Репродуктивная функция мужчин при хроническом бактериальном простатите: клинические и иммунологические аспекты

Семенов, Андрей Владимирович

Диссертации по медицине → Урология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Репродуктивная функция мужчин при хроническом бактериальном простатите: клинические и иммунологические аспекты

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Семенов, Андрей Владимирович Москва 2010 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.23

Автореферат диссертации по медицине на тему Репродуктивная функция мужчин при хроническом бактериальном простатите: клинические и иммунологические аспекты

На правах рукописи

004668889

СЕМЕНОВ Андрей Владимирович

РЕПРОДУКТИВНАЯ ФУНКЦИЯ МУЖЧИН ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ БАКТЕРИАЛЬНОМ ПРОСТАТИТЕ: КЛИНИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

14.01.23-Урология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 2 ИЮЛ ?0Ю

Москва 2010

004608889

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный консультант -

доктор медицинский наук, профессор Божедомов Владимир

Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинский наук, профессор Даренков Сергей Петрович доктор медицинский наук, профессор Винаров Андрей Зиновьевич доктор медицинский наук, профессор Зайцев Андрей Владимирович

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится «_»_2010 года в 14.00 часов

на заседании диссертационного совета Д 208.072.12 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу. 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Рос-здрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан «_»__2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Хашукоева Асият Зульчифовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Современный этап развития российского общества характеризуется наличием острого демографического кризиса (Белов В. Б. с соавт., 2008). По социологическим прогнозам, в предстоящие 50 лет население России может сократиться вдвое (Материалы заседания экспертного совета Совета Федерации «Мужское здоровье как демографический фактор»,

2007). Наряду с проблемой высокой смертности мужчин в трудоспособном возрасте не менее остро стоит вопрос о сохранении и улучшении репродуктивной функции у мужчин (Рожавский Л. А., 2008; Lutz W., 2006).

Одним из факторов, снижающих фертильность мужчин, многие урологи считают хронический бактериальный простатит (ХБП) (Божедомов В. А. с соавт., 2004; Dohle G. R., 2003; Diemer Т. et al., 2008; Wagenlehner F. M. et al.,

2008). Распространенность ХБП составляет до 40% мужчин трудоспособного возраста (Денисов И. Н. с соавт., 2001; Schaeffer A. J. et al., 2003). Опубликованы данные, объясняющие снижение фертнльных свойств эякулята при ХБП нарушениями физико-химических параметров семенной жидкости, повреждающим воздействием реактивных форм кислорода, прямым или опосредованным влиянием патогенных микроорганизмов, развитием патологических аутоиммунных реакций (Бойко И. М., 2007; Eveiaert К. et al., 2003; Diemer Т. et al., 2003; Punab M. et al., 2003; La Vignera S. et al., 2006; Wagenlehner F. M. et al., 2008). В то же время отсутствуют убедительные данные о том, что ХБП оказывает влияние на качество спермы и является причиной мужского бесплодия (Сухих Г. Т., Божедомов В. А., 2009; Guidelines on Male Infertility, EAU, 2010). Очевидно, в ряде случаев ХБП снижает фертильность, в ряде - нет, и причины этих различий пока не понятны. Фрагментарность и системная разобщенность имеющихся данных затрудняют формирование доказательной базы для включения ХБП в перечень причин мужской инфертильности. Противоречивы сведения о распространенности ХБП среди мужчин из бесплодных пар. Остается непонятной последовательность возникающих гомеостатических изменений при ХБП, определяющих фертильный статус больных. Иммуноопосредованный

характер мужского бесплодия при ХБП остается предметом дискуссий. Не определены факторы риска снижения фертильности у больных ХБП. Не проведен системный анализ механизмов нарушения и сохранения фертильности у больных ХБП. Не изучены возможности терапии ХБП в восстановлении фертильности, продолжается применение невалидизированных методов лечения мужского бесплодия при ХБП (Аполихин О. И., 2004).

Цель исследования

Установить степень влияния хронического бактериального простатита на фертильность мужчин, охарактеризовать клинические и иммунологические факторы снижения качества эякулята для совершенствования мер комплексной профилактики мужского бесплодия.

Задачи исследования

1. Изучить клиническую эпидемиологию мужского бесплодия и уточнить удельный вес хронического бактериального простатита в структуре нарушений репродуктивного здоровья мужчин.

2. Охарактеризовать клинико-анамнестические факторы риска нарушения фертильности у больных хроническим бактериальным простатитом.

3. Изучить морфологические и функциональные особенности простаты и семенных пузырьков у бесплодных больных хроническим бактериальным простатитом.

4. Установить закономерности изменений клинической спермограммы, морфологических и электрофизиологических параметров сперматозоидов у больных хроническим бактериальным простатитом в зависимости от состояния фертильности.

5. Определить значение нарушения функциональной активности лейкоцитов в эякуляте и роль аутоиммунных реакций против сперматозоидов в патогенезе мужского бесплодия у больных хроническим бактериальным простатитом.

6. Установить закономерности изменения антиинфекционной резистентности спермальной плазмы и микробного пейзажа эякулята в зависимости от фер-тильного статуса больных хроническим бактериальным простатитом.

7. Оценить эффективность патогенетического лечения хронического бактериального простатита при нарушениях мужской репродуктивной функции.

8. Определить оптимальные пути профилактики мужского бесплодия при хроническом бактериальном простатите.

Научная новизна

Впервые количественно определено значение различных клинико-анамнестических данных, результатов инструментального и лабораторного обследования в прогнозе нарушения фертильности у мужчин с хроническим бактериальным простатитом.

Впервые раскрыты общие закономерности нарушений функции иммунной системы (снижение содержания цитотоксических лимфоцитов в сперме, нарушение их апоптоза и функциональной активности семенных моноцитов и нейтрофилов) у больных хроническим бактериальным простатитом, имеющие фазовый характер, и верифицирована их взаимосвязь с состоянием фертильности и выраженностью патоспермии у мужчин.

Впервые определено, что реализация патогенного воздействия нарушенных показателей метаболизма (гиперпродукция оксида азота, активация процессов липопероксидации) у больных хроническим бактериальным простатитом происходит через повреждение мембраны сперматозоида.

Впервые выявлены и концептуально обоснованы изменения метаболизма и иммунного гомеостаза компенсаторно-приспособительного характера, которые способствуют сохранению фертильности у больных хроническим бактериальным простатитом, включают в себя сбалансированный и адекватный иммунный ответ, умеренное увеличение продукции оксида азота и обеспечивают повышение антиинфекционной резистентности спермальной плазмы.

Впервые верифицированы дезадаптационные изменения метаболизма (гиперпродукция оксида азота, катаболические реакции в липидном обмене, снижение продукции цинка, магния, лимонной кислоты и фруктозы), иммунной системы (дисбаланс субпопуляций семенных Т-лимфоцитов, угнетения апоптоза активированных цитотоксических лимфоцитов) и антиинфекционной зашиты

(снижение антиинфекционной резистентности спермальной плазмы), ведущие к нарушению фертнльности у больных хроническим бактериальным простатитом.

Систематизирована и дополнена схема патогенеза нарушений фертильно-сти у больных хроническим бактериальным простатитом.

Доказана возможность терапевтической коррекции нарушений фертиль-ности у больных хроническим бактериальным простатитом, оценена эффективность патогенетической терапии при хроническом бактериальном простатите.

Практическая значимость

Полученные в данной работе результаты позволили определить факторы риска снижения фертильности у больных хроническим бактериальным простатитом, выделить основные признаки компенсаторно-приспособительных и дез-адаптационных изменений метаболизма и иммунного гомеостаза, определяющие нарушения фертильности у больных хроническим бактериальным простатитом.

Предложены методы и определены оценочные маркеры прогнозирования нарушения фертильности у больных хроническим бактериальным простатитом, способы прогнозирования восстановления фертильности у бесплодных мужчин, страдающих хроническим бактериальным простатитом в процессе лечения заболевания. Разработаны рекомендации, направленные на повышение эффективности комплексной профилактики мужского бесплодия.

Положения, выносимые на защиту

1. Хронический бактериальный простатит снижает фертильность мужчин. Вероятность развития бесплодия у больных хроническим бактериальным простатитом определяется выраженностью и продолжительностью воздействия таких патогенетических факторов, как нарушение структуры и функциональной активности добавочных половых желез, снижение антиинфекционной резистентности спермальной плазмы, гиперпродукция активных форм кислорода. Реализация патогенного воздействия происходит главным образом через повреждение мембран сперматозоидов, что сопровождается снижением их жизнеспособности, подвижности и нарушениями морфологии.

2. Патогенез мужского бесплодия у больных хроническим бактериальным простатитом носит иммуноопосредованный характер. Факторами риска снижения фертилыюсти при хроническом бактериальном простатите являются дисбаланс субпопуляций семенных Т-лимфоцитов, уменьшение содержания естественных киллеров, угнетение апоптоза активированных цитотоксиче-ских лимфоцитов.

3. Снижение антиинфекционной резистентности спермальной плазмы у бесплодных больных хроническим бактериальным простатитом является следствием дизрегуляции локального иммунного ответа, обуславливает увеличение частоты идентификации Е. coli и микробных ассоциаций; бактерицид-ность семенной жидкости поддерживается преимущественно за счет гиперпродукции оксида азота, снижающего фертильные свойства эякулята вследствие негативного воздействия на мембрану сперматозоида.

4. Сохранение и восстановление фертильности при хроническом бактериальном простатите возможно при реализации комплекса мер первичной, вторичной и третичной профилактики заболевания.

5. Хронический бактериальный простатит является причиной снижения качества спермы у 9% мужчин из бесплодных пар.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследований и вытекающие из них рекомендации внедрены в работу урологической клиники ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница», Ивановского городского урологического центра при МУЗ «Городская клиническая больница №7». Материалы исследований используются в учебном процессе на кафедре урологии ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава.

Апробация работы

Результаты диссертационной работы доложены на 3-й и 4-й научных конференциях с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 1999, 2000); на Международной конференции «Антибиотики и антибиотикорезистентность на пороге XXI века» (Москва, 2000); на 7-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000); на I конгрессе Профессиональной ассоциации андрологов России

(Кисловодск, 2001); на 5-м Конгрессе Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (Москва, 2002); на X Российском съезде урологов (Москва, 2002); на 1,2 и 4-й Всероссийских конференциях «Мужское здоровье» (Москва, 2003, 2005, 2008); на Пленуме правления Российского общества урологов (Саратов, 2004); на Международном конгрессе по андрологии (Сочи, 2006); на 2-й Республиканской конференции «Иммунология репродукции: теоретические и клинические аспекты» (Сочи, 2007); на заседаниях Ивановского областного отделения Российского общества урологов, областных научных обществ терапевтов, дерматовенерологов, физиотерапевтов, врачей-лаборантов (1999-2007); на IV Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2010); на 8-м Российском научно-образовательном форуме «Мужское здоровье и долголетие» (Москва, 2010), Международном конгрессе по андрологии (Тунис, Сусс, 2010). Апробация работы состоялась на расширенной межкафедральной конференции в ГОУ ВЕТО ИвГМА Росздрава (Иваново, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 42 научные работы, из них 13 -в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ. Получено 5 патентов Российской Федерации на изобретения.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, выводов и практических рекомендаций. Библиографический список включает 100 отечественных и 244 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 48 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для выполнения поставленных задач представляемое исследование было разделено на ретроспективную и проспективную части.

С целью получения статистически значимых данных о структуре мужского бесплодия и распространенности ХБП среди мужчин из бесплодных пар был проведен ретроспективный анализ 1654 историй болезни и амбулаторных

карг мужчин репродуктивного возраста из бесплодных пар с установленным мужским фактором бесплодия в браке.

В проспективную часть данного исследования было включено 269 больных ХБП и 46 практически здоровых мужчин, составивших контрольную группу. В исследование включались мужчины в возрасте от 20 до 45 лет, состоящие в гетеросексуальных брачных отношениях и живущие регулярной половой жизнью. Диагноз ХБП у наблюдаемых соответствовал критериям диагноза «хронический простатит категории II» классификации Национального института здоровья США (Nickel J. С., 1998). Из исследования исключались мужчины, имеющие тяжелые интеркуррентные заболевания, проходившие курсы иммунносупрессивного или иммуномодулирующего лечения в сроки до 6 месяцев на момент обследования, а также больные, снижение фертильности у которых можно было связать с другими заболеваниями (азооспермия, хромосомные аберрации, аномалии органов мошонки, варикоцеле, гипогонадизм, перенесшие операции на органах мошонки). В контрольную группу включались здоровые фертильные мужчины, имеющие детей в возрасте моложе одного года.

На первом этапе проспективной части исследования для оценки факторов риска и выявления причин нарушения фертильности, а также для проведения системного анализа механизмов нарушения фертильности при ХБП включенные в исследование больные ХБП разделены на две группы. В группу фер-тильных больных ХБП вошли 105 мужчин, страдающих ХБП более одного года и имеющих детей моложе одного года. К группе бесплодных больных ХБП отнесены 164 мужчины, страдающие ХБП, при условии, что продолжительность анамнеза ХБП превышала продолжительность периода вынужденного бесплодия. Данное деление на группы было предпринято для того, чтобы наиболее эффективно сравнить изучаемые параметры бесплодных больных ХБП с аналогичными показателями мужчин двух «контрольных» групп (фертильные здоровые и фертильные больные ХБП). Используя данный подход, мы получили возможность выделить изменения, характерные для всех больных ХБП, с одной стороны, или только для бесплодных с ХБП, с другой, а также определить факторы, имеющие патогенетическое значение в развитии бесплодия при ХБП.

Затем пациенты из бесплодных пар были разделены на тех, у кого нарушение фертильности было первичным (п =64) и вторичным (п = 100). Поскольку обнаружение ХБП при сниженном качестве спермы не означает отсутствия иных, неустановленных, в том числе генетических причин бесплодия, пациенты с первичным бесплодием были исключены из дальнейшего анализа. В результате в исследуемую группу вошли только больные с вторичным бесплодием, продолжительность которого была меньше продолжительности анамнеза простатита.

На втором этапе проспективной части исследования с целью изучения возможности терапии ХБП в восстановлении мужской фертильности на основании анализа восстановления репродуктивной функции больных мужчин была проведена оценка эффективности лечения ХБП (п = 87). Всем пациентам проведен курс мультимодальной терапии, включающий применение только вали-дизированных в РФ методов лечения. Антибактериальная терапия проводилась в течение четырех недель и включала ежедневный прием фторхинолонов в терапевтических дозах (ципрофлоксацин - 1000 мг/сут или ломефлоксацин 400 мг/сут, per os). Все мужчины получали агадреноблокаторы (доксозозин 1-2 мг/сут). В качестве физиотерапевтического воздействия больным проводилась трансректальная тепловибромагнитотерапия. Всем пациентам рекомендовали прием токоферола (300 мг/сут, 8 нед). Результаты эффективности лечения ХБП оценивались дважды: непосредственно после завершения лечения и через 10 недель. Выводы о влиянии терапевтических мероприятий на состояние фертильности были сделаны для каждого пациента на основании количественного анализа дискриминационных показателей спермограммы и верифицированных нами патогенетически значимых факторов потери фертильности при ХБП.

При обследовании пациентов использованы следующие методы.

Клинические: общий и андрологический анамнез, анкетирование с применением «Системы суммарной оценки симптомов хронического простатита» (Лоран О. Б., Сегал А. С., 2001) и рутинное физикальное обследование.

Ультразвуковые исследования добавочных половых желез и органов мошонки проводились с применением конвексного абдоминального и ректального

мультипланового датчиков по стандартным методикам. Для оценки эвакуатор-ной способности семенных пузырьков их ультразвуковое исследование выполнялось до- и после эякуляции.

Исследование эякулята. Эякулят получали путем мастурбации при условии 3-5-дневного полового воздержания и предварительного гигиенического туалета наружных половых органов. Изучение семенной жидкости производилось по протоколу Всемирной организации здравоохранения «Исследование эякулята и спермоцервикального взаимодействия» (4-я редакция, 1999). Для исключения ошибок спермограмма при первичном обследовании в случае наличия патоспермии проводилась повторно через 2 недели.

По завершению исследования спермы по основным дискриминационным параметрам (концентрация, подвижность, морфология) вычислялся интегральный индекс качества спермы (ИКС), показывающий, какое количество морфологически нормальных, прогрессивно подвижных сперматозоидов содержится в 1 мл эякулята: ИКС = К (а + Ь) (100 - ш) /10 ООО, где К - концентрация спермы (млн/мл); а - сперматозоиды с быстрой и прогрессивной линейной подвижностью (%); Ь - сперматозоиды с медленной линейной и нелинейной прогрессивной подвижностью (%); ш - относительное количество морфологически аномальных сперматозоидов (%).

Электрокинетический потенциал (ЭКП) сперматозоида измерялся амплитудно-частотным методом в микроэлектрофоретической камере в электрическом поле низкой частоты (0,25 Гц, 7 В) по методике К. К. Смирнова (1985). В каждой пробе измеряли ЭКП 100 сперматозоидов и вычисляли среднее значение.

Для анализа размеров и формы сперматозоидов использован метод компьютерной морфометрии с помощью аппаратно-программного комплекса «ВидеоТест-Мастер» (Россия). Оценивались средняя площадь, длина, ширина и периметр сперматозоидов, а также ряд величин, характеризующих морфометри-ческие особенности половых клеток (диаметр эквивалентный, факторы формы круга и эллипса, округлость и удлиненность сперматозоидов).

Исследование на наличие антиспермальных антител производилось в на-тивном эякуляте. Методом MAR-test («Ferti Pro», Бельгия) вычисляли долю подвижных сперматозоидов, покрытых антителами tgG (MAR%IgG).

Биохимические исследования. Концентрация фруктозы и лимонной кислоты определялась аналитическим методом на ФЭК при длине волны 530 и 430 нм соответственно (Горюнов В. Г. с соавт., 1993). Содержание ионов цинка и магния в эякуляте изучали атомно-адсорбционным методом на плазменном спектрофотометре при длине волны 213,8 и 285,2 нм соответственно. Уровень малонового диальдегида (МДА) в спермальной плазме определяли спектроко-лориметрически методом (СФ-200) по К. Jagy (1968). Идентификация нитратов в сперме осуществлялась потенциометрическим методом по Д. Скугу (1979) после предварительного осаждения белков сернокислым цинком. Для исключения искажения результатов анализа под влиянием экзогенных нитратов из пищевого рациона мужчин в течение пяти дней исключались консервы, копчености, свежие овощи и другие богатые нитратами продукты, употребление которых могло отразиться на уровне оксида азота в организме в целом и в эякуляте в частности.

Исследование секрета простаты и материала из уретры проводили по стандартным методикам. По показаниям в мазках-соскобах из уретры и секрете простаты методом полимеразной цепной реакции в реальном масштабе времени определяли наличие ДНК Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma hominis с использованием коммерческих систем ЗАО «Вектор-Бест» (Россия) и амплификатора iCycler iQTM («BIORAD», USA) с оптической насадкой по стандартной методике.

Бактериологическое исследование секретов половых желез включало в себя идентификацию микроорганизмов, вычисление числа колониеобразующих единиц (КОЕ), оценку антибиотикочувствительности дискодиффузионным методом (Сидоренко С. В., 1998) и интегрального показателя антиинфекционной резистентности (ПАИР) эякулята с помощью планшетного фотометра Multiskan-Ascent («Termo-Labsystems», Финляндия). Тестирование определяло наличие трех штаммов микроорганизмов: Staphylococcus epidermidis, Es-

cherichia coli и Pseudomonas aeruginosa. За основу была взята методика оценки бактерицидных свойств сыворотки крови (Скала JT. 3., 2004).

Иммуноферментиые исследовании: в периферической крови определяли уровень гипофизарных (ФСГ, ЛГ, пролактин) и стероидных гормонов (тестостерон, эстрадиол), для чего использовались тест-системы ЗАО «Вектор-Бест» (Россия) и ИФА-ридер «Multiskan» (Финляндия).

Иммунологические исследования: определение относительного содержания основных популяций лимфоцитов и моноцитов в периферической крови и сперме с использованием моноклональных антител к CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, CD25, CDllb и CD95 (НПЦ «МедБиоСпектр», Россия) методом двухцветной проточной цитофлюориметрии на цитометре FACScan («Becton Dickinson», USA) с использованием программы Lysys И. Функциональные тесты включали определение количества НСТ-позитивных клеток в спонтанном (HCT) и стимулированном зимозаном (НСТ-з) тесте с расчетом индекса фагоцитарного резерва (ИФР) по формуле: ИФР = (НСТз - HCT) / HCT (Демин А. А., 1976).

