. -1983. -231 с.

156. Панков Ю.А. Новые системы проведения сигналов в механизмах гормональной регуляции. //Пробл.эндокр.-2000. -Т.46. -№ 2. -С.3-8.

157. Панков Ю.А., Яцышина С.Б., Карпова С.К.,

158. Чехранова M.K. Мутационный анализ гена ПОМК как возможного кандидата, обусловливающего генетическую предрасположенность к развитию ожирения /Акт. Пробл. совр. эндокр. -С.-Пб. -2001. -С. 681.

159. Петунина H.A. Современные подходы к лечению ожирения//Гинекология. -2002. -Т. 4. -№1. -С. 32-35.

160. Пищулин A.A. Болезни репродуктивной системы у женщин. Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы. //Под ред. И.И. Дедова. -М., 1995.-С. 131-148.

161. Платонова Н.М. Функциональное состояние симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у женщин с ожирением и артериальной гипертензией: Автореф. дисс. канд. мед. наук. -М., 1996. -20 с .

162. Плохая A.A., Воронцов A.B., Новолодская Ю.В. и др. Антропометрические и гормонально-метаболические показатели при абдоминальном ожирении //Пробл. эндокр. -2003. -Т. 49. -№4. -С. 18-22.

163. Попов А.Д. Адаптивные реакции при беременности у женщин с нейроэндокринными синдромами. Клинические аспекты.//Пермь.-2000,-163 с.

164. Попов А.Д. Особенности течения беременности и родов, качество адаптивных реакций у женщин с нейроэндокринными синдромами: Автореф. дисс.докт. мед. наук. -Пермь. -2000. -39с.

165. Потемкин В.В., Троицкая С.Ю., Федотова Г.А. Сравнительная характеристика метаболических и биофизических параметров при ожирении и синдроме X //Актуальн. пробл. соврем, эндокр. -С.-Пб. -2001.-С. 663.

166. Прилепская В.Н., Ларичева И.П., Лобова Т.П. Вторичная аменорея, обусловленная гипофункцией щитовидной железы. //Акуш. и гин.-1990.-№ 2.-С.15-19.

167. Прилепская В.Н., Гогаева Е.В. Ожирение у женщин в различные возрастные периоды //Гинекология. -2002. -Т. 4. -№1. -С. 30-32.

168. Прилепская В.Н. Ожирение в практике акушера-гинеколога//Акуш. и гин. -2003. -№5.-С. 59-61.

169. Прилепская В.Н. Ожирение. и репродуктивная система женщины. //Матер. V Рос. форума "Мать и дитя". М., 2003. -С.424-425.

170. Прохоров В.Н. Патогенез нарушений кровоснабжения плода и пути их коррекции во время беременности и родов: Автореф. дисс.докт. мед. наук. -М., 2000. -35 с.

171. Пшеничникова Т.Я., Гаспаров A.C. Некоторые показатели андрогенного статуса у фертильных здоровых женщин русской национальности //Акуш. и гин. -1990. -№ 8. -С.61-63.

172. Радзинский В.Е., Кондратьева E.H., Милованов А.П.I

173. Патология околоплодной среды. // «Здоров я».-Киев.-1993.- 128 с.

174. Радзинский В.Е., Смалько П.Е. Биохимия плацентарной недостаточности //Киев: Наукова думка, 1987. -120 с.

175. Раисова А.Т. Гиперандрогения и нарушения репродуктивной функции у женщин. -Алматы, 1998. -140 с.

176. Расуль-Заде Ю.Г. Гестоз у беременных, больных гипертонической болезнью с сопутствующим ожирением (вопросыпатогенеза и профилактики): Автореф. дисс.докт. мед. наук. -Ташкент, 1998. -36 с.

177. Рахимова И. А. Биоритмологические и мембранозависимые характеристики адаптации новорожденных с последствиями перинатальной гипоксии: Автореф. дисс.канд. мед. наук. -Ташкент, 1991. -25с.

178. Рафикова Х.А. Обоснование тактики ведения больных с ациклическими маточными кровотечениями в позднем репродуктивном периоде жизни: Автореф. дисс.канд. мед. наук. -Ташкент, 1994. -25 с.

179. Резников А.Г., Носенко Н.Д., Тарасенко Л.В., Синицын П.В., Полякова Л.И. Ранние и отдаленные нейроэндокринные эффекты пренатального стресса у самцов и самок крыс //Пробл. эндокр. -2000. -Т. 46. -№1. -С. 30-34.

180. Ройтберг Г.Е., Будко Е.А., Дорош Ж.В. и др. Эффективность и переносимость различных рационов в группе пациентов с метаболическим синдромом //Проф. забол. и укрепление здоровья. -2003. -№2. -С. 9-13.

181. Руководство по эндокринной гинекологии. //Под. ред. Е.М. Вихляевой. -М.: Мед. информ. агентство, -1997. -768 с.

182. Савельева Г.М. Плацентарная недостаточность. -М.: Медицина, 1991. -268 с.

183. Сандуляк Л.И., Юшко Ю.Н. Участие инсулин-содержащих эритроцитов и катехоламинов в развитии реакции адаптации//Вопр. эндокр. -Вильнюс, 1987. -С.155.

184. Саркисов Д.С. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций //Рук-во АМН СССР. -М.: Медицина, 1987. -448 с.

185. Светлаков A.B., Яманова М.В., Михалова H.A.,

186. Филиппов О.С. Особенности гормонального статуса у женщин с абдоминально-висцеральным и глютеофеморальным ожирением //Пробл. репродукции. -2001. -№ 3. -С. 16-18.

187. Светлаков A.B., Яманова М.В., Филиппов О.С. и др. Лептин и липидный спектр крови у женщин с разными типами ожирения //Пробл. репродукции. -2001. -Т.7. -№6. -С. 33-35.

188. Серов В.Н. Послеродовые нейроэндокринные заболевания.//М.-1978.- 144 с.

189. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я. и др. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии. -М, 1995. 418 с.

190. Серов В.Н., Тумилович Л.Г., Рубченко Т.И. Нейроэндокринный синдром с нарушением репродуктивной функции: вопросы клиники и патогенеза //Акуш. и гин.-1989.-№2.-С.10-14.

191. Серов В.Н., Фролова О.Г., Гаврилова Л.В. и др. Концепция охраны репродуктивного здоровья населения России на период 2000-2004 гг. //Новые технологии в акушерстве и гинекологии: Матер, научного форума. -М, 1999. -С. 309-311.

192. Серов В.Н., Леуткина Г.С., Попов А.Д. Клинико-метаболическая картина у беременных с ожирением и дефицитом массы тела//Вестн. Рос. ассоц. акуш.-гин. -2000. -№4. -С. 16-18.

193. Сидорова И.С. Поздний гестоз -М., 1996. -202 с.

194. Сидорова И.С., Караулов A.B., Курашвили Ю.Б. К вопросу о патогенезе «ложного роста» миомы матки у женщин репродуктивного возраста. -М., 1998. -№4. -С.87-92.

195. Сидорова И.С., Пиддубный М.И., Леваков С.А. Состояние молочных желез у больных с миомой матки в постменопаузе //Рос. вестн. акуш. и гин. -1999. -№1. -С.92-95.

196. Синкявичене Л.П. Взаимосвязь ожирения беременной и повышенной массы тела плода, их коррекция с другими перинатальными факторами риска. //Акуш. и гин. -1990. -№ 10. -С. 18-20.

197. Сметник В.П. Гиперпролактинемия и нарушение функции репродуктивной системы. //Акуш. и гин.-1990.-№ 4. -С.75-79.

198. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М.: Мед. информ агентство, 1997. -592с.

199. Сметник В.П., Шестакова И.Г. Терапевтические подходы к коррекции ожирения у женщин в климактерии //Климактерий. -2001. -№1.-С. 5-7.

200. Соболева Н.Т., Потин В.В. Андрогены в терапии гирсутизма //Акуш. и гин. -2000. -№6. -С. 47-49.

201. Соловьева А.Д. Гипоталамический синдром //В кн.: Вегетативные расстройства: Клиника, диагностика, лечение. /Под ред. A.M. Вейна/-М.: Мед. информ. агентство, 2000. -С. 500-515.

202. Соснова Е.А. Состояние репродуктивной системы у больных с нарушением функции щитовидной железы //Акуш. и гин.-1998.-№5.-С.28-31.

203. Спарк Р. Нарушения секреции пролактина.//Эндокринология под ред. Н. Лавина, Практика.-М.-1999.-С.160-172.

204. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты.//Современные методы в биохимии. -М., 1977.-С.66-68.

