Ремоделирование сердца при ХОБЛ и ее сочетании с ИБС. Механизмы, отадленных исходы, факторы риска и пути оптимизации терапии

Некрасов, Алексей Анатольевич

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Ремоделирование сердца при ХОБЛ и ее сочетании с ИБС. Механизмы, отадленных исходы, факторы риска и пути оптимизации терапии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Некрасов, Алексей Анатольевич Нижний Новгород 2012 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.04

Автореферат диссертации по медицине на тему Ремоделирование сердца при ХОБЛ и ее сочетании с ИБС. Механизмы, отадленных исходы, факторы риска и пути оптимизации терапии

На правах рукописи

НЕКРАСОВ Алексей Анатольевич

Ремоделирование сердца при ХОБЛ и ее сочетании с ИБС. Механизмы, отдаленные исходы, факторы риска и пути оптимизации терапии.

14.01.04. - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Нижний Новгород 2012

1 9 ДПР 2012

005017888

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздравсоиразвития РФ.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Александр Николаевич, Нижегородская государственная медицинская академия, г. Нижний Новгород

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, генерал-майор медицинской службы

Фисун Александр Яковлевич, 2-й Центральный военный клинический госпиталь им.

П.В. Мандрыка, г. Москва

доктор медицинских наук, профессор

Щукин Юрий Владимирович, Самарский государственный медицинский Университет доктор медицинских наук, профессор

Андрюхин Валерий Иванович, Институт ФСБ России, г. Нижний Новгород Ведущее учреждение:

ФГВОУ ВПО "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" Министерства обороны РФ, г. Санкт-Петербург.

А/

■V /ь

Защита состоится «Л__» ¿Ч&гА_2012 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д—¿—-^-Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государствен ной медицинской академии по адресу: г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, 4.

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Орлова Ю.А.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Хроническая обструкгивная болезнь легких (ХОБЛ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) являются ведущими причинами заболеваемости и смертности в мире [GOLD, 2007; Celli B.R. et al., 2004] и обладают высокой коморбидностыо. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) обнаруживаются не менее чем у 50% пациентов ХОБЛ [Sin D.D., 2005, Diez Manglano J., 2011; Rubinsztajn R„ 2011, Huiart L. et al., 2005; Sidney S., 2005]. Высокая ко-морбидность ХОБЛ и ССЗ делает актуальным углубленное изучение особенностей соче-танной кардиопульмональной патологии. Однако патологически изменениям сердечнососудистой системы при ХОБЛ уделяется недостаточно внимания, а больные с сочетанной патологией вообще часто исключаются из протоколов клинических исследований (American Heart Association, Heart Disease and Stroke Statistics-2005).

В настоящее время ХОБЛ определяют как заболевание, характеризующееся развитием локальных и системных воспалительных эффектов [Hogg J.C. et al., 2004; Gan W.Q., 2004], лежащих в основе системных проявлений, включая сердечнососудистые осложнения [Augusti A.G.N, et al., 2003]. Относительно лидирующих причин смертности при ХОБЛ имеются неоднозначные данные. Традиционно ведущей считается легочная патология (35%), затем идут ССЗ (27%) и рак (21%) [TORCH, 2000-2005гг.]. С другой стороны, главной причиной смертельного исхода больных ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения многие считают сердечнососудистые события [Hole D.J., 1996; Anthonisen N.R., 2002]. По данным ряда исследований, риск смерти от ССЗ при ХОБЛ повышен в 2-3 раза и составляет около 50% в структуре общей смертности (Camilli А.Е 1991, Huiart L., 2005).

С учетом противоречивых литературных данных, вопрос о влиянии сердечнососудистых нарушений на отдаленные исходы при ХОБЛ требует уточнения. На сегодня не уточнены основные предикторы неблагоприятного прогноза при ХОБЛ. Среди наиболее важных указываются тяжелая бронхообструкция (0<t>Bi<40%), легочная гипертензия (ЛГ) (СДДА>40 мм.рт.ст.), гипертрофия правого желудочка (ПЖ), гиперкинетический тип кровообращения, результат теста с 6-минутной ходьбой<300м и другие параметры, входящие в известные индексы BODE или HODEH, но напрямую не учитывающие состояние левых отделов сердца. В то же время, ввиду большого количества сердечнососудистых событий при ХОБЛ, необходим учет состояния ЛЖ и системных факторов в прогнозировании исходов.

ралиев Т.А., 2006]. С другой стороны, для большинства больных ХОБЛ характерно легкое, реже - умеренное повышение среднего давления в ЛА (СрДЛА); также неизвестна точная распространенность ЛГ [Авдеев С.Н., 2009]. К тому же формирование легочного сердца и СН может происходить и при отсутствии ЛГ [Преображенский Д.В. с соавт., 2009]: Трудно объяснить и поражение левых отделов сердца при ХОБЛ [Rutten F.H., 2005; Malerba M., 2011].

Для ИБС ведущими механизмами ремоделирования являются гиперактивность САС, РААС и системного воспаления при участии дисфункции эндотелия (ДЭ). Однако подобные процессы всегда имеют место и при ХОБЛ. Но если их вклад в прогрессирова-ние ИБС доказан и хорошо изучен, то при ХОБЛ данные о нем ограничены, а при соче-танной патологии - единичны (Vanfleteren L.E., 2011).

Имеются сообщения об эффективности длительной блокады РААС у больных с ЛС [Струтынский A.B., 2007; Бакаев Р.Г., 2010; Буторов И.В., 2008], что не исключает роли этого универсального механизма в ремоделировании миокарда [Kaparianos A., et al., 2011; Gonzalez N. et al., 2010]. Кроме того, при ХОБЛ всегда имеется системная воспалительная реакция [Agusti A.G.N., 2003], причем биомаркеры системного воспаления при ХОБЛ аналогичны таковым при сердечнососудистых заболеваниях; это С-реактивный белок (СРБ), фибриноген, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а [Wouters E.F.M., 2006], что делает возможным их участие в повреждении миокарда.

В другой стороны неясно, насколько значителен вклад нейрогормонапьных и им-муновоспалигельных сдвигов в формирование ЛС, и имеет ли он самостоятельное значение в развитии ремоделирования сердца и неблагоприятных исходов при ХОБЛ. При со-четанной кардиопульмональной патологии, учитывая наличие ИБС, можно предполагать более высокую активность РААС и системного воспаления [Vanfleteren L.E., 2011]. Однако в целом роль активации РААС, системного воспаления, ДЭ в ремоделировании сердца при сочетанной патологии остается неисследованной.

11 Недостаточно данных о ремоделировании сердца в динамике при длительном на-'блЙйёнии. Динамическое, в том числе и ЭХОКГ, наблюдение за больными ХОБЛ и ИБС ограничивается незначительными сроками (до нескольких месяцев), обычно при оценке эффективности ß-блокаторов и/или кораксана [Коломоец Н.М., 2008, Агеев Ф.Т., 2010]. ' На ремоделирование сердца при изолированной ХОБЛ вообще существуют раз-

лЙные взгляды. В классическом представлении ремоделирование ПЖ при формировании ЛС идет во многом тождественно ЛЖ при ИБС. Вначале развивается гипертрофия миокарда ПЖ на фоне ЛГ, а затем дилатация его полости [Батыралиев Т.А., 2006; Задиончен-ко B.C., 2006]. Ряд авторов не исключают возникновение дилаташш ПЖ задолго до появ-

ления правожелудочковой СН [Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., 2009], а гипертрофия миокарда ПЖ является очень поздним и даже необязательным этапом ее развития [Палеев Н.Р., Черейская Н.К., 1990; Алтабаев C.B., 1999]. При обсуждении проблемы развития ЛС практически не обсуждается состояние левых отделов сердца, отсутствует четкое представление об этапах формирования ЛС, очень мало данных взаимосвязи структурно- функциональных нарушений сердца при ХОБЛ с уровнем NT-pro-BNP. Все это делает актуальным изучение особенностей и механизмов ремоделирования сердца при ХОБЛ в сочетании с ИБС при длительном наблюдении за данной категорией пациентов.

Максимальный интерес представляет проблема терапии пациентов с ХОБЛ и при сочетании с ИБС, особенно, с учетом частых сердечнососудистых событий в обеих группах. Побочные кардиальные эффекты бронхолитиков и безопасность их применения до сих пор являются предметом дискуссии [Явелов И.С., 2007; Айсанов З.Р., 2006; Cazzola et al., 2005]. По поводу холинолитиков существуют разноречивые указания на положительный или отрицательный, или несущественный эффект профилактики сердечнососудистых осложнений [исследования LHS, UPLIFT], При длительной терапии ХОБЛ нередко применяются Рг-агонисты, прежде всего длительного действия, отношение к которым также неоднозначно при ИБС. Тем не менее, есть данные, что при условии их применения в оптимально подобранных комбинациях, они способны снижать риск сердечнососудистых осложнений при ХОБЛ [INSPIRE]. Однако сведения о безопасности и эффективности Рг агонистов в основном получены при лечении изолированной ХОБЛ. У пациентов с сердечной патологией, по мнению некоторых авторов, применять ингаляционные (Ъ- агони-сты необходимо всегда с осторожностью, поскольку они могут способствовать утяжелению сопутствующего заболевания сердца [Cazzola et al., 2005]. Что касается применения кардиоселективных p-блокаторов, большинство авторов придерживается точки зрения об их относительной безопасности при сочетанной кардиопульмональной патологии, однако, есть ряд работ, которые указывают на нецелесообразность применения при ХОБЛ и ИБС [Dart R.A., 2003; Dorow P., 1990; Козлова Л.И., Айсанов З.Р., Чучалин А.Г., 2005]. Таким образом, остается неясным, как влияют р2-агонисты и p-блокаторы на сердечнососудистый риск и общую смертность у пациентов при ХОБЛ в сочетании с ИБС.

Суммируя литературные данные, можно утверждать, что остается высокая социально-медицинская значимость и актуальность изучения основных аспектов патогенеза и особенностей течения ХОБЛ в сочетании с ИБС. Следует отметить недостаток данных о клинических исходах, предикторах неблагоприятного прогноза, патогенетической роли активации РААС и системного воспаления, особенностях ремоделирования миокарда и об оптимальных вариантах терапии при ХОБЛ в сочетании с ИБС.

С учетом перечисленных фактов была определена цель исследования. Цель исследования: изучить особенности ремоделирования сердца при ХОБЛ и у больных ХОБЛ и ИБС; выявить ведущие патогенетические механизмы, изучить факторы риска неблагоприятных исходов и определить возможные пути их коррекции. Задачи исследования:

1. Изучить структурно- функциональное состояние левых и правых отделов сердца у больных ХОБЛ и при ХОБЛ и ИБС, оценить их динамику при длительном наблюдении.

2. Оценить состояние иммуновоспалигельных систем, РААС и системы эвдотелина-1 при ХОБЛ и кардиопульмональной патологии.

3. Изучить вклад бронхообструктивных нарушений, легочной гипертензии, нейро-гормоналышх и иммуновоспалительных сдвигов в ремоделирование сердца у пациентов с ХОБЛ и при ХОБЛ и ИБС.

4. Изучить последовательность (стадийность) динамических изменений структурно-функционального состояния сердца при ХОБЛ, определить факторы риска агрессивного течения процессов ремоделирования.

5. Изучить состояние системы НУП при стабильной ХОБЛ и кардиопульмональной патологии; сопоставить значения Ж-рго-ВЫ? со структурно-функциональным состоянием сердца, ЛГ, показателями системного воспаления и легочной вентиляции.

6. Оценить качество жизни пациентов с ХОБЛ и при ХОБЛ и ИБС, выявить основные влияющие факторы на изменение качества жизни.

7. Провести анализ пятилетней выживаемости пациентов с ХОБЛ, ИБС и при кардиопульмональной патологии, выявить предикторы общей, сердечнососудистой смертности и острых сердечнососудистых событий у больных ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ и ИБС.

8. Оценить влияние различных вариантов оптимальной медикаментозной терапии ХОБЛ и ИБС на сердечно-сосудистую смертность и количество острых сердечнососудистых событий у пациентов с ХОБЛ и при ХОБЛ и ИБС.

Основные положения, выносимые на защиту:

левых отделов сердца. Ремоделирование сердца при ХОБЛ и ИБС сопряжено с большей выраженностью гипертрофии миокарда левого и правого желудочков, большим снижением их насосной функции, дилатацисй предсердий.

2. Темпы ремоделирования миокарда при ХОБЛ определяются активацией нейрогор-мональных систем, провоспалительных цитокинов, степенью легочной гипертен-зии и бронхообструкции. Активность нейрогормональных и воспалительных сдвигов взаимосвязана с ухудшением состояния миокарда; максимальная корреляционная связь имеется между быстрым ремоделированием правых отделов и активностью ренина. Ремоделирование сердца при ХОБЛ и ИБС течет более агрессивно, чем при изолированной ХОБЛ.

3. При ХОБЛ с незначительной легочной гипертензией процессы ремоделирования идут не менее активно, чем на фоне высокого давления в легочной артерии, со значимым нарастанием изменений правых отделов и самой легочной гипертензии в динамике. При высокой ЛГ ее уровень относительно стабилен, но активное ремоделирование продолжается, со смещением акцента на левые отделы сердца.

4. Для ремоделирования сердца при ХОБЛ характерна стадийность: на ранних этапах появляется дилатация полости правого желудочка, позже развивается гипертрофия его миокарда.

5. Сердечно-сосудистые причины смерти являются ведущими при ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ и ИБС. В число значимых предикторов смерти от всех причин при ХОБЛ и при сочетанной патологии вошли показатели, характеризующие состояние левых отделов сердца; с риском сердечно-сосудистых событий были взаимосвязаны воспалительные сдвиги, особенно повышение ИЛ-6. Общность важнейших факторов риска указывает на глубокую патогенетическую связь отдаленных исходов в обеих группах.

6. Применение бронходилататоров (кроме монотерапии р2-агонистами короткого действия) улучшает прогноз при ХОБЛ и при сочетанной патологии. Применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при ХОБЛ с проявлениями сердечной недостаточности замедляет структурно-функциональную перестройку сердца. Длительный прием селективных р-адреноблокаторов пациентами с сочетанной патологией способствует улучшению их выживаемости.

Научная новизна результатов исследования:

Впервые дана комплексная сравнительная оценка особенностей и динамики ремоделирования сердца при ХОБЛ и сочетанной патологии. Выявлен универсальный характер

ремоделирования, с одномоментным вовлечением правых и левых отделов; уточнены инициирующие поражение всего сердца системною механизму.

Впервые показано, что выраженность структурно-функциональных нарушений сердца при ХОБЛ в большей степени взаимосвязана с активацией системного воспаления, РААС и эндотелиальной дисфункцией, чем с тяжестью ЛГ и бронхообструкции.

Установлено, что темпы ремоделирования при ХОБЛ определяются комплексом факторов, включая активацию нейрогормональных систем, провоспапительных цитоки-нов, тяжесть ЛГ и бронхообструкции. Впервые показано, что наиболее значимый самостоятельный вклад в ускорение ремоделирования вносят активация системного воспаления и РААС. Впервые дана комплексная оценка роли указанных механизмов в акселерации ремоделирования при сочетанной патологии; доказана большая значимость бронхообструкции при сохранении ведущей роли системных механизмов.

Получены новые данные о динамике ремоделирования при ХОБЛ с незначительной и высокой ЛГ. Впервые показано, что при незначительной ЛГ оно идет не менее активно, чем при высокой, с нарастанием изменений правых отделов и самой ЛГ, при ведущей патогенетической роли нейрогормональных и воспалительных сдвигов; при высокой ЛГ ее уровень относительно стабилен, но активное ремоделирование продолжается, со смещением акцента на левые отделы и увеличением роли самой ЛГ.

Впервые показана стадийность ремоделирования сердца при ХОБЛ: появление ди-латации полости правого желудочка на ранних этапах, с более поздним развитием гипертрофии его миокарда. Установлено, что особенностями сочетанной патологии являются большая тяжесть ЛГ и преобладание гипертрофии правого желудочка.

Впервые установлена неблагоприятная прогностическая роль воспалительных сдвигов, особенно повышения ИЛ-б, в развитии сердечно-сосудистых событий при ХОБЛ и при сочетанной патологии; получены новые данные о предсказующей ценности показателей состояния левых отделов сердца при прогнозировании риска смерти от всех причин. Показано, что общность важнейших факторов риска, глубокие патогенетические связи бронхолегочных и сердечно-сосудистых нарушений ведут к включению ХОБЛ в сердечно-сосудистый континуум, прослеживаясь на всем его протяжении, вплоть до неблагоприятных отдаленных исходов.

Получены новые данные о влиянии разных вариантов бронхолитической терапии на отдаленные исходы при ХОБЛ и при сочетанной патологии. Уточнена эффективность и безопасность применения ИГКС и иАПФ при ХОБЛ и селективных Р-адреноблокаторов при сочетании ХОБЛ и ИБС.

Практическое значение результатом исследовании

Данные о стадийности ремоделирования сердца при ХОБЛ могут быть использованы в клинической работе для оценки тяжести состояния больного, в том числе при эхо-кардиографии. При этом на ранних стадиях появляется дилатация полости ПЖ, на более поздних развивается гипертрофия, миокарда ПЖ и МЖП. Особое внимание при проведении ЭХО-КГ исследования следует уделять состоянию левых отделов сердца, которые имеют высокую прогностическую значимость для оценки длительной выживаемости больных с ХОБЛ. Характерной чертой сочетания ХОБЛ и ИБС при проведении ЭХО-КГ будут умеренная и высокая легочная гипертензия, расширение правого предсердия, более выраженная гипертрофия миокарда правого и левого желудочков со снижением их систолической функции.

Повышение уровня ИЛ-6 более 10 пг/мл и более 20 пг/мл повышает риск острых сердечно-сосудистых событий при ХОБЛ соответственно в 4,8 и 8,0 раз.

Показана возможность использования ЫТ-рго-ВЫР в качестве маркера структурно-функциональной перестройки сердца при ХОБЛ вне обострения: даже незначительное его повышение (>62,8 пг/мл) ассоциируется с начальными этапами ремоделирования сердца.

Предложены пути оптимизации бронходилатирующей терапии при ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ и ИБС. Установлено, что при ХОБЛ и, особенно, при сочетанной патологии неконтролируемая монотерапия короткодействующими р2-агонистами, также как и отсутствие бронходилатирующей терапии вообще, потенциально опасны и ухудшают отдаленные клинические исходы. С другой стороны, постоянный прием длительно действующих р2-агонистов и антихолинергических препаратов может улучшать длительную выживаемость пациентов с ХОБЛ и с сочетанием ХОБЛ и ИБС.

Установлено, что ингибиторы АПФ при ХОБЛ и легочном сердце обладают выраженным антиремоделирующим действием, уменьшают темпы прогрессирования сердечной недостаточности, ассоциируются с тенденцией к уменьшению количества сердечнососудистых событий при длительном пятилетнем наблюдении, что делает необходимым более широкое их назначение.

Длительный (в течение 5 лет), прием р-блокаторов пациентами с сочетанной патологией приводит к улучшению выживаемости, что также позволяет рекомендовать их более широкое применение при ХОБЛ и ИБС.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы кардиологического и пульмонологического отделений МДЦУ «Городская клиническая больница №5» г. Нижнего Новгорода, а также используется в учебном процессе на кафедре факультетской и поликлинической терапии лечебного факультета ГОУ ВПО НижГМА при чтении лекций, про-

ведении практических занятий со студентами, врачами-интенами и клиническими ординаторами.

Апробация работы.

Результаты работы доложены и обсуждены на расширенном заседании кафедры факультетской и поликлинической терапии лечебного факультета ГОУ ВПО НижГМА 1 декабря 2011 г. Материалы и основные положения диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов, 2009г. (Москва, 6-8 октября 2009 г.); на Российском национальном конгрессе кардиологов, 2010г. (Москва, 6-8 октября 2010 г.); на V конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности, 2010г. (Москва, 7-8-декабря 2010 г., 2-е место в рамках конкурса молодых ученых); на V Российском национальном конгрессе терапевтов, 2010г (Москва, 24-26 ноября 2010 г., в рамках конкурса молодых ученых работа признана лучшей в области патофизиологии и патогенеза болезней внутренних органов); на 14-м Конгрессе ISHNE (14-th Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology (ISHNE2011), 26-28 апреля 2011 г, Москва, 4 доклада).

Публикации

По теме диссертации опубликована 51 печатная работа, из них 15 в российских журналах, включенных в перечень периодических научных изданий, рекомендуемых ВАК для публикации диссертационных работ. Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 278 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, четырех глав с результатами собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Указатель литературы содержит 156 отечественных и 207 иностранных источников. Работа иллюстрирована 77 таблицами и 60 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Исследование проводилось на базе кардиологического и пульмонологического отделений МЛПУ ГКБ №5 г. Нижнего Новгорода. Биохимические, иммуноферментные, им-мунохимические исследования производились в диагностической лаборатории «Гемотес» ООО «АВК-МЕД»; определение уровня активного ренина плазмы крови (АРП) и концентрации альдостерона крови (КАП) - в радиоиммунологической лаборатории Нижегородского областного клинического диагностического центра.

Всего наблюдалось 326 человек, которые были разделены на четыре группы: две основных (п=238) и две контрольных (п=88). В основные группы вошли больные ХОБЛ; диагноз ставили по критериям Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD 2007).

В 1-ю основную группу (n=147) вошли пациенты с ХОБЛ без сердечнососудистых заболеваний, за исключением AT I степени повышения АД по классификации ВНОК (2008). Вторая основная группа включала в себя 91 больного ХОБЛ в сочетании с ИБС (стабильной стенокардией II-III ФК; диагноз ИБС устанавливали в соответствии с «Национальными рекомендациями по диагностике и лечению стабильной стенокардии» от 2008 года).

В исследование не включали больных с тяжелыми заболеваниями печени, почек, сахарным диабетом 1-го типа, ранее перенесенными нарушениями мозгового, кровообращения (до 6 месяцев), онкологическими заболеваниями, умеренной, тяжелой и неконтролируемой АГ, клинически значимыми аритмиями, иной сердечнососудистой патологией.

В 1-ю контрольную группу здоровых добровольцев вошло 55 человек, считающих себя здоровыми, без сердечнососудистых и бронхолегочных заболеваний в анамнезе, сопоставимых с основными группами по возрастным, антропометрическим и тендерным характеристикам. Они составили группу сравнения для выявления особенностей структурно-функционального состояния сердца в основных группах по данным ЭХО-КГ, а также для сравнительного анализа качества жизни в разных группах по методике SF-36.

Во 2-ю контрольную группу вошло 33 пациента ИБС, стабильной стенокардией 2-3 ФК, без бронхолегочной патологии. Они составили группу сравнения при оценке отдаленных исходов ИБС. Критерии исключения были теми же, что и во 2-й основной группе.

Исследование состояло из двух этапов.

На первом этапе в группах ХОБЛ и сочетанной патологии оценивали особенности структурно-функционального состояния правых и левых отделов сердца, их динамику при двухлетнем наблюдении, взаимосвязи характера и темпов ремоделирования с уровнями маркеров системного воспаления, нейрогормональной активации, тяжестью легочной ги-пертензии и бронхиальной обструкции, анализировали вклад этих факторов в процессы структурно-функциональной перестройки сердца.

Предварительно группы сопоставили по демографическим и антропометрическим характеристикам. В контрольной группе здоровых лиц, 1-й и 2-й основных группах возраст составил' соответственно 58,5±10;72; 59,7±11,93 и 61 ¿¿10,05 лет; индекс массы тела -26,8±4,78; 27,3±5,72 и 26,7±4,88 kr/м2, количество пациентов мужского пола - 28 (50,9%), 81 (55,1%) и 56 (61,5%), р>0,05 по всем показателям.

Клиническая характеристика пациентов 1-й и 2-й групп наблюдения приведена в таблице 1. Следует отметить сходство клинического течения ХОБЛ в обеих группах: в каждой были близкие доли больных с ХОБЛ 1-2 и 3-4 стадии, длительность анамнеза, частота обострений, доли курильщиков и показатели вентиляционной функции.

Таблица 1.

Общая клиническая характеристика 1-й и 2-й групп наблюдения.

Показатель Группа 1 Группа 2 Р

(п=147) (п=91)

Курение

в настоящее время 74 (50,4%) 40 (43,9%) 0,34

в прошлом 55 (37,4%) 44 (48,4%) 0,27

Стаж ХОБЛ (лет) 15,6±11,30 13,2±8,97 0,15

Доля больных с ХОБЛ

1-2 ст. тяж 67(45,6%) 47(51,6%) 0,36

3-4 ст. тяж 80 (54,4%) 44 (48,4%)

К-во обострений в год 2,31±0,17 2,29±0,19 0,39

ЖЕЛ (% должн) 75,4± 10,69 76,4±9,48 0,49

ОФВ| (% должн) 48,9±7,94 50,3±8,03 0,21

Индекс Тиффно (%) 55,9±8,52 57,2±9,36 0,28

Длит, корон. Анамнеза - 8,5±2,75 -

Сопутствующая ИБС 0 (0%) 91 (100%) -

стенокардия 2ФК 43 (47,2%)

стенокардия ЗФК 48 (52,7%)

ИМ в анамнезе 0 (0%) 17(18,7%) -

Сопутствующая АГ 1 ст. 26 (17,7%) 18 (19,8%) 0,69

ОНМК в анамнезе 4 (2,7%) 6 (6,6%) 0,26

СД 2 типа 3 (2,0%) 3 (3,3%) 0,55

Количество пациентов с сопутствующими болезнями из числа не предусмотренных критериями исключения было невелико. Чаще всего выявляли АГ 1 степени повышения АД, которую имели 26 пациентов в 1-й и 18 - во 2-й группе; среди других коморбидных состояний следует отметить сахарный диабет 2 типа (по 3 пациента в каждой группе) и ранее перенесенные острые нарушения мозгового кровообращения у 4 и 6 больных соответственно (более чем за 6 месяцев до включения в исследование).

Все больные были приглашены на повторный визит через 2 года после первичного обследования (24±3,2 месяца); пришло 162 пациента (110 с ХОБЛ и 52 - с сочетанием ХОБЛ и ИБС). Всем было проведено повторное клиническое и ЭХО-КГ исследование, что позволило оценить не только состояние миокарда на текущий момент, но и темпы ремо-делирования по приросту основных ЭХОКГ-показателей (определялся как разность между настоящим и предыдущим значением). Хотя 1-я и 2-я группы уменьшились в количественном отношении, они остались сходными по демографическим и клиническим характеристикам, включая возраст (61,9±11,93 и 63,8±10,05 года, р=0,33), ИМТ (27,1±5,52 кг/м2 и

28,0±5,64 кг/м2, р=0,39), стадию ХОБЛ (2,6±0,86 и 2,6±0,98, р=0,85), пол (мужчин 64 (58,2%) и 27 (51,2%), р=0,78), доли лиц с АГ (21 (19,0%) и 11 (21,1%)), с ОНМК в анамнезе (1 (1,8%) и 2 (3,8%)) и с СД 2 типа (3 (2,7% и 3 (5,8%)); р>0,05.

Для выявления взаимосвязей и вклада различных факторов в выраженность и темпы ремоделироваиия применили сначала корреляционный, а затем регрессионный анализ; дополнительно сравнивали динамику ремоделироваиия у разных категорий больных внутри группы ХОБЛ. Оценивали роль легочной гипертензии (по СрДЛА), бронхиальной обструкции (ОФВ0, воспалительных, нейрогормональных, эндотелиапьных сдвигов (ИЛ-6 и ФНО-а, активность и содержание ренина, уровни альдостерона и ЭТ-1).

На втором этапе работы исследовали важнейшие клинические последствия ХОБЛ и сочетания ХОБЛ и ИБС, прежде всего их отдаленные исходы при длительном 5-летнем наблюдении (конечными точками были смерть от всех и от сердечнососудистых причин, острые сердечнососудистые события), а также качество жизни. Группой сравнения были больные ИБС, которых наблюдали в течение аналогичного периода (2-я контрольная группа). Оценивали факторы риска неблагоприятных исходов; анализировали варианты медикаментозной терапии при ХОБЛ и сочетанной патологии и их влияние на исходы.