Для статистической обработки результатов исследования использовался пакет прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc., USA). Поскольку распределение результатов исследования отличалось от нормального, а в ряде случаев имелся малый объем выборки, применялись методы непараметрического анализа, результаты представлены в виде медианы с указанием верхнего и нижнего квартилей. О достоверности различий сулили при помощи критериев Вилкоксона, Манна - Уитни и %2. Различие между сравниваемыми величинами признавалось достоверным при р < 0,05. Статистический анализ частоты встречаемости изучаемых признаков проводился по классической четырехпольной таблице абсолютных частот с использованием точного критерия Фишера. Чтобы избежать так называемой «проблемы множественных сравнений» (Реброва О. Ю., 2003), в статистической обработке полученных результатов использован однофакторный дисперсионный анализ по методу Краскелла - Уоллиса для независимых выборок. При принятии альтернативной гипотезы о различии групп (при р < 0,05) делался вывод о том, что группы получены из разных генераль-

ных совокупностей, и проводилось парное сравнение групп с использованием теста Манна - Уитни. Для корреляционного анализа использов&тся метод ранговой корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Медиана возраста бесплодных больных ХБП составила 35,0 (29,0 - 40,0) лет, различия с контрольной группой и группой фертильных пациентов являлись статистически недостоверными. Медиана периода вынужденного бесплодия (ПВБ) бесплодных больных ХБП составила 24,0 (18,0 - 36,0) месяца. Медиана продолжительности анамнеза ХБП у фертильных больных была меньше (р = 0,041), чем у бесплодных - 3,0 (2,0 - 4,0) и 4,0 (2,5 - 4,0) лет соответственно.

Выявлены положительные корреляционные связи между возрастом больных и ПВБ (г = 0,19 при р < 0,048), между продолжительностью анамнеза ХБП и возрастом больных (г = 0,48 при р< 0,001), а также между продолжительностью анамнеза ХБП и фактом констатации бесплодного брака (г = 0,14 при р = 0,040).

Среди бесплодных больных ХБП (рис. 1) имелась положительная взаимосвязь продолжительности заболевания и ПВБ (г= 0,90 при р < 0,001).

Расчеты показали, что вероятность нарушения фертильности при продолжительности анамнеза ХБП более 2 лет составляет 70,3% (отношение шансов (ОШ) 2,72), более 5 лет - 77,1% (ОШ 4,02). При анамнезе ХБП от 3 до 5 лет абсолютный риск снижения показателей спермограммы ниже нормативных

Продолжительность заболевания, пет Рис. 1. Взаимосвязь продолжительности ПВБ и анамнеза ХБП

значений составляет 59,9% (OUI 1,47), от 5 до 10 лет - 75,4% (OUI 3,07), более 10 лет - приближается к 100%.

Медиана частоты обострений ХБП у бесплодных больных достоверно превышала аналогичный показатель группы фергильных пациентов: 2,0 (2,0 - 3,0) и 2,0 (1,0 - 2,0) раз в год соответственно (р = 0,018). Среди бесплодных больных ХБП имелась положительная зависимость (рис. 2) частоты обострений заболевания и ПВБ (г = 0,21 при р = 0,010). Вероятность нарушения фертильности при частоте обострения ХБП более 2 раз в год составляет 57,3% (ОШ 2,58).

Жалобы больных соответствовали классической клинической картине ХБП и в большинстве случаев были представлены болевым и дизурическим симп-томокомплексами. У фергильных больных ХБП отмечена большая частота встречаемости симптомов по сравнению с бесплодными.

Следует отменить меньшую частоту встречаемости болей / парестезий в промежности, прерывистого мочеиспускания и ощущения неполного опорожнения мочевого пузыря у бесплодных больных ХБП при большей частоте выявления простагореи и жалоб на появление или усиление болей / дискомфорта после эякуляции (во всех случаях р < 0,05). По трем основным параметрам симптоматики (боль, дизурия, качество жизни), характеризующим интенсивность и частоту проявлений заболевания и его влияние на жизнь больного че-

Рис. 2. Взаимосвязь продолжительности ПВБ и частоты обострений ХБП

ловека, а также по двум интегральным показателям, отражающим суммарные клинические проявления изолированно (ИС-ХП) и комплексно, с учетом влияния на качество жизни (КИ-ХП), бесплодные больные ХБП имели достоверно меньшие проявления болезни (р < 0,001 во всех случаях). Корреляционный анализ не выявил достоверных взаимозависимостей между отдельными клиническим проявлениями ХБП и наличием бесплодия.

Исследования состава и качества эякулята выявили ряд характерных особенностей в состоянии репродуктивного здоровья бесплодных больных ХБП (рис. 3).

100 во -

8ШВ прогр.-лсдв. формы шет пат.формы г~л некро концентрация группа 1 - фертильные здоровые мужчины; группа 2 - фертальные больные ХБП; группа 3 - бесплодные больные ХБП

Рис. 3. Основные показатели спермограмм мужчин по группам Примечание. * - различия с группой 1 достоверны при р < 0,05; - различия с группой 1 достоверны при р< 0,001; * - различия между

группами 2 и 3 достоверны при р < 0,01;' достоверны при р < 0,001.

- различия между группами 2 и 3

Различные варианты патоспермии были характерны в той или иной степени для всей популяции обследованных мужчин. Следует отметить, что вопрос о влиянии семенных лейкоцитов на фертильные свойства эякулята остается дискутабельным, в то время как одни авторы не наблюдают нарушений функций сперматозоидов при лейкоцитоспермии (ТлуузХ А. ег а!., 2008; Ког-гоч'ПБ Р. е1 а!., 2008), другие считают, что лейкоцитоспермия связана со снижением количества сперматозоидов и нарушением их подвижности, морфологии и функциональных возможностей (ОатЬега Ь. ег а!., 2007; РютЬот Р. й а!.,

2008). J. Erenpreiss et al. (2002) и G. Ricci et al. (2002) предлагали считать лей-коспермию следствием, а не причиной нарушения фертильных свойств эякулята: семенные лейкоциты необходимы для фагоцитоза сперматозоидов с поврежденной ДНК.

Выявлено, что если отклонения качественных и количественных показателей спермограмм от нормы ВОЗ у здоровых мужчин достаточно редки (10,9%), то у фертильных пациентов с ХБП они встречаются уже в 31,4% случаев, а в группе бесплодных патоспермия констатирована у 79,5% больных (различия в частотах патоспермии между группами достоверны при р < 0,01 ). Медиана концентрации лейкоцитов в сперме была существенно повышена в обеих группах пациентов с ХБП, причем достоверных различий между группами не выявлено. По частоте констатации лейкоцитоспермии (число лейкоцитов более 1 млн/мл) также не выявлено различий между группами фертильных и бесплодных с ХБП, она выявлена у 6,5% здоровых мужчин, у 66,7% фертильных и у 65,2% бесплодных больных ХБП (рис. 4). 80 60 40 ■ 20 О

** ** ~ ** ** г i

у' щж # # 1

m 1

êm и

\М-Ът Ш IBi 18й Щ 1

2,0 1,5 1,0 О,S 0,0

группа 1 группа 2 группа 3

% млн/мл

Ш19 гипервискозия СТ2 астеноспермия ШШШ лейкоспермия А концлейксцитов группа 1 - фертильные здоровые мужчины: группа 2 - фертильные больные ХБП; группа 3 - бесплодные больные ХБП

Рис. 4. Частота встречаемости лейкоцитоспермии и некоторых других вариантов патоспермии у мужчин по группам

Примечание: * - различия с группой 1 достоверны при р < 0,05; ** - различия с группой 1 достоверны при р< 0,001; * - различия между

группами 2 и 3 достоверны при р < 0,01 ; достоверны при р < 0,001.

различия между группами 2 и 3

Несмотря на имеющуюся лейкоцито- и бактериоспермию, основные дискриминационные параметры спермограммы пациентов группы фертильных больных ХБП соответствовали критериям нормозооспермии ВОЗ. По сравнению со здоровыми мужчинами у фертильных больных ХБП имело место умеренное, но достоверное (р < 0,05) снижение количества прогрессивно-подвижных сперматозоидов [56,0 (46,0-64,0) %] и увеличение концентрации патологических форм мужских гамет [70,0 (57,0-75,0) %], не выходящее за рамки нормозооспермии. По величине показателя рН, ИКС, частотам констатации гипоспермии, агломерации сперматозоидов, терато- и некрозооспермии достоверных различий между группой здоровых и группой фертильных больных ХБП не получено. У них было отмечено статистически достоверное увеличение концентрации спермы [180,0 (120,0-210,0) млн/мл] и частоты выявления полизооспермии более 200 млн/мл (27/105, 25,7%) как по сравнению со здоровыми мужчинами (2/46, 4,4%), так и с бесплодными больными ХБП (8/100, 8,0%). Возможно, что повышение концентрации сперматозоидов у этих мужчин способствовало поддержанию пула прогрессивно-подвижных и морфологически нормальных сперматозоидов на «фертильном» уровне.

Спермограммы большинства бесплодных пациентов, в отличие от спер-мограмм фертильных больных ХБП, имели отклонения от нормы. Для 65,9% мужчин с бесплодием была характерна астенозооспермия различной степени выраженности [38,0 (20,0-54,0) %], у 23,2% констатирована тератозооспермия [78,0 (70,0-85,0) %], в 9,8% случаев - выраженная некроспермня (более 50%). Кроме этого, у бесплодных больных ХБП по сравнению с фертильными пациентами достоверно чаще констатировалась гипоспермия (р <0,01), повышенная вязкость спермы (р< 0,001), снижение рН эякулята (р < 0,001) и агломерация сперматозоидов (р < 0,05). Следует отметить, что случаев олигозооспермии выявлено не было.

Биохимический анализ эякулята показал достоверное снижение концентраций цинка [0,50(0,33-0,69) мкмоль/мл], фруктозы [31,71 (23,36-44,00) мкмоль/мл] и лимонной кислоты [41,05 (22,65-54,40) мкмоль/мл], а также суммарного содержания цинка и магния в эякулятах в группе бесплодных больных

ХБП по сравнению с аналогичными параметрами пациентов двух контрольных групп. Для фертильных мужчин было характерно лишь умеренное снижение уровня фруктозы [42,16(24,26-64,77) мкмоль/мл]. Известно (Lin Y. С. et al., 2000; Gómez Y. et al., 2007), что снижение спермальных концентраций цинка, магния и цитрата свидетельствует о нарушении функциональной активности простаты, а уменьшение содержания фруктозы является возможным следствием затруднения опорожнения семенных пузырьков (Marconi M. et al., 2009). Выявленное ранее снижение рН семенной жидкости у бесплодных больных также подтверждает данное умозаключение. Поэтому для оценки структуры и функциональной активности семенных пузырьков был проведен динамический ультразвуковой мониторинг их размеров до и после эякуляции, в результате которого мы смогли получить информацию о часготе нарушения опорожнения данных придаточных половых желез.

Частота выявления нарушенного опорожнения (уменьшение размеров после эякуляции менее чем на 65% от исходного состояния) хотя бы одного семенного пузырька (рис. 5) у бесплодных мужчин (61/67, 91,1% обследованных) достоверно отличалась от таковой у здоровых волонтеров (4/34, 11,8%, р < 0,001) и у фертильных больных ХБП (34/51, 66,7%, р = 0,031): отсутствие полноценного опорожнения семенных пузырьков у бесплодных больных ХБП встречалось относительно чаще. Риск бесплодия при нарушении опорожнения хотя бы одного семенного пузырька составляет 63,8% (ОШ = 3,85), при двусторонней обструкции он возрастает до 65,6% (ОШ = 5,97). Ранее уже была показана необходимость поддержания нормальной концентрации фруктозы в эякуляте для сохранения его фертильных свойств, поэтому выраженное нарушение опорожнения семенных пузырьков следует также признать вероятным фактором риска мужского бесплодия.

Анализ результатов УЗИ простаты показал (рис. 5), что у бесплодных больных ХБП на фоне типичных для этого заболевания особенностей эхострук-туры простаты достоверно чаще выявлялся фиброз и простатолитиаз. Причем частота констатации нарушенного опорожнения хотя бы одного семенного пузырька находилась в положительной корреляционной зависимости от факта выявления простатолитиаза (г = 0,56 при р = 0,004) и продолжительности анамнеза

простатита (r= 0,37 при р = 0,008). Эти данные согласуются с описанными выше результатами изучения анамнеза больных ХБП - для бесплодных больных характерна большая продолжительность заболевания, необходимая для формирования простатических конкрементов. Фиброз простаты способствует снижению функциональной активности семенных пузырьков и самой предстательной железы: выявлены достоверные негативные корреляции между наличием фиброза и суммарным содержанием цинка (г = -0,33 при р = 0,001) и концентрацией фруктозы в эякуляте (г = -0,31 при р < 0,001). Расчеты показали, что вероятность нарушения фергильности у больных ХБП при наличии простатолитиаза составляет 73,8% (ОШ = 2,17). 100 -, 80 60

* т 1 —I

* **

1 # '

1 и # ** ** гт^Г-

j i 1 -J л ]

группа 1

группа 2

группа 3

НК гипоспермия ESS простатолиты г. I обструкция VS канц. фруктозы группа 1 - фертияьные здоровые мужчины; группа 2 - фертильные больные ХБП; группа 3 - бесплодные больные ХБП

Рис. 5. Частота вьивления нарушений структуры и функциональной активности простаты и семенных пузырьков у мужчин исследуемых групп Примечание.* - различия с группой 1 достоверны, р < 0,05; ** - различия

с группой 1 достоверны, р< 0,001; достоверны, р < 0,05.

различия между группами 2 и 3

При ультрасоиографии органов мошонки у больных ХБП не было отмечено нарушений нормальной эхоструктуры гонад и различий между группами в изолированных объемах яичек и суммарном тестикулярном объеме. Исследования половых гормонов в периферической крови показали, что во всех сравниваемых группах мужчин концентрации тестостерона, ФСГ, ЛГ и пролактина находились в пределах возрастных норм (.¡оскеп1кн'е1 Р., 2004). достоверных различий между группами не обнаружено.

Учитывая отмеченное выше отсутствие достоверных различий в концентрации лейкоцитов в эякулятах фертильных и бесплодных больных ХБП, а также для исследования роли иммунных процессов в патогенезе мужского бесплодия у больных ХБП, нами проведено изучение фенотипа, экспрессии акти-вационных маркеров и функциональной активности лейкоцитов периферической крови и эякулята обследованных мужчин.

Мы выявили, что популяционный состав, уровень активации и функциональная активность лейкоцитов периферической крови бесплодных больных ХБП не отличались от аналогичных показателей фертильных пациентов.

Исследования локального иммунного статуса показали отсутствие достоверных различий фенотипов лимфоцитов эякулята между группами здоровых фертильных мужчин и фертильных больных ХПБ. Напротив, у бесплодных больных ХБП имело место статистически значимое снижение доли Т-лимфоцитов, обусловленное преимущественным снижением уровня цитоток-сических лимфоцитов (ЦТЛ) на фоне умеренного роста популяции Т-хелперов (рис. 6). Кроме ЦТЛ, достоверно сниженной оказалась популяция естественных киллеров (ЕК).

группа 1 группа 2 группа 3

Н С04+ ШШЭ 003+ -*- СР4+/СР8+ ;

группа 1 - фертильные здоровые мужчины; группа 2 - фертильные больные ХБП; группа 3 - бесплодные больные ХБП

Рис. 6. Особенности фенотипа семенных лимфоцитов у мужчин исследуемых групп

Примечание: * - различия с группой 1 достоверны, р<0,01; ё - различия между группами 2 и 3 достоверны, р < 0,05: - различия между группами 2 и 3 достоверны, р < 0,01.

Имеются экспериментально полученные данные (Vykhovanets Е. V., 2005), свидетельствующие о том, что для нормальной простаты характерным является значительно увеличение доли Т-лимфоцитов по сравнению с В-клетками (в 5-10 раз больше, чем в других тканях) и относительного количества лимфоцитов с иитотоксической активностью (ЦТЛ и ЕК), до двух третей от всех клеток. В нашем исследовании субстратом изучения выступала не ткань простаты, а эякулят, однако мы выявили схожие тенденции в профилях субпопуляций лимфоцитов: соотношение CD4+/CD8+ у здоровых мужчин, а также у фертильных больных ХБП (различий между этими группами нет) значительно ниже аналогичного показателя периферической крови. Эти сдвиги обусловлены как раз преобладанием ЦТЛ (CD8+) в секрете половых желез фертильных мужчин. У бесплодных больных ХБП было отмечено достоверное увеличение данного соотношения в результате уже описанных выше субпопуляционных сдвигов и снижения уровня ЦТЛ (см. рис. 5). О преобладании ЦТЛ в эпителии предстательной железы, полученных при аутопсии здоровых мужчин, сообщали D. G. Bostwick et al. (2005), также описавшие инверсию соотношения CD4+NCD8+ лимфоцитов и сделавшие вывод о преимущественно клеточном характере иммунного ответа в предстательной железе.

Анализ данных литературы и собственного материала позволяют нам заключить, что первую линию обороны от чужеродных агентов в простате составляют цитотоксические клетки. Поэтому не менее актуальным является изучение их функциональной активности. Оценка экспрессии рецепторов ИЛ-2 (CD25) и Fas (CD95) на CD4+ и CD8+ лимфоцитах изолированно выявила интересные тенденции. Оценка уровня названных маркеров активации на CD4+ лимфоцитах, обладающих преимущественно хелперной активностью, не показала различий между группами мужчин. Напротив, различия выявлены в количестве ЦТЛ, имеющих молекулу CD95 на своей поверхности: у бесплодных мужчин отмечено достоверное уменьшение числа данных клеток. Известно, что экспрессия рецептора к ИЛ-2 (CD25) свидетельствует об активации клеток, а уровень экспрессии Fas-антигеиа (CD95) - о готовности клеток к апоптозу, который является основным механизмом элиминации активированных клеток (Ярилин А. А., 1999).

В связи с этим мы сочли целесообразным оценить соотношение активированных и готовых вступить в апоптоз лимфоцитов в семенной жидкости в зависимости от состояния фертильности больных ХБП. Проведенные расчеты показали, что величина соотношения спермальных ЦТЛ с фенотипами С025+/С095+ в группе здоровых фертильных мужчин составляет 1,03 (0,92-1,15) и статистически соответствует величине данного индекса в группе фертильных больных ХБП - 0,93 (0,82-1,02); тогда как у бесплодных пациентов она возрастает до 2,17 (1,62-2,84), различия с группами здоровых мужчин и фертильных больных ХБП достоверны (рис. 7).

Группа 1

Группа 2 Группа 3

группа 1 - фертильные здоровые мужчины; группа 2 - фертильные больные ХБП; группа 3 - бесплодные больные ХБП

Рис. 7. Соотношение С025+/СЭ95+ ЦТЛ в эякулятах мужчин выделенных групп

Примечание. * - различия с группой 1 достоверны, р < 0,05; " - различия между группами 2 и 3 достоверны, р < 0,05.

Корреляционный анализ (рис. 8) также подтвердил достоверную взаимосвязь индекса ЦТЛ CD25+/CD95+ с концентрацией сперматозоидов (г = -0,47 при р < 0,05) и степенью некроспермии (г = 0,36 при р < 0,01).

Известно, что фактором, определяющим результат воспалительного процесса в простате, является баланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами (Ковальчук Л. В. с соавт., 2005; Jang Т. L. et al., 2003). Угнетение апоптоза активированных ЦТЛ, вне зависимости от причины возникновения, потенциально опасно для сперматогенеза. Иммунный ответ и связанные с ним воспалительные реакции могут вызвать неспецифическое пора-

жение близлежащих тканей (Фильченков А. А., 2002: РегсПсЫгл А. е( а1., 2007). Мы можем предположить, что активированные клетки, своевременно не подвергнувшиеся процессу апоптоза, могут реализовать свою активность в отношении других клеток-мишеней, например, сперматозоидов.

Также установлено, что неблагоприятное влияние на состояние фертильно-сти больных ХБП оказывало снижение активаци-онных возможностей спер-мальных моноцитов (предшественников тканевых макрофагов), что подтверждено уменьшением экспрессии молекул СР95 и СЭПЬ на моноцитах у бесплодных больных (маркеры апоптоза и межклеточной костимуляции) и нарушением функциональной активности семенных нейтрофилов.

Если у фертильных больных ХБП бактерицидные свойства семенной плазмы поддерживаются на достаточно высоком уровне, благодаря достоверному повышению спонтанной НСТ-активности нейтрофилов и повышенной генерации активных форм кислорода в результате «респираторного взрыва», то у бесплодных больных, вероятно, происходит декомпенсация указанного механизма - выявлено дальнейшее снижение ИФР нейтрофилов, свидетельствующее об истощении их функциональных резервов.

Соотношение ™мфоццтовС025+/С095+ з эякуляте

V ЭКП (Ц N03 (Р!)

группа 1 - фертильные здоровые мужчины; группа 2 - фертильные больные ХБП; группа 3 - бесплодные больные ХБП

Рис. 8. Взаимосвязь соотношения С025+'СВ95+ ЦТЛ со спермальными концентрациями N03 и ЭКП гамет

Примечание. * - различия с группой 1 достоверны, р<0,05; а - различия между группами 2 и 3 достоверны, р < 0,05.

Таким образом, к иммуноопосредованным факторам риска снижения фертильности у больных ХБП следует отнести снижение содержания в семенной жидкости лимфоцитов с цитотоксической активностью и нарушение апоп-тоза данных клеток. Абсолютный риск (АР) бесплодия при увеличении соотношения CD4+/CD8+ в эякуляте более 1,72 составляет 63,2% (ОШ 3,40); при увеличении соотношения ЦТЛ спермы с фенотипами CD25+/CD95+ более 1,62-92,3% (ОШ 19,05). Расчеты показали, что АР бесплодия при снижении концентрации CD11Ь+ моноцитов эякулята менее 26,1% составляет 78,6% (ОШ 4,65), при снижении ИФР нейтрофилов менее 0,25-80,0 % (ОШ 5,63).

Полученные нами данные позволяют предположить, что имеющиеся иммунологические нарушения могут способствовать снижению бактерицидных свойств семенной плазмы у бесплодных больных ХБП. Анализ результатов бактериологических исследований эякулята выявил достоверные различия между изучаемыми группами в частоте бактериоспермии. Количество нестерильных эякулятов у бесплодных мужчин (87,8%) достоверно превышало показатель здоровых мужчин (4,4% при р < 0,001) и фертильных больных (77,3% при р < 0,01). Группы отличались также по структуре идентифицированных микроорганизмов. Если у здоровых фертильных мужчин спорадически встречающаяся бактериоспермия во всех (2/46) случаях была представлена условнопатоген-ной флорой (коагулазонегативными стафилококками), а в группе фертильных больных ХБП, кроме коагулазонегативных стафилококков, часто встречался Enterococcus spp. (24/97), то у бесплодных пациентов в значительной части исследованных образцов (27/95) определялась E.coli (рис. 9). Аналогичные данные представлены и другими исследователями, указавшими на способность Е. coli оказывать патогенное воздействие на акросому, среднюю часть и хвост сперматозоида, снижая его подвижность, а также о том, что гемолизин, продуцируемый этим микроорганизмом, способен разрушать мембраны сперматозоидов (Diemer Т. et al., 2003). В нашем исследовании микробные пейзажи в группах фертильных и бесплодных больных ХБП различались между собой именно по частоте идентификации кишечной палочки (р < 0,001). Было определено, что АР бесплодия при выявлении в эякуляте E.coli составляет 84,0% (ОШ 4,07).

В 16,9% случаев бактериоспермии (14/83) у бесплодных больных ХБП были выявлены бактериальные миксты (см. рис. 9). По частоте определения микробных ассоциаций группа бесплодных достоверно отличается от группы фертильных больных ХБП (р < 0,05). Выявлена отрицательная корреляция между наличием более одного диагностически значимого штамма в эякуляте и

фактом констатации фертиль-ного брака (г = -0,22 при р< 0,003). АР бесплодия при наличии микробных ассоциаций равен 90,9% (ОШ 6,94). Результаты исследования антиинфекционной резистентности спермальной плазмы показали, что для бесплодных больных ХБП было характерно достоверное увеличение ПАИР (увеличение % колоний микроорганизмов, выросших в бульоне с добавлением спермальной плазмы исследуемого человека, по сравнению с бульоном без сперм&чьной плазмы) по всем тестируемым штаммам (р < 0.001 во всех случаях).

В группе бесплодных больных ХБП число мужчин, имеющих ПАИР эякулята более 100% (то есть состояние полного отсутствия антибактериальной резистентности in vitro: добавление спермальной плазмы ускоряло рост тестируемого штамма), достоверно превышало аналогичный показатель у здоровых мужчин и фертильных больных ХБП во всех случаях. Превышение ПАИР 100%

ЕШ частота микр.ассоц. частота E.coli ПАИР E.coli

группа 1 - фертильные здоровые мужчины; группа 2 - фертильные больные ХБП; группа 3 - бесплодные больные ХБП

Рис. 9. Особенности микробного пейзажа и ПАИР эякулятов

Примечание. * - различия с группой 1 достоверны, р<0,05; ** - различия с группой 1 достоверны, р < 0,001; * - различия между группами 2 и 3 достоверны, р < 0,01;# * - различия между группами 2 и 3 достоверны, р < 0,001.

рубежа при исследовании резистентности к St.epidermidis было отмечено в 60,0% протестированных эякулятов у бесплодных больных ХБП при отсутствии таких случаев у фертильных больных и у здоровых мужчин; по штамму E.coli: в 82,5; 8,3 и 0% соответственно; по штамму Ps.aeruginosa: 25,0; 4,2 и 0% соответственно (р < 0,05 во всех случаях). У фертильных больных ХБП, напротив, имели место обратные тенденции: повышение антибактериальной резистентности эякулята ко всем тестируемым штаммам микроорганизмов, выразившееся в снижении медианы ПАИР по сравнению с аналогичными параметрами группы здоровых фертильных мужчин.

Кроме изучения иммуно- 450р..... ------—:-rr;-rrr^-г——-Ив

логических аспектов анти-ннфекционной защиты, наше внимание было обращено на изучение механизмов реализации бактерицидное™ семенной жидкости при ХБП. Известно, что основным эффектором иммунной системы является оксид азота (N0) (Ротеппапп и., 2000). Исследования уровней спер-мальных нитратов позволяют получить косвенную информацию о продукции N0 в органах мужской репродуктивной системы (ВаИа$НаС. йа!., 2001).

О 20 <0 60 30 100

ПАИР Е .сой (|_) V», ЭКП сперматозоидов (Я) ИКС

группа 1 - фертильные здоровые мужчины; группа 2 - фертильные больные ХБП; группа 3 - бесплодные больные ХБП

Рис. 10. Взаимосвязи ПАИР к Е.соН, ИКС и ЭКП гамет

Примечание. * - различия с группой 1 достоверны, р < 0,05; ** - различия с группой I достоверны, р < 0,001; * - различия между группами 2 и 3 достоверны, р <0,01; ## - различия между группами 2 и 3 достоверны, р < 0,001. Мы выявили достоверное повышение концентрации нитратов в семенной жидкости у больных ХБП обеих групп, косвенно свидетельствовавшее о повы-

шении продукции NO. NO и его метаболиты отличаются значительными бактерицидными свойствами, и поэтому возможно их участие в поддержании антибактериальной резистентности семенной плазмы у больных ХБП. Известно, что при воспалении в макрофагах индуцируется iNOS, обеспечивающая гиперпродукцию N0 в количествах, превышающих нормальные в тысячи раз. Биологический смысл данного процесса заключается в реализации антимикробного эффекта указанных иммунокомпетентных клеток (Li Н., 2000).

В группе бесплодных больных ХБП концентрация нитратов была еще более повышена и достоверно превышала параметры обеих групп сравнения. Гиперпродукция NO в эякуляте, вероятно, превратилась у бесплодных больных ХБП из звена компенсации в звено патогенеза утраты фертильных свойств эякулята, так как для этих пациентов одновременно был характерен выраженный рост продукции МДА (достоверно превышающий аналогичный показатель группы фертильных больных ХБП), свидетельствовавший о преобладании процессов ПОЛ. Известно, что липидная фаза действует как NO-губка, высасывая N0 из водной фазы и концентрируя его в малом объеме липидной (Недоспа-сов А. А., 1998). J. М. Potts et al. (2000) выявили уменьшение «текучести» мембран сперматозоидов при повышении уровня реактивных субстанций кислорода в семенной плазме и снижение оплодотворяющей способности спермы. О снижении осмотической стойкости мембраны сперматозоидов под воздействием процессов ПОЛ сообщал S. Gadkar et al. (2002). Вероятной причиной индукции патоспермии в данной ситуации могло явиться окислительное повреждение мембран сперматозоидов и связанное с ним нарушение аппарата движения мужских гамет.

Известно (Chen F. et al., 1999), что NO в малых физиологических концентрациях способен защищать клетки от окислительного повреждения. Обладая неспаренным электроном, NO может вступать во взаимодействие с липидными радикалами, инактивируя их реакционную способность, обрывая тем самым цепные реакции пероксидации и распространение окислительного повреждения. Высокая скорость реакции NO со свободными радикалами позволяет представить его в качестве «скавенджера» (мусорщика, поглотителя) радикалов in

vivo (Zhang H. et al., 2006). Б. Брюне с соавт. (1998) сообщали о способности N0 в низких концентрациях предотвращать токсические эффекты ФНО-а. Еще один из защитных эффектов N0 связан с его способностью увеличивать активность антиоксидантных ферментов (Kuo J. Н. et al., 2009) и экспрессию кодирующих их генов (Sengupta R. et ai., 2009). Таким образом, NO, первоначально рассматриваемый как яд, может выступать в роли эффективного детоксикатора и протектора. Вполне возможно, что отсутствие грубой патологии спермограммы у фертильных больных ХБП на фоке лейкоцитоспермии объяснялось протектив-ным воздействием NO, препятствующему развитию каскадных реакций ПОЛ.

Таким образом, нами было подтверждено, что для бесплодных больных ХБП характерно повышение концентрации активных кислородных радикалов в эякуляте. Расчеты показали, что при сочетанном увеличении концентрации нитратов и МДА в семенной жидкости выше 1,10 и 8,56 ммоль/л соответственно (рис. 11) риск бесплодия составляет 68,0% (ОШ 2,13).

<у0 группа 1 группа 2 группа 3 мз

ОВ сочетанное увелдаение N0 и МДА -*- ЭКП гамет группа 1 - фертильные здоровые мужчины; группа 2 - фертильные больные ХБП; группа 3 - бесплодные больные ХБП

Рис. 11. Частота выявления сочетанного увеличения концентрации КСЬ (более 1,12 ммоль/л), МДА (более 8,59 нмоль/л) и ЭКП сперматозоидов в эякулятах мужчин исследуемых групп

Примечание. * - различия с группой 1 достоверны при р < 0,01; ** -различия с группой I достоверны при р < 0,001;* - различия между группами 2 и 3 достоверны при р<0,05; - различия между группами 2 и 3 достоверны при р < 0,001.

Мы предположили, что реализация патогенного воздействия нарушенных показателей метаболизма (гиперпродукция N0, активация процессов липопе-роксидации) у больных ХБГ1 происходит через повреждение мембраны сперматозоида. Оценка состояния клеточных мембран половых клеток дня объективизации возможного ущерба осуществлялась с помощью морфометрии сперматозоидов и измерения ЭКП.

Морфометрические исследования показали достоверную тенденцию к увеличению доли сперматозоидов с нарушением формы и размеров у бесплодных больных ХБП по сравнению с параметрами мужских гамет у фертильных мужчин. В эякулятах бесплодных мужчин преобладали сперматозоиды с достоверно увеличенной площадью, периметром, экваториальным диаметром клетки

Характерно увеличение ширины головки сперматозоида и приближение ее формы к шарообразной, о чем свидетельствовало увеличение таких показателей морфометрии, как фактор формы круга и степень округлости и снижение показателя удлиненности биологического объекта. 95%-ный доверительный интервал для периметра сперматозоида у фертильных здоровых мужчин составляет 10,62-10,92 мкм; диаметра Фере -3,43-3,52 мкм; среднего габарита клетки - 3,37-3,46 мкм. В эякулятах фертильных больных ХБП также были отмечены тенденции к увеличению габаритов гамет,

и диаметром Фере (рис. 12).

группа 1 группа 2 группа 3

группа 1 - фертильные здоровые мужчины; группа 2 - фертильные больные ХБП; группа 3 - бесплодные больные ХБП

Рис. 12. Площадь сперматозоидов в эякулятах мужчин выделенных групп

Примечание: * - различия с группой I достоверны, р <0,001; * - различия между группами 2 и 3 достоверны, р < 0,001.

но они носили не столь выраженный характер и различия с параметрами половых клеток здоровых мужчин были не достоверными (так как вышеописанные патологические изменения были характерны для меньшей части клеток эякулята). Расчеты показали, что при уменьшении доли гамет, соответствующих мор-фометрическим нормативам менее 25% всех сперматозоидов в эякуляте, вероятность нарушения фертильности составляет 62,5% (ОШ 5,06).

Функциональное состояние мембраны сперматозоида оценивалось измерением величины ЭКП мужских половых клеток. Известно, что ЭКГ1, или ^-потенциал, является одним из существенных биологических показателей, отражающих поверхностные свойства клеточной мембраны, функциональное состояние клетки и характеризующих взаимодействие поверхности клетки со средой обитания (Крылов В. Н. с соавт., 2000). Также известно, что снижение поверхностного заряда сперматозоида характерно для преждевременного разрушения наружной акросомальной мембраны и акросомального матрикса, ведущего к нарушению распознавания яйцеклеткой поверхностных структур сперматозоида (Са<3е11а В. М„ 2008). Поэтому достоверное снижение ЭКП в группе бесплодных больных ХБП (по сравнению как со здоровыми мужчинами, так и с фертильными больными ХБП) скорее всего также взаимосвязано с нарушением строения мембраны сперматозоида под влиянием повышенных уровней N0 и подтверждает выдвинутую гипотезу (см. рис. 11 и 13). При снижении ЭКП гамет менее 8,2 мВ риск нарушения

Диаметр Фере слерчатозоедов, мкм

группа 1 - фертилъные здоровые мужчины; группа 2 - фертильные больные ХБП; группа 3 - бесплодные больные ХБП

Рис. 13. Взаимосвязь диаметра Фере

сперматозоидов с ЭКП гамет

Примечание: * - различия с группой 1

достоверны, р< 0,001; * - различия между

группами 2 и 3 достоверны, р < 0,001.

фертильных свойств эякулята составляет 81,6% (ОШ 10,55). Мы считаем, что отсутствие выраженной патосгтермии (прежде всего, олигозооспермии) у этих пациентов свидетельствовало об интактности сперматогенного эпителия и говорило о предположительном воздействии патогенного фактора на нормально сформированный сперматозоид в эякулированной сперме.

Таким образом, мы можем утверждать, что вероятными патогенетически значимыми факторами потери фертильности при ХБП являются нарушение биохимических параметров семенной жидкости больных (снижение концентрации цинка, магния, лимонной кислоты, фруктозы; повышение уровня N0, МДА), возникшие в результате наличия хронического воспалительного процесса в предстательной железе и, вероятно, сочетанного воспаления семенных пузырьков. Кроме них, вероятными факторами риска снижения фертильности при ХБП являются продолжительность анамнеза и частота обострений ХБП, наличие простатолитов, обструкции семенных пузырьков, дисбаланс субпопуляций семенных Т-лимфоцитов, снижение экспрессии маркеров адгезии и клеточной костимуляции на фоне угнетения апоптоза активированных спермальных цито-токсических лимфоцитов, нарушение микробного пейзажа эякулята и снижение антиинфекционной резистентности спермальной плазмы.

Выявленные нами факторы также связаны с патогенезом ХБП и в той или иной мере оказывают воздействие на всех больных с данной патологией. Количественный анализ показал, что у бесплодных больных отклонения перечисленных выше вероятных факторов нарушения фертильности от нормы имели максимальные значения, в отличие от фертильных больных ХБП, у которых различия с показателями здоровых мужчин либо отсутствовали, либо были минимальны. Факт наличия зависимости эффекта от дозы, когда при усилении воздействия патологические изменения нарастают, является важным доказательством имеющейся причинно-следственной связи (Флетчер Р. И. соавт., 1998). Таким образом, мы можем заключить, что в патогенезе мужского бесплодия при ХБП определяющее значение имеет не вид патогенного воздействия, а его выраженность. При этом подпороговые патологические воздействия также оказывали негативное влияние на дискриминационные показатели спер-

мограммы, не выводя при этом их значения за пределы нормы, установленной ) ВОЗ. Мы можем также предположить, что поддержание фертильных свойств эякулята у этих больных обеспечивалось напряжением компенсаторных систем организма. Биологическая правдоподобность данного положения служит еще одним доказательством существования причинно-следственной связи между 1 ХБП и мужской инфертильностью (Флетчер Р. И. с соавт., ¡998).

После того как были определены факторы риска и условия, способст-

вующие нарушению фертильности при ХБП, несомненный интерес будет иметь изучение состояния фертильных свойств эякулята после устранения воздействия патологического фактора, нарушающего гомеостаз и обеспечивающего I снижение фертильных свойств эякулята. Если при устранении данных факторов будут отмечены позитивные изменения, свидетельствующие об улучшении ка-I чества спермы, то наличие причинно-следственной связи между ХБП и инфертильностью больного мужчины будет достоверно обосновано с позиций доказательной медицины.

После завершения курса лечения ХБП у 89,7% (78/87) пациентов отмечено клиническое улучшение. Лабораторные исследования показали, что бакте-риоспермия (более 104 КОЕ/мл) и лейкоцитоспермия (более 1 млн/мл) отсутст-вовааи у 56,3% (49/87) мужчин.

Рис. 14. Результаты влияния лечения ХБП на показатели спермограммы бесплодных мужчин (через 10 недель после лечения)

Примечание: А - улучшение спермограммы на фоне ремиссии ХБП; В — патоспермия, ремиссии ХБП нет; С - патоспермия на фоне ремиссии ХБП.

Контрольное обследование через 10 недель после окончания лечения выявило успешные результаты у 30 человек (34,5%). У данных мужчин была достигнута стабилизация основных дискриминационных показателей спермограм-мы, морфологических и электрофизиологических показателей сперматозоидов, позволяющая с большой долей вероятности предположить восстановление фер-тильных свойств исследуемых эякулятов. У 36 человек (41,4%) ремиссия ХБП была не полной: сохранялась лейкоцито- и бактериоспермия, количественные показатели некоторых патогенетически значимых факторов потери фертильно-сти превышали пороговые значения. Однако сопоставление их исходных и полученных после завершения лечения значений позволило прийти к выводу об эффективности проведенной терапии: у данных мужчин произошло снижение концентрации лейкоцитов в эякуляте и степени бактериоспермии, улучшение опорожнения семенных пузырьков, повышение антиинфекционной резистентности спермальной плазмы, наметились позитивные тенденции в иммунограм-ме. Названные изменения сочетались с улучшением показателей спермограммы в виде снижения выраженности астено- и тератозооспермии. Таким образом (см. рис. 14), улучшение показателей спермограммы после лечения ХБП было получено у 66/87 пациентов (75,9%). Проведенные исследования показали возможность коррекции патоспермии при устранении повреждающих воздействий в результате адекватного лечения ХБП.

Неудачи можно разделить как минимум на две группы. Отсутствие эффекта по улучшению спермограмм у пациентов с сохраняющейся лейкоцито- и бактериоспермией (12/87, 13,8%) мы склонны объяснять более тяжелым характером течения ХБП. Вероятно, недостаточную эффективность лечения этих пациентов объясняли имевшиеся иммунные нарушения в виде дисбаланса популяций семенных лейкоцитов и снижение антибактериальной резистентности эякулята, констатированные у данных больных. Значение имела также большая распространенность простатолитов, являющихся возможными очагами длительной персистенции уропатогенов. Известно, что антибактериальная терапия ХБП эффективна лишь в 60-80% случаев (Страчунский Л. С. с соавт., 2007;

>4аЬег К. О., 2002). Однако нами были получены еще более скромные результаты (56,3%) по эрадикации патогенов. Вероятно, недостаточная эффективность стандартной антибиотикотерапии в условиях сопутствующего нарушения антиинфекционной резистентности спермальной плазмы и наличия субстратов для образования биопленок не позволила получить благоприятные для фертилиза-ции гомеостатические сдвиги.

У тех пациентов, у которых коррекция бактерио- и лейкоцитоспермии, достигнутая в результате проведенного лечения, не вызвала улучшения показателей спермограммы (9/87, 10,3%), были отмечены более низкие показатели концентрации сперматозоидов, высокие уровни патологических форм мужских гамет, выраженное снижение их ЭКП. Отсутствие эффекта от терапевтического воздействия на фоне достижения ремиссии ХБП позволило нам предположить, что в этих случаях мы имели дело с идиопатической патозооспермией, причины которой остаются неизвестными, а ХБП являлся сопутствующим заболеванием этих мужчин.

Проведенные исследования позволили определить ряд показателей, являющихся оценочными маркерами прогноза эффективности терапии ХБП в восстановлении фертильности. Как было установлено ранее, концентрация нитратов в эякуляте является патогенетически значимым фактором нарушения мужской репродукции. Мы обратили внимание на тот факт, что нормализация показателей спермограмм через 10 недель после завершения лечения происходила в большинстве случаев у тех пациентов, промежуточное обследование которых непосредственно после завершения курса лечения продемонстрировало достоверное снижение концентрации нитратов в эякуляте. То есть уровень N0^ в эякуляте является биохимическим маркером эффективности лечения ХБП, а точнее - маркером положительного прогноза улучшения фертильности после лечения ХБП: при отсутствии снижения ранее повышенного уровня в эякуляте следует думать либо о неэффективном лечении, либо о наличии других, пока не установленных и не устраненных причин патоспермии.

По аналогии с уровнем спермальиых нитратов был определен еще ряд маркеров положительного прогноза восстановления фертильности бесплодных больных ХБП после лечения. Положительным прогностическим фактором являлось снижение ранее повышенного ПАИР спермальной плазмы после завершения лечения ХБП, свидетельствовавшее о восстановлении антиинфекционной резистентности эякулята; наличие положительной динамики опорожнения семейных пузырьков (если непосредственно после окончания курса лечения опорожнение улучшилось, то прогноз позитивен), а также ряд иммунологических параметров иммунограммы эякулята. Наиболее чувствительным и специфичным тестом положительного прогноза является снижение соотношения С025+/СЦ95+ ЦТЛ, увеличение ИФР нейтрофилов, повышение экспрессии ак-тивационных маркеров моноцитами.

Более сложной задачей являлось своевременное распознавание идиопати-ческой патозооспермии у бесплодных больных, страдающих ХБП. Само понятие «идиопатической» причины бесплодия подразумевает отсутствие известной причины нарушения фертильности, что затрудняет поиск маркера. Проведенные исследования дают основание предположить идиопатический характер нарушений фертильных свойств эякулята путем анализа результатов морфомет-рии. В отличие от бесплодных больных ХБП, у мужчин с идиопатическим бесплодием нами были обнаружены тенденции к уменьшению размеров сперматозоидов. Вероятно, подобные патологические изменения были обусловлены не временным контактом эякулированных сперматозоидов с воспалительно-измененными секретами придаточных половых желез, а, например, с нарушением тестикулярного сперматогенеза.

Наиболее важным итогом проделанной работы нам представляется доказательство обратимости нарушений фертильности у больных ХБП. Адекватное лечение с хорошим клиническим и лабораторным эффектом способно нормализовать нарушенный гомеостаз и обеспечить восстановление фертильной функции больного мужчины. Данное положение является наглядной иллюстрацией

еще одного доказательства н&зичия прнчинно-следственной связи между устраненным (в результате лечения) вредным фактором (факторы дезадаптации, связанные с наличием ХБП) и нормализацией функции (улучшение показателей эякулята) (Флетчер Р. И. с соавт., 1998), что еще более укрепляет доказательную базу правомерности включения диагноза ХБП в перечень причин мужского бесплодия.

Учитывая тот факт, что роль ХБП в развитии мужского бесплодия все еще остается предметом дискуссий, была предпринята попытка уточнить место этого заболевания в структуре мужского бесплодия. С целью получения статистически значимых данных о структуре мужского бесплодия был проведен анализ 1654 историй болезни и амбулаторных карт мужчин репродуктивного возраста из бесплодных пар с установленным мужским фактором бесплодия в браке. При анализе причин бесплодия учитывались только лабораторно подтвержденные случаи ХБП при исключении других более значимых этиологических факторов. Кроме того, мы учли собственный опыт, а именно то, что у 10,3 % бесплодных больных, имеющих клинически и лабораторно подтвержденный ХБП, при отсутствии других заболеваний, возможно являющихся причиной бесплодия, являлся сопутствующим заболеванием, а бесплодие было идиопати-ческим. Используя данный подход, мы выявили, что ХБП являлся причиной нарушения фертильности в 8,9% случаев.

Комплексный анализ гомеостатических изменений, связанных с развитием заболевания, позволил нам существенно дополнить патогенетическую схему нарушения фертильности у больных ХБП (рис. 15).

Фагоцитоз

Нейтрофильный «респираторный взрыв»

Повышение бактерицидное™ семенной плазмы

Инактивация реактивных липидных радикалов

«Напряженное состояние» иммунной системы

Компенсаторная поли-зооспесмия

Поддержание пула прогрессивно-подвижных и морфологически нормальных сперматозоидов на «фертильном» уровне

4 >

* я

(Г

5»

* >

* Е

ВОСПАЛЕНИЕ ПРОСТАТЫ

Нарушение функции простаты

Нарушение функции семенных пузырьков

Дистальная обструкция семенных путей

Бактериоспермия

Лейкоцитоспермия

Повышение продукции N0 через ¡-N08 Умеренное Гиперпродукция

Активация иммунной системы . Сбалансированная Гиперактивация'

Нарушение физ.-хим. свойств семенной жидкости

Снижение концентрации

• Zn и

■ Лимонной к-ты

• Фруктозы

Повышение вязкости

Астеноспермия

Гнлоспсрмнн

Спермаагглютинация Сперми ммобилизация

Повышение продукции про-воспалительных цитокинов

> Подавление спермальн. е-ЬЮй

Образование пероксинитрита

Нарушение апоптоза иммунных клеток

Дефицит ЦТЛ и ЕК в эякуляте

Нарушение презентации бактериальных антигенов

Рис. 15. Компенсаторно-приспособительные и дезадаптационные воздействия на состояние фертильности у больных ХБП

выводы

1. Хронический бактериальный простатит является одной из причин снижения качества спермы у мужчин. Доля хронического бактериального простатита в структуре нарушений мужской репродукции составляет около 9%.

2. Вероятность развития бесплодия при хроническом бактериальном простатите возрастает при увеличении продолжительности и частоты обострений заболевания. Взаимосвязь между клиническим проявлениями хронического бактериального простатита и наличием бесплодия отсутствует.

3. Значимым патогенетическим фактором снижения фертильности у больных хроническим бактериальным простатитом является фиброз простаты с развитием простатолитиаза (абсолютный риск бесплодия - 73,8%, отношение шансов - 2,17), ведущие к нарушению опорожнения семенных пузырьков, снижению экскреции цинка, магния, лимонной кислоты и фруктозы.

4. Мужское бесплодие при хроническом бактериальном простатите в 79,5% случаев ассоциировано патозооспермией в виде астенозооспермии и астено-тератозооспермии; олигозооспермия не характерна для бесплодных больных ХБП. Взаимосвязь между степенью лейкоцитоспермии и количественными показателями спермограммы отсутствует.

5. Патогенез мужского бесплодия при хроническом бактериальном простатите носить иммуноопосредованный характер. Нарушение фертильности больных ассоциировано с уменьшением уровня цитотоксических лимфоцитов в сперме ниже 14%, нарушением их апоптоза, снижением функциональной активности семенных моноцитов и нейтрофилов; напротив, образование анти-спермальных антител в семенной жидкости не является значимым фактором мужского бесплодия при хроническом бактериальном простатите.

бактериальным простатитом поддерживается преимущественно гиперпродукцией оксида азота, нарушающей фертильные свойства эякулята вследствие негативного воздействия на мембрану сперматозоида.

7. Нарушения фертильности у больных хроническим бактериальным простатитом обратимы при условии устранения патогенных факторов. Стандартное лечение хронического бактериального простатита способно улучшить качество эякулята в 75,9% случаев и восстановить нормозооспермию в 38,5% случаев.

8. Профилактика мужского бесплодия при хроническом бактериальном простатите должна быть основана раннем выявлении бактериоспермии, простато-литиаза, нарушений опорожнения семенных пузырьков, своевременном и адекватном патогенетическом лечении с последующим контролем функциональной активности семенных лейкоцитов и бактерицидных свойств эякулята.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. К группе риска нарушения репродуктивного здоровья относятся больные хроническим бактериальным простатитом с продолжительностью анамнеза заболевания более двух лет, частотой рецидивирования более двух раз в год, у которых при ультразвуковом обследовании были выявлены конкременты в паренхиме простаты и нарушенное опорожнение семенных пузырьков (более 65%).

2. Введение в план обследования больных хроническим бактериальным простатитом, дополнительно к традиционным рутинным клиническим и лабораторным тестам, иммунологических исследований, динамического мониторинга опорожнения семенных пузырьков, изучения антиинфекционной резистентности спермальной плазмы, морфометрии сперматозоидов, оценки уровня нитрат-ионов и малонового диальдегида в эякуляте позволяет объективно оценить фертильный статус пациентов.

3. Уменьшение электрокинетического потенциала сперматозоидов, отражающего электрофизиологические свойства мембраны мужских гамет, менее 8,2 мВ является значимым маркером нарушения фертильных свойств эякулята при хроническом бактериальном простатите.

4. Изучение фенотипических особенностей лимфоцитов эякулята методом проточной цитомстрии позволяет оценить величину соотношения CD25+/CD95+ ЦТЛ, являющуюся прогностическим фактором сохранения мужской фертильности. При увеличении данного соотношения у больных хроническим бактериальным простатитом более 1,6 прогноз фертильности неблагоприятен.

5. Динамический мониторинг уровней нитратов в семенной жидкости бесплодных больных хроническим бактериальным простатитом до начала лечения и непосредственно после его завершения является прогностическим фактором эффективности восстановления фертильных свойств эякулята. При отсутствии снижения концентрации нитратов прогноз фертильности неблагоприятен.

СПИСОК РАБОТ,

ОПУБЛИКОВАННЫХ IIO ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Semenov А. V., Sotnikova N. Yu., Martenova A. A. The Effect Of Employing Immunomodulators In Complex Therapy Of Chronical Urogenital Chlamidio-sis // Nineteenth Annual Meeting of the American Society for Reproductive Immunology. ASRI, june 2 to 6, 1999. - abstr. No is: 101.

2. Семёнов А. В., Мартенова А. А., Сотникова H. Ю., Стрельников А. И. Иммунотерапия при хроническом персистирующем урогенитальном хлами-диозе осложненным трихомонадным простатитом // Медицинская иммунология. - 1999. - Т.1, № 3-4. - С. 124-125.

3. Мартенова А. А., Семёнов А. В., Сотникова Н. Ю., Паникратов К. Д. Иммунный статус мужчин при простатите смешанного хламидийно-трихомонадного генеза с низкой активностью воспалительного процесса //

' Медицинская иммунология. - 2000. - Т. 2, № 2. - С. 178-179.

4. Semenov А. V., Sotnikova N. Yu., Martenova A. A., Panikratov К. D. New aspects of pharmacological activity of midecamycin // 3rd European Congress of Chemotherapy. Madrid, mai 7-10. - 2000. - abstr. No is: 503.

5. Семёнов А. В., Сотникова Н. Ю., Мартенова А. А. Клинико-иммуноло-гическая эффективность макропена при хроническом идиопатическом простатите // 7-й Российский нац. конгресс «Человек и лекарство». - М, 2000.-С. 283.

6. Семёнов А. В., Мартенова А. А., Сотникова Н. Ю., Паиикратов К. Д. Экспериментальное обоснование применения иммуномодулируюшей терапии при урогенитапьном хламидиозе // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2000. - Т. 2, № 1. - С. 28.

7. Семёнов А. В., Мартенова А. А., Сотникова Н. Ю., Стрельников А. И. Опыт терапии мидекамицином больных хроническим простатитом, осложненным нарушениями фертилъности // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2000. - Т. 2, № 1. - С. 35.

8. Посисеева Л. В., Курилло Л. Ф., Гужева А. Е., Семёнов А. В. Диагностика нарушений репродукции человека // Актуальные проблемы здоровья семьи : сб. науч. тр., посвященный 20-летию со дня основания НИИ материнства и детства им. В. Н. Городкова. - Иваново, 2000. - С. 111-114.

9. Мартенова А. А., Сотникова Н. Ю., Семёнов А. В., Паникратов К. Д. Иммунологические показатели при хроническом персистируюшем уроге-нитальном хламидиозе и трихомониазе // Актуальные проблемы здоровья семьи : сб. науч. тр., посвященный 20-летию со дня основания НИИ материнства и детства им. В. Н. Городкова. - Иваново, 2000. - С. 123-126.

10. Семёнов А. В., Сергиенко Н. В., Букат А. В., Пацановская Г. М. Оптимальные подходы к антибиотикотерапии и антибиотикопрофилактике инфекций мочевыводящих путей в урологическом стационаре: информ. письмо. Иваново, 2000. - 12 с.

11. Семёнов А. В., Стрельников А. И., Микешина Е. Н., Болтунова Т. Д., Любимова С. Ю. К вопросу о причинах малообъемной эякуляции // Андроло-гия и генитальная хирургия. - 2001. - № 1. - С. 227-228.

12. Семёнов А. В., Куракин А. Р., Усков Р. П. Наш опыт использования озоно-терапии в лечении хронического простатита // Андрология и генитальная хирургия. -2001. -№1,- С. 188-189.

13. Семёнов А. В., Мартенова А. А., Сотникова Н. Ю„ Паникратов К. Д. Роль длительной персистенции «атипичной» урогенитальной инфекции в генезе хронического простатита // Андрология и генитальная хирургия. -

2001.-№ 1. - С. 212-2.14.

14. Способ диагностики хронического простатовезикулита: патент № 2178567 Рос. Федерация : МПК G01N 33/53, 33/48 / А. В. Семёнов, К. Д. Паникратов; заявитель и патентообладатель ИвГМА. - 2000111355/14; заявл. от 06.05.2000; опубл. 20.01.2002; Бюл. № 2. - С. 165.

15. Семёнов А. В., Стрельников А. И., Коськин В. П., Пацановская Г. М, Бу-кат А. В., Сергиенко Н. В. Особенности составления формуляра антибактериальных средств для урологического стационара // Актуальные вопросы клинической медицины и организации здравоохранения : сб. науч. тр., посвященный 140-летию Ивановской ОКБ. - Иваново, 2002. - С. 252-256.

16. Семёнов A.B., Томилова И. К., Микешина E.H., Кадыкова Е. JI., Баша-рин А. В. Содержание нитратов в эякуляте и основные параметры спермо-граммы // Андрология и генитальная хирургия. - 2002. - № 3. - С. 34.

17. Способ лечения хронических хламидийных простатитов, устойчивых к стандартной терапии: патент № 2200025 Рос. Федерация : МПК А61К 38/05, А61Р 15/00 / А.В.Семёнов, А. А. Мартенова, Н. Ю. Сотникова, А. И. Стрельников, К.Д. Паникратов; заявитель и патентообладатель ИвГМА. - 99120515/14; заявл. от 28.09.1999; опубл. 10.03.2003, Бюл. № 7. -С. 334.

18. Мартенова А. А., Сотникова Н. Ю., Семёнов А. В., Бойко Е. Л. Эффект применения иммуномодуляторов в комплексной терапии при хроническом урогенитальном хламидиозе // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: матер. V Конгресса РААКИ. - М.,

2002.-С. 364.

19. Семёнов А. В., Стрельников А. И., Куракин А. Р. Наш опыт применения а-адреноблокатора теразозина в лечении хронического простатита // Материалы X Российского съезда урологов. - М., 2002. - С. 321-322.

20. Семёнов Л. В., Сотникова Н. Ю., Мартенова А- А., Стрельников А. И. Иммунологические аспекты астенозооспермии при хроническом простатите // Материалы X Российского съезда урологов. - М., 2002. - С. 320-321.

21. Семёнов А. В., Мартенова А. А., Сотникова Н. Ю. Иммунологические особенности спермограммы при первичном гипогонадизме // Новое в диагностике и лечении андрологических больных: сб. науч. тр. региональной науч.-практ. конф. - Екатеринбург, 2001. - С. 70-71.

22. Семёнов А. В., Томилова И. К., Кадыкова Е. Л., Башарин А. В., Дюжев Ж. А. Уровень NO в сперме и основные параметры спермограммы в процессе лечения хронического простатита // Материалы Всеросс. конф. «Мужское здоровье». - М., 2003. - С. 63-64.

23. Семёнов A.B., Сотникова Н. Ю., Мартенова A.A. Фенотипические особенности лимфоцитов эякулята при хроническом простатите // Материалы Пленума Правления Российского общества урологов. - Саратов, 2004. -С. 83.

24. Семёнов А. В., Томилова И. К., Кадыкова Е. Л., Башарин А. В., Микеши-на Е. Н. Уровень нитратов в сперме при нормозооспермии у бесплодных мужчин, страдающих хроническим простатитом // Материалы Пленума Правления Российского общества урологов. - Саратов, 2004. - С. 203.

25. Почерников Д. Г., Стрельников А. И., Акайзин Э. С., Семёнов А. В., Ке-шишев И. Г., Башарин А. В. Определение этиологической роли анаэробов в развитии хронического простатита // Материалы Пленума правления Российского общества урологов. - Саратов, 2004. - С. 359.

26. Семёнов A.B., Пацановская Г.М., Сергиенко Н.В. Эмпирическая антибактериальная терапия и микробный пейзаж при хроническом бактериальном простатите // Материалы Пленума правления Российского общества урологов. - Саратов,- 2004. - С. 363.

27. Картамышев И. П., Семёнов А. В., Стрельников А. И. Применение акупунктуры в комплексном лечении больных хроническим простатитом // Материалы Пленума правления Российского общества урологов. - Саратов, 2004. - С. 432.

28. Семёнов А. В., Сотникова Н. Ю. Особенности активации лимфоцитов эякулята при патоспермии // Материалы II Всеросс. конгресса «Мужское здоровье». - М., 2005. - С. 54-55.

29. Семёнов А. В., Томилова И. К., Паникратов К. Д., Кадыкова Е. Л., Баша-рин А. В. Роль оксида азота в нарушении фертильности у мужчин // Урология. - 2005. -№ 6.- С. 31-36.

30. Семёнов А. В., Кульков А. Е., Смирнов К. К., Дюжев Ж. А. Электрокинетический потенциал сперматозоидов эякулята и параметры спермограм-мы // Материалы научных трудов международного конгресса по андроло-гии. - Сочи ; Дагомыс, 2006. - С. 39-40.

31. Семёнов A.B., Сотникова НЛО. Нарушение соотношения субпопуляций лимфоцитов в эякуляте при бесплодии у мужчин // Медицинская иммунология. - 2007. - Т. 9, № 1. - С. 91-96.

32. Семёнов А. В., Сотникова Н. Ю. Дифференцированное назначение препарата ликопид для коррекции патоспермии у больных хроническим абакте-риальным простатитом и бесплодием // Russian Journal of Immunology. -2007.-Vol. 9, Xa 4.-P. 139.

33. Способ прогнозирования эффективности стимуляции сперматогенеза при олигоспермическом бесплодии (секреторной олиго- и азооспермии): патент №2302641 Рос. Федерация: МПК G01N 33/84 / А.В.Семёнов, И. К. Томилова, Е. Л. Кадыкова, А. В. Башарин, А. Е. Кульков; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО ИвГМА МЗ РФ. - №2004130749/15; заявл. от 19.10.2004; опубл. 10.07.2007, Бюл. № 19. - С. 434.

34. Семёнов А. В., Сотникова Н. Ю., Мартенова А. А. Эффективность применения ликопида у больных хроническим абактериальным простатитом, сопровождающимся нарушением фертильности // Медицинская иммунология. - 2007. - Т. 9, № 4-5. - С. 435-146.

35. Семёнов А. В., Пацановская Г. М„ Башарин А. В. Антибактериальная резистентность in vivo и тактика лечения больных хроническим простатитом // Казанский медицинский жури. - 2008. - Т. 89, № 1. - С. 63-65.

36. Семёнов А. В., Микешина Е. Н. Эффективность применения озонокисло-родной терапии для коррекции патоспермии у больных хроническим простатитом // Вестн. новых медицинских технолога». - 2008. - Т. 15, № 1,-С. 51-53.

37. Семёнов А. В., Пацановская Г. М. К вопросу о влиянии бактериоспермии на качество спермы // Паллиативная медицина и реабилитация. -2008. -№ 8. -С. 29-33.

38. Семёнов А. В., Пацановская Г. М. Антибактериальная резистентность спермальной плазмы у бесплодных больных хроническим простатитом // Материалы IV Всеросс. конгресса «Мужское здоровье». - М., 2008. -С. 145-146.

39. Способ прогнозирования нарушений фертильности у мужчин: патент № 2342660 Рос. Федерация : МПК G01N 33/53 / А. В. Семёнов; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава. -№2006142105/15; заявл. от 28.11.2006; опубл. 27.12.2008, Бюл. № 36. - С. 1018.

40. Способ оценки фертильных свойств эякулята : патент № 2348933 Рос. Федерация : МПК G01N 33/483 / А. В. Семёнов, А. Е. Кульков, Ж. А. Дюжев; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава. -№2006142106/15; заявл. от 28.11.2006; опубл. 10.03.2009, Бюл. № 7. -С. 1124.

41. Семёнов А. В., Иванов А. В., Пацановская Г. М. Пути преодоления неэффективности антибактериальной терапии хронического простатита // Врач. - 2009. - № 6. - С. 63-65.

42. Семенов A.B., Божедомов В. А., Сотникова Н.Ю., Теодорович О.В. Репродуктивная функция мужчин при хроническом бактериальном простатите: клинические и иммунологические аспекты // Проблемы репродукции. - 2010. - Спец. вып. - С. 280-281.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

¡КОБ идуцибельная синтаза оксида азота

N0 оксид азота

АР абсолютный риск

ЕК естественные киллеры

ИКС индекс качества спермы

ИФР индекс фагоцитарного резерва

МДА малоновый диальдегид

ош отношение шансов

ПАИР показатель антиинфекционной резистентности

ПВБ период вынужденного бесплодия

ПОЛ перекисное окисление липидов

ХБП хронический бактериальный простатит

ЦТЛ цитотоксические лимфоциты

ЭКП электрокинетический потенциал

СЕМЁНОВ Андрей Владимирович

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 09.06.2010. Формат 60x84 Vl6 Уч.-изд. л. 2,0. Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Семенов, Андрей Владимирович :: 2010 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. НАРУШЕНИЯ ФЕРТИЛЬНОСТИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ПРОСТАТИТЕ: ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА, ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ (обзор литературы)

1.1. Современные представления о роли хронического простатита в нарушении фертильности у мужчин.

1.2. Иммунологические механизмы развития хронического простатита.

1.3. Потенциальные механизмы снижения фертильности при хроническом простатите.

1.4. Возможности восстановления репродуктивной функции у мужчин из бесплодных пар с хроническим простатитом.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. СОСТАВ И КАЧЕСТВО ЭЯКУЛЯТА У ФЕРТИЛЬНЫХ И БЕСПЛОДНЫХ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ БАКТЕРИАЛЬНЫМ ПРОСТАТИТОМ ((собственные данные и их обсуждение)

3.1. Первичный анализ полученных данных.

3.2. Клинические и морфометрические параметры эякулята

3.3. Биохимические параметры эякулята.

3.4. Аутоиммунные реакции против сперматозоидов.

3.5. Продукция оксида азота, активность процессов ПОЛ и состояние мембран сперматозоидов.

Введение диссертации по теме "Урология", Семенов, Андрей Владимирович, автореферат

Состояние вопроса

Современный этап развития общественной жизни в России характеризуется наличием острого демографического кризиса [5]. По социологическим прогнозам в предстоящие 50 лет население России может сократиться вдвое [57]. Наряду с проблемой высокой смертности мужчин в трудоспособном возрасте, не менее остро стоит проблема сохранения и улучшения репродуктивной функции у мужчин [73, 216].

Одним из факторов, снижающих фертильность мужчин, многие урологи считают ХБП [138,142,314,321]. Распространенность ХП составляет до 40% среди мужчин трудоспособного возраста [45; 281]. Опубликованы данные, объясняющие снижение фертильных свойств эякулята при ХБП нарушениями физико-химических параметров семенной жидкости, патогенным воздействием реактивных форм кислорода, прямым или опосредованным токсическим воздействием патогенных микроорганизмов, развитием патологических аутоиммунных реакций [18,139,154,203,265,314]. В то же время, по мнению экспертов Европейской урологической ассоциации, сегодня еще нет убедительных данных, что ХБП оказывает влияние на качество спермы и является причиной мужского бесплодия [171]. Противоречивость имеющихся данных отмечают и авторы современных отечественных руководств [89]. Очевидно, в ряде случаев ХБП снижает фертильность, в ряде — нет, и причины данных различий пока не понятны. Фрагментарность и системная разобщенность имеющихся данных затрудняют формирование доказательной базы для включения ХБП в перечень причин мужской инфертильности. Остается непонятной последовательность возникающих гомеостатических изменений при ХБП, определяющих фертильный статус больных.

Иммуноопосредованный характер мужского бесплодия при ХБП остается предметом дискуссий. Не определены факторы риска снижения фертильности у больных ХБП. Не проведен системный анализ механизмов нарушения и сохранения фертильности у больных ХБП. Не изучены возможности терапии ХБП в восстановлении фертильности, продолжается применение невалидизированных методов лечения мужского бесплодия при ХБП [3].

Цель исследования

Задачи исследования

6. Установить закономерности изменения антиинфекционной резистентности спермальной плазмы и микробного пейзажа эякулята в зависимости от фертильного статуса больных хроническим бактериальным простатитом.

8. Определить оптимальные пути профилактики мужского бесплодия при хроническом бактериальном простатите.

Научная новизна

Впервые раскрыты общие закономерности нарушений функции иммунной системы (снижение содержания цитотоксических лимфоцитов в сперме, нарушение их апоптоза и нарушение функциональной активности семенных моноцитов и нейтрофилов) у больных ХБП, имеющие фазовый характер, и верифицирована их взаимосвязь с состоянием фертильности и выраженностью патоспермии у обследованных мужчин.

Впервые определено, что реализация патогенного воздействия нарушенных показателей метаболизма (гиперпродукция N0, активация процессов липопероксидации) у больных ХБП происходит через повреждение мембраны сперматозоида.

Впервые выявлены и концептуально обоснованы изменения метаболизма и иммунного гомеостаза компенсаторно-приспособительного характера, способствующие сохранению фертильности у больных ХБП, включающие в себя сбалансированный и адекватный иммунный ответ, умеренное увеличение продукции N0, обеспечивающие повышение антиинфекционной резистентности спермальной плазмы.

Впервые верифицированы дезадаптационные изменения метаболизма (гиперпродукция оксида азота, катаболические реакции в липидном обмене, снижение продукции Ъп, М^, лимонной кислоты и фруктозы), иммунной системы (дисбаланс субпопуляций семенных Т-лимфоцитов, угнетения апоптоза активированных цитотоксических лимфоцитов) и антиинфекционной защиты (понижение антиинфекционной резистентности спермальной плазмы), ведущие к нарушению фертильности у больных ХБП.

Систематизирована и дополнена схема патогенеза нарушений фертильности у больных ХБП.

Доказана возможность терапевтической коррекции нарушений фертильности у больных ХБП, оценена эффективность патогенетической терапии при ХБП.

Практическая значимость

Полученные в данной работе результаты позволили определить факторы риска снижения фертильности у больных ХБП, выделить основные признаки компенсаторно-приспособительных и дезадаптационных изменений метаболизма и иммунного гомеостаза, определяющие нарушения фертильности у больных ХБП.

Предложены методы и определены оценочные маркеры прогнозирования нарушения фертильности у больных ХБП, способы прогнозирования восстановления фертильности у бесплодных мужчин, страдающих ХБП в процессе лечения заболевания. Разработаны рекомендации, направленные на повышение эффективности комплексной профилактики мужского бесплодия.

Положения, выносимые на защиту

1. ХБП снижает фертильность мужчин. Вероятность развития бесплодия у больных ХБП определяется выраженностью и продолжительностью воздействия таких патогенетических факторов, как нарушение структуры и функциональной активности добавочных половых желез, снижение антиинфекционной резистентности спермальной плазмы, гиперпродукция активных форм кислорода. Реализация патогенного воздействия происходит главным образом через повреждение мембран сперматозоидов, что сопровождается снижением их жизнеспособности, подвижности и нарушениями морфологии.

2. Патогенез мужского бесплодия у больных ХБП носит иммуноопосредованный характер. Факторами риска снижения фертильности при ХБП является дисбаланс субпопуляций семенных Т-лимфоцитов, уменьшение содержания естественных киллеров, угнетение апоптоза активированных цитотоксических лимфоцитов.

3. Снижение антиинфекционной резистентности спермальной плазмы у бесплодных больных ХБП является следствием дизрегуляции локального иммунного ответа, обуславливает увеличение частоты идентификации Е.соН и микробных ассоциаций; бактерицидность семенной жидкости поддерживается преимущественно за счет гиперпродукциии оксида азота, снижающего фертильные свойства эякулята вследствие негативного воздействия на мембрану сперматозоида.

4. Сохранение и восстановление фертильности при ХБП возможно при реализации комплекса мер первичной, вторичной и третичной профилактики заболевания.

5. ХБП является причиной снижения качества спермы у 9 % мужчин из бесплодных пар.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследований и вытекающие из них рекомендации внедрены в работу урологической клиники ГУЗ Ивановская ОКБ, Ивановского городского урологического центра при МУЗ ГКБ № 7. Материалы исследований используются в учебном процессе на кафедре урологии ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава.

Апробация работы

Результаты диссертационной работы доложены на 3-й и 4-й научных конференциях с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 1999 и 2000); на Международной конференции «Антибиотики и антибиотикорезистентность на пороге XXI века» (Москва, 2000); на 7-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000); на I конгрессе Профессиональной ассоциации андрологов России (Кисловодск, 2001); на 5-м Конгрессе Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (Москва, 2002); на X Российском съезде урологов (Москва, 2002); на 1-й, 2-й и 4-й Всероссийских конференциях «Мужское здоровье» (Москва, 2003, 2005, 2008); на Пленуме Правления Российского общества урологов (Саратов, 2004); на Международном конгрессе по андрологии (Сочи, 2006); на 2-й Республиканской конференции «Иммунология репродукции: теоретические и клинические аспекты» (Сочи, 2007); на заседаниях Ивановского областного отделения Российского общества урологов, областных научных обществ терапевтов, дерматовенерологов, физиотерапевтов, врачей-лаборантов в 1999 - 2007 гг.; на IV Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2010); на 8-м Российском научно-образовательном Форуме «Мужское здоровье и долголетие» (Москва, 2010), Международном Конгрессе по андрологии (Тунис, Сусс, 2010). Апробация работы состоялась на расширенной межкафедральной конференции в ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава (Иваново, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 42 научные работы, из них 13 - в журналах, рекомендованных ВАК. Получено 5 патентов Российской Федерации на изобретения.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Репродуктивная функция мужчин при хроническом бактериальном простатите: клинические и иммунологические аспекты"

выводы

3. Важным патогенетическим фактором снижения фертильности у больных хроническим бактериальным простатитом является фиброз простаты с развитием простатолитиаза (абсолютный риск бесплодия - 73,8 %, отношение шансов — 2,2), ведущие к нарушению опорожнения семенных пузырьков, снижению экскреции цинка, магния, лимонной кислоты и фруктозы.

4. Мужское бесплодие при хроническом бактериальном простатите в 79,5 % случаев ассоциировано с патозооспермией в виде астенозооспермии и астенотератозооспермии, особенностью которой являются тенденции к увеличению размеров и степени округлости головки сперматозоидов и снижение электрокинетического потенциала гамет; олигозооспермия не характерна для бесплодных больных хроническим бактериальным простатитом. Взаимосвязь между степенью лейкоцитоспермии и количественными показателями спермограммы у больных хроническим бактериальным простатитом отсутствует.

5. Патогенез мужского бесплодия при хроническом бактериальном простатите носить иммуноопосредованный характер. Нарушение фертильности больных ассоциировано с уменьшением уровня цитотоксических лимфоцитов в сперме ниже 14,0%, нарушением их апоптоза, снижением функциональной активности семенных моноцитов и нейтрофилов; напротив, образование антиспермальных антител в семенной жидкости не является значимым фактором мужского бесплодия при хроническом бактериальном простатите.

6. Для бесплодных больных хроническим бактериальным простатитом характерно снижение антиинфекционной резистентности спермальной плазмы, обуславливающее увеличение частоты идентификации Е.соН (абсолютный риск бесплодия - 84,0 %, отношение шансов - 4,1) и появление микробных ассоциаций (абсолютный риск бесплодия - 90,9 %, отношение шансов - 6,9). Бактерицидность семенной жидкости у бесплодных больных хроническим бактериальным простатитом поддерживается преимущественно гиперпродукцией оксида азота, нарушающей фертильные свойства эякулята вследствие негативного воздействия на мембрану сперматозоида.

7. Нарушения фертильности у больных хроническим бактериальным простатитом обратимы при условии устранения патогенных факторов. Стандартное лечение хронического бактериального простатита способно улучшить качество эякулята в 75,9 % случаев и восстановить нормозооспермию в 38,5 % случаев.

8. Профилактика мужского бесплодия при хроническом бактериальном простатите должна быть основана на раннем выявлении бактериоспермии, простатолитиаза, нарушений опорожнения семенных пузырьков, своевременном и адекватном патогенетическом лечении с последующим контролем функциональной активности семенных лейкоцитов и бактерицидных свойств эякулята.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В группу риска нарушения репродуктивного здоровья относятся больные ХБП с продолжительностью анамнеза заболевания более двух лет, частотой рецидивирования более двух раз в год, у которых при ультразвуковом обследовании были выявлены конкременты в паренхиме простаты и нарушенное опорожнение семенных пузырьков (более 65%).

2. Введение в план обследования больных ХБП, дополнительно к традиционным рутинным клиническим и лабораторным тестам, иммунологических исследований, динамического мониторинга опорожнения семенных пузырьков, изучения антиинфекционной резистентности спермальной плазмы, морфометрии сперматозоидов, оценки уровней нитрат-ионов и МДА в эякуляте позволяет объективно оценить фертильный статус пациентов.

3. Снижение величины ЭКП сперматозоидов, отражающего электрофизиологические свойства мембраны мужских гамет, < 11 мВ является значимым маркером нарушения фертильных свойств эякулята у больных ХБП.

4. Изучение фенотипических особенностей лимфоцитов эякулята методом проточной цитометрии позволяет оценить величину соотношения С025+/С095+ ЦТЛ, являющуюся прогностическим фактором сохранения мужской фертильности. При увеличении данного соотношения у больных ХБП> 1,6 прогноз фертильности неблагоприятен.

5. Динамический мониторинг уровней нитратов в семенной жидкости бесплодных больных ХБП до начала лечения и непосредственно после его завершения является прогностическим фактором эффективности восстановления фертильных свойств эякулята. При отсутствии снижения концентрации нитратов прогноз фертильности неблагоприятен.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Семенов, Андрей Владимирович

1. Аль-Шукри С.Х., Бобков Ю.А., Галкина О.В., Горбачев А.Г., Козлов В.В., Тотолян A.A. Диагностическая роль определения интерлейкина-8 при хроническом простатите. // Урология. 2001. -N 6. - С. 6-9.

2. Аль-Шукри С.Х., Бобков Ю.А., Галкина О.В., Горбачев А.Г., Козлов

3. B.В., Тотолян A.A. Информативность иммунологического анализа крови и эякулята в диагностике хронического простатита. // Урология. 2002. — N 2. - С. 24-27.

4. Апполихин О.И. Хронический простатит. // Материалы Пленума правления Российского общества урологов. Саратов, 2004. — С. 5-12.

5. Артюхин A.A. Стимуляция сперматогенеза способом общей озонотерапии. // Материалы Всеросс. конф. «Мужское здоровье». Москва, 2003.-С. 36-37.

6. Белов В.Б., Роговина А.Г., Антонова О.И., Козеева Г.М. Медико-демографические особенности в регионах России. // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2008. - № 3. - С. 3-6.

7. Бобков Ю.А., Галкина О.В., Горбачев А.Г., Козлов В.В., Аль-Шукри

8. C.Х., Тотолян A.A. Маркеры воспаления в эякуляте при хроническом простатите. // Медицинская иммунология. — 1999. № 3-4. — С. 33.

9. Божедомов В.А. Мужское бесплодие. М., 2008. — 84 с.

10. Божедомов В.А., Громенко Д.С., Ушакова И.В., Торопцева М.В., Галимов Ш.Н., Голубева E.JL, Александрова JI.M., Теодорович О.В., Сухих Г.Т. Оксидативный стресс сперматозоидов в патогенезе мужского бесплодия. // Урология. 2009. - № 2. - С. 51-56.

11. Божедомов В.А., Громенко Д.С., Ушакова И.В., Торопцева М.В., Галимов Ш.Н., Голубева Е.Л., Охтырская Т.А., Александрова Л.М., Сухих

12. Г.Т. Причины оксидативного стресса сперматозоидов. // Проблемы репродукции. 2008. - № 6. С. 67-73.

13. Божедомов В.А., Лоран О.Б., Николаева М.А., Сухих Г.Т. Влияние антиспермальных антител на мужскую репродуктивную функцию. // Андрология и генитальная хирургия. 2000. - № 2. — С. 25-33.

14. Божедомов В.А., Лоран О.Б., Сухих Г.Т. Патогенетически значимые уровни антиспермальных антител при мужском бесплодии: результаты обследования 1550 мужчин. // Андрология и генитальная хирургия. 2001. -№2.-С. 38-44.

15. Божедомов В.А., Лоран О.Б., Сухих Г.Т. Этиология и патогенез мужского аутоиммунного бесплодия. Часть 1 и 2. // Андрология и генитальная хирургия. 2001. - № 1. - С. 72 - 87.

16. Божедомов В. А., Теодорович О.В. Эпидемиология и причины аутоиммунного мужского бесплодия. // Урология. 2005. - № 1. - С. 35-44.

17. Божедомов В.А., Файзулин Л.З., Николаева М.А., Жданов A.C., Голубева Е.Л., Короткова И.В., Теодорович O.B. Ureaplasma urealyticum и мужское бесплодие. // Андрология и генитальная хирургия. 2003. - № 2. -С. 48-52.

18. Бойко Е.Л. Репродуктивное здоровье супружеских пар и его реабилитация при невынашивании беременности: Автореф. . д-ра мед. наук. Москва, 2006. - 46 с.

19. Бойко И.М. Простатит и бесплодие. // в кн. Простатит / Под ред. П.А.Щеплева. М.: МЕДпресс-информ, 2007. - С. 120-129.

20. Бойко МЛ., Свенсон Р.Д., Серебровьска Т.В., Серебровьска З.О., Добровольска Л.1., Трифонова Ю.П. Свободнорадикальные процессы в сперме мужчин с бесплодием. // Сексология и андрология. Вып. 5. / Под ред. И.И.Горпиченко. - Киев, 2000. - С. 66-69.

21. Бойко Н.И. Осложненный урогенитальный хламидиоз. // Здоровье мужчины. 2002. - № 2. - С. 79-82.

22. Бондарев Д.А., Скорова Н.Е., Курносова Т.Р. Иммунологические аспекты вспомогательных репродуктивных технологий. // Андрология и генитальная хирургия. 2000. - № 2. - С. 35 - 39.

23. Брюне Б., Сандау К., Кнетен А. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антагонистические сигнальные пути. // Биохимия. -1998. Т. 63. - № 7. - С. 966-975.

24. Бурнашева С.А., Габаева Н.С., Данилова Л.В. Современные проблемы сперматогенеза. М.: Наука, 1982. - 260 с.

25. Вальц В.О. Фармакологическая коррекция нитроксидэргических процессов в лечении хронических уретрогенных простатитов: Дис. . канд. мед. наук. Челябинск, 2000. - 151 с.

26. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты. // Вестник РАМН. 1998. - № 7. - С. 43-50.

27. Волин М.С., Девидсон К.А., Камински П.М. Механизмы передачи сигнала оксидант оксид азота в сосудистой ткани. // Биохимия. - 1998. - Т. 64.-№7.-С. 958-965.

28. Волчегорский И.А., Тарасов Н.И., Серегин С.П. О роли свободнорадикального окисления липидов в патогенезе хронического простатита. // Урол. и нефрол. 1997. - № 5. - С. 24-25.

29. Гильмутдинов Р.Я. Электрокинетические характеристики клеток крови и их взаимосвязь с другими гематологическими показателями в норме и патологии: Дисс. д-ра биол. наук. Казань, 1994.

30. Гомберг М.А., Соловьев A.M., Еремина О.Ф. Иммунологические подходы к лечению больных хронической персистирующей хламидийной урогенитальной инфекцией. // Заболевания передаваемые половым путем. — 1996.-№4.-С. 32-37.

31. Горрен А.К.Ф., Майер Б. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота. // Биохимия. 1998. - Т. 63. - № 7. - С. 870-880.

32. Горюнов В.Г., Жиборев Б.Н., Евдокимов В.В. Причины и признаки мужского бесплодия. Рязань, 1993. - 82 с.

33. Громов А.И. Ультразвуковое исследование предстательной железы. -М.: «Биоинформсервис», 1999. 136 с.

34. Густов A.B., Котов С.А., Конторщикова К.Н., Потехина Ю.П. Озонотерапия в неврологии. Н.Новгород: «Литера», 2001. - 180 с.

35. Демин A.A. НСТ-тест при бактериальных и небактериальных заболеваниях. // Советская медицина. 1976. - № 12. - С. 16-20.

36. Евдокимов В.В. Системное исследование эякулята при заболеваниях мужских репродуктивных органов: Дис. . д-ра мед. наук. Москва, 1999.

37. Евдокимов В.В., Ерасова В.И., Марчук Н.В., Демин А.И., Орлова Е.В. Сперматогенез при хроническом абактериальном простатите. // Андрология и генитальная хирургия. 2004. — № 3. - С. 25-27.

38. Евдокимов В.В., Ерасова В.И., Орлова Е.В. Белковые маркеры фертиль-ности. // Андрология и генитальная хирургия. 2004. - № 4. - С. 30-32.

39. Евдокимов В.В., Ерасова В.И., Орлова Е.В., Демин А.И., Марчук Н.В. Репродуктивная функция у больных хроническим абактериальным простатитом. // Урология. 2006. - № 2. - С. 68-69.

40. Задоев С.А., Евдокимов В.В., Румянцев В.Б., Осмоловский Е.О. Гипербарическая оксигенация в лечении пациентов с хроническим застойным простатитом и сниженной фертильностью. // Урология. 2001. -№ 1. - Р. 27-30.

41. Зиганыпин O.P. Использование ронколейкина при лечении больных с воспалительными заболеваниями половой системы. // Иммунология. 2001. - № 2. - С. 49-52.

42. Калашников С.П., Маянский А.Н., Загоскин П.П., Маянский H.A. Оксид азота новый биологический модулятор. // Нижегородский медицинский журнал. - 1999. - № 1. - С. 69-82.

43. Каприн А.Д., Костин A.A. Применение озонотерапии в комплексном лечении хронического простатита. // Материалы Пленума Правления Российского общества урологов. Саратов, 2004. - С. 431.

44. Клинические рекомендации для практикующих врачей, основанные на доказательной медицине. / Под ред. И.Н. Денисова, В.И. Кулакова, P.M. Хаитова, М. 2001. 373 с.

45. Ковальчук J1.B., Хараева З.Ф. Роль оксида азота в иммунопатогенезе стафилококковых инфекций. // Иммунология. 2003. - Т. 24. - № 3. - С. 186188.

46. Козлов И.Г. Лекарственные воздействия через рецепторы врожденного иммунитета. — Москва, 2005. 16 с.

47. Кореньков Д.Г., Александров В.П., Михайличенко В.В., Марусанов

48. B.Е., Кузин Г.Г. Гипербарическая оксигенация и антиоксиданты в лечении мужского бесплодия. // Андрология и генитальная хирургия. 2001. - № 1. —1. C. 56-59.

49. Крылов В.Н., Дерюгина A.B., Капустина Н.Б., Максимов Г.А. Влияние КВЧ-воздействия на электрофоретическую подвижность эритроцитов. // Миллиметровые волны в биологии и медицине. 2000. - № 2. - С. 5-7.

50. Лебедев В.В. Иммунофан — синтетический пептидный препарат нового поколения: иммунологические и патогенетические аспекты клинического применения. // Иммунология. 1999. - № 1. — С. 25-33.

51. Лоран О.Б., Сегал A.C. Система суммарной оценки симптомов при хроническом простатите (СОС ХП). // Урология. — 2001. - № 5. - С. 16-19.

52. Мадыгин Ю.Ю. Озонотерапия в комплексном лечении хронического инфекционного простатита: Дисс. . канд. мед. наук. Воронеж, 2004. — 166 с.

53. Маеда X., Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке. // Биохимия. 1998. - Т. 63. - № 7. - С. 10071019.

54. Масленников О.В., Конторщикова К.Н. Озонотерапия: внутренние болезни. H.H.: НГМА, 1999. - 56 с.

55. Материалы заседания Экспертного совета Комитета Совета Федерации по социальной политике Федерального собрания Российской Федерации «Мужское здоровье как демографический фактор», 8 июня 2007 года. 16 с.

56. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Оксид азота и NO-синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях. // Биохимия. 2000. - Т. 65. - № 4. - С. 485-503.

57. Мирошников А.И., Фомиченков В.М., Иванов А.Ю. Электрофизический анализ и разделение клеток. — М.: Наука, 1986.

58. Молочков В.А., Ильин И.И. Хронический уретрогенный простатит. -М.: Медицина, 1998. 304 с.

59. Мохорт В.А., Вощула В.И. Магнитотерапия хронического простатита. // Урол. и нефрол. 1998. - № 5. - С. 18-19.

60. Мушкамбаров H.H. Биохимия сперматогенеза. // Успехи современной биологии.- 1983. Т. 96. № 1-4.-С. 101-116.

61. Недоспасов A.A. Биогенный NO в конкурентных отношениях. II Биохимия. 1998. - Т. 63. - № 7. - С. 881-904.

62. Неймарк А.И., Алиев Р.Т. Значение исследования энзимов спермальной плазмы в патогенезе относительного мужского бесплодия. // Урология. -2000.-№3.-С. 34-37.

63. Николаев A.A. Биохимическое и иммунологическое изучение семенной плазмы человека: Дис. . д-ра мед. наук. Астрахань, 1994.

64. Петров СБ., Бабкин П.А. Бактериальные простатиты. // Клиническая антимикробная химиотерапия. 1999. - Т. 1. - № 3. - С. 95-100.

65. Плехова Н.Г. Бактерицидная активность фагоцитов. // Журнал микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. 2006. - № 6. - С. 89-96.

66. Проскуряков С .Я., Бикетов С.И., Иванников А.И., Скворцов В.Г. Оксид азота в механизмах патогенеза внутриклеточных инфекций. // Иммунология. -2000.-№4.-С. 9-20.

67. Прохоренков В.И., Клеменков C.B., Винник Ю.Ю. Озонотерапия в комплексном лечении хронического уретрогенного простатита. // Материалы Пленума Правления Российского общества урологов. Саратов, 2004. - С. 359-360.

68. Разумов C.B., Медведев A.A., Чирун Н.В., Сивков A.B., Ощепков В.Н., Синюхин В.Н. Роль цитокинов в диагностике хронического простатита. // Урология. 2003. - № 6. - С. 25-28.

69. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедифСфера, 2003.-312 с.

70. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотина В.Е. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих. М.: Наука, 1998. - 156 с.

71. Рожавский JI.A. Медико-демографические проблемы Ленинградской области. // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2008. - № 1. - С. 5-8.

72. Сатабалдиев Ш.Р., Карпухин И.В., Тыналиев М.Т. Комбинированная методика лечения больных хроническим простатитом со снижением фертильности. // Андрология и генитальная хирургия. 2001. - № 3. - С. 6871.

73. Северина И.С. Растворимая гуанилатциклаза в молекулярном механизме физиологических эффектов оксида азота. // Биохимия. 1998. - Т. 63.-№7.-С. 939-947.

74. Сепиашвилли Р.И. Основы физиологии иммунной системы. М.: Медицина-Здоровье, 2003. - 240 с.

75. Сепиашвилли Р.И., Шубин М.Г., Колесникова Н.В., Славянская Т.А., Ломтатидзе Л.В. Апоптоз в иммунологических процессах. // Аллергология и иммунология. 2000. - Т. 1. - № 1. - С. 15-23.

76. Серая И.П., Нарциссов Я.Р. Современные представления о биологической роли оксида азота. // Успехи современной биологии. 2002. — Т. 122.-№5.-С. 467-479.

77. Серегин С.П., Шестаков С.Г., Долженков С.Д., Новиков A.B. Местный окислительный и иммунный статус у больных хроническим простатитом. // Андрология и генитальная хирургия. 2001. - № 4. - С. 43-45.

78. Серкова H.A., Серков И.Л., Кулаков A.B. Использование нового отечественного иммуномодулятора ликопида для снижения сезонной заболеваемости. // Иммунология. 2000. - № 3. - С. 62-64.

79. Сидоренко С. В. Колупаев В. Е. Антибиотикограмма: диско-диффузионный метод. Интерпретация результатов. — Издат.группа «Ариана», 1998.-32 с.

80. Симбирцев A.C. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета. // Иммунология. 2005. - Т. 26. - № 6. - С. 368-377.

81. Скала Л.З., Сидоренко С.В., Нехорошева А.Г., Лукин И.Н., Грудинина С.А. Практические аспекты современной клинической микробиологии. -Тверь: «Триада», 2004. 312 с.

82. Скуг Д, Уэст Д. Основы аналитической химии, Т.1. Москва: «Мир», 1979.-438 с.

83. Смирнов К.К. Исследование электроповерхностной гетерогенности популяций энтеробактерий: Автореф. . канд. мед. наук. Саратов, 1985. -20 с.

84. Соловьев А.М., Гомберг М.А. Применение иммунотерапии при лечении рецидивирующих форм урогенитальной хламидийной инфекции у мужчин. // Андрология и генитальная хирургия. 2000. - № 1. - С. 114-115.

85. Стокле Ж.К., Мюлле Б., Андрианцитохайна Р., Клещев А. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов. // Биохимия. 1998. - Т. 63. - № 7. - С. 976-983.

86. Страчунский JI.C., Рафальский В.В. Антибактериальная терапия хронического простатита. / в кн.: Простатит. Под ред. П.А.Щеплева. М.: МЕДпрес-информ, 2007. - 224 с.

87. Сухих Г.Т., Божедомов В.А. Мужское бесплодие. М: Эксмо, 2009. — 240 с.

88. Тарасов Н.И., Волчегорский И.А., Серегин С.П. Коррекция сдвигов перекисного окисления липидов в лечении хронического простатита. // Урол. инефрол.- 1998.-№ 1.-С. 38-40.

89. Татаринов Ю.С., Посисеева JI.B., Петрунин Д.Д. Специфический альфа2-микроглобулин (гликоделин) репродуктивной системы человека: 20 лет от фундаментальных исследований до внедрения в клиническую практику. Иваново: МИК, 1998. - 128 с.

90. Ткачук В.Н., Аль-Шукри С.Х., Лотцан-Медведев А.К. Оценка эффективности витапроста у больных хроническим абактериальным простатитом. // Урология. 2006. - № 2. - С. 71-75.

91. Фильченков A.A., Степанов Ю.М., Липкин В.М., Кушлинский Н.Е. Участие системы Fas/Fas-лиганд в регуляции гомеостаза и функционировании клеток иммунной системы. // Аллергология и иммунология. 2002. - Т. 3. - № 1. - С. 24-35.

92. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины. М, 1998. - 294 с.

93. Щеплев П.А., Кузнецкий Ю.Я. Этиология и патогенез хронического простатита // в кн. Простатит / Под ред. П.А.Щеплева. М.: МЕДпресс-информ, 2007. - С. 66-95.

94. Юнда И.Ф., Иванюта Л.И., Имшенецкая Л.П. Бесплодие в супружестве. Киев: Здоровья, 1990. - 464 с.

95. Яковлев В.М., Глотов А.В., Ягода А.В. Иммунопатологические синдромы при наследственной дисплазии соединительной ткани. — Ставрополь, 2002. 234 с.

96. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. - 608 с.

97. Ярилин А.А., Никонова М.Ф., Ярилина А.А., Варфоломеева М.И. Григорьева Т.Ю. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных. // Мед.иммунология. — 2000.-Т. 2. — № 1. С. 7-10.

98. Abe J.-I., Berg B.C. Reactive oxigen species of signal transductions in cardiovascular disease. // Trends. Cardiovasc. Med. 1998. - № 8. - P. 59-64.

99. Agarwal A., Gupta S., Sikka S. The role of free radicals and antioxidants in reproduction. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2006. - V. 18. - № 3. - P. 325-332.

100. Aird I.A., Vince G.S., Bates M.D., Johnson P.M., Lewis-Jones I.D. Leukocytes in semen from men with spinal cord injuries. // Fertil. Steril. 1999. -V. 72. -№ l.-p. 97-103.

101. Aitken R.J., Baker M.A., Sawyer D. Oxidative stress in the male germ line and its role in the aetiology of male infertility and genetic disease. // Reprod. Biomed. Online. 2003. - V. 7. - № 1. - P. 65-70.

102. Aitken R.J., Roman S.D. Antioxidant systems and oxidative stress in the testes. // Oxid. Med. Cell Longev. 2008. - V. 1. - № 1. - P. 15-24.

103. Alexander R.B., Ponniah S., Hasday J., Hebel R.J. Elevated levers of proinflamatory cytokines in the semen of patients with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. // Urology. 1998. - V. 52. - № 5. - P. 744-749.

104. Alvarez J.G., Sharma R.K., Ollero M., Saleh R.A., Lopez M.C., Thomas A.J. Increased DNA damage in sperm from leukocytospermic semen samples as determined by the sperm chromatin structure assay. // Fertil. Steril. 2002. - V. 78.-P. 319-329.

105. Amiri I., Sheikh N., Najafi R. Nitric oxide level in seminal plasma and its relation with sperm DNA damages. // Iran Biomed. J. 2007. - V. 11. - № 4. - P. 259-264.

106. Anders H.J., Patole P.S. Toll-like receptors recognize uropathogenic Escherichia coli and trigger inflammation in the urinary tract. // Nephrol. Dial. Transplant. 2005. - V. 20. - № 8. - P. 1529-1532.

107. Avontuur J.A., Boomsma F., van den Meiracker A.H., de Jong F.H., Braining H.A. Endothelin-1 and blood pressure after inhibition of nitric oxide synthesis in human septic shock. // Circulation. 1999. - V. 99. - № 2. - P. 271275.

108. Aziz N., Agarwal A., Lewis-Jones I., Sharma R.K., Thomas A.J. Jr. Novel associations between specific sperm morphological defects and leukocytospermia. // Fertil. Steril. 2004. - V. 82. - № 3. - P. 621-627.

109. Badalyan R.R., Fanarjyan S.V., Aghajanyan I.G. Chlamydial and ureaplasmal infections in patients with nonbacterial chronic prostatitis. //Andrologia. 2003. - V. 35. - № 5. - P. 263-265.

110. Balercia G., Moretti S., Vignini A., Magagnini M., Mantero F., Boscaro M., Ricciardo-Lamonica G., Mazzanti L. Role of nitric oxide concentrations on human sperm motility. // J. Androl. 2004. - V. 25. - № 2. - P. 245-249.

111. Batstone G.R., Doble A. Chronic prostatitis. // Curr. Opin. Urol. 2003. - V. 13. -№ 1. -P. 23-29.

112. Battaglia C., Giulini S., Regnani G., Di Girolamo R., Paganelli S., Facchinetti F., Volpe A. Seminal plasma nitrite/nitrate and intratesticular Doppler flow in fertile and infertile subjects. // Hum. Reprod. 2000. V. 15. - № 12. - P. 2554-2558.

113. Bobák L., Rosocha J., Lehocká L., Halagovec A., Hrivnák M., Kraus V., Petrovicová J. Corelation between hyperviscosity of the ejaculate and physical-morphological and biochemical parameters. // Ceska Gynekol. 2009. - V. 74. -№3.- P. 219-224.

114. Bogdan C. Nitric oxide and the immune response. // Nature Immunol., 2001. -V. 2.-P. 907-916.

115. Bostwick D.G., de la Roza G., Dundore P., Corica F.A., Iczkowski K.A. Intraepithelial and stromal lymphocytes in the normal human prostate. // Prostate. -2003.-V. 15. -№ 3. — P. 187-193.

116. Bouvet B.R., Brufman A.S., Paparella C.V., Feldman R.N., Gatti V.N., Solis E.A. Macrophages in human semen. // Arch. Esp. Urol. 2003. - V. 56. - № 9. -P. 983-987.

117. Calabrese V., Cornelius C., Rizzarelli E., Owen J.B., Dinkova-Kostova A.T., Butterfield D.A. Nitric oxide in cell survival: a janus molecule. // Antioxid. Redox Signal.-2009.-V. 11.-№ 11.-P. 2717-2739.

118. Cannon R.O. Role of nitric oxide in cardiovascular disease: focus on the endothelium. // Clin. Chem. 1998. - V. 44. - P. 1809-1819.

119. Castro A., Parodi D., Morales I., Madariaga M., Rios R., Smith R. Absence of Fas protein detection by flow cytometry in human spermatozoa. // Fertil. Steril.2004. — V. 81. — № 4. P. 1019-1025.

120. Cavallini G. Male idiopathic oligoasthenoteratozoospermia. // Asian. J. Androl. 2006. - V. 8. - № 2. - P. 143-157.

121. Chen F., Castranova V., Shi X., Demers L.M. New insights into the role of nuclear factor-kappaB, a ubiquitous transcription factor in the initiation of diseases. // Clin. Chem. 1999. - V. 45. - № 1. - P. 7-17.

122. Chen H.J., Wang Z.P., Chen Y.R., Qin D.S., Fu S.J., Ma B.L. Effects of pollen extract EA-10, P5 on chronic prostatitis or infertility with chronic prostatitis. // Acta Pharmacol. Sin. 2002. - V. 23. - № 11. - P. 1035-1039.

123. Cheredeev A.N., Kovalchuk L.V. Pathogenetic Principle of Immune System Evaluation in Human: Positive and Negative Activation. // Russ. J. Immunol. -1997. V. 2. - № 2. - P. 85-90.

124. Chiappino G., Pisani E. Prostate diseases of occupational origin. // Med. Lav.- 2002. V. 93. - № 2. - P. 67-72.

125. Collodel G., Baccetti B., Capitani S., Moretti E. Necrosis in human spermatozoa. I. Ultrastructural features and FISH study in semen from patients with uro-genital infections. // J. Submicrosc. Cytol. Pathol. 2005. - V. 37. - № 1. -P. 67-73.

126. Combaire F.H., Mabmoud A.M., Depuydt C.E., Zalata A.A., Cbristopbe A.B. Mechanisms and effects of male genital tract infection on sperm quality and fertilizing potential: the andrologisfs viewpoint. // Hum. Reprod. Update. 1999. -V. 5.-№5.-P. 393-398.

127. Cottell E., Harrison R.F., McCaffrey M., Wealsh T., Mallon E., Barry-Kinsella C. Are seminal fluid microorganisms of significance or merely contaminants? // Fertil. Steril. 2000. - V. 74. - P. 465-470.

128. Cui Y., Chen Z., Sha J. Effects of reproductive hormones on spermatogenesis. // Zhonghua Nan Ke Xue. 2004. - V. 10. - № 6. - P. 465-467.

129. Darszon A., Nishigaki T., Wood C., Trevino C.L., Felix R., Beltran C. Calcium channels and Ca2+ fluctuations in sperm physiology. // Int. Rev. Cytol. -2005.-V. 243.-P. 79-172.

130. Delves P.J., Roitt I.M. The immune system. First of two parts. // N. Engl. J. Med. 2000. - V. 343. - № 1. - P. 37-49.

131. Dhar N.B., Shoskes D.A. New therapies in chronic prostatitis. // Curr. Urol. Rep.-2007. V. 8.-№4.-P. 313-318.

132. Diemer T., Gralla O. Male adnexitis. // Urologe A. 2008. - V. 47. - № 12. -P. 1573-1578.

133. Diemer T., Huwe P., Ludwig M., Hauck E.W., Weidner W. Urogenital infection and sperm motility. // Andrologia. 2003. - V. 35. - № 5. p. 283-287.

134. Djaladat H., Mehrsai A., Rezazade M., Djaladat Y., Pourmand G. Varicocele and antisperm antibody: fact or fiction? // South Med. J. 2006. - V. 99. - № 1. -P. 44-47.

135. Doble A. The Diagnosis, aetiology and pathogenesis of chronic non-bacterial prostatitis. In: Nickel J.C. (ed.), Textbook of Prostatitis. Oxford: Isis Medical Media, 1999.-P. 129-137.

136. Dohle G.R. Inflamatory-associated obstructions of the male reproductive tract. // Andrologia. 2003. - V. 35. - № 5. - P. 32-324.

137. Donnelly E.T., Lewis S.E., Thompson W., Chakravarthy U. Sperm nitric oxide and motility: the effects of nitric oxide synthase stimulation and inhibition. // Mol. Hum. Reprod. 1997. - V. 3. - № 9. - P. 755-762.

138. Duclos A.J., Lee C.T., Shoskes D.A. Current treatment options in the management of chronic prostatitis. // Ther Clin. Risk Manag. 2007. - V. 3. - № 4.-P. 507-512.

139. Eggert-Kruse W., Rohr G., Demirakca T., Rusu R., Naher H., Petzoldt D., Runnebaum B. Chlamydial serology in 1303 asymptomatic subfertile couples. // Hum. Reprod. 1997. - V. 12. - № 7. - P. 1464-1475.

140. Eley A., Hosseinzadeh S., Hakimi H., Geary I., Pacey A.A. Apoptosis of ejaculated human sperm is induced by co-incubation with Chlamydia trachomatis lipopolysaccharide. // Hum. Reprod. 2005. - V. 20. - № 9. - P. 2601-2607.

141. Elgun S., Kacmaz M., Sen I., Durak I. Seminal arginase activity in infertility. // Urol. Res. 2000. - V. 28. - № 1. - P. 20-23.

142. Engin G., Kadioglu A., Orhan I., Akdol S., Rozanes I. Transrectal US and endorectal MR imaging in partial and complete obstruction of the seminal duct system. A comparative study. // Acta Radiol. 2000. - V. 41. - № 3. - P. 288-295.

143. Erel C.T., Senturk L.M., Demir F., Irez T., Ertungealp E. Antibiotic therapy in men with leukocytospermia. // Int. J. Fertil. Womens. Med. 1997. - V. 42. -№ 3. - P. 206-210.

144. Erenpreiss J., Hlevicka S:, Zalkalns J., Erenpreisa J. Effect of leukocytospermia on sperm DNA integrity: a negative effect in abnormal semen samples. // J. Androl. 2002. - V. 23. - № 5. - P. 717-723.

145. Esfandiari N., Saleh R.A., Abdoos M., Rouzrokh A., Nazemian Z. Positive bacterial culture of semen from infertile men with asymptomatic leukocytospermia. // Int. J. Fertil. Womens. Med. 2002. - V. 47. - № 6. - P. 265270.

146. Everaert K., Mahmoud A., Depuydt C., Maeyaert M., Comhaire F. Chronic prostatitis and male accessory gland infection — is there an impact on male infertility (diagnosis and therapy)? // Andrologia. 2003. - V. 35. - № 5. - P. 325330.i ; I

147. Fedder J. Nonsperm cells in human semen: with special reference to seminal leukocytes and their possible influence on fertility. // Arch. Androl. 1996. -V. 36. -№ 1. - P. 41-65.

148. Fraczek M., Sanocka D., Kamieniczna M., Kurpisz M. Proinflammatory cytokines as an intermediate factor enhancing lipid sperm membrane peroxidation in in vitro conditions. // J. Androl. 2008. - V. 29. - № 1. - P. 85-92.

149. Fraczek M., Szkutnik D., Sanocka D., Kurpisz M. Peroxidation components of sperm lipid membranes in male infertility. // Ginekol. Pol. 2001. - V. 72. - № 2.-P. 73-79.

150. Fraczek M., Szumala-Kakol A., Jedrzejczak P., Kamieniczna M., Kurpisz M. Bacteria trigger oxygen radical release and sperm lipid peroxidation in in vitro model of semen inflammation. // Fértil. Steril. 2007. - V. 4. - P. 1076-1085.

151. Frentzel-Beyme B. Sonographi der Prostata. // Radiologe. — 1994. № 3. — S. 109-115.

152. Fujisawa M., Fujioka H., Tatsumi N., Inaba Y., Okada H., Arakawa S., Kamidono S. Levels of interferon alpha and gamma in seminal plasma of normozoospermic, oligozoospermic, and azoospermic men. // Arch. Androl. -1998. V. 40. - № 3. - P. 211-214.

153. Fujisawa M., Ishikawa T. Soluble forms of Fas and Fas ligand concentrations in the seminal plasma of infertile men with varicocele. // J. Urol. -2003. V. 170. - № 6. - P. 2363-2365.

154. Gadella B.M. Sperm membrane physiology and relevance for fertilization. // Anim. Reprod. Sci. 2008. - V. 107. - № 3-4. - P. 229-236.

155. Gadkar S., Shah C.A., Sachdeva G., Samant U., Puri C.P. Progesterone receptor as an indicator of sperm function. // Biol. Reprod. 2002. - V. 67. - № 4. -P. 1327-1336.

156. Gallardo J.M. Evaluation of antioxidant system in normal semen. // Rev. Invest. Clin. 2007. - V. 59. - № 1. - P. 42-47.

157. Gambera L., Serafini F., Morgante G., Focarelli R., DeLeo V., Piomboni P. Sperm quality and pregnancy rate after COX-2 inhibitor therapy of infertile males with abacterial leukocytospermia. // Hum. Reprod. 2007. - V. 22. - № 4. - P. 1047-1051.

158. Gdoura R., Kchaou W., Znazen A., Chakroun N., Fourati M., Ammar-Keskes L., Hammami A. Screening for bacterial pathogens in semen samples from infertile men with and without leukocytospermia. // Andrologia. 2008. - V. 40. — №4.-P. 209-218.

159. Girardin S.E., Travassos L.H., Herve M., Blanot D., Boneca I.G. Peptidoglican molecular requirements allowing detection by Nodi and Not2. // J. Biol. Chem. 2003. - V. 278.-№43.-P. 41702-41708.

160. Gómez Y., Arocha F, Espinoza F, Fernández D, Vásquez A, Granadillo V. Zinc levels in prostatic fluid of patients with prostate pathologies. // Invest. Clin. -2007. V. 48. - № 3. - P. 287-294.

161. Gonzales G.F. Function of seminal vesicles and their role on male fertility. // Asian J. Androl. 2001. - V. 3. - № 4. - P. 251-258.

162. Gonzales G.F., Villena A. True corrected seminal fructose level: a better marker of the function of seminal vesicles in infertile men. // Int. J. Androl. 2001. -V. 24.-№5.-P. 255-260.

163. Guidelines on Male Infertility. / Dohle G.R., Diemer T., Giwercman A., Jungwirth A., Kopa Z., Krausz C. European Association of Urology, 2010. - 64 c.

164. Gulaya N., Margitich V., Govseeva N., Klimashevsky V., Gorpynchenko I., Boyko M. Phospholipid composition of human sperm and seminal plasma in relation to sperm fertility. // Archives of Andrology. 2001. - V. 46. - P. 169-175.

165. Gupta K., Naber K., Stamm W. Treatment of Urinary Tract Infectons / In: Hooper D.C., Rubinstein E. (eds.). Quinolone Antimicrobial Agents. 3-rd edition. -Washington, D.C., ASM Press, 2003. P. 159-171.

166. Guskov A.R., Gorlina N.K. Immunocorrection therapy in complex treatment of prostatitis. // Russian Journal of Immunology. 1998. - V. 3. - № 2. - P. 159166.

167. Henkel R., Maass G., Hajimohammad M. Urogenital inflamation: changes of leucocytes and ROS. // Andrologia. 2003. - V. 35. - № 5. - P. 309-313.

168. Henkel R.R., Schill W.B. Sperm preparation for ART. Reprod Biol Endocrinol. // 2003. № 14. - P. 1-108.

169. Hoijer M.A., Melief M.J., Debets R., Hazenberg M.P. Inflammatory properties of peptidoglycan are decreased after degradation by human N-acetylmuramyl-L-alanine amidase. // Eur. Cytokine Netw. 1997. - V. 8. - № 4. -P. 375-381.

170. Hoijer M.A., Melief M.J., Keck W., Hazenberg M.P. Purification and characterization of N-acetylmuramyl-L-alanine amidase from human plasma using monoclonal antibodies. // Biochim. Biophys. Acta. 1996. - V. 1289. - № 1. - P. 57-64.

171. Hua V.N., Williams D.H., Schaeffer A.J. Role of bacteria in chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. // Curr. Urol. Rep. 2005. - V. 6. - № 4. -P. 300-306.

172. Inazawa J., Itoh N., Abe T., Nagata S. Assignment of the human Fas antigen gene (Fas) to 10g24.1. // Genomics. 1992. - V. 14. - P. 821-822.

173. Jager S., Kremer J., van Slocbteren-Draaisma T. A simple metod of screening for antisperm antibodies in the human male. // Int. J.Fertil. 1978. - V. 23.-P. 12-21.

174. Jang T.L., Schaeffer A.J. The role of cytokines in prostatitis. // World J. Urol. 2003. - V. 21. - № 2. - P. 95-99.

175. Jeong C.W., Lim D.J., Son H., Lee S.E., Jeong H. Treatment for chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: levofloxacin, doxazosin and their combination. // Urol. Int. 2008. - V. 80. - № 2. - P. 157-161.

176. Jerome K.R., Corey L. The Danger Within. // N. Engl. J. Med. 2004. - V. 350.-P. 411-412.

177. Joo B.S., Park S.H., Park S.J., Kang H.S., Moon H.S., Kim H.D. The effect of nitric oxide on sperm cell function and embryo development. // Am. J. Reprod. Immunol. 1999. - V. 42. - № 6. - P. 327-334.

178. Jungwirth A., Straberger A., Esterbauer B., Fink K., Schmeller N. Acrosome reaction in Chlamidia-positive and negative patients. // Andrologia. 2003. - V. 35. -№ 5. -P. 314-324.

179. Kao S.H., Chao H.T., Chen H.W., Hwang T.I., Liao T.L., Wei Y.H. Increase of oxidative stress in human sperm with lower motility. // Fertil. Steril. 2008. -V. 89. -№ 5. - P. 1183-1190.

180. Kermes K., Punab M., Loivukene K., Mandar R. Anaerobic seminal fluid micro-flora in chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome patients. // Anaerobe. 2003. - V. 9. - № 3. - P. 117-123.

181. Kerr J.F., Searle J. Deletion of cells by apoptosis during castration-induced involution of the rat prostate. // Virchows Arch. B Cell Pathol. 1973. - Vol. 13. -№2.-P. 87-102.

182. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. // Br. J. Cancer. -1972.-Vol. 26.-P. 239-257.

183. Kim F.Y., Goldstein M. Antibacterial skin preparation decreases the incidence of false-positive semen culture results. // J. Urol. 1999. - V. 161. - P. 819-821.

184. Kjaergaard N., Hansen D., Hansen E.S., Schoenheyder H.C., Uldbjerg N., Madsen H. Pyospermia and preterm, prelabor, rupture of membranes. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1997. -V. 76. -№ 6. - P. 528-531.

185. Korn N., Barnes D.A., Williams C.A., Thurston RJ. Characterization of turkey spermiophages with regard to traits common to macrophages. // Poult. Sci. -1998.-V. 77.-№7.-P. 1036-1044.

186. Korrovits P., Ausmees K, Mandar R, Punab M. Prevalence of asymptomatic inflammatory (National Institutes of Health Category IV) prostatitis in young men according to semen analysis. // Urology. 2008. - V. 71. - № 6. - P. 1010-1015.

187. Korrovits P., Punab M., Turk S., Mandar R. Seminal microflora in asymptomatic inflammatory (NIH IV category) prostatitis. // Eur. Urol. 2006. -V. 50.-№6.-P. 1338-1344.

188. Koumantakis E., Matalliotakis I., Kyriakou D., Fragouli Y., Relakis K. Increased levels of interleukin-8 in human seminal plasma. // Andrologia. 1998. - V. 30. -№ 6. - P. 339-343.

189. Krause W., Bohring C., Gueth A., Horster S., Krisp A., Skrzypek J. Celular and biochemical markers in semen indicating male accessory gland inflamation. // Andrologia. 2003. - V. 35. - № 5. - P. 279-282.

190. Kullisaar T., Turk S., Punab M., Korrovits P., Kisand K., Rehema A., Zilmer K., Zilmer M., Mandar R. Oxidative stress in leucocytospermic prostatitis patients: preliminary results. // Andrologia. 2008. - V. 40. - № 3. - P. 161-172.

191. Kuo J.H., Chen S.J., Shih C.C., Lue W.M., Wu C.C. Abnormal activation of potassium channels in aortic smooth muscle of rats with peritonitis-induced septic shock. // Shock. 2009. - V. 32. - № 1. - P. 74-79.

192. Kwon T.K., Hawkins A.L., Griffin C.A., Gabrielson E. Assignment of BUB3 to human chromosome band 10q26 by in situ hybridization. // Cytogenet. Cell Genet. 2000. - V. 88. - № 3-4. - P. 202-203.

193. Lachaud C., Tesarik J., Canadas M.L., Mendoza C. Apoptosis and necrosis in human ejaculated spermatozoa. // Hum. Reprod. 2004. - V. 19. - № 3. - P. 607-610.

194. Lackner J., Schatzl G., Horvath S., Kratzik C., Marberger M. Value of counting white blood cells (WBC) in semen samples to predict the presence of bacteria. // Eur. Urol. 2006. - V. 49. - № 1. - P. 148-152.

195. Lazano G., Pagliaro P., Gatullo D., Marsh N.A. Control of coronary blood flow by endothelial release of nitric oxide. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. -1994.-V.21.-P. 783-789.

196. Lemkecher T., Dartigues S., Vaysse J., Kulski O., Barraud-Lange V., Gattegno L., Wolf J.P. Leucocytospermia, oxidative stress and male fertility: facts and hypotheses. // Gynecol. Obstet. Fertil. 2005. - V. 33. - № 1-2. - P. 2-10.

197. Levin E.R. Endothelins. // N. Engl. J. Med. 1995. - V. 323. - P. 356-363.

198. Li H., Forstermann U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease. J.Patol. 2000. - V. 90. - P. 244-254.

199. Lin Y.C., Chang T.C., Tseng Y.J., Lin Y.L., Huang F.J., Kung F.T., Chang S.Y. Seminal plasma zinc levels and sperm motion characteristics in infertile samples. // Chang. Gung. Med. J. 2000. - V. 23. - № 5. - P. 260-266.

200. Liu R.Z., Lu Y.L., Xu Z.G., Zuo W.J., Xin J.L., Wang Z.S. The effect of semen antisperm antibody on human sperm acrosin activity. // Zhonghua Nan Ke Xue. 2003. - V. 9. - № 4. - P. 252-253.

201. Ludwig M., Dimitrakov J., Diemer T., Huwe P., Weidner W. Prostatitis syndrome. Changes in the ejaculate and effects on fertility. // Urologe A. 2001. — V. 40.-№ l.-P. 18-23.

202. Ludwig M., Kümmel C., Schroeder-Printzen I., Ringert R.H., Weidner W. Evaluation of seminal plasma parameters in patients with chronic prostatitis or leukocytospermia.// Andrologia.- 1998.-V. 30.-Suppl. l.-P. 41-47.

203. Ludwig M., Vidal A., Diemer Th., Pabst W., Failing K., Weidner W. Chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: seminal markers of inflammation. // World J. Urol. 2003. - V. 21. - P. 82-85.

204. Lutz W. Fertility rates and future population trends: will Europe's birth rate recover or continue to decline? // Int. J. Androl. 2006. - V. 29. - № 1. - P. 25-33.

205. Madar J., Urbanek V., Chaloupkova A., Nouza K., Kinsky R. Role of sperm antibodies and cellular autoimmunity to sperm in the pathogenesis of male infertility. // Ceska Gynekol. 2002. - V. 67. - № 1. - P. 3-7.

206. Male hypogonadism. / F.Jockenhovel. Auflage - Bremen: UNI-MED, 2004.-188 p.

207. Marchetti C., Marchetti P. Detection of apoptotic markers in human ejaculated spermatozoa as new methods in human reproductive biology. // Gynecol. Obstet. Fertil. 2005. - V. 33. - № 9. - P. 669-677.

208. Marchetti P., Marchetti C. Sperm apoptosis: myth or reality? // Gynecol. Obstet. Fertil. 2009. - V. 37. - № 6. - P. 562-569.

209. Marconi M., Pilatz A., Wagenlehner F., Diemer T., Weidner W. Impact of infection on the secretory capacity of the male accessory glands. // Int. Braz. J. Urol. 2009. - V. 35. - № 3. - P. 299-308.

210. Marzioni D., Muehlauser J., Crescimanno C., Banita M., Pierleoni C., Castellucci M. BCL-2 expression in the human placenta and its correlation with fibrin deposits. // Hum.Reprod. 1998. - V. 13. - P. 1717-1722.

211. Mazzanti L., Balercia G. Free thiols in human spermatozoa: are Na+/K+-ATPase, Ca2+-ATPase activities involved in sperm motility through peroxynitrite formation? // Reprod. Biomed. Online. 2009. - V. 18. - № 1. - P. 132-140.

212. Mazzoli S., Cai T., Addonisio P., Bechi A., Mondaini N., Bartoletti R. Chlamydia trachomatis Infection Is Related to Poor Semen Quality in Young Prostatitis Patients. // Eur. Urol. 2009. May 27. Epub ahead of print.

213. McKinney K.A., Boyle P., Thompson W. Effect of glyceryl trinitrate on sperm motility and lipid peroxidation in normozoospermic men. // Int. J. Androl. -1995. V. 18. - № 6. - P. 307-312.

214. Meares E.M. Acute and chronic prostatitis and prostatodynia. In Fitzpatrick J.M. Krane R.J. (ed.) The prostatae. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1989. P. 62-75.

215. Menkveld R., Kruger T.F. Sperm morphology and male urogenital infections. // Andrologia. 1998. - V. 30. - S. 1. - P. 49-53.

216. Mishra D.P., Shaha C. Estrogen-induced spermatogenic cell apoptosis occurs via the mitochondrial pathway: role of superoxide and nitric oxide. // J. Biol. Chem. 2005. - V. 18. - № 280(7). - P.6181-6196.

217. Moon T.D. Immunology of chronic prostatitis: etiological and therapeuticconsiderations. // Curr. Opin. Urol. 1998. - № 8. - P. 39-43.t i

218. Moran J.M., Madejón L., Ortega Ferrusola C., Peña F J. Nitric oxide induces caspase activity in boar spermatozoa. // Theriogenology. — 2008. — V. 70. — № 1. — P. 91-96.

219. Moretti E., Baccetti B., Capitani S., Collodel G. Necrosis in human spermatozoa. II. Ultrastructural features and FISH study in semen from patients with recovered uro-genital infections. // J. Submicrosc. Cytol. Pathol. 2005. - V. 37. -№ l.-p. 93-98.

220. Moshage H., Kok B., Huizenga J.R., Jansen P.L. Nitrite and nitrate determinations in plasma: a critical evaluation. // Clin. Chem. 1995. - V. 41. - № 6.-P. 892-896.

221. Motrich R.D., Cuffini C., Oberti J.P., Maccioni M., Rivero V.E. Chlamydia trachomatis occurrence and its impact on sperm quality in chronic prostatitis patients. // J. Infect. -2006. -V. 53. -№ 3. P. 175-183.

222. Munuce M.J., Bregni C., Carizza C., Mendeluk G. Semen culture, leukocytospermia, and the presence of sperm antibodies in seminal hyperviscosity. // Arch. Androl. 1999. -V. 42. - № 1. - P. 21-28.

223. Naber K.G. EAU Guidelines for the Management of Urinary and Male Genital Tract Infections. // Eur. Urol. 2001. - V. 40. - P. 576-588.

224. Naber K.G. European Lomefloxacin Prostatitis Study Group. Lomefloxacin versus ciprofloxacin in the treatment of chronic bacterial prostatitis. // Int. J. Antimicrob. Agents. 2002. - V. 20. - P. 18-27.

225. Naber K.G. Management of bacterial prostatitis: what's new? // BJU Int. -2008.-V. 101.-S.3.-P. 7-10.

226. Nadler R.B., Koch A.E., Calhoun E.A. IL-lp and TNF-a in prostatic secretion are indicators in the evaluation of men with chronic prostatitis. // J. Urol. (Baltimore). -2000. V. 164. P. 214-218.

227. Nakada K., Sato A., Yoshida K., Morita T., Tanaka H., Inoue S.I., Yonekawa H., Hayashi J.I. Mitochondria-related male infertility. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. - V. 27.

228. Nakanishi Y, Shiratsuchi A. Phagocytic removal of apoptotic spermatogenic cells by Sertoli cells: mechanisms and consequences. // Biol. Pharm. Bull. 2004. -V. 27. - № l.-P. 13-16.

229. Nickel J.C. Chronic prostatitis: Current concepts and antimicrobial chemotherapy. // Infect. Urol. 2000. - V. 13. - № 5A. - P. 22-28.

230. Nickel J.C. Prostatitis: myths and realies. // Urology. 1998. - Vol. 51. - P. 362-366.

231. Nickel J.C., Downey J., Ardern D., Clark J., Nickel K. Failure of a monotherapy strategy for difficult chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. // J. Urol. 2004. - V. 172. - № 2. - P. 551-554.

232. O'Bryan M.K., Zini A., Cheng C.Y., Schlegel P.N. Human sperm endothelial nitric oxide synthase expression: correlation with sperm motility. // Fertil. Steril. -1998. V. 70. - № 6. - P. 1143-1147.

233. Oehninger S., Morshedi M., Weng S.L., Taylor S., Duran H., Beebe S. Presence and significance of somatic cell apoptosis markers in human ejaculated spermatozoa. // Reprod. Biomed. Online. 2003. - V. 7. - № 4. - P. 469-476.

234. Okada H., Hayashi A., Matsumoto O., Kamidono S. Subpopulation of leucocytes in the semen from fertile and infertile men immunohistochemical and flow-cytometric analysis. // Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi. — 1993. V. 84. -№2.-P. 350-354.

235. Oliva A., Multigner L. Ketotifen improves sperm motility and sperm morphology in male patients with leukocytospermia and unexplained infertility. // Fertil. Steril. 2006. - V. 85. - № 1. - P. 240-243.

236. Ollero M. Description of human sperm cells during different stages of their maturation: diagnostic and treatment applications for male infertility. // Human Reproduction. 2001. - № 9. - P. 1912-1921.

237. Omu A.E., Al-Azemi M.K., Kehinde E.O., Anim J.T., Oriowo M.A., Mathew T.C. Indications of the mechanisms involved in improved sperm parameters by zinc therapy. // Med. Princ. Pract. 2008. - V. 17. - № 2. - P. 108116.

238. Omu A.E., Al-Qattan F., Al-Abdul-Hadi F.M., Fatinikun M.T., Fernandes S. Seminal immune response in infertile men with leukocytospermia: effect on antioxidant activity. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 1999. Vol. 86. -№2.-P. 195-202.

239. Oosterhuis GJ, Vermes I. Apoptosis in human ejaculated spermatozoa. // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2004. - V. 18. - № 2. - P. 115-119.

240. Paasch U., Grunewald S., Dathe S., Glander HJ. Mitochondria of human spermatozoa are preferentially susceptible to apoptosis. // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2004. V. 1030. - P. 403-409.

241. Pasqualotto F.F., Sharma R.K., Potts J.M., Nelson D.R., Thomas A.J., Agarwal A. Seminal oxidative stress in patients with chronic prostatitis. // Urology. -2000. V. 55.-№6.-P. 881-885.

242. Piasecka M., Laszczynska M., Gaczarzewicz D. Morphological and functional evaluation of spermatozoa from patients with asthenoteratozoospermia. // Folia Morphol. (Warsz). 2003. - V. 62. - № 4. - P. 479-481.

243. Piomboni P., Gambera L., Serafini F., Campanella G., Morgante G., De Leo V. Sperm quality improvement after natural anti-oxidant treatment of asthenoteratospermic men with leukocytospermia. // Asian J. Androl. 2008. - V. 10.-№2.-P. 201-206.

244. Pons-Rejraji H., Sion B., Saez F., Brugnon F., Jarmy L., Grizard G. Role of reactive oxygen species (ROS) on human spermatozoa and male infertility. // Gynecol. Obstet. Fertil. 2009. - V. 37. - № 6. - P. 529-535.

245. Potts J.M., Pasqualotto F.F. Seminal oxidative stress in patients with chronic prostatitis. // Andrologia. 2003. - V. 35. - № 5. - P. 304-305.

246. Potts J.M., Sharma R., Pasqualotto F., Nelson D., Hall G., Agarwal A. Association of ureaplasma urealyticum with abnormal reactive oxygen species levels and absence of leukocytospermia. // J. Urol. 2000. - V. 163. - № 6. - P. 1775-1778.

247. Punab M., Loivukene K., Kermes K., Mandar R. The limit of leucocytospermia from the microbiological viewpoint. // Andrologia. — 2003. V. 35.-№5.-P. 271-278.

248. Ramya T., Misro M.M., Sinha D., Nandan D. Sperm function and seminal oxidative stress as tools to identify sperm pathologies in infertile men. // Fertil. Steril. -2010. V. 93. -№ 1. - P. 297-300.

249. Rezacova J., Masata J., Pribylova M., Drazd'akova M. Chlamydia trachomatis in men with impaired fertility. // Ceska Gynekol. 1999. - V. 64. - № 6.-P. 371-375.

250. Ribic R., Habjanec L., Brgles M., Tomic S., Tomasic J. Novel mannosyl derivatives of peptidoglycan monomer: Synthesis and biological evaluation of immunomodulatory properties. // Bioorg. Med. Chem. — 2009. V. 17. - № 16. -P. 6096-6105.

251. Ricci G., Perticarari S., Fragonas E., Giolo E., Canova S., Pozzobon C., Guaschino S., Presani G. Apoptosis in human sperm: its correlation with semen quality and the presence of leukocytes. // Hum. Reprod. — 2002. V. 17. - № 10. -P. 2665-2672.

252. Riccioli A., Salvati L., D'Alessio A., Starace D., Giampietri C., De Cesaris P., Filippini A., Ziparo E. The Fas system in the seminiferous epithelium and its possible extra-testicular role. // Andrologia. 2003. - V. 35. - № 1. - P. 64-70.

253. Rodriguez P.C., Beconi M.T. Peroxynitrite participates in mechanisms involved in capacitation of cryopreserved cattle. // Anim. Reprod. Sci. — 2009. V. 110. -№ 1-2.-P. 96-107.

254. Roitt I., Brostoff J., Male D. Immunology. Fourth Edition. 1998. - 281 p.

255. Rosselli M., Dubey R.K., Imthurn B., Macas E., Keller P.J. Effects of nitric oxide on human spermatozoa: evidence that nitric oxide decreases sperm motility and induces sperm toxicity. // Hum. Reprod. 1995. - V. 10. - № 7. - P. 17861790.

256. Saleh R.A., Agarwal A., Kandirali E., Sharma R.K., Thomas A.J., Nada E.A. Leukocytospermia is associated with increased reactive oxygen species production by human spermatozoa. // Fertil. Steril. 2002. - V. 78. - P. 1215-1224.

257. Saleh R.A., Agarwal A., Sharma R.K., Nelson D.R., Thomas A.J.Jr. Effect of cigarette smoking on levels of seminal oxidative stress in infertile men: a prospective study. // Fértil. Steril. 2002. - V. 78. - № 3. - P. 491-499.

258. Sanocka D., Miesel R., Jedrzejczak P., Kurpisz M.K. Oxidative stress and male infertility. // J. Androl. 1996. - V. 17. - № 4. - P. 449-454.

259. Satta A., Stivala A., Garozzo A., Morello A., Perdichizzi A., Vicari E., Salmeri M., Calogero A.E. Experimental Chlamydia trachomatis infection causes apoptosis in human sperm. // Hum. Reprod. 2006. - V. 21. - № 1. - P. 134-137.

260. Scelzi S., Travaglini F., Nerozzi S., Dominici A., Ponchietti R., Novelli A., Rizzo M. The role of lomefloxacin in the treatment of chronic prostatitis. // J. Chemother. 2001. - V. 13. - № 1. - P. 82-87.

261. Schaad N.C., Zhang X.Q., Campana A., Schorderet-Slatkine S. Human seminal plasma inhibits brain nitric oxide synthase activity. // Hum. Reprod. — 1996. -V. 11. -№ 3. P. 561-565.

262. Schoor R.A. Prostatitis and male infertility: evidence and links. // Curr. Urol. Rep. 2002. - V. 3. - № 4. - P. 324-329.

263. Schwarz P., Diem R., Dun N.J., Forstermann U. Endogenous and exogenous nitric oxide inhibits norepinephrine release from rat heart sympathetic nerves. // Circulat. Res. 1995. - V. 77. - P. 841-848.

264. Sengupta R., Billiar T.R., Kagan V.E., Stoyanovsky D.A. Nitric oxide and thioredoxin type 1 modulate the activity of caspase 8 in HepG2 cells. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010. - V. 391.-№ l.-P. 1127-1130.

265. Sepaniak S.5 Forges T., Monnier-Barbarino P. Consequences of cigarette smoking on male fertility. // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). 2005. - V. 34. - № l.-P. 102-111.

266. Shahed A.R., Shoskes D.A. Oxidative stress in prostatic fluid of patients with chronic pelvic pain syndrome: correlation with gram positive bacterial growth and treatment response. // J. Androl. 2000. - V. 21. - № 5. - P. 669-675.

267. Shoskes D.A., Hakim L., Ghoniem G., Jackson C.L. Long-term results of multimodal therapy for chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. // J. Urol. 2003. - V. 169. - № 4. - P. 1406-1410.

268. Shoskes D.A., Katz E. Multimodal therapy for chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. // Curr. Urol. Rep. 2005. - V. 6. - № 4. - P. 296-299.

269. Siddighi S., Patton W.C., Jacobson J.D., King A., Chan P.J. Correlation of sperm parameters with apoptosis assessed by dual fluorescence DNA integrity assay. // Arch. Androl. 2004. - V. 50. - № 4. - P. 311-314.

270. Siebels M. Urogenital infections in the male and the desire to father a child. // MMW Fortschr. Med. 2003. - V. 29. - № 145(22). - P. 37-39.

271. Solis E.A., Bouvet B.R., Brufman A.S., Feldman R., Gatti V.N. The possible macrophage role in seminal fluid. // Actas Urol. Esp. 2003. - V. 27. - № 3. - P. 185-189.

272. Solis E.A., Gatti V.N., Bouvet B.R., Brufman A.S., Catalina Provenzal O., Feldman R. Round cells in semen and genital infections. // Arch. Esp. Urol. -2000. V. 53. - № 2. - P. 101-105.

273. Somers M.J., Harrison D.G., Reactive oxigen species and the control of vasomotor tone. // Curr. Hypertens. Rep. 1999. - V.l. - P. 102-108.

274. Srinivas M., Hasbim S., Mitra D.K. Unilateral blunt testicular trauma in prepubertal rats. // Pediatr. Surg. Int. 1999. - V. 15. - № 7. - P. 457-460.

275. Stamler J.S., Singel D.J., Loscalso J. Biochemistry of nitric oxide and its redox-activated forms. // Science. 1992. - V. 258(5090). - P. 1898-1902.

276. Stanislavov R. Leukocytes in human seminal fluid. // Akush. Ginekol. (Sofia). 1999. -V. 38. -№ 3. - P. 20-21.

277. Suzuki M., Kurabayashi T., Yamamoto Y., Fujita K., Tanaka K. Effects of antioxidant treatment in oligozoospermic and asthenozoospermic men. // J. Reprod. Med. 2003. - V. 48. - № 9. - P. 707-712.

278. Taylor-Robinson D. Mycoplasma genitalium an up-date. // Int. J. STD AIDS. - 2002. - V. 13. -№ 3. - P. 145-151.

279. Tkaczuk-Wlach J., Kankofer M., Jakiel G. Activity of superoxide dismutase and glutathione peroxidase in human semen in normozoospermia and spermatopathy. // Ann. Univ. Mariae Curie Sklodowska Med. — 2002. V. 57. -№2.-P. 369-375.

280. Tomlinson M.J., White A., Barratt C.L.R., Bolton A.E., Cooke I.D. The removal of morphologically abnormal sperm forms by phagocytes: a positive role for seminal leukocytes. // Human Reproduction. 1992. - V. 7. - P. 517-522.

281. Tremellen K. Oxidative stress and male infertility—a clinical perspective. // Hum. Reprod. Update. 2008. - V. 14. - № 3. - P. 243-258.

282. Utleg A.G., Yi E.C., Xie T., Shannon P., White J.T., Goodlett D.R., Hood L., Lin B. Proteomic analysis of human prostasomes. // Prostate. 2003. - V. 1. - № 56(2).-P. 150-161.

283. Uuskula A., Kohl P.K. // Intern. J. STD AIDS. 2002. - V. 13. - P. 79-85.

284. Vicari E. Effectiveness and limits of antimicrobial treatment on seminal leukocyte concentration and related reactive oxygen species production in patients with male accessory gland infection. // Hum. Reprod. 2000. - V. 15. - № 12. - P. 2536-2544.

285. Vicari E., Calogero A.E. Effects of treatment with carnitines in infertile patients with prostato-vesiculo-epididymitis. // Hum. Reprod. 2001. - V. 16. - № 11.-P. 2338-2342.

286. Villegas J., Kehr K., Soto L., Henkel R., Miska W., Sanchez R. Reactive oxygen species induce reversible capacitation in human spermatozoa. // Andrologia. 2003. - V. 35. - № 4. - P. 227-232.

287. Vykhovanets E.V., Resnick M.I., Marengo S.R. The healthy rat prostate contains high levels of natural killer-like cells and unique subsets of CD4+ helperinducer T cells: implications for prostatitis. // J.Urol. 2005. - V. 173. - № 3. - P. 1004-1010.

288. Wagenlehner F.M., Diemer T., Naber K.G., Weidner W. Chronic bacterial prostatitis (NIH type II): diagnosis, therapy and influence on the fertility status. // Andrologia. 2008. - V. 40. - № 2. - P. 100-104.

289. Wang A., Fanning L., Anderson D.J., Loughlin K.R. Generation of reactive oxygen species by leukocytes and sperm following exposure to urogenital tract infection.//Arch. Androl. 1997. - V. 39. -№ l.-P. 11-17.

290. Wang G.R., Zhou Z.D., Ge Z.M., Zhao M.J. Preliminary investigation of relationship between sperm apoptosis and male infertility. // Zhonghua Nan Ke Xue. 2002. - V. 8. - № 1. - P. 25-27.

291. Wang Y., Liang C.L., Wu J.Q., Xu C., Qin S.X., Gao E.S. Do Ureaplasma urealyticum infections in the genital tract affect semen quality? // Asian J. Androl.- 2006. V. 8. - № 5. - P. 562-568.

292. Weidner W., Diemer T., Huwe P., Rainer H., Ludwig M. The role of Chlamydia trachomatis in prostatitis. // Int. J. Antimicrob. Agents. — 2002. V. 19.- № 6. P. 466-470.

293. Weidner W., Jantos C., Schiefer H.G., Haidl G., Friedrich H.J. Semen parameters in men with and without proven chronic prostatitis. // Arch. Androl. -1991. -V. 26. -№ 3. P. 173-183.

294. Weidner W., Krause W., Ludwig M. Relevance of male accessory gland infection for subsequent fertility with special focus on prostatitis. // Hum. Reprod. Update. 1999. - V. 5. - № 5. - P. 421-432.

295. WHO laboratory manual for the examination of human sperm and semen-cervical mucus interaction. WHO, 4-th edn.: Cambridqe univerciti près; 1999. -128 p.

296. Williams A.C., Ford W.C. Relationship between reactive oxygen species production and lipid peroxidation in human sperm suspensions and their association with sperm function. // Fertil. Steril. 2005. - V. 83. - № 4. - P. 929936.

297. Witkin S.S. Mechanisms of active suppression of the immune response to spermatozoa. // Am. J. Reprod. Immunol. Microbiol. 1988. - V. 17. - № 2. - P. 61-64.

298. Wolff H. Methods for the detection of male genital tract inflammation. // Andrologia. 1998. - V. 30. - S. 1. - P. 35-39.

299. Wolff H. The biologic significance of white blood cells in semen. // Fertil. Steril. 1995. - V. 63. - № 6. - P. 1143-1157.

300. World Health Organization. WHO Manual for the Standardized Investigation, Diagnosis and Management of the Infertile Male. Cambridge: Cambridge University Press, 2000.

301. Wu G.J., Ding D.C., Chen I.G., Huang Y.C. Less NO production and better motion parameter in human sperm by swim-up processing. // Arch. Androl. -2004. V. 50. - № 5. - P. 373-377.

302. Yamamoto M., Hibi H., Katsuno S., Miyake K. Antibiotic and ejaculation treatments improve resolution rate of leukocytospermia in infertile men with prostatitis. // Nagoya J. Med. Sci. 1995. - V. 58. - № 1-2. - P. 41-5.

303. Yanushpolsky E.H., Politch J.A., Hill J.A., Anderson D.G. Antibiotic therapy and leukocytospermia: a prospective, randomzided, controlled study. // Fertil. Steril. 1995. - V. 63. - P. 142-147.

304. Yun Y.J., Park J.H., Song S.H., Lee S. The association of 4a4b polymorphism of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) gene with the sperm morphology in Korean infertile men. // Fértil. Steril. 2008. - V. 90. - № 4. - P. 1126-1131.

305. Yunes R., Doncel G.F., Acosta A.A. Incidence of sperm-tail tyrosine phosphorylation and hyperactivated motility in normozoospermic and asthenozoospermic human sperm samples. // Biocell. 2003. - V. 27. - № 1. - P. 29-36.

306. Zhang H., Zheng R.L. Possible role of nitric oxide on fertile and asthenozoospermic infertile human sperm functions. // Free Radie. Res. 1996. -V. 25.-№4.-P. 347-354.

307. Zhang J., Gao J. Determination of IL-lbeta, IL-4 and IL-10 contents in the seminal plasma of infertile patients and its clinical value. // Zhonghua Nan Ke Xue. -2004.- V. 10. -№ 11.-P. 851-854.

308. Zhang X.D., Jin B.F. The role of seminal vesicles in male reproduction and sexual function. // Zhonghua Nan Ke Xue. 2007. - V. 13. - № 12. - P. 11131116.

309. Ziyyat A., Barraud-Lange V., Sifer C., Ducot B., Wolf J.P., Soufir J.C. Paradoxical increase of sperm motility and seminal carnitine associated with moderate leukocytospermia in infertile patients. // Fértil. Steril. 2008. - V. 90. -№6.-P. 2257-2263.

310. Zorn B., Sesek-Briski A., Osredkar J., Meden-Vrtovec H. Semen polymorphonuclear neutrophil leukocyte elastase as a diagnostic and prognostic marker of genital tract inflammation a review. // Clin. Chem. Lab. Med. - 2003. -V. 41. — № l.-P. 2-12.

311. Zybina E.V., Zybina T.G., Stein G.I. Trophoblast cell invasiveness ana capability for the cell and genome reproduction in ret placenta. // Early pregnancy. -2000. V. 4.-P. 39-57.

Автореферат диссертации по медицине на тему Репродуктивная функция мужчин при хроническом бактериальном простатите: клинические и иммунологические аспекты

Оглавление диссертации Семенов, Андрей Владимирович :: 2010 :: Москва

Введение диссертации по теме "Урология", Семенов, Андрей Владимирович, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Семенов, Андрей Владимирович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций