Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Роль молекулярно-генетических и гормонально-метаболических факторов в формировании метаболического синдрома у женщин с ожирением

На правах рукописи

СМЕТАНИНА Светлана Андреевна

РОЛЬ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ФОРМИРОВАНИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ЖЕНЩИН С ОЖИРЕНИЕМ

14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2ЮКТ2015

7

Я /

Тюмень —2015

005563528

005563528

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант:

Суплотова Людмила Александровна, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Петунина Нина Александровна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии Института профессионального образования, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Демидова Татьяна Юльевна, доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии и диабетологии, государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Смирнова Елена Николаевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии и клинической фармакологии, государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е. А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «16» ноября 2015 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.02 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тюменский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации и на сащ-е www.tyumsma.ru. Автореферат разослан « С^у» 2015 г.

Ученый секретарь диссертационногс

доктор медицинских наук, доцент

Вихарева Лариса Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В настоящее время повсеместно регистрируется прогрессирующий рост распространенности ожирения, достигший масштабов пандемии (WHO, 2014; ВНОК, 2013). По приблизительным оценкам, избыточную массу тела имеют до 70% взрослых, при этом ожирение чаще встречается у женщин (Ng М., 2014; Zera С., 2011). Особую значимость имеет существенный рост числа детей и подростков с ожирением, у которых в последующие годы жизни, а впоследствии и у потомства, высока вероятность ранней манифестации ассоциированных с ожирением осложнений, включая сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания (ВНОК, 2012; WHO, 2009).

Ожирение находится в основе развития многих хронических неинфекционных заболеваний (НИЗ) и является признанным фактором риска преждевременной смертности населения в мире. Тем не менее, до сих пор последствия ожирения для здоровья взрослых, детей и будущих поколений недооцениваются, а из-за отсутствия мониторинга точная распространенность ожирения среди различных групп населения неизвестна (EASD, 2014; WHO, 2013). Увеличение частоты ожирения во всех возрастных и тендерных группах является следствием поведенческих факторов, связанных с нерациональным питанием и низкой физической активностью. Повышение массы тела ассоциировано с гормонально-метаболическими факторами риска, комбинация которых лежит в основе концепции метаболического синдрома (МС). Наличие МС свидетельствует о латентном и длительном формировании нарушений, связанных с высоким сердечно-сосудистым риском в разные периоды жизни человека (Мкртумян А. М., 2012; Alberti К. G., 2006; Reaven, G. М., 2005).

Имеющиеся результаты исследований в женской популяции демонстрируют, что частота метаболических факторов риска и риск смертности от кардиоваскулярной патологии у женщин значительно выше в отличие от мужчин (Мычка В. Б., 2012). В настоящее время усилия здравоохранения во многом направлены на профилактику, раннее выявление и лечение НИЗ у женщин в менопаузальном периоде, среднем и пожилом возрасте. Должного внимания не уделяется другим критическим периодам в жизни женщины: неонатальному, пубертатному, гестационному и репродуктивному. Данные периоды сопровождаются значительными гормонально-метаболическими перестройками в организме. Мало изучены отдаленные последствия отклонений в их физиологическом течении, которые совместно с генетическими особенностями могут ускорять развитие СД2 и сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), а также программировать раннее развитие НИЗ у потомства. В связи с этим важной задачей является определение условий запуска гормонально-метаболических нарушений, лежащих в основе МС, для заблаговременной профилактики клинической манифестации.

На сегодняшний момент наибольшее значение придается клинико-генетическому подходу в диагностике, лечении и профилактике НИЗ с установлением роли молекулярно-генетических факторов в их возникновении при провоцирующем воздействии внешней среды (Дедов И. И., 2012; Баранов

B. С., 2009; Grant R. W., 2009). Выявление генов-кандидатов, лежащих в основе ожирения, а также анализ ассоциаций полиморфных маркёров с различными компонентами МС, расширяет познание биологии энергетического баланса для раннего предотвращения системных осложнений (Povel С. V., 2011; Lindgren,

C. М., 2008). Несмотря на высокий рост распространенности ожирения и МС, до сих пор остаются нерешенными вопросы генетических основ формирования различных клинических вариантов течения МС. Исследования молекулярно-генетических ассоциаций с компонентами МС в русской популяции единичны (Беляева О. Д., 2011; Бирюкова Е. В., 2009).

Исходя из вышеизложенного, выявление у женщин репродуктивного возраста генотип-фенотипических ассоциаций с целью уточнения причин развития различных компонентов метаболического синдрома, представляет новое научное направление, имеющее важное практическое значение для современного здравоохранения.

Настоящее исследование входит в проект, посвященный изучению молекулярно-генетических аспектов в развитии сахарного диабета 2 типа, поддержанный Грантом Фонда Фундаментальных Исследований Российской Федерации (проект № 10-04-01496). Автор выражает глубокую признательность и благодарность доктору биологических наук, профессору Валерию Вячеславовичу Носикову за консультирование по вопросам молекулярной генетики и поддержку в исследовании.

Цель исследования: провести комплексный анализ ассоциаций клинических, гормональных, молекулярно-генетических факторов для выявления закономерностей формирования метаболического синдрома у женщин с ожирением.

Задачи исследования

1. Провести анализ регистрируемой распространенности ожирения за период 2005-2013 гт. на первичном медико-санитарном уровне и фактической его распространенности среди населения Тюменского региона по данным скринингового исследования.

2. Исследовать особенности распространенности ожирения у женщин в различные периоды жизни, включая неонатальный, пубертатный, гестационный и репродуктивный.

3. Изучить роль дополнительных факторов риска в формировании метаболического синдрома и провести комплексную оценку их ассоциаций с гормонально-метаболическими параметрами у женщин с ожирением.

4. Исследовать ассоциации аллелей и генотипов полиморфных маркёров генов PPARG2, AD1POR2, ADIPOQ, KCNJI1, TCF7L2, SLC30A8, CDKAL1, IGFBP2, HHEX/IDE с развитием ожирения у женщин русской популяции.

5. Оценить ассоциации аллелей и генотипов полиморфных маркёров генов PPARG2, ADIPOR2, ADIPOQ, KCNJ11, TCF7L2, SLC30A8, CDKAL1, IGFBP2, HHEXJIDE с нарушениями углеводного и липидного обменов, параметрами артериального давления у женщин русской популяции с ожирением.

6. Изучить ассоциации аллелей и генотипов полиморфных маркёров генов PPARG2, ADIPOR2, ADIPOQ. KCNJ11. TCF7L2, SLC30A8, CDKAL1, IGFBP2, HHEXJIDE с инсулинорезистентностью и функциональной активностью р-клеток поджелудочной железы у женщин русской популяции с ожирением.

7. Определить взаимосвязи аллелей и генотипов полиморфных маркёров генов PPARG2, ADIPOR2, ADIPOQ, KCNJI1, TCF7L2, SLC30A8, CDKAL1, IGFBP2, HHEX/1DE с гормональной активностью жировой ткани у женщин русской популяции с ожирением.

8. Исследовать взаимосвязь полиморфных маркёров генов PPARG2, ADIPOR2, ADIPOQ, KCNJ11, TCF7L2, SLC30A8, CDKAL1, IGFBP2 и HHEXJIDE с нарушениями репродуктивной функции у женщин русской популяции с ожирением.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное многовыборочное исследование особенностей формирования метаболического синдрома у женщин с ожирением в различные периоды жизни, включая неонатальный, пубертатный, гестационный и репродуктивный.

Впервые получены данные о несоответствии более чем в 6 раз регистрируемой на первичном медико-санитарном уровне и фактической распространенности ожирения среди взрослого населения как основного фактора риска метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний.

Впервые получены данные о распространенности чрезмерной патологической прибавки массы тела в зависимости от предгестационного индекса массы тела у каждой третьей беременной, и доказано, что чрезмерная патологическая гестационная прибавка массы тела у женщин имеет отдаленные последствия и повышает риск развития метаболического синдрома.

Установлено, что предгестационный индекс массы тела матери при ожирении 1 степени ассоциирован с макросомией у новорождённых, а при ожирении 2 и 3 степени — с развитием микросомии. Впервые выявлено, что у женщин русской популяции носительство генотипа G/С маркёра rs7756992 гена CDKAL1 повышает риск микросомии у плода в 4,5 раза.

Впервые получены данные, что макросомия при рождении у девочек имеет отдалённые последствия в репродуктивном возрасте и ассоциируется с повышенным риском развития нарушений углеводного обмена, метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа и бесплодия. Мнкросомия при рождении связана с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью у женщин в репродуктивном возрасте.

Получены данные о частоте избыточной массы тела и ожирения у девочек-подростков Тюменского региона, а также определено, что избыточная

масса тела и ожирение с детского/подросткового возраста у женщин наряду с повышением риска метаболического синдрома увеличивает репродуктивные потери. Впервые обнаружено, что генотип Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2 у женщин ассоциирован с избыточной массой тела в детском/подростковом возрасте и с гиперлептинемией.

Впервые установлено, что раннее менархе у женщин в репродуктивном возрасте ассоциировано с гиперлептинемией и гипоадипонектинемией и в три раза повышает риск развития метаболического синдрома. Впервые у женщин русской популяции обнаружены молекулярно-генетические ассоциации между ранним возрастом менархе с генотипами Т/Т маркёра rs7903I46 гена TÇF7L2, генотипа G/A маркёра rs16928751 гена ADIPOR2, генотипа G/G маркёра rsl50129 гена ADIPOQ.

Впервые у женщин русской популяции репродуктивного возраста выявлены ассоциации ожирения с генотипами Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2, G/G и G/T маркёра rs1501299 гена ADIPOQ.

Впервые у женщин русской популяции репродуктивного возраста с нарушениями углеводного обмена установлены ассоциации генотипа С/С маркёра rsl0946398 гена CDKAL1, генотипа Т/Т маркёра rs4402960 гена IGF1B2, генотипа G/G маркёра rsllll875 гена HHEX-IDE; с нарушениями липидного обмена связаны полиморфные генотипы Lys/Lys маркёра rs5219 гена KCNJ11, С/С+С/Т маркёра rsl3266634 гена SLC30A8, Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2, Т/Т маркёра rs4402960 гена IGF1B2; с параметрами артериального давления ассоциированы генотипы Ala/Ala маркёра rsl801282 гена PPARG2 и Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2, аллель А и генотип G/A полиморфного маркёра rs16928751 гена ADIPOR2.

Впервые у женщин русской популяции репродуктивного возраста получены данные о взаимосвязи инсулинорезистентности и функциональной активности р-клеток поджелудочной железы и генотипа Lys/Lys маркёра rs5219 гена KCNJ11, аллеля Т и генотипа Т/Т маркёра rs2241766 гена ADIPOQ, Т/Т маркёра rs4402960 гена IGF1B2, G/A+A/A маркёра rsl6928751 гена ADIPOR2.

Впервые у женщин русской популяции репродуктивного возраста выявлены ассоциации гипоадипонектинемии с генотипами Lys/Lys маркёра rs5219 гена KCNJ11, G/A и G/G маркёра rs16928751 гена ADIPOR2 и С/С маркёра rsl0946398 гена CDKAL1; гиперлегггинемия связана с носительством генотипа Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2.

Впервые у женщин русской популяции репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом установлены ассоциации бесплодия с генотипами Lys/Lys маркёра rs5219 гена KCNJ11 и Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Полученные результаты молекулярно-генетических, гормонально-метаболических и клинических ассоциаций расширяют представления о закономерностях развития компонентов метаболического синдрома у женщин с ожирением в русской популяции.

Результаты исследования являются основой для формирования базы данных полиморфных генетических маркёров, ассоциированных у женщин русской популяции с развитием компонентов метаболического синдрома.

Молекулярно-генетические полиморфные маркёры rs!80J282 гена PPARG2, rsl 6928751 гена ADIPOR2, rs!501299 и rs2241766 гена ADIPOQ, rs52l9 гена KCNJ11, rs7903I46 гена TCF7L2, rsl3266634 гена SLC30A8, rs7756992 и rsl0946398 гена CDKAL1, rs4402960 гена IGFBP2, rsl il 1875 гена HHEXJIDE, которые у женщин русской популяции с ожирением связаны с гормонально-метаболическими нарушениями, рекомендуется определять для формирования группы высокого риска по развитию метаболического синдрома.

Полученные генотип-фенотипические ассоциации следует учитывать для персонифицированной профилактики нарушений репродуктивной функции у женщин с ожирением.

Результаты проведенного исследования репрезентативной выборки населения о распространенности ожирения возможно использовать в качестве исходных данных для мониторинга эпидемиологической ситуации в Тюменской области.

Полученные результаты о дополнительных факторах риска у девочек-подростков и женщин с ожирением могут применяться для формирования группы высокого риска развития метаболического синдрома и репродуктивных нарушений для ранней диагностики и профилактики.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Данные официальной статистики за период с 2005 по 2013 гг., регистрируемые на первичном медико-санитарном уровне, о распространенности ожирения как основного фактора риска метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа среди взрослого населения, не соответствуют его фактической распространенности и, как следствие, документированный диагноз ожирения имеет только один из семи пациентов.

2. Формирование метаболического синдрома у женщин с ожирением имеет закономерности, которые проявляются в критические периоды жизни и ассоциированы с молекулярно-генетическими маркёрами.

3. Развитие метаболического синдрома у женщин русской популяции с ожирением с детского/подросткового возраста имеет молекулярно-генетическую основу и связано с полиморфными маркёрами rs7903146 гена TCF7L2, rsl6928751 гена ADIPOR2 и rsl501299 гена ADIPOQ.

4. Формирование различных компонентов метаболического синдрома у женщин русской популяции в репродуктивном возрасте ассоциировано с полиморфными маркёрами rs52l9 гена KCNJ11, rsl801282 гена PPARG2, rsl3266634 гена SLC30A8, rsl6928751 гена ADIPOR2, rs224l766 гена ADIPOQ, rs10946398 гена CDKAL1, rs4402960 гена IGF1B2 и rsl 111875 гена HHEX-IDE.

5. Формирование нарушений репродуктивной функции у женщин русской популяции с ожирением ассоциировано с полиморфными маркёрами rs52l9 гена KCNJ11 и rs7903146 гена TCF7L2.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу Университетской многопрофильной клиники ГБОУ ВПО Тюменский ГМУ Минздрава России, ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница №1», ГБУЗ «Курганская областная клиническая больница», МУ «Тарко-Салинская центральная районная больница». Полученные данные используются в учебно-педагогической работе кафедры терапии с курсами эндокринологии, функциональной и ультразвуковой диагностики ФПК и ППС, кафедры детских болезней педиатрического факультета ГБОУ ВПО Тюменский ГМУ Минздрава России, кафедры терапии ГБОУ ВПО СурГУ Минздрава России. На основании положений диссертационной работы разработано учебно-методическое пособие «Ожирение и нарушения репродуктивной функции: современные принципы диагностики, лечения и профилактики» (утверждено УМО), издана монография «Причины и закономерности развития метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста с ожирением».

Апробация результатов исследования

Материалы диссертационной работы были представлены и обсуждались на V, VI Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006, 2012); на V Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2008); на IV Всероссийском эндокринологическом конгрессе (Москва, 2009); на V, VI, VII Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2010, 2013, 2015); на IV Региональном форуме «Мать и Дитя» (Екатеринбург, 2010); на VI съезде Российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010); на областной научно-практической конференции «Актуальные проблемы репродуктивного здоровья и неврологии подросткового возраста» (Тюмень, 2010); на областной научно-практической конференции эндокринологов (Курган, 2012, 2014); на Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Тюмень, 2012, 2013, 2014); на областной научно-практической конференции эндокринологов (Челябинск, 2013); на областной научно-практической конференции эндокринологов Уральского федерального округа (Екатеринбург, 2013, 2014, 2015); на Третьем Съезде терапевтов Уральского федерального округа (Екатеринбург, 2014).

Официальная апробация диссертации состоялась на межкафедральной конференции в ГБОУ ВПО Тюменский ГМУ Минздрава России (протокол №1 от «21» апреля 2015 года).

Публикации

Материалы диссертации отражены в 44 публикациях, среди которых 17 статей в журналах, входящих в список изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации. В зарубежных печатных изданиях опубликованы 3 статьи, изданы 1 учебно-методическое пособие, утвержденное УМО, и 1 монография.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 286 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 49 таблицами и 71 рисунком. Список литературы включает 380 наименований, в том числе - 156 отечественных и 224 зарубежных источников. Рукопись выполнена на русском языке.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Работа выполнена на базе ГБОУ ВПО Тюменский ГМУ Минздрава России (ректор, член-корр. РАН И. В. Медведева) в соответствии с положениями Конституции Российской Федерации и Хельсинской Декларации Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей». За период с 2006 по 2013 гг. при условии добровольного информированного согласия обследовано 4250 человек. Протокол исследования одобрен Комитетом по Этике ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава России (от 14.09.2010 г.). Набор пациентов проведен в Университетской многопрофильной клинике ГБОУ ВПО Тюменский ГМУ Минздрава России (главный врач - к.м.н. Р. Н. Багиров), а также ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница № 1» (главный врач - к.м.н. С. Е. Ярцев).

В работе использован метод кросс-секционного многовыборочного исследования. В соответствии с поставленными задачами в структуре исследования выделено три этапа.

Первый этап. Для понимания актуальности и медико-социальной значимости проблемы ожирения как основного фактора риска НИЗ важно иметь представление о его распространенности среди населения.

Для оценки регистрируемой распространенности ожирения на первичном медико-санитарном уровне проведен ретроспективный анализ статистических данных среди взрослого населения г. Тюмени и Тюменской области за период с 2005 по 2013 гг. Источником информации послужили материалы ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава России, основанные на утвержденных федеральных государственных статистических наблюдениях учреждений здравоохранения.

С целью оценки фактической распространенности ожирения проведено одномоментное популяционное исследование населения в возрасте старше 18 лет. Методом случайных чисел с помощью компьютерной программы на основе списков населения поликлиник г. Тюмени сформирована репрезентативная выборка из лиц, подлежащих диспансеризации в соответствии со Статьей 46 Федерального закона от 21.11.2011 года №323-Ф3 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», приказами Министерства здравоохранения Российской Федерации от 03.12.2012 г. № ЮОбн «Об утверждении порядка проведения диспансеризации определенных

групп взрослого населения». Проведен анализ роста и массы тела с оценкой индекса массы тела (ИМТ) согласно классификации ВОЗ (1997). Обследовано 2069 человек, среди которых - 54,4% женщин (п=1126) и 45,6% мужчин (п=943). Средний возраст обследованных составил 39,8 [29,9; 53,4] лет.

Для выявления закономерностей формирования MC у женщин в различные критические периоды жизни, включая неонатальный, пубертатный, гестационный и репродуктивный, проведено проспективное исследование парных выборок «беременная-новорождённый», в которое методом случайных чисел включены 463 женщины, средний возраст 26,0 [22,0; 30,0] лет.

Для оценки распространенности избыточной массы тела и ожирения у девочек в пубертатном периоде осуществлено одномоментное проспективное исследование 718 девочек-подростков, учащихся 6-11 классов средних общеобразовательных школ г. Тюмени, выбранных с помощью таблицы случайных чисел, средний возраст которых составил 15,0 [13,0; 17,0] лет.

Второй этап. Для оценки клинических и гормонально-метаболических показателей у женщин с ожирением в репродуктивном возрасте проведено одномоментное проспективное исследование по типу «случай-контроль» 537 женщин русской популяции от 18 до 45 лет, средний возраст 33,0 [28,0; 37,0] лет, рисунок 1.

Группа сравнения ИМТ 18,5-24,9 кг/м* п=130

Рисунок 1. Схема второго этапа исследования

Согласно критериям включения и исключения сформированы три группы. Группу сравнения составили 130 женщин с окружностью талии <80 см и ИМТ 18,5-24,9 кг/м2, в группу с ожирением включены 175 женщин с ИМТ>30 кг/м2, группу с метаболическим синдромом составили 232 человека, с ОТ>80 см в сочетании с двумя и более параметрами, включая триглицериды >1,7 ммоль/л, липопротеиды высокой плотности<1,29 ммоль/л или лечение ранее диагностированной дислипидемии, АД>130/85 мм рт. ст. или лечение ранее

диагностированной артериальной гипертонии, глюкоза плазмы натощак>5,6 ммоль/л или лечение ранее диагностированного СД2 (IDF, 2005).

Критериями исключения являлись декомпенсированные соматические заболевания, злокачественные новообразования, обострение очагов хронической инфекции, лечение глюкокортикостероидами, беременность и лактация, многоплодная беременность в анамнезе, пациентки с подтвержденным диагнозом «сахарный диабет 1 тип», а также имеющие клинические симптомы вторичного диабета вследствие панкреатита, гемохроматоза и прочих заболеваний.

Третий этап исследования посвящен генотипированию полиморфных маркёров ряда генов-кандидатов инсулинорезистентности и инсулинопении. Проведено обследование 272 женщин русской популяции репродуктивного возраста 18-45 лет, из них группу сравнения составили 93 человека с 0т<80 см и ИМТ 18,5-24,9 кг/м2, группу с ожирением составили 80 человек с ИМТ>30 кг/м2, в группу с МС включено 99 человек. Средний возраст исследуемых женщин составил 33,0 [26,0; 38,0] года. Этническую принадлежность определяли в результате индивидуального опроса с учётом данных о национальной принадлежности до третьего поколения. Проведено определение полиморфных маркёров генов-кандидатов инсулинорезистентности и инсулинопении, которые в различных популяциях продемонстрировали ассоциации с метаболическим синдромом: rsl801282 гена PPARG2, rsl6928751 гена ADIPOR2, rsl501299 и rs2241766 гена ADIPOQ, rs5219 гена KCNJ11, rs7903146 гена TCF7L2, rsl3266634 гена SLC30A8, rs7756992 и rsl0946398 гена CDKAL1, rs4402960 гена IGFBP2, rsl 111875 гена области HHEXJIDE.

Методы исследования

Общеклиническое обследование: анкетирование, сбор жалоб и анамнеза, данных о наследственности, клинический осмотр.

Антропометрическое исследование-, измерение роста и массы тела, ОТ, окружности бедер (ОБ), определение индекса ОТ/ОБ и ИМТ (ВОЗ, 1997). Оценка патологической чрезмерной гестационной прибавки веса проводилась в зависимости от предгестационного ИМТ (ЮМ, 2009) в сроках гестации до 12 недели, на 26-28 неделе и 36-38 неделе. Оценка нарушений питания у доношенных новорождённых проводилась при массе тела при рождении менее 15 перцентиля (микросомия) и более 97 перцентиля (макросомия) согласно критериям ВОЗ (2005). У девочек-подростков избыточная масса тела определялась при ИМТ в пределах 85-97 перцентиля, ожирение диагностировалось при ИМТ>97 перцентиля (Cole T. et al., 2000).

Лабораторное исследование основных и дополнительных компонентов метаболического синдрома проведено в клинико-биохимической лаборатории Университетской многопрофильной клиники ГБОУ ВПО Тюменский ГМУ Минздрава России (заведующая, к.м.н. Южакова Н. Ю.) на полуавтоматическом биохимическом анализаторе CLIMA МС—15 (Россия).

Биохимический анализ параметров венозной крови проведен с использованием фотометрического метода для определения глюкозы, холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВГ1), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), фибриногена и высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ-fo). Определение инсулина, С-пептида, лептина, адипонектина, интерлейкина-6 (IL-6) и фактора некроза опухолей-а (TNF-а) проведено с использованием иммуноферментного анализа.

Для диагностики нарушений углеводного обмена у женщин репродуктивного возраста с ожирением и MC проведён стандартный глюкозо-толерантный тест с нагрузкой 75г глюкозы и определением базальных и стимулированных значений глюкозы, инсулина и С-пептида. У беременных женщин проведен стандартный глюкозо-толерантный тест с нагрузкой 75г глюкозы в сроке гестации 26-28 недель. Оценка состояния углеводного обмена оценивалась с использованием критериев диагностики нарушений углеводного обмена и сахарного диабета ВОЗ (1999). Верификация нарушений липидного обмена у женщин проведена согласно критериям диагностики MC (IDF, 2005).

Инсулинорезистентность и функциональная активность ß-клеток поджелудочной железы определены с использованием индексов НОМА-IR>2,77 и HOMA-ß>180% (Matthews D. R. et al„ 1985).

Молекулярно-генетическое исследование ряда полиморфных маркёров и их обозначения представлены в соответствии с базой данных dbSNP (http://www.ncbi.nlin.nih.gov/snp/). таблица 1.

Таблица 1.

Гены и генетические варианты, включенные в исследование

Ген Локализация Варианты

SLC30A8 ген трансмембранного белка-транспортера ионов цинка тина 8 10q23.33 rsl3266634

PPARG2 ген рецептора, активируемого пролифератором пероксисом типа G2 Зр25 rs!801282

KCNJ11 ген белка Kir 6.2, субъединицы J11, АТФ-зависимого канала транспорта ионов калия 11р15.1 rs5219

TCF7L2 ген ядерного рецептора В-катенина, активатора Wnt — сигнального пути 10q25.3 rs79Q3l46

ADIPOR2 ген рецептора к адипонектину типа 2 12q rsl6928751

ADIPOQ ген белка адипонектина 3q27 rsl 50129 rs22417669

CDKAL1 ген белка, ассоциированного с субъединицей-1 циклинзависимой киназы типа 5 6р22.3 rs7756992 rsl0946398

IGF1B2 ген белка, связывающего мРНК инсулиноподобного фактора роста-2 3q27.2 rs4402960

ННЕХ-ЮЕ ген области НHEX-IDE 10q23.33 rsl 111875

Генотнпирование полиморфных маркёров генов-кандидатов метаболического синдрома биологических образцов замороженной венозной крови проведено на базе лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии Государственного научного центра Российской Федерации «ГосНИИгенетика», г. Москва (руководитель - д.б.н., профессор Носиков В.В.). Идентификация аллелей полиморфных маркёров генов проводилась с использованием полимеразной цепной реакции и дальнейшим расщеплением фрагментов ДНК рестриктазами, электрофоретическим разделением фрагментов ДНК в полиакриламидном или агарозном геле.

Методы статистического анализа

Статистический анализ материала проведен с применением пакета программ Statistica 10, SPSS 13.0. Количественные переменные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения, а также медианы, нижнего и верхнего квартилей в зависимости от характера распределения. Сравнительный анализ двух независимых выборок проведен с помощью t-критерия Стьюдента и U-теста Манна-Уитни. При сравнительном анализе трёх и более независимых выборок использован критерий Краскела-Уоллиса. Сравнительный анализ двух зависимых групп проведен с использованием критерия Уилкоксона. При сравнительном анализе качественных показателей использован метод определения абсолютных и относительных частот, таблиц сопряженности, точного критерия Фишера и критерия %2- Для определения ассоциации переменных использован метод ранговой корреляции Спирмена. Статистический анализ распределения частот аллелей и генотипов проводили с помощью таблиц сопряженности и критерия хи-квадрат (х2)- Вычисления производили с помощью программы «Калькулятор для расчета статистики в исследованиях "случай-контроль"» (http://gen-exp.ru/calculator_or.php). Для описания относительного риска развития заболевания рассчитывали отношение шансов (OR) и 95% доверительный интервал (95% CI). Распределение аллелей и генотипов соответствовало закону Харди-Вайнберга. Для оценки вариабельности распространенности ожирения и СД2 использованы контрольные карты Шухарта. Линейная регрессионная модель определения ожидаемой фактической распространенности ожирения сформирована на основании однофакторного и кластерного анализов. Статистически достоверными учитывались различия при уровне р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Регистрируемая распространенность ожирения за период 2005—2013 гг. на уровне первичной медико-санитарной помощи.

Согласно официальным данным Министерства здравоохранения Российской Федерации, сформированным на основании регистрируемой распространенности ожирения на первичном медико-санитарном уровне, в Тюменской области с 2005 по 2013 гг. был зарегистрирован рост

распространенности ожирения среди взрослого населения в 1,9 раза с 942,6 до 1772,0 чел. на 100 тыс. населения, рисунок 2.

2934,2

2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г. 2010 г. 2011 г. 2012 г. 2013 г. ♦ Ожирение -Сахарный диабет 2 тип

Рисунок 2. Динамика распространенности ожирения и сахарного диабета 2 типа за период 2005 - 2013 гг., зарегистрированная на первичном медико-санитарном уровне среди взрослых Тюменской области на 100 тысяч населения

Несмотря на ассоциацию ожирения и СД2 более чем в 80% случаев, среднее значение распространенности ожирения в Тюменской области (1301,6±275,8 на 100 тыс. населения) ниже в 1,9 раза, чем распространенность СД2 (2465,4±445,2 на 100 тыс. населения), р<0,001.

т3 ходе исследования создана регрессионная модель прогноза фактической распространенности ожирения на 100 тысяч населения, с использованием показателя регистрируемой распространенности СД2 в качестве независимой переменной, которая позволяет оценивать объективность регистрируемой распространенности ожирения среди взрослого населения на первичном медико-санитарном уровне в регионе.

Фактическая распространенность избыточной массы тела и ожирения среди населения г. Тюмени по данным скринингового исследования.

В ходе скринингового исследования распространенности избыточной массы тела и ожирения у лиц в возрасте старше 18 лет с использованием индикаторов ИМТ, рекомендованных ВОЗ для мониторинга, получены результаты, свидетельствующие, что избыточная масса тела и ожирение среди взрослого населения Тюмени определяются в 27,1% и 17,0% случаев соответственно. Таким образом, фактическая распространенность ожирения у взрослых Тюменского региона значительно выше регистрируемой, составляет 17021,3 чел. на 100 тыс. населения. Сопоставляя полученные данные, следует заключить, что фактическая распространенность ожирения среди взрослого населения Тюмени в 6,7 раза превышает регистрируемую на первичном медико-санитарном уровне. Несмотря на высокую медико-социальную значимость ожирения как основного фактора НИЗ, данные официальной статистики не предоставляют истинную информацию о реальной распространённости данного заболевания, что определяет необходимость

принятия мер по улучшению системы сбора данных о распространенности ожирения на первичном медико-санитарном уровне.

Распространенность избыточной массы тела и ожирения у женщин в различные периоды жизни важно оценивать для понимания закономерностей развития метаболического синдрома в последующие годы.

Существенное значение в формировании избыточной массы тела и ожирения имеет возрастной фактор. Риск развития ожирения у женщин повышается в возрасте 30 лет в 2,8 раза (95% С1 1,5-5,2 р<0,001), в возрасте 40 лет - в 11,0 раз ((Ж=10,98 95% С1 6,19-19,50 р<0,001) и максимально увеличивается в возрасте 50 - 59 лет в 15,4 раза (СЖ=Ч5,35 95% СГ 8,61-27,33 р<0,001), рисунок 3, 4.

Рисунок 3. Распространенность избыточной массы тела у женщин в зависимости от возраста по данным скринингового исследования

18-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89

Рисунок- 4. Распространенность ожирения у жешции в зависимости от возраста по данным скринингового исследования

Особую важность имеет рост частоты избыточной массы тела и ожирения у женщин репродуктивного возраста. Выявлено, что практически у каждой второй женщины репродуктивного возраста с 18-29 лег до 40-49 лет происходит рост частоты избыточной массы тела и ожирения с 16,9% до 49,1%. В связи с этим закономерно происходит рост частоты избыточной массы тела и ожирения у беременных. Установлено, что беременность на фоне ожирения наступила у 14,8% женщин, а избыточный вес наблюдался у 26,2% беременных. Таким образом, при наступлении беременности, 41,0% женщин имеют избыточную массу тела и ожирение. Полученные результаты сопоставимы с данными немногочисленных исследований среди беременных, в которых частота ожирения у женщин в гестационном периоде колеблется от 1,8 до 25,3% (Guelinckx I., 2008).

Масса тела зрелого организма программируется на ранних этапах развития и ассоциирована с массой тела матери. В исследовании патологическая масса тела в неонатальном периоде выявлена у каждого четвёртого новорождённого (24,8%), включая микросомию (11,3%) и

макросом и ю (13,5%), рисунок 5.

ОНорма В Микросомин В Макросомин

Рисунок 5. Частота патологической массы тела (макро- и микросомии) у новорождён!! 1,1 X

У женщин с предгестационным ИМТ 30,0-34,9 кг/м2 частота макросомии новорождённых определена чаще (33,3%), чем у женщин с ИМТ 18,5-24,9 кг/м2 в 12,0% (СЖ=6,8 95% С1 2,66-17,56 р <0,001), рисунок 6.

■ Микросомия □ Норма Ш Макросомия

<18,5 18,5-24,9 25,0-29,9 30,0-34,9 35,0-39,9 >40,0

Предгестационный ИМТ, кг/м2

Рисунок 6. Частота патологической массы тела у новорождённых в зависимости от предгестационного ИМТ матери. Примечание: * - р<0,001.

Выявлена положительная ассоциация между предгестационной массой тела матери с ИМТ 18,5-24,9 кг/м2 и массой тела новорождённых (г=0,27, р<0,001), рисунок 7. Напротив, при ожирении обнаружена отрицательная ассоциация предгестационного материнского ИМТ с массой тела детей при рождении (г=-0,48, р=0,004), рисунок 8.

Более высокие средние значения массы тела у новорождённых выявлены от матерей с ожирением 1 степени (3607,4±572,8), чем у детей, матери которых имели предгестационный ИМТ<18,5 кг/м2 (3160,0±404,7) и ИМТ 18,5-24,9 кг/м2 (3365,8±558,6), р=0,03. В исследовании обнаружено, что наличие ожирения 2 и 3 степени у матери связано со снижением длины и массы тела у новорождённых, рисунок 9, 10.

Рисунок 9. Масса тела Рисунок 10. Длина тела

у новорождённых в зависимости от у новорождённых в зависимости от значения предгестационного ИМТ значения предгестационного ИМТ

_матери. Примечание:* - р=0,03.__магери_

Таким образом, выявлены эффекты негативного влияния избыточной жировой ткани матери на развитие плода, вероятно опосредованные через действие материнских факторов, включая инсулин, ИФР и адипоцитокины, а

именно: гиперлептинемию и гипоадипонектинемию, которые наиболее выражены у женщин с ИМТ>35 кг/м'.

В последние годы активно обсуждается гипотеза Barker D. J. et al., (1989) о возможном влиянии неадекватного питания в эмбриональном периоде на повышение восприимчивости человека к отдаленному развитию метаболических нарушений, при этом большинство научных публикаций посвящено влиянию низкой массы тела на риск развития ССЗ в среднем возрасте (WHO, 2013; Palatianou, M. Е., 2014). Долгосрочные последствия микро- и макросомии при рождении на состояние здоровья в различных возрастных и тендерных группах в настоящее время четко не определены.

У женщин репродуктивного возраста макросомия при рождении более характерной оказалась для лиц с метаболическим синдромом (13,9%) в сравнении со здоровыми (5,0%) - р=0,02. У женщин, рождённых с макросомией, установлена ассоциация их массы тела при рождении с гормонально-метаболическими изменениями, в частности, с гипергликемией натощак (г=0,39; р<0,001), снижением функциональной активности ß-клеток поджелудочной железы (г—0,29; р<0,001) и развитием репродуктивных нарушений, включая бесплодие (г=0,36; р<0,001). Получены данные, что макросомия при рождении у женщин в репродуктивном возрасте ассоциируется с риском развития метаболического синдрома (OR=3,l 95% CI 1,23-7,70 р<0,001) и СД2 (OR=2,3 95%, CI 1,16-4,39 р<0,001). У женщин, рождённых с микросомией, обнаружены ассоциации массы тела при рождении с базальным и стимулированным уровнем инсулина (г=0,43; р<0,001 и r=0,46; р<0,001), а также с индексом HOMA-IR (г=0,38; р<0,001).

Выявлено, что наличие у матери генотипа G/G полиморфного маркёра rs7756992 гена CDKAL1 белка, ассоциированного с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимой киназы типа 5, связанного с дисфункцией ß-клеток, в 23,1% связано с риском рождения потомства с низкой массой тела в сравнении с носителями генотипов A/A+A/G (5,7%) и повышением риска микросомии у новорождённого в 4,98 раза (OR=4,98 95%С1 1,03-24,05 р=0,03), что, возможно, объясняется недостаточными эффектами материнских факторов - инсулина и ИФР у лиц с генотипом G/G полиморфного маркёра rs7756992 гена CDKALI, важных для пренатального роста и развития плода.

Период беременности у женщин может являться моментом запуска MC вследствие развития ИР (Schmitt N. M. et al., 2007). Выявлено, что наступление беременности у женщин повышает риск развития ожирения (OR=2,57 95% CI 1,56-4,25 р<0,001) и метаболического синдрома (OR=3,04 95%С1 1,77-5,23 р<0,001), а количество беременностей у женщин в последующем ассоциировано с уровнем гликемии натощак (г=0,32; р<0,001).

Гестационный период является критическим периодом в жизни женщины, который характеризуется значительными изменениями гормонально-метаболических параметров и массы тела. Установлено, что средняя прибавка массы тела у женщин за весь период беременности составила 10,4 [7,0; 14,0] кг от 3,0 до 24,8 кг. Выявлено, что у женщин с ИМТ>30 кг/м2 до

наступления беременности увеличение массы тела в период гестации составило 7,5 [4,3; 10,4] кг, что оказалось достоверно наименьшим в сравнении с беременными, у которых предгестационный ИМТ находился в пределах 18,524,9 кг/м2 и ИМТ 25,0-29,9 кг/м2, р<0,001, рисунок 11.

В настоящее время не существует единого методологического подхода в оценке нормальных значений гестационной прибавки массы тела, что приводит к неадекватной оценке и отсутствию должного внимания к чрезмерной прибавке массы тела у беременных женщин, последствия которой могут быть необратимыми как для матери, так и для ребёнка. Частота патологической чрезмерной гестационной прибавки массы тела у беременных в зависимости от предгестационного ИМТ составила 27,8%.

Обнаружено, что риск развития патологической прибавки массы тела возрастает в 3,9 раза у женщин, имеющих избыточную массу тела (011=3,9 95 %С1 2,35-6,35 р<0,001) и в 5,4 раза у женщин с ожирением (ОЯ=5,4 95%С1 2,9410,07 р<0,001), составляя 43,2% и 51,7% в сравнении с беременными, имеющими нормальную массу тела (16,5%), рисунок 12.

11,1

11,5

10,0

18,5.24.9 25,0-25,9

ПрадгФстацмомшй ММ1 гг/и'

7,5"

0 Ммп

>30.0

1 Меап

— ('5 КШ ВАаэ ,

Пгсвесшдгш,....... ИМТ. а/*2

Рисунок 11. Гестационная прибавка массы тела у женщин в зависимости от предгестационного ИМТ.

Примечание: * - р<0,001.

Рисунок 12. Частота патологической гестационной прибавки массы тела в зависимости от предгестационного ИМТ. Примечание: * - р<0,001.

Остается неясной роль чрезмерной гестационной прибавки веса у женщин в развитии ожирения и метаболических нарушений в последующие годы жизни, как у матери, так и у потомства (ВНОК, 2013). У женщин с ожирением выявлены ассоциации патологической чрезмерной прибавки массы тела со значениями базальной гликемии (г=0,46; р<0,001) и гликемии стимулированной (1=0,49; р<0,001) с 24 по 26 неделю гестации, что позволяет патологическую прибавку массу тела при ожирении отнести к клиническим проявлениям манифестации нарушений углеводного обмена.

Обнаружено, что у женщин в последующие годы жизни чрезмерная

патологическая гестациоиная прибавка массы тела в 8,6 раз повышает риск развития МС (СЖ=8,64 95% С1 3,29-22,7 р<0,001).

Пубертатный период. Последствия метаболических нарушений, связанных с избыточной массой тела и ожирением у матери во время беременности, могут проявляться у потомства с детского и/или подросткового возраста. Избыточная масса тела и ожирение выявлены у 10,8% девочек-подростков в возрасте 12-18 лет, включая избыток массы тела (8,2%) и ожирение (2,6%), что соответствует общероссийским данным - 11,8% и 2,3% (Дедов И.И. с соавт., 2007), рисунок 13.

82.5%__/

ШШ2.6%

ПДсфЩ!мя млс лл теля ПНормальная ¡ляссе tnt ля ЯИябшя кж лиичгы тела Юхцаемк

Рисунок 13. Распространенность избыточной массы тела и ожирения у девочек-подростков Тюменского региона

По данным ВОЗ, избыточная масса тела и ожирение с детского/ подросткового возраста в настоящее время относится к основным факторам, приводящим к преждевременной смерти, что происходит в связи с ранним и быстрым формированием осложнений (Burns Т. L. et al., 2009). Наиболее высокая частота избыточной массы тела с детского/подросткового возраста чаще определена у женщин с ожирением (62,4%) и МС (56,4%), чем в группе сравнения (2,8%), р<0,001. Выявлено, что избыток массы тела с детского/подросткового возраста повышает риск формирования ожирения (OR=55,3 95% С1 16,48-185,60 р<0,001) и МС (OR=44,6 CI 11,87-136,41 р<0,001) в последующие годы жизни.

У женщин в репродуктивном возрасте обнаружены ассоциации между избытком массы тела с детского/подросткового возраста с клиническими и гормонально-метаболическими параметрами, включая массу тела (г=0,50; р<0,001), ОТ (г=0,47; р<0,001), ОБ (г=0,49; р<0,001), ИМТ (г=0,52; р<0,001), патологическую чрезмерную гестационную прибавку массы тела (г=0,38; р<0,001), уровень адипонектина (г=-0,32; р<0,001), лептина (г=0,42; р<0,001), триглицеридов (г=0,25; р<0,001), ЛПВП (г=-0,24; р<0,001), базального инсулина (г=0,29; р<0,001), фибриногена (г=0,28; р<0,001), индекса HOMA-IR (г=0,29; р<0,001), а также формирование СПКЯ (г=0,25; р<0,001).

Выявлены молекулярно-генетические ассоциации у женщин русской популяции с избыточной массой тела с детского/подросткового возраста.

Носители генотипа Т/Т полиморфного маркёра rs7903/46 гена TCF7L2 чаще имели избыточную массу тела в детском/подростковом возрасте (67,7%), чем носители генотипов С/Т (23,3%) и С/С (33,3%), р<0,001. Ген TCF7L2 кодирует транскрипционный фактор, который играет важную роль в эмбриональном развитии органов и тканей, включая адипогенез и развитие поджелудочной железы (Barra G., 2012; Kanazawa А, 2004).

Следует заключить, что у женщин в репродуктивном периоде избыточная масса тела с детского/подросткового возраста связана с носительством генотипа Т/Т гена TCF7L2 и является фактором риска развития ожирения, нарушений репродуктивной функции и метаболических изменений, включающих нарушения секреции адипокинов, дислипидемию, провоспалигельное состояние, гиперинсулинемию, а также снижение чувствительности тканей к инсулину, формирование инсулинорезистентности.

Менархе или первая менструация в жизни женщины является маркёром половой зрелости, а возраст наступления менархе является результатом ответа яичников на гормонально-метаболические изменения в организме. Средний возраст менархе среди подростков составил 12,6±1,1 лет, а раннее менархе определено в 13,4%. Выявлено, что при избыточной массе тела и ожирении менархе наступило раньше в 12,2±1,0 лет, чем у подростков с нормальной массой тела, у которых возраст менархе составил 12,6±1,1 лет, р=0,008, рисунок 14. Обнаружено, что у женщин с МС менархе наступило раньше в возрасте 12,8±1,30 лет, чем в группе сравнения (13,4±1,29) и лиц с ожирением (13,0±1,38), р=0,004, рисунок 15.

5

12,6 12,2»

1 1

масса теля Избы ож нрснж

Ожирение Метаболический синдром

Рисунок 14. Средний возраст наступления менархе у девочек-подростков с избыточной массой тела и ожирением. Примечание: * - р=0,008.

Рисунок 15. Средний возраст наступления менархе у женщин с ожирением и метаболическим синдромом. Примечание: * - р=0,004.

Установлено, что у женщин в репродуктивном периоде ранний возраст менархе повышает риск развития ожирения (011=2,69, 95% С1 1,12-6,49 р<0,001) и МС (ОЯ=3,23, 95% С1 1,34-7,81 р<0,001). Возраст менархе у женщин ассоциирован с уровнем лептина в группе с МС (г=0,27; р<0,001). У женщин с ранним менархе выявлена ассоциация возраста его наступления со

-21 -

стимулированными уровнями гликемии (г=0,33; р<0,001) и С-пептида (г=0,55; р<0,001), а также с содержанием TNF-á (г=0,53; р<0,001).

Выявлены молекулярно-генетические ассоциации полиморфных маркёров rs7903146 гена TCF7L, rsl6928751 гена ADIPOR2 и rsl501299 гена ADIPOQ с ранним возрастом наступления менархе. У лиц с генотипом Т/Т полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L, менархе наступило раньше в возрасте 12,5±1,2 лет, чем у женщин с генотипом С/Т (13,2±1,6 лет), р=0,03. Полученные данные, ассоциированы с уровнем лептина, который оказался выше у лиц с генотипом Т/Т данного полиморфного маркёра, р<0,005.

Обнаружена ассоциация возраста наступления менархе с рисковым генотипом G/A полиморфного маркёра rsl692875l гена ADIPOR2. У гетерозиготных носителей установлен более ранний возраст менархе — 12,2±1,2 лет, чем 13,0±1,4 и 14,5±2,1 лет у гомозиготных носителей (р=0,02), что, по-видимому, связано с влиянием гипоадипонектинемии, учитывая достоверно более низкие значения адипонектина у лиц с генотипом G/A данного полиморфного маркёра, р=0,02.

Более ранний возраст наступления менархе в 12,6±1,3 лет установлен у женщин с носительством генотипа G/G полиморфного маркёра rsl501299 гена ADIPOQ в сравнении с носителями генотипов GÍT и G/G (13,1 ±1,7 и 14,3±1,1 лет соответственно), р<0,001. Следует заключить, что раннее менархе у женщин является клиническим проявлением гормонально-метаболических нарушений, связанных с избыточной жировой тканью в организме, имеет молекулярно-генетическую основу и ассоциировано с риском развития метаболического синдрома в последующие годы жизни.

Молекулярно-генетические ассоциации с ожирением >' женщин русской популяции репродуктивного возраста.

Анализ ассоциаций генотипа Т/Т полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 продемонстрировал, что у носительниц генотипа Т/Т в сравнении с лицами, имеющими генотип С/Г, выявлены более высокие параметры массы тела (96,54±17,17 vs 80,4±24,7 кг, р<0,001), ИМТ (35,92±6,06 vs 30,3±8,8 кг/м2; р<0,001), ОТ (116,42±12,15 vs 90,3±20,2 см, р=0,007), ОБ (116,42±12,15 vj 108,8±17,4 см, р=0,007) и ОТ/ОБ (0,88±0,08 га 0,80±0,10, р<0,001).

Для лиц с генотипом Pro/Ala полиморфного маркёра rsl801282 гена PPARG2 характерны более низкие антропометрические значения массы тела (87,49±21,64 кг), ОТ (96,05± 16,48 см), ОБ (111,54±13,65 см) и ИМТ (32,92±0,09 кг/м2), чем у гомозиготных носителей генотипов Pro/Pro и Ala/Ala, у которых масса тела составила 90,6±22,77 и 87,49±21,64 кг (р=0,02), ОТ - 98,2±17,77 и 119,00±27,62 см (р=0,03), ОБ - 115,7±16,49 и 132,67±41,00 см (р=0,02), ИМТ -33,9±78,22 и 43,57±13,13 кг/м2, р=0,02.

У женщин с генотипами G/G и G/T маркёра rsl501299 гена ADIPOQ выявлены более высокие значения массы тела (90,8±23,4 и 92,1±21,9 кг), чем у носителей генотипа Т/Т данного полиморфного маркёра (77,3±18,8 кг) - р=0,03.

Получены данные, что ожирение у женщин русской популяции репродуктивного возраста связано с генотипами Pro/Pro и Ala/Ala маркёра

rs 180¡282 гена PPARG2, генотипа Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2. генотипов G/G и G/T маркёра rs 1501299 гена ADIPOQ.

Молекулярно-генетические ассоциации с нарушениями углеводного и липидного обменов, параметрами артериального давления у женщин русской популяции с ожирением.

Носительстпо генотипа С/С полиморфного маркёра rs 10946398 гена CDKAL1 ассоциировано с развитием СД2 у женщин (OR=3,57 95% CI 1,0312,39), при этом носительство генотипов А/А+А/С снижает риск развития СД2 (C>R=0,28 95%С1 0,08-0,97, р=0,03).

У лиц с генотипом С/С выявлены более высокие показатели базальной гликемии 6,9 [5,3; 8,3] ммоль/л, чем у носителей генотипов А/А и А/С (5,2 [4,7;6,9] и 5,4 [4,9;6,9] ммоль/л), р=0,04.

К одним из основных критериев МС относится уровень ЛПВП<1,29 ммоль/л. Снижение уровня ЛПВП также характерным оказалось для лиц с генотипом С/С 1,1 [1,0; 1,2] ммоль/л, чем у носителей генотипов А/А и А/С полиморфного маркёра rsl0946398 гена CDKAL1 (1,2 [1,0; 1,4] ммоль/л), р=0,03.

Для лиц с генотипом Т/Т полиморфного маркёра rs4402960 гена IGF1B2 характерны более высокие значения базальной и стимулированной гликемии (6,9 [4,8; 8,8] и 11,5 [5,8; 15,3] ммоль/л), чем у лиц с генотипами G/G и G/T (5,4 [4,8; 7,3] и 5,4 [4,4; 7,7]; 5,2 [4,7; 6,1] и 5,5 [4,4; 6,6] ммоль/л), р<0,05. Кроме того, нами было выявлено, что носительство генотипа Т/Т полиморфного маркёра rs4402960 гена IGF1B2 взаимосвязано с дислигшдемией. Так, у лиц с генотипом Т/Т определены более высокие уровни ХС, ТГ и ЛПНП - 5,9 [5,3; 6,4J, 2,4 [1,9; 3,1] и 3,3 [2,8; 4,1] ммоль/л), чем при носигельстве генотипов G/G (5,2 [4,5; 6,0], 1,4 [0,9;2,1] и 3,0 [2,5; 4,1]) и G/T {5,2 [4,5; 6,1]. 1,2 [0,9; 1,9] и 2,7 [2,0; 3,8] ммоль/л), р<0,01.

Наиболее высокие значения базальной и стимулированной гликемии обнаружены у носителей генотипа G/G полиморфного маркёра rsll 11875 гена области HHEX-IDE, составляющие 8,42 [7,26; 10,32] и 17,05 [11,83; 18,83] ммоль/л, в сравнении с носителями генотипа A/G 5,27 [4,65; 6,62] и 5,36 [4,35; 7,60] ммоль/л, р<0,001.

Носительство генотипов С/С+С/Т полиморфного маркёра rsl3266634 гена SLC30A8 у женщин связано с повышением уровня ЛПНП>2,5 ммоль/л (OR=4,88 95% Cl 1,04-22,81 р=0,03), снижение риска содержания ЛПНП>2,5 ммоль/л выявлено при генотипе Т/Т (QR=0,21 95% CI 0,04-0,96 р=0,03) данного маркёра. На основании чего следует заключить, что полиморфный маркёр rsl3266634 гена SLC30A8 ассоциирован с развитием дислипидемии у женщин русской популяции репродуктивного возраста.

Обнаружена ассоциация генотипа Т/Т полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 с более высокими значениями ЛПНП (3,13[2,79; 4,09] ммоль/л) и с низкой концентрацией ЛПВП (1,14 [1,01; 1,43] ммоль/л), чем у носителей генотипов С/Т (2,65[2,00; 3,12] и 1,30[1,12; 1,62] ммоль/л) и С/С (2,64 [0,81; 2,81] и 1,28 [1,20; 1,95] ммоль/л) данного маркёра, р<0,001.

У лиц с генотипом Lys/Lys маркёра rs5219 гена KCNJ11 риск содержания ЛГ1ВП<1,29 ммоль/л повышен в 2,68 раза (OR=2,68 1,03-6,99 р=0,04). Выявлено, что носители генотипа Lys/Lys имели более высокое содержание ТГ 1,65 [1,28; 2,23] ммоль/л в сравнении с носителями генотипов Glu/Glu и Glu/Lys (1,41 [0,95; 2,08] и 1,17 [0,78; 2,07] ммоль/л), р=0,04. В научной литературе описываются данные, что полиморфный маркёр rs5219 гена KCNJ1I связан с восприимчивостью к ишемической болезни сердца (Reyes S., 2008).

Средний уровень артериального давления был выше у лиц с ожирением (САД 120 [110; 120] мм рт.ст.) и МС (130 [120; 140] мм рт.ст.), чем в группе сравнения (115 [110; 120] мм рт.ст.), р <0,001. Артериальная гипертония обнаружена чаще у женщин с МС в 17,2%, чем в группе с ожирением (6,3%), р<0,001.

Выявлена более высокая частота носительства аляеля А и генотипа G/A полиморфного маркёра rs16928751 гена AD1POR2 в группе с АГ (19,4% и 34,1%), чем у лиц без АГ(10,0% и 17,6%). Выявлено, что носительство аллеля А и генотипа G/A повышает риск развития АГ (OR=2,17 95% CI 1,16-4.07 и OR=2.42 95% CI 1,18-4,94). Напротив, у носителей аллеля G и генотипа G/G риск АГ снижен (OR=Û,46 95% CI 0,25-0,87 и OR=0,40 95% CI 0,20-0,81 р=0,01, рисунок 16.

генотип С/С гемотип С/А ьенотип А/А

а Артериальная гипертония (+) Ш Артериальная гипертония (-)

Рисунок 16. Частота распределения аллелей и генотипов полиморфною маркёра rsI692875l гена AD/POK2 у женщин русской популяции при наличии артериальной гипертонии. Примечание:* - р=0,01.

Значение САД было выше ( 131,98± 18,92 мм рт.ст.) у лиц с генотипом Т/Т полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 в сравнении с показателем САД 124,5±19,8 мм рт.ст. у носителей генотипа С/Т, р=0,03. В некоторых научных работах была показана ассоциация аллеля Г данного маркёра со случаями АГ (Bonnet F., 2013; Wang Y.P., 2013).

У лиц с гомозиготным носительством генотипа Ala/Ala полиморфного маркёра rsl801282 гена PPARG2 выявлены более высокие показатели САД (153,33±30,55 мм рт.ст.) и ДАД (100,00±26,46 мм рт.ст.) в сравнении с

носителями генотипов Pro/Pro (128,3±20,09 и 81,1 ±12.45 мм рт.ст.) и Pro/Ala (129,44± 16,88 и 81,11± 10,57 мм рт.ст.), р=0,03, р<0,001.

Таким образом, у женщин русской популяции с нарушениями углеводного и липидного обменов выявлены ассоциации полиморфных маркёров rs5219 гена KCNJ11. rs7903146 гена TCF7L2, rs 10946398 гена CDKAL. rs 13266634 гена SLC30A8, Ы402960 гена IGFBP2 и rsll 11875 гена области HHEX-IDE. С параметрами артериального давления ассоциированы полиморфные маркёры генов rsl801282 PPARG2, TCF7L2, rsl6928751 гена AD ¡POR 2.

Молекулярно-генетические ассоциации с инсулинорезистентностью и функциональной активностью ß-клеток поджелудочной железы j> женщин русской популяции с ожирением.

В группе сравнения инсулинорезистентность выявлена у 19,5%, у лиц с ожирением в 68,1%, а при MC в 85,8%, р<0,001. Выявлены более высокие значения индекса HOMA-IR (6,28 [3,64; 10,77]) у женщин с генотипом Lys/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11, чем у носителей генотипов Glu/Glu и Glu/Lys (3,84 [2,16; 7,03] и 3,56 [2,27; 5,75]), р=0,03, р=0,008. Носители генотипа Lys/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 имеют повышенный риск развития базальной гиперинсулинемии (OR=3,57 95%С1 1,43-8,95 р=0,005), напротив, у носителей генотипов Glu/Glu+Glu/Lys риск гиперинсулинемии натощак понижен (OR=0,28 95% Cl 1,43-8,95 р=0,005).

Установлено, что индекс HC)MA-ß>180% определён чаще в 34,2% у носителей генотипов G/A+A/A, чем у 18,8% лиц с генотипом G/G полиморфного маркёра rs 16928751 гена ADIPOR2, р=0,04.

Частота аллеля Т полиморфного маркёра rs2241766 гена ADIPOQ в группе с ожирением и ИР составила 94,3% и была выше, чем в группе сравнения (83,7%), р=0.04. Гомозиготное носительство генотипа Т/Т чаще регистрировалось у лиц с ожирением и ИР (94,3%), чем у здоровых (72,1%), р=0,009. У женщин репродуктивного возраста с ожирением и ИР носительство аллеля Т и генотипа Т/Т повышает (OR=3,21 95% Cl 1,01-10,24 р<0,05 и OR=6,39 95% CI 1,32-30,86 р=0,009), а носительство аллеля G и генотипа G/T маркёра rs2241766 гена ADIPOQ снижает риск развития ИР (OR=0,31 95%С1 0,10-0,99 р<0,05 и OR=0,04 95% CI 0,1-0,80 р=0,009).

Носители генотипа Т/Т полиморфного маркёра rs4402960 гена IGFIB2 имели более высокий индекс НОМА-IR, наряду с низким индексом HOMA-ß -7,0 [5,9; 8,9] и 59,1 [37,7; 153,8]%, чем с генотипами G/G и G/T (3,9[2,3; 7,4], 105,3 [53,1; 157,5] и 3,4 [2,2; 4,9], 121,3 [76,3; 170,9], р=0,03, р=0,02.

Таким образом, выявлены ассоциации аллелей и генотипов rs52I9 гена KCNJ11, rs16928751 гена ADIPOR2. rs2241766 гена ADIPOQ, rs4402960 гена IGFBP2 с инсулинорезистентностью и функциональной активностью ß-клеток поджелудочной железы у женщин русской популяции репродуктивного возраста.

Молекулярно-генетические ассоциации с гормональной активностью жировой ткани у женщин русской популяции с ожирением.

Лептин синтезируется белой жировой тканью и повышается с увеличением массы тела (Jensen М. D., 1999). Содержание лептина у женщин было значительно выше при наличии ожирения и MC 48,0 [34,7; 68,3] нг/мл и 34,2 [17,3; 49,3] нг/мл, чем у здоровых 11,0 [3,8; 22,6], р<0,001, рисунок 17.

Адипонектин является самым многочисленным секреторным белком, который образуется адипоцитами. Снижение секреции адипонектина рассматривается в настоящее время как ведущий фактор развития ИР при ожирении (Chandron М., 2003). У женщин с ожирением и MC выявлено снижение уровня адипонектина (8,0 [6,5; 10,0] и 8,0 [5,1; 10,3] мг/мл) в сравнении со здоровыми - 12,2 [10,0; 14,0] мг/мл (р<0,001), рисунок 18.

140 120 С 5 | во с 60 I * ч 20 о 48,0 * -г- 34,2* 11,0 т Т т S „ i i г i I 1 1 12,2* S,8 ^ js.Q

fpytna орвномнн 0»мр«,ив Метаболитами емндроы □ isvs* J »1,. г ру™ с рлаиянкя С«Ч»« MnümnKiHi емпдош й iSVWS

Рисунок 17. Содержание лептина у женщин репродуктивног о возраста с ожирением и метаболическим синдромом. Примечание:* - р<0,001. Рисунок 18. Содержание адипонектина у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом. Примечание: * - р<0,001.

Установлено, что лептин ассоциирован с инсулинорезистетностью и снижением чувствительности тканей к инсулину, о чем свидетельствует положительная связь лептина с индексом HOMA-IR (г=0,29; р<0,001). Увеличение содержания инсулина, особенно его базалыюго значения выше физиологического, сопровождается повышением уровня лептина у женщин с ожирением и MC (г=0,40; р<0,001). Таким образом, лептин оказывает влияние на ИР, повышая её уровень, и способствуя базальной гиперинсулинемии.

В научной литературе обсуждается взаимосвязь лептина с репродуктивной функцией, опосредованной через гипоталамо-гипофизарные структуры, особенно в периоды критического набора жировой ткани, связанные с пубертатным и гестационным периодами, хотя эффекты лептина на регуляцию массы тела в настоящее время остаются неясными (Brook С., 2008).

У женщин с MC уровень лептина связан с избыточной массой тела с детского/подросткового возраста (п=0,41; р<0,001) и с возрастом менархе (г=-0,27; р=0,002). В последующем эффекты лептина проявляются в гестационном периоде во влиянии на прибавку массы тела женщины. Выявлена

положительная ассоциация уровня лептина у женщин с чрезмерной патологической гестационной прибавкой массы тела (г=0,27; р=0,002).

Содержание лептина у женщин русской популяции репродуктивного возраста ассоциировано с молекулярно-генетическими факторами, Установлено, что носители генотипа Т/Т полиморфного маркёра п7903146 гена ТСР7Ь2 имели более высокую концентрацию лептина, составляющую 44,2 [24,95; 64,50] нг/мл, чем носители генотипа С/7", у которых уровень лептина составил 24,3 [10,30; 43,90] нг/мл, р<0,001, рисунок 19.

Рисунок 19. Содержание лептина у женщин русской популяции с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от носительства геногинов полиморфного маркёра п7903146 гена ТСТ7Г2. Примечание:* - р=0,008.

Физиологическая роль адипонектина в настоящее время до конца не изучена, однако, имеется предположение о том, что снижение адипонектина вследствие ожирения или генетических изменений является главным фактором в развитии МС (М^вигау/а У., 2006). Содержание адипонектина отрицательно связано с ИМТ (г=-0,33; р<0,001). При этом адипонектин сыворотки крови у женщин ассоциирован с абдоминальным перераспределением жировой ткани: ОТ (г=-0,36; р<0,001) и ОТ/ОБ (г=-0,32; р<0,001). Выявлено, что частота гипоадипонектинемии значительно повышалась до 32,2% при МС и не отличалась между группой сравнения (5,3%) и женщинами с ожирением (12,7%), р<(),()01. Получены данные, подтверждающие взаимосвязь уровня адипонектина с развитием ИР у женщин с ожирением (г=-0.44; р<0,001).

Поскольку рецепторы к адипонектину обнаружены во многих репродуктивных тканях, в том числе в яичниках, маточных трубах и в эндометрии, предполагается, что адипонектин оказывает влияние на репродуктивную систему (СЬаЬгоПе С. е1 а1„ 2007). Взаимосвязь адипонектина с репродуктивными нарушениями, а также молекулярно-генетическая основа гипоадипонектинемии остаются малоизученными.

Выявлена отрицательная ассоциация содержания адипонектина с нарушениями репродуктивной функции у женщин, включая НМД (г=-0,30; р<0,05), а у женщин с МС выявлена отрицательная ассоциация адипонектина с СПКЯ (г=-0,32; р<0,05) и вторичной аменореей (г=-0,30; р<0,05). У женщин с

Генотип Т/Г Генотип С/Т Генотип С/С

низким уровнем адипонектина значимо повышается частота репродуктивных нарушений. Так, риск развития НМЦ по типу олигоменореи увеличивается в 3,0 раза (OR=2,97 95% CI 1,44-6,12 р<0,001), вторичной аменореи - в 12,2 (OR=12,2 95% CI 2,32-47,0 р<0,001), бесплодия - в 3,0 раза (OR=3,l 95% CI

I,29-7,21 р<0,001).

Выявлены молекулярно-генетические ассоциации содержания адипонектина с полиморфными маркёрами rs5219 гена KCNJ11, rsl6928751 гена ADIPOR2 и rsl0946398 гена CDKAL1 у женщин русской популяции с ожирением. Гомозиготное носительство генотипа Lys/Lys чаще определялось при гипоадипонектинемии (27,7%), чем у лиц с нормальной концентрацией адипонектина (11,0%), р=0,03. Для гетерозиготных носителей генотипа Glu/Lys обнаружено более высокое содержание адипонектина, составляющее 9,30 [6,10; 12,20] мг/мл, по сравнению с гомозиготными носителями генотипов Glu/Glu и Lys/Lys (8 ,0 [6,0; 9,5] и 6,0 [5,0; 10,0] мг/мл), р-0,02.

Носители генотипов G/G и G/A полиморфного маркёра rsl6928751 гена AD1POR2 имели достоверно более низкие концентрации адипонектина (8,2 [6,0;

II,3] и 8,0 [5,0; 10,5] мг/мл) в сравнении с гомозиготными носителями генотипа А/А, у которых уровень адипонектина составил 15,0 [14,6; 20,8] мг/мл, р<0,001. Более низкий уровень адипонектина характерен для лиц с генотипом С/С полиморфного маркёра rsl0946398 гена CDKAL1, составляющий 7,5 [5,5;9,0] мг/мл в сравнении с носителями генотипов А/А 8,0 [5,9;10,0] мг/мл и А/С 10,1 [8,0; 13,3] мг/мл, р=0,001.

Следовательно, такие гормоны жировой ткани, как лептин и адипонектин оказывают прямое и опосредованное действие на развитие метаболических нарушений у женщин репродуктивного возраста, эффекты лептина и адипонектина проявляются в периоды критического набора жировой ткани, включая пубертатный и гестационный. В основе нарушений секреции лептина и адипонектина находятся молекулярно-генетические факторы, ассоциированные при гиперлептинемии с полиморфным маркёром rs7903146 гена TCF7L2, при гипоадипонектинемии - с полиморфными маркёрами rs5219 гена KCNJ1I, rsl6928751 гена AD1POR2 и rs10946398 гена CDKAL.

Молекулярно-генетические ассоциации с нарушениями репродуктивной функции у женщин русской популяции с ожирением.

В основе репродуктивных нарушений у женщин с ожирением в исследованиях продемонстрирована роль инсулинорезистентности и гормонально-метаболических изменений, которые могут иметь молекулярно-генетическую основу (Lin L., 2014; Mlinar В. et al., 2007). У лиц с метаболическим синдромом чаще, чем в группе сравнения регистрировались нарушения репродуктивной функции, включая СПКЯ (11,8% и 3,9%, р=0,03), НМЦ по типу олигоменореи (43,3% и 12,3%, р<0,001), вторичную аменорею (9,1% и 0%, р=0,002) и бесплодие (22,1% и 5,4%, р<0,001) первичное (8,7% и 0%, р=0,002) и вторичное (13,4% и 5,4%, р=0,04).

У женщин с ожирением из нарушений репродуктивной функции чаще, чем в группе сравнения выявлялись нарушения менструального цикла по типу

олигоменореи (32,6% и 12,3%, р<0,001) и вторичная аменорея (4,3% и 0%, р=0,03). Различий в частоте репродуктивных нарушений между группами с ожирением и МС не было обнаружено.

В исследовании у лиц с генотипом Lys/Lys полиморфного маркёра г.ч5219 гена KCNJ11 чаще регистрировались НМЦ по типу олигоменореи (64,3%) в сравнении с генотипом Glu/Lys, у носительниц которого частота олигоменореи составила 33,9%, р=0,04. Бесплодие чаще регистрировалось у 33,0% женщин с генотипом Lys/Lys, чем у носительниц генотипа Glu/Lys (27,8%), р<0,001. Выявлено, что носительство генотипа Lys/Lys данного маркёра у женщин репродуктивного возраста при ожирении и МС повышает риск развития бесплодия в 5,0 раз (OR=4,94 95%С1 1,46-16,73 р<0,001), у лиц с генотипом Glu/Lys риск развития бесплодия снижен (OR=0,27 95%С1 0,09-0,83).

Транскрипционный фактор, кодируемый геном TCF7L2, представлен практически во всех органах и тканях, с максимальной экспрессией в поджелудочной железе, печени, жировой ткани, в головном мозге, а также в яичниках (Shen W. J., 2014). Установлено, что для носительниц генотипа Т/Т характерны репродуктивные нарушения, проявляющиеся клинически НМЦ по типу олигоменореи (53,3%) в сравнении с лицами, имеющими генотип С/Т данного полиморфного маркёра, у которых частота олигоменореи определена в 25,6%, р=0,04. Бесплодие выявлено у 30% женщин с генотипом Т/Т данного полиморфного маркёра и не обнаружено у носителей генотипов С/Т и С/С, р<0,001. При этом достоверно чаще диагностировано вторичное бесплодие в 23,3%, р=0,003. Следует заключить, что у женщин русской популяции с ожирением выявлены молекулярно-генетические ассоциации полиморфных маркёров rs5219 гена KCNJl I и rs7903146 гена TCF7L2 с развитием нарушений репродуктивной функции.

ВЫВОДЫ

1. Распространенность ожирения среди взрослого населения Тюменской области, по данным официальной статистики первичного медико-санитарного уровня, за период 2005-2013 гг. возросла в 1,9 раза с 942,6 чел. до 1772,0 чел. на 100 тысяч населения (р<0,001). Фактическая распространенность ожирения среди взрослых, по результатам скринингового исследования, в 6,7 раза превышает регистрируемую и составляет 17021,3 человек на 100 тысяч населения.

2. Частота ожирения у женщин в предгестационпом периоде составляет 14,8%. Патологическая чрезмерная гестационная прибавка массы тела регистрируется у каждой третьей женщины и в 5,4 раза чаще встречается у лиц с ожирением (51,7%), повышая риск развития метаболического синдрома у женщин в последующие годы жизни (OR=8,6, р<0,()01).

3. Частота патологической массы тела у новорождённых регистрируется в 24,8%, включая макросомию (13,5%) и микросомию (11,3%). Развитие макросомии у новорождённых повышается в 6,8 раза (OR=6,8, р<0,001) у женщин с ожирением 1 степени. Рождение с макросомией у женщин в последующие годы имеет отдаленные последствия для здоровья и повышает

риск формирования метаболического синдрома (OR=3,l, р<0,001). При ожирении 2 и 3 степени масса тела матери оказывает негативное влияние на массу тела новорождённых (г=-0,48; р=0,004). Выявлено, что носительство генотипа G/G полиморфного маркёра rs77S6992 гена CDKAL1 у матери повышает риск развития микросомии у плода в 4,5 раза (OR=4,52, р=0,01). Микросомия при рождении у женщин в последующие годы ассоциирована с гиперинсулинемией (r=0,46; р=0,01), а также с инсулинорезистентностью (г=0,38; р=0,01).

4. Частота избыточной массы тела и ожирения у девочек-подростков 1218 лет в Тюменском регионе составляет 8,2% и 2,6% соответственно. Установлено, что у женщин репродуктивного возраста избыточная масса тела с детского/подросткового возраста является фактором риска развития ожирения (OR=55,3, р<0,001) и метаболического синдрома (OR=44,6, р<0,001), ассоциирована с развитием синдрома поликистозных яичников (г=0,25; р<0,001) и с гормонально-метаболическими изменениями, включая нарушения секреции лептина (г=0,42; р<0,001), адипонектина (г=-0,32; р<0,001), дислипидемию (i=0,25; р<0,001), гиперинсулинемию (г=0,29; р<0,001), инсулинорезистентность (г=0,29; р<0,001). Избыточная масса тела с детского/подросткового возраста у женщин ассоциирована с носительством генотипа Т/Т(67,7%) полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 (р<0,001).

5. Средний возраст наступления менархе среди подростков Тюменского региона составил 12,6±1,1 лет, при этом раннее менархе выявлено в 13,4%. У девочек с избыточной массой тела и ожирением менархе наступило раньше в возрасте 12,2±1,0 лет в сравнении с подростками, имеющими нормальную массу тела (12,7±1,1), р=0,008. Установлено, что у женщин в репродуктивном возрасте с ранним возрастом менархе связано с развитием ожирения (OR=2,69, р<0,001) и МС (OR=3,23, р<0,001). Возраст менархе у женщин ассоциирован с уровнем лептина (г=0,27; р<0,05) и носительством генотипа Т/Т полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2, уровнем адипонектина и носительством генотипа G/G полиморфного маркёра rsl501299 гена ADIPOQ и генотипа G/A полиморфного маркёра rsl6928751 гена ADIPOR2.

6. Ожирение у женщин русской популяции ассоциировано с носительством генотипов Pro/Pro и Ala/Ala маркёра rsl801282 гена PPARG2 (р<0,001), генотипа Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2 (р<0,001), а также генотипов G/G и G/T маркёра rsl501299 гена ADIPOQ (р=0,03).

7. Нарушения углеводного обмена у женщин русской популяции с ожирением ассоциированы с генотипом С/С полиморфного маркёра rsl0946398 гена CDKAL1, при котором риск развития СД2 повышен (OR=3,57, р=0,03); с генотипом Т/Т полиморфного маркёра rs4402960 гена IGF1B2 и генотипом G/G полиморфного маркёра rsl 111875 гена области HHEX-IDE, при носительстве которых выявлены более высокие значения базальной и стимулированной гликемии (р<0,001).

8. С нарушениями липидного обмена у женщин русской популяции с ожирением связано носительство генотипов С/С+С/Т полиморфного маркёра

rsI3266634 гена SLC30A8, при котором повышается риск содержания ЛПНП>2,5 ммоль/л (OR=4,88, р=0,03); носительство генотипа Т/Т полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 связано с более высокими значениями ЛПНП и с низкой концентрацией ЛПВП, чем у носителей генотипов С/Т и С/С (р<0,001); носительство генотипа Lys/Lys маркёра rs5219 гена KCNJ11, ассоциировано со снижением ЛПВП<1,29 ммоль/л (OR=2,68, р=0,04); носительство генотипа Т/Т полиморфного маркёра rs4402960 гена IGF1B2 связано с более высокими уровнями холестерина, триглицеридов и ЛПНП (р<0,05). С параметрами артериального давления у женщин русской популяции с ожирением ассоциированы генотип Ala/Ala полиморфного маркёра rsl80I282 гена PPARG2, генотип Т/Т полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2, аллель А и генотип G/A полиморфного маркёра rsl6928751 гена ADIPOR2.

9. У женщин русской популяции с ожирением выявлены ассоциации инсулинорезистентности и функциональной активности Р-клеток поджелудочной железы с генотипом Lys/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11, носительство которого повышает риск базальной гиперинсулинемии (OR=3,57, р=0,005). Напротив, у носителей генотипов Glu/Glu+Glu/Lys риск базальной гиперинсулинемии понижен (СЖ=0,28, р=0,005); носительство аллеля Т и генотип Т/Т полиморфного маркёра rs2241766 гена ADIPOQ повышает (OR=3,21, р<0,05 и OR=6,39, р=0,009), а аллеля G и генотипа G/T снижает риск развития инсулинорезистентности (СЖ=0,31, р<0,05 и OR=0,04, р=0,009); индекс НОМА-Р>180% встречался чаще в 34,2% у носителей генотипов G/A+A/A, чем у 18,8% лиц с генотипом G/G полиморфного маркёра rs¡6928751 гена ADIPOR2 (р=0,04). Носители генотипа Т/Т полиморфного маркёра rs4402960 гена IGF1B2 имели более высокий индекс НОМА-IR, наряду с низким индексом НОМА-р, чем лица с генотипами G/G и G/T (р=0,03, р=0,02).

10. С гнперлептинемией у женщин русской популяции с ожирением ассоциировано носительство генотипа Т/Т полиморфного маркёра rs7903146 гена TCF7L2 (р<0,001). С гипоадипонектинемией в 27,7% связано носительство генотипа Lys/Lys полиморфного маркёра rs5219 гена KCNJ11 (р=0,03), а также гипоадипонектинемия характерна для лиц с генотипами С/С полиморфного маркёра rsl0946398 гена CDKAL1 (р=0,001), G/G и G/A полиморфного маркёра rsl6928751 гена ADIPOR2 (р<0,001).

11. С нарушениями репродуктивной функции и развитием бесплодия у женщин русской популяции с ожирением ассоциировано носительство генотипа Lys/Lys полиморфного маркёра гена KCNJ11, при котором риск развития бесплодия повышается в 4,9 раза (OR=4,94, р<0,001), напротив, у лиц с генотипом Glu/Lys риск бесплодия снижен (OR=0,27, р<0,001). Генотип Т/Т полиморфного маркёра rs7903l46 гена TCF7L2 связан с повышением частоты нарушений менструального цикла по типу олнгоменореи (53,3%) и бесплодия (30%), в сравнении с лицами, имеющими генотип С/Т и С/С данного полиморфного маркёра (р=0,04, р<0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с несоответствием регистрируемой и фактической распространённости, ожирения, вследствие чего отмечается недооценка медико-социальной значимости ожирения, органам управления здравоохранения на уровне первичного медико-социального звена необходимо усилить контроль над регистрацией избыточной массы тела и ожирения в медицинской и отчётной документации.

2. Органам здравоохранения предложена регрессионная модель прогноза фактической распространенности ожирения на 100 тысяч населения с использованием показателя регистрируемой распространенности СД2, которая позволяет оценивать объективность регистрируемой распространенности ожирения среди взрослого населения на первичном медико-санитарном уровне.

3. Профилактика гормонально-метаболических и репродуктивных нарушений, ассоциированных с ожирением среди населения, должна проводиться у девочек с детского/подросткового возраста, а также у женщин репродуктивного возраста — в период планирования беременности.

4. На уровне первичного медико-санитарного звена оценка допустимой прибавки массы тела женщины в гестационный период должна проводиться индивидуально в зависимости от предгестационного индекса массы тела с обязательной регистрацией целевых значений в карте беременной при первом посещении женской консультации и при последующем динамическом наблюдении, составляя до 11,0 кг для женщин с предгестационным ИМТ>25 кг/м" и до 9,0 кг с ИМТ>30 кг/м2 соответственно.

5. К критериям для формирования группы высокого риска по развитию метаболического синдрома у женщин в репродуктивном возрасте относятся предгестационный ИМТ>25 кг/м2 у матери, макро- или микросомия при рождении, ранний возраст менархе, избыточная масса тела с детского/подросткового возраста и чрезмерная патологическая гестационная прибавка массы тела.

6. Для ранней диагностики и профилактики метаболического синдрома и его осложнений у лиц из группы высокого риска рекомендовано определение генотипов Т/Т маркёра rs7903146 гена TCF7L2, Lys/Lys маркёра rs52¡9 гена KCNJ11, G/A маркёра rsl6928751 гена ADIPOR2, G/G маркёра rsl501299 и Т/Т маркёра rs2241766 гена ADIPOQ, Pro/Pro и Ala/Ala маркёра rsl801282 гена PPARG2, С/С+С/Т маркёра rsl3266634 гена SLC30A8, С/С rsl0946398 гена CDKAL1, Т/Т маркёра rs4402960 гена IGF1B2 и G/G маркёра rsl 111875 гена HHEX-IDE.

8. Создание новых молекулярно-генетических подходов в ранней персонифицированной диагностике и профилактике осложнений ожирения в последующем могут послужить основой для формирования базы данных и прогнозирования социально-значимых заболеваний в регионе.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Суплотова, Л. А. Распространенность избытка веса и ожирения у детей и подростков 7-12 лет среди коренного и пришлого населения в условиях Крайнего Севера / Л. А. Суплотова, С. А. Сметанина, Н. А. Новаковская // Медицинская наука и образование Урала. - 2005. - № 1. - С. 62 - 63.

2. Суплотова, Л. А. Распространенность нарушений питания у женщин репродуктивного возраста пришлого и коренного населения Крайнего Севера в 1994-2004 гг. / Л. А. Суплотова, С. А. Сметанина, Н. А. Новаковская // Медицинская наука и образование Урала. - 2005. - № 5. -С. 37-38.

3. Суплотова, Л. А. Эпидемиология избытка веса и ожирения у детей в возрасте от 9-12 лет на юге Тюменской области / Л. А. Суплотова, С. А. Сметанина, Н. А. Новаковская // Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии». -Москва. - 2006. - С. 644.

4. Суплотова, Л. А. Эпидемиология избытка веса и ожирения у женщин репродуктивного возраста юга и севера Тюменской области / Л. А. Суплотова, С. А. Сметанина, Н. А. Новаковская // Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии». — Москва. - 2006. — С. 645.

5. Дедов, И. И. Ожирение у подростков в России / И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко, С. А. Бутрова, Л. В. Савельева, О. В. Бодавели, Т. А. Буйдина, М. В. Вихарева, В. А. Воробьева, Р. М. Есаян, И. О. Зайкова, К. А. Камшилова, Н. Г. Киселева, М. А. Коваренко, Е. Г. Михайлова, У. С. Ооржак, В. Н. Панфилова, Е. Ю. Пьянкова, С. А. Сметанина, Н. Е. Сергеева, Л. А. Суплотова, Т. Е. Таранушенко, Н. Е. Харитонова, Т. В. Чеботникова, И. Ю. Черняк, И. Г. Шалённая, М. Е. Яновская // Ожирение и метаболизм. - 2006. - № 4. - С. 30 - 34.

6. Сметанина, С. А. Распространенность избытка веса ожирения и нарушений репродуктивной функции в женской популяции в условиях Крайнего Севера / С. А. Сметанина, Л. А. Суплотова, Н. А. Новаковская // Материалы Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство. Урал - 2007»,- 2007. - С. 21 - 22.

7. Суплотова, Л. А. Распространенность избыточной массы тела, ожирения, метаболического синдрома и его компонентов в женской популяции Крайнего Севера /Л. А. Суплотова, С. А. Сметанина, Н. А. Новаковская, Н. В. Плотников // Медицинская наука и образование Урала. - Тюмень. - 2008. - № 6 (56). - С. 23 - 26.

8. Суплотова, Л. А. Влияние избыточной массы тела на развитие репродуктивных нарушений у женщин Крайнего Севера / Л. А. Суплотова, С. А. Сметанина, Н. А. Новаковская // Материалы V Терапевтического форума. — Тюмень. — 2008. — С. 62 — 63.

9. Суплотова, Л. А. Клинико-биохимические особенности метаболического

синдрома у женщин, проживающих на Крайнем Севере / JI. А. Суплотова, С. А. Сметанина, Н. А. Новаковская // Материалы V Терапевтического форума. «Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». - Тюмень. - 2008. - С. 63.

10. Суплотова, Л. А. Распространенность ожирения и метаболического синдрома в различные возрастные периоды у коренных и некоренных женщин Крайнего Севера / Л. А. Суплотова, С. А. Сметанина, Н. А. Новаковская, Н. В. Плотников // Материалы III Сибирского съезда эндокринологов. - Красноярск. - 2009. - С. 153 - 155.

11. Суплотова, Л. А. Инсулинорезистентность и функциональная активность бета-клеток поджелудочной железы у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом / Л. А. Суплотова, С. А. Сметанина, Н. А. Новаковская // Материалы IV Всероссийского эндокринологического конгресса. - Москва. - 2009. - С. 164.

12. Суплотова, Л. А. Диагностическая ценность основных компонентов метаболического синдрома у коренных и некоренных женщин в условиях Крайнего Севера / Л. А. Суплотова, С. А. Сметанина, Н. А. Новаковская // Материалы IV Всероссийского эндокринологического конгресса. -Москва. - 2009. - С. 165.

13. Суплотова, Л. А. Ожирение и нарушения репродуктивной функции: современные принципы диагностики, лечения и профилактики / Л. А. Суплотова, С. А. Сметанина И Учебное пособие. - Тюмень. - 2009. - 72 с.

14. Сметанина, С. А. Распространенность нарушений углеводного обмена у женщин в период гестации / С. А. Сметанина, Л. А. Суплотова, Н. А. Новаковская // Материалы V Всероссийского диабетологического конгресса. - Москва. - 2010. - С. 462.

15. Сметанина, С. А. Влияние метаболических нарушений на репродуктивную функцию женщин с ожирением / С. А. Сметанина, Л. А. Суплотова, Н. А. Новаковская // Материалы V Всероссийского диабетологического конгресса. - Москва. - 2010. - С. 461.

16. Потапов, В. А. Достижения и перспективы молекулярной генетики сахарного диабета типа 2 / В. А. Потапов, Д. А. Чистяков, А. А. Железнякова, С. А. Сметанина, Л. А. Суплотова, М. В. Шестакова, В. В. Носиков // Материалы V Всероссийского диабетологического конгресса. -Москва. - 2010. - С. 85.

17. Суплотова, Л. А. Эпидемиология нарушений питания у женщин Крайнего Севера / Л. А. Суплотова, С А. Сметанина, Н. А. Новаковская // Материалы международной научно-практической конференции «Фундаментальные и клинические аспекты охраны здоровья человека на Севере». - Сургут. - 2010. - С. 409 - 412.

18. Сметанина, С. А. Ассоциация полиморфного маркёра Glu23Lys гена KCNJ11 с развитием метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста Тюменской области / С. А. Сметанина, Л. А.

Суплотова, В. А. Потапов, В. В. Носиков // Материалы Всероссийского конгресса «Человек и лекарство. Урал - 2010». — Тюмень. - С. 136.

19. Сметанина, С. А. Клинико-патогенетические аспекты нарушений репродуктивной функции у женщин с ожирением и метаболическим синдромом / С. А. Сметанина, Л. А. Суплотова // IV Региональный научный Форум «Мать и Дитя». - Екатеринбург. - 2011. - С. 270 - 271.

20. Суплотова, JI. А. Провоспалительные и протромботические факторы у женщин репродуктивного возраста с ожирением и метаболическим синдромом / Л. А. Суплотова, С. А. Сметанина, Н. В. Плотников // Вестник Ивановской медицинской академии. - Иваново. - 2011. - Том 16.-С. 28-30.

21. Суплотова, Л. А. Распространенность метаболического синдрома и его компонентов у женщин Крайнего Севера различных этнических групп / Л. А. Суплотова, С. А. Сметанина, Н. А. Новаковская // Ожирение н метаболизм. - 2011. - № 2 (27). - С. 48 - 51.

22. Сметанина, С. А. Клинические проявления инсулинорезистентности у женщин репродуктивного возраста с метаболическим синдромом / С. А. Сметанина, Л. А. Суплотова, Н. В. Плотников // Сборник статей, посвященный 25-летию ФПК и ППС ТюмГМА. - Тюмень. - 2011. - С. 86 -87.

23. Сметанина, С. А. Взаимосвязь факторов системного воспаления с репродуктивными нарушениями у женщин с ожирением и метаболическим синдромом / С. А. Сметанина, Л. А. Суплотова, Н. В. Плотников // Бюллетень Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. Приложение, май 2011. - Санкт-Петербург. - 2011. - С. 81.

24. Потапов, В. А. Полиморфные маркёры rs!2255372 и rsl3266634 генов TCF7L2 и SLC30A8 связанные с развитием сахарного диабета типа 2 в русской популяции / В. А. Потапов, М. Н. Шамхалова, С. А. Сметанина, Л. Н. Бельчикова, Л. А. Суплотова, М. В. Шестакова, В. В. Носиков // Генетика. - Москва. - 2010. - Том 46. - № 8. - С. 1123 - 1231.

25. Chistiakov, D. A. A WFS1 haplotype consisting of the minor alleles of rs752854, rsl0010I31 and rs734312 shows a protective role against type 2 diabetes in Russian patients / D. A Chistiakov, D. S. Khodyrev, S. A. Smetanina, L. N. Bel'chikova, L. A. Suplotova, V. V. Nosikov // Rev. Diabetes. Stud. - 2010. - Vol. 7 (4). - P. 285 - 292.

26. Суплотова, Л. А. Распространенность ожирения, патологической прибавки веса и метаболического синдрома у женщин Тюменской области в период гестации / Л. А. Суплотова, С. А. Сметанина, Н. А. Новаковская // Ожирение и метаболизм. - 2011. - № 4 (29). - С. 31 - 35.

27. Chistiakov, D. A. The carriage of risk variants of CDKALI impairs beta-cell function in both diabetic and non-diabetic patients and reduces response to non-sulfonylurea and sulfonylurea agonists of the pancreatic KATP channel/ D. A. Chistiakov, V. A. Potapov, V. V. Nosikov, S. A. Smetanina, L. N. Bel'Chikova,

L. A. Suplotova // Acta Diabetoi. - 2011. - Vol. 3 (48). - P. 227 - 235.

28. Суплотова, Л. А. Влияние молекулярно-генетических факторов на развитие метаболических нарушений при ожирении и инсулинорезистентности у женщин русской популяции Западной Сибири / Л. А. Суплотова, С. А. Сметанина, Н. В. Плотников // Материалы VI Всероссийского конгресса эндокринологов. - Москва. - 2012. - С. 15.

29. Сметанина, С. А. Влияние гипоадипонектинемии на развитие метаболических и репродуктивных нарушений у женщин с ожирением / С. А. Сметанина, Л. А. Суплотова, Н. В. Плотников // Материалы VI Всероссийского конгресса эндокринологов. - Москва. - 2012. - С. 298.

30. Chistiakov, D. A. The rs11705701 G>A polymorphism of IGF2BP2 is assotiated with IGF2BP2 mRNA and protein levels in the visceral adipose tissue - a link to type 2 diabetes susceptibility / D. A. Chistiakov, A. G. Nikitin,

A. Smetanina, L. N. Bel'chikova, L. A. Suplotova, M. V. Shestakova, V. V. Nosikov // Rev. Diabet. Stud. - 2012. - Vol. 9 (2-3). - P. 112 - 122.

31. Суплотова, Л. А. Клинико-метаболические и молекулярно-генетические ассоциации у женщин репродуктивного возраста при инсулинорезистентности, ожирении и метаболическом синдроме / Л. А. Суплотова, С. А. Сметанина, Н. В. Плотников, К. А. Мурычева // Медицинская наука и образование Урала. - Тюмень. - 2013. - № 2 (74). - С. 84 - 87.

32. Сметанина, С. А. Значение адипонектина как фактора риска инсулинорезистентности и метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста / С. А. Сметанина, Л. А. Суплотова, Н. В. Плотников // Клиническая больница. - 2013. - №1 (4). - С. 242.

33. Суплотова, Л. А. Влияние массы тела на течение гестационного и родового периодов у женщин Крайнего Севера Тюменской области / Л. А. Суплотова, С:. А. Сметанина, Н. А. Новаковская // Лечение и профилакти ка. - 2013. - № 2 (6). - С. 132- 136.

34. Сметанина, С. А. Распространенность ожирения как основного фактора риска сахарного диабета 2 типа среди населения Тюменской области за 2004-201). гг. / С. А. Сметанина, Л. А. Суплотова // Сахарный диабет. -№ 3 (60) . - 2013. - С. 119.

35. Смстапина, С. А. Клинические и гормонально-метаболические проявления инсулинорезистентности при ожирении и метаболическом синдроме у женщин репродуктивного возраста / С. А. Сметанина, Л. А. Суплотова, Н.В. Плотников // Медицинская наука и образование Ур'ала.-2013.-№3 (75).-С. 48-51.

36. Сметанина, С. А. Влияние табакокурения на риск развития сахарного диабета 2 типа у женщин репродуктивного возраста / С. А. Сметанина П Материалы 4 научно-практической конференции эндокринологов Уральского Федерального Округа. - Екатеринбург. - 2014. - С. 55.

'37. Никитин, А. Г. Ассоциация полиморфных маркёров гена TCF7L2 с сахарным диабетом типа 2 / А. Г. Никитин, В. А. Потапов, А. Н. Бровкин,

Е. Ю. Лаврикова, Д. С. Ходырев, М. Ш. Шамхалова, С. А. Сметанина, Л. Н. Бельчикова, Л. А. Суплотова, М. В. Шестакова, В. В. Носиков, А. В. Аверьянов / Клиническая практика. — № 1. — 2014. - С. 4 — 11.

38. Сметанина, С. А. Табакокурение как модифицируемый фактор риска развития метаболических нарушений у женщин репродуктивного возраста при ожирении / С. А. Сметанина, Л. А. Суплотова // Терапевт. - № 10. -2014. - С. 10-14.

39. Сметанина, С. А. Клинико-метаболические нарушения у молодых женщин с ожирением при табакокурении / С. А. Сметанина, Л. А. Суплотова // Материалы Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство. Урал - 2014»,- Тюмень. - 2014. - С. 90 - 91.

40. Суплотова, Л. А. Нарушения углеводного обмена и секреции гормонов жировой ткани у женщин репродуктивного возраста с ожирением при наличии инсулинорезистентности / Л. А. Суплотова, С. А. Сметанина, К. А. Мурычева, Н. В. Плотников, И. В. Медведева // Терапевт. - 2015. -№ 1.-С. 24-28.

41. Сметанина, С. А. Масса тела при рождении как предиктор развития сахарного диабета 2 типа у женщин репродуктивного возраста / С. А. Сметанина, Л. А. Суплотова // Материалы VII Всероссийского диабетологического конгресса. — Москва. — 2015. - С. 253.

42. Суплотова, Л. А. Регистрируемая и фактическая распространенность ожирения как фактора риска сахарного диабета 2 типа на уровне первичной медико-санитарной помощи / Л. А. Суплотова, С. А. Сметанина // Материалы VII Всероссийского диабетологического конгресса. — Москва. — 2015. — С. 257.

43. Никитин, А. Г. Ассоциация полиморфных маркёров генов FTO, KCNJ11, SLC30A8 и CDKN2B с сахарным диабетом типа 2 / А. Г. Никитин, В. А. Потапов, А.Н. Бровкин, Е. Ю. Лаврикова, Д. С. Ходырев, М. Ш. Шамхалова, С. А. Сметанина, Л. А. Суплотова, М. В. Шестакова, В. В. Носиков, А. В. Аверьянов // Молекулярная биология. - 2015. - № 49. -С. 119-128.

44. Сметанина, С. А. Молекулярно-генетические и гормонально-метаболические ассоциации у женщин русской популяции репродуктивного возраста с ожирением и ранним менархе / С. А. Сметанина / Медицинская наука и образование Урала. - № 2 (вып. 1). -2015.-С. 126- 129.

45. Сметанина, С. А. Избыточная масса тела и ожирение с детского и подросткового возраста как фактор риска метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста / С. А. Сметанина / Медицинская наука и образование Урала. - № 2 (вып. 1). - 2015. - С. 87 - 89.

46. Сметанина, С. А. Причины и закономерности развития метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста с ожирением / С. А. Сметанина, Л. А. Суплотова// РИЦ «Айвекс». - Тюмень. -2015. - 224с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - Артериальная гипертензия

АД - Артериальное давление

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов

ДАД - Диастолическое артериальное давление

ДНК - Дезоксирибонуклеиновая кислота

ИМТ - Индекс массы тела

ИФР - Инсулиноподобный фактор роста

ЛПВП - Липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - Липопротеиды низкой плотности

МС - Метаболический синдром

мРНК - Матричная рибонуклеиновая кислота

НИЗ - Неинфекционные заболевания

НМЦ - Нарушения менструального цикла

ОБ - Окружность бедер

ОТ - Окружность талии

ОТ/ОБ - Отношение окружность талии/окружность бедер

САД - Систолическое артериальное давление

СД2 - Сахарный диабет 2 типа

СПКЯ - Синдром поликистозных яичников

ССЗ - Сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - Общие триглицериды

ХС - Холестерин

CRP-/15 - С-реактивный белок высокочувствительный

EASD - Европейская ассоциация по изучению диабета

IDF - Международная Диабетическая Федерация

IL-6 - Интерлейкин-6

ЮМ - Институт Медицины

TNF- а - Фактор некроза опухолей-а

Сметанина Светлана Андреевна

РОЛЬ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ФОРМИРОВАНИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ЖЕНЩИН С ОЖИРЕНИЕМ

14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 15.06.2015 г. Формат 60x80/16. Печ. л. 2,0. Печать ризограф. Тираж 100 экз. Заказ №1845

Типография ООО «Печатник» г. Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 1/2 Тел. (3452)20-21-91 тел./факс (3452)32-13-86