Отдаленные исходы удалось проследить у 228 больных из числа ранее включенных в исследование. Среди них 122 были из 1-й группы («группа ХОБЛ»); 33 - из 2-й контрольной группы больных ИБС («группа ИБС»); 75 - из 2-й основной группы (группа «ИБС и ХОБЛ»). В перечисленных группах возраст пациентов составил соответственно 64,3± 10,02; 65,0±9,95 и 65,2±10,18 лег; ИМТ - 26,8±5,42; 26,6±5,54 и 26,7±4,73 кг/м2, количество мужчин - 69 (56,6%), 23 (69,7%) и 47 (62,7%); доли лиц с АГ - 20 (16,4%), 8 (24,2%) и 14 (18,6%); с сахарным диабетом 2 типа - 4 (3,3%), 3 (9,1%) и 2 (2,7%) (р >0,05 по всем показателям). Группы ХОБЛ в сочетании с ИБС и ИБС без ХОБЛ были также сопоставимы по основным анамнестическим данным коронарной патологии: длительность ИБС составила 11,9±3,4 и 12,6±2,9 года; средний ФК стенокардии - 2,4±0,75 и 2,5±0,79; доля больных с инфарктом миокарда в анамнезе -10 (30,3%) и 19 (25,3%) (р >0,05 по всем показателям). Группа ХОБЛ и граппа ХОБЛ и ИБС были сопоставимы по основным анамнестическим данным бронхолегочной патологии: средний стаж ХОБЛ составил 19,2±9,7 и 17,8±9,5 года; стадия ХОБЛ - 2,12±0,710 и 2,29±0,712; доля курильщиков - 54 (44,3%) и 38 (50,7%) (р >0,05 по всем показателям). Хотя аритмии были критерием исключения в начале исследования, к концу наблюдения у части пациентов развилась фибрилляция предсердий: в группах «ХОБЛ», «ИБС» и «сочетания ИБС и ХОБЛ» - у 5 (4,1%), 8 (24,2%) и 17 (22,7%) больных (р<0,05).

Всем больным проводилось стандартное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование в начале настоящей работы и в динамике. Клиническое исследование включало сбор жалоб, анамнеза заболевания, объективный осмотр. Всем выполнены общий анализ крови, мочи, R-скопия грудной клетки, ФВД, ЭКГ в 12 отведениях, исследование биохимических параметров крови (глюкозы, содержания мочевины, креатинина, общего холестерина) и эхокардиографическое исследование.

ЭХО-КГ выполняли на аппарате VIVID 7 (США) по стандартным рекомендациям, в одномерном (М), двухмерном (В) и допплеровском (Д) режимах, с исследованием левого и правого парастернальных, апикального, субкостального и супрастернального доступов. Планиметрически измеряли толщину задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ), межжелудочковой перегородки (ТМЖП), вычисляли относительную толщину ЛЖ (ОТС) по формуле: (ТЗСЛЖ+ТМЖП):КДР; определяли фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) вычислялась по R. Devereux et al (1977). Измеряли передне-задний размер правого желудочка в диастолу и систолу (ПЗРПЖд и ПЗРПЖс), толщину передней стенки правого желудочка в диастолу и систолу (ТПСПЖд и ТПСПЖс). Определяли фракцию сокращения площади ПЖ в апикальной 4-х камерной позиции в систолу (ФС ПЖ) для оценки глобальной систолической функции ПЖ; ориентировочную оценку делали по фракции выброса правого желудочка (ФВПЖ). Для нормализации показателей КДРЛЖ, КСРЛЖ, ММЛЖ, ЛП, ПЗРПЖ рассчитывали их относительные индексы путем деления на площадь поверхности тела пациента, получая соответственно ИКДРЛЖ, ИКСРЛЖ, ИММЛЖ, ИЛП, ИПЗРПЖ (ИПЖ). Для диагностики гипертонии малого круга исследовали кровоток в выносящем тракте ПЖ в импульсном допплеровском режиме. Измеряли время ускорения (RVAT) и время изгнания (RVET) крови из правого желудочка. Среднее давление в легочной артерии (СрДЛА) рассчитывали по формуле Kitabatake et. al. (1983): lg (СрДЛА) = -2,8 RVAT / RVET + 2,4. Все измерения проводили в трех сердечных циклах в конце вдоха и выдоха с усреднением их значений. Для общей характеристики сосудов малого круга кровообращения рассчитывалось общее легочное сосудистое сопротивление (ОЛС) по формуле: ОЛС=(СрДЛА-5)х8()/МО, где СрДЛА - среднее давление в легочной артерии, МО - минутный объем. Для оценки диастшической функции левого и правого желудочков регистрировали трансмитральный и транстрикуспидальный потоки крови в импульсном и постоянно-волновом Д-режиме. Для обоих желудочков определяли интегралы линейной скорости кровотока раннего диастолического наполнения (Е) и предсердной систолы (А); показатели трансмитрального потока обозначались Емк и Амк; транстрикуспидального - Етк и Атк. Для определения степени и типа диастоличе-ской дисфункции рассчитывались индексы Е/Амк для ЛЖ и Е/Атк для ПЖ. Рассчитывали

время изоволюметрического расслабления ЛЖ и время замедления потока раннего диа-столического наполнения ЛЖ и ПЖ. В апикальной 4-х камерной позиции проводили дополнительные планиметрические измерения. Измеряли короткую и длинную оси ЛЖ в диастолу (ЛЖд, ЛЖд/дл) и в систолу (ЛЖс, ЛЖс/дл); аналогичные размеры ПЖ (ПЖа, ПЖд/дл, ПЖс, ПЖс/дл); поперечный и продольный (длина) размеры левого и правого предсердий в диастолу и в систолу (соответственно ЛПд, ЛП д/дл, ЛП с, ЛП с/дл и ПП д, ПП д/дл, ППс,ППс/дл).

Активность ренина плазмы (АРП) определялась методом радиоиммунологического анализа с использованием наборов IMMUNOTECH (Чехия); метод основан на измерении количества продукта ферментативной реакции - ангиотензина I. Согласно методике в лаборатории были установлены уровни АРП, соответствующие нормальным: в положении лежа (в покое) - 0,5-1,9 нг/мл/час. Определяли концентрацию альдостерона плазмы (КАП) радиоиммунологическим конкурентным методом; в положении лежа (в покое) нормой считались показатели 8-172 пг/мл. Количественное определение ренина и альдостерона в крови проводили также иммуноферменТным методом с диагностическими наборами DRG International Inc., USA. Уровень NT-pro-BNP оценивали иммунохимическим методом с помощью анализатора Elecsys фирмы Roche Diagnostics. Концентрацию фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а) и интерлейкина 6 (ИЛ-6) в крови определяли иммуноферментным методом на оборудовании Tecan Sunrise (Tecan Trading AG, Швейцария). ,

Качество жизни (КЖ) оценивали вне обострения ХОБЛ с помощью анкеты SF-36 [Ware J.E., Sherboume С„ 1992]. Она включала следующие шкалы: физическая активность (Physical Functioning, PF), роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности (Role-Physical Functioning, RP), боль (Bodily pain, BP), общее восприятие здоровья (General Health, GH), жизненная активность (Vitality, VT), социальная активность (Social Functioning, SF), роль эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности (Role-Emotional, RE), психическое здоровье (Mental Health, МН). Рассчитывали интегральные физический и психологический компоненты здоровья (ФКЗ и ПКЗ). Оценку проводили по 100-балльной шкале; больший балл соответствовал лучшему КЖ.

Статистическая обработка выполнена с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6.0, производство компании StatSoft, Inc., USA. Данные представлены как Mean±SD (Mean - среднее, SD - стандартное отклонение); для описания выборок при ненормальном распределении использовали медиану, верхний и нижний квартили. Характер распределения проверяли методом Колмогорова-Смирнова. При сравнительном анализе использовали методы Манна-Уитни для количественных показателей в 2-х группах; -/} для качественных показателей и долей; Kruskal-Wallis ANOVA, критерии Ньюмена-Кейлса и

Шеффа для множественных количественных сравнений независимых выборок; критерий ШПсохоп при двух измерениях в динамике. Корреляционные связи оценивали по методу Спирмена. Для выявления факторов риска неблагоприятных исходов использован нелинейный регрессионный анализ. Оценивалась связь бинарного признака (отсутствие или наличие выраженного ремоделирования, смерти, сердечнососудистых событий) с другими количественными и качественными признаками (предикторами). Использована модель логистической регрессии, с учетом условий применимости метода (зависимый признак -качественный бинарный, объясняющие признаки - качественные и/или количественные, не ассоциированные друг с другом). Переменные, связь которых с риском исхода имела статистически значимый характер при однофакторном регрессионном анализе, включались в пошаговый многофакторный анализ. При выявлении возможных стадий ремоделирования правых отделов сердца был использован кластерный анализ методом К-средних, что обеспечило автоматическое ранжирование больных по заданным признакам гипертрофии и дилатации ПЖ. При оценке исходов строили кривые Каплана-Мейера; для их сравнения использовали лог-ранговый критерий и метод Гехана. Различия считались статистически значимыми при р<0,05. Результаты исследования и их обсувдение.

1. Структурно-функциональное состояние миокарда и легочная гемодинамика у пациентов с ХОБЛ и с сочетанием ХОБЛ и ИБС.

В таблице 2 представлены структурно-функциональные показатели состояния левых отделов сердца в контрольной группе здоровых и у больных 1-й и 2-й групп наблюдения.

Таблица 2.

Структурные показатели левых отделов сердца в группах наблюдения

Показатель Контроль (п=55) Группа 1 (п=147) Группа 2 (п=91) Р

ИЛП, см/м2 1,93±0,301 2,1±0,32 2,2±0,30 р«.,=0,0002 р,2<0,0001 Р,.2=0,17

ИКДРЛЖ, см/м 2,5±0,37 2,8±0,34 2,9±0,47 рк. ,<0,0001 рк.2<0,0001 Р,.2=0,063

ИКСР ЛЖ, см/м2 1,6±0,27 1,9±0,35 2,20±0,49 р„ ,<0,0001 р„.2<0,0001 Р]_2<0,0001

ТЗСЛЖ, мм 8,9±1,58 10,8±2,00 11,4±2,20 рк.,<0,0001 р„.2<0,0001 Р,-2=0,15

ТМЖП, мм 9,8±1,44 11,1 ±2,62 11,8±2,40 рк.1<0,0001 Р*-2 <0,0001 Р,-2=0,17

ИММ ЛЖ, г/м2 79,6±21,07 123,1±35,58 142,0±53,75 рк.,<0,0001 Р,.2<0,0001 Р,_2=0,004

Как видно из таблицы, ремоделирование ЛЖ и ЛП происходит уже у больных с изолированной ХОБЛ и прогрессивно нарастает при сочетании ХОБЛ и ИБС. Общими механизмами, ведущими к гипертрофии ЛИ в обеих группах, могут быть повышение давления в малом круге кровообращения, нарушение систолической и диастолической функции ЛЖ. ИММЛЖ, интегральный показатель гипертрофии ЛЖ, прог рессивно нарастал в группе ХОБЛ и ИБС; его значения у значительной доли лиц превышали установленные нормы (у мужчин >102, у женщин >88 г/м2), подтверждая наличие ГЛЖ. Таких пациентов в 1-й группе было 89 (60,5%), а во 2-й - 65 (71,4%), р=0,09. Данные о типах ремоделиро-вания ЛЖ в группах представлены на рисунке 1.

Рисунок 1.

Типы рсмоделирования ЛЖ при ХОБЛ и при сочетаиной патологии.

Примечание: Р 1-2 (экс. пшертр.)=0,001; Р 1-2(норма,концргмод.ко1щгипер1р,)>0.05

Параллельно происходило снижение систолической функции ЛЖ: в контроле, 1-й и 2-й группах ФВЛЖ составила 64,7±6,41, 58,6±10,32 и 47,8±11,73% (р=0,0001). Таким образом, уже при изолированной ХОБЛ происходило небольшое (в пределах нормы), но статистически значимое снижение сократимости ЛЖ, которое нарастало при сочетанной патологии. Доля лиц со снижением ФВЛЖ в 1-й группе составила 37,4%, а во 2-й - 67,7% (р=0,0001). При оценке диастолической функции ЛЖ в 1-й и 2-й группе часто имелась ДД I типа - у 105 (71,5%) и 68 (74,6%) пациентов; ДД II типа выявлялась у 8 (5,4%) и 8 (8,9%); не было нарушений диастолы у 34 (23,1%) и 15(16,5%) человек (р>0,05 во всех случаях).

Таким образом, процессы ремоделирования левых отделов сердца активно идут уже при изолированной ХОБЛ. Они проявляются ростом ЛП, утолщением стенок и склонностью к увеличению полости ЛЖ, частым развитием концентрического ремоделирования или концентрической гипертрофии, что сопровождается нарушениями диастолы ЛЖ по I типу. Для части больных ХОБЛ характерно умеренное снижение систолической функции ЛЖ. При сочетаиной патологии ремоделирование левых отделов сердца выражено более значительно, чаще встречается эксцентрический тип перестройки ЛЖ, выявляются более тяжелые нарушения его диастолы и глобальной систолической функции ЛЖ.

В таблице 3 представлены структурно-функциональные показатели правых отделов

сердца в контроле и у больных 1-й и 2-й групп наблюдения.

Таблица 3.

Структурное состояние правых отделов сердца в группах наблюдения.

Показатель Контроль (п=55) Группа 1 (п=147) Группа 2 (п=91) Р

ПЗРПЖ д, мм 20,9±3,54 32,6±3,97 31,6±5,85 рк.]<0,0001 рк.2<0,0001; : ' р,_2=0,042

ПЗРПЖ с, мм 18,7±2,62 25,9±4,30 27,3±3,52 р „_!<(),0001 р„.2<0,0001 Р1-г=0,18

ИПЖ 1,08±0,20 1,77±0,246 1,70±0,316 р „.,<0,0001 р„.2<0,0001 Р|.2=0,053

ТПСПЖ д, мм 4,91 ±0,5 8 5,95±1,335 ' 6,70± 1,625 р „.,<0,0001 ''р„.2<0,0001 р,. 2=0,001

Доля больных с увеличенной ТПСПЖ д (>5 мм) в 1-й и 2-й группах составила 109 (74,1%) и 77 (84,6%) (р=0,034); с высоким ПЗРПЖ д (>2,05 см) - 147 (100%) и 87 (95,6%) (р=0,021), с ИПЖ более 1,25 см/м2 - 146 (99,3%) и 83 (91,2%), р=0,005.

Итак, при ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ и ИБС имеется гипертрофия и дилатация правого желудочка, однако при «изолированной» ХОБЛ несколько более выражена дилатация. При сочетании ХОБЛ и ИБС выявляется гипертрофия миокарда в виде утолщения передней стенки ПЖ. Различия могут быть связаны с особенностями ремоделирования ПЖ при ХОБЛ, с поздним развитием его гипертрофии, в результате чего тонкостенная полость ПЖ, особенно на начальных этапах, больше подвержена дилатированию из-за увеличенного легочного кровотока в результате гипоксии, активации САС и РААС. Гипертрофия миокарда ПЖ проявляется позже, особенно, при сопутствующей ИБС, и свидетельствует о резких нарушениях его структуры и функции. ,,

Около 80% пациентов в 1-й и 2-й группах имели 1-й тип ДД ПЖ, связанный с гипертрофией и замедленной релаксацией миокарда; 2-й тип встречался у 6 (4,1%) и 7 (7,7%) больных (р>0,05). Глобальная систолическая функция ПЖ снижалась как. в 1-й, так и во 2-й группе; при этом ФСПЖ составила 39,9±)0,87 и 37,2±8,99%, р=0,059; а доля лиц со значениями ФСПЖ ниже нормальных (<32%) составила, 67,3% (1-я группа) против 76,9% (2-я группа), р=0,0001. Таким образом, у пациентов с ХОБЛ и ИБС систолическая функция ПЖ страдала сильнее. Причиной может быть ишемия, способная как непосредственно влиять на сократимость ПЖ, так и вести к синхронному снижению глобальной систолической функции ПЖ при снижении сократимости ЛЖ.

При оценке правого предсердия обращало внимание увеличение его поперечного размера в систолу у больных 2-й группы: 38,7+5,80 мм по сравнению с 35,9+6,33 мм в 1-й группе, р=0,047. Расширение размеров ПП, особенно в систолу, может служить признаком ДД ПЖ, наличия ИБС у больного ХОБЛ, предиктором развития правожелудочковой СН. Данные о частоте выявления ЛГ разной степени представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Доли больных с разными уровнями СрДЛА в 1-й и 2-й группах.

Показатель 1 группа 2 группа Р

<20 мм рт ст 18(12,2%) 5 (5,4%) 0,087

20-29 мм рт ст 45 (30,6%) 18 (19,8%) 0,07

30-39 мм рт ст 52 (35,5%) 25 (27,5%) 0,20

40-49 мм рт ст 28 (19%) 34 (37,4%) 0,002

>50 мм рт ст 4 (2,7%) 9 (9,9%) 0,018

У больных ХОБЛ, по нашим данным, уровень среднего давления в ЛА <20 мм.рт.ст. встретился только в 12,2% случаев, однако и количество пациентов с высокой ЛГ (>40 мм.рт.ст.) также не было велико - 21,7%. Подавляющее количество больных ХОБЛ имело незначительное или умеренное повышение СрДЛА. У пациентов с сочетанием ХОБЛ и ИБС доля лиц с высокой ЛГ была значимо выше: СрДЛА >40 мм.рт.ст. встретилось в 47,3% случаев. Нарастание ЛГ при сочетанной патологии, вероятно, объясняется дополнительным вкладом застойных явлений в легких в результате снижения насосной функции ЛЖ на фоне сопутствующей ИБС. Это может стать важным прогностическим критерием. С другой стороны, поскольку уровень ЛГ при сочетанной патологии может зависеть От нарушенной функции ЛЖ, ее клиническую и прогностическую значимость, видимо, не следует переоценивать. Состояние ЛЖ будет иметь определяющее значение для показателей ЛГ при ХОБЛ и ИБС. Средние показатели СрДЛА в контроле, 1-й и 2-й группах составили соответственно 17,3±12,00; 30,8±10,51 и 37,3±10,84 мм рт ст, р1/2я<(?,001; показатель ОЛС проявлял себя аналогично (179,2±144,9; 339,4±192,84 и 508,8±327,33 дин с см"5) с более выраженными различиями (рш/з<0,00001). У пациентов с ХОБЛ показатель ОЛС был выше, чем в контрольной группе в 1,89 раза, а при ХОБЛ и ИБС - в 2,83 раза. Таким образом, ОЛС может явиться более чувствительным маркером изменений гемодинамики малого круга, чем СрДЛА.

2. Взаимосвязи структурно-функционального состояния сердца при ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ н ИБС с тяжестью бронхиальной обструкции и уровнем ЛГ.

Нами не было выявлено сильных корреляционных связей между основными показателями бронхиальной проходимости и структурно-функциональным состоянием сердца как при ХОБЛ, так и при сочетании ХОБЛ и ИБС. В 1-й и 2-й группе не было выявлено

тесных связей между показателями ФВД и структурой и функцией левых отделов сердца, диастолической функцией обоих желудочков.

Таблица 5.

Корреляционные взаимосвязи ОФВ1 и СрДЛА с показателями структурно-

функционального состояния сердца у пациентов 1-й и 2-й группы.

Показатель R (р) ОФВ1 R (р) СрДЛА

Группа 1 Группа 2 Группа 1 Группа 2

ИЛП -0,11 (0,33) 0,11 (0,32) 0,13 (0,12) 0,27 (0,020)

ИКДР ЛЖ -0,10(0,32) -0,01 (0,83) 0,07 (0,40) 0,18(0,12)

ИКСРЛЖ -0,19(0,10) -0,03 (0,82) 0,09 (0,27) 0,28 (0,015)

ТЗСЛЖ -0,05 (0,64) -0,05 (0,61) 0,06 (0,45) 0,23 (0,053)

тмжп -0,06 (0,62) 0,12(0,33) 0,16(0,054) 0,12 (0,30)

ФВЛЖ 0,12(0,28) 0,07 (0,39) -0,11 (0,19) -0,28 (0,016)

ПЗРПЖ д -0,32 (0,007) -0,34 (0,004) 0,18 (0,037) -0,07 (0,57)

ПЗРПЖ с -0,27 (0,025) -0,33 (0,13) 0,19 (0,030) 0,02 (0,93)

ипж -0,26 (0,034) -0,21 (0,085) 0,09 (0,25) -0,09(0,42)

ТПСПЖ д -0,16(0,19) 0,068 (0,63) 0,08 (0,35) 0,37 (0,003)

ПП с -0,12 (0,79) -0,30 (0,067) 0,13 (0,22) 0,35 (0,021)

СрДЛА -0,43 (0,001) -0,09 (0,55) - -

Е/А мк 0,18(0,17) 0,12 (0,66) -038 (0,001) -0,27 (0,047)

Е/Атк 0,16(0,22) -0,06 (0,82) -0,10 (0,19) 0,29 (0,06)

Имелись слабые корреляционные связи ОФВ1 с конечными размерами ПЖ, которые превалировали в 1-й группе, и были меньшими во 2-й, тем самым указывая на больший вклад ИБС в ремоделирование сердца при сочетанной патологии. СрДЛА в 1-й группе был четко связан с ОФВ1 (г=-0,43), что согласуется с общепризнанным механизмом формирования ЛГ при ХОБЛ, в котором ведущую роль играет альвеолярная гипоксия. При сочетании ХОБЛ и ИБС такая взаимосвязь отсутствовала. Это может свидетельствовать о том, что при сочетанной патологии в генезе ЛГ большую роль играют застойные явления по малому кругу с ретроградным повышением давления в ЛА.

При анализе влияния ЛГ на ремоделирование стоит обратить внимание на отсутствие в 1-й группе значимых связей со структурой и систолической функцией ЛЖ (его размерами, толщиной стенок, ФВЛЖ); у этих больных ЛГ вряд ли может служить причиной выявленной ГЛЖ. Степень ЛГ была слабо связана и со структурной перестройкой правых отделов сердца, что несколько расходится с классическими представлениями о формировании ЛС. С другой стороны, при ХОБЛ и ИБС легочная гипертензия имеет отчасти застойный характер, и, возможно, поэтому ее степень теснее связана с ремоделированием ЛЖ и ПЖ. Однако тяжесть бронхиальной обструкции и степень ЛГ не оказывают определяющего влияния на ремоделирование при ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ с ИБС. Следовательно, в процессах перестройки сердца принимают активное участие другие механизмы.

3. Взаимосвязи состоянии миокарда пациентов с ХОБЛ и с сочетанием ХОБЛ и ИБС с неирогормональными и иммуновоспалнтельнымн сдвигами.

У подавляющего большинства больных ХОБЛ и у всех больных при сочетании ХОБЛ и ИБС имелись явные признаки активации РААС, прежде всего, нарастание активности ренина плазмы, указывающее на повышенное образование ангиотензина-1. Медианы АРП в 1-й и 2-й группе вышли за пределы нормального диапазона и составили 4,6 [2,76; 6,33] и 10,7 [6,15; 13,6] нг/мл/ч (р<0,01), а доли больных с повышением этого показателя Достигали 80% и 100% соответственно (р=0,01). КАП в среднем осталась в пределах нормы (42,6 [23,2; 105,4] и 71,2 [22,9; 225,6] пг/мл, р=0,19), также как и концентрации ренина (70,0 [45,0; 240,0] и 87,5 [56,0; 132,5] пг/мл, р=0,57) и альдостерона (60,0 [45,0; 152,0] и 102,5 [46,0; 170,0] пг/мл, р=0,17). Однако ив 1-й, и во 2-й группах имелись значительные доли больных с индивидуальными значениями этих показателей выше нормальных (от 14,3 до 17,1%, р 1.2 >0,05 для всех показателей).

Аналогично маркеры воспаления в среднем не демонстрировали резкого роста в 1-й и 2-й группах (ИЛ-6 - 8,4 [3,43; 9,56] и 8,3 [6,9; 8,64] пг/мл, р=0,67; ФНО-а - 0,80 [0,21; 5,60] и 1,24 [0,65; 6,19] пг/мл, р=0,29), но доля лиц с их повышением в обеих группах колебалась от 20,0% до 27,9% (р 1.2 >0,05 для всех показателей). Средний уровень ЭТ-1 при ХОБЛ оставался в пределах нормы, тогда как при ХОБЛ и ИБС заметно превосходил и порог нормы, и показатели 1-й группы (0,20 [0,02; 0,68] и 0,83 [0,02; 5,83] фмрль/мл, р<0,01), отражая большую степень эндотелиальной дисфункции и предрасположенность пациентов к вазоконстриции, что надо учитывать при оценке клиники и выборе терапии.

Взаимосвязи некоторых нейрогормональных, иммуновоспапительных сдвигов со , структурно-функциональными параметрами сердца при ХОБЛ представлены в таблице 6.

Таблица 6.

Корреляционные взаимосвязи маркеров воспаления и РААС с показателями струк-

турно-функционального состояния сердца при ХОБЛ (Л (р)).

Показатель Альдостерон АРП ИЛ 6 ФНО-а

ЛПд 0,25 (0,05) 0,40 (0,029) 0,29 (0,011) -0,01 (0,93)

ППд 0,03 (0,75) 0,41 (0,023) 0,23 (0,050) -0,18(0,13)

ФВЛЖ 0,01 (0,96) -037 (0,035) -0,04 (0,74) 0,12(0,29)

ммлж 0,03 (0,83) 0,40 (0,032) 0,24 (0,040) -0,15 (0,18)

ПЗРПЖд -0,14(0,37) 0,20(0,26) 0,06 (0,60) -0,19(0,10)

ТПСПЖс -0,30 (0,048) 0,16(0,31) 0,14(0,20) 031 (0,006)

Е/Амк 0,09 (0,62) -035 (0,040) -0Д6 (0,046) 0,01 (0,95)

Е/Атк -0,05 (0,79) -031 (0,043) -0,25 (0,046) 0,20(0,10)

СрДЛА -0,03 (0,82) 0,22 (0,14) 0,23 (0,041) -0,11 (035)

Компоненты РААС, особенно АРП, и маркеры воспаления достаточно значимо связаны с многими показателями ремоделирования сердца при ХОБЛ: с дилатацией левых и

правых полостей, гипертрофией, нарастанием массы ЛЖ, ухудшением систолической и диасголической функций ЛЖ и ПЖ.

Сходные взаимосвязи отмечались и при сочетании ИБС и ХОБЛ (таблица 7).

Таблица 7.

Корреляционные взаимосвязи маркеров воспаления и РААС с показателями струк-

турно-функционального состояния сердца при ХОБЛ и ИБС (И (р)).

Показатель Альдостерон АРП ИЛ 6 ФНО-а

ЛПд 0,23 (0,19) -0,07 (0,72) -0,06 (0,69) 032 (0,030)

ППд -0,12(0,51) 0,43 (0,033) 0,10(0,52) 0,23(0,13)

ФВЛЖ -0,18 (0,36) -0,21 (0,27) 0,14(0,37) -0,31 (0,050)

ммлж 0,14 (0,43) 0,50 (0,006) -0,17(0,26) 0,14 (0,34)

ГОРПЖд -0,24(0,17) 0,33 (0,08) 0,40 (0,010) 0,13 (0,36)

ТПСПЖс -0,43 (0,014) 0,28 (0,14) -0,15(0,30) 0,30 (0,06)

Е/А мк 0,21 (0,19) -0,30 (0,12) -0,56 (0,008) -0,06 (0,71)

Е/Атк 0,25(0,17) -0,31 (0,08) -0,22 (0,21) 0,17(0,24)

СрДЛА 0,29 (0,09) 0,22 (0,24) -0,23 (0,16) -0,09 (0,56)

Следует отметить, что активация компонентов РААС, системного воспаления, эн-дотелиальная дисфункция, которые имеются у больных ХОБЛ, и, в большей степени, при ХОБЛ и ИБС, могут быть важными механизмами патологического ремоделирования сердца, создают предпосылки для развития у больных ХОБЛ сердечнососудистых заболеваний, а при уже имеющейся ИБС дальнейшее, более выраженное прогрессирование заболевания.