205. Старкова Н.Т. Руководство по клинической эндокринологии. -М., 1996. -230 с.

206. Старкова Н.Т., Малыгина Е.В., Мураховская Е.В. идр. Применение орлистата при гипоталамическом ожирении у лиц молодого возраста //Пробл. эндокр. -2002. -Т. 48. -№3. -С. 27-30.

207. Стеколыцикова О.Д. Особенности метаболических нарушений и заместительная гормонотерапия в пери-и постменопаузе у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом //Пробл. эндокр. -1999. -Т.45. -№ 4. -С.37-40.

208. Стрижаков А.Н., Бунин А.Т., Медведев М.В. Антенатальная кардиология.//М.: Медицина.-1991.- 238 с.

209. Стрижова Н.В., Гавриленко A.C., Саркисова A.B. и др. Влияние метаболического синдрома на течение беременности и родов. //Мать и дитя: Матер. V Рос. форума. -М., 2003. -С. 225.

210. Строев Ю.И., Чурилов Л.П., Бельгов А.Ю. и др. Ожирение у подростков. С.-Пб.: ЭЛБИ, 2003. -216 с.

211. Стыгар A.M. Эхографические аспекты физиологии и патологии последа. II. Плацента //Ультразвуковая диагностика. -1997. -№1. -С.78-91.

212. Судакова Е.А., Бутрова С.А., Гончаров Н.П. Особенности индуцированной и спонтанной секреции пролактина у молодых женщин, страдающих ожирением //Проб, эндокр. -1991. -Т.37. -№ 6. -С.13-16.

213. Суркова Е.В. Эффективность применения структурированной программы лечения и обучения в комплексной терапии инсулиннезависимого сахарного диабета: Автореф. дис. канд. мед. наук.-М., 1995. -23 с.

214. Сутурина Л.В., Колесникова Л.И. Основные патогенетические механизмы и методы коррекции репродуктивных нарушений у больных с гипоталамическими синдромами. -Новосибирск: Наука, 2001. -118 с.

215. Телунц A.B. Гиперандрогения у девочекподростков: Автореф. дис.докт. мед. наук. -М., 2002. -44 с.

216. Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. -М.: Мир, 1989. -656 с.

217. Терещенко И.В. Патогенетическое обоснование лечения ожирения //Пробл. эндокр. -1993. -Т.39. -№ 4. -С.18-21.

218. Терещенко И.В. Лептин и его роль в организме //Пробл. эндокр. -2001. -Т. 47. -№4. -С. 40-46.

219. Терещенко И.В. Эндокринная функция жировой ткани. Проблемы лечения ожирения //Клинич. мед. -2002. -Т. 80. -№7. -С. 9-14.

220. Тихомиров А. Л., Серов В.Н. Современные принципы диагностики, лечения и профилактики миомы матки //РМЖ, гинек.-2000.- Т.8. -№11. -С.473-476.

221. Ткаченко Н.М., Ильина Э.М., Сметник В.П., Чернуха Т.Е. Особенности функционального состояния различных отделов вегетативной нервной системы и их роль в патогенезе олигоменореи //Акуш. и гин. -1991. -№ 12. -С.44-48.

222. Ткаченко Н.М., Петухова O.K. Характер психовегетативных нарушений у беременных с привычным невынашиванием нейроэндокринного генеза //Акуш. и гин. -1996.-№4. -С 27-31.

223. Топольская И.В. Дифференцированная гормональная терапия гиперпластических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом: Автореф. дис. канд. мед. наук.-М., 2002.-21 с.

224. Топор Т.П. Течение беременности и родов у женщин с ожирением //Вопросы репродуктологии: Сб. науч. тр. -Харьков, 1992.-С. 18-21.

225. Тютюнник В. Л. Хроническая плацентарнаянедостаточность при бактериальной и вирусной инфекции (патогенез, диагностика, профилак-тика, лечение): Автореф. дис.докт .мед. наук. -М., 2002.-48 с.

226. Фанченко Н.Д. Возрастная эндокринология репродуктивной системы женщин: Автореф. дис. докт. биол. наук. -М., 1989. -34 с.

227. Федорова М.Ф. Особенности кардиоинтервалограммы у здоровых доношенных детей в первые часы жизни //Физиология человека. -1999. -№5. -С.46-49.

228. Федорова М.В., Калашникова Е.П. Плацента и ее роль при беременности -М.: Медицина, 1986. -253 с.

229. Феоктистов И.А., Пол С., Холлистер A.C. и др. Механизм действия аденозина на внутриклеточный кальций и агрегацию тромбоцитов //Кардиология. -1992. -Т.31. -№11. -С.76-79.

230. Хадипаш JI.A., Перова Н.В., Мамедов М.Н. и др. Кластеры компонентов метаболического синдрома у больных сахарным диабетом типа 2 //Пробл.эндокр. -2001. -Т.47. -№ 4. -С.30-34.

231. Хамидов Д.Х., Мирахмедов А.К., Джураева М.М. Реакция биологических мембран на факторы внешнего воздействия. -Ташкент: Фан., 1988. -124 с.

232. Хачкурузов С.Г. УЗИ в гинекологии. Симптоматика, диагностические ошибки //Под ред. Рискевич С.И. при участии Федорова В.А. и Овинцевой Л.В. «Элби-СПБ» -С.-Пб., 2000. -615 с.

233. Хейфец С.Н., Иванов Е.Г. Диагностика гиперандрогенных состояний у женщин //Акуш. и гин. -1995. -№ 1. -С. 12-14.

234. Хомасуридзе А.Г., Вейнберг Э.Г., Манушарова P.A.,

235. Библидц Н.И. Ретроспективный анализ больных, оперированных по поводу поликистоза яичников без эффекта //Пробл. эндокр. -1997. -Т.43. -№2. -С.29-31.

236. Хочачка П., Сомеро Д. Биохимическая адаптация : пер. с англ. -М.: Мир, 1978. -568 с.

237. Хренникова О.В. Роль генетических факторов в развитии нейроэндокринного синдрома с нарушением репродуктивной функции у женщин: Автореф. дис.канд. мед. наук. -М., 1996. -28 с.

238. Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение): Автореф. дисс.докт. мед. наук. -М., 1999.- 39 с.

239. Чернуха Е.А., Чернуха Г.Е. Ведение беременности и родов у женщин с ожирением //Акуш. и гин.-1992.-№ 1.-С.68-73.

240. Чернуха Е.А., Сметник В.П. Применение метформина у больных с яичниковыми формами гиперандрогении и рецидивирующей гиперплазии эндометрия //Гинекология. -2000. -Т.2. -№6. -С. 177-179.

241. Чернуха Е.А., Сметник В.П., Валуева Л.Г. Влияние субутралгина (меридиа) на метаболические параметры больных с ожирением и нарушением репродуктивной функции //Пробл. репродукции. -2002. -Т. 8. -№2. -С. 37-42.

242. Шахова М.А. Ультразвуковые и гормональные критерии оценки состояния фетоплацентарного комплекса при экзогенно-конституциональном ожирении: Автореф. дисс.канд. мед. наук. М., 1990. 24 с.

243. Шенкер Дж. Стресс и бесплодие. //Акуш. и гин. -1993.-№2.-С. 39-42.

244. Шестакова И.Г. Влияние различных режимов заместительной гормонотерапии на основные компоненты метаболического синдрома у женщин в пери- и постменопаузе: Автореф. дисс.канд. мед. наук. -М, 2001. -21 с.

245. Шехтман М.М., Расуль-Заде Ю.Г. Поздний гестоз при ожирении у беременных (некоторые клинические аспекты) //Вестн. Рос. асс. акуш.-гин. -1997. -№ 1. -С.62-64.

246. Abraham S. The obesity problem //N. Engl. J. Med. -1998.-Vol. 338, № 16.-P. 1158-1160.

247. Acien P., Quereda F., Matallin P. et al. Insulin, androgens and obesity in women with and without polycystic ovary syndrome: a heterogenous group of disorders //Fértil Steril. -1999. -Vol. 72, № l.-P. 32-40.

248. Adams-Campleli L.L., Kim K.S., Dunston G., Laing A.E. et al. The relationship of body mass index to reproductive factors in pre-and postmenopausal African-American women with and without breast cancer//Obes. Res.-1996. -Vol. 4, №5. -P.451-456.

249. Afer J., Muller-Schottle. F., Classen-Linke. I. et al. The endometrium as a novel target for leptin: differences in fertility and subfertility //J. Mol. Hum. Reprod. -2000. -Vol. 6, №7. -P.749-755.

250. Ahmad F., Azevedo J.L., Cortright R. et al. Alterations in skeletal muscle protein-tyrosine phosphatase activity and expression in insulin-resistant human obesity and diabetes // J. Clin. Invest. -1997. -Vol. 100, №2. -P.449-458.

251. Ames R.P. Hyperlipidemia in hypertension: causes and prevention. // Am. Heart. J. -1991. -Vol. 122, №4. p. 1219-1224.

252. Andrew R., Phillips D.I. Walker B.R. Obesity and gender influence Cortisol secretion and metabolism in man //J. Clin. Endocrin. Metab. -1998. -Vol.83, №5. -P.1806-1809.

253. Araujo L.M., De Oliveira D.A., Nunes D.S. Liver and biliary ultrasonography in diabetic and non-diabetic obese women.// Diabetes & Metabolism.-1998. -Vol. 24, № 5. -P.458-62.

254. Argente J., Caballo N., Barrios V. et al. Disturbances in the growth hormone-insulin-like growth factor axis in children and adolescents with different eating disorders.//Hormone Research. -1997. -Vol. 48, № 14.-P.16-18.

255. Armstrong A.B., Hoedtke N., Weiss T.E. et al. Metabolic parameters that predict response to clomiphene citrate in obese oligo-ovulatoiy women //Military Med. -1996. -Vol. 161. -P. 732-734.

256. Arner P. Catecholamine-induced lipolysis in obesity.//Int J.Obes Relat Metab.Disord. -1999. -Vol. 23, №1. -P. 10-13.

257. Arner P. Obesity-a-genetic disease of adipose tissue.//Br.J.Nutr.-2000. -Vol. 83, №1. -P. 9-16.

258. Astrup A. The sympathetic nervous system as a target for intervention in obesity //Int. J. Obes. -1995. -Vol. 19. -P. 24-28.

259. Avril C., Bastite L., Chaput-Toupin E., Villiere J. Does extreme obesity have an impact on ovarian response and outcome of infertile women included in an JVF Program //Fertil. Steril. -2003. -Vol. 80.-Sup. 3.-P. 170.

260. Azziz R. Androgen excess is the key element in polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. -2003. -Vol. 80, № 2. -P. 252-254.

261. Azziz R. We should avoid the indiscriminate use of insulin sensitizers in women with polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. -2003. -Vol. 80, № 2. -P. 264-265.

262. Baczkowska T., Gaciong Z. The role of leptin in pathogenesis of obesity. [Review] [20 refs] [Polish] Rola leptyny w patogenezie otylosci. //Przeglad Lekarski. -1997. -Vol. 54, № 5. -P.344-347.

263. Baillargeon J.-P., Iurno M., Nestler J.E. Insulin sensitizers for polycystic ovary syndrome // Clin. Obstet. Gynaecol. -2003. -Vol. 46, № 2. -P. 325-340.

264. Balen A.H. Polycystic ovary syndrome a systemic disorder//Clin. Obstet. Gynaecol. -2003. -Vol. 17, № 2. -P. 263-274.

265. Balen A.H. Polycystic ovary syndrome and cancer //Hum. Reprod. Update. -2001. -Vol. 7. -P. 522-525.

266. Balen A.H. The pathogenesis of polycystic ovary syndrome: the enigma unravels //Lancet. -1999. -Vol. 354. -P. 966-967.

267. Balkan B., Strubbe L.H., Steffens A.B. Determinants of insulin release in experimental obesty.// Diabetologia.-1990. -№ 33.1. P.214.

268. Banaczek Z., Wojcicka-Jagodzinska J. Concentration of lipids and lipoproteins in serum of women with pregnancy induced hypertension // Ginekol Pol. -1995. -Vol. 66, №2. P.72-75.

269. Baptista T., Reyes D., Hernandez L. Antipsychotic drugs and reproductive hormones: relationship to body weight regulation.//.! Pharmacol Biochem Behav. -1999. -Vol. 62, №3. -P.409-417.

270. Barnes R.B. The pathogenesis of polycystic ovary syndrome: lessons from ovarian stimulation studies //J. Endocrin. Invest. -1998. -Vol. 21. -P. 567-579.

271. Barr M.Jr. Correlates of prenatal visceromegaly //Am. J. Med. Genet. -1998. -Vol. 79, № 4. -P. 249-252.

272. Baumgartner R.N., Ross R.R., Waters D.L. et al. Serum leptin in elderly people: associations with sex hormones, insulin, and adipose tissue volumes //Obes. Res. -1999.-Vol. 7. -P. 141-149.

273. Bellati U., Pompa P., Liberati M. Evaluation of the effect of a "Mediterranean diet" and pre-pregnancy body mass on fetal growth //Minerva Gynecol. -1995. -№6. -P. 259-262.

274. Bennet B.B. Shoulder dystocia: an obstetric emergency

275. Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. -1999. -Vol. 3, №26. -P. 445-458.

276. Bjorntorp A. Diet and energy expenditure.//Amer.J.Clin.Nutr.-1989. -Vol. 49, №5. -P.933.

277. Bjorntorp P. Obesity //Lancet. -1997. -Vol. 350. -P. 423-436.

278. Bjorntorp Per. Classification of obese patients and complications related to the distribution of surplus fat.Nutrition. -1990. -Vol. 6, №2. -P.131-137.

279. Bonaa K. H., Thelle D. S. Association between blood pressure and serum lipids in a population. The Tromso Study.//Circulation.-1991.-Vol. 83, №4.-P.1305-1314.

280. Bonadonna R.C., De Fronzor A. Glucose metabolism in obesity and type 2 diabetes.//P)K, 0HE.-1. -1992. IM6223. -P.35.-38.

281. Bongain A., Isnard U., Gillet J.Y. Obesity in obstetrics and gynaecology //Eur. J. Obstet. Reprod. Biol. -1998. -Vol. 77, № 2. -P. 217-228.

282. Bouchard C. Genetigue et obesite chez 1' homme.//Diabete Metabol. -1988. -Vol. 14, №4. -P.407-413.

283. Boushaki FZ., Rasio E., Serri O. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis in abdominal obesity: effects of dexfenfluramine.//Clinical Endocrinology. -1997. -Vol. 46, № 4. -P. 461-6.

284. Bray G.A. Obesity and reproduction. Review. [41 refs] //Human Reproduction. -1997. -Vol. 1, № 26. -Supl. 12. -P.32.

285. Bray G.A., Bouchard C., James W.P.T., eds. Handbook of Obesity. New York: Marsel Dekker, 1998.

286. Bray G.A., Gray D.S. Obesity.Part II. Treatment.//West L.Med.-1988. -Vol. 149, № 5. -P. 555-571.

287. Bray G.A., Mc-Collum Award Lecture. Genetic andhypothalamic mechanisms for obesity-finding the needle in the haystack.Amer.//J.Clin.Nutr. -1989. -Vol. 50, № 5. -P.891-902.

288. Bray G.A., York DA. The MONA LISA hypothesis in the time of leptin.Review. [122 refs] //Recent Progress in Hormone Research. 1998. -Vol. 53, № 95-117; discussion 117-118.

289. Bray G.B. Endocrine disturbance and reduced sympathetic activity in the development of obesity. //Jnfusionstherapie. -1990. -Vol. 17, № 3. -P. 124-130.

290. Broekmans F., Bernardus R. et al. Pituitary and ovarian suppression after early follicular and midluteal administration of a LHRH agonist in a depot formulation: decapeptil CR. //Ginecol.-Endocrinol. -1992. -Vol. 6, №3. -P.153-161.

291. Burdge G.C., Postle A.D. Effect of maternal ethanol consumption during pregnancy on the phospholipid molecular species composition of fetal guinea-pig brain, liver and plasma //Biochem. Biophys. Acta. -1995. -Vol. 1256, №3. -P.346-352.

292. Buval J. Guand et pourguoi rechercher une hyperandrogenete chez la femme.//Rev.franc.Gynec.Obstetr. -1989. -Vol. 84, № 6. -P.483-488.

293. Carmina E., Lobo R.A. Do hyperandrogenic women with normal menses have polycystic ovary syndrome? //Fertil. Steril. -1999.-Vol. 71.-P. 319-322.

294. Carr P., Taub N. A., Watts G. F., Poston L. Human limphocyte sodium-hydrogen exchange. //The influences of lipids, membrane fluidity, and insulin. Hypertension. -1993. -Vol. 21, №3. -P.344-352.

295. Cassano P., Segal M., Vokonas P., Weiss S. Body fat distribution, blood pressure and hypertension: a prospective cohort study of men in the normative aging study. //Ann.Epidemiol.-1990.l.-P.33-48.

296. Caruso A., Fulghesu A.M., Cucinelli F. et al. Changes in luteinizing hormone and insulin secretion in polycystic ovarian syndrome //Hum. Reprod. -1999. -Vol. 14, №3. -P. 611-617.

297. Chard Tim, Grudzinskas J.G. Pregnancy protein secretion. //Semin.Reprod.Endocrinol. -1992.-Vol.10, №2. -P.61-71.

298. Chohen Regie, Dejages Sylvie. Hormones et Cipides. //S.T.V. Sang.thombose,waisseaux. -1992. -Vol. 4. -№1. -P.35-40.

299. Ciampelli M., Fulghesu A.M., Cucinelli F. et al. Impact of insulin and body mass index on metabolic and endocrine variables in polycystic ovary syndrome //Metabolism. -1999. -Vol. 48, № 2. -P. 167-172.

300. Coata G., Frusca T., Baranzelli D. et al. Abnormal platelet lipid membrane composition in pregnancy induced hypertension

301. J. Perinat. Med.-1992. -Vol.20, №2. -P. 123-127.

302. Conn J.J., Jacobs H.S., Conway G.S. The prevalence of polycystic ovaries in women with type 2 diabetes mellitus //Clin. Endocr. (Oxf.). -2000. -Vol. 52, № 1. -P. 81-86.

303. Coppack S.W., Horowitz J.F., Paramore D.S. et al. Whole body, adipose tissue, and forearm norepinephrine kinetics in lean and obese women //American Journal of Physiology. -1998. -Vol. 275, №5. -P.830-834.

304. Cordido F., Mallo F., Vidal J. Alterraciones neuroendocrinas en la obesidad //Endocr. -1989. -Vol. 36, № 4. -P. 161170.

305. Cordray J.P., Merceron R.E., Debertrand N., Ander M.C. Etat hormonal des odisites majeures. //Dep. fr. endocrinol.clin. nytr.et.metal.-1990. -Vol. 31, №3. -P.205-214.

306. Couillard C., Mauriege P., Prudhomme D. et al. Plasma leptin concentrations: gender differences and associations with metabolic risk factors for cardiovascular disease //Diabetologia. -1997. -Vol. 40, №10. -P.l 178-1184.

307. Crane S.S., Wojtowicz M.A., Dye T.D. et al. Association between pre-pregnancy obesity and the risk of cesarean section //Obstet. Gynecol. -1997. -Vol. 89, №2. -P. 213-216.

308. De Nigrisc, Awabbeht., Tomassini A., Bottin F. Pregnancy and obesity// 11 Eur.Congr.Perinotal.Med., Rome. -1989. -№.2. -P.289-292.

309. Delprato S., Malasanos T., Bohora E. Quantitation ofinfracellular pathways of glucose disposal in normal and obese subjects:Abstr. 52nd Annu.Med and Sci.Sess. //Amer. Diabetes Assoc., San Antonio.- 1992.-№.20.-P.23.

310. Despres J.P., Nadeau A.,Temblay A. et al. Role of deep abdominal fat in the association between regional adipose tissue distribution and glucose tolerance in obese women. //Diabetes. -1989.-Vol. 38, №3. -P.304-309.

311. Doody K.M., Langley M.T., Marek D.E. et al. Morbid obesity adversely impacts outcomes with JVF // Fertil. Steril. -2003. -Vol. 80.-Sup. 3.-P. 116.

312. Drbalova K. Leptin—the key to obesity?. [Review] [23 refs] [Czech]Leptin~klic k obezite? //Casopis Lekaru Ceskych. -1998. -Vol. 137, №12. -P.355-358.

313. Dunaif A. Hyperandrogenemia is necessary, but not sufficient for polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. -2003. -Vol. 80, №2.-P. 262-263.

314. Duntas LH., Papanastasiou L., Mantzou E. et al. Inhibitory action of oral thyrotropin-releasing hormone on the glucoregulatory response of the oral glucose tolerance test. //Thyroid. -1998. -Vol. 8, №10. -P.929-933.

315. Dyer R.J. The changing shape of obesity //Diabet. Med.-1991.-Vol. 8, №5. -P.492-494.

316. Egger C., Swinburn B. An ecological approach to the obesity pandemic //Brit. Med. J. -1997. -Vol. 315.-P. 477-480.

317. Ellis KJ. Visceral fat mass in childhood: a potential early marker for increased risk of cardiovascular disease editorial; comment. //American Journal of Clinical Nutrition. -1997. -Vol. 65, №6. -P.1887-1888.

318. Engler M.M., Engler M.B., Erickson S.K., Paul S.M.

319. Dietary gamma-linolenic acid lowers blood pressure and alters aortic reactivity and cholesterol metabolism in hypertension //J.Hypertens.-1992. -Vol. 10, №10. -P.l 199-1204.

320. Erbagci, A.B., Yilmaz, N., Kutlar, I. Menstrual cycle depended variability for serum tumor markers CEA, AFP,CA 19-9,CA125 and CA 15-3 in healthy women // J. Dis. Markers. -1999. -Vol. 15, №4. -P.259-267.

321. Eriksson Z. Growth hormone in human pregnancy. Maternal 24-hour serum profiles and experimental effects of continuous GH secretion //Acta obstet et gynecol.scand. -1989. -№147. -P.1-38.

322. Fendri S., Roussel B., Lormeau B. et al. Insulin sensitivity, insulin action, and fibrinolysis activity in nondiabetic and diabetic obese subjects.Metabolism //Clinical & Experimental. -1998. -Vol. 47, №11.-P.1372-1375.

323. Ferrannini E., Camastra S. Relationship between impaired glucose tolerance, non-insulin-dependent diabetes mellitus and obesity//Eur. J. Clin. Invest. -1998.-Vol. 28, №2. -P.3-6.- discussion 67.

324. Ferretti G., Curatola G., Bertoli E. et al. Erythrocyte membrane fluidity and changes in plasma lipid composition: a possible relationship in childhood obesity //Biochem. Med. Metab. Biol. -1991. -Vol. 46, №1.-P. 1-9.

325. Fields S.J., Vainder M., Zivshits W. et al. Obesity and risk of toxaemia of pregnancy //Ann. Hum. Biol. -1996. -Vol. 23, №5. -P.353-362.

326. Foreyt John P. Issues in the assessment and treatment of obesity //¿Consult, and Clin.Physiol. -1987. -Vol. 55, №5. -P.677-684.

327. Foreyt John. P., Poston W.S. Obesity: a never-ending cycl //Int.J.Fertil Womens Med. -1998. -Vol. 43, №2. -P.l 11-116.

328. Forrester T., McFarlane-Anderson N., Bennett FI. et al. The angiotensin converting enzyme and blood pressure in Jamaicans //Am. J. Hypertension. -1997. -Vol. 10, №5. -P.519-524.

329. Franks S., Kiddy D.S., Hamilton-Fairley D. et al. The role nutrición and insulin in the regulation of sex hormone binding globulin//J. Ster. Bioch. Mol. Bial. -1991. -Vol. 39, №5. -P.835-838.

330. Franz H., Wendler D. A controlled study of maternal serum concentrations of lipoproteins in pregnancy-induced hypertension // Arch. Gynecol. Obstet. -1992. -Vol. 252, №2. -P. 81-86.

331. Frish R.E. Body weight, body faz and reproduction. //Hum. Peprod. -1990. -Suppl. -P.l.

332. Frusca T., Soregaroli M., Platto C. et al. Uterine artery velocimetry in patients with gestational hypertension //Obstet. Gynecol. -2003. -Vol. 102, №1. -P. 136-145.

333. Fulghesu A.M., Ciampelli M., Guido M. et al. Role of opioid tone in the pathophysiology of hyperinsulinemia and insulinresistance in polycystic ovarian disease //Metabolism. -1998. -Vol. 47, №2.-P. 158-162.

334. Galletly C., Clark A., Tomlinson I., Blaney F. Improved pregnancy rates for obese, intertilewomen following a group treatment program //An openpilot study. Gen.Hosp.Psychiatry. -1996. -Vol. 18, №3. -P. 192-195.

335. Galtier-Dereure F., Bringer J. Maternal overweight and pregnancy. [French] Original Title Surpoids maternel et grossesse //Diabetes & Metabolism. -1997. -Vol. 23, №6. -P. 549-553.

336. Garner Peter R. The impact of obesity on reproductive function. //Semin Reprod.Endocrinol. -1990. -Vol. 8, № 1. -P.32-43.

337. Garzetti G.G., Tranquilli A. L., Cugini A.M. et al. Altered lipid composition, increased lipid peroxidation, and altered fluidity of the membrane as evidence of platelet damage in preeclampsia //Obstet. Gynecol. -1993. -Vol. 81, №3. P. 337-340.

338. Geisthovel F. Obesity in female life—from molecular to clinical aspects Review. [91 refs] //Zentralblatt fur Gynakologie. -1998.-Bd. 120, №5. -S.223-34.

339. Giampaoli S., Menotti A. Epidemiology and risk factors for cardiovascular diseases in women //Ann.Ist.Super.Samita. -1992. -Vol. 28, №3. -P.335-341.

340. Glueck C.J., Wang P., Fontaine R. et al. Metformin-induced resumption of normal menses in 39 of 43 (91%) previously amenorrheic women with the polycystic ovary syndrome //J.Metabolism. -1999. -Vol. 48, №4. -P.511-519.

341. Gong Fzy-Wen Z., Carter-Su Christin, Schwartz Jessica. Growth hormone modulates regulation by insulin of glucose transport and glucose transporters.Abstr. 52 nd Ann. Meet and scisess. //Diabetes. -1992. -Vol. 41, №1. -P.154.

342. Gonzale Z., Moran J., Sarria Chueca A. et al. Estudio de rimos circadionos de cortisole insulina en la obesidad natricional infantil //An.Gsp.Periatr. -1989. -Vol. 30, № 2. -P.79-83.

343. Goodarzi M.O., Korenman S.G. The important of insulin resistance in polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. -2003. -Vol. 80, № 2. -P. 255-258.

344. Grandi A.M., Gaudio G., Fachinetti A. et al. Insulin sensitivity in obese normotensive adults influence of family history of hypertension //Int. J. Obesity & Rel. Metab. Dis. -1998. -Vol. 22, №9. -P.910-914.

345. Grannum P.A., Berkowitz R.L., Hobbins J.C. et al. The ultrasonic changes in the maturing placenta and their relation to fetal pulmonic maturity //Amer.J.Obstet.Gynecol. -1979. -Vol. 133, №8. -P.915-922.

346. Grassi G., Colombo M., Seravalle G.et al. Dissociation between muscle and skin sympathetic nerve activity in essential hypertension, obesity, and congestive heart failure // Hypertension. -1998. -Vol. 31, №1. -P.64-67.

347. Griffiths M., Payne P.R., Stunkard A.I. Metabolic rate and physical development in children at risk of obesity //Lancet. -1990. -Vol. 336, №8707. -P.76-78.

348. Grottoli S., Procopio M., Maccario M. et al. In obesity, glucose load loses its early inhibitory, but maintains its late stimulatory, effect on somatotrope secretion //J. Clin. Endocr. & Metab. -1997. -Vol. 82, №7.-P.2261-2265.

349. Gurney Michael, Gorstein Jonathan. Распространенность ожирения в мире: исходный обзор мир.сан.стат. //Избран.ст.-Женева.-1990.-Т.41 .-С. 183-186.

350. Hautanen A., Adlercreutz H. Pituitary-adrenocortical function in abdominal obesity of males: evidence for decreased 21-hydroxylase activity //J. Steroid Bioch. & Molec. Biol. -1996. -Vol. 58, №1. -P.123-133.

351. Heard M.J., Pierce A., Carson S.A., Buster J.E. Pregnancies following use of metformin for ovulation induction in patients with polycystic ovary syndrome //Fertil. Steril. -2002. -Vol. 77.-P. 669-673.

352. Heiczman A., Tonh M. Effect of chlorpromazine on the synthesis of neutral lipids and phospholipids from 3H. glycerol in the primordial human placenta // Placenta. -1995. Vol. 16, №4. -P. 347358.

353. Hirsch J. Pathophysiology of obesity //J. Nutr. -1997. -Vol. 127, №9. -P. 1874.

354. Hodgen G.D. Neuroenendocrinology of the normal menstrual cycle // J.Repord.Med. -1989. -Vol.34, № 1. -P.68-75.

355. Holfe H. High pre-pregnancy body mass index a maternal-fetal risk factor //N. Eng. J. Med. -1998. -Vol. 338, № 3. -P. 191-192.

356. Hollman M., Runnebaum B., Gerhard J. Effects of weight loss on the hormonal profile in obese, in fertile women //Hum Reprod.- 1996.-Vol. 11, №9. -P. 1884-1891.

357. Honjo H., Tanaka K., Yasuda J. et al. Serum estradiol 17-sulfate and lipid peroxides in late pregnancy //Acta.Endocr.Copenh. -1992. -Vol. 126, №4. -P.303-307.

358. Hopkinson Z.E.C., Sattar N., Fleming R., Greer I.A. Polycystic ovarian syndrome: the metabolic syndrome comes to gynaecology //Brit. Med. J. -1998. -Vol. 317. -P. 329-332.

359. Huber-Buchholz, M.M., Carey, D.G., Norman R.J. Restoration of reproductive potential by lifestyle modification in obese polystic ovary syndrome: role of insulin sensitivity and luteinizinghormone//J. Clin. Endocr. Metab. -1999. -Vol. 5, № 1. -P.52-63.

360. Huerta R., Malacara J.M., Fajardo M.E. et al. High-frequency FSH and LH pulses in obese menopausal women //Endocrin. -1997. -Vol. 7, №3. -P.281-286.

361. James R.W., Brulhart-Meynet M.C., Lehmann T., Golay A. Lipoprotein distribution and composition in obesity: their association with central adiposity //Int. J. Obesity & Relat. Metab. Dis.1997. -Vol. 21, №12.-P.l 115-1120.

362. James W.P. What are the health risks? The medical consequences of obesity and its health risks. Review. [17 refs] //Experimental & Clin. Endocr. & Diabetes. -1998. -Vol. 106, № 2. -P.l-6.

363. Jaquet D., Leger J., Levy-Marchal C. et al. Ontogeny of leptin in human fetuses and newborns: effect of intrauterine growth retardation on serum leptin concentrations //J. Clin. Endocr. Metab.1998. -Vol. 83, №4. -P.1243-1246.

364. Jensen D.M., Damm P., Sorensen B. et al. Pregnancy outcome and pre-pregnancy body mass index in 2459 glucose-tolerant Davish women //Am. J. Obstet. Gynecol. -2003. -Vol. 189, №1. -P. 239-244.

365. Karason K., Wallentin I., Larsson B., Sjostrom L. Effects of obesity and weight loss on cardiac function and valvular performance //Obesity Research. -1998. -Vol. 6, №6. -P.422-429.

366. Karhunen L., Haffner S., Lappalainen R. et al. Serum leptin and short-term regulation of eating in obese women //Clinical Science. -1997. -Vol. 92, №6. -P.573-578.

367. Khan A., Zong-Chao L., Efendic S., Landau B.R. Glucose-6-phosphatase activity in the hypothalamus of the ob/ob mouse

368. Metabolism: Clinical & Experimental. -1998. -Vol. 47, №6. -P.627-629.

369. Kim-Motoyama H., Yamaguchi T., Katakura T. et al. Serum leptin levels are associated with hyperinsulinemia independent of body mass index but not with visceral obesity //Bioch. & Biophys. Res. Comm.- 1997.-Vol. 239, №1. -P.340-344.

370. Kopelmanp. G. Neuroendocrine function in obesity //Clin. Endocrinol. -1998. -Vol. 28, № 6. -P.673-689.

371. Kowalska I., Kinalski M., Wolczynski S. et al. The influence of obesity on ovarian function. II. Plasma leptin concentration in women with polycystic ovary syndrome. //J Ginecol Pol. -1999. -Vol. 70, №6. -P.428-432.

372. Krempler F., Hell E., Winkler C. et al. Plasma leptin levels: interaction of obesity with a common variant of insulin receptor substrate-1 //Arteriosclerosis, Thrombosis & Vascular Biology. -1998. -Vol. 18. -№11. -P. 1686-1690.

373. Krotkiewski M., Holm G., Shono N. Small doses of triiodothyronine can change some risk factors associated with abdominal obesity //Int. J. Obesity & Relat. Metab. Dis. -1997. -Vol .21, №10. -P.922-929.

374. Kurabayashi M., Garey D.G., Morrison N.A. The beta-3.adrenergic receptor gene Frp 64 Arg mutation is overrepresented in obese women //Diabetes. -1996. -Vol. 45, №10. -P.1358-1363.

375. Le Stunff C., Fallin D., Schork N.J., Bougneres P. The insulin gene VNTR is associated with fasting insulin levels and development of juvenile obesity //Nature Genetics. -2000. -Vol. 26. -P. 444-446.

376. Legro R.S., Dunaif A. The role of insulin resistance in polycystic ovary syndrome //Endocrinol. -1996. -Vol. 6. -P. 307-321.

377. Lenton E.A., Sexton L., Zee S., Cooke J.D. Progressive changes in ZH and FSH and ZH: FSHratio in women throughout reproductive level //Maturitas. -1988. -Vol. 10, № 1. -P.35-43.

378. Licinio J., Negrao A.B., Mantzoros C. et al. Sex differences in circulating human leptin pulse amplitude: clinical implications //J. Clin. Endocrin. & Metab. -1998. -Vol. 83, №11. -P.4140-4147.

379. Limone P., Oleandri SE., Ajmone Catt P. et al. The inhibitory effect of glucose on growth hormone secretion is lost in obesity but not in hypertension //J. Endocrin. Invest. -1997. -Vol. 20, №10. -P.616-620.

380. Lobo R.A. What are the key features of importance in polycystic ovary syndrome? // Fertil. Steril. -2003. -Vol. 80, № 2. -P. 259-261.

381. Lunenfeld B., Insler V. An overview of obesity during puberty, adolescence and reproduction./Review. [8 refs] // Arch. Gynec. & Obstet. -1997. -Vol. 261, №1. -P.31-34.

382. Maccario M., Yanna C., Procopio M. et al. Assessment of YH/IYF-1 axis in obesity by evaluation of YHUYF-l levels and the YH response to YHRH+arginini test // J.Endocrinol Invest. -1999. -Vol. 22, №6. -P. 424-429.

383. Magoffin D.A., Weitsman S.R., Aagarwal S.K., Jakimiuk, A.J. Leptin regulation of aromatase activity in adipose stromal cells from regularly cycling women //J. Ginekol. Pol. -1999. -Vol. 70, № 1. -P. 1-7.

384. Mahux P., Bonin B., Dizazo A. et al. Glucose turnover during parturition in normal pregnancy //Clin. Invest. Med. -1992. -Vol. 15, №4. -P.32.

385. Mantzoros C.S. Role of leptin in reproduction //J. Ann. N.Y. Acad. Sei. -2000. -Vol. 900. -P. 174-183.

386. Marsico S, Pitto A., Sodo G. et al. Variationi del quardro lipidico in gravidanza //J. Ital.Ostet. Ginecol. -1990. -Vol.12,10. -P.713-715.

387. Matsuzawa Y. Pathophysiology and molecular mechanisms of visceral fat syndrome: the Japanese experience Review. [76 refs] //Diabetes-Metabolism Reviews. -1997. -Vol. 13, №1. -P.3-13.

388. Messinis I.E., Milingos S.D. Leptin in human reproduction //J. Hum. Reprod. Update. -1999. -Vol. 5, № 1. -P.52-63.

389. Miklos J., Rockenbauer M., Czeizel E. Euphenic prevention of obesity at the Optimal Family Planning Service in Hungary//Hetil. -1996. -Vol. 10, №137 (45). -P.2517-2522.

390. Miklos J., Rockenbaum B., Gerhard J. Effects of weight loss on the hormonal profile in obese, in fertile women //Hum. Reprod.1996.-Vol. 11, №9. -P. 1884-1891.

391. Miller M.A., Sagnella G.A., Markandu N.D., MacGregor G.A. Determinants of platelet intracellular free calcium in essential hypertension and effect of stimulation by arginine vasopressin // Am. J. Hypertens. -1993. Vol. 6, №3, Pt 1. -P. 209-216.

392. Minanni S.L., Marcondes J.A.M., Wajchenberg B.L. et al. Analysis of gonadotropin pulsatility in hirsute women with normal menstrual cycles and in women with polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. -1999. -Vol. 71. -P. 675-683.

393. Molnar D., Porszast J. The effect of fasting hyper insulinemia on physical fitness in obese child ren //Europ.J.Pediatr.-1990.-Vol.149, №8.-P.570-573.

394. Moreno L.A., Fleta J., Mur L. et al. Fat distribution in obese and nonobese children and adolescents //J. Pediat. Gastroenter. & Nutrition.-1998. -Vol. 27, №2. -P.176-180.

395. Morin K.H. Perinatal outcomes of obese women: a review of the literature //J. Obstet. Gynecol. Neonatal. Nurs. -1998. -Vol. 27, №4. p. 431-440.

396. Muller M.J., Acheson K.J., Jequiler E., Burger A.G. Thyroid hormone action on lipid metabolism in humans: A. role for endogenous insulin.//Metabolism. -1990. -Vol. 39, №5. -P. 480-485.

397. Muscelli E., Emdin M., Natali A. et al. //Diabetes. -1998. -Vol. 83, №6. -P.2084-2090.

398. Narkiewicz K., Van de Borne P.J., Cooley R.L. et al.

399. Sympathetic activity in obese subjects with and without abstructive sleep apnea//Circulation. -1998. -Vol. 98, №8. -P.772-776.

400. Nestel P.J., Vamashita Т., Sasahara T. et al. Control of the forearm microcirculation interactions with measures of obesity and noradrenaline rinetics //Clinical science. -1998. -Vol. 95, №2. -P.203-212.

401. Nestler J.E. Insulin regulation of human ovarian androgens //Hum. Reprod. -1997. -Vol. 12. -Suppl. 1. -P. 53-62.

402. Nestler J.E., Jakubowicz D.J., Evans W.S., Pasquali R. Effects of metformin on spontaneous and clomiphen-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome //N. Engl. J. Med. -1998. -Vol. 338, №26. -P. 1876-1880.

403. Norman R.J., Masters L., Milner C.R. et al. Relative risk of conversion from normoglycaemia to impaired glucose tolerance or non-insulin dependent diabetes mellitus in polycystic ovary syndrome //Hum. Reprod. -2001. -Vol. 16. -P. 1995-1998.

404. Ogunyemi D., Hullett S., Leeper J. et al. Pre-pregnancy body mass index, weight gain during pregnancy, and perinatal outcome in a rural black population //J. Maternal. Fetal. Med. -1998. -№7. -P. 190-193.

405. Ortmeyer HK. Relationship of glycogen synthase and glycogen phosphorylase to protein phosphatase 2C and cAMP-dependent protein kinase in liver of obese rhesus monkeys //Obesity Research. -1997. -Vol.5, №6. -P.613-621.

406. Pandolfi C., Pellegrini L., Mercantini F. et al. Dyslipidemia in obesity : pathogenetic considerations and our experience.//Minerva. Med. 1993. - V. 84. -№3.-P. 113-117.

407. Pasinctti E., Falsetti Z., Gaszaldi A. Menses alterations hip to variouspresentage of weight loss Abstr. 2nd jt.Meet.ESHRE and ESCO, Milan //Hum.Reprod. -1990. -Suppl. -P.42.

408. Pasquali R. Is the hypothalamic-pituitary-adrenal axis really hyperactivated in visceral obesity? Review. [15 refs] //J.Endocrin. Invest. -1998. -Vol. 21, №4. -P.268-271.

409. Pasquali R., Casimirri F., Vicennati V. Weight control and its beneficial effect on fertility in women with obesity and polycystic ovary syndrome Review. [26 refs] //Hum. Reprod. -1997. -Vol. 12, №1. -P.82-87.

410. Pasquali R., Vicennati V., Gambineri A. Influence of weight and distribution of adipose tissue in functional hyperandrogenism //Contracept. Fertil. Sex. -1998. -Vol. 26, №5. -P. 372-375.

411. Peiker G., Kretzschmar M., Dawczynski H. et al. Lipid peroxidation in pathologic pregnancy: pregnancy-induced hypertension. //Zentralble. Ginecol. -1991. -Bd. 113, №4. -S. 183-188.

412. Penttila T.L., Koskinen P., Penttila T.A. et al. Obesity regulates bioavailable testosterone levels in women with and without polycystic ovary syndrome //Fertil. Steril. -1999. -Vol. 71. -P. 457-461.

413. Perry AC., Applegate EB., Allison ML.et al. Relation between anthropometric measures of fat distribution and cardiovascular risk factors in overweight pre- and postmenopausal women //Am. J. Clin. Nutr. -1997. -Vol. 66, №4. -P.829-836.

414. Petersen K.F., Hendler R., Price T. et al. 13C/3 IP NMR studies on the mechanism of insulin resistance in obesity //Diabetes.-1998.-Vol .47, №3. -P.381-6.

415. Pettigrew R., Hamilton-Fairley D. Obesity and reproduction //Br.Med.Bull. -1995. -Vol. 35, №1. -P.143-156.

416. Pettigrew R., Hamilton-Hairley D. Obesity and female reproductive function //Brit. Med. Bull. -1997. -Vol. 53, №2. -P. 341358.

417. Phy J.L., Abbortt D.H., Session D.R. et al. Insulin concentration if follicles of normal women undergoing in vitro fertilization positively correlate with adiposity // Fertil. Steril. -2003. -Vol. 80. -Sup. 3. -P. 499.

418. Pirwany I.R., Yates R.W., Cameron I.T., Fleming R. Effects of the insulin sensitizing drug metformin on ovarian function, follicular growth and ovulation rate in obese women with olygomenorrhoea //Hum Reprod. -1999. -Vol. 14, № 12. -P. 29632968.

419. Pirwany I.R. Obesity and ovarian function //Hum Reprod.-1997.-Vol. 11, №2. -P. 1953-1957.

420. Price R.A., Reed D.R., Lee J.H. Obesity related phenotypes in families selected for extreme obesity and leanness //Int. J. Obesity & Relat. Metab. Dis. -1998. -Vol. 22, №5. -P.406-413.

421. Pugeat M., Ducluzeau P.H. Insulin resistance, polycystic ovary syndrome and metformin //Drugs. -1999. -Vol. 58. -Suppl. 1.-P. 41-46.

422. Raben A., Mygind E., Astrup A. Lower activity of oxidative key enzymes and smaller fiber areas in skeletal muscle of postobese women. //Am. J. Physiology. -1998. -Vol. 275, №3. -P.487-494.

423. Rajkhowa M., Bicknell J., Jones M., Clayton R.N. Insulin sensitivity in obese and nonobese women with polycystic ovary syndrome relationship to hyperandrogenaemia //Fertil. Steril. -1994. -Vol. 61.-P. 605-611.

424. Ranneries C., Bulow J., Buemann B. et al. Fat metabolism in formerly obese women //Am. J. Physiology. -1998. -Vol. 274, №1. -P.155-161.

425. Rasul-Zade Y.G., Shekhtman M.M. The importance of including polyunsaturatedfatty acids in the therapy of obese pregnant women to prevent late toxicosis and to decrease its incidence // Fer Arkh. -1996. -Vol. 68, №10. -P.63-65.

426. Rech F., Jppolito M., Cecchi A. et al. Fetal megalosomia: clinical and prognostic value of main risk factors //Minerva Ginecol. -1995. -Vol. 47, №11. -P.487-498.

427. Rech F., Lojodice S., Patella A. Predictive factors of fetal macrosomia //Minerva Gynecol. -1998. -Vol. 50, № 6. -P. 225230.

428. Renila M., Mac-Donald E., Salen N. Standartized method for the determination of human erytroayte membrane adenosite friphosphatases//Ann.Biochem. -1982. -Vol. 124, № 1. -P.19-26.

429. Riches F.M., Watts G.F., Van Bockxmeer F.M. et al. Apolipoprotein B signal peptide and apolipoprotein E genotypes as determinants of the hepatic secretion of VLDL apoB in obese men //J. Lipid Res. -1998. -Vol. 39, №9. -P.1752-1758.

430. Rittmaster R.S., Hirsutism A. //Lancet. -1997. -Vol.349.-P. 191-195.

431. Robertson D.A., Singh B.M., Hale P. Impaired glucose tolerance in obesity is associated with resistance to insulin in multiple aspects of in intermediary metabolism //Diabet. Med. -1989. -№ 6. -P.5-6.

432. Ronnemaa T., Marniemi J., Savolainen M.J. et al. Serum lipids, lipoproteins, and lipid metabolizing enzymes in identical twins discordant for obesity //J. Clin. Endocr. & Metab. -1998. -Vol. 83, №8. -P.2792-2799.

433. R'onquist G., Frithz G., Gunnarsson K., Arvidson G. Decreased erythrocyte cholesterol/phospholipid ratio in untreated patients with essential hypertension //J.Int.Med. -1992. -Vol. 232, №3. -P.247-251.

434. Rosenfield R.L. Ovarian and adrenal function in polycystic ovary syndrome //Endocrin. Metab. Clin. North. Am. -1999. -Vol. 28, №2.-P. 265-293.

435. Rosengren A., Wedel H., Wihelmsen L. Body weight and weight gain during adult life in men in relation to coronary heat disease and mortality. A prospective population study //Eur.Heart.J. -1999. -Vol. 20, №4. -P.269-277.

436. Rossmanith W., Scherbaum W. The Neuroendocrinology of Sex Steroids: Basic knowledge, Clinical Implications Universität Ulm, 6 und 7. //Endocrin. Inf. -1992. -Vol. 16, №2. -P.67-70.

437. Rossner S. Defining success in obesity management //J. Obesity & Relat. Metab. Dis. -1997. -№1. -P.2-4.

438. Ruhaman J., Narayansingh G.V., Roopharinesingh, S. Fetal outcome among obese parturients //Int. J. Gynecol. Obstets. -1990. -Vol. 31, №3. -P.227-236.

439. Saad M.F., Riad-Gabriel M.G., Khan A. et al. Diurnal and ultradian rhythmicity of plasma leptin: effects of gender and adiposity //J. Clin. Endocrin. & Metab. -1998. -Vol. 83, №2. -P.453-459.

440. Samaras K., Campbell L.V. The non-genetic determinants of central adiposity //J. Obesity & Relat. Metab. Dis. -1997. -Vol. 21, №10. -P.839-845.

441. Santos R.F., Nomizo R., Bopsco A. et al. Effect of metformin on insulin-stimulated tyrosine kinase activity of erythrocytes from obese women with normal glucose tolerance. //Diabetes & Metab. -1997. -Vol. 23, №2. -P.143-148.

442. Sanz Paris A.A., Gullar Laborador A.M., Albero Gamboa R. Leptin in the endocrinology of obesity //J. An. Med. Interna. -1999. -VoI.16.-№10. -P.530-540.

443. Schafer-Graf U.M., Dupak J., Vogel M. et al. Hyperinsulinism, neonatal obesity and placental immaturity in infants born to women with one abnormal glucose tolerance test value //J. Perin. Med. -1998. -Vol. 26, №l.-P.27-36.

444. Schindler A.E. Obesity and pregnancy //Zentral.

445. Gynacol. -1998. -Bd. 200, № 5. -S. 241-244.

446. Schwartz R., Teramo K.A. What is the significance of macrosomia? //Diabetes Care. -1999. -Vol. 22, № 7. -P. 1201-1205.

447. Seidell J.C., Flegal K.M. Assessing obesity: classification and epidemiology //Br. Med. Bull. -1997. -Vol. 53. -P. 238-252.

448. Seminara S., Filpo A., La Cauza F. et al. Growth hormone binding protein activity in obese children. //J. Endocrin. Invest. -1998. -Vol. 21, №7. -P.441-444.

449. Shimon J. et al. Metabolic at risk of obesity //J. Clin Endocrinol.-1997.-Vol. 82.-P. 1675-1681.

450. Snehalatha C., Ramachandran A., Satyavani K. et al. Plasma leptin is not associated with insulin resistance and proinsulin in non-diabetic south Asian Indians //Diabetic Med. -1998. -Vol. 15, №6. -P.480-484.

451. Sonka J., Sperl M., Hilgertova J. et al. Pregnancy and obesity. II. Hormonal and metabolic changes. // Cesk. Gynekol. -1991. -Vol. 56, №4. -P. 241-246.

452. Spanderman M.E., Ekhart T.H., Van Eyck J. et al. Latent hemodynamic abnormalities in symptom-free women with a history of preeclampsia//J. Am. Obstet. Gynecol. -2000. -Vol. 70, №1. -P.l-7.

453. Spitzweg C., Joba W., Heufelder A.E. Leptin neue Erkennt - nisse zur Pathogenese der Adipositas //Med. Klinik. -1998. -Bd. 93, №8. -P.478-485.

454. Stahl SM. Neuropharmacology of obesity: my receptors made me eat it.Review. [13 refs] //J. Clin. Psychiatry. -1998. -Vol. 59, №9. -P.447-448.

455. Stane B.A., Quinn P., Stein A.Z. et al. Growth hormone (h GH) in serum of women during the menstrual cycle and during cycles of controlled ovarian hyper stimulation (COH) //Abstr.-Bimingham (ALA). -1990. -P.88-89.

456. Steffens A.B., Strubbe G.H., Balkan B. et al. Neuroendocrine factors regulating blood glucose, plasma FFA and insulin in the development of obesity //Brain. Res. Bull. -1991. -Vol. 27, №3-4. -P.505-510.

457. Steinkempf P.X., Karen R., John E., Scott S.H. Effect of obesity on recombinant follicle-stimulating hormone absorption: subcutaneous versus intramuscular administration //Fertil. Steril. -2003. -Vol. 80, № l.-P. 99-102.

458. Stejskal D., Ruzicka V., Hrubiskova L. et al. Leptin and osobs proston obezitou //Vnitrni.Lekarstvi.-1997.-Vol. 47, №9. -P.555-561.

459. Stephens T.W., Caro J.F. To be lean or not to be lean. Is leptin the answer? //Experim. Clin. Endocrin. Diabetes. -1998. -Vol. 106, №1. -P.1-15.

460. Sugerman H.J. Increased intra-abdominal pressure in obesity letter.// Int. J. Obesity & Relat. Metab. Dis. -1998. -Vol. 22, №11. -P.l 138-1142.

461. Szilagyi A., Feledi E., Claba G., Pejtsik B. Screening for gestational diabetes among obese pregnant women //22-nd Int. Congr.Pathophysiol.Pregnancy, Budapest. Congr.Program and Book Adv.Abstr. -1990. -P.88.

462. Takeuchi T., Tsutsumi O. Basal leptin concentrations in women with normal and dysfunctional ovarian conditions.//J. Gynecol. Obstet.-2000.-V.69.-№2.-P. 127-133.

463. Tan V.V., Veo Y.S. Impaired glucose tolerance in pregnancy is it of consequence //J. Obstet. Gynecol. -1996. -Vol. 36, №31. -P.248-255.

464. Tasaka Y., Yanagisama K., Jwamoto Y. Human plasma leptin in obese subjects and diabetics //J. Endocrine. -1997. -Vol. 44, №5. -P.671-676.

465. Tataranni P.A., Monrol M.B., Dueck C.A. et al. Adiposity, plasma leptin concentration and reproductive function in active and sedentary fetales //Int. Obes. Relat. Metab. Disord. -1997. -Vol. 21, №9. -P.618-821.

466. Taylor A.E., Hubbard J., Anderson E.J. Impact of binge eating on metabolic and leptin dynamics in normal young women //J. Clin. Endocrinol. Metab. -1999. -Vol. 84, №2. -P.428-434.

467. Thadhani R., Wolf M., Karen-Hsu-Blatman B.A., et al. First-trimester sex hormone binding globulin and subsequent gestational diabetes mellitus //Am. J. Obstet. Gynecol. -2003. -Vol. 189, № 1. -P. 171-176.

468. Thomas E., Okuda K., Thomas N. The combination of a depot gonadotropin realeasing hormone agonist and cyclical hormonereplacement therapy for disfunctional uterine bleeding. //Brit. J. Obstet. Gynecol. -1991. -Vol. 98, №11. -P.l 155-1159.

469. Thorburn A.W., Proietto J. Neuropeptides, the hypothalamus and obesity: insights into the central control of body weight Review. [109 refs] //Pathology. -1998. -Vol. 30, №3. -P.229-236.

470. Tropeano G., Barini A., Caroli G. et al. Effects of oral glucose administration on plasma growth hormone levels in women with polycystic ovary syndrome //Fertil. Steril. -1997. -Vol. 68, №6. -P.987-991.

471. Uner A., Kilitcio-Ylu Z., 0' Zcorekci O., Vilmaz S. Normal ve riskli gebelerde anne surumunda probactin tayini //Heseki tipbul. Med. Bull. Haseki. Hosp. -1991. -Vol. 29, №2. -P.l 11-114.

472. Valve R., Heikkinen S., Rissanen A. et al. Synergistic effect of polymorphinisms in uncoupling protein 1 and beta-3-adrenergic receptor genes on basal metabolic rate in obese Finns //Diabetologia. -1998. -Vol. 41, №3. -P.357-361.

473. Van G.L., Vanderkam S., Duysburgh J., De Leeuw J. Endocrine abnormalities related to total and regional fat mass accumulation. //Acta Clin. Belg. -1992. -Vol. 47, №14. -P.37-45.

474. Van G.L., Vertommen J., De Leeuw J. The in vitro oxidizability of lipoprotein particles in obese and non-obese subjects //Altheros clerosis. -1998. -Vol. 137, №1. -P.39-44.

475. Vela S.A., Lavery L.A., Armstrong D.G., Anaim A.A. The effect of increased weight on peak pressures: implications for obesity and diabetic foot pathology //J. Foot & Ankle Surgery. -1998. -Vol. 37, №5. -P.416-420; discussion 448-449.

476. Vicennati V., Calzoni F., Gambineri A. et al. Secretion of major adrenal androgens following ACTH administration in obesewomen with different body fat distribution //Hormone & Metabolic Research. -1998. -Vol. 30, №3. -P.133-136.

477. Vieira D., Luiz E., Zuga M. Obesidade egravidez //J. bras.gynec. -1991. -Vol. 101, №3. -P.51-54.

478. Vuller M.Gr., Burger A.G. Endocrinology and metabolism: hormones and nutsition in obesity and cachexia //Endocrinol. Invest. -1989. -Vol. 13, №6. -P.284-288.

479. Wagy G. Studies on carbohydrate metabolism in physiological pregnancy //Zbl. Gynecol. -1993. -Bd. 115, №1. -S. 4145.

480. Walsh K.M., Adams C., Sinclair A. et al. Influences on adrenaline-induced thermogenesis in obese women and relationship to cardiovascular responses //Clinical.Science. -1998. -Vol. 94, №2. -P.121-127.

481. Wang H., Dudley A.W.Jr., Dupont J. et al. The duration of medium-clain triglyceride feeding determines brush border membrane lipid composition and hydrolase activity in newly weaned rats //J. Nutr. -1996. -Vol. 126, №5. -P.1455-1462.

482. Watkins M.L., Scanlon K.S., Milinare G., Khoury M.J. Is maternal obesity a risk factor for anencephaly and spina bifida //Epidemiology. -1996. -Vol. 7, №5. -P.507-512.

483. Wesche M.F., Wiersinga W.M., Smits N.J. Lean body mass as a determinant of thyroid size //Clinical Endocrinology.-1998. -Vol. 48, №6. -P.701-706.

484. WHO. Prevention and management of the global epidemic of obesity. Report of the WHO Consultation on Obesity (Geneva, 3-5 June, 1997). Geneva: WHO, 1997.

485. Wijeyaratne C.N., Balen A.H., Bartn J.H., Belchetz P.E. Clinical manifestations and insulin resistance (IR) in polycystic ovary syndrome (PCOS) among South Asians and Caucasions: is there a difference? //Clin. Endocrin. -2002. -Vol. 57. -P. 343-350.

486. Wolf A.S., Sterzik K. Obesity significance in adolescence and for reproduction //Zentrabl. Gynakol. -1998. -Bd. 1205.-P. 210-222.

487. Wolfe H. High pre-pregnancy body mass index a maternal-fetal risk factor //N. Eng. J. Med. -1998. -Vol. 338, №3. -P. 191-192.

488. Yamamoto T., Geshi Y., Sasamori Y. et al. Obesity in pregnancy and delivery //Nippon Rinsho. -1995. -Vol. 53. -P. 553-558.

489. Youdas V.T., Dumesic D.A. Polycystic ovary syndrome /Endocrin. Metal. Clin. North. Am. -1997. -Vol. 26, №4. -P.893-912.

490. Yu Clin Chend, Hsii Ai, Gin Alex, Tong Chin. Neuroendocrine mechanisms in the pathophysiology of obesity //Psychiatr. boil, et their. -1990. -№36. -P.26-33.

491. Yu Clin Chend, Hua Hsu Ai, Qin A., Tong Chin. Neuroendocrine mechanisms in the pathophysiology of obesity //J. Phychiatr. biol. et their. -1990. -№36. -P.26-33.

492. Yura S., Ogava Y., Sagawa N. et al. Accelerated puberty and lateon set hypogonadism in fetal transgenic skinny mice overexpressing leptin //J. Clin. Invest. -2000. -Vol. 105, №6. -P.749-755.

493. Zamboni G., Soffiati M., Giavarina D., Tato L. Mineral metabolism in obese children //Acta Paediatr. Scand. -1988. -Vol. 77, №5.-P.741-742.

494. Zelissen P.M., Kopperschaar H.P., Thijssen J.H. PEndorphin and insulin/glucose responses to different meals in obesity //Hormone Res.-1991. -Vol. 36, №1-2. -P.32-35.

495. Zhou W., Olsen I. Gestational weight gain as a predictor of birth and placenta weight according to pre-pregnancy body mass index //Acta. Obstet. Gynecol. Scand. -1997. -Vol. 76, № 4. -P. 300307.

496. Zwiaaner K., Widhalm K., Kerbe B. Relationship between body fat distribution and blood lipids in obese adolescents //Int. J. Obesity. -1990. -Vol. 14, №3. -P.271-277.1. ПАТОГЕНЕЗ ОЖИРЕНИЯ