4. Факторы, влияющие на динамику ремоделирования сердца за двухлетний период наблюдения при ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ и ИБС.

При двухлетнем наблюдении отмечено ремоделирование как правых, так и левых отделов сердца в виде нарастания их гипертрофии, дилатации, снижения систолической и диасголической функций, более выраженные при ХОБЛ и ИБС. В среднем прирост размера правого желудочка (ДПЗРПЖ) в 1-й и 2-й группах составил 2,8±6,98 и 6,0±5,88 мм (р=0,015), ДФВЛЖ -2,4±8,30 и -5,7±9,64% (р=0,046), ДЛП 0,8±5,39 и 9,9±5,54 (р=0,0001), ДОТС 2,2± 11,99 и 5,4±12,45 (р=0,082). Процессы ремоделирования при сочетании ХОБЛ и ИБС оказались более агрессивными и достоверными по сравнению с группой ХОБЛ.

Корреляционные взаимосвязи изменений ЭХО-КГ показателей с начальным уровнем ЛГ, бронхиальной обструкции (по ОФВО, маркерами воспаления и компонентами РААС при ХОБЛ представлены в таблице 8. Характер выявленных корреляций позволяет предположить, что активация цитокинов и РААС может иметь самостоятельное влияние на процессы ремоделирования миокарда у больных ХОБЛ.

Таблица 8.

Корреляционные связи исходных ОФВ|, СрДЛА, маркеров воспаления и РАЛС, с изменениями ЭХО-КГ показателей к концу наблюдения (ХОБЛ, п=110, И (р)).

Динамика СрДЛА ОФВ, ФНО-а ИЛ-6 АРП

ДКДР ЛЖ 0,18 (0,34) -031 (0,009) 0,32(0,011) 0,12(0,41) 0,15(0,29)

ДКСРЛЖ 0,26 (0,012) -0,32 (0,010) 0,34 (0,008) 0,26 (0,049) 0,14(0,30)

ДФВЛЖ -0,21(0,030) 0,33 (0,011) -0,07 (0,57) -0,37 (0,017) -0,27 (0,047)

ДМС -0,04 (0,62) -0,15(0,20) 0,19(0,14) 0,28 (0,023) -0,05 (0,70)

ДВДРПП 0,13 (0,23) -0,05 (0,68) 0,19(0,18) 0,37 (0,013) 0,35 (0,040)

ДКСР ПП -0,09 (0,44) 0,09 (0,49) -0,17(0,31) -0,04 (0,76) 0,29 (0,049)

ДКСР ПЖ 0,30 (0,033) 0,28 (0,08) 0,07 (0,67) 0,34 (0,022) 0,33 (0,028)

ДФВПЖ 0,19(0,11) -0,21 (0,14) -0,05 (0,78) -0,69 (0,001) -0,27 (0,046)

ДЕ/А мк 0,05 (0,72) 0,19(0,15) -0,35 (0,049) 0,14(0,33) 0,04 (0,77)

ДЕ/Атк 0,14(0,16) -0,29(0,049) 0,13 (0,29) -0,35 (0,021) -0,30 (0,038)

ДСрДЛА - 0,03 (0,79) 0,17 (0,28) 0,40 (0,010) 0,16(0,20)

Для уточнения этого вопроса провели дополнительное исследование: на основании оценки повторных ЭХОКГ в конце наблюдения, все пациенты были разделены на две категории, условно обозначенные как группы с «умеренным ремоделированием ПЖ» (группа 1, п=57) и «агрессивным ремоделированием ПЖ (группа 2, п=53)». Критерием включения в группу «агрессивного ремоделирования» были: выраженный прирост ИПЖ (в верхнем квартиле групповых значений) и/или выраженное ухудшение диастолической функции ПЖ (динамика Е/А тк в нижнем квартиле групповых значений), учитывая, что расширение полости и снижение диастолической функции - неотъемлемые признаки патологического ремоделирования. Остальные больные вошли в группу «умеренного ремоделирования ПЖ». Группы 1 и 2 оказались сопоставимы по возрасту (60,0 ± 9,35 и 61,6 ± 9,58 лет, р=0,41), полу (мужчин - 30 (52,6%) и 34 (64,2%), р=0,48), степени тяжести (2,6±0,70 и 2,5±0,97, р=0,55) и стажу ХОБЛ (17,7± 10,44 и 16,1 ± 11,33 лет, р=0,54).

В группах сравнили исходную активность системного воспаления, РААС, тяжесть ЛГ и бронхиальной обструкциа Между группами с умеренным и агрессивным ремоделированием ПЖ исходно не было значимых различий по таким показателям как ИММ (118,3±29,03 и 124,4±39,74г/м2 соответственно, р=0,50), ИПЖ (1,72±0,22 и 1,76±0,24см/м2, р=0,30), СрДЛА (28,Ш0,97 и 31,1±9,54 мм рт ст, р=0,15), однако во второй группе оказалась значительно выше активность ренина плазмы (3,7 [2,7;5,6] и 6,3 [3,7; 16,08] нг/мл/ч, р=0,008), а также уровень ИЛ-6 (1,7 [1,19; 3,5] и 6,2 [2,7; 156,8] пг/мл, р=0,002). Таким образом, повышенная нейрогормональная и цитокиновая активность предшествовала быстрой, «агрессивной» перестройке структурно- функционального состояния ПЖ при ХОБЛ. Для более детальной оценки вклада изучаемых факторов в ускорение ремоделирования применили однофакторный, а затем многофакторный регрессионный анализ (оценивали риск попадания в «неблагоприятную» группу).

Таблица 9.

Факторы риска ускоренного ремоделирования ПЖ при ХОБЛ по данным однофак-

торного регрессионного анализа.

Показатель ОШ |95% ДИ1 Р

Креатинин 1,0511,01; 1,101 0,008

ФНО-а 1,02 [0,98; 1,061 0,20

Альдостерон 1,03 [1,00; 1,041 0,005

активность ренина 1,20 [1,00; 1,481 0,001

СрДЛА 1,04 [0,99; 1,071 0,09

ОФВ, 0,98 [0,96; 1,001 0,031

По данным многофакторного анализа, самостоятельное значение для риска попада-

ния в группу более выраженного ремоделирования могут иметь активность ренина и уровень креатинина, при ОШ [95% ДИ] 1,18 [1,01; 1,38], р=0,032 и 1,04 [0,99; 1,08], р=0,043.

Суммируя, следует отметить важную роль нейрогормональных и воспалительных сдвигов в ремоделировании миокарда при ХОБЛ, их способность влиять как на тяжесть, так и на темпы развития структурно-функциональной перестройки правых и левых отделов сердца. Некоторые из этих факторов могут иметь самостоятельное и не зависящее от тяжести ЛГ значение в поражении миокарда и в формировании СН у больных ХОБЛ.

При ХОБЛ и ИБС также имелись четкие корреляционные взаимосвязи изменений ЭХО-КГ показателей с исходным состоянием РААС и иммунного воспаления (таблица 10).

Таблица 10.

Корреляционные связи исходных ОФВ,, маркеров воспаления, ЛГ и РААС, с изме-

нениями ЭХО-КГ показателей к концу наблюдения (ХОБЛ и ИБС, n=52, R (р)).

Динамика СрДЛА ОФВ, ФНО-а ИЛ-6 АРП

ДКДРЛЖ 0,13 (0,47) -0,40 (0,047) 0,20 (0,29) 0,38 (0,08) -0,15 (0,35)

ДКСР ЛЖ -0,19 (0,32) -0,02 (0,90) 0,14 (0,48) 0,63 (0,001) 0,01 (0,98)

ДТЗСЛЖ -0,01 (0,99) 0,51 (0,038) 0,64(0,001) 0,32 (0,09) 0,37(0,08)

ДФВЛЖ -0,10 (0,55) -0,29(0,12) -0,07 (0,77) -0,39 (0,057) -0,50 (0,023)

дмс -0,09 (0,57) -0,50 (0,041) 0,01 (0,98) 0,60 (0,015) -0,05 (0,82)

ДППд 0,50 (0,041) 0,20 (0Д8) 0,09 (0,58) 0,07 (0,62) 0,55 (0,040)

ДПЗРПЖд -0,01 (0,96) -0,44 (0,048) 0,20 (0,30) 0,42 (0,043) 0,40 (0,048)

ДФВПЖ 0,29 (0,13) -0,31 (0,10) -0,45 (0,038) -0,39 (0,067) -0,27 (0,046)

ДСрДЛА - 0,23 (0,19) 0,19(0,31) 0,24 (0,20) 0,10(0,41)

Активация цитокинов и РААС может иметь самостоятельное и превалирующее

влияние на процессы ремоделирования миокарда при ХОБЛ и ИБС, при этом заметна роль тяжести ХОБЛ, которая при сочетанной патологии усугубляет гипоксию периферических тканей и миокарда, что приводит к дополнительной активации системных воспалительных реакций и тканевой РААС [Gonzalez N.C., 2010]. Характерным моментом в группе ХОБЛ и ИБС является и то, что сила и разнообразие корреляционных связей ЭХО-КГ парамет-

ров с уровнями цитокинов и АРП увеличивается по сравнению с изолированной ХОБЛ; следовательно, наличие ИБС может делать пациента более восприимчивым к цитокиновой и нейрогормональной активации.

5. Динамика структурно-функционального состояния сердца у больных ХОБЛ в зависимости от наличия легочной гипертензии.

Для более глубокой оценки роли ЛГ в динамике ремоделирования при двухлетнем наблюдении в группе ХОБЛ провели дополнительное исследование. Больных разделили на две подгруппы по медиане СрДЛА (30,8 мм рт. ст.): 1-я - «с незначительной ЛГ» и 2-я -«с умеренной ЛГ» (СрДЛА - 22,2±7,33 и 38,9*3,53 мм рт ст); они оказались сопоставимыми по возрасту (59,0± 10,83 и 62,2±6,58 лет, р=0,08), полу (мужчин - 27 (48,2%) и 36 (66,7%), р=0,07), стажу (15,3±10,64 и 19,1±12,70 лет, р=0,14) и тяжести ХОБЛ (2,5±0,83 и 2,8±0,85, р=0,18).

Таблица 11.

Динамика ЭХОКГ показателей у больных ХОБЛ с разной степенью ЛГ.

Показатель «с незначительной ЛГ» (п=56) «с умеренной ЛГ» (п=54) Р.-2

ТЗСЛЖ Исходно В динамике Рдш 10,6±1,58 10,5±1,62 0,76 11,2±1,63 11,9±1,59 0,027 0,045 0,0001

имм Исходно В динамике Рдш 113,2±33,55 118,2±35,66 0,06 129,7±38,61 142,9±37,35 0,012 0,010 0,002 .

ПЗРПЖд Исходно В динамике Рдин 30,9±2,89 32,1 ±3,00 0,0004 33,8±4,46 34,5±4,19 0,54 0,001 ..... 0,001

ПЗРПЖс Исходно В динамике Рдин 24,1±2,87 25,2±2,93 0,007 27,5±4,61 28,3±4,04 0,10 0,005 0,001

ипж Исходно Динамика Рдин 1,68±0,204 1,76±0,248 0,003 1,79±0,279 1,82±0Д23 0,59 0,06 0,21

ТПСПЖд Исходно В динамике Рдш 5,7±0,85 5,9±1,07 0.038 6,3±1,63 6,3±1,56 0,88 0,075 0,38

ТПСПЖс Исходно В динамике Рдин 7,0±1,0б 7.6±и1 0,017 7,9±2,27 8,1±2,23 0,76 0,016 0,58

СрДЛА Исходно В динамике Рдш 22,2±7,33 29,8*10,87 0,0001 38,9±3,53 36,0±9,79 0,32 <0,0000 0,002

Ремоделирование правых отделов у пациентов с незначительной ЛГ шло более активно, изменения показателей были статистически значимы, причем достоверно наросла и сама ЛГ. У пациентов с умеренной ЛГ ни ее уровень, ни параметры правых отделов сердца статистически значимо не менялись, хотя очевидно, что процессы ремоделирования сердца продолжались, со смещением их акцента на левые отделы (статистически значимо, в отличие от подгруппы «без ЛГ», нарастали ТЗСЛЖ и ИММ).

Можно отметить, что изначально более «легкая» в плане структурно-функциональной перестройки сердца группа «без ЛГ» в динамике по многим параметрам подтянулась до уровня более тяжелой группы «с ЛГ». При корреляционном анализе в подгруппе «без ЛГ» степень прироста ряда ЭХОКГ параметров была значимо связана с исходными уровнями цитокинов и активностью ренина, и только на пороге статистической значимости - с СрДЛА. В частности, такие корреляции имелись для ФНО-а с ДКСР ЛЖ и ДЕ мк (соответственно г=0,55, р=0,033 и г=-0,56 , р=0,032); для ИЛ-6 с ДФВЛЖ и ДТПСПЖ с (г=-0,60, р=0,030 и 1=0,58, р=0,035); для активности ренина с ДКСР ЛЖ и ДЕ тк (г=0,41, р=0,043 и г=- 0,35, р=0,045). В подгруппе «с ЛГ» негативная динамика ЭХОКГ коррелировала с СрДЛА, и в меньшей степени - со значениями цитокинов и активностью ренина. Так, имелись взаимосвязи между исходным СрДЛА и ДТЗСЛЖ (г=0,43, р=0,039), ДТМЖП (г=0,37, р=0,047), ДММЛЖ (г=0,38, р=0,044).

Очевидно, что и ЛГ, и активация иммуновоспалительных и нейрогормональных систем играют роль в процессах сердечно-сосудистого ремоделирования на всех этапах формирования ЛС при ХОБЛ. При этом полученные данные позволяют выделить периоды «нарастания» и «фиксации» ЛГ при ХОБЛ. Известно, в процессе развития ЛГ при ХОБЛ происходит ремоделирование ДА с пролиферацией гладкомышечных клеток и накоплением эластических и коллагеновых волокон. Не исключено, что именно эти процессы предшествовали «фиксации» ЛГ в 1-й подгруппе, также возможно активное участие системы цитокинов и РААС, ведущее к перестройке и ЛА, и всех камер сердца.

6. Этапы развития ремоделирования сердца у пациентов с ХОБЛ по результатам кластерного анализа, их связь с формированием сердечной недостаточности.

С целью оценить характер, последовательность развития морфофункциональных нарушений и возможные стадии ремоделирования сердца при ХОБЛ применили автоматическую кластеризацию по методу к-средних. В качестве классифицирующих признаков использовали толщину передней стенки ГОК (ТПСПЖ) и межжелудочковой перегородки (ТМЖП), которая является общим отделом ПЖ и ЛЖ, передне-задний размер ПЖ (ПЗРПЖ). В результате было выделено три кластера; характеристика пациентов каждого кластера приведена в таблице 12.

Таблица 12.

Клиническая характеристика и структурно-функциональное состояние сердца паци-

ентов в 1,2 и 3 кластерах.

Показатель Кластер 1 п=38 Кластер 2 п=30 Кластер 3 п=42 Р

ТМЖП 10,18±1,617 10,61±1,677 12,59±1,589 0,00000

ТПСПЖ 5,55±1,002 6,08±1,210 6,28*1,549 0,0413

ПЗРПЖ 28,42±2,050 36,67±1,350 32,16±1,545 0,00000

Возраст, лет 57,7±11,14 62,1±4,89 62,7±9,17 0,16

Стаж ХОБЛ, лет 12,7± 10,89 18,3±И,09 20,2± 11,50 0,008

NT-pro-BNP, пг/мл 77,2 [45,7; 188,6] 233,6 [67,9; 300,0] 371,4(182,2; 1454,0] 0,003

ИТ,% 63,4 [51,60; 67,00] 58,5 [39,75; 64,55] 53,6 [47,60; 67,10] 0,24

СИ, JI/MHH/MZ 3,0±0,81 3,8±1,01 2,8±0,83 0,004

ФВЛЖ,% 57,9±7,50 57,5±6,75 55,3±3,86 0,56

ИММ ЛЖ, г/м2 102,5±36,58 122,8*21,66 135,9±39,44 одоз

ФВПЖ,% 44,1±12,58 35,7±12,35 32,019,33 0,0007

СрДЛА,мм.рт.ст. 24,7±11,67 35,1±8,01 31,4±7,70 0,0001

E/A мк 1,31±0,441 1,22±0,377 1,13±0,557 0,020

Е/Атк 1,15±0,496 0,86±0,219 0,9б±0,376 0,048

Кластеры статистически значимо не различались по возрасту и тяжести бронхиаль-

ной обструкции, однако имели различия в длительности заболевания (р=0,008), уровне ЫТ-рго-ВЫР (р=0,003) и морфо-функциональном состоянии сердца (р<0,05 во всех случаях, кроме ФВЛЖ). Пациенты 1-го кластера (п=38) имели незначительное увеличение ТПСПЖ, небольшое расширение ПЗРПЖ, при незначительно повышенном СрДЛА (24,7±11,67 мм.рт.ст); у них практически не выявлялось поражения левых отделов сердца й нарушений диастолы обоих желудочков. Для 2-го кластера (п=30) характерна значительная дилатация полости ПЖ (36,67±1,350 мм), несколько более выраженное утолщение ТПС и МЖП (6,08±1,210 мм и 10,61±1,577 мм), признаки гиперкинетического типа центральной гемодинамики, снижение ФВ ПЖ (35,7±12,35%) на фоне умеренной ЛГ (35,1±8,01 мм.рт.ст) при сохранной систолической функции ЛЖ, признаки гипертрофии ЛЖ в виде нарастания ИММ, снижение диасголической функции ЛЖ и ПЖ по сравнению с 1-м кластером. Пациенты 3-го кластера, несмотря на меньшие размеры полости ПЖ (32,16±1,545 мм) и несколько меньший уровень ЛГ, чем во 2-м кластере (31,4±7,70 мм.рт.ст.), имели наибольшую гипертрофию миокарда ПЖ и ЛЖ (ТПС- 6,28±1,549 мм, МЖП - 12,59*1,589 мм), наибольшее падение ФВ ПЖ (32,0±9,33%), тенденцию к снижению систолической функции ЛЖ и сердечного индекса, нарушение диастолы обоих желудочков, гипертрофию ПП и наибольшее значение МТ-рго-ВЫР. Исходя из полученных данных, логичным представляются следующие этапы ремоделирования сердца при ХОБЛ. На начальном этапе, на фоне небольшого подъема давления в ЛА, происходит незначительное расширение полости ПЖ и незначительная гипертрофия миокарда ПЖ, как адаптивная реакция на повышение гемодинамической нагрузки на правые отделы сердца. При

этом систолическая и диастолическая функция ПЖ остаются относительно сохранными. Изменения со стороны левых отделов сердца на этом этапе практически не выявляются, хотя ИММ ЛЖ (102,5*36,58 г/м2) уже превышает таковой в контрольной группе здоровых (79,6±21,07 г/м2), что позволяет говорить о начальных моментах ГЛЖ. Учитывая этот факт, можно предполагать включение системных механизмов ремоделирования уже на этом этапе. На следующем этапе, с нарастанием уровня ЛГ и гипоксии, развивается дилатация тонкостенной полости ПЖ, очевидно, как результат еще более увеличившейся ге-модинамической нагрузки на правые отделы в условиях гиперкинетического типа кровообращения, причем эта дилатация, скорее всего, может носить обратимый характер. Гипертрофия миокарда ПЖ и ЛЖ также нарастает, но достаточно умеренно. Глобальная систолическая функция ПЖ снижается. На этом этапе может выявляться повышенный уровень Ж-рго-ВЫР. Третий этап ремоделирования сердца при ХОБЛ, очевидно, сопряжен во многом с высокой активностью системных механизмов. Происходит активное вовлечение левых отделов сердца с тенденцией к снижению глобальной систолической функции ЛЖ, прогрессирует дальнейшее снижение глобальной систолической функции ПЖ, развивается выраженная гипертрофия миокарда ЛЖ и ПЖ. На этом фоне, учитывая повышенную ригидность стенок ЛЖ и ПЖ, имеются выраженные нарушения диастолической функции обоих желудочков, кроме того, ПЖ, имеющий уже достаточно гипертрофированные стенки, видимо, не способен к быстрому расширению, хотя его дилатация имеется и, скорее всего, носит необратимый прогрессирующий характер. Возникает выраженная гипертрофия ПП. Уровень ЛГ остается умеренно повышенным, но может даже уменьшаться. Возможно, это связано со снижением наполнения малого круга при падении систолической функции ПЖ. Уровень ЫТ-рго-ВИР превышает 200 пг/мл почти у 75% и 400 пг/мл почти у 50% пациентов.

7. Показатели ЭХОКГ и маркеры системного воспаления у больных ХОБЛ в зависимости от уровня 1ЧТ-рго-В№.

Для того, что бы лучше оценил, патофизиологическую значимость ЭТ-рго-ВОТ при ХОБЛ, мы подразделили всех пациентов 1-й группы на две подгруппы по уровню медианы значения ИТ-рго-ВЫР (равной 62,8 пг/мл), данные представлены в таблице 13. Показатели ЭХОКГ и системного воспаления в зависимости от уровня РЛГ-рго-ВОТ

Таблица 13.

Показатель подгруппа 1 (п=45) подгруппа 2 (п=46) Р

Возраст, лет 58,0±9,82 62,9±11,29 0,008

ФНО-а, шУмл 1Д0 [0,65; 2,14] 0,65 [0,10; 5,60] 0,11

КАП, пг/мл 58,9 [35,70; 169,55] 48,5 [24,10; 108,10] 0,31

АРП, нг/мл/час 3,80 [3,67; 5,14] 3,90 [1,59; 5,74] 0,46

ФВЛЖ, % 61,7±9,32 56,8±10,15 0,014

СрДЛА, мм. рт. ст. 29,2±10,39 30,2±11,60 0,75

ЛП д, мм 36,5±4,45 37,3±3,24 0,18

ЛИ с, мм 31,4±4,94 35,4±4,23 0,031

ЛЖ д, мм 47,9±9,19 45,7±7,46 0,41

ПП д, мм 35,4±5,82 36,4±5,56 0,67

ПЖ д, мм 39,3±8,95 40,0+3,96 0,24

ПЖ с, мм 30,3±4,34 32,9±5,06 0,009

Е/Амк 1,15±0,402 1,13±0,452 0,76

Е/Атк 0,97±0,317 1,12±0,414 0,10

Из таблицы видно, что 1-я и 2-я подгруппы статистически значимо не различаются по уровню нейрогормональной и цитокиновой активности (значения ФНО-а, КАП и АРП не имели значимых различий). При повышении МТ-рго-ВЫР у стабильных больных ХОБЛ уже выше 62,8 пг/мл наблюдается статистически значимое расширение правого и левого предсердий, правого желудочка, снижение глобальной систолической функции ЛЖ; при этом не выявлено четкой связи МТ-рго-ВЫР с уровнем ЛГ, а так же с активностью РААС и системного воспаления. Следовательно, ЭТ-рго-ВОТ при стабильной ХОБЛ является полезным маркером, отражающим структурно-функциональную перестройку сердца, который напрямую не связан ни с уровнем ЛГ, ни с активацией нейрогормональных механизмов. При ХОБЛ вне обострения даже незначительное повышение уровня ОТ-рго-В№ может свидетельствовать о начальных этапах ремоделирования сердца.

8. Предикторы и частота развития острых сердечнососудистых событии и смертельных исходов у пациентов с ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ и ИБС. В таблице 14 отображены показатели смертности в исследуемых группах.

Таблица 14.

Причины смерти пациентов в группах ХОБЛ; ИБС; сочетания ХОБЛ и ИБС.

Количество ХОБЛ ИБС ХОБЛ и ИБС Р

(абс, % группы) (п=122) (п=33) (п=75)

Всего 20 (16,4%) 8 (24,2%) 27 (36,0%) 0,007

ССС, в том числе 8 (6,6%) 5 (15,1%) 16(21,3%) 0,009

ИМ 1 (0,8%) 2(6,0%) 4(5,3%)

ОНМК 0 (0,0%) 1 (3,0%) 2(2,7%)

Внезапная коронная смерть 3 (2,5%) 1 (3,0%) 2 (2,7%)

Декомпенсация ХСН 4 (3,3%) 1 (3,0%) 8 (10,7%)

Другие причины, в том числе. 12 (9,8%) 3 (9,1%) 11(14,7%) 0,53

Обострение ХОБЛ 1 (0,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%)

Дыхательная недостаточность 0 (0,0%) 0 (0,0%) 2 (2,7%)

Рак органов дыхания 2 (1,6%) 0 (0,0%) 1 (1,3%)

Злокач. опух, другой локализации 1 (0,8%) 1 (3,0%) 1 (1,3%)

Травмы 0 (0,0%) 0 (0,0%) 2 (2,7%)

Алкогольная интоксикация 0(0,0%) 0 (0,0%) 1 (1,3%)

Причина не известна 8 (6,6%) 2 (6,1%) 4 (5,3%)

Обращают внимание статистически значимые межгрупповые различия по долям умерших от всех причин, с явным преобладанием этого показателя в группе сочетанной патологии, как это видно также из рисунка 2.

Рисунок 2.

Кривые выживаемости в группах ХОБЛ, ИБС и сочетания ХОБЛ и ИБС (Каплап-

Мейер).

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete Censored

1.0 0,9

Q-

g 0,7

й-Тк-

Ъ О-, b-j^

4---------—4> j....,

-----'

о---

30 40 Time

— Group 1

---Group 2

...... Gmup з

Примечание: p=0,025 (p i.2.3<0,05) между кем и кем и когда);

На графике «Group 1» - группа ХОБЛ, «Group 2» - группа ИБС, «Group 3» - сочетание ИБС и ХОБЛ.

Приведенные данные демонстрируют, насколько неблагоприятно в плане прогноза сочетание ХОБЛ и ИБС по сравнению с изолированно протекающими ИБС или ХОБЛ. При этом прогноз у пациентов с ХОБЛ так же оказался неблагоприятным за счет большого числа острых сердечнососудистых катастроф и присоединения ХСН. При оценке частоты сердечнососудистых смертей только у пациентов с установленной причиной летального исхода, их доли по грушам составили 66,7%, 83,4% и 69,6%, (р=0,75), что указывает на ряд единых патофизиологических причин при исследуемых заболеваниях, что было показано нами ранее.

С помощью однофакторного анализа в модели логистической регрессии в группах была дана оценка роли ряда клинических, функциональных, биохимических показателей как возможных предикторов общей смертности. После применения многофакторного пошагового регрессионного анализа были выявлены наиболее значимые предикторы.

При ХОБЛ такими предикторами стали степень ее тяжести (ОШ 5,69 [1,65; 19,64], р=0,005) и один из показателей состояния ЛЖ - ТЗСЛЖ (ОШ 1,79 [1,07; 2,99], р=0,024).

При ХОБЛ и ИБС предикторами общей смертности стали размеры ЛП (1,19 [1,05; 1,34], р=0,004) и уровень гемоглобина (0111 0,94 [0,89; 0,99], р=0,009). Представляется характерным, что и здесь в число наиболее значимых факторов вошел показатель состояния левых отделов сердца. Предсказующая ценность снижения гемоглобина может быть отчасти опосредована наличием системных воспалительных сдвигов, которые считают одной из главных причин анемий хронических заболеваний.

При выявлении факторов риска острых сердечнососудистых событий в группах ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ и ИБС фигурировали сходные показатели, что позволило оценить предикторы этих событий дня всех пациентов с бронхолегочной патологией.

При однофакторном регрессионном анализе значимую предсказующую ценность имели возраст (ОШ 1,06 [1,01; 1,11], р=0,024); женский пол (ОШ 0,37 [0,14; 0,97], р=0,042); курение (ОШ 2,97 [1,21; 7,28], р=0,016); уровень креатиннна (ОШ 1,07 [1,01; 1,13], р=0,012); ФВЛЖ (ОШ 0,96 [0,93; 0,99], р=0,018); СрДЛА (ОШ 1,05 [1,00; 1,09], р=0,033); АРП (ОШ '2,72 [1,27; 5,85], р=0,009); уровни ИЛ-6 более 10 пг/мл (ОШ 4,80 [1,22; 18,86], р=0,022) и, особенно, более 20 пг/мл (ОШ 8,0 [1,58; 40,49], р=0,01).

Тяжесть ХОБЛ при однофакторном анализе показала близкий к порогу статистической значимости уровень (ОШ=1,71 [0,92; 3,16], р=0,088).

Нельзя не отметить особой роли провоспалительной цитокинемии. Факт повышения ИЛ-6 оказался самым весомым предиктором острых сердечно-сосудистых событий, с наиболее высоким ОШ (при ИЛ-6 более 10 пг/мл и более 20 пг/мл, ОШ 4,8 и 8,0 соответственно).

9. Качество жизни при ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ и ИБС, его взаимосвязь с

состоянием сердца, легочной функцией, системным воспалением.

Данные о качестве жизни пациентов приведены в таблице 15.

Таблица 15.

Показатели КЖ (баллы) у больных ХОБЛ, с сочетанием ХОБЛ и ИБС и в контроле.

Показатель (см. стр. 15) Контроль (п=25) ХОБЛ (п=56) ХОБЛ и ИБС (п=24) Р

РГ 80,8±15,57 55,3±23,90 40,6±27,39 0,000

ЯР 80,8±40,30 33,2±36,94 20,0±33,77 0,000

11Е 76,7±36,25 42,9±39,67 36,1±27,66 0,001

ВР 71,4±13,32 61,2±20,93 56,3±17,96 0,002

МП 67,6±12,40 56,7± 14,69 50,5±13,07 0,001

УТ 65,2±11,02 47,7±17,50 36,7±12,65 0,000

вг 76,2± 14,44 60,5±21,85 59,9± 16,89 0,039

сн 68,3±17,66 43,8±17,14 37,9± 14,01 _ 0,000

ФКЗ 50,6±4,62 47,3±5,98 45,0±5,25 0,006

ПКЗ 54,4±6,68 48,9±8,13 47,3±6,50 0,001

Полученные результаты представляются закономерными и характеризуют ХОБЛ как патологию со значительным снижением КЖ и прогрессирующим ухудшением самочувствия больных, в том числе и при отсутствии обострений. Нарушения КЖ при ХОБЛ носят генерализованный характер и касаются всех шкал, при наиболее значительном снижении физического компонента здоровья. При сочетании ХОБЛ и ИБС наблюдается еще более существенное снижение КЖ, касающееся всех показателей как физического, так и психологического компонентов здоровья, с сохранением тенденции наиболее значительного снижения ФКЗ (достоверность).

С целью установить, в какой мере ухудшение КЖ при ХОБЛ связано с процессами ремоделирования миокарда, иными клиническими, функциональными, метаболическими сдвигами, исследовали корреляции шкал 5Р-36 с маркерами перечисленных нарушений. Наиболее существенные результаты представлены в таблице 16.

Таблица 16.

Корреляционные взаимосвязи К'/К со структурно-функциональным состоянием

сердца, вентиляционными и лабораторными сдвигами при ХОБЛ (Л (р))

Показатель рр КР КЕ ВР мн \'Т вн

ЛПд 0,09 ,(0,58) -0,15 (0,38) -0,10 (0,57) -0,46 (0,006) -0,07 (0,67) -0,10 (0,58) -0,28 _(0,050) -0,39 (0,025)

КДРЛЖ 0,08 ' (0,65) 0,08 (0,63) -0,001 (0,95) -0,38 (0,020) -0,03 (0,86) -0,12 (0,48) -0,30 (0,048) -0,13 (0,44)

ППд 0,09, (0,55) -0,0<? (0,69) 0,07 (0,65) -0,38 (0,029) -0,28 (0,06) -0,03 (0,86) -0,25 (0,11) -0,13 (0,42)

ПЖд 0,10 (0,50) -0,08 (0,56) -0,01 (0,82) -0,17 (0,23) 0,20 (0,18) 0,03 (0,82) -0,29 (0,049) 0,02 (0,88)

Е/Амк ' ' 0,37 (0,024) 0,09 (0,58) -0,15 (0,26) -0,16 (0,27) 0,03 (0,87) -0,12 (0,49) -0,13 (0,47) -0,20 (0,19)

СрДЛА -0,20 (0,18) -0,18 (0,23) 0,19 (0,21) 0,05 (0,71) -0,12 (0,42) -0,09 - (0,54)-, -0,02 (0,91) -0,11 (0,46)

ОФВт 0,11 (0,47) 0,08 (0,60) -0,02 (0,90) 0,18 (0,25) -0,08 (0,60) 0,09 (0,59) 0,10 (0,51) 0,34 (0,037)

Креатшшн 0,15 (0,35) -0,39 (0,019) -0,33 (0,032) -0,22.. (0,15) 0,08 (0,58) . '0,15- ,. (0,46) -0,24 (0,11) 0,02 (0,87)

ФНО-а -0,24 (0,23) -0,57 (0,018) -0,37 (0,043) 0,01 (0,92) -0,09 (0,65) -0,04 (0,86) ■ <-0,20 (0,31) -0,28 (0,06)

Нв -0,11 (0,46) -0,47 (0,025) -0,46 (0,026) -0,27 (0,08) -0,48 (0,024) -0,33 (0,056) -0,53 (0,020) -0,08 (0,50)

эритроциты -0,09 (0,71) -0,43 (0,034) -0,37 (0,040) -0,10 (0,58) -0,31 (0,070) -0,44 (0,038) -0,63 (0,015) -0,01 (0,82)

На КЖ при ХОБЛ влияют темпы и выраженность ремоделирования сердца, вклю-

чая дилатацию правых и левых отделов, утолщение стенки ПЖ и ДД ЛЖ. ЛГ не обнаруживает тесных связей с КЖ, хотя косвенное влияние, например, через акселерацию ремоделирования, возможно. КЖ ухудшается при выраженной бронхиальной обструкции, субклинических дисфункциях почек, воспалительных сдвигах, полицитемии.

Сопутствующая ИБС не только ухудшает КЖ, но н изменяет спектр его связей с нарушениями миокарда и другими сдвигами; возрастает влияние на КЖ ремоделирования левых отделов сердца, ЛГ и тяжести сопутствующей ХОБЛ (таблица 17).

Таблица 17.

Корреляционные взаимосвязи некоторых ЭХОКГ-, ФВД-, гематологических и им-муновоспалительиых показателей с КЖ у больных ХОБЛ и ИБС (Б (р))

Показатель

ЛПд

КДРЛЖ

ПЗРПЖ д

СрДЛА

ОФВ1

ФНО-а

Ив

РР

-033 (0,049)

0,07 (0,72)

-0,13

(0,56)

0,13 (0.55)

0,64 (0,018)

-037 (0,049)

0,33 (0,16)

ЯР

-0,36 (0,048)

0,08 (0,69)

0,08 (0,71) -0,40 (0,046)

0,20 (0,41)

-0,29 (0,20)

0,28 (0,25)

БЕ

-0,06 (0,87)

-0,01 (0,98)

-0,55 (0,013)

0,20 (0.36)

0,45 (0,036)

•0,48 (0,034)

-0,51 (0,035)

ВР

-0,26 (0,28)

-0,38 (0,045)

-0,06 (0,74)

0,21 (0.34)

0,07 (0,82)

0,24 (0,27)

-0,25 (0,23)

мн

•0,77 (0,001)

-0,33 (0,049) -0,43 (0,047)

-0,29 (0,22)

-0,10 (0.74)

-0,38 (0,045)

-0,26 (0,30)

УТ

-0,39 (0,046)

-0,42 (0,046)

0,17 (0.43)

-0,47 (0,030)

0,69 (0,006)

-0,14 (0,48)

0,33 (0,073)

вР

-0,14 (0,55)

-0,36 (0,047)

-0,25 (0,27)

-0,31 (0,10)

0,10 (0.51)

-0,05 (0,82)

-0,27 (0,020)

«1

0,68 (0,002)

-0,12 (0,58)

-0,19 (0.41)

0,07 (0,67)

-0,05 (0,87)

■0,30 (0,067)

-0,33 (0,081)

10. Медикаментозная терапия при ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ и ИБС;

пне на отдаленные исходы

Адекватная терапия ХОБЛ подразумевает применение бронхолитиков, особенно холинолитиков, и, для определенных категорий пациентов, - ИГКС. В литературе имеются противоположные точки зрения по поводу их влияния на кардиоваскулярный риск.

Влияние лекарственной терапии на выживаемость пациентов с ХОБЛ можно оценить, изучив особенности лекарственной терапии в подгруппах выживших и умерших в течение 5-летнего периода наблюдения, что представлено в таблице 18.

Таблица 18.

Варианты терапии Выжившие (п=77) Умершие (п=14) Р

Всего любых комбинаций с: • антихолинергическими препар. • пролонгир. Р2-агонистами • все, кроме изолированного приема к/д р2-агопистов 35 (45,5%) 13 (16,9%) 45 (58,4%) 3 (21,4%) 0 (0,0%) 4 (28,6%) 0,08 0,09 0,038

• Все броахолитики • Без бронхолитиков 55(71,4%) 22 (28,6%) 7 (50,0%) 7 (50,0%) 0,10

получавших бронхолитической терапии вообще; больше больных ограничивались изолированным приемом к/д рг агонистов и значительно меньше больных получали различные комбинации бронходилатагоров. Очевидно, что терапия ХОБЛ в группе выживших про-

водилась более адекватно. Как следует из рисунка 3, выживаемость больных, постоянно принимавших ингаляционные бронходилататоры, превышала выживаемость (р=0,068) пациентов, по разным причинам их не применявших.

Рисунок 3.

Кривые выживаемости в подгруппах с приемом и без приема бронходилататоров.

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete Censored

a 0,8

I «

I 0,7

" "f—А.--.

1 ' 1 »-1

■ \ Я.- * .

1 . 1 '

— Group 2,

Time

Примечание: p-0,068 (по методу Гехана-Вилкоксона)

Доля лиц, умерших от сердечно-сосудистых причин, в группе «без лечения» составила 13,8%, в группе «бронхолитической терапии» - 3,2% (рисунок 4).

Рисунок 4.

Сердечно-сосудистая смертность в зависимости бронхолитической терапии

Примечание: р=0,079

Можно заключить, в что подгруппе пациентов, не получавших ингаляционных бронходилататоров, прослеживалась явная тенденция к увеличению не только общей, но и сердечно-сосудистой смертности. Различия между подгруппами по количеству острых фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий практически достигали уровня статистической значимости (14 против 26, р=0,057 по методу Гехана-Вилкоксоиа).

В структуре сердечно-сосудистой смертности для пациентов с изолированной ХОБЛ острая декомпенсация СН играла такую же роль, как внезапная коронарная смерть и фатальный ИМ. Следовательно, замедление ремоделирования миокарда, а значит и про-грессирования СН, может способствовать снижению сердечно-сосудистой смертности этих больных. С этой целью у ряда больных ХОБЛ применялись ИАПФ.

Для оценки влияния ИАПФ при ХОБЛ без ИБС нами была выделена категория больных с клиническими признаками ПЖ недостаточности, у которых также имелись 1) ЭХОКГ- данные в пользу гипертрофии ПЖ и/или 2) уровень ЫТ-рго-ВОТ более 400 пг/мл (п=54, из них 33 без ИАПФ и 21 применявших ИАПФ, подгруппы 1 и 2 соответственно).

Таблица 19.

Динамика некоторых показателей при ХОБЛ и ЛС в зависимости от приема ИАПФ.

Показатель 1 подгруппа(п=33) 2 подгруппа (п=21) Р 1-2

Смерть от всех причин 5(15,1%) 2 (9,5%) 0,44

Сердечно-сосудистая смерть 4(12,1%) 1 (4,8%) 0,34

Сердечно-сосудистые события 7(21,2%) 1 (4,8%) 0,099

Прирост ИММ (% исх) 14,5± 16,44 6,9±15,64 0,068

Прирост ИПЖ (% исх) 5,7±8,47 1,5±7,97 ,. 0,039

Прирост ТПСПЖд (% исх) 6,2±9,95 2,8±7,75 0,45

Подгруппы были близки по тяжести ХОБЛ (2,15±0,755 и 2,14±0,727, р=0,96) и по

полу (мужчин 21 (63,6%) и 10 (47,6%), р=0,38). В то же время ЙАПФ чаще назначали более пожилым пациентам (59,6±9,03 и 64,2±6,41 года, р=0,036). Несмотря на это, именно в подгруппе лечения были отмечены низкие темпы ремоделирования сердца в динамике (по степени прироста ИММ и ИПЖ), и даже тенденция к некоторому уменьшению общей, сердечно-сосудистой смертности и, особенно, количества сердечно-сосудистых событий (21,2% против 4,8%, р=0,099). При этом уровень СрДЛА в подгруппах не различался как исходно (31,6±9,66 и 30,5±11,70 мм рт ст, р=0,69), так и в конце наблюдения (33,1±12,04 и 31,2±10,47 мм рт ст, р—0,63). При корреляционном анализе в подгруппе «без ИАПФ» обращали внимание прямые связи между активностью ренина и приростом индекса конечного систолического размера ЛЖ (11=0,35; р=0,033), а также между содержанием апьдо-стерона и приростом показателя миокардиального стресса ЛЖ (К=0,38; р=0,025), которых не было в подгруппе «с ИАПФ». Полученные данные косвенно подтверждают эффектив-.,, ность подавления РААС при применении ИАПФ в плане сдерживания процессов сердечно-сосудистого ремоделирования. ИАПФ при СН у больных ХОБЛ имеют антиремодели-рующий эффект, уменьшают темпы развития СН, обладают тенденцией к снижению числа сердечно-сосудистых событий и сердечно- сосудистой смертности.

Сочетание ХОБЛ и ИБС создает ряд трудностей при проведении медикаментозной терапии. Так, базисная терапия ХОБЛ сопряжена с увеличением ЧСС, что усиливает на. „-грузку на миокард в условиях хронической гипоксии, неизбежно повышает риск фагаль-ных осложнений. Вместе с тем, применение при ИБС таких базисных' препаратОб, как (5-блокаторы, направленных в том числе на снижение ЧСС, может ограничиваться заболеваниями легких. Нами оценивались результаты проведения некоторых вариантов бронходи-

датирующей терапии на длительную, пятилетнюю выживаемость пациентов с сочетанной кардиопульмональной патологией. Данные представлены в таблице 20.

Таблица 20.

Доли выживших и умерших при сочетании ИБС и ХОБЛ и разных подходах к брон-

холитической терапии.

Прием бронхолитиков Всего п=75 Выжили п=48 Умерли п=27

Не принимали бронхолитики 34 20 (58,8%) 14(41,2%)

к/д Рг-агонисты (изолированно) 24 12 (50,0%) 12 (50,0%)

д/д р2-агонисты и/или антихолинергические препараты 17 16(94,1%) 1 (5,9%)

Из 75 пациентов с сочетанной патологией 34 не получали постоянной бронхолити-ческой терапии (45,3%), 24 лечились с применением только к/д р2-агонистов (32,0%), 17 получали пролонгированные р2-агонисты и/или антихолинергические препараты (22,7%). При оценке выживаемости худшие показатели имелись в группе с применением только короткодействующих р2-агонистов; она практически не отличалась от группы лиц, не принимавших бронхолитики вообще (р=0,34) и была хуже, чем среди принимавших пролонгированные Рг-агонисты и антихолинергические препараты (р=0,008). У больных с сочетанной патологией короткодействующие р2-агонисты либо не обладают достаточным действием против гипоксемии, при этом реализуя негативные кардиальные эффекты, либо значимость этих негативных эффектов превосходит полезный эффект бронходилатации. Возможно, короткодействующие р2-агонисты обладают более выраженными негативными кардиальными эффектами, чем длительно действующие, так как вызывают более резкие изменения колебаний ЧСС в течение суток, повышая готовность к возникновению супра-вентрикулярных и желудочковых аритмий, более резко меняют сократимость миокарда, увеличивая его потребность в кислороде, причем именно в моменты максимального дыхательного дискомфорта. Таким образом, при применении коротко действующих р2-агонистов, в качестве монотерапии, «по потребности», у больного имеются моменты столкновения максимальной гипоксемии (которая сама по себе ведет к росту ЧСС и повышению потребности миокарда в кислороде) с побочными кардиальными эффектами этих препаратов. При использовании Рг-агонистов длительного действия таких «перекрестов» значительно меньше. Можно заключить, что пациентам с сочетанной кардиопульмональной патологией в качестве бронходилатирующей терапии следует рекомендовать прием ингаляционных антихолинергических препаратов и/или р2-атонистов длительного

действия, избегая стратегии изолированного приема короткодействующих рг-агонистов или отсутствия терапии ХОБЛ.

Наиболее существенные отличия в терапии пациентов с сочетанной патологией касались р-блокаторов; из 75 больных кардиоселективные р-блокаторы постоянно принимали лишь 13 человек (17,3%), что иллюстрирует большую, в отношении р-блокаторов, настороженность врачей, осуществлявших курацшо пациентов с сочетанием ХОБЛ и ИБС. Поскольку все больные, принимавшие Р-блокаторы, были в возрасте < 70 лет, мы посчитали возможным сравнить подгруппы, ограничив их возрастным порогом в 70 лет. В этом случае, в подгруппе «без р-блокаторов» оказались 39 пациентов, в подгруппе «с р-блокаторами» - 13 больных; подгруппы были сопоставимы по возрасту и тяжести ХОБЛ. При оценке кумулятивной выживаемости по методу Каплана- Мейера выявлены существенные различия.

Рисунок 5.

Кривая выживаемости пациентов с сочетанием ХОБЛ н НБС, не получавших р-блокаторы, в возрасте < 70 лет (по методу Каплана-Мсйсра).

1,0

3 0.9

•с

i w> I

I 0,7

О 10 20 30 40 50 60 70 ?Г°иР ?'

-- Group 1,

Time

Среди 13 пациентов, принимавших Р-блокаторы, не было выбывших и имелся 1 умерший в конце периода наблюдения; разница была значимой (р=0,024). Длительный (в течение 5 лет), прием Р-блокаторов при сочетанной патологии способствует улучшению выживаемости и ассоциируется с тенденцией снижения сердечно- сосудистой смертности.

Суммируя, можно отмстить, что понятие ХЛС должно включать в себя и поражение левых отделов сердца, которое начинается на ранних стадиях и сопровождает пациента на протяжении жизни, играя важную роль в определении прогноза. Универсальный характер ремоделирования при ХОБЛ способствует включению больного в сердечнососудистый континуум, развитию у него сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего

Cumulative proportion Surviving (Kaplan-Meier) о Complete Censored

О—I <r О

\ H •n I-__

ИБС. Для сочетанной патологии характерны существенно большее поражение всех камер сердца, худшие качество жизни и клинические исходы.

Выводы.

1. Структурно-функциональная перестройка сердца при ХОБЛ характеризуется вовлечением как правых, так и левых отделов уже на ранних стадиях, прогрессирующей в динамике гипертрофией и дилатацией камер сердца с ухудшением их диастолической и систолической функции, незначительной и умеренной ЛГ. При сочетании ХОБЛ и ИБС имеются однонаправленные, но более выраженные сдвиги: увеличивается доля больных с высокой ЛГ и повышенным общим легочным сопротивлением.

2. В число механизмов, инициирующих одномоментное ремоделирование всех камер сердца при ХОБЛ, входят активация РААС, системного воспаления, и эндотелиальная дисфункция. Признаки активации РААС имеются у 80% больных ХОБЛ и у 100% лиц с сочетанной патологией. Особенностью сочетанной патологии является большая выраженность всех сдвигов и значительное повышение уровня эндотелина-1, что должно учитываться при оценке клиники и выборе терапии.

3. Структурно- функциональное состояние сердца и динамика его ремоделирова-ния при ХОБЛ определяются группой факторов: активацией нейрогормональ-ных систем, провоспалительных цитокинов, тяжестью ЛГ и бронхообструкции. Нейрогормональные и иммуновоспалительные сдвиги имеют больший спектр и силу взаимосвязей со структурно-функциональным состоянием сердца и динамикой ремоделирования, чем бронхообструкция и ЛГ; одним из главных предикторов ускоренного ремоделирования ПЖ является повышенная активность ренина плазмы. При сочетанной патологии возрастает чувствительность миокарда к нейрогормональной и цитокиновой активации.

4. На фоне незначительной и умеренной ЛГ при ХОБЛ процессы ремоделирования идут не менее активно, чем при высокой ЛГ, со значимыми изменениями правых отделов и нарастанием самой ЛГ в динамике. При высокой ЛГ ее уровень относительно стабилен, но активное ремоделирование продолжается, со смещением акцента на левые отделы сердца. Можно выделить периоды нарастания и «фиксации» ЛГ при ХОБЛ, обусловленные усилением ремоделирования сосудистого русла легких.

5. Для ремоделирования сердца при ХОБЛ характерна стадийность: на ранних этапах появляется дилатация полости ПЖ, которая может быть обратимой;

позже развивается гипертрофия миокарда ПЖ, сопряженная с нарушением его систолической функции и с высоким уровнем КТ-рго-В^'Р; на всех стадиях в ремоделирование вовлечены левые отделы сердца.

6. 19,8% пациентов с ХОБЛ страдают ХСН, преимущественно с сохраненной систолической функцией ЛЖ; при сочетанной патологии ХСН встречается в 37,6% случаев. При ХОБЛ вне обострения, ЫТ-рго-В№ может служить маркером структурно-функциональной перестройки сердца: он не связан напрямую ни с тяжестью ЛГ, ни с активацией нейрогормональных механизмов, но даже незначительное его повышение (>62,8 пг/мл, медиана групповых значений) ассоциируется с начальными этапами ремоделирования сердца.

7. Для ХОБЛ характерно комплексное ухудшение КЖ, особенно физического компонента здоровья, степень которого связана с темпами и выраженностью ремоделирования сердца, тяжестью бронхообструкции, иммуновоспалительны-ми сдвигами, наличием субклинических дисфункций почек и полицнтемическо-го синдрома. При сочетанной кардиопульмональной патологии наблюдается большее снижение КЖ, касающееся как физического, так и психологического компонентов здоровья, с возрастанием негативной роли ремоделирования левых отделов сердца, легочной гипертензии и тяжести сопутствующей ХОБЛ.

8. В течение 5-легнего периода наименьшая выживаемость отмечена при сочетании ХОБЛ и ИБС. Сердечно- сосудистые причины смерти превалировали как при сочетанной патологии, так и при ХОБЛ. Среди основных предикторов смерти от всех причин при многофакторном анализе в обеих группах были показатели, отражающие негативные структурно-функциональные изменения левых отделов сердца. Одним из наиболее значимых факторов риска развития ОССС среди больных с ХОБЛ и сочетанной патологией стал высокий уровень ИЛ-6.

9. Среди выживших в течение 5 лет больных ХОБЛ значимо чаще применялись бронхолитики и их комбинации, за исключением монотерапии (Ь-агонистами короткого действия. Прием ингаляционных стероидов, особенно в составе фиксированных комбинаций с бронходилататорами, ассоциировался с тенденцией к снижению общей смертности. Применение иАПФ при ХОБЛ и ЛС характеризовалось антиремоделирующим действием, уменьшением темпов прогрессиро-вания СН, тенденцией к снижению риска острых сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности.

10. При сочетанной патологии отсутствие бронходилатирующей терапии, так же как и монотеопия р2-агонистами короткого действия, были сопряжены с более низкой выживаемостью, по сравнению с такими режимами терапии как постоянный прием пролонгированных р2-агонистов и/или антихолинергических препаратов. Длительный (в течение 5 лет), прием р-блокаторов при сочетании ХОБЛ и ИБС значимо улучшает выживаемость и ассоциируется с тенденцией к снижению сердечно-сосудистой смертности.

Практические рекомендации.

1.При проведении эхокардиографии для оценки тяжести ремоделирования сердца при ХОБЛ следует использовать данные о стадийности ремоделирования. При этом на ранних стадиях появляется дилатация полости ПЖ, на более поздних развивается гипертрофия миокарда ПЖ и МЖП. Особое внимание при проведении ЭХО-КГ исследования следует уделять состоянию левых отделов сердца, которые имеют высокую прогностическую значимость для оценки длительной выживаемости больных с ХОБЛ. Характерной чертой сочетания ХОБЛ и ИБС при проведении ЭХО-КГ будут умеренная и высокая легочная гипертензия, расширение правого предсердия, более выраженная гипертрофия миокарда правого и левого желудочков со снижением их систолической функции.

2. Повышение уровня ИЛ-6 более 10 пг/мл и более 20 пг/мл повышает риск острых сердечно-сосудистых событий при ХОБЛ соответственно в 4,8 и 8,0 раз.

3. ИТ-рго-ВОТ может быть использован в качестве маркера структурно-функциональной перестройки сердца при ХОБЛ вне обострения: даже незначительное его повышение (>62,8 пг/мл) ассоциируется с начальными этапами ремоделирования сердца.

4. При ХОБЛ и, особенно, при ХОБЛ и ИБС неконтролируемая монотерапия короткодействующими р2-агонистами, также как и отсутствие бронходилатирующей терапии вообще, потенциально опасны и ухудшают отдаленные клинические исходы. С другой стороны, постоянный прием длительно действующих р2-агонистов и антихолинергических препаратов может улучшать длительную выживаемость пациентов с ХОБЛ и с сочетанием ХОБЛ и ИБС.

5. Ингибиторы АПФ при ХОБЛ и легочном сердце обладают выраженным антире-моделирующим действием, уменьшают темпы прогрессирования сердечной недостаточности, ассоциируются с тенденцией к уменьшению количества сердечно-сосудистых событий при длительном пятилетнем наблюдении, что делает необходимым более широкое их назначение.

6. Длительный (в течение 5 лет), прием кардиоселективных ß-блокаторов пациентами с сочетанной патологией приводит к улучшению выживаемости, что также позволяет

рекомендовать их более широкое применение при ХОБЛ и ИБС.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Некрасов A.A., Кузнецов А Н. Особенности гемодинамики при ишемической болезни сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких на фоне повышенной вязкости крови/ Международная конференция по ультразвуковой диагностике, приуроченная к десятилетию кафедры ультразвуковой диагностики Российской медицинской академии постдипломного образования МЗ РФ// Ультразвуковая и функциональная диагностика, 2002, №2, с. 188-189.

2. Некрасов A.A., Кузнецов А.Н.Влияние норваска на функциональное состояние сердца у больных с ишемической болезнью сердиз и сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких // тезисы X Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 7-11 апреля 2003г. Москва, с.524.

3. A.A. Некрасов Особенности функционального состояния сердца и гемодинамики при сочетании стабильной стенокардии и хронической обструктивной болезни легких. Нижегородский медицинский журнал. - 2004 - №4 - С.7-12

4. Некрасов A.A., Козлов Д.Н., Кузнецов А.Н. Особенности состояния гемодинамики малого круга кровообращения при сочетании ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких. - Нижегородский медицинский журнал. - 2005 - №1 - С.134-137

5. Кузнецов А.Н., Некрасов A.A., Яшина Е.М. К вопросу о влиянии ТЛТ на показатели динамической вязкости крови. Тезисы международной научноОпрактической конференции «Дни науки 2005», Днепропетровск, 15-27 апреля 2005 года. - 2005.

6. Некрасов A.A., Дёшии P.A. Возможности длительного применения бета-адреноблокаторов у больных с сочетанием ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких. Сборник статей X межрегионального кардиологического форума. Нижний Новгород, 2006, с. 39- 40.

7. Некрасов A.A., Кузнецов А.Н. Взаимосвязь показателей внугрисердечной и легочной гемодинамики с возрастом больных при сочетании ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких. Клиническая геронтология, Том 12, № 9 (Тезисы конференции «Пожилой больной»)-2006, с. 14

8. Некрасов A.A., Кузнецов А.Н. Состояние легочной гемодинамики и частота сердечнососудистых осложнений у больных с сочетанием ишемической болезни сердца и хро-

нической обструктивной болезни легких. Материалы Российского национального конгресса кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям». - Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», т 5, №6,2006,- С.257.

9. Некрасов A.A., ■ Кузнецов А.Н. Влияние артериальной гипертензии на структурно-функциональные^показатели сердца у пациентов с сочетанием стенокардии И-Ш функционального класса и хронического обструктивного бронхита. Сборник тезисов докладов 2 Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокрйнолога и кардиолога». - М, 2006.-С.8.

10. Некрасов A.A. Особенности структурно-функционального состояния миокарда и гемодинамики при стабильной форме ншемической болезни сердца в зависимости от концентрации гемоглобина в крови. Материалы I национального конгресса терапевтов, Москва, 1-3 ноября 2006г.-С 150.

11. Кузнецов А.Н., Некрасов A.A. Сочетание ншемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких в гериатрической практике: легочная гемодинамика и морфофункциональное состояние миокарда. Клиническая геронтология, 2006, №8, стр16-19.

12. Некрасов A.A., Кузнецов А.Н. Влияние ожирения на гемодинамику и вентиляцию у пожилых больных с сочетанием ншемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких. //Клиническая геронтология, 2007, №7, С. 13-17.

13. Некрасов A.A. Опыт длительного применения метопролола у больных с сочетанием ИБС и ХОБЛ. (Тезисы докладов). // Сборник материалов XIV Национального конгресса «Человек и лекарство». 16-20 апреля 2007.-М., 165 -166 .-.:>

14. Некрасов A.A. Влияние гиперфибриногенемии на особенности течения заболевания при сочетании ИБС и ХОБЛ.//Российский национальный конгресс кардиологов (Тезисы докладов). Российский национальный конгресс кардиологов. Материалы конгресса. 9-11 октября 2007. - М., 219

15. Некрасов A.A. Влияние соматометрических показателей на состояние гемореологии и гемокоагуляции при сочетании ИБС и ХОБЛ у пожилых больных. Тезисы докладов XI международной научно-практической конференций «Пожилой больной. Качество жизни» Клиническая геронтология. -2007. - Том 13, №9.-С. 17 !

16. Мельниченко О.В., Некрасов A.A., Кузнецов Ä.H., Лобанова II.IO. Влияние системной энзимотерапии на особенности постинфарктного ремоделирования сердца. // II национальный конгресс терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (7-9 ноября 2007.): Сборник материалов. - М., 2007. - С. 149

17. Мельниченко Ü.B., Некрасов A.A., Кузнецов А.Н. Роль правого желудочка в клинических проявлениях хронической сердечной недостаточности после инфаркта миокарда. Сборник тезисов докладов II конгресса Общества специалистов по сердечной недостаточности, 5-7 декабря 2007г. - 47-48.

18. Мельниченко О.В., Некрасов A.A., Кноррииг Г.Ю., Лобанова НЛО. Особенности постиифаркгного ремоделирования при применении комплексного лечения с включением системной энзнмотерапин. Военно-медицинский журнал Том 328 №12,2007.-25-30.

19. Кузнецов А.Н., Яшина Е.М., Некрасов A.A. Предшествующая лекарственная терапия и особенности течения инфаркта миокарда у больных с гипертонической болезнью. Сборник тезисов докладов межрегионального кардиологического форума XI недели здорового сердца - 2007. -С 19 - 20.

20. Некрасов A.A., Мельниченко О.В., Фролов А.Г. и др. Влияние структурной перестройки правого н левого желудочков на функциональные возможности пациентов после инфаркта миокарда. //Врач, 2008, №8, стр. 48-51.

21. О.В. Мельниченко, АЛ. Некрасов и др. Особенности структурной перестройки левого и правого желудочков и их влияние на функциональные возможности пациентов после инфаркта миокарда при применении в лечении системной энзимотерапии. // Медицинский альманах. - 2008. - № 4. - С. 106-109.

22. Мельниченко О.В., Некрасов A.A., Кузнецов А.Н. Морфофункциональное состояние левого и правого желудочков, связь с функциональными возможностями после инфаркта миокарда. // III национальный конгресс терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (5-7 ноября 2008.): Сборник материалов. - М., 2008. -С. 162-163.

23. О.В.Мельниченко, А.А.Некрасов, В.В.Шкарин. Ремоделирование левого желудочка, предикторы развития хронической сердечной недостаточности после инфаркта миокарда. «Сердечная недостаточность' 2008». III конгресс Общероссийской общественной организации Общество специалистов по сердечной недостаточности (15 - 16 декабря 2008 г.): тезисы докладов. - М., 2008. - С. 57.

24. А.Н. Кузнецов, О.В. Мельниченко, А.А.Некрасов, Н.Ю. Лобанова Влияние системной энзимотерапии на особенности структурно- функциональной перестройки миокарда и ремоделирование левого желудочка после острого инфаркта миокарда. Мир фармации и медицины. Еженедельное региональное издание, №18 (265), 2008 С.32.

25. Воловатова H.H., Некрасов A.A., Кузнецов А.Н. Особенности гемодинамики малого круга кровообращения у больных ревматоидным артритом в сочетании с

артериальной гипертонией. Сибирское медицинское обозрение. - 2009. - №5. -С.31-35.

26. О.В. Мельниченко, В.В.Шкарин, А.А.Некрасов, А.Н. Кузнецов, H.IO. Лобанова Предикторы неблагоприятных исходов в процессе постинфарктного ремоделирования левого желудочка. Медицинский альманах №2 (7), 2009. С.192-195.•

27. А.А.Некрасов, О.В. Мельниченко, А.Н. Кузнецов Нейрогормоналытя ак-пшаиия и структурно- функциональное состояние миокарда при бронхообструкгивной патологии и формировании легочного сердца. Тезисй IV конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности 2009г. (Москва, 14-15-декабря 2009) С.43-44.

28. О.В. Мельниченко, АА.Некрасов, В.В.Шкарин, A.B. Бязрова Раннее ремоделирова-ние левого желудочка, прогнозирование хронической сердечной недостаточности после инфаркта миокарда. Кардиология 2009.' XI Всероссийский научно-образовательный форум (21-23 янвавря 2009 г.):материалы. -М., 2009. -С. 165-167.

29. О.В. Мельниченко, А.А.Некрасов, НЛО. Лобанова, A.B. Бязрова. Раннее постинфарктное ремоделирование левого желудочка, предикторы развития хронической сердечной недостаточности. Кардиология: реалии и перспективы. Российский национальный конгресс кардиологов 2009 (6-8 октября 2009 г.): материалы (приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» 2009; 8(6)). - М., 2009. - С. 234.

30. Некрасов A.A., Мельниченко О.В., Кузнецов А.Н. Особенности структурно-функциональной перестройки сердца и состояние ренин-ангиотензин-альдостероповон системы при бронхообструктивной патологи. Военно-медицинский журнал. - 2010. - № 1 - С. 68-69.

31. Некрасов A.A., Мельниченко О.В., Кузнецов А.Н. Активация РААС и системы щтго-кинов при легочном сердце, влияние на темпы ремоделирования и риск неблагоприятных исходов». Материалы Российского национального конгресса кардиологов, 2010г. (Москва, 6-8 октября 2010 г.), С. 234.

32. Некрасов A.A. Иммуновоспалительные механизмы в ремоделировании сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких. Тезисы V конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности 2010г. (Москва, 7-8-декабря 2010 г.) С.62.

33. Некрасов А.А «Активация нейрогормональных систем как важный и независимый от тяжести легочной гипертензии механизм развития легочного сердца на фоне бронхообструктивной патологии». V Российский национальный конгресс терапевтов 2010г (Москва, 24-26 ноября 2010 г.).

34. Некрасов аХ Мельниченко О.В?, Кузнецов А.Н. Факторы риска сердечно- сосудистых событий и смерти от всех причин при легочном сердце по результатам двухлет-

него наблюдения. Материалы Российского национального конгресса кардиологов, 2010г. (Москва, 6-8 октября 2010 г.), С. 233.

35. Некрасов Л.Л., Мельниченко О.В., Кузнецов А.Н. Качество жизни, связь с клиническими синдромами и терапией у больных с легочным сердцем и сердечной недостаточностью. Сборник тезисов V конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности 201 Ог. (Москва, 7-8-декабря 2010 г.) С. 11.

36. H.IO. Григорьева, А.Н. Кузнецов, A.A. Некрасов, Т.В. Королева Сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности pX-адреноблокатора бисо-пролола и антагониста кальция верапамнла у больных стабильной стенокардией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (результаты двухлетнего наблюдения). Системные гипертензнн,№1,2011, С. 22-25.

37. A.A. Некрасов, А.Н. Кузнецов, О.В. Мельниченко, И.С. Круглова. Ремоделирова-1ше сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких. Медицинский альманах, №3 (16), 2011; С. 112-115.

38. A.A. Некрасов, А.Н. Кузнецов, О.В. Мельниченко, И.С. Круглова. Эндотелии -1 в развитии легочной гипертензин и ремоделировании сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких. Медицинский альманах, №3 (16), 2011; С. 120-122.

39. A.A. Некрасов, О.В. Мельннченко, А.Г. Фролов, Г.Ю. Кноррннг, НЛО. Григорьева. Определение и роль NT-proBNP при хронической обструктивной болезни легких и при ее сочетании с ишемической болезнью сердца. Военно-медицинский журнал, №, 2011. С. 78-82.

40. A.A. Некрасов. Нммуновоспалительные механизмы в ремоделировании сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких. Сердечная недостаточность, № 1(63), 2011. С. 42-47

41. А.Г. Фролов, А.Н. Кузнецов, A.A. Некрасов. Ремоделирование сердца при хронической обструктивной болезни легких и инфаркте миокарда: особенности, пути коррекции, действие флогэнзима. Профилактическая и клиническая медицина. №1(38), 2011. С. 63-67.

42.0.V. Melnitschenko, A.A. Nekrasov, A.N. Kuznecov. Factors associated with the development of atrial fibrillation in chronic obstructive pulmonary disease. IJBM - Internaional journal BIOMEDICINE, volume 1, number 2, may 2011 p.71 -73

43. Некрасов A.A., Мельниченко O.B., Кузнецов A.H., Бязрова А.В Роль активации ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы в формировании легочного сердца при бронхообструктивной патологии. Профилактическая медицина, Том 14, №1, 2011. Те-

зисы Всероссийской конференции «Кардиоваскулярная реабилитация и профилактика 2010», Москва, 24-25 мая, 2010. .

44. О.В. Мельниченко, A.A. Некрасов, Н.Ю. Лобанова, И.Н. Скворцов. Возможности прогнозирования хронической сердечной недостаточности на ранних стадиях постинфарктного ремоделирования. 14 th Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology (ISHNE2011). 26-28 апреля 201 lr, Москва, С. 57.

45. A.A. Некрасов, O.B. Мельниченко, A.H. Кузнецов. Качество жизни: взаимосвязи с клиническими синдромами и особенностями медикаментозной терапии при ХОБЛ и ХСН. 14 th Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology (ISHNE2011). 26-28 апреля 2011 г, Москва, С. 57-58.

46. A.A. Некрасов, O.B. Мельниченко, Л.Н. Скворцов. Эффективность длительного применения В-блокаторов у больных с ХОБЛ и ИБС. 14 th Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology (ISHNE2011). 26-28 апреля 201 lr, Москва, €.188

47. A.A. Некрасов, O.B. Мельниченко, Л.Н. Скворцов, Г.С. Филоненко. Фибрилляция предсердий при ХОБЛ: взаимосвязи с легочной гипертензией, нейрогормональными маркерами, ремоделированием правых отделов сердца и бронхиальной обструкцией. 14 th Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology (ISHNE2011). 26-28 апреля 2011 г, Москва, С. 205.

48. A.A. Некрасов, A.H Кузнецов. Морфофункциональные стадии в ремоделировании сердца при хронической обструктивной болезни легких. Сборник трудов XXI Национального Конгресса по болезням органов дыхания. 25-28 октября, 2011, Уфа, С.371

49. A.A. Некрасов, А.Н. Кузнецов, О.В. Мельниченко, Кабанова Т.Н. Качество жизни больных хронической обструктивной болезнью легких и определяющие его факторы. Пульмонология, №5,2011. С.48-52.

50. А.Г. Фролов, A.A. Некрасов, А.Н. Кузнецов, В.В. Шкарин Предикторы развития инфаркта миокарда и особенности постинфарктного ремоделирования у больных с хронической обструктивной болезнью легких. Современные технологии в медицине, №4,2011. С.66-69.

51. А.Н. Кузнецов, A.A. Некрасов, О.В. Мельниченко. Влияние различных подходов к бронхолитической терапии на общую и сердечно-сосудистую смертность при ХОБЛ в условиях дательного наблюдения. Сборник тезисов Съезда терапевтов Приволжского федерального округа России. 20-21 октября 2011, Пермь, С.58-59.

Список основных сокращений

АГ - артериальная гипертегоия;

АРП - активный ренин плазмы крови

ГЛЖ - гипертрофия ЛЖ;

ДД - диастолическая дисфункция

д/д - длительного действия

ДН - дыхательная недостаточность;

ИАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостсроиды

ИЛ-6 - шгтерлейскин 6;

ИМТ - индекс массы тела;

КАП - концентрация альдостерона плазмы крови

к/д - короткого действия

ЛА - легочная артерия;

ЛГ - легочная гипертензия;

ЛЖ - левый желудочек;

ЛП - левое предсердие;

ЛС - легочное сердце

НУП - натрийуретический пептид

ОССС - острое сердечно-сосудистое событие

ПЖ - правый желудочек;

ПП - правое предсердие;

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система;

САС - симпатнко-адренал. система;

СН -сердечная недостаточность;

СрДЛА - среднее давление в ЛА;

ФВЛЖ и ФВПЖ - фракции выброса;

ФВД - функция внешнего дыхания;

ФНО-а - фактор некроза опухолей а;

ХЛС - хроническое легочное сердце;

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких;

ХСН - хроническая сердечная недостаточность;

ЭТ-1 - эндотелии-1

ЭхоКГ - эхокардиография

Подписано » печать02.04.2012. Формат 60x84 1/16. Бумага писчая. 11ечагь щ«|)ровая. ГарнигураТайме. Усл. печ, л. 2.5 Заказ № 9 Тираж 100 экз.

Отпечатано в ЦОГ1 « ИП Юшии В.Ф.» 603005. г. Нижний Новгород, ул. Ульянова. 5-а.

Оглавление диссертации Некрасов, Алексей Анатольевич :: 2012 :: Нижний Новгород

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

ХОБЛ и ее сочетание с ИБС: социально-медицинская значимость, предикторы неблагоприятных исходов, особенности ремоделирования сердца, его механизмы, влияние медикаментозной терапии.

1.1. Социально-медицинская значимость сердечно-сосудистых осложнений при ХОБЛ и ее сочетании с ИБС: распространенность и роль в развитии неблагоприятных клинических исходов

1.2. Предикторы сердечно-сосудистых осложнений и неблагоприятных исходов при ХОБЛ и при ее сочетании с ИБС

1.3. Особенности сердечно-сосудистого ремоделирования при ХОБЛ и при ее сочетании с ИБС

1.4. Патогенетические механизмы формирования легочного сердца, их вклад в процессы сердечно-сосудистого ремоделирования при ХОБЛ и при ее сочетании с ИБС

1.5. Особенности медикаментозной терапии при ХОБЛ и ее сочетании с ИБС. Влияние на риск кардиоваскулярных осложнений и смертность

ГЛАВА2. Материалы и методы

2.1 Основные и контрольные группы наблюдения: критерии включения и исключения из исследования.

2.2 Дизайн исследования и клиническая характеристика основных и контрольных групп наблюдения.

2.3 Методы исследования

2.4. Статистическая обработка результатов

ГЛАВАЗ. Структурно-функциональное состояние миокарда, центральная и легочная гемодинамика у пациентов с ХОБЛ и с сочетанием ХОБЛ и ИБС: особенности, характер и выраженность сдвигов

3.1. Структурно-функциональное состояние левых отделов сердца в 1-й (ХОБЛ) и 2-й (ХОБЛ и ИБС) группах наблюдения

3.2. Структурно-функциональное состояние правых отделов сердца в 1 -й и 2-й группах наблюдения

3.3. Диастолическая функция ЛЖ и ПЖ в 1-й и 2-й группах

3.4. Показатели легочной гемодинамики в 1-й и 2-й группах

ГЛАВА 4. Часть 1: взаимосвязи структурно-функционального состояния миокарда пациентов с ХОБЛ и с сочетанием ХОБЛ и ИБС с тяжестью бронхиальной обструкции и уровнем легочной Гипертензии

4.1. Структурно-функциональное состояние сердца и выраженность бронхиальной обструкции у пациентов 1-й и 2-й группы

4.2. Структурно-функциональное состояние сердца и уровень легочной гипертензии у пациентов 1-й и 2-й группы

ГЛАВА 4. Часть 2: взаимосвязи структурно-функционального состояния миокарда пациентов с ХОБЛ и с сочетанием ХОБЛ и ИБС с выраженностью нейрогормональных и иммуновоспа-лительных сдвигов

4.3. Структурно-функциональное состояние сердца и активность компонентов РААС у пациентов 1-й и 2-й группы

4.4. Взаимосвязи структурно-функционального состояния сердца с показателями иммунного воспаления у пациентов 1-й и 2-й группы

4.5. Эндотелиальный вазоконстриктор ЭТ-1 при ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ и ИБС

4.6. NT-pro-BNP при ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ и ИБС

ГЛАВА 5. Динамика ремоделирования сердца в процессе 2-х летнего наблюдения при ХОБЛ и при сочетанной патологии. Факторы, влияющие на характер и выраженность сдвигов.

Структурно-морфологические стадии ремоделирования сердца при ХОБЛ

5.1. Динамика структурно-функционального состояния сердца при 2-х летнем наблюдении за больными ХОБЛ

5.2. Динамика структурно-функционального состояния сердца при 2-х летнем наблюдении за больными с ХОБЛ и ИБС

ГЛАВА 6. Клиническое последствия ХОБЛ и сочетания ХОБЛ и ИБС: частота и предикторы острых сердечно-сосудистых событий и смерти при длительном наблюдении, качество жизни и влияющие на него факторы, медикаментозная терапия и ее

6.1. Частота развития и предикторы сердечно- сосудистых событий и смерти от всех причин при ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ и ИБС

6.2 Особенности терапии при ХОБЛ и сочетанной патологии, основные направления медикаментозного снижения кардиоваскулярного риска213 6.3. Качество жизни при ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ и ИБС, его взаимосвязь с состоянием сердца, вентиляции, системным воспалением влияние на исходы

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Некрасов, Алексей Анатольевич, автореферат

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) являются ведущими причинами заболеваемости и смертности в мире [GOLD, 2007; Celli B.R. et al., 2004] и обладают высокой коморбид-ностью. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) обнаруживаются не менее чем у 50% пациентов ХОБЛ [Sin D.D., 2005, Diez Manglano J., 2011; Rubinsztajn R., 2011, Huiart L. et al., 2005; Sidney S., 2005]. Высокая коморбидность ХОБЛ и ССЗ делает актуальным углубленное изучение особенностей сочетанной кар-диопульмональной патологии. Однако патологическим изменениям сердечнососудистой системы при ХОБЛ уделяется недостаточно внимания, а больные с сочетанной патологией вообще часто исключаются из протоколов клинических исследований (American Heart Association, Heart Disease and Stroke Statistics-2005).

С учетом противоречивых данных литературы, вопрос о влиянии сердечнососудистых нарушений на отдаленные исходы при ХОБЛ требует уточнения. На сегодня не уточнены основные предикторы неблагоприятного прогноза при ХОБЛ. Среди наиболее важных указываются тяжелая бронхообструкция

ОФВ1<40%), легочная гипертензия (J1T) (СДЛА>40 мм.рт.ст.), гипертрофия правого желудочка (ПЖ), гиперкинетический тип кровообращения, результат теста с 6-минутной ходьбой<300м и другие параметры, входящие в известные индексы BODE или HODEH, но напрямую не учитывающие состояние левых отделов сердца. В то же время, ввиду большого количества сердечнососудистых событий при ХОБЛ, необходим учет состояния ЛЖ и системных факторов в прогнозировании исходов.

Ремоделирование сердца у больных ХОБЛ имеет основой патофизиологический процесс легочной обструкции. В традиционном понимании, при ХОБЛ развивается ЛГ, которая рассматривается как основная причина поражения правых отделов сердца [Батыралиев Т.А., 2006]. С другой стороны, для большинства больных ХОБЛ характерно легкое, реже - умеренное повышение среднего давления в ЛА (СрДЛА); также неизвестна точная распространенность ЛГ [Авдеев С.Н., 2009]. К тому же формирование легочного сердца и СН может происходить и при отсутствии ЛГ [Преображенский Д.В. с соавт., 2009]. Трудно объяснить и поражение левых отделов сердца при ХОБЛ [Rutten F.H., 2005; Malerba M., 2011].

Для ИБС ведущими механизмами ремоделирования являются гиперактивность САС, РААС и системного воспаления при участии дисфункции эндотелия (ДЭ). Однако подобные процессы всегда имеют место и при ХОБЛ. Но если их вклад в прогрессирование ИБС доказан и хорошо изучен, то при ХОБЛ данные о нем ограничены, а при сочетанной патологии - единичны (Vanfleteren L.E., 2011).

В другой стороны неясно, насколько значителен вклад нейрогормональ-ных и иммуновоспалительных сдвигов в формирование ЛС, и имеет ли он самостоятельное значение в развитии ремоделирования сердца и неблагоприятных исходов при ХОБЛ. При сочетанной кардиопульмональной патологии, учитывая наличие ИБС, можно предполагать более высокую активность РААС и системного воспаления [Vanfleteren L.E., 2011]. Однако в целом роль активации РААС, системного воспаления, ДЭ в ремоделировании сердца при сочетанной патологии остается неисследованной.

Недостаточно данных о ремоделировании сердца в динамике при длительном наблюдении. Динамическое, в том числе и ЭХОКГ, наблюдение за больными ХОБЛ и ИБС ограничивается незначительными сроками (до нескольких месяцев), обычно при оценке эффективности (3-блокаторов и/или ко-раксана [Коломоец Н.М., 2008, Агеев Ф.Т., 2010].

На ремоделирование сердца при изолированной ХОБЛ вообще существуют различные взгляды. В классическом представлении ремоделирование ПЖ при формировании ЛС идет во многом тождественно ЛЖ при ИБС. Вначале развивается гипертрофия миокарда ПЖ на фоне ЛГ, а затем дилатация его полости [Батыралиев Т.А., 2006; Задионченко B.C., 2006]. Ряд авторов не исключают возникновение дилатации ПЖ задолго до появления правожелудочковой СН [Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., 2009], а гипертрофия миокарда ПЖ является очень поздним и даже необязательным этапом ее развития [Палеев Н.Р., Черейская Н.К., 1990; Алтабаев C.B., 1999]. При обсуждении проблемы развития ЛС практически не обсуждается состояние левых отделов сердца, отсутствует четкое представление об этапах формирования ЛС, очень мало данных взаимосвязи структурно- функциональных нарушений сердца при ХОБЛ с уровнем NT-pro-BNP. Все это делает актуальным изучение особенностей и механизмов ремоделирования сердца при ХОБЛ в сочетании с ИБС при длительном наблюдении за данной категорией пациентов.

Максимальный интерес представляет проблема терапии пациентов с ХОБЛ и при сочетании с ИБС, особенно, с учетом частых сердечнососудистых событий в обеих группах. Побочные кардиальные эффекты бронхолитиков и безопасность их применения до сих пор являются предметом дискуссии [Яве-лов И.С., 2007; Айсанов З.Р., 2006; Cazzola et al., 2005]. По поводу холинолити-ков существуют разноречивые указания на положительный или отрицательный, или несущественный эффект профилактики сердечнососудистых осложнений [исследования LHS, UPLIFT]. При длительной терапии ХОБЛ нередко применяются р2~агонисты, прежде всего длительного действия, отношение к которым также неоднозначно при ИБС. Тем не менее, есть данные, что при условии их применения в оптимально подобранных комбинациях, они способны снижать риск сердечнососудистых осложнений при ХОБЛ [INSPIRE]. Однако сведения о безопасности и эффективности (Зг- агонистов в основном получены при лечении изолированной ХОБЛ. У пациентов с сердечной патологией, по мнению некоторых авторов, применять ингаляционные (32- агонисты необходимо всегда с осторожностью, поскольку они могут способствовать утяжелению сопутствующего заболевания сердца [Cazzola et al., 2005]. Что касается применения кардиоселективных (З-блокаторов, большинство авторов придерживается точки зрения об их относительной безопасности при сочетанной кардиопульмональ-ной патологии, однако, есть ряд работ, которые указывают на нецелесообразность применения при ХОБЛ и ИБС [Dart R.A., 2003; Dorow P., 1990; Козлова Л.И., Айсанов З.Р., Чучалин А.Г., 2005]. Таким образом, остается неясным, как влияют р2-агонисты и (3-блокаторы на сердечнососудистый риск и общую смертность у пациентов при ХОБЛ в сочетании с ИБС.

1. Изучить структурно- функциональное состояние левых и цравых отделов сердца у больных ХОБЛ и при ХОБЛ и ИБС, оценить их динамику при длительном наблюдении.

2. Оценить состояние иммуновоспалительных систем, РААС и системы эн-дотелина-1 при ХОБЛ и кардиопульмональной патологии.

3. Изучить вклад бронхообструктивных нарушений, легочной гипертензии, нейрогормональных и иммуновоспалительных сдвигов в ремоделирова-ние сердца у пациентов с ХОБЛ и при ХОБЛ и ИБС.

4. Изучить последовательность (стадийность) динамических изменений структурно- функционального состояния сердца при ХОБЛ, определить факторы риска агрессивного течения процессов ремоделирования.

5. Изучить состояние системы НУП при стабильной ХОБЛ и кардиопульмональной патологии; сопоставить значения ЫТ-рго-ВМ5 со структурно-функциональным состоянием сердца, ЛГ, показателями системного воспаления и легочной вентиляции.

8. Оценить влияние различных вариантов оптимальной медикаментозной терапии ХОБЛ и ИБС на сердечно-сосудистую смертность и количество острых сердечно-сосудистых событий у пациентов с ХОБЛ и при ХОБЛ и ИБС.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ремоделирование сердца при ХОБЛ и при ХОБЛ и ИБС является универсальным процессом; в его основе лежат системные механизмы, включая активацию системного воспаления, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, и эндотелиальную дисфункцию, которые инициируют поражение всех камер сердца, с высокой частотой сердечной недостаточности и кардиоваскулярных осложнений. Понятие хроническое легочное сердце должно подразумевать изменение не только правых, но и левых отделов сердца. Ремоделирование сердца при ХОБЛ и ИБС сопряжено с большей выраженностью гипертрофии миокарда левого и правого желудочков, большим снижением их насосной функции, дилатацией предсердий.

2. Темпы ремоделирования миокарда при ХОБЛ определяются активацией нейрогормональных систем, провоспалительных цитокинов, степенью легочной гипертензии и бронхообструкции. Активность нейрогормональных и воспалительных сдвигов взаимосвязана с ухудшением состояния миокарда; максимальная корреляционная связь имеется между быстрым ремоделированием правых отделов и активностью ренина. Ремоделирование сердца при ХОБЛ и ИБС течет более агрессивно, чем при изолированной ХОБЛ.

5. Сердечно-сосудистые причины смерти являются ведущими при ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ и ИБС. В число значимых предикторов смерти от всех причин при ХОБЛ и при сочетанной патологии вошли показатели, характеризующие состояние левых отделов сердца; с риском сердечнососудистых событий были взаимосвязаны воспалительные сдвиги, особенно повышение ИЛ-6. Общность важнейших факторов риска указывает на глубокую патогенетическую связь отдаленных исходов в обеих группах.

6. Применение бронходилататоров (кроме монотерапии (32-агонистами короткого действия) улучшает прогноз при ХОБЛ и при сочетанной патологии. Применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при ХОБЛ с проявлениями сердечной недостаточности замедляет структурно-функциональную перестройку сердца. Длительный прием селективных (3-адреноблокаторов пациентами с сочетанной патологией способствует улучшению их выживаемости.

Научная новизна результатов исследования:

Впервые дана комплексная сравнительная оценка особенностей и динамики ремоделирования сердца при ХОБЛ и сочетанной патологии. Выявлен универсальный характер ремоделирования, с одномоментным вовлечением правых и левых отделов; уточнены инициирующие поражение всего сердца системные механизмы.

Установлено, что темпы ремоделирования при ХОБЛ определяются комплексом факторов, включая активацию нейрогормональных систем, провоспалительных цитокинов, тяжесть ЛГ и бронхообструкции. Впервые показано, что наиболее значимый самостоятельный вклад в ускорение ремоделирования вносят активация системного воспаления и РААС. Впервые дана комплексная оценка роли указанных механизмов в акселерации ремоделирования при соче-танной патологии; доказана большая значимость бронхообструкции при сохранении ведущей роли системных механизмов.

Впервые показана стадийность ремоделирования сердца при ХОБЛ: появление дилатации полости правого желудочка на ранних этапах, с более поздним развитием гипертрофии его миокарда. Установлено, что особенностями сочетанной патологии являются большая тяжесть ЛГ и преобладание гипертрофии правого желудочка.

Впервые установлена неблагоприятная прогностическая роль воспалительных сдвигов, особенно повышения ИЛ-6, в развитии сердечно-сосудистых событий при ХОБЛ и при сочетанной патологии; получены новые данные о предсказующей ценности показателей состояния левых отделов сердца при прогнозировании риска смерти от всех причин. Показано, что общность важнейших факторов риска, глубокие патогенетические связи бронхолегочных и сердечно-сосудистых нарушений ведут к включению ХОБЛ в сердечнососудистый континуум, прослеживаясь на всем его протяжении, вплоть до неблагоприятных отдаленных исходов.

Получены новые данные о влиянии разных вариантов бронхолитической терапии на отдаленные исходы при ХОБЛ и при сочетанной патологии. Уточнена эффективность и безопасность применения ИГКС и иАПФ при ХОБЛ и селективных (3-адреноблокаторов при сочетании ХОБЛ и ИБС.

Практическое значение результатов исследования

Данные о стадийности ремоделирования сердца при ХОБЛ могут быть использованы в клинической работе для оценки тяжести состояния больного, в том числе при эхокардиографии. При этом на ранних стадиях появляется дила-тация полости ПЖ, на более поздних развивается гипертрофия миокарда ПЖ и МЖП. Особое внимание при проведении ЭХО-КГ исследования следует уделять состоянию левых отделов сердца, которые имеют высокую прогностическую значимость для оценки длительной выживаемости больных с ХОБЛ. Характерной чертой сочетания ХОБЛ и ИБС при проведении ЭХО-КГ будут умеренная и высокая легочная гипертензия, расширение правого предсердия, более выраженная гипертрофия миокарда правого и левого желудочков со снижением их систолической функции.

Показана возможность использования МТ-рго-ВМР в качестве маркера структурно-функциональной перестройки сердца при ХОБЛ вне обострения: даже незначительное его повышение (>62,8 пг/мл) ассоциируется с начальными этапами ремоделирования сердца.

Предложены пути оптимизации бронходилатирующей терапии при ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ и ИБС. Установлено, что при ХОБЛ и, особенно, при сочетанной патологии неконтролируемая монотерапия короткодействующими р2-агонистами, также как и отсутствие бронходилатирующей терапии вообще, потенциально опасны и ухудшают отдаленные клинические исходы. С другой стороны, постоянный прием длительно действующих (32-агонистов и антихоли-нергических препаратов может улучшать длительную выживаемость пациентов с ХОБЛ и с сочетанием ХОБЛ и ИБС.

Установлено, что ингибиторы АПФ при ХОБЛ и легочном сердце обладают выраженным антиремоделирующим действием, уменьшают темпы про-грессирования сердечной недостаточности, ассоциируются с тенденцией к уменьшению количества сердечно-сосудистых событий при длительном пятилетнем наблюдении, что делает необходимым более широкое их назначение.

Длительный (в течение 5 лет), прием ß-блокаторов пациентами с сочетан-ной патологией приводит к улучшению выживаемости, что также позволяет рекомендовать их более широкое применение при ХОБЛ и ИБС.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы кардиологического и пульмонологического отделений МЛПУ «Городская клиническая больница №5» г. Нижнего Новгорода, а также используется в учебном процессе на кафедре факультетской и поликлинической терапии лечебного факультета ГОУ ВПО НижГМА при чтении лекций, проведении практических занятий со студентами, врачами-интенами и клиническими ординаторами.

Апробация работы.

Результаты работы доложены и обсуждены на расширенном заседании кафедры факультетской и поликлинической терапии лечебного факультета ГОУ ВПО НижГМА 1 декабря 2011 г. Материалы и основные положения диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов, 2009г. (Москва, 6-8 октября 2009 г.); на Российском национальном конгрессе кардиологов, 2010г. (Москва, 6-8 октября 2010 г.); на V конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности, 2010г. (Москва, 7-8-декабря 2010 г., 2-е место в рамках конкурса молодых ученых); на V Российском национальном конгрессе терапевтов, 20Юг (Москва, 24-26 ноября 2010 г., в рамках конкурса молодых ученых работа признана лучшей в области патофизиологии и патогенеза болезней внутренних органов); на 14-м Конгрессе ISHNE (14-th Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology (ISHNE2011), 26-28 апреля 2011 г, Москва, 4 доклада).

Публикации

Диссертационная работа изложена на 321 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, четырех глав с результатами собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Указатель литературы содержит 127 отечественных и 289 иностранных источников. Работа иллюстрирована 76 таблицами и 42 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Ремоделирование сердца при ХОБЛ и ее сочетании с ИБС. Механизмы, отадленных исходы, факторы риска и пути оптимизации терапии"

Выводы.

2. В число механизмов, инициирующих одномоментное ремоделирова-ние всех камер сердца при ХОБЛ, входят активация РА АС, системного воспаления, и эндотелиальная дисфункция. Признаки активации РААС имеются у 80% больных ХОБЛ и у 100% лиц с сочетанной патологией. Особенностью сочетанной патологии является большая выраженность всех сдвигов и значительное повышение уровня эндотелина-1, что должно учитываться при оценке клиники и выборе терапии.

3. Структурно- функциональное состояние сердца и динамика его ремо-делирования при ХОБЛ определяются группой факторов: активацией нейрогормональных систем, провоспалительных цитокинов, тяжестью ЛГ и бронхообструкции. Нейрогормональные и иммуновоспалитель-ные сдвиги имеют больший спектр и силу взаимосвязей со структурно-функциональным состоянием сердца и динамикой ремоделирова-ния, чем бронхообструкция и ЛГ; одним из главных предикторов ускоренного ремоделирования ПЖ является повышенная активность ренина плазмы. При сочетанной патологии возрастает чувствительность миокарда к нейрогормональной и цитокиновой активации.

5. Для ремоделирования сердца при ХОБЛ характерна стадийность: на ранних этапах появляется дилатация полости ПЖ, которая может быть обратимой; позже развивается гипертрофия миокарда ПЖ, сопряженная с нарушением его систолической функции и с высоким уровнем ЫТ-рго-ВЫР; на всех стадиях в ремоделирование вовлечены левые отделы сердца.

6. 19,8% пациентов с ХОБЛ страдают ХСН, преимущественно с сохраненной систолической функцией ЛЖ; при сочетанной патологии ХСН встречается в 37,6% случаев. При ХОБЛ вне обострения, ТчПГ-рго-ВКР может служить маркером структурно-функциональной перестройки сердца: он не связан напрямую ни с тяжестью ЛГ, ни с активацией нейрогормональных механизмов, но даже незначительное его повышение (>62,8 пг/мл, медиана групповых значений) ассоциируется с начальными этапами ремоделирования сердца.

7. Для ХОБЛ характерно комплексное ухудшение КЖ, особенно физического компонента здоровья, степень которого связана с темпами и выраженностью ремоделирования сердца, тяжестью бронхообструкции, иммуновоспалительными сдвигами, наличием субклинических дисфункций почек и полицитемического синдрома. При сочетанной кар-диопульмональной патологии наблюдается большее снижение КЖ, касающееся как физического, так и психологического компонентов здоровья, с возрастанием негативной роли ремоделирования левых отделов сердца, легочной гипертензии и тяжести сопутствующей ХОБЛ.

8. В течение 5-летнего периода наименьшая выживаемость отмечена при сочетании ХОБЛ и ИБС. Сердечно- сосудистые причины смерти превалировали как при сочетанной патологии, так и при ХОБЛ. Среди основных предикторов смерти от всех причин при многофакторном анализе в обеих группах были показатели, отражающие негативные структурно-функциональные изменения левых отделов сердца. Одним из наиболее значимых факторов риска развития ОССС среди больных с ХОБЛ и сочетанной патологией стал высокий уровень ИЛ-6.

9. Среди выживших в течение 5 лет больных ХОБЛ значимо чаще применялись бронхолитики и их комбинации, за исключением монотерапии (32-агонистами короткого действия. Прием ингаляционных стероидов, особенно в составе фиксированных комбинаций с бронходилата-торами, ассоциировался с тенденцией к снижению общей смертности. Применение иАПФ при ХОБЛ и ЛС характеризовалось антиремодели-рующим действием, уменьшением темпов прогрессирования СН, тенденцией к снижению риска острых сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности.

10.При сочетанной патологии отсутствие бронходилатирующей терапии, так же как и монотеопия (32-агонистами короткого действия, были сопряжены с более низкой выживаемостью, по сравнению с такими режимами терапии как постоянный прием пролонгированных р2-агонистов и/или антихолинергических препаратов. Длительный (в течение 5 лет), прием [З-блокаторов при сочетании ХОБЛ и ИБС значимо улучшает выживаемость и ассоциируется с тенденцией к снижению сердечно-сосудистой смертности.

Практические рекомендации.

1.При проведении эхокардиографии для оценки тяжести ремоделирова-ния сердца при ХОБЛ следует использовать данные о стадийности ремоделиро-вания. При этом на ранних стадиях появляется дилатация полости ПЖ, на более поздних развивается гипертрофия миокарда ПЖ и МЖП. Особое внимание при проведении ЭХО-КГ исследования следует уделять состоянию левых отделов сердца, которые имеют высокую прогностическую значимость для оценки длительной выживаемости больных с ХОБЛ. Характерной чертой сочетания ХОБЛ и ЖС при проведении ЭХО-КГ будут умеренная и высокая легочная гипертензия, расширение правого предсердия, более выраженная гипертрофия миокарда правого и левого желудочков со снижением их систолической функции.

3. МТ-рго-ВЫР может быть использован в качестве маркера структурно-функциональной перестройки сердца при ХОБЛ вне обострения: даже незначительное его повышение (>62,8 пг/мл) ассоциируется с начальными этапами ре-моделирования сердца.

4. При ХОБЛ и, особенно, при ХОБЛ и ИБС неконтролируемая монотерапия короткодействующими ¡32-агонистами, также как и отсутствие бронходи-латирующей терапии вообще, потенциально опасны и ухудшают отдаленные клинические исходы. С другой стороны, постоянный прием длительно действующих (32-агонистов и антихолинергических препаратов может улучшать длительную выживаемость пациентов с ХОБЛ и с сочетанием ХОБЛ и ИБС.

5. Ингибиторы АПФ при ХОБЛ и легочном сердце обладают выраженным антиремоделирующим действием, уменьшают темпы прогрессирования сердечной недостаточности, ассоциируются с тенденцией к уменьшению количества сердечно-сосудистых событий при длительном пятилетнем наблюдении, что делает необходимым более широкое их назначение.

6. Длительный (в течение 5 лет), пациентами с сочетанной патологией что также позволяет рекомендовать их ИБС. прием кардиоселективных (3-блокаторов приводит к улучшению выживаемости, более широкое применение при ХОБЛ и

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Некрасов, Алексей Анатольевич

1. Авдеев С.Н. Современные подходы к диагностике и терапии легочной гипертензии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Пульмонология. 2009; 1:90- 99.

2. Авдеев С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное заболевание. Пульмонология 2007; 2: 104-116.

3. Авдеев С.Н. легочная гипертензия при хронической обструктивной болезни легких. Consilium medicum 2004; 6(1, прил.: Систем гипертенз): 14-17.

4. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е. ХОБЛ и сердечно- сосудистые заболевания: механизмы ассоциации. Пульмонология 2008; 1:5-13.

5. Авдеев С.Н., Царева H.A., Чучалин А.Г. Лечение легочной гипертензии при хронической обструктивной болезни легких. Журнал сердечная недостаточность 2002; 3: 144-148.

6. Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., Фомин И.В. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации- данные ЭПОХА-ХСН. Журнал сердечная недостаточность 2006; 7(1): 112-115.

7. Азизов В.А., Джамилов P.P. Взаимосвязь между функциональным состоянием камер сердца и степенью сердечной недостаточности у больных постинфарктным кардиосклерозом. Кардиология 1998; 5: 45-48.

8. Айсанов З.Р., Козлова Л.И., Калманова E.H., Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сердечно- сосудистые заболевания: опыт применения формотерола. Пульмонология 2006; 2: 68-71.

9. Алиева K.M., Ибрагимова М.И., Масуев К.А. Ремоделирование и диастолическая функция правого желудочка у больных хронической обструктивной болезнью легких пожилого и старческого возраста. Пульмонология 2007; 5: 80-83.

10. Алиева K.M., Ибрагимова М.И., Масуев К.А. Внутрисердечная гемодинамика у больных бронхиальной астмой пожилого возраста и влияние небулайзерной бронхолитической терапии на ее показатели. Пульмонология 2007; 1: 60-63.

11. Антонова A.B., Шевченко А.О., Кочетова E.B. Диагностическое значение РАРР-А и маркеров воспаления при остром коронарном синдроме. Вестник РГМУ 2005; 42: 3-5.

12. Арутюнов Г.П., Корсунская М.И., Чернявская Т.К., Розанов A.B., Вершинин A.A. Опыт длительного применения 5-мононитрата у больных со стабильной легочной гипертензией. Кардиология 2001; 1: 48-54.

13. Бадин Ю.В., Фомин И.В. Выживаемость больных ХСН в когортной выборке Нижегородской области (данные 1998- 2002 годов). Всероссийская конференция ОССН: «Сердечная недостаточность, 2005 год»- М., 2005.- с.31-32.

14. Бакаев Р.Г., Струтынский A.B., Сивцева А.И., Воронина М.А. Эффективность длительной терапии бронхолитиками, фенспиридом и иАПФ периндоприлом больных ХОБЛ и ХЛС. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2010, 5, 6673.

15. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепщуков И.К. Физиология системы гемостаза. М., 1995.

16. Барац С.С., Закроева А.Г. Диастолическая дисфункция сердца по показателям трансмитрального кровотока и потока в легочных венах: дискуссионные вопросы патогенеза, терминологии и классификации. Кардиология 1998; 38(5): 69-76.

17. Барт Б.Я., Пашкова Т.Л., Бащинский С.Е., Осипов М.А. Функция левого желудочка у больных ХНЗЛ. Кардиология 1987; 3: 66-68.

18. Батыралиев Т.А., Махмутходжаев С.А., Патарая С.А., Першуков И.В., Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Легочная гипертензия и правожелудочковая недостаточность. Часть IV. Хронические заболевания легких. Кардиология 2006; 5: 77-88.

19. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания? Журнал сердечная недостаточность 2000; 1(4): 35-38.

20. Беленков Ю.Н. Ремоделирование левого желудочка: комплексный подход. Журнал Сердечная Недостаточность 2002;4(14): 161-163.

21. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эндотелнальная дисфункция при сердечной недостаточности; возможности терапии ингибиторами ангиотензинпрев-ращающего фермента. Кардиология 2001; 41(5): 100-104.

22. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Скворцов A.A. Всегда ли необходима тройная комбинация при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью? Выбор третьего нейрогормонального блокатора. Терапевтический архив 2008; 9: 512.

23. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Чекнева И.С. Мозговой натрийуретический пептид- современный биомаркер хронической сердечной недостаточности. Кардиология 2008; 6: 62-69.

24. Беленков Ю.Н., Татенкулова С.Н., Мареев В.Ю., Масенко В.П. и др. Взаимосвязь уровня провоспалительных факторов с выраженностью сердечной недостаточности при ишемической болезни сердца. Журнал Сердечная недостаточность 2009; 3(53): 137-139.

25. Блажко В.И., Ефимов В.В., Бондарь Т.Н., Талалай И.В. Роль оксида азота в адаптации к гипоксии у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких. Укр тер журн 2005; 2: 52-55.

26. Бородина М. А., Мерзликин JI.A., Щетинин В.В., Иванов С.Г., Бородина В.И. О механизмах развития легочной гипертензии при хронической обструктивной болезни легких. Пульмонология 2003; 3: 120-124.

27. Валитова P.M. и др. Исследование маркеров воспаления у больных со стабильным и нестабильным течением ишемической болезни сердца. Вестник РГМУ 2008; 2: 8-17.

28. Валяев Д.Н., Каштанова С.А., Мохнарылов В.Г. Диастолическая функция желудочков сердца при различных степенях легочной гипертензии у больных с хроническим бронхитом. VI Нац. конгр. по бол. орг. дых: Тез. докл. 01.-04.07.1996 Новосибирск, 1996,- С.220.

29. Визель И.Ю., Шмелев Е.И., Визель A.A. Оценка состояния больных хроническим бронхитом и ХОБЛ в период семилетнего наблюдения. Пульмонология 2008; 4: 41-46.

30. Волкова С.Ю., Шалаев C.B. Прогностическое значение уровней в плазме N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида и провоспали-тельных цитокинов у больных сердечной недостаточностью ишемической этиологии. Кардиология 2009; 10: 22-26.

31. Гомазков O.A. Система эндотелиновых пептидов: механизмы кардиоваскулярных патологий. Вопросы медицинской химии 1999; 45(4): 290-304.

32. Гросу A.A., Штырбул A.A., Шевченко Н.М. Нарушения сердечного ритма у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких. Терапевтический архив 1988; 12: 133-136.

33. Дейл М.М., Фан Т.-П.Д. Эндотелиальные клетки сосудов. В кн.: Дейл М.М., Фор-мен Дж.К. Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ. М.: Медицина; 1998. 87-102.

34. Денисов E.H., Коц Я.И., Бахтияров Р.З., Туманова Н.Г. Влияние эндотелина и оксида азота на тонус сосудов у больных хронической сердечной недостаточностью. Терапевтический архив 2007; 12: 44-46.

35. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Национальные рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008; 6: приложение: 4.

36. Димов A.C. Оптимизация диагностики доклинических стадий хронической сердечной недостаточности и детерминирующих ее заболеваний. Автореф. дис. докт. мед. наук. Пермь, 2004.-49с.

37. Доценко Я.И., Должецкий З.К., Амлинский М.В. и др. Особенности течения ише-мической болезни сердца на фоне хронических заболеваний легких. Новые направления в диагностике и лечении болезней сердца. М., 1983: 54-55.

38. Дундуков H.H., Александров A.JL, Перл ей В.Е. Систолическая архитектоника левого желудочка сердца у больных хроническим обструктивным бронхитом. В кн.: 3-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Тезисы докладов. СПб; 1992. №501.

39. Заволовская Л.И., Орлов В.А. Современный взгляд на патогенез легочной гипертонии, формирование хронического легочного сердца и некоторые аспекты терапии. Пульмонология 1996; 1: 62-67.

40. Задионченко B.C., Кузьмичева Н.В., Свиридов A.A. и др. Клинико-функциональные особенности артериальной гипертонии при хроническом брон-хообструктивном синдроме. Терапевтический архив 2000; 1: 35-37.

41. Задионченко B.C., Нестеренко О.И., Погонченкова И.В., Щикота A.M. и др. Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных хроническим легочным сердцем ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Журнал Сердечная недостаточность 2006; 1(35): 8-13.

42. Закроева А.Г., Барац С.С. Спорные вопросы эффективности медикаментозной коррекции диастолической дисфункции сердца. Терапевтический архив 2000; 1: 74-75.

43. Зислин Д.М., Столбун Б.М. Легочно- сердечный синдром при силикозе и асбесто-зе.- М.: Медицина, 1973.- 175с.

44. Зиц C.B. Диагностика и лечение застойной сердечной недостаточности.- 2-е изд., перераб. и доп.- М.: МЕДпресс, 2000.-128с.

45. Кароли H.A., Ребров А.П. Индекс BODE как предиктор неблагоприятного прогноза при хронической обструктивной болезни легких (по результатам проспективного динамического наблюдения). Терапевтический архив 2007; 3: 11-14.

46. Кароли H.A., Ребров А.П. Предикторы риска смерти пациентов с ХОБЛ (по результатам проспективного динамического наблюдения). Пульмонология 2007; 3: 77-80.

47. Кароли H.A., Ребров А.П. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение у больных хронической обструктивной болезнью легких. Клиническая медицина 2005;9: 10-15.

48. Кароли H.A., Ребров А.П. Влияние курения на развитие эндотелиальной дисфункции у больных хронической обструктивной болезнью легких. Пульмонология 2004; 2: 92-95.

49. Карпов P.C., Дудко В.А., Кляшев С.М. Сердце- легкие: патогенез, клиника, функциональная диагностика и лечение сочетанных форм ишемической болезни сердца и хронических обструктивных болезней легких. Томск: SST2004; 606.

50. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца. Стратегия и тактика лечения. М.: Реафарм 2003.

51. Киняйкин М.Ф., Суханова Г.И., Удовиченко И.А., Кондрашова Е.А. Миокарди-альные повреждения у больных хронической обструктивной болезнью легких. Пульмонология. 2008; 5: 71-74.

52. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. / Под редакцией В.В. Митькова, В.А. Сандрикова. V том.- М.: Видар, 1998.- 360 е.: ил

53. Козлова Л.И., Айсанов З.Р., Чучалин А.Г. В чем опасность длительного применения ß-блокаторов у больных ишемической болезнью сердца с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких. Терапевтический архив 2005; 3:1823.

54. Козлова Л.И., Бузинов Р.В., Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких у больных с ишемической болезнью сердца: 15-летнее наблюдение. Терапевтический архив 2001; 3: 27-32.

55. Коломоец Н.М., Бакшеев В.И., Зарубина Е.Г. Клиническая эффективность ивабра-дина у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Кардиология 2008; 3: 13-19.

56. Корочкин И.М., Облокулов И.У., Федулаев Ю.Н. Динамика уровня провоспали-тельных цитокинов у больных ХСН в зависимости от проводимой терапии. Журнал Сердечная недостаточность 2006; 3(37): 121-123.

57. Крикунов П.В., Васюк Ю.А., Копелева М.В., Крикунова О.В. Гипертрофия левого желудочка как мишень для терапевтического вмешательства. Особенности диагностики и лечения. Сердце 2008; 6 (44): 324-334.

58. Крушка С.И., Буторов И.В., Буторов С.И., Бодруг Н.И., Тофан Е.Ф. Влияние ра-миприла (хартила) на структурно- функциональное состояние сердца у больных с хроническим легочным сердцем. Терапевтический архив 2008; 9: 63-67.

59. Кузнецов Г.Е. Клинико-морфологические параллели ремоделирования левого желудочка при хронической сердечной недостаточности. Кардиология 2003; 43(12): 19-22.

60. Кузнецова JI.M., Сандриков В.А. Эхокардиография в оценке функции правого желудочка. Кардиология 2009; 2: 63-66.

61. Кузубова H.A. Роль микроциркуляторных и гемореологических изменений в патогенезе бронхиальной астмы, хронического обструктивного бронхита и их лечебная коррекция тренталом: Автореф. дис. канд. мед. наук. М.; 1986.

62. Кухарчук В.В., Зыков К.А., Масенко В.П. и др. Динамика воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и больных со стабильной стенокардией. Сообщение 1. Биохимические и иммунологические аспекты. Кардиологический вестник 2007; 2:3-13.

63. Лутай М.И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез. //http://www. rql. kiev. ua./cardioj/2004/l/lutai.htm.

64. Лутай М.И., Голикова И.П., Деяк С.И., Слободской В.А. Системное воспаление у пациентов с ишемической болезнью сердца: взаимосвязь с клиническим течением и наличием факторов риска. Украинский мед журн 2006; 2: 80-83.

65. Маколкин В.И., Овчаренко С.И., Литвинова И.В. Возможность применения ß-адреноблокаторов при сердечно- сосудистых заболеваниях, сочетающихся с болезнями легких. Терапевтический архив 2008; 8: 86-88.

66. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Коротеев A.B., Ревишвили А.Ш. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Журнал сердечная недостаточность 2010; 1(57).

67. Мартынюк Т.В., Масенко В.П., Чазова И.Е., Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция у больных с легочной гипертензией. Кардиология 1997; 10: 25-29.

68. Милютина О.В., Чичерина E.H. Роль хронического воспалительного процесса в прогрессировании атеросклероза у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с артериальной гипертонией. Пульмонология 2009; 3: 43-46.

69. Мухарлямов Н.М. Ранние стадии недостаточности кровообращения и механизмы ее компенсации.- М.: Медицина, 1978,-248с.

70. Мухин H.A., Фомин В.В. Ренин- мишень прямой фармакологической блокады при артериальной гипертонии. Терапевтический архив 2009; 8: 5-9.

71. Новиков В.И., Новикова Т.Н., Кузьмина- Крутецкая С.Н., Ироносов В.Е. Оценка диастолической функции сердца и ее роль в развитии сердечной недостаточности. Кардиология 2001; 2:78-85.

72. Овчаренко С.И., Литвинова И.В. Существует ли проблема применения ß- адре-ноблокаторов у пациентов с ишемической болезнью сердца и/или артериальной гипертонией и сопутствующим бронхообструктивным синдромом? Пульмонология 2009; 6:90-100.

73. Овчаренко С.И., Литвинова И.В., Маколкин В.И. Использование кардиоселектив-ных ß-адреноблокаторов у пациентов с артериальной гипертонией и/или ИБС и сопутствующим бронхообструктивным синдромом. Терапевтический архив 2007; 9: 12-17.

74. Озова Е.М., Киякбаев Г.К., Кобалава Ж.Д. Воспаление и хроническая сердечная недостаточность. Роль статинов. Кардиология 2007; 1: 52-64.

75. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т.8. Диагностика болезней сердца и сосудов.- М.: Мед. лит., 2004,- с.315.

76. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М. Хроническая сердечная недостаточность. М; Реа-фарм 2001.

77. Павликова Е.П., Мерай И.А. Клиническое значение интерлейкина-6 и фактора• некроза опухоли при ишемической болезни сердца. Кардиология 2003; 8: 68-71.

78. Павлищук С.А., Кокарев Ю.С., Лушкай Т.Ю. и др. Насосная функция левого желудочка на этапах формирования легочного сердца. Кардиология 1990; 30(9): 6467.

79. Палеев Н.Р., Царькова Л.Н., Черейская Н.К. Легочные гипертензии при заболеваниях легких: Болезни органов дыхания: Руководство для врачей в 4т. Под ред. Н.Р. Палеева- М., Медицина, 1990.- Т.З.- с.245-287.

80. Палеев Ф.Н., Абудеева И.С., Москалец О.В., Белокопытова И.С. Изменение интерлейкина-6 при различных формах ишемической болезни сердца. Кардиология 2010; 2: 69-72.

81. Перл ей В.Е., Дундуков H.H. Функция межжелудочковой перегородки у пульмонологических больных. Пульмонология 1993; 2: 49-52.

82. Перлей В.Е. Функция правых отделов сердца и развитие правожелудочковой недостаточности у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких: Автореф. дис. . д-ра мед наук. СПб; 1995.

83. Петросян Ю. Катетеризация сердца при ревматических пороках,- М. Медицина, 1969.- 232с.

84. Попова К.А., Авдеев С.Н., Неклюдова Г.В. Сравнение эффективности режимов неинвазивной вентиляции легких при декомпенсации хронической сердечной недостаточности. Пульмонология 2009; 3: 37-42.

85. Постникова Л.Б., Костров В.А., Болдина М.В., Зеляева Н.В. Распространенность хронической обструктивной болезни легких в крупном промышленном центре (Нижний Новгород). Пульмонология 2011; 2: 5-9.

86. Постникова Л.Б., Кубышева Н.И., Миндубаев Р.З., Болдина М.В., Соодаева С.К. Особенности содержания эндотелина-1 и эндобронхиальной концентрации метаболитов оксида азота при хронической обструктивной болезни легких. Пульмонология 2010; 3: 108-112.

87. Путов Н.В., Егурнов Н.И. Легочное кровообращение в норме и патологии. В кн.: Болезни органов дыхания: Руководство для врачей. М.; 1989; т.1: 177-192.

88. Ревматология: Клинические рекомендации/ Под ред. акад. РАМН Е.Л. Насонова. -2-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР - Медиа. 2010. - С. 710-718.

89. Сенкевич Н.Ю., Белевский A.C., Чучалин А.Г. Оценка влияния образовательных программ в пульмонологии на качество жизни больных (первый опыт применения в России опросника SF-36 в пульмонологии). Пульмонология, 1997; 3: 18-22.

90. Сергеева Л.И. Структурно- функциональное состояние всех камер сердца при прогрессировании хронической сердечной недостаточности у больных ишемиче-ской болезнью сердца. Сердечная недостаточность 2007; 3(41): 131-133.

91. Ситникова М.Ю., Федотов П.А., Шапорова Н.Л. Карведилол в лечении хронической сердечной недостаточности при сопутствующей хронической обструктивной болезни легких: предикторы непереносимости. Журнал Сердечная недостаточность 2009; 3(53): 140-144.

92. Соломахина Н.И. Систолическая и диастолическая ХСН: взаимосвязь NT-proBNP с тяжестью клинических проявлений и нарушениями кардиогемодинами-ки. Журнал Сердечная недостаточность 2009; 1(51): 16-21.

93. Степанян И.Э. Влияние длительного применения тиотропия на функцию легких у больных хронической обструктивной болезнью легких: исследование UPLIFT. Пульмонология 2008; 6: 90-94.

94. Струтынский A.B., Сивцева А.И., Бакаев Р.Г. Эффективность длительной терапии фенспиридом и ингибитором АПФ периндоприлом больных ХОБЛ и ХЛС. Врач, 2007. №8. -С. 56-61

95. Сычев A.B., Мареев В.Ю. Антицитокиновая терапия в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью. Кардиология 2010; 5: 77-83.

96. Тепляков А.Т., Болотская Л.А., Дибиров М.М., Степачева Т.А. др. Клинико-иммунологические нарушения у больных с постинфарктным ремоделированием левого желудочка с хронической сердечной недостаточностью. Терапевтический архив 2008; 11: 52-56.

97. Уэйра Е.К., Ривса Дж. Т.(ред.). Физиология и патофизиология легочных сосудов: Пер. с англ. М.: Медицина; 1995.

98. Федорова Т.А. Хроническое легочное сердце. В кн.: Хронические обструктивные болезни легких. М., Бином; 1998. 192-216.

99. Фейгенбаум X. Эхокардиография/ Пер. с англ. Под ред. Митькова В.В.-М.: Ви-дар, 1999.-512с.

100. Фомин И.В. Артериальная гипертония в Российской Федерации- последние 10 лет. Что дальше? Сердце 2007; 6(3): 1-6.

101. Чазова Е.И., Дмитриев В.В., Толпыгина С.Н., Ратова Л.Г. Структурно- функциональные изменения миокарда при артериальной гипертонии и их прогностическое значение. Терапевтический архив 2002; 9: 50-56

102. Черняев А.Л., Чучалин А.Г. Внезапная смерть при респираторной патологии. Пульмонология 2010; 2: 91-95.

103. Чесникова А. И. Концептуальный подход к пониманию патогенеза и лечения сердечной недостаточности у больных хронической обструктивной болезнью легких: диссертация на соискание степени доктора медицинских наук: Ростов-на-Дону, 2005.-288с.

104. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания. Пульмонология 2008; 2: 5-14.

105. Чушкин М.И., Белевский A.C., Мещерякова H.H., Ярцев С.С. Использование анкеты SF-36 для оценки качества жизни лиц, излеченных от туберкулеза легких. Пульмонология, 2009; 6: 87-89.

106. Шик М.Л. О соотношении давлений в артериальном и венозном отделах малого круга кровообращения у больных митральными пороками сердца. Эксперим. хирургия 1961; 4: 34-37.

107. Шойхет Я.Н., Клестер Е.Б. Клинико- функциональные нарушения сердечно- сосудистой системы у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких при наличии хронической сердечной недостаточности. Пульмонология 2008; 2: 62-67. (В)= (И)

108. Шойхет Я.Н., Клестер Е.Б. Особенности внутрисердечной и легочной гемодинамики по данным эхокардиографии у больных хронической обструктивной болезнью легких при наличии сочетанной патологии. Пульмонология 2009; 3: 5560.

109. Шрейдер Е.В., Шахнович P.M., Казначеева Е.И., Босых Е.Г., Ткачев Г.А., Руда М.Я. Сравнительная динамика маркеров воспаления и NT-proBNP при различных вариантах лечения больных с острым коронарным синдромом. Кардиология 2008; 8: 20-27.

110. Явелов И.С. О безопасности длительнодействующих р2-агонистов. Пульмонология 2007; 1: 112-116.

111. Яковлев В.А., Куренкова И.Г. Легочное сердце. СПб: Медицинское информационное агентство, 1996.

112. Abhayaratna W.P., Marwick Т.Н., Smith W.T., Becker N.G. Characteristics of left ventricular diastolic dysfunction in the community: an echocardiographic survey. Heart 2006; 92: 1259-1264.

113. Adcock I.M., Maneechotesuwan K., Usmani O. Molecular interactions between glucocorticoids and long-acting beta2-agonists. J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 261268.

114. Agusti A.G.N., Noguera A., Sauleda J. et al. Systemic effect of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 21: 347-360.

115. Altman R. Risk factors in coronary atherosclerosis athero-inflammation: the meeting point. Thrombosis J 2003; 1:4-14.

116. Altman D.J. Practical statistics for medical research. London: Chapman and Hall; 1991.

117. Aliverti A., Macklem P.T. How and why exercise is impaired in COPD. Respiration 2001;68:229-239.

118. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics-2005. Update. Dallas, Texas: American Heart Association 2005.

119. American Lung Association. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) fact sheet. 2004. http://www.lungusa.org/site/pp.asp?c=dvLUK900E&b=35020.

120. Anker S.D., von Haehling S. Inflammatory mediators in chronic heart failure: an overview. Heart 2004; 90: 464- 470.

121. Anker S.D., Egerer K.R., Volk H.D. et al. Elevated soluble CD14 receptors and altered cytokines in chronic heart failure. Am J Cardiol 1997; 79: 1426-1430.

122. Antonelli I., Fuso L., De Rosa M. et al. Co-morbidity contributes to predict mortality of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1997; 10: 27942800.

123. Anthoniesen N.R., Connet J.E., Enright P.L., Manfrida J. Lung Health Study Research Group. Hospitalizations and mortality in the Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166: 333-339.

124. Appleton C.P., Hatle L.K., Popp R.L. Demonstration of restrictive ventricular physiology by Doppler echocardiography. J Am Coll Cardiol 1988; 11: 23-32.

125. Archer S.L., Weir E.K. Mechanisms in hypoxic pulmonary hypertension. In: Pulmonary circulation: Advances and controversies. Amsterdam: Elseivier; 1989: 87-107.

126. Au D.H., Curtis J.R., Every N.R. et al. Association between inhaled ß-agonists and the risk of unstable angina and myocardial infarction. Chest 2002; 121: 846-851.

127. Au D.H., Lemaitre R.N., Randall J. et al. The risk of myocardial infarction associated with inhaled ß-adrenoceptor agonists. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 827-830.

128. Au D.H., Udris E.M., Curtis J.R. Association between chronic heart failure and inhaled ß2-adrenoceptor agonists. Am Heart J 2004; 148: 915-920.

129. Aukrust P., Muller A., Ueland T. et al. Enhanced Levels of Soluble and Membrane-bouned CD401igand in Patients with Unstable Angina. Circulation 1999; 100: 614620.

130. Bacakoglu F., Atasever A., Ozhan M.H. et al. Plasma and bronchoalveolar lavage fluid levels of endothelin-1 in patients with chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hypertension. Respiration 2003; 70(6): 594-599.

131. Barbera J.A., Riverola A., Roca J. et al. Pulmonary vascular abnormalities and ventilation-perfusion relationship in mild chronic obstructive pulmonary disease. Am J Res-pir Crit Care Med 1994; 149: 423-429.

132. Barnes N.C., Qiu Y.S., Pavord I.D. et al. Anti-inflammatory effects of salmet-erol/fluticasone propionate in chronic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:736-743.

133. Barr R.G., Bourbeau J., Camargo C.A. Ram F.S. Tiotropium for stable chronic obstructive pulmonary disease: A metaanalysis. Thorax 2006; 61: 854-862.

134. Beaty T.H., Newill C.A., Cohen B.H. et al. Effects of pulmonary function on mortality. J Chronic Dis. 1985; 38: 703-710.

135. Behar S., Panosh A., Keicher-Reiss H. Prevalence and prognosis of chronic obstructive pulmonary disease among 5,839 consecutive patients with acute myocardial infarction. SPRINT Study Group. Am J Med 1992; 93: 6: 637-641.

136. Berstein A.D., Holt A.W., Vedig A.E. et al. Treatment of severe cardiogenic pulmonary edema with continuous positive airway pressure delivered by face mask. N Engl J Med. 1991; 325: 1825-1830.

137. Biasucci L.M., Vitelli A., Liuzzo G. et al. Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina. Circulation 1996; 94: 874-877.

138. Bourbeau J., Christodoulopoulos P., Maltais F. et al. Effect of salmeterol/fluticasone propionate on airway inflammation in COPD: a randomized controlled trial. Thorax 2007; 63:938-943.

139. Bozkanat E., Tozkoparan E., Baysan O. et al. The significance of elevated brain natriuretic peptide levels in chronic obstructive pulmonary disease. J Intern Med Res 2005; 33: 537-544.

140. Bozkurt B., Kribbs S.B., Glubb F.J. et al Pathophysiological^ relevant concentrations of tumor necrosis factor-alpha promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats. Circulation 1998; 97(14): 1382-1391.

141. Braunwald E. Heart disease, 5-th ed. Philadelphia: W.B. Saunders company 1997.

142. Brett S.J., Simon J., Gibbs R. et al. Impairment of endothelium-dependent pulmonary vasodilatation in patients with primary pulmonary hypertension. Thorax 1996; 51: 8991.

143. Brian K. Beta-blockers in airway disease? Drugs and Therapy 2003; 17(6):3.

144. Bristow M.R. The adrenergic nervous system in heart failure. N Engl J Med 1984; 311: 850-851.

145. Brutsaert D.L., Sys S.U. Relaxation and diastole of the heart. Physiol Rev 1989; 69: 1228-1315.

146. Buch P., Friberg J., Scharling H. et al. Reduced lung function and risk of atrial fibrillation in the Copenhagen City Heart Study. Eur Respir J. 2003; 21(6): 1012-1016.

147. Buist A.S., McBurnie M.A., Vollmer W.M. et al. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study. Lancet 2007; 370: 741-750.

148. Burgess C., Ayson M., Rajasingham S. et al. The extrapulmonary effects of increasing doses of formoterol in patients with asthma. Eur J Clin Pharmacol 1998; 54: 141-147.

149. Burrows B., Fletcher C.M., Heard B.E. et al. Clinical types of chronic obstructive lung disease in London and in Chicago: a study of 100 patients. Am Rev Respir Dis. 1964; 90: 14-27.

150. Bursi F, Vassallo R, Weston SA, Killian JM, Roger VL. Chronic obstructive pulmonary disease after myocardial infarction in the community. Am Heart J. 2010 Jul;160(l):95-101.

151. Calverley P.M., Anderson J.A., Celli B. et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007; 356: 775789.

152. Campbell S.C., Criner G.J., Levine B.E. et al. Cardiac safety of formoterol 12mg twice daily in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther 2006; doi: 10.1016/j.pupt.2006.06.003.

153. Cazzola M., Noschese P., D'Amato M., D'Amato G. Comparison of the effects of single oral doses of nebivolol and Celiprolol on airways in patients with mild asthma. Chest 200; 118(5): 1322-1326.

154. Cazzola M., Matera M.G., Ruggery P. et al. Comparative effects of a two-week treatment with nebivolol and nifedipine in hypertensive patients suffering from COPD. Respiration 2004; 71(2): 159-164.

155. Cazzola M., Imperatore F., Salzillo A. et al. Cardiac effects of formoterol and salmet-erol in patients suffering from COPD with preexisting cardiac arrhythmias and hypoxemia. Chest 1998; 114: 411-415.

156. Cazzola M., Matera M.G., Donner C.F. Inhaled ß2-adrenoceptor agonists cardiovascular safety in patients with obstructive lung disease. Drugs 2005; 65: 1595-1610.

157. Cella G., Sbarai A., Mazzaro G. et al. Plasma markers of endothelial dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease. Clin Appl Thromb Hemost 2001; 7(3): 205208.

158. Celli B.R., Cote C.G., Marin J.M. et al. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004; 350: 1005-1012.

159. Celli B.R., Thomas N.E., Anderson J. A. et al. Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease: results from the TORCH study. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 332-338.

160. Celli B.R., MacNee W., Agusti A.G. et al. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23: 932-946.

161. Chambellan A., Chailleux E., Similowski T. Prognostic value of the hematocrit in patients with severe COPD receiving long-term oxygen therapy. Chest 2005; 128: 12011208.

162. Chaouat A., Bugnet A.S., Kadaoui N. et al. Severe pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172: 189194.

163. Chaplin J. The difficulties in assessing right ventricular function. Heart 1996; 75(3): 322.

164. Chassagne C., Eddahibi S., Adamy C. et al. Modulation of angiotensin II receptor expression during development and regression of hypoxic pulmonary hypertension. Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 22: 323-332.

165. Chen J., Radford M.J., Wang Y. et al. Effectiveness of beta-blocker therapy after acute myocardial infarction in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1950-1956.

166. Christianson L.C., Shah A., Fisher V.J. Quantitative left ventricular cineangiography in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J. Med. 1979; 66: 399-404.

167. Christiansen C.F., Christiansen S., Mehnert F., Cummings S.R., Chapurlat R.D., Sorensen H.T. Glucocorticoid use and risk of atrial fibrillation or flutter: a population-based case-control study. Arch Intern Med. 2009 Oct 12; 169 (18): 1677-83

168. Cines D.B., Pollak E.S., Buck C.A. et al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders. Blood 1998; 91: 3527-3561.

169. Cohen R.A., Vanhoutte P.M. Endothelium-derived hyperpolarization. Beyond nitric oxide and cyclic GMP. Circulation 1995; 92: 3337-3349.

170. Cohn J.N., Levine T.B., Francis G.S., Goldsmith S. Neurohumoral control mechanisms in congestive heart failure. Am Heart J 1981; 102: 509-514.

171. Cohn J.N. Structural basis for heart failure: ventricular remodeling and its pharmacological inhibition. Circulation 1995; 91: 2504-2507.

172. Cote C., Zilberberg M.D., Mody S.H. et al. Hemoglobin level and its clinical impact in a cohort of patients with COPD. ERJ Express. Published on January 24, 2007 as doi:10.1183/09031936.00137106.

173. Costello-Boerrigter L.C., Redfield M.M. Amino-terminal proB-type natriuretic peptide and B-type natriuretic: determinants and detection of systolic dysfunction in the community abstract. J Am Coll Cardiol 2005; 45(suppl A): 140A.

174. Dahl M., Vestbo J., Lange P. et al. C-reactive protein as a predictor of prognosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 250255.

175. Dart R.A., Gollub S., Lasar J. et al. Treatment of systemic hypertension in patients with pulmonary disease: COPD and asthma. Chest 2003; 123: 222-243.

176. Dankner R., Goldbourt U., Boyko V. et al. Predictors of cardiac and noncardiac mortality among 14,697 patients with coronary heart disease: BIP Study Group. Am J Cardiol 2003; 91: 121-127.

177. Danser A.H.J., Deinum J. Renin, prorenin and the putative prorenin receptor. Hypertension 2005; 46: 1069-1076.

178. Defouilloy C., Teiger E., Sediame S. et al. Polycythemia impairs vasodilator response to acetylcholine in patients with chronic hypoxemic lung disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 157: 1452-1460.

179. Devereux R., Okin P., Roman M. Pre- clinical cardiovascular disease and surrogate end- points in hypertension: does race influence target organ damange independent of blood pressure? Ethn. Dis. 1998; 8: 138-148

180. Deswal A., Petersen N.J., Feldman A.M. et al. Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure. An analysis of the cytokine database from vesnarinone trial (VEST). Circulation 2001; 103: 2055-2059.

181. Diaz A., Bourassa M.G., Guertin M-C., Tardif J-C. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected of proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005; 26: 967-974.

182. Donaldson G.C., Seemungal T.A.R., Bhowmik R., Wedzicha J.A. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002; 57: 847-852.

183. Donaldson GC, Hurst JR, Smith CJ, Hubbard RB, Wedzicha JA. Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of COPD. Chest. 2010; 137 (5): 1091-7.)

184. Dorow P., Thalhofer S., Bethge H. et al. Long-term treatment of angina pectoris with bisoprolol or atenolol in patients with chronic obstructive bronchitis: a randomized, double-blind crossover study. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16(5): 36-44.

185. Durmowicz A.G., Stenmark K.R. Mechanisms of structural remodeling in chronic pulmonary hypertension. Pediatr Pev 1999; 20: 91-102.

186. Dzau V. et al. Early detection and assessment of heart failure (HF): the role of B-type natriuretic peptide (BNP). Am Heart J 1991; 121: 1244-1263.

187. Dzau V.J., Colucci W.S., Hollenberg N.K., Williams G.H. Relation of the renin-angiotensin-aldosterone system to clinical state in congestive heart failure. Circulation 1981;63:645-651.

188. Dzau V.J., Ingelfínger J.R., Pratt R.E. Regulation of tissue rennin and angiotensin gene expressions. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8: 11-16.

189. Engstrom G., Wollmer P., Hedblad B. et al. Occurrence and prognostic significance of ventricular arrhythmia is related to pulmonary function: a study from "men born in 1914", Malmo, Sweden. Circulation 2001; 103: 3086-3091.

190. Entman M.L., Smith W.C. Postreperfusion inflammation: a model for reaction to injury in cardiovascular disease. Cardiovasc Res 1994; 28: 1301-1311

191. Esteban C, Quintana JM, Aburto M, Moraza J, Arostegui I, España PP, Aizpiri S, Capelastegui A. The health, activity, dyspnea, obstruction, age, and hospitalization: prognostic score for stable COPD patients. . Respir Med. 2011 Nov; 105( 11): 1662-70.

192. Farrer-Brown G. Vascular pattern of myocardium of right ventricle of human heart. Br Heart J 1968; 30:679-686.

193. Finkelstein J, Cha E, Scharf SM. Chronic obstructive pulmonary disease as an independent risk factor for cardiovascular morbidity. Int J Chron Obstruct Pulmón Dis. 2009;4:337-49

194. Feary JR, Rodrigues LC, Smith CJ, Hubbard RB, Gibson JE. Prevalence of major comorbidities in subjects with COPD and incidence of myocardial infarction and stroke: a comprehensive analysis using data from primary care. Thorax. 2010 Nov;65(l l):956-62.

195. Feigenbaum H., Armstrong W.F., Ryan T. Feigenbaums Echocardiography. 6th edition. Lippincott Williams& Wilkins. USA, 2005.

196. Feigenbaum H. Echocardiography. 5th edition. Philadelphia, Lea& Febiger, 1994.

197. Ferrari R., Bachetti T., Confortini R. et al. Tumor necrosis factor-soluble receptors in patients with various degrees of congestive heart failure. Circulation 1995; 92: 14791486.

198. Feuerstein G.Z., Week P.K. Cardiac remodeling: from concepts to therapeutics. Heart Failure Reviews 1999; 4(1): 7-19.

199. FRISC Study group. Low molecular weight heparin during instability in coronary artery disease. Lancet 1996; 347: 561-568.

200. Fukuoka A, Kimura H. Classification and the staging of chronic obstructive pulmonary disease and assessment of determinant factors of prognosis. Nihon Rinsho. 2011 Oct;69( 10): 1763-9.

201. Fuso L., Incalzi R.A., Pistelli R. et al. Predicting mortality of patients for acutely exacerbated chronic obstructive pulmonary disease. Am J Med 1995; 98(3): 272-277.

202. Gan W.Q., Man S.F., Senthilselvan A. et al. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a metaanalysis. Thorax 2004; 59: 574-580.

203. Gan W.Q., Man S.F., Senthilselvan A., Sin D.D. The association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a metaanalysis. Thorax 2004; 59: 574-580.

204. Gan W.Q., Man S.F., Sin D.D. The interactions between cigarette smoking and reduced lung function on systemic inflammation. Chest 2005; 127: 558-564.

205. Ganau A., Devereux R.B., Roman M.J. et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension. J Am Coll Cardiol. 1992; 19(7): 1550-1558.

206. Gando S. Systemic inflammatory response syndrome and endothelial cell injury. Review. Nippon Rinsho 2004; 62(12): 2244-2250.

207. Gariani K, Delabays A, Perneger TV, Agoritsas T. Use of brain natriuretic peptide to detect previously unknown left ventricular dysfunction in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Swiss Med Wkly. 2011 Nov 9; 141.

208. Garrod R., Marshall J., Barley E., Fredericks S., Hagan G. The relationship between inflammatory markers and disability in chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Prim Care Respir J. 2007; 16(4): 236-40.

209. Gatta D., Aliprandi G., Pini L., Zanardini A., Fredi M., Tantucci C. Dynamic pulmonary hyperinflation and low grade systemic inflammation in stable COPD patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2011 Sep; 15(9): 1068-73.

210. Giaid A., Yanagisawa M., Langleben D. et al. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1993; 328: 1732-1739.

211. Giroir B.P., Johnson J.B., Brown T. et al. The tissue distribution of tumor necrosis factor biosynthesis during endotoxemia. J Clin Invest 1992; 90: 693-698.

212. Germann P., Ziesche R., Leitner C. et al. Addition of nitric oxide to oxygen improves cardiopulmonary function in patients with severe COPD. Chest 1998; 114: 29-35.

213. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.

214. NHLBI/WHO workshop report. Publication Number 2701, April 2001: 1-100. Updated 2007

215. Goerre S., Wenk M., Bartsch P. et al. Endothelin-1 in pulmonary hypertension associated with high-altitude exposure. Circulation 1995; 91: 359-364.

216. Goldstein J.A. Pathophysiology and management of right heart ischemia. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 841-853.

217. Gonzalez N.C., Wood J.G. Alveolar hypoxia-induced systemic inflammation: what low PO(2) does and does not do. Adv Exp Med Biol. 2010; 662: 27-32.

218. Gottlieb S.S., Mccarter R.J., Vogel R.A. Effect of beta- blockade on mortality among high-risk and low-risk patients after myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 489-497.

219. Gotsman I., Stabholz A., Planer D. et al. Serum cytokine tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 associated with the severity coronary artery disease: indicators of an active inflammatory burden? Isr Med Assoc J 2008; 10(7): 494-498.

220. Gould K.L., Lipsomb K., Hamilton G. W., Kennedy J. W. Left ventricular hypertrophy in coronary artery disease. Am J Med 1973; 55: 595-601.

221. Greig D., Castro P., Gabrielli L. et al. Inflammation and endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure. Med Chil. 2008; 136(6): 687-693.

222. Gulch R.W., Jacob R. Geometric and muscle physiological determinants of cardiac stroke volume as evaluated on the basis of model calculations. Basic Res Cardiol 1988; 83:476-485.

223. Gupta N.K., Agrawal R.K., Srivastav A.B., Ved M.L. Echocardiographic evaluation of heart in chronic obstructive pulmonary disease patient and its co-relation with the severity of disease. Lung India. 2011 Apr; 28(2): 105-9.

224. Habib F.M., Springall D.R., Davies G.J. et al. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy. Lancet 1996; 347(9009): 1151-1155.

225. Harrison A., Morrison L.K., Krishnaswamy P. et al. B-type natriuretic peptide predicts future cardiac events in patients presenting to the emergency department with dyspnea. Ann Emerg Med 2002; 39: 131-138.

226. Hart C.M. Nitric oxide in adult lung disease. Chest 1999; 155: 1407-1417.

227. Haupt H.M., Hutchins G.M., Moore W. Right ventricular infarction: role of the moderator band artery in determining infarct size. Circulation 1983; 67: 1268-1272.

228. Hess D.S., Bache R.J. Transmural right ventricular myocardial blood flow during systole in the awake dog. Circ Res 1979; 45: 88-94.

229. Hida W., Tun Y., Kikuchi Y. et al. Pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease: recent advances in pathophysiology and management. Respiration 2002; 7: 3-13.

230. Higgins M.W., Keller J.B. Predictors of mortality in the adult population of Tecumseh. Arch Environ Hlth 1970; 21: 418-424.

231. Higgins M., Keller J.B., Wagenknecht L.E. et al. Pulmonary function and cardiovascular risk factor relationship in black and white young men and women. The CARDIA Study. Chest 1991; 99: 315-322.

232. Hilleman D.E., Malesker M.A., Morrow L.E., Schuller D. A systemic review of the cardiovascular risk of inhaled anticholinergics in patients with COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2009; 4: 253-63.

233. Hogarth DK, Jacobson TA. Inhaled anticholinergics and long-term treatment of chronic obstructive pulmonary disease: Weighting benefits and risks. Clin Cornerstone. 2009; 9 (3): 45-9

234. Hogg J.C., Chu F., Utocaparch S. et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004; 350: 2645-2653.

235. Hole D.J., Watt G.C., Davey- Smith G et al. Impaired lung function and mortality risk in men and women: findings from the Renfrew and Paisley prospective population study. Br Med J 1996; 313: 711-775.

236. Huang Y., Wongamorntham S., Kasting J. et al. Renin increases mesangial cell transforming growth factor-beta 1 and matrix proteins through receptor- mediated, angiotensin II-independent mechanisms. Kidney Int 2006; 69: 105-113.

237. Huiart L., Ernst P., Ranouil X. et al. Low-dose inhaled corticosteroids and the risk of acute myocardial infarction in COPD. Eur Respir J 2005; 25: 634-639.

238. Incalzi R.A., Pistelli R., Cocchi A. et al. Cardiac arrhythmias and left ventricular function in respiratory failure from chronic COPD. Chest 1990; 97: 1092-1097.

239. Incalzi R.A., Pistelli R., Fuso L. et al. Cardiac arrhythmias and left ventricular function in respiratory failure from chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1990; 97: 1092-1097.

240. Ishii J., Nomura M., Ito M. et al. Plasma concentration of brain natriuretic peptide as a biochemical marker for the evaluation of right ventricular overload and mortality in chronic respiratory disease. Clin Chim Acta 2000; 301: 19-30.

241. Januzzi J.L.Jr., Sakhuja R., O'Donoghue M. et al. Utility of aminoterminal pro-brain natriuretic peptide testing for prediction of 1-year mortality in patients with dyspnea treated in the emergency department. Arch Intern Med 2006; 166: 315-320.

242. John M., Hoernig S., Doehner W. et al. Anemia and Inflammation in COPD. Chest 2005; 127: 825-829.

243. Jousilahti P., Vartiainen E., Tuomilehto J., Puska P. Symptoms of chronic bronchitis and the risk of coronary disease. Lancet 1996; 348: 567-572.

244. Kahn J.K., Bernstein M., Bengtson J.R. Isolated right ventricular myocardial infarction. Ann Intern Med 1993; 118: 708-711.

245. Kessler R., Faller M., Fourgaut G. et al. Predictive factors of hospitalization for acute exacerbation in a series of 64 patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 159: 158-164.

246. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative. Clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004; 43(5): 1-290.

247. Kitabatake A., Inone M., Asao M et al. Circulation 1983; 68:302-309.

248. Kleiger R.E., Senior R.M. Long-term electrocardiographic monitoring of ambulatory patients with COPD. Chest 1974; 65:483.

249. Kohama A., Tanouchi J., Masatsugu H. et al. Pathologic involvement of the left ventricle in chronic cor pulmonale. Chest. 1990; 98: 794-800.

250. Koren M., Devereux R., Casale P. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension. Ann Intern Med. 1991; 114 (5): 345-352.

251. Kusachi S., Nishiyama O., Yasuhara K. et al. Right and left ventricular oxygen metabolism in open-chest dogs. Am J Physiol 1982; 243: 761-766.

252. Kvale P.A., Cugell D.W., Anthoniesen N.R. et al. Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease. Ann Intern Med. 1980; 93: 391-398.

253. Lange P., Mogelvang R., Marott J.L., Vestbo J., Jensen J.S. Cardiovascular morbidity in COPD: A study of the general population. COPD. 2010 Feb; 7(1): 5-10.

254. Laster S.B., Ohnishi Y., Saffitz J.E., Goldstein J.A. Effects of reperfusion on ischemic right ventricular dysfunction: disparate mechanisms of benefit related to duration of ischemia. Circulation 1994; 90: 1398-1409.

255. Lemaitre R.N., Siscovick D.S., Psaty B.M. et al. Inhaled beta-2 adrenergic receptor agonists and primary cardiac arrest. Am J Med 2002; 113:711-716.

256. Leuchte H.H., Heurohr C., Baumgartner R.A. et al. Brain natriuretic peptide and exercise capacity in lung fibrosis and pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 360-365.

257. Leuchte H.H., Holzapfel M., Baumgartner R.A. et al. Clinical significance of brain natriuretic peptide in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 764770.

258. Leuchte H.H., Baumgartner R.A., Nounou M.E. et al. Brain natriuretic peptide is a prognostic parameter in chronic lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 744-750

259. Leung CC, Moondra V, Catherwood E, Andrus BW. Prevalence and risk factors of pulmonary hypertension in patients with elevated pulmonary venous pressure and preserved ejection fraction. Am J Cardiol. 2010 Jul 15;106(2):284-6.

260. Levy D., Garrison R., Savage D. et al. Prognostic implications of echocardiographi-cally- determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N. Engl. J. Med. 1990; 322:1561-1566.

261. Lin M., Chiang H.T. The efficacy of early continuous positive airway pressure therapy in patients with acute cardiogenic pulmonary edema. J Formosan Med Assoc. 1991; 90: 736-743.

262. Lippton H.L., Hauth T.A., Summer W.R., Hyman A.L. Endothelin produces pulmonary vasoconstriction and systemic vasodilatation. J Appl Physiol 1989; 66: 10081012.

263. Logeart D. In-Hospital BNP Decreased Levels after Treatment and Clinical Improvement. JACC 2004; 43: 635-641.

264. Loke YK, Kwok CS, Singh S. Risk of myocardial infarction and cardiovascular death associated with inhaled corticosteroids in COPD. Eur Respir J. 2010; 35(5): 1003-21.

265. Mahan G. Dabestani F., Gardin J. et al. Circulation 1983; 68:367.

266. Mailloux L.U. Hypertension in chronic renal failure and ESRD: prevalence, pathophysiology and outcomes. Semin Nephrol 2001; 21: 46-56.

267. Malerba M., Ragnoli B., Salameh M., Sennino G., Sorlini M.L., Radaeli A., Clini E.J. Sub-clinical left ventricular diastolic dysfunction in early stage of chronic obstructive pulmonary disease. Biol Regul Homeost Agents. 2011; 25(3):443-51.

268. Man S.F., McAlister F.A., Anthoniesen N.R., Sin D.D. Contemporary management of chronic obstructive pulmonary disease: clinical applications. J.A.M.A. 2003; 290: 2313-2316.

269. Man S.F., Connett J.E., Anthoniesen N.R. et al. C-reactive protein and mortality in mild to moderate chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2006; 61: 849-853.

270. Matsumori A., Yamada T., Suzuki H. et al. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy. Br Heart J 1994; 72: 561-566

271. Matsumori A., Ono K., Nishio R. et al. Amiodarone inhibits production of tumor necrosis factor-a by human mononuclear cells. A possible mechanism for its effect in heart failure. Circulation 1997; 96: 1386-1389.

272. Matthay R.A., Berger H.J., Davies R.A. et al. Right and left ventricular exercise performance in chronic obstructive pulmonary disease: radionuclide assessment. Ann Intern Med. 1980; 93:234-239.

273. Medical Research Counsil. Long-term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema. Report of the Medical Research Council Working Party. Lancet 1981; 1(8222): 681-686.

274. Michel R.P., Langleben D., Dupuis J. The endothelin system in pulmonary hypertension. Can J Physiol Pharmacol 2003; 81: 542-554.

275. Moermans C., Heinen V., Nguyen M., Henket M., Sele J., Manise M., Corhay J.L., Louis R. Local and systemic cellular inflammation and cytokine release in chronicob-structive pulmonary disease. Cytokine. 2011; 56(2): 298-304.

276. Mohler E.R., Sorensen L.C., Ghall J.K. et al. Role of cytokines in the mechanism of action of amlodipine: the PRAISE heart failure trial. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 3541.

277. Moinard J., Manier G., Pillet O., Castang Y. Effect of inhaled nitric oxide on hemodynamics and V'a/Q' inequalities in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 1482-1487.

278. Mueller T., Gegenhuber A., Poelz W. et al. Head-to-head comparison of the diagnostic utility of BNP and NT-proBNP in symptomatic and asymptomatic structural heart disease. Clin Chim Acta 2004; 341: 41-48.

279. Mueller T., Gegehuber A., Poelz W., Haltmayer M. Head-to-head comparison of the diagnostic utility of BNP and NT-proBNP in symptomatic and asymptomatic structural heart disease. Clin Chim Acta 2004; 341: 41-48.

280. McMurray J., Abdulian I., Dargie H.J., Shapiro D. Increased concentrations of tumor necrosis factor in "cachetic" patients with severe chronic heart failure. Br Heart J 1991; 66: 356-358.

281. Nagaya N., Nishikimi T., Uematsu M. et al. Plasma brain natriuretic peptide as a prognostic indicator in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2000; 102: 865-870.

282. Nakamura A., Kasamatsu N., Hashizume I. et al. Effects of hemoglobin on pulmonary arterial pressure and pulmonary vascular resistance in patients with chronic emphysema. Respiration 2000; 67: 502 506.

283. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Pivotal role of the renin/prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses to renin. J Clin Invest 2002; 109: 1417-1427.

284. Nguen G., Danser A.H.J. Prorenin and (pro)renin receptor: a review of available data from in vitro studies and experimental models in rodents. Exp Physiol 2008; 93: 557563.

285. Niebauer J., Volk H.D., Kemp M. et al. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: a prospective cohort study. Lancet 1999; 353(9167): 1838-1842.

286. Nishimura R.A., Housmans P.P., Hatle L.K., Tajik A.J. Assessment of Diastolic Function of the heart: Background and Current Applications of Doppler Echocardiography. Part 1. Physiologic and Pathophysiologic Featyres. Mayo Clin Proc 1989; 64: 71-81.

287. Ohzono K., Koyanagi S., Urabe Y. et al. Transmural distribution of myocardial infarction: difference between the right and left ventricles in a canine model. Circ Res 1986; 59: 63-73.

288. Oliver J.A. Receptor mediated actions of renin and pro-renin. Kidney Int. 2006; 69: 1315.

289. Omland T., Sabatine M.S., Jablonski K.A. et al. for the PEACE Investigators. Prognostic Value of B-type Natriuretic Peptides in Patients With Stable Coronary Artery Disease. The PEACE Trial. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 205-214.

290. Oswald-Mammosser M., Weitzenblum E., Quoix E. et al. Prognostic factors in COPD patients receiving long-term oxygen therapy. Chest 1995; 107: 1193-1198.

291. Ozaki M., Kawashima S., Yamashita T. et al. Reduced hypoxic pulmonary vascular remodeling by nitric oxide from the endothelium. Hypertension 2001; 37: 322-327.

292. Patel AR, Donaldson GC, Mackay AJ, Wedzicha JA, Hurst JR. The Impact of Ischemic Heart Disease on Symptoms, Health Status and Exacerbations in COPD. Chest. 2011 Sep 22.

293. Paudel B., Dhungel S., Paudel K., Pandru K., Paudel R. When left ventricular failure complicates chronic obstructive pulmonary disease: hypoxia plays the major role. Kathmandu Univ Med J (KUMJ). 2008 Jan-Mar; 6(1): 37-40.

294. Pepke-Zaba J., Higgenbottam T.W., Dinnh-Xuan A.T. et al. Inhaled nitric oxide as a cause of selective pulmonary vasodilatation in pulmonary hypertension. Lancet 1991; 338:1173-1174.

295. Pinto-Plata V.M., Mullerova H., Toso J.F. et al. C-reactive protein in patients with COPD, control smokers and nonsmokers. Thorax 2006; 61: 23-28.

296. Pocock S.J. Clinical trials. London: John Wiley and Sons; 1984.

297. Psarras S., Caramori G., Contoli M. et al. Oxidants in asthma and in chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Curr Pharm Desighn 2005; 11(16): 2053-2062.

298. Rabe K. Treating COPD- the TORCH trial, P value and the Dodo. N Engl J Med 2007; 356: 851-854.

299. Rasansen J., Heikkila J., Downs J. et al. Continuous positive airway pressure by face mask in acute cardiogenic pulmonary edema. Am J Cardiol. 1985; 55: 296-300.

300. Rauchhaus M., Doehner W., Francis D.P. et al. Plasma cytokine parameters and mortality in patients with chronic heart failure. Circulation 2000; 102: 3060- 3067.

301. Render M.L., Weinstein A.S., Blausteín A.S. Left ventricular dysfunction in deteriorating patients with chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1995; 107: 162-168.

302. Richards M., Nichols M.G., Espiner E.A. et al. Comparison of B-type natriuretic peptides for assessment of cardiac function and prognosis in stable ischemic heart disease. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 52-60.

303. Ridker P., Hennekens C., Buring J.E., Ribai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. New Eng J Med 2000;342:836-843.

304. Ridker P.M., Cushman M. et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. New Eng J Med 1997; 336: 973-979.

305. Robbins M., Topol E.J. Inflammation in acute coronary syndromes. Cleveland Clinic J Med 2002; 69: 130-142.

306. Rosenberg A.L., Watts C. Patients readmitted to ICUs. A systematic review of risk factors and outcomes. Chest 2000; 118: 492-502.

307. Roth M., Johnson P.R., Rudiger J.J. et al. Interaction between glucocorticoids and be-ta2 agonists on bronchial airway smooth muscle cells through synchronized cellular signalling. Lancet 2002; 360: 1293-1299.

308. Rugina M., Caras I., Jurcut R. et al. Systemic inflammatory markers in patients with aortic sclerosis. Roum Arch Microbiol Immunol 2007; 66(1-2): 10-16.

309. Rutten F.H., Cramer M.J., Grobbee D.E. et al. Unrecognised heart failure in elderly patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Heart J. 2005; 26: 18871894.

310. Sagripanti A., Garpi A. Antithrombotic and prothrombotic activities of the vascular endothelium. Biomed Pharmacother 2000; 54: 107-111.

311. Salpeter S.R. Do inhaled anticholinergics increase or decrease the risk of major cardiovascular events ?: a synthesis of the available evidence. Drugs. 2009 Oct 22; 69 (15): 2025-33.

312. Salpeter S.R., Ormiston T., Salpeter E.E. Meta-analysis cardiovascular effects of ß-agonists in patients with asthma and COPD. Chest 2004; 125(6): 2309-2321.

313. Salpeter S., Ormiston T., Salpeter E., Wood-Baker R. Cardioselective beta-blockers for reversible airway disease. Cochrane Database Syst Rev. 2002; 4: Art. No.: CD002992. DOI: 10.2002/14651858. CD002992.

314. Salpeter S., Ormiston T., Salpeter E. et al. Cardioselective beta-blockers for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2002; 1: Art. No.: CD003566. DOI: 10.2002/14651858. CD003566.

315. Samuels L.E., Kaufman M.S., Morris R.J. et al. Coronary artery bypass grafting in patients with COPD. Chest 1998; 113: 878-882.

316. Satoh M., Nakamura M., Tamura G. et al. Inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-a in myocardium in human dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1997;29:716-724.

317. Schneider C, Bothner U, Jick SS, Meier CR. Chronic obstructive pulmonary disease and the risk of cardiovascular diseases. Eur J Epidemiol. 2010 Apr;25(4):253-60

318. Schulman D.S., Biondi J.W., Zohgbi S. et al. Left ventricular diastolic function during positive end-expiratory pressure. Impact of right ventricular ischemia and ventricular interaction. Am. Rev. Respir. Dis. 1992; 145(3): 515-521.

319. Seemungal T.A.R., Donaldson G.C., Paul E.A. et al. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1418-1422.

320. Shakespeare T.P., Gebski V.J., Veness M.J., Simes J. Improving interpretation of clinical studies by use of confidence levels, clinical significance curves and risk-benefit contours. Lancet 2001; 357: 1349-1353.

321. Shattock M., Camm A.J. Pure Heart Rate Reduction: The If Channels From Discovery to Therapeutic Target. Br J Cardiol 2006; 13:1: 27-35.

322. Shih H.T., Webb C.R., Conway W.A. et al. Frequency and significance of cardiac arrhythmias in COPD. Chest 1988; 94: 44-48.

323. Similowski T., Agust A., MacNee W., Schonhofer B. The potential impact of anaemia disease in COPD. Eur Respir J 2006; 27: 390-396.

324. Simonneau G., Galie N., Rubin L.G. et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coil Cardiol 2004; 43(12): 5-12.

325. Singh S., Evans T.W. Nitric oxide, the biological of the decade: fact or illusion? Eur Respir J 1997; 10: 699-707.

326. Sin D.D., Man S.F. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular diseases? The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Circulation 2003; 107: 1514-1519.

327. Sin D.D., Lacy P., York E., Man S.F.P. Effects of fluticasone on systemic markers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 760-765.

328. Sin D.D., Man S.F. Corticosteroids and adrenoreceptor agonists: the compliments for combination therapy in chronic airway diseases. Eur J Pharmacol 2006; 533: 28-35.

329. Skoog T., Dicht W., Boquist S. et al. Plasma tumor necrosis factor a and early carotid atherosclerosis in healthy middle-aged men. Eur Heart J 2002; 23: 376-383.

330. Slutsky R.A., Ackerman W., Karliner J.S. et al. Right and left ventricular dysfunction in patients with chronic obstructive lung disease. Assessment by first-pass radionuclide angiography. Am J Med 1980; 68: 197-205.

331. Soler-Cataluna J.J., Martinez-Garcia M.A., Roman Sanchez P. et al. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005; 60(11): 925-931.

332. Song G.J., Oldershaw P.J. Left ventricular dysfunction in obstructive lung disease: an echocardiographic and angiographic study of cor pulmonale patients with decreased mitral E-F slope. Int J Cardiol. 1989; 25: 47-53.

333. Speizer F.E., Fay M.E., Dockery D.W., Ferris B.J.Jr. Chronic obstructive pulmonary disease mortality in six U.S. cities. Am Rev Respir Dis. 1989; 140: 49-55.

334. Stanojkovic I, Kotur-Stevuljevic J, Milenkovic B, Spasic S, Vujic T, StefanovicA, Llic A, Ivanisevic J. Pulmonary function, oxidative stress and inflammatory markers in severe COPD exacerbation. J Respir Med. 2011; 105 Suppl l:S31-7.

335. Stolz D., Breidthardt T., Christ-Crain M. et al. Use of B-type natriuretic peptide in the risk stratification of acute exacerbations of COPD. Chest 2008; 133(5): 1088-1094.

336. Suissa S., Assimes T., Ernst P. Risk of acute myocardial infarction Inhaled short acting P-agonist use in COPD and the risk of acute myocardial infarction. Thorax 2003; 58: 43-46.

337. Tashkin D.P., Celli B., Senn S. et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 359: 1543-1554.

338. Testa M., Yeh M., Lee P. et al. Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patients with mild to severe congestive failure due to coronary artery disease or hypertension. J Am Coll Cardiol 1996; 28: 964-971.

339. Thomas J.D., Weyman A.E. Echocardiographic Doppler evaluation of left ventricular diastolic function: Physics and physiology. Circulation 1991; 84(3): 977-990.

340. Toborek M., Kaiser S. Endothelial cell functions. Relationship to atherogenesis. Basic Res Cardiol 1999; 94: 295-314.

341. Tockman M.S., Pearson J.D., Fleg J.L. et al. Rapid decline in FEV): a new risk factor for coronary heart disease mortality. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 151: 390-398.

342. Torre-Amione G. Immune activation in chronic heart failure. Am J Cardiol 2005; 95(llA):38-40.

343. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. et al. Tumor necrosis factor-a and tumor necrosis factor receptors in the failing heart. Circulation 1996; 93: 704-711.

344. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. et al. Expression and functional significance of tumor necrosis factor receptors in human myocardium. Circulation 1995; 92: 14871493.

345. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C. et al. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). J Am Coll Cardiol 1996; 27: 1201-1206.

346. Tutar E., Kaua A., Gules S. et al. Echocardiographic evaluation of left ventricular diastolic function in chronic cor pulmonale. Am J Cardiol. 1999; 83(9): 1414-1417.

347. Verdecchia P., Garini G., Circo A. et al. Left ventricular mass and cardiovascular morbidity in essential hypertension: the MAVI study. J Am Coll Cardiol. 2001; 38 (7): 1829-1835.

348. Verdecchia P., Schillaci G., Borgioni C. et al. Adverse prognostic significance of concentric remodeling of the left ventricle in hypertensive patients with normal left ventricular mass. J Am Coll Cardiol. 1995; 25 (4): 871-878.

349. Vizza C.D., Lynch J.P., Ochoa L.L. et al. Right and left ventricular dysfunction in patients with severe pulmonary disease. Chest 1998; 113: 576-583.

350. Voelkel N.F., Cool C.D. Pulmonary vascular involvement in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 46: 28-32.

351. Volpato S., Guralnik J.M., Ferrucci L. Cardiovascular disease, interleukin-6 and risk of mortality in older women: the women's health and aging study. Circulation 2001; 103: 947-953.

352. Ware J.E., Sherbourne C. The MOS 36-Item Short-Form Health Survey. Med. Care, 1992; 30: 473-483.

353. Weitzenbaum E., Chauoat A. Pulmonary hypertension due to chronic hypoxic lung disease. In: Peacock A.J., Rubin L.J. (eds.). Pulmonary circulation. Diseases and their treatment. 2nd ed. London: Arnold 2004; 374-386.

354. Weitzenblum E., Hirth C., Ducolone A et al. Prognostic value of pulmonary artery pressure in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1981; 36: 752-758.

355. Weitzenblum E., Demedts M. Treatment of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir Mon 1998; 7: 180-188.

356. Wiedemann R., Ghofrani H.A., Weissmann N. et al. Atrial natriuretic peptide in severe primary and nonprimary pulmonary hypertension: response to iloprost inhalation. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 1130-1136.

357. Wiedemann H.P., Matthay R.A. Cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease: circulatory pathophysiology and management. Clin. Chest Med. 1990; 11:523539.

358. Wouters E.F.M. The systemic face of airway diseases: the role of C-reactive protein. Eur Respir J 2006; 27: 877-879.

359. Wouters E.F.M. Local and systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2005; 2: 26-33.

360. Rubinsztajn R, Chazan R. Mortality and comorbidity in hospitalized chronic obstructive pulmonary disease patients. Pneumonol Alergol Pol. 2011;79(5):343-6.

361. Yoshimura M., Yasue H., Okumura K. et al. Different secretion patterns of atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide in patients with congestive heart failure. Circulation 1993; 87: 464-469.

362. Young J., Libby P., Schonbeck U. Cytokines in the pathogenesis of atherosclerosis. Thrombos Haemostas 2002; 88: 554-567.

363. Yu C.M., Lin H., Yang H. et al. Progression of systolic abnormalities in patients with "isolated" diastolic heart failure and diastolic dysfunction. Circulation. 2002; 105: 1195-1201.

364. Yu C.M., Sanderson J.E. Right and left ventricular diastolic function in patients with and without heart failure: effect of age, sex, heart rate, and respiration on Doppler-derived measurements. Am Heart J 1997; 134: 426-434.

365. Zellers T.M., McCormick J., Wu Y. Interaction among ET-1, endothelium-derived nitric oxide, and prostacyclin in pulmonary arteries and veins. Am J Physiol 1994; 267: 139-147.

366. Zharinov O.I., Sallam S., Komorovskyi R.R., Oryshchyn N.D. Diastolic filling of the right ventricle in patients with arterial hypertension and ischemic heart disease. Lik Sprava 2003; 33-40.

367. Zielinski J., MacNee W., Wedzicha J. et al. Causes of death in patients with COPD and chronic respiratory failure. Monaldi Arch Chest Dis 1997; 52: 43-47.

368. Список работ, опубликованных по теме диссертации

369. A.A. Некрасов Особенности функционального состояния сердца и гемодинамики при сочетании стабильной стенокардии и хронической обструктивной болезни легких. Нижегородский медицинский журнал. 2004 - №4 - С.7-12

370. Некрасов A.A., Козлов Д.Н., Кузнецов А.Н. Особенности состояния гемодинамики малого круга кровообращения при сочетании ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких. Нижегородский медицинский журнал. - 2005 - №1 - С.134-137

371. Кузнецов А.Н., Некрасов A.A., Яшина Е.М. К вопросу о влиянии TJIT на показатели динамической вязкости крови. Тезисы международной научноОпрактической конференции «Дни науки 2005» , Днепропетровск, 15-27 апреля 2005 года. 2005.

372. П.Кузнецов А.Н., Некрасов A.A. Сочетание ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких в гериатрической практике: легочная гемодинамика и морфофункциональное состояние миокарда. Клиническая геронтология, 2006, №8, стр16-19.

373. Некрасов A.A., Кузнецов А.Н. Влияние ожирения на гемодинамику и вентиляцию у пожилых больных с сочетанием ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких. //Клиническая геронтология, 2007, №7, С. 13-17.

374. И.Некрасов A.A. Опыт длительного применения метопролола у больных с сочетанием ИБС и ХОБЛ. (Тезисы докладов). // Сборник материалов XIV Национального конгресса «Человек и лекарство». 16-20 апреля 2007. М., 165 - 166

375. Мельниченко О.В., Некрасов A.A. , Кнорринг Г.Ю., Лобанова Н.Ю. Особенности постинфарктного ремоделирования при применении комплексного лечения с включением системной энзимотерапии. Военно-медицинский журнал Том 328 №12, 2007. 25 - 30.

376. Некрасов A.A., Мельниченко О.В., Фролов А.Г. и др. Влияние структурной перестройки правого и левого желудочков на функциональные возможности пациентов после инфаркта миокарда. //Врач, 2008, №8, стр. 48-51.

377. Воловатова И.Н., Некрасов A.A., Кузнецов А.Н. Особенности гемодинамики малого круга кровообращения у больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертонией. Сибирское медицинское обозрение. 2009. -№5. - С.31-35.

378. О.В. Мельниченко, В.В.Шкарин, А.А.Некрасов, А.Н. Кузнецов, Н.Ю. Лобанова Предикторы неблагоприятных исходов в процессе постинфарктного ремоделиро-вания левого желудочка. Медицинский альманах №2 (7), 2009. С. 192-195.

379. Некрасов A.A., Мельниченко О.В., Кузнецов А.Н. Особенности структурно-функциональной перестройки сердца и состояние ренин-ангиотензинальдостероновой системы при бронхообструктивной патологи. Военно-медицинский журнал. 2010. - № 1 - С. 68-69.

380. Некрасов A.A. Иммуновоспалительные механизмы в ремоделировании сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких. Тезисы V конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности 2010г. (Москва, 7-8-декабря 2010 г.) С.62.

381. A.A. Некрасов, А.Н. Кузнецов, О.В. Мельниченко, И.С. Круглова. Ремодели-рование сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких. Медицинский альманах, №3 (16), 2011; С. 112-115.

382. А.А. Некрасов, А.Н. Кузнецов, О.В. Мельниченко, И.С. Круглова. Эндотелии -1 в развитии легочной гипертензии и ремоделировании сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких. Медицинский альманах, №3 (16), 2011; С. 120-122.

383. А.А. Некрасов, О.В. Мельниченко, А.Г. Фролов, Г.Ю. Кнорринг, Н.Ю. Григорьева. Определение и роль NT-proBNP при хронической обструктивной болезни легких и при ее сочетании с ишемической болезнью сердца. Военно-медицинский журнал, №3, 2011. С. 78-82.

384. А.А. Некрасов. Иммуновоспалительные механизмы в ремоделировании сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких. Журнал Сердечная недостаточность, № 1(63), 2011. С. 42-47

385. А.Г. Фролов, А.Н. Кузнецов, А.А. Некрасов. Ремоделирование сердца при хронической обструктивной болезни легких и инфаркте миокарда: особенности, пути коррекции, действие флогэнзима. Профилактическая и клиническая медицина. №1 (38), 2011. С. 63-67.

386. V. Melnitschenko, А.А. Nekrasov, A.N. Kuznecov. Factors associated with the development of atrial fibrillation in chronic obstructive pulmonary disease. IJBM Inter-naional journal BIOMEDICINE, volume 1, number 2, may 2011 p.71-73

387. A.A. Некрасов, А.Н Кузнецов. Морфофункциональные стадии в ремоделировании сердца при хронической обструктивной болезни легких. Сборник трудов XXI Национального Конгресса по болезням органов дыхания. 25-28 октября, 2011, Уфа, С.371

388. A.A. Некрасов, А.Н. Кузнецов, О.В. Мельниченко, Кабанова Т.Н. Качество жизни больных хронической обструктивной болезнью легких и определяющие его факторы. Пульмонология, №5, 2011. С.48-52.

389. А.Г. Фролов, A.A. Некрасов, А.Н. Кузнецов, В.В. Шкарин Предикторы развития инфаркта миокарда и особенности постинфарктного ремоделирования у больных с хронической обструктивной болезнью легких. Современные технологии в медицине, №4, 2011. С.66-69.

Оглавление диссертации Некрасов, Алексей Анатольевич :: 2012 :: Нижний Новгород

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Некрасов, Алексей Анатольевич, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Некрасов, Алексей Анатольевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций