Автореферат и диссертация по медицине (14.01.25) на тему:Хроническая обструктивная болезнь легких сочетанная с ишемической болезнью сердца: клинико-функциональные особенности течения, механизмы взаимоотягощения, диагностика, прогнозирование и лечение

На правах рукописи

00505496о

Павленко Валентина Ивановна

Хроническая обструктивная болезнь легких сочетанная с ишемической 1езнью сердца: клинико-функциональные особенности течения, механизмы взаимоотягощения, диагностика, прогнозирование и лечение

14.01.25 - пульмонология

14.01.04-внутренниеболезни ^ 5 НОЯ 2012

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Благовещенск - 2012

005054963

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего

профессионального образования «Амурская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России и Федеральном государственном бюджетном учреждении «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Нарышкина Светлана Владимировна

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Колосов Вию-ор Павлович

Официальные оппоненты:

Войцеховский Валерий Владимирович - доктор медицинских наук, доцент, ГБОУ I «Амурская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, до] кафедры госпитальной терапии.

Демко Ирина Владимировна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Краснояр( государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецк Минздравсоцразвития России, заведующая кафедрой внутренних болезней № 2 с курсом ПО.

Добрых Вячеслав Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ I «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития Рос заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение выа профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский универси Минздравсоцразвития России.

Защита диссертации сгоится 21 декабря 2012 года в 10:00 часов на заседании диссертацион Совета ДМ 08.003.01 при государственном бюджетном образовательном учреждении выи профессионального образования «Амурская государственная медицинская акадеи Минздравсоцразвития России по адресу: 675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Амурская государстве: медицинская академия» Минздравсоцразвития России (г. Благовещенск, ул. Горького, 101).

Автореферат разослан 2012 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Башкатов Василий Антонович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

стуальность проблемы

В современном обществе хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), наряду с сердечно-гудистыми заболеваниями (ССЗ), сахарным диабетом, составляет ведущую группу социально значимых онических заболеваний и является одной из важнейших медико-социальных проблем пульмонологии ульмонология. Национальное руководство, 2009; С.Н. Авдеев, 2011; С.И. Овчаренко 2011; А.Г. Чучалин, 11; В. Lamprecht et al., 2011; R. Laniado-Laborin et al., 2011). По неутешительному прогнозу ВОЗ, ХОБЛ к 20 г. будет занимать 5 место по заболеваемости и 3 место в структуре смертности среди болезней, эпустив вперед только ишемическую болезнь сердца (ИБС), цереброваскулярные заболевания, ¡частные случаи и депрессии (GOLD, 2011; D.M. Mannino, A.S. Buist, 2007). Основными причинами шь пессимистического прогноза являются: хроническое течение заболевания с прогрессирующей энхообструкцией, поздняя манифестация симптомов, отсутствие эффективных методов лечения, >собных остановить болезнь и наличие, как правило, множественной сочетанной патологии, которая, в тах случаях, может быть патогенетически связана с легочным заболеванием, а в других, расценивается : коморбидность (А.Г. Чучалин, 2008; С.Н. Авдеев, 2008; В.А. Невзорова, Д.А. Бархатова, 2008; 5. Клестер, 2009; Е.И. Шмелев, 2010; В.В. Архипов, 2010; С.А. Киреев, 2010; N. Thakur, 2010; I. Арутюнов, 2011; Ю. В. Квасникова, 2011; Л.И. Дворецкий, 2012).

В настоящее время проблема коморбидноста ХОБЛ и ССЗ приобретает исключительную уальность. Крупные эпидемиологические исследования продемонстрировали, что ведущей причиной альности больных ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения является не только дыхательная юстаточностъ, как традиционно было принято считать, но и ССЗ (М. Fabri et al, 2008; M.D. Eisner et al., 0). Согласно данным популяционных исследований, у больных ХОБЛ риск сердечно-сосудистой фтности повышен в 2-3 раза и составляет приблизительно 50% от общего количества смертельных чаев (Population-Based Study, 2005; J. Feaiy, N. Barnetes, 2009; O.O. Desalu et al., 2009; R.A. Rabinovich, MacNee, 2011).

Данные отечественной литературы свидетельствует о высокой частоте сочетаний ХОБЛ и ИБС: от 5% среди больных ХОБЛ до 61,7% среди больных с ИБС, а летальность при их сочетании составляет ее 50% (H.A. Кароли, А.П. Ребров, 2008; А.М. Шилов и соавт. 2009; О.Ф. Тарасенко и соавт., 2009).

В современной литературе сочетание ХОБЛ и ИБС рассматривается как с позиции простого етания болезней вследствие влияния общих факторов риска (курения, урбанизации, низкой физической ивности, старения популяции, генетической предрасположенности), так и с точки зрения формирования 3 при ХОБЛ как результата системного воспаления (С.Н. Авдеев, Г.Е. Баймакова, 2008; Н.В. Багишева, 9; В.В. Косарев, С.А. Бабанов, 2010; F. Gardio-Rigo, 2010; Х.Г. Амиджанова, Б.А Кауров, 2011; iackay, М. Enksen, 2011). Предполагается, что усиление локального воспаления в бронхах, легочной енхиме и сосудах оказывает системное воздействие и способствует прогрессированию ХОБЛ, развитию эосклероза и сердечной патологии у данных пациентов (О.В. Милютина, E.H. Чичерина, 2009; . Бродская и соавт., 2009; P.J. Barnes, B.R Celli, 2009; Л.А. Шпагина и соавт. 2010; D.B. Price, В.Р. Yawn., 0; R.C. Jones, С.А. Rabbat, 2011). Существует ряд предположений о взаимосвязи кардиоваскулярной элогии и ХОБЛ, в основе которой лежат гипоксемия, эндотелиальная дисфункция, оксидативный :сс, цитокиновый дисбаланс, избыточная сосудистая жесткость (Н.Ю. Григорьева и соавт., 2009; . Бродская, 2009; N. Thakur et. al., 2010; М.А. Макарова, С.Н. Авдеев, 2011; С.К. Соодаева, 2012). Между природа этих взаимосвязей при коморбидном течении ХОБЛ и ИБС не детализирована.

Известно, что при ХОБЛ складываются предрасполагающие условия для повышения ригидно! сосудистой стенки, которая согласно современным представлениям, является независимым предиктор общей и сердечно-сосудистой смертности (А.Я. Орлова, 2010; Е.А. Собко и соавт., 2011; К. Shirai et ; 2011; S Horinaka et. al., 2011; H.A. Кароли, А.П. Ребров 2012; Э.Н. Оттева и соавт., 2012). В то же вре исследования, посвященные изучению механических свойств крупных артерий при коморбидной XOBJ ИБС, единичные (В.А. Невзорова и соавт., 2010), а сведений по изучению истинной сосудистой жесткое при данной патологии сочетанной патологии практически нет. В литературе все чаще приводятся данн об особенностях сердечного ремоделирования при ХОБЛ сочетанной с ИБС, между тем эти сведен разноречивы и дискутабельны (Е.Б. Клестер 2009; И.Л. Горелик и соавт., 2010; Н.Ю. Григорьева, Я Шойхет, 2010; А.М. Сумин, О.Г. Архипова, 2012).

Согласно современным представлениям, большое значение в возникновении и прогрессировав ХОБЛ и повреждении сосудистой стенки при атеросклерозе придается нарушению функционировав клеточного звена иммунитета, фагоцитарной и цитокиновой систем (В. Barcely et al., 201 О.О. Воронкова, 2009; М.В. Антонюк, Е.В. Хмелева, 2009; Г.В. Лисаченко и соавт., 2010; R. Amany et 2010; А.А. Некрасов, 2011). Однако эти исследования преимущественно касаются изолированного течен ХОБЛ и ИБС, в то время как при сочетанной патологии они носят фрагментарный характер и не позволя представить системное представление о характере иммунных нарушений и их связи с клинически проявлениями коморбидного заболевания. В литературе отсутствуют данные о механизме взаимодейств лимфоцитов с гранулоцитами при сочетании ХОБЛ с ИБС, не выяснено диагностическое значение такс взаимодействия.

Весьма актуальной остается ранняя диагностика ИБС у больных ХОБЛ, которая затруднена из схожести ряда симптомов, малой диагностической информативности рутинной электрокардиограм1 (ЭКГ), а также особенностей клинических проявлений, когда одно заболевание оставляет в «тени» дру1 (А.Г. Чучалин, 2008; Л.Б. Лазебник, 2008; В.И. Бакшеев, 2010; З.Р. Айсанов, 2011).

В настоящее время достигнуты определенные успехи в лечении ХОБЛ и ИБС, однако при сочетанном течении в использовании стандартной терапии возникают трудности. Предметом дискусс остается вопрос о назначении Р-адреноблокаторов у больных ХОБЛ (С.И. Овчаренко и соавт., 2008; R. I Negro, 2009; Д.А. Кадаева и соавт., 2010; А.А. Котляров и соавт., 2011). Наряду с этим отсутствуют данн о пролонгированном' контроле за бронхо-легочной системой и течением ХОБЛ у пациентов с И1 пролеченными современными поколениями р-адреноблокаторов.

Эффективная противоспалительная терапия при ХОБЛ в настоящее время отсутствует. В связ* этим перспективным является возможность применения для патогенетической терапии данных пациенз препаратов группы статинов с учетом их способности влиять на системное воспаление. В единичн: исследованиях продемонстрировано, что терапия статинами ассоциируется с улучшением выживаемое при ХОБЛ (K.I. Paraskevas et al., 2007; V. Soyseth et al., 2007; S. Yanda et al., 2009). Однако раб посвященных изучению влияния статинов на системное воспаление при коморбидном течении ХОБЛ ИБС и длительному контролю за течением данной патологии, нет.

Весьма актуальным остается вопрос легочной реабилитации пациентов ХОБЛ, которая, соглас современным представлениям, является «золотым стандартом» лечения данной категории больн: (ATS/ERS, 2006; Национальное руководство по пульмонологии, 2009; GOLD, 2011). В то же вре предметом дискуссии является целесообразность ранней активизации двигательного режима при ХОЕ Особую актуальность данная проблема приобретает у пациентов с сочетанным течением ХОБЛ и ИБ

ме того, в настоящее время отсутствуют стандарты физической реабилитации пациентов с данной юциированной патологией.

Медикаментозные методы воздействия на основные патогенетические механизмы ХОБЛ и ИБС падают различной эффективностью, но не всегда с их помощью удается достичь желаемого эффекта. В гаи с этим возрастает роль использования в комплексном лечении данной категории пациентов медикаментозных методов лечения, в частности физиолечения, в том числе с использованием местных иродных факторов, применение которых не требует дополнительной акклиматизации и существенных шомических затрат. Тем не менее, вопросы физиолечения пациентов с коморбидным течением ХОБЛ и С на раннем этапе остаются малоизученными.

Таким образом, данные литературы убедительно свидетельствуют о том, что сочетание ХОБЛ и С имеют очень высокую распространенность, однако основные причины, механизмы возникновения и имоотягощения данной патологии, клинико-функциональные особенности течения, исходы, гностические и лечебные подходы требуют дальнейшего изучения. Цель исследования

Изучить клинико-функциональные особенное™ ХОБЛ сочетанной с ИБС, механизмы их имоотягощения для оптимизации диагностики, прогнозирования течения и лечения больных с данной ¿орбидной патологией. Задачи исследования

1. На основании комплексного клинико-инструментального и иммуно-биохимического исследования чить клинические и функциональные особенности сочетанного течения ХОБЛ и ИБС.

2. Изучить состояние клеточного звена иммунитета, фагоцитарной и цитокиновой систем в сыворотке |ви, биомаркеров системного воспаления, а также антигеннезависимое аутологичное взаимодействие 1фоцитов с гранулоцитами in vitro во взаимосвязи с клинико-функциональными особенностями течения БЛ сочетанной с ИБС.

3. Оценить артериальную ригидность (АР) при сочетанной течении ХОБЛ и ИБС во взаимосвязи с удистой реактивностью, структурно-функциональными параметрами сердца, легочной гемодинамикой, :азателями системного воспаления и оксидативного стресса, а также изучить варианты реакции плече-ыжечной скорости пульсовой волны (PWV), плечевой артерии (ПА) и изменение сердечно-ыжечного сосудистого индекса жесткости (CAVI) на эндотелийстимулированные пробы.

4. Выявить наиболее информативные тесты ранней диагностики ИБС при ХОБЛ и разработать шлекс диагностических и прогностических критериев течения данной сочетанной патологии.

5. Оценить клинико-функциональную эффективность краткосрочной и длительной комплексной шии больных ХОБЛ сочетанной с ИБС, дополненной Pi-кардиоселективным адреноблокатором III оления небивололом и ингибитором ГМГ-КОА-редуктазы четвертой генерации розувастатином и чить влияние данной терапии на эхокардиографические признаки сердечного ремоделирования, зчную гемодинамику, артериальную ригидность, частоту обострения коморбидного заболевания и ;рантность больных к физической нагрузке.

6. Изучить целесообразность использования в комплексном медикаментозном лечении больных ХОБЛ гтанной с ИБС электрофореза (ЭФ) с солевым осадком минеральной воды «Амурская-2» и оценить яние данного метода лечения на клинико-функциональное течение коморбидной патологии, частоту

обострения, толерантность больных к физической нагрузке.

7. Разработать алгоритм проведения лечебной гимнастики (ЛГ) больных ХОБЛ сочетанной с ИБС раннем этапе и оценить клинико-функциональную эффективность физической реабилитации комплексной медикаментозной терапии больных с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС на стационарное амбулаторных этапах.

Научная новизна исследования

Впервые на основании комплексного клинико-функционального и иммуно-биохимическс исследований изучены особенности совместного течения ХОБЛ и ИБС и определены механиз! взаимоотягощения. Установлено, что для данной сочетанной патологии характерна более высокая чаете обострения ХОБЛ и ИБС. Доказано, что сопутствующая ИБС ухудшает все респираторные симптомы функцию внешнего дыхания (ФВД) при ХОБЛ по показателям ЖЕЛ, ОВФ,, ОВФ1/ФЖЕЛ, МОС25.75 ХОБЛ модифицирует клиническое течение ИБС, что сопровождается высокой частотой встречаемое атипичного течения стенокардии (в 61,1% случаях), увеличением частоты, длительности типичне ангинозного приступа, нетипичной его локализацией и иррадиацией. Признаки ХЛС встречаются чаще 11,5%.

Выяснено, что коморбидное течение ХОБЛ и ИБС повышает в 6,6 раза относительный pi формирования безболевой ишемии миокарда (ББИМ). Впервые при сочетанной патологии установле высокая ассоциация ББИМ с развитием острых сердечно-сосудистых событий - прогрессируюп стенокардии и жизнеугрожающих нарушений ритма (в 64,5% случаях). Определено, что при ХО. сочетанной с ИБС длительность ББИМ ассоциируется с выраженностью гипоксемии, повышени коэффициента атерогенности, сердечно-лодыжечного сосудистого индекса жесткости (CAVI), продуки фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), снижением уровня интерлейкина 4 (ИЛ-4) и ОФВ,.

Впервые показана значимость цитолейкограммы гранулоцитосвязывающих лимфоцитов диагностике атипичного течения ИБС при ХОБЛ и обострения ХОБЛ при ее сочетании с ИБС на основав установленного сходства содержания розеток, состоящих из 1 лимфоцита и 1 гранулоцита (ЛСГ-1 лимфоцита и 2-х гранулоцитов (ЛСГ-2), 1 лимфоцита и 3-х гранулоцитов (ЛСГ-3), при типичное атипичном течении ИБС и увеличения содержания ЛСГ-1 и снижении ЛСГ-2 при обострении ХОБЛ.

Доказано, что с целью экспресс-оценки функционального состояния миокарда и контроля лече! в комплексное обследование больных с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС целесообразно включ; дисперсионное картирование электрокардиограммы (ДК ЭКГ) в покое и при физической нагрузке оценкой интегрального показателя «миокард» и цветовой гаммы «квазиэпикарда».

Получены новые сведения о состоянии клеточного звена иммунитета, макрофагаль: моноцитарной и цитокиновой систем в сыворотке крови при ХОБЛ с ИБС. Установлено, что при совместном течении развивается более глубокий дисбаланс в иммунной системе с развит! комбинированного иммунодефицита (клеточного, фагоцитарного, интерлейкин-зависимого) и активащ аутоиммунных механизмов. Установлено, что у пациентов с эмфизематозным типом ХОБЛ и ББ1 цитокиновый дисбаланс выражен в большей степени за счет существенного повышения продую ФНО-а, ИЛ-6 и снижения уровня ИЛ-4. Определено, что нарушения клеточного звена иммунитет: цитокиновой системы ассоциируются с выраженностью воспаления, атерогенеза и ББИМ. Установлю

ложность прогнозирования ББИМ при сочетанной патологии путем оценки уровня ФНО-а и ИЛ- 4.

Впервые доказана возможность прогнозирования частого обострения ХОБЛ при ее сочетанием ■ении с ИБС путем оценки биомаркеров системного воспаления (СРБ, ФНО-а, ИЛ-8) и этивовоспалительного цитокина - ИЛ-4 в сыворотке крови.

Исследована АР у больных ХОБЛ ассоциированной с ИБС. При этом показано, что коморбидная галопы является существенным фактором, формирующим избыточную АР магистральных и эиферических артерий, что сопровождается увеличением каротидно-феморальной скорости пульсовой 1НЫ (PWV-аорта), PWV, CAVI, сердечно-коленного индекса жесткости (kCAVI) лодыжечно-плечевого икса жесткости (ABI), снижением индекса аугментации аорты (C-AI) и плече-лодыжечной артерии (RI. Определено, что при сочетанном течении ХОБЛ и ИБС нарастает частота встречаемости пациентов с ¡ышенной и патологической PWV-аорта, которая увеличивает абсолютный риск развития острых гонарных событий в 4,2 раза. Установлено, что при эмфизематозном фенотипе ХОБЛ при ее сочетании с С ригидность аорты и крупных артерий значительно выше, что увеличивает частоту развития острых дечно-сосудистых событий на 33,3%.

Для более точной оценки сосудистой ригидности применена проба с нитроглицерином (НТГ), что :т возможность более точной оценки упруго-эластических свойств крупных артерий у больных с ■юрбидным течением ХОБЛ и ИБС. Разработаны критерии оценки вариантов реакции показателей 1вой плече-лодыжечной СПВ (R-PWV) и изменения правого сердечно-лодыжечного сосудистого 1екса жесткости (R-CAVI) в ходе функционального тестирования. Определено, что при сочетанной ологии увеличивается частота встречаемости патологического варианта реакции R-PWV (в 92,8% чаях) и изменения R-CAVI (в 94,6% случаях) на пробу с НТГ.

Впервые при ХОБЛ ассоциированной с ИБС, изучено функциональное состояние эндотелия ПА, орое характеризуется более существенными изменениями, о чем свидетельствует нарастание частоты речаемоста патологических вариантов реакции ПА на эндотелийзависимый и эндотелийнезависимый мулы.

Доказано, что при ХОБЛ сочетанной с ИБС повышение АР ассоциируется с выраженностью оксемии, системного воспаления, оксидативного дисбаланса, общего холестерина, нарушением орегулирующей функции эндотелия и чувствительности ПА к напряжению сдвига на эндотелии, аничением бронхиальной проходимости (ОФВО, анамнезом курения. Установлена возможность •гнозирования повышения индекса сосудистой жесткости R-CAVI, являющееся важнейшей актеристикой АР, путем оценки уровней ФНО-а, СРБ, ИЛ-4.

Показано, что при совместном течении ХОБЛ и ИБС чаще выявляются гипертрофия правого [удочка (на 17,3%) и легочная гипертензия (в 1,8 раза), концентрическое ремоделирование миокарда ого желудочка (в 31,6% случаях), увеличивается частота встречаемости дилатации правого и левого [удочков ( ПЖ и ЛЖ), концентрической и эксцентрической гипертрофии миокарда ЛЖ. Установлено, при данной микст-патологии у всех больных развивается диастолическая дисфункция (ДЦ) ПЖ и ЛЖ, имущественно по I типу (тип замедленной релаксации), нарастает частота встречаемости фиктивного, «псевдонормального» типов ДД ПЖ и ЛЖ, систолической дисфункции ПЖ и ЛЖ, а также окинетического типа центральной гемодинамики. Определено, что процессы структурно-

функционального ремоделирования ПЖ и ЛЖ, ухудшение легочной гемодинамики тесно связаны показателями АР.

Доказано, что длительное применение небиволола (в течение 1 года) в составе комплексной терап не ухудшает показатели, характеризующие бронхиальную проходимость при ХОБЛ, приводит к лучше контролю за симптомами заболевания, существенно улучшает легочную гемодинамику, приостанавлив; процессы сердечно-сосудистого ремоделирования и повышает толерантность больных к физичеи нагрузке.

Впервые продемонстрировано, что длительный прием розувастатина (в течение 1 года) в сочетаь с комплексной терапией существенно снижает активность показателей системного воспаления, 1 оказывает положительное влияние на бронхиальную проходимость, внутрисердечную, легочн гемодинамику, замедляет сердечно-сосудистое ремоделирование, существенно повышает толерантно пациентов к физической нагрузке и снижает частоту обострения ХОБЛ при ее сочетании с ИБС.

Показано, что совместное применение в комплексной медикаментозной терапии ЭФ с солев осадком минеральной воды «Амурская-2» у пациентов ХОБЛ сочетанной с ИБС способствует бо быстрой регрессии большинства респираторных симптомов, положительно влияет на клиническое течи ИБС, бронхиальную проходимость, толерантность больных к физической нагрузке и существе) уменьшает количество обострений ХОБЛ.

Доказано, что включение в состав комплексной медикаментозной терапии пациентов ХС сочетанной с ИБС ранней физической реабилитации по разработанной методике и ее продолжение амбулаторном этапе значительно улучшает клинико-функциональное течение заболевания, повыш толерантность пациентов к физической нагрузке, оказывает положительное влияние на АР.

Теоретическая и практическая значимость работы

В исследовании раскрыты клинико-функциональные и иммуно-биохимические особенно течения ХОБЛ сочетанной с ИБС. Высокая частота встречаемости атипичного течения ИБС, модифика типичного ангинозного приступа, утяжеление респираторных симптомов, более выраженные гипога^ оксидативный стресс, электрофизиологическое и сердечно-сосудистое ремоделирование, нарушения Ф клеточного звена иммунитета, фагоцитарной и цитокиновой систем, а также существенное сниже толерантности к физической нагрузке и качества жизни определяют целесообразность комплекс* обследования и лечения данной категории больных с учетом патогенетических механизмов формирова и прогрессирования данной коморбидной патологии.

Разработана и апробирована анкета раннего выявления у пациентов ХОБЛ атипичного теме ИБС, предложен способ диагностики атипичного течения стенокардии при ее сочетании с № обострения ХОБЛ, в основе которых лежит оценка показателей цитолейкогра« гранулоцитосвязывающих лимфоцитов. Разработан и апробирован алгоритм проведения ЛГ у пациент сочетанным течением ХОБЛ и ИБС, основанный на балльной оценке клинических электрокардиографических данных.

Предложены и апробированы методы прогнозирования ББИМ, частоты обострения ХС повышения индекса сосудистой жесткости К-САУ1, основанные на оценке показателей систем! воспаления (ФНО-а, СРБ, ИЛ-8) и ИЛ-4. Определены предикторы риска ББИМ у больных ХС

.орые необходимо учитывать в целях профилактики острых сердечно-сосудистых событий.

Установлено, что у больных ХОБЛ сочетанной с ИБС имеется более выраженный «бинированный иммунодефицит (клеточный, фагоцитарный, интерлейкин-зависимый) с активацией гоиммунных механизмов и ассоциация показателей клеточного иммунитета (СОЗ+, СБ4+, СИ8+ мфоцитов) с выраженностью воспалительного процесса, атерогенеза, ББИМ, что необходимо учитывать I проведения своевременной коррекции выявленных нарушений в целях профилактики адиоваскулярных осложнений и обострения ХОБЛ при ее совместном течении с ИБС.

Выявленное частое развитие ББИМ, которая ассоциируется с высокой частотой жизнеугрожающих зушений ритма и риском кардиоваскулярных осложнений, морфо-функциональных расстройств сердца и •очной гипертензии при ХОБЛ сочетанной с ИБС является обоснованием для проведения суточного ниторирования ЭКГ по Холтеру и эхокардиографического исследования (ЭхоКГ) с определением |уктурно-функционального состояния сердца, типов ремоделирования ЛЖ, легочной и центральной юдинамики. Мониторинг показателя «миокард» и цветовой гаммы «квазиэпикарда» при ДК ЭКГ ^сообразно использовать для контроля проводимой терапии, в том числе и физической реабилитации у шого контингента больных.

Продемонстрирована необходимость комплексного изучения упруго-эластических свойств ¡удистой стенки магистральных и периферических артерий с изучением их механических свойств, инной сосудистой жесткости, функционального состояния эндотелия ПА и проведения нкциональных тестов (проба с реактивной гиперемий и с НТГ) в целях профилактики острых сердечно-:удистых событий у больных ХОБЛ. Выявленные взаимосвязи между показателями АР с выраженностью удистой эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса, системного воспаления и гипоксемии толили разработать критерии прогноза течения ХОБЛ и методы профилактики кардиоваскулярных южнений.

Обоснована целесообразность длительного применения (в течение 12 месяцев) сардиоселективного адреноблокатора III поколения небиволола в составе комплексного лечения (иентов ХОБЛ сочетанной с ИБС, что позволяет существенно улучшить контроль за симптомами горбидного заболевания, позитивно влиять на легочную, внутрисердечную гемодинамику, процессы дечно-сосудистого ремоделирования и повысить толерантность больных к физической нагрузке. При м данная терапия не оказывала существенного отрицательного влияния на функциональные показатели тхолегочной системы.

Установлен противовоспалительный эффект ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы четвертой генерации увастатина на показатели системного воспаления, что определяет целесообразность назначения данного парата для патогенетической терапии больных ХОБЛ, что существенно улучшает клиническое течение етанной патологии, снижает АР крупных артерий, положительно влияет на бронхиальную >ходимость, легочную, внутрисердечную гемодинамику и значительно повышает толерантность больных изической нагрузке.

Разработаны и апробированы экономически доступные и эффективные немедикаментозные методы становительного лечения, включающие раннюю физическую реабилитацию, ЭФ с солевым осадком шральной воды «Амурская-2», что позволяет значительно улучшить контроль за клинико-

функциональным течением заболевания, снизить частоту обострения ХОБЛ и ИБС.

Материалы диссертации используются в учебном процессе (в лекциях и на практических занятиях) при подготовке студентов на кафедре факультетской терапии и кафедре пульмонологии ФПК ГБОУ ВПО Амурская ГМА Минздравсоцразвития России.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Коморбидное течение ХОБЛ и ИБС характеризуется увеличением частоты обострен заболевания, ухудшением респираторных симптомов и бронхиальной проходимости, модификаци типичного ангинозного приступа, высокой встречаемостью атипичного течения стенокардии (у 61,1 больных) и эпизодов ББИМ (у 55,9% больных), которая ассоциируется с высокой частот кардиоваскулярных осложнений (в 64,5% случаях).

2. При сочетанной ХОБЛ и ИБС изменения системного иммунитета характеризуют значительным угнетением хелперно-индукторного, макрофагально-моноцитарного звеньев иммуните-выраженной активацией провоспалительных цитокинов, снижением продукции интерлейкина включением аутоиммунных механизмов и нарушением функционального состояния лимфоците Интегральная оценка показателей цитокинового статуса (ФНО-а, ИЛ-4,6,8) системного воспаления гранулоцитосвязывающих лимфоцитов (ЛСГ-1, ЛСГ-2, ЛСГ-3) позволяет улучшить диагностику атипич протекающей стенокардии, прогнозирование ББИМ и частоты обострения ХОБЛ.

3. Совместное течение ХОБЛ и ИБС характеризуется более выраженным сосудист! ремоделированием и эндотелиальной дисфункцией, увеличением частоты встречаемости патологическс ответа плече-лодыжечной СПВ и изменения индекса сосудистой жесткости Я-САУ1 и плечевой артерии эндотелийстимулирующие пробы. Избыточная АР ассоциируется с выраженностью сосудист эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса, системного воспаления, гипоксемии и являет неблагоприятным прогностическим фактором кардиоваскулярных осложнений у больных ХОБЛ.

4. Применение в течение 12 месяцев кардиоселективного адреноблокатора Ш поколен небиволола в комплексном лечении больных ХОБЛ с сопутствующей ИБС не ухудшает бронхиальет проходимость, существенно улучшает структурно-функциональные показатели правых и левых отдел сердца и легочную гемодинамику, увеличивает толерантность пациентов к физической нагрузке приводит к лучшему контролю за симптомами ассоциированного заболевания.

5. При коморбидном течении ХОБЛ и ИБС длительный прием розувастатина (в течение 12 месяц( в составе комплексной терапии способствует значительному снижению активности системного воспален) что сопровождается выраженным улучшением клиническое течения заболевания, АР, замедлени процессов дальнейшего ремоделирования правых и левых отделов сердца и падения легочной функция значительным повышением толерантности больных к физической нагрузке.

6. Совместное применение в комплексном медикаментозном лечении электрофореза с солев! осадком минеральной воды «Амурская-2» и ранней физической реабилитации по разработанной метода позволяет повысить эффективность стационарного и амбулаторного этапов лечения пациентов ХОБЛ сочетании с ИБС, что проявляется в существенном уменьшении выраженности клинических симптом! улучшении бронхиальной проходимости, повышении толерантности больных к физической нагрузке значительном снижении частоты обострения ХОБЛ при ее совместном течении с ИБС.

Внедрение результатов исследования в практику

Внедрены в работу МБУЗ ГКБ, МБУЗ «Городская поликлиника № 1», ФГБУ ДНЦ ФПД, лечеб!

агностического центра «Анкор» «Способ диагностики стенокардии атипичного течения при онической обструктивной болезни легких» (патент РФ № 2414847, 2011), «Способ уточняющей агностики обострения хронической обструктивной болезни легких» (патент РФ № 2428696, 2011), пособ лечения хронического обструктивного бронхита» (патент РФ № 2372948, 2009), «Способ фференциальной диагностики ХОБЛ и БА» (патент РФ № 2178176, 2002), методы прогнозирования лоты обострения ХОБЛ, ББИМ, повышения сосудистой жесткости при сочетанном течении ХОБЛ и ¡С. Результаты внедрения подтверждены 14 актами внедрения.

Результаты исследования внедрены в процесс обучения студентов на кафедре факультетской )апии и кафедре пульмонологии ФПК ГБОУ ВПО «Амурская ГМА» Минздравсоцразвития РФ. едрение подтверждено оформлением 7 актов внедрения в учебный процесс.

Апробация работы

Материалы, основные положения и выводы диссертации были представлены на научных яференциях и симпозиумах регионального, российского и международного уровня: XIII, XVI, XVII ссийском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006, 2009, 2010); П, IV съездах 1чей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (Благовещенск, 2007, 2011); ХШ, XIX, XX, XXI циональных конгрессах по болезням органов дыхания (Екатеринбург, 2008; Москва, 2009, 2010; Уфа, И); 2-й межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в >апевтической практике» (Иркутск, 2008); 5-ом Китайско-российском форуме «Биомедицинские и рмакологические науки» (Харбин, Китай, 2008); Ш, IV, VI Национальных конгрессах терапевтов осква, 2008, 2009, 2011); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы 5диологии» (Благовещенск, 2009); 2-ом Китайско-японско-корейском международном конгрессе по щиционной китайской медицине и 7-ом Китайско-российском биомедицинском форуме (Харбин, Китай, 10); Всероссийском научно-образовательном форуме «Профилактическая кардиология» (Москва, 2011); тастной научно-методической конференции «Перспективы развития немедикаментозных методов 1ения в Амурской области» (Благовещенск, 2010); X Международном конгрессе «Современные зблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009), Всероссийской 1ференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация» (Москва, 10); 6 и 8-ом Российско-китайских фармацевтических форумах «Современные проблемы юфармакологии» (Благовещенск, 2009, 2011); Всероссийском научно- образовательном форуме ардиология 2012» (Москва, 2012), 9-ом Китайско-российском биомедицинском форуме (Харбин, Китай, 12).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 66 научных работ в местной, центральной и зарубежной 1ати, в том числе в 23 рецензируемых научных журналах, определенных ВАК Министерством зазования и науки РФ для публикации основных научных результатов диссертации на соискание ученых пеней.

Декларация личного участия

Автором исследования были разработаны протокол исследования, тематическая карта пациента, сета для вьмвления атипичного течения ИБС при ХОБЛ, алгоритм проведения лечебной гимнастики для шентов с данной сочетанной патологией, проведены отбор, собеседование, физикальный осмотр педованного контингента. Непосредственно автором выполнен блок функциональных и

иммунологических исследований, включающих ДК ЭКГ, объемную сфигмографию, определение цитокинового статуса, аутологичного антигеннезависимого взаимодействия лимфоцитов с гранулоцитами in vitro, а также статистическая обработка материала. Доля участия автора в сборе материала 95%, анализе и обобщении полученных данных - 100%.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 318 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, включающих обзор литературы, клиническую характеристику обследованного контингента и описани методов исследования, собственные результаты исследования, обсуждение результатов исследованге заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложение Диссертация иллюстрирована 78 таблицами, 26 рисунками, содержит 457 источника: 232 отечественных 225 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ

Исследование состояло из 3-х этапов. На 1 этапе проводились клинико-функциональныг лабораторные и инструментальные исследования пациентов с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС. Дл решения поставленных задач было обследовано 3 группы больных: основная группа представляла 13 больных ХОБЛ П стадии (среднетяжелое течение) в сочетании с ИБС, характеризующейся стабильно стенокардией напряжения П ФК; 1-я группа сравнения включала 56 пациентов ХОБЛ П стадии; 2-группа сравнения состояла из 60 больных ИБС. При разделении больных на группы осуществляла! случайная выборка из массива больных с установленными диагнозами ХОБЛ и ИБС.

Критериями исключения в исследуемые группы явились: острая и хроническая дыхательн: недостаточность, требующая инвазивной вентиляции легких; обострение патологии верхних дыхательнь путей, пневмония, туберкулез легких, бронхиальная астма; некоронарогенные заболевания сердц врожденные или приобретенные пороки сердца; хроническая сердечная недостаточность (ХНС) выи II стадии, II ФК; гипертоническая болезнь; устойчивые формы фибрилляции предсердий; атеросклер! сосудов нижних конечностей, варикозная болезнь, тромбофлебит, врожденные аномалии сосудов, дефект опорно-двигательного аппарата; заболевания крови; сахарный диабет; злокачественные новообразован! любой этиологии; заболевания почек любой этиологии; наличие цереброваскулярных заболеваю (инсульты, транзиторные ишемические атаки); отказ от участия в исследовании.

Диагностику ХОБЛ, выделение еб стадии и степени тяжести проводили согласно рекомендащ Европейского Респираторного Общества (2011), Российской Федеральной программы по ХОБЛ (2004 Международной программы «Глобальная инициатива по ХОБЛ (GOLD), 2010, 2011», Национально; Руководства по пульмонологии (2009) и X Международной классификации Болезней (МКБ-1С подготовленной ВОЗ, Женева (1992). Под обострением ХОБЛ понимали относительно длительное О менее 24 часов) ухудшение состояния больного, по своей тяжести выходящее за пределы суточнс вариабельности симптомов, характеризующееся острым началом и требующее изменения схемы лечет (R. Rodryez-Roisin, 2000). Диагноз ИБС устанавливали согласно Национальным рекомендациям ВНС (2010) и МКБ-10 (1992). Тяжесть сердечной недостаточности и ее функциональный класс определи согласно Национальным рекомендациям ВНОК по диагностике и лечению ХСН (2010).

Здоровые лица (п=30) были представлены некурящими добровольцами. Среди них было 22 мужч! и 8 женщин. Средний возраст составил 53,74±2,28 года, ИМТ - 22,85±2,34 кг/м2.

Группы больных составили лица трудоспособного возраста, преимущественно курящие мужчины [б. 1). По возрасту, половому составу, длительности ХОБЛ и ИБС группы были сопоставимы. При этом в иовной группе частота обострения ХОБЛ и ИБС была значительно выше и существенно чаще выявлялась лутствующая патология в стадии ремиссии.

Таблица 1

_Характеристика обследованных больных

[нные анамнеза, некоторые факторы риска ИБС и ХОБЛ, сопутствующая патология 1-я группа сравнения (п=56) 2-я группа сравнения (п=60) основная группа (п=136) Pl Р2

Ср. возраст, лет 54,74±3,18 53,54±2,18 55,85±2,25 _ _

Пол (м/ж) 42/14 44/16 108/28 _ _

Ср. длительность ХОБЛ, лет 12,07±1,04 . 13,27±1,04 _

Ср. длительность ИБС, лет . 8,03±3,04 6,28±2,12 _

шсло обострений ХОБЛ (ретроспективно) (М±т) 3,20±0,11 _ 3,84±0,18 <0,05

. число обострений ИБС (ретроспективно) (М±ш) . 0,86±0,04 2,12±0,10 <0,001

Анамнез курения, пачки/лет 24,6±2,34 Н- Ъ\ 25,2±2,34 <0,05

Активное курение, абс. число (%) 48 (85,7) 34 (56,6) 118(86,8) _ <0,05

Индекс масс тела (ИМТ), кг/м2 23,83±3,14 24,46±2,87 24,71±3,45 _ _

Сопутствующая патология в стадии ремиссии онический тонзиллит, синусит, гайморит гастрит, панкреатит, холецистит), абс. число (%) 13(23,1) 11 (18,3) 52 (38,2) <0,05 <0,01

имечание: р! - уровень значимости различий между основной группой и 1-й группой сравнения; р2 - уровень .чимости различий между основной группой и 2-й группой сравнения.

Второй этап исследования был посвящен оценке различных методов комплексной цикаментозной и немедикаментозной терапии пациентов основной группы на стационарном этапе. С >й целью обследовано 4 группы больных. В 1-ой группе (п=25) пациенты в составе комплексной цикаментозной терапии в непрырывном режиме получали Ргкардиоселективный адреноблокатор поколения небиволол («Берлин Хеми Менарини Фарма Гмб-Х») в дозе от 1,25 до 5 мг в сутки, средняя ¡а составила 3,5±1,32 мг в сутки (титрация дозы проводилась согласно рекомендациям под контролем С и АД). Во 2-й группе (п=30) комплексная терапии была дополнена непрырывным приемом гибитора ГМГ-КоА-редуктазы четвертой генерации розувастатином («крестор», АстраЗенека, гшкобритания) по 10 мг в сутки. Больным 3-ей группы (п=27) дополнительно к комплексной цикаментозной терапии проводили электрофорез (ЭФ) с солевым осадком минеральной воды мурская-2» с помощью аппарата «Поток-1» на область грудной клетки, с поперечным наложением жтродов, силой тока 8-12 мА, длительностью 10-20 минут, курсом 10-12 процедур, в среднем с 2,7б±1,2 а пребывания больного в стационаре (Патент РФ № 2372948, 2009). В 4-ой группе (п=26) юлнительно к комплексному медикаментозному лечению пациентам проводили лечебную гимнастику 7) с 3-го дня нахождения в стационаре по разработанной методике (рис 1.). Особенностью данного года явилось то, что больные отбираются на программу ЛГ с учетом набранных баллов, путем оценки шических и ЭКГ показателей, которые оценивали следующим образом: мокрота-, нет - 0 баллов; 'дная, непостоянная, откашливается хорошо - 1 балл; скудная, постоянная, откашливается хорошо - 2 ша; скудная, непостоянная, откашливается плохо - 3 балла; кашель: отсутствует - 0 баллов; редкий - 1 [л; умеренный - 2 балла; выраженный - 3 балла; приступы стенокардии: нет - 0 баллов; редкие - до 1-2 в неделю -1 балл, более 2 раз в неделю 2 балла; ежедневные - 3 балла; одышка - нет - 0 баллов; легкая -гит, средняя - 2 балла, тяжелая - 3 балла; ЧСС: до 80 уд. в мин. - 0 баллов; до 90 уд,- 1 балл, до 100 [ров в мин. - 2 балла, свыше 100 ударов в мин. - 3 балла; недостаточность кровообращения: нет - О

баллов, 1 ФК-1 балл, 2 ФК- 2 балла; свыше 2 ФК- 3 балла; масса тела: нормальная- 0 баллов; понижеь. 1 балл; избыточная - 2 балла; ожирение - 3 балла; артериальное давление (мм рт.ст.): до 120 - 0 балло свыше 135 - 1 балл; ЭКГ: нормальная - 0 баллов; гипоксия миокарда ЛЖ - 1 балл; ишемия миокарда ЛЖ -балла; нарушение сердечного ритма: нет - 0 баллов, редкие желудочковые или наджелудочковв экстрасистолы - 1 балл; частая наджелудочковая экстрасистолия или политопные желудочковь экстрасистолы - 2 балла; любые комбинации нарушения ритма - 3 балла. Рассчитывали минимальное (от до 10 баллов), среднее (от 10 до 20) и максимальное количество (от 20 баллов) набранных баллов.

Больные, набравшие 0-10 баллов Больные, набравшие 10 до 20 баллов Больные, набравшие более 20 баллов

* + +

Упражнения для мелких мышц верхних и нижних конечностей + статические упражнения (2-3 дня в палате) Упражнения для мелких мышц верхних и нижних конечностей + статические упражнения (3-5 дней в палате) Упражнения для мелких мышц верхних и нижних конечностей+ диафрагмальное дыхание (3-5 дней в палате)

♦

* * Контроль переносимости занятий (ежедневно оценка клинических симптомов, АД, ЧСС, ЧДД, сатурация , пикфлуометрия, ЭКГ 1 раз в 3-5дня)

Контроль переносимости занятии (ежедневно оценка клинических симптомов, АД, ЧСС, ЧДД, сатурация 02» пикфлуометрия, ЭКГ- 1 раз в 3-5 дня)

Д

или «±»

Д «-» - снизить темп, продолжительность занятий

Д «+»

или «±»

Д «-» - снизить темп, продолжительность занятий

У

Увеличить темп, продолжительность занятий + динамические упражнения (3-5 дней в палате) Увеличить темп, продолжительность занятий + статические угтоажнения (3-5 дней в палате)

+ +

Контроль переносимости занятии (ежедневно оценка клинических симптомов, АД, ЧСС, ЧДД, сатурация 02, пикфлуометрия, ЭКГ 1 раз в 3*5 дней)

Д

«+»

Контроль переносимости занятий (ежедневно оценка клинических симптомов, АД, ЧСС, ЧДД, сатурация Ог» пикфлуометрия, ЭКГ 1 раз в 3-5дней

Д «-» снизить темп, продолжительность занятий

Д «+»

или «±» +

Д «-» снизить темп, продолжительность занятий

Увеличить темп, продолжительность занятий + динамические упражнения 3-5 дней (в палате)

Перевод в зал лечебной физкультуры

Контроль переносимости занятий (ежедневно оценка клинических симптомов, АД, ЧСС, ЧДД, пикфлуометрия, сатурация 02, ЭКГ 1 раз в 3-5 дней)

Оценка эффективности лечения

>

Д «*» Д «-» снизить темп, продолжительность занятий

Примечание: АД - артериальное давление, ЧСС - частота сердечных сокращений, Д «+» динамика положительная, Д «-» динами! отрицательная.

Рис. 1. Алгоритм проведения лечебной гимнастики больных ХОБЛ сочетаннон с ИБС 1 стационарном этапе.

Группу контроля (п=28) составили пациенты, которые получали комплексное базисное лечение. В базисной терапии ХОБЛ был использован тиотропия бромид («Спирива», ВоеЬпг^ег Ь^еШеи Германия) 18 мкг в сутки через хандихалер, по требованию применялась небулизация беродуа

-hringer Ingelheim, Германия), при необходимости терапия дополнялась введением антибиотиков (с етом микрофлоры) и лазолваном 2 мл 3 раза в день через небулайзер, кислородотерапией. В базисной рапии ИБС использовались антиагрегант (ацетилсалициловая кислота 75-150 мг в сутки, кардиомагнил мг в сутки, тромбо АСС 50 мг в сутки) триметазидин 20 мг 3 раза в сутки (ЗАО Алсифарма, Россия), осорбид 5-мононитрат («Моносан», СЁРЛ Фарма, Россия) 20-40 мг в сутки, нитроглицерин (по ебованию).

Третий этап исследования был посвящен изучению длительной комплексной медикаментозной и медикаментозной терапии (в течение 12 месяцев) на амбулаторном этапе. Дозировка, режим приема биволола и розувастатина были аналогичными стационарному этапу. ЭФ с солевым осадком шеральной воды «Амурская-2» больные получали 2 раза в год, длительностью 15-20 минут, курсом 10-12 юцедур в физиотерапевтическом отделении. ЛГ проводилась 2 раза в год, курсом 10-12 занятий, юдолжительностъ занятия до 30 мин в зале лечебной физкультуры под руководством инструктора. Кроме го, больным предлагалось выполнение 8-10 упражнений в самостоятельном режиме. Образовательная юграмма включала антитабачную, обучающую и мотивационную поддержку в рамках занятий в «ХОБЛ коле»: 8 занятий на стационарном и 12 занятий на амбулаторном этапах, среднее количество визитов в д на 1 больного составило 6,26±1,72 раз. Контроль и коррекция лечения проводилась 1 раз в месяц на [булаторном приеме. Группы больных, получавшие одну из лечебных программ, и группа контроля были поставимы по возрасту, полу, продолжительности ХОБЛ и ИБС, анамнезу курения (табл. 2).

Таблица 2

арактеристика больных ХОБЛ сочетанной с ИБС, обследованных с целью оценки эффективности лечения при использовании различных методов лечения на стационарном и амбулаторном этапах

Группы Кол-во больных пол Возраст (лет) Стаж заболевания (М±ш) Анамез курения («пачки/лет») (М±т)

м ж ХОБЛ ИБС

1-я группа 25/18 21/15 4/3 55.82±2.22 53,64±2,08 13.25±2.08 13,76±2,12 5.12±2.10 5,25±2,11 21.20±2.56 21,10±2,4б

-я группа 30/21 23/18 7/4 52.45±2.18 51,42±1,45 12.22±2.08 12,32±2,06 6.04±1.18 6,32±1,22 22.40±2.41 21,72±2,46

3-я групла 27/15 22/12 5/3 54.32±2.38 53,14±2,18 11.25±2.10 11,78±2,14 5.68±1.42 5,91±1, 56 24.50±2.16 23,58±2,21

4-я группа 26/16 19/12 7/4 50.72±2.05 50,28±1,76 12.64±2.18 12,85±2,15 6.12±1.56 6,08±1,60 25.3±1.86 25,41±2,10

группа контроля 28/17 23/13 .5/4 51.34±2.12 50,68±2,02 11.02±3.12 11,16±2,74 5.28±2.4б 5,63±2,32 23.42±2.08 22,83±1,78

жмечание: все различия недостоверны; в числителе - стационарный этап, в знаменателе - амбулаторный.

Комплексное обследование пациентов осуществлялось на базе специализированного льмонологического и кардиологического отделений МБУЗ «Городская клиническая больница», льмонологическом отделении клиники ФГБУ «ДНЦ ФПД» СО РАМН, МБУЗ «Городская поликлиника 1» и поликлиники ФГБУ «ДНЦ ФПД» СО РАМН г. Благовещенска с 2006 по 2012 гг. Больные основной уппы обследовались в динамике: исходно (при первичном поступлении), через 10-12 дней стационарного чения (1-я конечная точка) и через 12 месяцев (2-я конечная точка).

Общий протокол исследования одобрен Комитетом по биомедицинской этике ГБОУ ВПО Амурская /Цк Минздравсоцразвития России. Все пациенты дали согласие для исследований и клинических [ешательств на основе полной информации.

Выраженность клинических симптомов (кашель, мокрота, приступы стенокардии) оценивали . разработанной балльной шкале. Выявление симптомов стенокардии у больных ХОБЛ б( документированной ИБС проводили с помощью стандартизированного вопросника Роузе, а такя специально разработанной анкеты, путем оценки эквивалентов стенокардии.

Количественная оценка степени выраженности одышки оценивалась с помощью шкалы диспн( MRC (Medical Research Council).

Анамнез курения «пачки/лет» рассчитывали по формуле: число выкуриваемых сигарет в день количество лет/20. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле: ИМТ=масса тела (кгУрост^м2).

Общеклиническое обследование включало в себя исследование клинического анализа кров анализа мочи, общего анализа мокроты, биохимического анализа крови (общий белок, глюкоза, билирубст мочевина, креатинин, трансаминазы, протромбиновый индекс (ПТИ), активированное частичш тромбопластиновое время (АЧТВ), фибриноген по общепринятым методикам. Качественное полуколичественное определение С-реакгивного белка (СРБ) проводили методом латекс-агглютинаш (Ольвекс-Диагностикум). Исследовали общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеидов высокс плотности (ХС ЛПВП), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицериды (Т1 энзиматическим колометрическим методом и рассчитывали коэффициент атерогенности (КА). Газовь состав крови [парциальное напряжение кислорода (р02) и углекислого газа (рС02)] в артериализированш крови определяли на газовом анализаторе фирмы «Bayer».

Макроскопическое и микробиологическое исследование мокроты и бронхиальных смыв< проводили с целью определения характера патологического процесса, видов микроорганизмов и i чувствительности к антибиотикам согласно методическим рекомендациям по применени унифицированных микробиологических методов исследования в клинической диагностичесю лаборатории (1985).

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки включало обзорную рентгенографию 2-х проекциях, компьютерную томографию с использованием полуавтоматической программы измерен] плотности легочной ткани Pulmo CT (Siemens®).

Функция внешнего дыхания (ФВД) определялась с помощью аппарата "Spirosift 3000". (Япония) автоматическим определением основных параметров кривой зависимости «поток-объем» и расчете общепринятых показателей ФВД: форсированной жизненной емкости лёгких (ФЖЕЛ), жизненной емкое легких (ЖЕЛ), объема форсированного выдоха за первую секунду (ОВФ1), максимальной" объемн< скорости выдоха (МОС) на уровне 25%, 50%, 75%, пиковой объемной скорости выдоха (ПОС). Полученш результаты оценивали с учетом определения паттернов, ассоциированных с обструкгивны рестриктивным и смешанным типами нарушения вентиляционной функции. Выраженность нарушен! вентиляции определяли по 3-х балльной системе: умеренные (1 степень), значительные (2 степень) и рез] выраженные нарушения (3 степень) (Н.Н Канаев, 1980). Бронхолитическая проба проведена i стандартному протоколу с 400 мкг сальбутамола. Проба считалась положительной при увеличении ОВ< более чем на 12% от исходной величины. Пикфлуометрия проводилась с целью мониторирован состояния ФВД с определением пиковой скорости выдоха в утренние и вечерные часы с вычислен™ суточных колебаний пикфлуометром фирмы «Airmed».

Диагностическая фибробронхоскопия выполнена у большинства больных ХОБЛ с помощью абробронхоскопа фирмы BF-B3 «Olympus» (Япония). При интерпретации эндоскопической картины 'Ководствовались классификацией по I.M. Lemoine (1971) с уточнением для определения интенсивности юпаления, внесенным Г.И. Лукомским и М.Г. Орловым (1973).

Суточное мониторирование электрокардиограммы (СМ-ЭКГ) по Холтеру проводили на аппарате Сардиотехника-4000» с программным обеспечением по методике Д.М. Аронова, В.П. Лупанова (2003).

ЭКГ в покое с регистрацией 12-стандартных отведений проводилась на 6-ти канальном ектрокардиографе «Fucuda-FCP-4101» с оценкой общепринятых параметров. Дисперсионное ртирование ЭКГ (ДК ЭКГ) проводили с целью экспресс-оценки состояния сердца с помощью 1Мпьютерного скрининг-анализатора КардиоВизор - 06с (Россия) и пакета прикладных программ по андартной методике (Г.В. Рябыкина, Ф.С. Сула, 2004). Велоэргометрию (ВЭМ) проводили на лоэргометре фирмы «Schiller СН-6340 В AAR» (Швейцария) по стандартной методике.

Комплексное ультразвуковое исследование сердца проводили методом эхокардиографии (ЭхоКГ) аппарате "LODGIC 400" (США) в М-, В - и допплеровском режимах с использованием ультразвукового нвексного датчика 3,5 МГц из парастернального и апикального доступов с расчетом общепринятых змерных, объемных характеристик и показателей, характеризующих систолическую и диастолическую гнкцию ЛЖ и ПЖ. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R.B. Devereux al. (1997). Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) рассчитывали по формуле: ММЛЖ/ППТ 'м ) (норма для мужчин <125 г/м2, для женщин <110 г/м2 (критерии Европейского общества гипертензии, 01). Тип геометрии ЛЖ определяли на основании рекомендаций A. Ganau et al. (1992). Степень орочения передне-заднего размера (%AS) ЛЖ в систолу рассчитывали по формуле: %AS=KflP ЛЖ-КСР К/КДР ЛЖ; %AS ПЖ - по формуле: %AS= КДР ПЖ-КСР ПЖ/КДР ПЖ. Миокардиальный стресс (MC) К и ЛЖ рассчитывали по формулам: МСПЖ=0,334хСрДЛАхДПЖ/ТПСх(1+ТПС/ДПЖ); СЛЖ=0,334хСАДхКСР/ЗСЛЖс; индекс сферичности ЛЖ (ИСд) по формуле: КДР ЛЖ/ДЛЖ; работу авого желудочка (РПЖ) по формуле: РПЖ= [СИх1055х(СДЛА-5)х13,6]/1000. Среднее давление в точной артерии (СрДЛА) рассчитывали по формуле A. Kitabatakea et. al. (1983). Нормальным значением >ДЛА считали 9-16 мм.рт.ст., о легочной гипертензии говорили при повышении СрДЛА в условиях коя более 20 мм.рт.ст. (Пульмонология. Национальное руководство, 2009). Общее легочное сосудистое противление (ОЛСС) рассчитывали с учетом полученного значения СрДЛА по формуле: 1СС=(СрДЛАх80)/МО. Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) определяли по |рмуле: ОПСС=(СрСАДх1332хбО)/МО (дин»сек*см5). Оценка типов центральной гемодинамики шеркинетический, эукинетический, гипокинетический) проводилась на основании классификации Г.И. [Доренко (1994).

Исследование сонных артерий проводилось на ультразвуковой системе «LODGIC 400» в В-режиме использованием линейного датчика 7 МГц с цветным допплеровским картированием потока, путем иерения толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) общей сонной артерии. Нормой считали ТИМ<0,9мм, мщением - ТИМ>0,9мм; критерием атеросклеротической бляшки - локальное утолщение ТИМ >1,3 мм. жомендации Европейского общества кардиологов, 2007).

Функция сосудистого эндотелия плечевой артерии исследована у большинства больных инвазивным методом на ультразвуковой системе "LODGIC 400"(США) с помощью линейного датчика

высокого разрешения с использованием пробы с эндотелийзависимой вазодилатацией (ЭЗВД) эндотелийнезависимой вазодилатацией (ЭНВД) по D.S. Celennajer et al., 1992). Определен! чувствительности ПА к напряжению сдвига на эндотелии (т) при реактивной гиперемии (в предположен!) пуазейлевского течения) рассчитывалось по формуле: т=4г) VID, где г) - вязкость крови (в среднем 0,05 Пз V- максимальная скорость кровотока, D -диаметр артерии.

Оценка артериальной ригидности проводилась методом объемной сфигмографии с помощь: аппарата «VaSera VS-1000» («Fukuda Denshi», Япония) в верифицирующем режиме по стандартнс методике (Руководство по эксплуатации для 10 версии прибора «VS-1000» (Fucuda Densi, Япония Анализировали форму пульсовой волны на плетизмограммах нижних и верхних конечностей. Исследован скорость пульсовой волны (pulse wave velocity - PWV): правую/левую сердечно-лодыжечную (R/L-PWV сердечно-плечевую (B-PWV) и каротидно-феморальную (PWV-аорта), которую определяли с помощь аморфных датчиков; правый/левый сердечно-лодыжечный сосудистый индекс жесткости (cardio-ank vascular index - R/L-CAVI), правый/левый лодыжечно- плечевой индекс (R/L ABI), правый/левый сердечна коленный индекс (R/L-kCAVI), индекс аугментации (augmentation index - AI) сонной артерии (C-AI) правой плечевой артерии (R-AI). Изменение показателей R-PWV, R-CAVI после пробы с нитроглицерино (НТГ) оценивали в процентном отношении к исходной величине (Д % исх.). Варианты изменен! показателей R-PWV и R-CAVI на пробу с НТГ оценивали следующим образом: Д R-PWV в диапазоне диапазоне от 5 до 10% - пониженная реакция, от 10 до 30% - нормальная реакция, свыше 30% повышенная реакция, менее 5% - отсутствие реакции; Д R-CAVI в диапазоне от 5 до 10% - незначительш изменение, менее 5% - отсутствие изменения, от 10 до 25% нормальное изменение, свыше 25% повышенное изменение Отсутствие и снижение реакции R-PWV, отсутствие и незначительное изменен! R-CAVI на пробу расценивали как патологическую.

Субпопуляционный анализ лимфоцитов периферической крови проводился с помощь моноклональных антител (МАТ). Иммунорегуляторный индекс (ИРИ) определяли как соотношеш CD4+/CD8+ лимфоцитов.

Исследование фагоцитоза проводили на основе методических рекомендаций Д.Н. Маянског В.И. Щербаковой, О.П. Макаровой (1998). Бактерицидную функцию фагоцитов и способность их завершенному фагоцитозу оценивали с помощью теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест

Для оценки уровня цитокинов плазмы крови (интерлейкинов 4,6,8, ФНО-а) использовали мет< твердофазного иммуноферментного анализа с набором реактивов Вектор-Бест (г. Новосибирск). При это использован «сэндвич»-вариант твердофазного иммуноферментного анализа (Г. Фримель, 198' Дополнительно определяли цитокиновый индекс (ЦИ) по формуле: ЦИ=[ФНО-а+ИЛ-6+ИЛ-8/ИЛ-4].

Исследование аутологичного антигеннезависимого взаимодействия гранулоцитов с лимфоцит in vitro выполняли по оригинальной разработанной методике (Патент РФ № 21178176, 2001). Оценива; содержание розеток (в %), состоящих из 1 лимфоцита и 1 гранулощпа (ЛСГ-1), 1 лимфоцита и 2 гранулоцитов (ЛСГ-2), 1 лимфоцита и 3-х гранулоцитов (ЛСГ-3), свободнолежащие лимфоциты (СВЛ).

О состоянии оксидантно-антиоксидантной системы судили по уровню содержания продукт« перекисного окисления липидов (ПОЛ): малонового диальдегида (МДА), гидроперекисей (ГП), диеновь конъюнгат (ДК) и ферментов антиоксидантной системы: церулоплазмина (ЦП), витамина Е, исследован] которых проводилось согласно рекомендациям Р.Ж. Кисилевич, С.И. Скварко (1972), С.Д. Королюк и соав (1988), Л.А.Романова, И.Д. Стальная (1977). Дополнительно определяли индекс пероксидащ

Л, ед): ИП = ДК+ГЛ+МДА/ЦП.

Толерантность к физической нагрузке (ТФН) изучалась по тесту с 6-ти минутной ходьбой (6MWD) :оответствии со стандартным протоколом (Рекомендации Американского торакального общества, 2002; Ю.Чикина, 2010). Сатурацию кислорода крови (Sa02) определяли с помощью пальцевого пульсоксиметра 00 Опух (Nonin Medica!, США).

Качество жизни оценивалось с помощью русифицированной версии общего опросника SF-36 Е. Ware, 1992).

Частоту обострения ХОБЛ и ИБС и развитие острых сердечно-сосудистых событий оценивали троспектавно.

Статистический анализ проводился с помощью программы Statistika 6.0 и экспертной системы 1Бтоматизированная система диспансеризации» (Н.В. Ульянычев, 1993, 2008) на основе стандартных ггодов вариационной статистики с оценкой достоверности различий по критериям Стьюдента (t), Манна-гаи с использованием корреляционного и дискриминантного анализов. Сравнение частот ьтернативного распределения проводили по критерию х2 (К. Пирсон) для четырехпольных таблиц, ссчитывали относительный (ОР), абсолютный риск (АР) развития острых сердечно-сосудистых событий, ношение шансов (ОШ), используя для оценки достоверности различий хг Пирсона и точный критерий лиера. Различия считались статистически достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клинико-функциональные особенности сочетанного течения ХОБЛ и ИБС

Установлено, что при сочетанной патологии клинико-функциональные признаки вовлечения в тологический процесс дыхательной и сердечно-сосудистой систем были более выраженные, чем при олированных ХОБЛ и ИБС. Для пациентов основной группы характерными были более высокая балльная енка выраженности респираторных симптомов и частота встречаемости атипичного течения стенокардии 1бл. 3).

Таблица 3

_Клинические особенности ХОБЛ в сочетании с ИБС

Признаки 1-я группа сравнения (п=56) 2-я группа сравнения (п=60) основная группа (п=136) Pi Р2

Кашель, баллы (М±ш) 1,87±0,15 2,45±0,14 <0,01

Одышка, баллы (М±ш) 2,2±0,08 2,8±0,07 <0,01

Нарушение продукции и отхождения мокроты, баллы (М±т) 2,12±0,08 - 2,86±0,17 <0,01 -

Атипичное течение стенокардии, абс. число (%) - 2 (3,3) 83 (61,1) - <0,001

Нетипичная локализация болевого синдрома, абс. число (%) - 7 (12,1) 18 (29) - <0,01

Нетипичная иррадиация болевого синдрома, абс. число (%) - 4 (6,7) 20 (37,7) - <0,001

Количество эпизодов стенокардии на 1-го больного в течение недели, (М±ш) - 3,16±1,25 6,53±1,14 - <0,05

Длительность приступа стенокардии, мин. (М±т) - 1,18±0,11 2,89±0,13 - <0,001

•имечание: р! - уровень значимости различий между основной группой и 1-й группой сравнения; р2 - уровень 1ЧИМОСТИ различий между основной группой и 2-й группой сравнения.

Важно отметить, что совместное течение ХОБЛ и ИБС также модифицировало проявление и

типичного ангинозного приступа: в основной группе было на 16,9% (р<0,01) больше больных с нетипичной его локализацией и иррадиацией (на 31%; р<0,001). Средняя длительность болевого приступа была продолжительнее в 2,4 раза (р<0,001), что сопровождалось увеличением кратности приема НТГ в 2,6 раза (р<0,001).

Следует отметить, что признаки хронического легочного сердца (ХЛС) развивались чаще пр сочетании ХОБЛ с ИБС (на 11,5%; р<0,05), а также отмечалась тенденция к увеличению частоти встречаемости бронхитического фенотипа ХОБЛ.

В отличие от изолированной ХОБЛ, при присоединении ИБС бронхиальная обструквд становилась более выраженной, что сопровождалось существенным снижением основных показателе":

вной группе ОФВ] был меньше на 10,8% (р<0,05), ОВФ,/ФЖЕЛ на 11,9% (р<0,05). Показатели ПОС, МОС25,5о,75 имели такуг же направленность. Кроме того, г основной группе наблюдалось увеличена на 11,8% (р<0,05) числа больных, у которых при визуальном анализе пета «поток-объем» наблюдался «провал: сразу после достижения пика последующим плавным ее снижением. ГУ мнению ряда исследователей, таю изменения на спирограмме обусловлен ранним экспираторным закрытие патологически измененных дыхательных путей (симптом «воздушной ловушки»), что являете -прогностически неблагоприятным (А. СЬаоиа! е1. а1., 2008; А.Г. Чучалин, 2010). Нарушение ФВД : основной группе ассоциировалось с нарушением гемодинамики по малому кругу кровообращения, о че свидетельствовала обратная корреляционная взаимосвязь уровня СрДЛА и ЖЕЛ (г=-0,38; р<0,05), ОФР; (г=-0,36;р<0,05), а также между максимальной скоростью кровотока в легочной артерии и ЖЕЛ (г=-0,51, р<0,01).

Совместное течение ХОБЛ и ИБС способствовало значительным электрофизиологически: нарушениям миокарда. Так, по данным стандартной ЭКГ в основной группе, по отношению к 1-й групп: сравнения, чаще регистрировались наджелудочковая экстрасистолия (в 2,3 раза; р<0,05), желудочковг экстрасистолия (в 3,7 раза; р<0,01), нарушения реполяризации миокарда ЛЖ (в 1,9 раза; р<0,05), синусов! тахикардия (в 1,8 раза; р<0,01) и отмечалась тенденция к увеличению частоты встречаемости блокад; правой ножки пучка Гиса.

По данным ДК ЭКГ, в основной группе, в отличие от 1-й группы сравнения, у 88 (64,7%) больнь выявлена патология миокарда ЛЖ (р<0,001), не было пациентов без значимых отклонений миокарда ЛЖ~ достоверно чаще (в 2,1 раза) выявлялось пограничное состояние миокарда ЛЖ (р<0,01). По отношению ] 2-й группе сравнения, в основной группе чаще в 1,3 раза выявлялась патология миокарда ЛЖ (р<0,0^. Показатель «миокард» в основной группе составил 34,22±3,70% против 18,94±3,42% в 1-й групп сравнения (р<0,01) и 24,61±4,27% во 2-й группе сравнения (р<0,05). Помимо традиционного определен! -

ФВД (рис. 2). Так, по отношению к 1-й группе сравнения, в осн

Ш

□ 1-я группа сравнения

Примечание: *- достоверность различий показателей между основной ой и 1-й группой сравнения (* р<0,05).

группой

Рис. 2. Показатели функции внешнего дыхания при ХОБЛ с ИБС.

¿раметров ДК ЭКГ мы провели углубленное изучение показателя «миокард» с использованием и-рузочной пробы с дозированной физической нагрузкой. Установлено, что выполнение нагрузочной робы сопровождалось приростом (Д% исх.) показателя «миокард», более существенным в основной >уппе (+64,72±3,28%), что было в 1,8 раза выше, чем в 1-й группе сравнения (р<0,001) и в 1,2 раза .1ше, чем во 2-й группе сравнения (р<0,005), что указывало на более значительную дисфункцию иокарда ЛЖ у больных с сочетанной патологией.

По данным СМЭКГ по Холтеру, у больных с сочетанной патологией эпизоды ББИМ выявлялись в 9 раза чаше, чем в 1-й группе сравнения (р<0,001) и в 1,6 раза чаще, чем во 2-й группе сравнения (р<0,01). ри этом в основной группе среднее число эпизодов ББИМ в сутки, их средняя продолжительность и шсимальное снижение сегмента БТ ниже изолинии в отведениях У4и] были больше, чем в группах авнения (табл. 4).

Таблица 4

Данные суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру в группах больных

Признаки 1-я группа сравнения (п=56) 2-я группа сравнения (п=60) основная группа (п-136) Pi Р2

Эпизоды ББИМ, абс. число (%) 11 (19,6) 21(35) 76 (55,9) <0,001 <0,01

ю эпизодов ББИМ на 1-го больного в сутки (М±т) 2,42±0,31 6,41±0,32 8,95±1,20 <0,001 <0,05

эедняя продолжительность эпизодов ББИМ(М±ш) 2,04±0,14 10,32±2,31 20,21±2,70 <0,001 <0,01

Средняя величина смещение сегмента ST ниже изолинии в отведениях V4 и J, мм (М±ш) 1,18±0,08 1,40±0,1б 2,18±0,14 <0,001 <0,01

шмечание: р, - уровень значимости различий между основной группой и 1-й группой сравнения; р2 - уровень ачимости различий между основной группой и 2-й группой сравнения.

Валено отметить, что у 44,7% пациентов основной группы регистрировалось сочетание эпизодов ¡ИМ в дневное и ночное время, что было значительно больше, чем во 2-й группе (р<0,01) сравнения, а кже отмечалась тенденция к увеличению частоты встречаемости эпизодов ББИМ в утреннее время и совосходящего подъема сегмента БТ в отведениях У4 и } в утреннее и ночное время. В 1-й группе авнения таких пациентов не было. Отмечено, что у 48,6% больных основной группы эпизоды ББИМ провождались жизнеугрожающими нарушениями ритма, что является прогностически неблагоприятным плане развития фибрилляции и трепетания предсердий, внезапной сердечной смерти (Ю.Н. Беленков, Л Оганов, 2010).

Установлено, что ХОБЛ усиливает дисфункцию миокарда ЛЖ за счет вентиляционных нарушений гипоксемии, о чем свидетельствовала выявленная достоверная обратная взаимосвязь уровня р02 и казателя «миокард» в основной группе (г=-0,53; р<0,01) и в 1-й группе сравнения ([=-0,41; р<0,05), а оке уровня ОФВ, и показателя «миокард» в основной группе (г=-0,62; р<0,01) и в 1-й группе сравнения =-0,50; р<0,05). Полученная в нашем исследовании прямая корреляционная взаимосвязь между ительностью эпизодов ББИМ и анамнезом курения (г=0,58; р<0,01), коэффициентом атерогенности Ю,65; р<0,001), индексом сосудистой жесткости Я-САУ1 (г=0,69; р<0,001), уровнем ФНО-а (г=0,555; 0,01) и обратная взаимосвязь длительности эпизодов ББИМ с уровнем р02 (г=-0,64; р<0,001), ОФВ! -0,47; р<0,05) и ИЛ-4 (г=-0,51; р<0,01) свидетельствует о том, что данные факторы могут быть в числе гогенетических механизмов формирования ББИМ у больных ХОБЛ сочетанной с ИБС.

Нами разработан способ прогнозирования развития эпизодов ББИМ у больных ХОБЛ сочетанной с ¡С на основе оценки показателей цитокинового статуса с использованием дискриминантного анализа.

Дизайн исследования включал продолжительность наблюдения в течение 12 месяцев с периодичностью визитов через 3 месяца. Первичной конечной точкой наблюдения являлось появление эпизодов ББИМ. С помощью дискриминантного анализа разработан эффективный способ прогнозирования ББИМ путем решения дискриминантного уравнения: Д=2х(ФНО-а)-2,5х(ИЛ-4). Появление эпизодов ББИМ прогнозируется при Д больше граничного значения 8,96 с вероятностью правильного прогноза 79,4%.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что коморбидная патология является существенным фактором, повышающим относительный риск формирования ББИМ, который в 6,6 раза был выше чем в 1-й группе сравнения (хг=19,59; р=0,00001) и 4,2 раза выше, чем во 2-й группе сравнения (х2=6,45; р=0,01). Учитывая прогностическое значение ББИМ, больные ХОБЛ сочетанной с ИБС составляют группу высокого риска развития острых сердечно-сосудистых событий. Общее количество случаев обращаемости в лечебные учреждение по поводу острых сердечно-сосудистых событи" (прогрессирующая стенокардия, инфаркт миокарда, прогностически значимые нарушения ритма) больных с данной патологией составило 64,5% против 9,1% случаев в 1-й группе сравнения (р<0,01) 33,3% случаев во 2-й группе сравнения (р<0,05).

Утяжеление клинико-функционального течения ХОБЛ сочетанной с ИБС согласовывалось большей выраженностью оксидативного стресса, активности воспаления, гипоксемии, изменениями гемограмме, липидном спектре, плазменном гемостазе, что закономерно снижало качество жизни толерантность больных к физической нагрузке (табл. 5).

Таблица

Лабораторно-инструментальные параметры и показатели качества жизни в обследованных

группах больных (М±т)

Показатели 1-я группа сравнения (п=5б) 2-я группа сравнения (п=60) основная группа (п-136) Р1 Р2

Лейкоциты х 10*/л 9,22±0,42 4,91±0,28 11,62±0,92 <0,05 <0,001

Лимфоциты х 10*/л 23,83±1,16 27,50±1,25 20,16±1,42 <0,05 <0,001

СОЭ, мм/ч 17,49±3,26 12,81±2,12 19,3±2,09 - <0,05

Эритроциты, х 10"/л 4,78±0,22 4,28±0,22 5,28±0,17 <0,05 <0,01

Гемоглобин, г/л 136,6±2,31 128,8±2,28 145,2±2,28 <0,05 <0,01

СРБ, мг/л 13,3±2,12 4,46±1,12 18,24±2,18 <0,05 <0,01

Фибриноген, г/л 4,17+0,16 3,86+0,12 4,85+0,15 <0,01 <0,001

■ АЧТВ,с 36,34+1,24 33,17+2,17 32,42+2,34 - -

ОХС, моль/л 3,98±0,21 5,16±0,12 5,82±0,20 <0,001 <0,01

ЛПНП, моль/л 2,48±0,06 3,65±0,05 3,82±0,07 <0,001 <0,05

ЛПВГТ, моль/л 1,32±0,03 1,16±0,04 1,06±0,02 <0,001 <0,05

рОг, мм.рт.ст. 78,24±2,10 84,68±2,56 68,82±2,34 <0,05 <0,001

рСОг, мм.рт.ст. 39,22±2,18 36,96±2,34 44,53±1,25 <0,05 <0,01

Гидроперикиси, нмоль/мл) 24,56±1,07 22,32±1,04 28,56±1,26 <0,05 <0,001

Малоновый диальдегид, нмоль/мл) 5,12±0,25 3,85±0,32 6,10±0,17 <0,01 <0,001

Диеновые конъюгаты, нмоль/мл) 29,71±1,05 22,71± 1,05 33,71±1,05 - <0,001

Церулоплазмин, нмоль/мл) 34,18±1,06 48,28± 1,1 30,28±1,16 <0,05 <0,001

Витамин Е, мг/100мл) 33,41±1,20 38,20±1,17 27,82±1,26 <0,01 <0,001

Индекс активности эндобронхита, % 54,5±2,7 - 64,32±3,91 <0,05 -

6МШ>,м 396,74±21,4 431,70±32,58 324,58±23,12 <0,05 <0,01

БаО^, % (после теста) 93,41±1,92 96,08±1,18 86,12±1,26 <0,01 <0,001

Физическая активность, баллы 67,75± 3,42 68,25± 4,24 54,6± 2,52 <0,01 <0,01

Общее здоровье, баллы 42,76± 2,26 45,6± 2,47 34,14±2,36 <0,05 <0,01

Социальная активность, баллы 57,36± 2,42 64,4± 4,38 48,42±3,12 <0,05 <0,01

Примечание: р] - уровень значимости различий между основной группой и 1-й группой сравнения; р2 - урове значимости различий между основной группой и 2-й группой сравнения.

Особенности состояния иммунной системы при сочетанном течении ХОБЛ и ИБС

Анализ состояния системного иммунитета показал, что для сочетания ХОБЛ и ИБС характерна своеобразность функционирования клеточного звена иммунитета, моноцитарно-фагоцитарной и цитокиновой систем. Как видно из рисунка 3, в основной группе, по отношению к 1-й и 2-й группам сравнения, были достоверно ниже уровни лимфоцитов с фенотипом CD3+, CD4+, CD8+, а также CD25+ лимфоцитов, которые, по мнению ряда авторов, сдерживают аутоиммунную агрессию (P.M. Хаитов, 2006; A.A. Ярилин, А.Д. Донецкова, 2006). Одновременно отмечалось повышение CD72+ лимфоцитов, что наряду со снижением лимфоцитов с фенотипом CD8+ и CD25+ свидетельствовало об активации аутоиммунных механизмов у пациентов ХОБЛ сочетанной с ИБС. Также в основной группе выявлено

гных с индукцией апоптоза и ФНО-а). Относительное и абсолютное содержание натуральных киллеров (CD 16+ лимфоцитов) в основной группе было достоверно ниже, чем в 1-й и 2-й группах сравнения, что указывало на более значительные

нарушения резистентности и противоинфекционной защиты при данной сочетанной патологии. Дисбаланс

клеточного звена иммунитета при микст-патологии был более значимым. Так, ИРИ в основной группе составил 1,51±0,04 против 1,77±0,08 ед. (р<0,01) в 1-й группе сравнения и 1,96±0,03 ед. (р<0,001) во 2-й группе сравнения.

Выявленное в нашем исследовании увеличение в основной группе относительного и абсолютного количества CD72+лимфоцитов при низкой продукции ИЛ-4 указывало на более значительные нарушения и в гуморальном звене иммунитета при сочетанном течении ХОБЛ и ИБС.

Нарушения клеточного звена иммунитета у больных ХОБЛ сочетанной с ИБС ассоциировалось с атерогенезом, системным воспалением, длительностью ББИМ. Об этом свидетельствуют полученные отрицательные взаимосвязи между снижением относительного уровня CD3+, CD4+, CD8+ лимфоцитов и повышением коэффициента атерогенности, уровня фибриногена, длительностью ББИМ, а также прямая взаимосвязь указанных показателей и АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время).

При сочетанной патологии установлена своеобразность функционального состояния лимфоцитов. Так, в основной группе, наряду с достоверным увеличением количества розеток ЛСГ-1, уменьшением розеток ЛСГ-2, отмечалось существенное повышение количества розеток ЛСГ-3 как по отношению к здоровым лицам, так и по отношению к группам сравнения (табл. 6).

Установлено, что у больных ХОБЛ сочетанной с ИБС показатель ЛСГ-1 находился в прямой зависимости от уровня лейкоцитов (г=0,85; р<0,001), фибриногена (г=0,47; р<0,05) и ФНО-а (г=0,72;

существенное повышение лимфоцитов с фенотипом CD9S+ (молекул, связг

□ 1-я группа сравнения

□ 2-я группа сравнения В основная группа

Примечание: * - достоверные различия между показателями основной группы и 1-й группы сравнения (• - р<0,05; ** - р<0,01); # - достоверные различия между показателями основной группы и 2-й группы сравнения (# - р<0,05; Ш - р<0,01' <Ш- р<0.001)._

Рис. 3. Показатели клеточного звена иммунитета в группах больных.

р<0,001); показатель ЛСГ-2 был в прямой зависимости от уровней СБЗ+ (г=0,58; р<0,01) и С04+ (г=0,68; р<0,001) лимфоцитов и в обратной зависимости от уровня ФНО-а (г=-0,46; р<0,01). Показатель ЛСГ-3 имел обратную корреляционную связь с уровнем СБ8+ (г=-0,63; р<0,01) и прямую с уровнем ФНО-а (г= 0,54; р<0,01).

Таблица б

Показатели цитолейкограммы гранулоцитосвязывающих лимфоцитов в группах

больных н у здоровых лиц (М±ш)

Показатели здоровые лица (п=20) 1 -я группа сравнения (п=36) 2-я группа сравнения (п=30) основная группа (п=136) Pi Р2

СВЛ,% 60,96±0,57 53,51±0,55# 61,99±0,34 53,48±0,35# >0,05 <0,001

ЛСГ-1, % 23,94±2,18 36,26±3,26" 26,27±0,56 38,52±0,56# <0,05 <0,001

ЛСГ-2, % 14,25±0,86 9,47±1,15" 11,46±1,12* 6,34±1,02# <0,05 <0,01

ЛСГ-3, % 0,85±0,09 0,76±0,03 1,04 ±0,03 1,6б±0,04# <0,001 <0,001

Примечание: * # - достоверные различия между показателями 1-й, 2-й группами сравнения, основной группой и здоровыми лицами (* - р<0,05; *' - р<0,01; # - р<0,001); р, - уровень значимости различий между показателями основной группы 1-й группы сравнения; р3 - уровень значимости различий между показателями основной группы и 2-й группы сравнения.

Увеличение розеток ЛСГ-3 при сочетанной патологии можно объяснить тем, что при снижении содержания CD8+ лимфоцитов страдает супрессорная функция и, очевидно, не тормозится появление рецепторов на эффекторных клетках. Возможно, это связано с увеличением синтеза продукции цитокинов, способствующих формированию иммунного ответа против собственных антигенов, о чем косвенно свидетельствовала полученная взаимосвязь между ИЛ-8 и ЛСГ-3 (гг=0,44; р<0,05) и между ФНО-а и ЛСГ-3 (г= 0,52; рх0,01). Уменьшение розеток ЛСГ-2 объясняется тем% что вследствие интернализации или слущивания рецепторов снижается активность и способность лимфоцитов к розеткообразованию, вследствие чего увеличивается количество розеток, состоящих из 1 лимфоцита и 1 гранулоцита. Безусловно, в таком взаимодействии лимфоцитов с гранулоцитами остается много неясного, и изучение химической связи между данными клетками позволило бы расширить представление о механизмах розеткообразования.

Нами отмечена схожесть изменений показателей цитолейкограммы при атипичном и типичном вариантах стенокардии, что позволяет рекомендовать исследование антигеннезависимого аутологичного взаимодействия лимфоцитов и гранулоцитов in vitro в комплексное обследования больных ХОБЛ в качестве дополнительного теста для ранней диагностики атипичного течения ИБС с дальнейшей

целенаправленной верификацией диагноза.

Выявлено, что при сочетанной патологии в большей степени угнеталось макрофагально-

моноцитарное звено иммунитета (табл. 7).

Таблица 7

Показатели фагоцитарной системы в группах больных (М±ш)

Показатели 1-я груша сравнения (п=36) 2-я группа сравнения (п=30) основная группа (п=136) Pi Р2

ФАН, % 44,9±3,67# 67,4±1,55 41,4±3,18S >0,05 <0,001

ФЧ 4,67±0,42" 6,48±0,56 3,78±0,22# <0,05 <0,001

HCT споит., % 27,7 ± 0,28й 12,2± 0,18 24,2± 0,68# >0,05 <0,001

HCT стим., % 26,8 ± 0,98 31,2± 0,78»» 28,5± 0,78 >0,05 <0,05

ФР 1,68 ±0,18»» 2,44± 0,06 1,22± 0,04# <0,05 <0,001

Примечание: * - достоверные различия между 1-й, 2-й группами сравнения, основной группой и здоровыми лицами (* - р<0,01 ); § - р<0,001); р! - уровень значимости различий между показателями основной группы 1-й группы сравнения; рг - уровень значимости различий между показателями основной группы и 2-й группы сравнения.

Это, безусловно, способствует персистенцни инфекционного агента, вторичному угнетению фагоцитоза, дисбалансу в кислородзависимой антиинфекционной системе фагоцитов, развитию «порочного» круга хронизации воспаления, что затрудняет формирование системного иммунитета и усугубляет иммунодефицит.

Характерной особенностью функционирования цитокиновой системы при сочетанной патологией была чрезмерная активация противоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6,8) при сниженной продукции противоспалительного цитокина ИЛ-4. Так, уровень ФНО-а увеличился до 18,7± 2,41 пг/л; ИЛ-6 - до 27,4± 2,42 пг/л; ИЛ-8 - до 41,2±2,64 пг/л, концентрация ИЛ-4 составила 7,2±1,04 пг/л. Установленные изменения были существенными по сравнению с 1-й и 2-й группами сравнения.

С учетом имеющихся сведений о биологической роли ФНО-а, ИЛ-6, 8, играющих роль в инициации воспалительного ответа, их существенное повышение у пациентов основной группы свидетельствовало о более активном системном воспалении при ХОБЛ сочетанной с ИБС.

Цитокиновый индекс у пациентов ХОБЛ сочетанной с ИБС был в 1,9 раза выше, чем при изолированной ХОБЛ (р<0,01) и в 6,3 раза больше, чем при изолированной ИБС (р<0,001), что подтверждало более выраженный цитокиновый дисбаланс при микст-патологии. Известно, что это поддерживает хроническое воспаление, а также связанный с ним процесс апоптоза, что способствует формированию вторичного интерлейкин-зависимого иммунодефицита, атеросклероза и сердечнососудистых осложнений (Л.А.Шпагина и соавт., 2010; О.В. Милютина, Е.Н. Чичерина, 2009). По нашим данным, даже в период ремиссии у большинства пациентов сохранялся цитокиновый дисбаланс, что свидетельствовало о сохраняющемся персистирующем воспалении.

Установлена своеобразность состояния цитокиновой системы при различных фенотипах ХОБЛ. Так, при эмфизематозном фенотипе уровень ФНО-а был выше в 1,4 раза (р<0,05), ИЛ-б в 1,3 раза (р<0,05), содержание ИЛ-4 было ниже в 1,5 раза (р<0,01), вследствие этого цитокиновый индекс оказался выше в 1,6 раза (р<0,01).

Указанные особенности состояния маркеров системного воспаления у больных с эмфизематозным фенотипом ХОБЛ могут быть объяснены повышением активности провоспалительных цитокинов, которые активизируют апоптоз, миграцию нейтрофилов в легкие с освобождением протеаз, подавляют экспрессию эндотелиального фактора роста (УЕвЕ), трасформирующий фактор р! (ТОБ-рО, что уменьшает репаративные процессы в легочной ткани (К. Еккея е1 а1., 2007; С.А. Суркова и соавт., 2008; А.В. Аверьянов, 2009). В данной группе пациентов установлена отрицательная взаимосвязь ЖЕЛ с уровнем ИЛ-8 (г=-0,71; р<0,001), ОФВ, с содержанием ФНО-а (г=-0,44; р<0,01) и ИЛ-8 (г=-0,65; р<0,001). Уровень ИЛ-4 имел прямую взаимосвязь с ОФВ] (г=0,42; р<0,01).

Нами изучено влияние маркеров системного воспаления на частоту обострения ХОБЛ, для чего была сформирована когорта пациентов основной группы, имевших число обострений до 2-х и более раз в течение 12 месяцев наблюдения.

Полученные данные позволили разработать эффективный способ прогнозирования частого обострения ХОБЛ сочетанной с ИБС путем решения дискриминантного уравнения: Д=0,34х(СРБ)+0,51 х(ФНО-а)+0,218х(ИЛ-8)-(ИЛ-4).

Частое обострение ХОБЛ прогнозируется при Д больше граничного значения - 0,1 с вероятностью правильного прогноза 89,2%.

Артериальная ригидность и функциональное состояние сосудистого эндотелия при ХОБЛ

сочетанной с ИБС

Одной из причин сердечно-сосудистой дисфункции при ХОБЛ может быть повышенная ригидность сосудистой стенки, которая, согласно современным представлениям, является предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности. Однако состояние АР и ее прогностическое значение у больных ХОБЛ сочетанной с ИБС изучено недостаточно. По нашим данным, сосудистая ригидность, преимущественно артерий эластического типа, у пациентов с ассоциированной патологией была существенно выше, чем при изолированных ХОБЛ и ИБС.

Так, у пациентов основной группы в большей степени изменялась форма пульсовой волны, а именно пик обратной пульсовой волны наслаивался на пик прямой, что указывало на значительные нарушения демпфирующей сосудистой функции Р\УУ-аорта в основной группе была выше в 1,5 раза, чем в 1-й (р<0,01) и в 1,3 раза выше, чем во 2-й группах сравнения (р<0,01); правая/левая плече-лодыжечная скорость пульсовой волны (И/Ь-РШУ) изменялась аналогично (рис. 4), отмечалась тенденция к увеличению сердечно-плечевой скорости пульсовой волны (В-Р\УУ).

Р\УУ-аорта В-Р\УУ 11-Р\УУ

Примечание: * - достоверные различия между показателями основной группы и 1-й группы сравнения (* - р<0,0]),

# - достоверные различия между показателями основной группы и 2-й группы сравнения (# - р<0,05)._

Рис. 4. Каротидно-феморальная (Р\УУ-аорта), сердечно-плечевая (В-Р\УУ), правая/левая плече-лодыжечная (К/Ь-Р\УУ) скорость пульсовой волны в группах больных.

Индекс аугментации сонной артерии (С-А1) в основной группе составил 0,98±0,05 ед., индекс аугментации правой плечевой артерии (К-А1) - 1,06±0,03 ед., что было достоверно ниже, чем в 1-й и 2-й группах сравнения.

Отмечено, что патологическая РШУ-аорта (более 12 м/с) имелась у 60 (44,2%) больных основной группы, что было достоверно больше, чем в 1-й (р<0,001) и 2-й группах сравнения (р<0,001). Повышенная Р\УУ-аорта (от 10-12 м/с) выявлена у 72 (52,9%) больных основной группы, что было в 2,6 раза больше чем в 1-й группе сравнения (р<0,001). Важно отметить, что в основной группе у пациентов с патологической РШУ-аорта, по сравнению с больными с повышенной Р\УУ-аорта, в течение 12 месяцев наблюдения чаще развивались острые коронарные события. Так, общее число госпитализированных среди лиц с повышенной Р\УУ-аорта по поводу прогрессирующей стенокардии, инфаркта миокарда, жизнеугрожающих нарушений ритма было больше на 41,3% (р<0,001). При этом относительный риск развития кардиоваскулярных

осложнений у данных пациентов был выше в 4,2 раза.

Нами были изучены кардио-анкло-васкулярные индексы (CAVI), которые отражают истинную сосудистую жесткость: правый/левый сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (R/L-CAVI), правый/левый сердечно-коленный (R/L-kCAVI), а также правый/левый лодыжечно-плечевой индекс (R/L-ABI), что расширило представление о выраженности ремоделирования периферических артерий при сочетанной патологии. Согласно полученным данным, индексы R/L-CAVI и R/L-kCAVI в основной группе были существенно выше, чем в группах сравнения (рис. 5). Индекс R/L-ABI у пациентов ХОБЛ сочетанной с ИБС был ниже в 1,2 раза, чем у больных с изолированным течением ХОБЛ (р<0,05).

L-CAVX R-kCAVl L-kCAVI

Примечание: *- достоверные различия между основной группой и 1-й группой сравнения (* - р<0,05: ** - р<0,01), и - достоверные различия между основной группой и 2-й группой сравнения (# - р<0,05)

Рис. 5. Правый/левый сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (Я/К:ЛУГ) и правый/левый сердечно-коленный индекс (Н/Ь И-кСАУ!) в группах больных._

Данные проведенного исследования свидетельствуют о большей выраженности ремоделирования артериального сосудистого русла при ХОБЛ сочетанной с ИБС. Это согласовалось с достоверно большими значениями величины комплекса ТИМ общей сонной артерии в основной группе, по сравнению с 1-й (р<0,01) и 2-й (р<0,05) группах сравнения.

Патогенетическими механизмами, формирующими избыточную сосудистую жесткость у больных ХОБЛ с ИБС, являются вентиляционные нарушения, гипоксия, системное воспаление, оксидативный стресс, эндотелиальная дисфункция, липидные нарушения, табакокурение, о чем свидетельствуют выявленные тесные корреляционные взаимосвязи Р\УУ-аорта, 11-А1, 11-САЛа с ОФВ,. ЭаОг, ФНО-а, СРБ, коэффициентом атерогенности (КА), общим холестерин (ОХС), индексом пероксидации (ИП), анамнезом курения (АК). Наиболее значимыми из них явились: отрицательная корреляционная взаимосвязь Р\УУ-орта с ОФВ, (г=-0,58; р<0,01), с БаОг (г=-0,62; р<0,01), а также Я-А1 с ФНО-а (т=-0,48; р<0,01), с СРБ (г=-0,56; р<0,01) и с ИП (г=-0,46; р<0,01). Индекс сосудистой жесткости Я-САУ1 имел прямую корреляционную зависимость от АК (г=0,72; р<0,001), ОХС (1=0,56; р<0,01); ИП (г=0,69; р<0,001); КА (т=0,74; р<0,001) ФНО-а (г=0,41; р<0,01), СРБ (г=0,46; р<0,01).

Следует отметить, что повышение АР и изменение функционального состояния эндотелия сосудов у больных ХОБЛ сочетанной с ИБС являются взаимосвязанными процессами. Это подтверждается установленными тесными прямыми корреляционными взаимосвязями между РШУ-аорта, Я-А1, Я-САУ1 и приростом (Д% исх.) Дс на 4-й минуте пробы с НТГ, чувствительностью плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии (К). Наиболее значимыми из них явились: отрицательная корреляционная взаимосвязь И-А! и К (1=-0,749; р<0,001) и прямая взаимосвязь К и К-Р1У м/с (г=0,619; р<0,01), К-СА\Л (1=0,724;

р<0,001).

Нами установлена возможность прогнозирования повышения индекса сосудистой жесткости 11-САУ1, являющегося важнейшей характеристикой АР, у пациентов ХОБЛ с сочетанной с ИБС в течение 12 месяцев наблюдения путем решения данного дискриминантного уравнения:

Д=1,42х(ФНС)-а)+0,78х(СРБ)-0,534х(ИЛ-4).

Повышение индекса Я-САУ1 прогнозируется при Д больше граничного значения - 4,82 с вероятностью правильного прогноза 78,6%.

Выяснено, что у пациентов основной группы с эмфизематозным фенотипом ХОБЛ, по сравнению с бронхитическим, ригидность сосудистой стенки крупных артерий была значительно выше. Особенно это касалось таких параметров, как Р\УУ-аорта (соответственно: 13,8±1,25 и 9,02±1,12 м/с; р<0,01) и С-А1 (соответственно: 0,94±0,05 и 1,15±0,03 ед.; р<0,01), что сопровождалось увеличением частоты острых сердечно-сосудистых событий, которая, по нашим данным, составила 44,4%, против 11,1% у пациентов с бронхитическим фенотипом ХОБЛ (р<0,05).

С целью более углубленного изучения сосудистой ригидности у больных ХОБЛ сочетанной с ИБС были изучены варианты реакции Я-РШУ, Я-САУ1 на эндотелийнезависимый стимул (проба с НТГ). Установлено преобладание в основной группе пациентов с патологическим ответом К-РШУ и изменением Я-САУ1 на пробу с НТГ (рис. 6).

Примечание: * - достоверные различия между основной группой и 1-й группой сравнения (* - р<0,001); # - достоверные

различия между основной группой и%й группой сравнения (# -р<0,001).___

Рис. 6 Варианты реакции плече-лодыжечной СПВ (К-Р\УУ) и изменение индекса сосудистой жесткости Я-САУ1 на пробу с нитроглицерином у наблюдаемых больных.

Также было отмечено, что у больных основной группы число патологических реакций ПА на эндотелийзависимый (проба с реактивной гиперемией) и эндотелийнезависмимый стимулы (проба с НТГ) было больше, чем в 1-й группе сравнения, соответственно, в 1,3 раза (р<0,05) и в 2,2 раза (р<0,001).

Таким образом, при ХОБЛ, ассоциированной с ИБС, функциональное состояние эндотелия сосудов, нарушения упруго-эластических свойств артериальной сосудистой стенки магистральных и периферических артерий более выраженные, что не позволяет ей адекватно реагировать на предъявляемые воздействия и таким образом приводят к увеличению кардиоваскулярных осложнений при данной микст-патологии.

Особенности ремоделирования правых и левых отделов сердца при ХОБЛ сочетанной с ИБС

Установлено, что при совместном течении ХОБЛ и ИБС процессы сердечного ремоделирования были выражены в большей мере, чем при изолированных ХОБЛ и ИБС. Это согласовалось с высоко достоверными различиями величин правого и левого предсердий, конечно-диастолического и систолического размеров и объемов ЛЖ и ПЖ, толщины передней стенки ПЖ и толщины задней стенки ЛЖ между основной группой и 1-й и 2-й группами сравнения (рис. 7,8). Наряду с этим, гипертрофия ПЖ была выявлена у 60 (44,1%) больных основной группы, что было больше на 17,3%, чем в 1-й группе сравнения (р<0,05). Только при сочетанной патологии у 11 (8,1%) пациентов выявлена дилатация ПЖ, у 23 (16,9%) - гипертрофия ЛЖ, у 6 (4,4%) - дилатация ЛЖ

Повышение нагрузки на ПЖ в основной группе, сопровождалось существенным увеличением работы ПЖ, которая была выше, чем в 1-й группе сравнения в 1,3 раза (р<0,05). Значительно больше в основной группе, чем в 1-й группе сравнения, были индекс массы миокарда ЛЖ (р<0,01) и ОПСС (р<0,01).

3 1-я группа сравнения [12-я группа сравнения 3 основная группа

КДРПЖ КСРПЖ тпспж

□ 1-я группа сравнения

□ 2-я группа сравнения И основная группа

кдо ПЖ

Примечание: символом * обозначены достоверные различия между показателями между основной группы и 1-й группы сравнения (* - Р1<0,05), символом # обозначены достоверные различия между показателями основной группы и 2-й группы сравнения (# - р2<0,001)._

Рис. 7. Линейные и объемные показателей правых отделов сердца у больных ХОБЛ с ИБС.

6 5 4

Е 3 2 1 0

0 1-я группа сравнения Ш) 2-я группа сравнения 0 основная группа

ЛП КДР ЛЖ КСР ЛЖ тзс ЛЖ

И 1-я группа сравнения □ 2-я группа сравнения 5 основная группа

КДО ЛЖ

Примечание: символом * обозначены достоверные различия между показателями основной группы и 1-й группы сравнения (* -р<0,05), символом # обозначены достоверные различия между показателями основной группы и 2-й группы сравнения (# - п<0 05 «- р<0,05).____

Рис. 8. Линейные и объемные показатели левых отделов сердца у больных ХОБЛ с ИБС.

В основной группе были значительно выше, чем в 1-й группе сравнения, миокардиальный стресс ПЖ и ЛЖ (соответственно: на 40,4%; р<0,01 и 78,6%; р<0,001). По сравнению со 2-й группой сравнения миокардиальный стресс ПЖ был больше на 58,9% (р<0,001), ЛЖ - на 27,3% (р<0,05). Отмечалась

тенденция к увеличению индекса сферичности ЛЖ. Это указывает на значительное величение внутримиокардиального напряжения ПЖ и ЛЖ при сочетанной патологии, которое является важнейшим фактором, инициирующим активацию тканевых нейрогормональных систем и выработку эффекторов, воздействующих на структуру и функцию органов и тканей и . «запускающим» длительный процесс структурно-функционального ремоделирования сердца. Геометрическая адаптация ЛЖ в основной группе, по отношению к 1-й группе сравнения, была в 5,6 раза чаще представлена концентрическим ремоделированием (р<0,001) и концентрической гипертрофией ЛЖ (р<0,05). По отношению к 2-й группе сравнении изменения были схожими. Эксцентрическая гипертрофия была выявлена только у 5 (3,6%) больных основной группы.

В отличие от изолированно протекающих заболеваний, при сочетанной патологии у всех больных была выявлена диастолическая дисфункция (ДД) ПЖ и ЛЖ, преобладающим типом которой был I тип (тип замедленной релаксации - пик Е< пика А) у 119 (87,5%) и у 121 (89,7%) больных соответственно. Отмечалась тенденция к увеличению частоты встречаемости рестрикгивного (ограничительного) и «псевдонормального» типов ДД ПЖ и ЛЖ, что свидетельствовало о более сложной перестройке транстрикуспидального и трансмитрального кровотока при сочетанной патологии. Только у пациентов основной группы отмечалось снижение ФВ ПЖ (у 3,6% больных) и ФВ ЛЖ (у 4,4% больных). Известно, что диастолическая функция зависит от двух основных факторов: активного расслабления и пассивных диастолических свойств желудочка. Нарушения релаксации возникают на самых ранних стадиях, большинства сердечных заболеваний, когда систолическая функция ЛЖ еще остается сохраненной (Н.Ю. Григорьева, 2010).

У больных ХОБЛ сочетанной с ИБС преимущественным типом центральной гемодинамики был эукинетический (у 61,7% больных), в то время как у пациентов с изолированным течением ХОБЛ и ИБС -гиперкинетический. Отмечалась тенденция к увеличению частоты встречаемости гипокинетического типа гемодинамики (у 6,6% больных).

При сочетанной патологии выявлено существенное нарушение легочной гемодинамики. Так, в основной группе отмечено повышение уровня СрДЛА до 21,81±1,27 мм рт. ст., максимальной скорости кровотока в легочной артерии до 0,96±0,05 м/с, ОЛСС - до 328,4±12,3 дин-сск-см"5 . В 1-й группе сравнения данные показатели составили соответственно: 17,27±1,02 мм рт. ст. (р<0,01); 0,84±0,02 м/с (р<0,01); 258,9±11,4 дин-сек-см"^ (р<0,01). Легочная гипертензия имелась у 42,6% больных основной группы, в то время как в 1-й группе сравнения - у 23,2% пациентов (р<0,01). ХЛС в основной группе также диагностировалось существенно чаще, чем в 1-й группе сравнения (р<0,01).

На структурно-функциональное состояние правых и левых отделов сердца у больных ХОБЛ в сочетании с ИБС существенное влияние оказывала артериальная жесткость и нарушение ФВД. Об этом свидетельствовали тесные корреляционные взаимосвязи между Р\¥У-аорта, Я-САУ1, С-А1 и КДР ЛЖ, ТЗСЛЖ, ТП ПЖ, ИММЛЖ, Е/Амк. Уровень СрДЛА у данных пациентов имел прямую зависимость от Р\¥У-аорта (г=0,48; р<0,05); ]*-САУ1 (1=0,52; р<0,05) и обратную от ЖЕЛ (г=-0,38; р<0,05) и ОФВ, (1=-0,36; р<0,05).

Следовательно, при сочетанном течении ХОБЛ и ИБС происходит более сложная перестройка правых и левых отделов сердца, внутрисердечной, центральной гемодинамики, в большей степени

нарушается легочная гемодинамика, что является отражением отрицательного взаимовлияния коморбидной патологии на сердечно- сосудистую систему.

Эффективности различных медикаментозных и немедикаментозных методов лечения больных ХОБЛ сочетанной с ИБС на стационарном и амбулаторных этапах

Проблема поиска терапевтического подхода к больным с сочетанием ХОБЛ и ИБС с учетом основных патогенетических механизмов заболевания и их коррекции остается актуальной и на данный момент. Значимость изучения этой проблемы обусловлена и тем, что болезни органов дыхания в условиях Дальнего Востока характеризуются более тяжелым течением и торпидностью к лечению (В.А. Добрых и соавт., 2008; В.П. Колосов и соавт., 2010).

Нами была проанализирована динамика клинико-инструментальных и иммуно-биохимических показателей у 136 пациентов ХОБЛ сочетанной с ИБС на стационарном этапе и в течение 12 месячного наблюдения под влиянием различных методов лечения. Для решения данной цели были поставлены следующие задачи:

- оценить безопасность бронхолегочной системы у больных ХОБЛ в сочетании с ИБС при пролонгированном применении 01 кардиоселективного адреноблокатора III поколения небиволола;

- изучить противоспалительное действие статина IV поколения розувастатина при ХОБЛ;

- оценить эффективность электрофореза (ЭФ) с солевым осадком минеральной воды «Амурская-2» в составе комплексной терапии ХОБЛ сочетанной с ИБС, учитывая наличие в его составе эссенциальных микроэлементов (медь, цинк, марганец, никель и др.), которые, являются необходимой частью физиологического течения многих тканевых и внутриклеточных обменных процессов;

- разработать алгоритм проведения ЛГ при ХОБЛ сочетанной с ИБС и оценить эффективность ранней и длительной физической реабилитации на течение данной патологии.

Комплексное кпинико-инструментальное исследование больных проводили в период рандомизации (исходные данные), через 10-12 дней стационарного лечения (1-я конечная точка) и через 12 месяцев (2-я конечная точка). Анализировалась общая направленность и динамика основных респираторных (кашель, мокрота, одышка) и кардиальных (эпизоды стенокардии) жалоб, потребность в приеме НТГ, вентиляционная функция легких, структурно-функциональное состояние сердца, внутрисердечная и легочная гемодинамика, артериальная ригидность, активность системного воспаления, толерантность к физической нагрузке, а также оценивали клинический эффект от лечения (хороший, удовлетворительный, неудовлетворительный), частоту обострений ХОБЛ и ИБС и госпитализаций, летальные исходы от любых причин. Контроль и коррекция лечения проводилась 1 раз в месяц на амбулаторном этапе. До лечения выраженность основных клинико-инструментальных показателей во всех группах была практически одинаковой.

На стационарном этапе (второй этап) было выделено 4 группы больных ХОБЛ сочетанной с ИБС, которые в составе комплексной терапии получали: р, - кардиоселективный адреноблокатор небиволол в дозе от 1,25 до 5 мг под контролем АД и ЧСС (1-я группа); ингибитор ПМГ-КОА редуктазы четвертой генерации розувастатин 10 мг в сутки (2-я группа); электрофорез (ЭФ) с солевым осадком минеральной воды «Амурская-2» курсом 10-12 процедур, в среднем с 2,76±1,2 дня пребывания больного в стационаре

(3-я группа); лечебную гимнастику (ЛГ) по разработанной методике с 3-го дня пребывания в стационаре (4-я группа). Группу контроля составили 28 пациентов, получавших комплексное стандартное лечение.

В процессе лечения были установлены следующие различия.

Использование в комплексном лечении небиволола в 1-й группе больных ХОБЛ сочетанной с ИБС сопровождалось более существенным, чем в группе контроля, улучшением состояния сердечно-сосудистой системы. Отмечено, что у данных пациентов частота эпизодов стенокардии снизилась на 25,6% (р<0,01), потребность в НТГ на 25,7% (р<0,01), ЧСС на 8,9% (р<0,05) и показатель Д (%исх.) «миокард» на 12,24% (р<0,01). Тенденция к уменьшению исходных линейных, объемных показателей ЛЖ и ПЖ, ОПСС, ОЛСС, улучшению систолической и диастолической функции ПЖ и ЛЖ, легочной гемодинамики, снижению ригидности сосудистой стенки в 1-й группе была более выраженной, чем в группе контроля. Важно подчеркнуть, что включение небиволола в комплексную терапию больных ХОБЛ сочетанной с ИБС не сопровождались ухудшением бронхиальной проходимости. Так, показатели ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ, МОС75 у этих пациентов, в среднем в 1-й группе, не имели существенных отличий от группы контроля и составили 66,44±1,07% (р >0,05); 62,18±1,70% (р >0,05); 35,48±1,22% (р >0,05).

Включение розувастатина в комплексную терапию пациентов ХОБЛ сочетанной с ИБС (2-я группа) сопровождалось снижением активности системного воспаления. Так, в данной группе средние показатели СРБ оказались на 33,5% (р<0,01), ФИО на 25,2% (р<0,01) меньше, чем в группе контроля. Также уровень лейкоцитов в периферической крови и фибриногена в данных группах существенно отличались (р<0,05). При этом отмечено положительное влияние данного метода на легочную гемодинамику и АР. Так, в данной группе снизились уровень СрДЛА (на 4,4%), МСК ЛА (на 4,8%), Р\УУ-аорта (на 8,1%), индекс жесткости 11-САУ1 (на 8,1%) и повысился индекс Я-А1 (на 8,2%), хотя по сравнению с группой контроля и недостоверно.

У больных 3-й группы, терапия которых была дополнена ЭФ с солевым осадком минеральной воды «Амурская-2», отмечена существенная регрессия респираторных симптомов и улучшение показателей, характеризующих бронхиальную проходимость. По сравнению с группой контроля, в данной группе выраженность кашля была меньше на 21,3% (р<0,01), улучшилось отхождение мокроты на 22,5% (р<0,01), были выше значения ОФВ, на 8,1% (р<0,05) и ОФВ,/ФЖЕЛ на 9,2% (р<0,05). Улучшение состояния дыхательной системы у пациентов 3-й группы сопровождалось более заметным, чем в группе контроля, приростом Ба02(Д% 8,84±1,17%; р<0,05).

К завершению стационарного этапа лечения в группе больных, которые в комплексном лечении получали ЛГ (4-я группа), по сравнению с группой контроля были ниже выраженность кашля (1,24±0,09 баллов; р<0,05), улучшилось отхождение мокроты (1,34±0,06 балла; р<0,05), увеличились ОВФ, (68,79±1,06%; р<0,05), ОФВ./ФЖЕЛ (64,19±1,22%; р<0,05), МОС75 (37,65±1,10%; р<0,05). Прирост показателя 3а02 составил 9,04±1,26% (р<0,05), что оказалось выше, чем в группе контроля.

Улучшение клинической симптоматики, функционального состояния дыхательной и сердечнососудистой систем сопровождалось увеличением физической выносливости у всех пациентов, более существенным у пациентов, получавших в комплексном лечении ЛГ. Так, прирост 6М\\Т> в 4-й группе составил 11,25±1,48%, что оказалось существенно больше, чем в группе контроля (р<0,05).

Следует отметить, что несмотря на улучшение бронхиальной проходимости и снижение активности

системного воспаления, показатели ОФВь ОВФ/ФЖЕЛ и биомаркеры системного воспаления во всех группах больных уровня здоровых лиц после стационарного лечения не достигли, что свидетельствовало о необходимости продолжения лечения на амбулаторном этапе.

При оценке результатов лечения к моменту выписки (1-я конечная точка) установлено, что в группе контроля достоверно реже отмечался хороший эффект от лечения, в отличие от пациентов 1-й группы (х2=4,492; р<0,05), 2-й группы (х2=4,435; р<0,05), 3-й группы (х2=6,278; р<0,01) и 4-й группы (х2=4.109; р<0,05).

Таким образом, установлены преимущества комплексной терапии на стационарном этапе, дополненной небивололом, розувастатином, ЭФ с солевым осадком минеральной воды «Амурская-2», ранней физической реабилитацией, что позволяет рекомендовать ее продолжение на амбулаторном этапе.

Третий этап исследования был посвящен оценке эффективности данной терапии в анализируемых группах больных ХОБЛ сочетанной с ИБС на амбулаторном этапе в течение 12 месяцев, которую завершили 89 (65,4%) пациентов.

Пролонгированное использование небиволола в комплексном лечении больных ХОБЛ сочетанной с ИБС (1-я группа), по сравнению с группой контроля, сопровождалось выраженным уменьшением частоты эпизодов стенокардии, потребности в НТГ, ЧСС и одышки (рис. 9). При этом, показатель «миокард» был

Кроме того, в данной группе удалось снизить исходные значения СрДЛА (до 17,29±0,56 мм рт.ст.; р<0,05), МСК ЛА (до 0,87±0,03 м/с; р<0,05) и ОЛСС (до 272,8±14,3 дин-сек-см"^ р<0,05). Данные значения имели достоверные отличия от таковых в сравниваемой группе. В 1-й группе, по сравнению с группой контроля, существенно

улучшились структурно-

функциональные показатели правых и левых отделов сердца (КДО, КСО ЛЖ и ПЖ, Е/Атк, Е/Амк), а также значительно ниже было ОПСС (р<0,01).

Полученный результат лечения может быть обусловлен вазодилатирующим эффектом небиволола, что сопровождалось снижением жесткости крупных артерий, разгрузкой малого круга кровообращения, улучшением ФВ ПЖ, которая, по нашим данным, увеличилась на 6,6%. При этом в 1-й группе были ниже Р\УУ-аорта на 20,2% (р<0,05), К.-САУ1 на 17,7% (р<0,05) и выше индекс аугментации 11-А1 на 21,1% (р<0,05). Позитивное влияние небиволола на показатели АР объясняется его способностью модулировать синтез эндогенной окиси азота клетками эндотелия, что тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток и тем самым замедляет сосудистое ремоделирование.

Следует особенно отметить, что у больных 1-й группы длительный прием небиволола в составе

ниже на 46,9% (р<0,001).

□ группа контроля □ 1-я группа

стенокардии

Примечание: символ * - достоверные различия между показателями 1-й группы и группы контроля (* - р<0,05; **- р<0,001)

Рис. 9. Изменение клинических признаков в группах больных ХОБЛ с ИБС (в % от исходных величин) через 1 год наблюдения в зависимости от проведенной терапии._

комплексной терапии не ухудшал вентиляционные показатели. По нашим данным, у пациентов данн< группы даже отмечалась отчетливая тенденция к увеличению исходных ЖЕЛ, ОФВ1, ОФВ,/ФЖЕЛ, ч вероятно было связано с уменьшением венозного полнокровия и отека слизистой бронхов на фо: оптимизации лечения ИБС. Так, прирост ОВФ, составил 7,04±1,86%; ОФВ,/ЖЕЛ - 6,72±1,54%, МОС75 5,34±1,13%.

Улучшение клинико-функционального состояния пациентов 1-й группы сопровождалось бол заметным, чем в группе контроля, увеличением пройденной дистанции по тесту 6 МШЗ, котор увеличилась на 7,8% против 2,8% в группе контроля.

Длительное использование в комплексной терапии больных ХОБЛ сочетанной с ИБС розувастати] (2-я группа) привело к выраженному снижению всех изучаемых показателей системного воспаления. Та к завершению этапа исследования в данной группе, по сравнению с группой контроля, были ниже средн] уровень лейкоцитов на 14,6% (р<0,05), фибриногена на 14,2% (р<0,05), СРБ на 42,5% (р<0,01), ФНО-а ] 53,4% (р<0,001). На фоне снижение активности системного воспаления у пациентов существен! улучшалось клиническое течение заболевания, что характеризовалось значительным сниженш выраженности кашля (Д% 22,32±2,02; р<0,05), продукции мокроты (Д% 22,83±1,64; р<0,05), частот эпизодов стенокардии (Д% 56,52±4,72; р<0,01), потребности в приеме НТГ (Д % 54,24±3,26; р<0,0: Кроме того, в данной группе, в отличие от группы контроля, удалось достоверно повысить исход» значение ОФВ, ( до 69,14±1,28%; р<0,05) и ОФВ,/ФЖЕЛ (до 66,78±1,55%; р<0,05), МОС75 (36.32il.12i р<0,05).

Бьшо отмечено положительное влияние розувастатина на структурно-функциональное состоят сердца и легочную гемодинамику. Так, во 2-й группе, по сравнению с группой контроля, значителы повысился показатель Е/Амк (на 10,4%; р<0,05), а также отмечалась тенденция к увеличению показате. Е/Атк и снижению СрДЛА, МСК ЛА, ОЛСС.

Данные изменения обусловлены в том числе и улучшением состояния сосудистой стенки крупнь артерий, что позитивно влияло на легочную и внугрисердечную гемодинамику. Установлено, что в течеш 12-месячного наблюдения в данной группе произошло более существенное снижение, чем в груш контроля, Р\УУ-аорта ( на 15,9%; р<0,05), индекса сосудистой жесткости И-САУ1 (на 19,7%; р<0,01) повышение индекса аугментации К-А1 (на 21,08%; р<0,01). Это объясняется тем, что наряду гиполипидемическим действием, розувастатин оказывает противоспалительный эффект путем подавлен] маркеров воспаления (плейотропное свойство), в результате чего улучшается функция эндотели снижается уровень С-реактивного протеина, подавляется пролиферативная активность гладкомышечнь клеток артериального сосудистого русла.

К завершению этапа наблюдения у больных 2-й группы, по сравнению с группой контрол пройденная дистанция по тесту 6 МТО) увеличилась на 14,4% (р<0,05). Существенное повышен! физической выносливости во 2-й группе объясняется положительным влиянием розувастатина (угнетени на маркеры системного воспаления, в частности на ФНО-а, активация которого, согласно современнь: представлениям, играет важную роль в развитии дисфункции скелетных мышц, вследствие подавлен! продукции основного анаболического гормона - инсулиноподобного фактора роста I (ЮР-1) и акгивац! фактора транскрипции ОТ-кВ фА МсА^ег е1 а1., 2007). Полученные результаты свидетельствуют

целесообразности использования розувастатина в комплексной терапии больных ХОБЛ сочетанной с ИБС, с целью улучшения клинического течения ассоциированной патологии, замедления падения легочной функции, сердечно-сосудистого ремоделирования, улучшения гемодинамических параметров и повышения физической выносливости больных

Комплексное лечение пациентов ХОБЛ сочетанной с ИБС, в состав которого был включен ЭФ с солевым осадком минеральной воды «Амурская-2» (3-я группа), сопровождалось уменьшением преимущественно респираторных жалоб. Так, выраженность кашля (1,62±0,09 балла; р<0,01), продукция мокроты (1,42±0,12 баллов; р<0,01) были меньше, чем у пациентов группы контроля, отмечалась тенденция к уменьшению выраженности одышки. Прирост ОФВ, (6,68±2,01%), ОФВ,/ФЖЕЛ (6,14±1,70%), МОС75 (5,19±1,12) был несколько выше, чем в сравниваемой группе, хотя и недостоверно.

Данные изменения связаны с действием химических ингредиентов солевого осадка минеральной воды «Амурская-2» на активность воспалительного процесса Об этом свидетельствовало более выраженное снижение среднего уровня лейкоцитов (на 16,6%; р<0,05) и СРБ (на 22,6%; р<0,05). Существенных различий структурно-функциональных параметров ЛЖ и ПЖ, показателей легочной гемодинамики, АР между группами не выявлено.

При включении в состав комплексной медикаментозной терапии лечебной гимнастики по разработанной методике (4-я группа) у больных ХОБЛ сочетанной с ИБС отмечалась положительная динамика ряда клинико-инструментальных показателей. Установлено, что по сравнению с группой контроля, у данных больных были существенно меньше выраженность кашля (на 14,5%; р<0,05), частота эпизодов стенокардии (на 36,1%; р<0,01), потребность в НТГ ( на 27,5%; р<0,01), улучшилось отхождение мокроты (на 25,5%; р<0,01). В отличие от группы контроля, у пациентов 4-й группы удалось значительно увеличить исходные значения ОФВГОю 68,46±1,14%; р<0,05) и ОФВ1/ФЖЕЛ (до 65,76±1,34; р<0,05), а также улучшить структурно-функциональные показатели ЛЖ и ПЖ, легочную гемодинамику и некоторые показатели АР. Так, Р\УУ-аорта была ниже, чем в группе контроля на 11,4% (р<0,05), а также отмечалась тенденция к снижению индекса сосудистой жесткости Я-САУ1 и повышению индекса аугментации Эти изменения объясняются положительным влиянием ЛГ на дыхательную и сердечно-сосудистую системы, вследствие оптимизации паттерна тороко-абдоминальных движений, повышения выносливости респираторной мускулатуры, снижения динамической гиперинфляции и улучшением газообмена, вследствие чего изменяется кислотно-щелочное равновесие, увеличивается кислородная емкость крови, снижается скорость кровотока и улучшается сократительная способности сердца (М.А. Орлов, 2009; А.Г. Малявин и соавт., 2010).

Улучшение клинико-функционального состояния пациентов 4-й группы сопровождалось закономерным повышением их физической выносливости. Так, пройденная дистанция по тесту 6 МШ1Э после проведенного лечения в данной группе была на 26,2% больше, чем в группе контроля (р<0,05).

Через 12 месяцев наблюдения на фоне проведенной комплексной терапии улучшение самочувствия отмечали 41,1% больных контрольной группы, в то время как у пациентов остальных групп данный показатель достигал 80%.

При анализе особенностей течения ХОБЛ сочетанной с ИБС в течение 12 месяцев было установлено, что обострение ХОБЛ в группе контроля отмечалось значительно чаще (2,18±0,24 раза), чем

в 1-й (1,64±0,12 раза; р<0,05), 2-й (1,26±0,20 раза; р<0,01), 3-й (1,28±0,18 раза; р<0,01) и 4-й (1,38±0,22 раза; р<0,05) группах. Число госпитализаций по этому поводу было также больше в группе контроля.

Таким образом, результаты проведенного 12-месячного наблюдения и реабилитации пациентов с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС показали, что последовательное обучение больных в ХОБЛ-школе, целенаправленная комплексная медикаментозная терапия, дополненная небивололом, розувастатином и немедикаментозными методами, приводит к лучшему контролю за симптомами данной коморбидной патологии, положительно влияет на ФВД, гемодинамику, а также замедляет процессы сердечнососудистого ремоделирования и повышает физическую выносливость у данной категории больных.

ВЫВОДЫ

1. Сочетание ХОБЛ и ИБС утяжеляет клиническое течение ХОБЛ и модифицирует проявление стабильной стенокардии, что характеризуется увеличением продолжительности типичного ангинозного приступа (в 1,6 раза), нетипичной его локализацией (в 2,4 раза) и иррадиацией (в 5,6 раза), частым атипичным течением стенокардии (у 61,1% больных) и сопровождается более значительным нарушением бронхиальной проходимости: по сравнению с изолированной ХОБЛ ОФВ1 ниже на 10,8%, ОВФ1/ФЖЕЛ на 10,9%, МОС75 на 21,3%.

2. Сочетание ХОБЛ и ИБС усиливает дисфункцию миокарда ЛЖ, что сопровождается увеличением относительного риска ББИМ (в 6,6 раза), которая взаимосвязана с АР, системным воспалением, гипоксемией и ассоциируется с более высокой частотой острых сердечно-сосудистых событий у данных больных (в 64,5% случаях).

3. Совместное течение ХОБЛ и ИБС сопровождается своеобразным нарушением системного иммунитета, проявляющимся в значительном угнетении хелперно-индукторного, макрофагально-моноцитарного звеньев иммунитета, существенной активации провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6,8), снижением продукции ИЛ-4 и включением аутоиммунных механизмов.

4. Сочетание ХОБЛ и ИБС усиливает процессы ремоделирования артериальной стенки и эндотелиальную сосудистую дисфункцию, выражающиеся в высокой частоте патологических ответов плече-лодыжечной СПВ, индекса сосудистой жесткости Я-САЧЛ и ПА на эндотелийстимулирующие пробы, а также патологической каротидно-феморальной СПВ, которая увеличивает относительный риск развития острых коронарных событий в 4,2 раза. Сосудистое ремоделирование у данных больных ассоциируется с системным воспалением, оксидативным стрессом, гипоксемией.

5. Структурно-функциональные изменения сердца при сочетанной патологии преимущественно направлены в сторону гипертрофии ПЖ, концентрического ремоделирования ЛЖ, развития ДД ЛЖ (в 86,7% случаях) и ПЖ (случаях в 89,7% с) по I типу и сопровождаются ростом частоты развития ДД ПЖ и ЛЖ по «псевдонормальному» и рестриктивному типу, концентрической и эксцентрической гипертрофии ЛЖ. Процессы сердечного ремоделирования, нарушение легочной гемодинамики тесно связаны с АР.

6. Применение небиволола у больных ХОБЛ сочетанной с ИБС в составе комплексной терапии не ухудшает бронхиальную проходимость, существенно замедляет процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, значительно улучшает легочную гемодинамику, обеспечивает лучший контроль за течением данной ассоциированной патологии и повышает толерантность больных к физической нагрузке.

7. Включение в состав комплексной терапии больных ХОБЛ сочетанной с ИБС розувастатина обеспечивает выраженное снижение активности системного воспаления, что сопровождается значительным улучшением клинического течения данной патологии, снижением АР, оказывает положительное влияние

на ФВД, структурно-функционального состояния сердца, легочную гемодинамику и существенно повышает толерантность больных к физической нагрузке.

8. Использование в составе комплексной медикаментозной терапии пациентов ХОБЛ сочетанной с ИБС ЭФ с солевым осадком минеральной воды «Амурская-2» на стационарном и амбулаторном этапах оказывает положительное воздействие на респираторные симптомы, существенно снижает активность воспалительного процесса, повышает вентиляционную функцию легких и толерантность больных к физической нагрузке, а также значительно уменьшает частоту обострения ХОБЛ.

9. Ранняя физическая реабилитация и ее продолжение на стационарном этапе значительно улучшает функциональные показатели бронхолегочной системы и клиническое течение ХОБЛ в сочетании с ИБС, повышает толерантность больных к физической нагрузке.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оптимизации ранней диагностики атипичного течения стенокардии при ХОБЛ в алгоритм обследования больных необходимо включать анкету, в основе которой лежит анализ эквивалентов стенокардии и исследование цитолейкограммы розеткообразующих лимфоцитов. В основе методики лежит «Способ диагностики стенокардии атипичного и типичного течения при хронической обструктивной болезни легких» (Патент РФ № 2414847, 2011). Достоинством данного метода является его простота и экономичность.

2. С учетом высокой частоты встречаемости ББИМ при совместном течении ХОБЛ и ИБС, которая ассоциируется с высоким риском развития острой сердечно-сосудистой патологии, рекомендуется обязательное включение холтеровского мониторирования в обследование данной категории больных. В качестве дополнительного объективного критерия прогнозирования ББИМ рекомендуется использование дискриминантного уравнения: Д= 2х(ФНО-а) - 2,5х(ИЛ-4), где ФНО-а - фактор некроза опухоли, ИЛ-4 -интерлейкин 4, Д - дискриминантная функция, граничное значение которой 8,96. При Д меньше 8,96 диагностируется болевая форма ишемии миокарда, а при Д равной или больше граничного значения прогнозируется ББИМ. Вероятность правильной классификации составляет 89,2%.

3. Для мониторинга эффективности лечения и физической реабилитации больных ХОБЛ с ИБС, рекомендуется использовать ДК ЭКГ в покое и при физической нагрузке, путем анализа показателя «миокард» и цветовой гаммы «квазиэпикарда».

4. Для объективной оценки функционального состояния сосудистого эндотелия в обследование больных с сочетанной патологией рекомендуется включение исследование ПА с эндотелийнезависимым и эндотелийзависимым стимулами, которые позволяющие выявить пациентов с патологическим ответом ПА, которые должны быть включены в группу высокого сердечно-сосудистого риска.

5. Определение параметров АР магистральных артерий (каротидно-феморальной, плече-лодыжечной СПВ, плече-лодыжечного индекса (ABI), индекса сосудистой жесткости CAVI, аугментации аорты и плечевой артерии у больных ХОБЛ сочетанной с ИБС рекомендуется к использованию в повседневной врачебной практике для контроля за качеством лечения и целенаправленной профилактики кардиоваскулярных осложнений у данного контингента больных.

6. Для выявления пациентов ХОБЛ с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений рекомендуется при исследовании АР использовать тест с НТГ, который существенно дополняет традиционное сфигмографическое исследование. Значение AR-CAVI, AR-PWV в диапазоне от 5-10% и

менее 5% характеризует патологический вариант изменения, что является значительным фактором увеличения кардиоваскулярных осложнений.

7. Для прогнозирования повышения индекса сосудистой жесткости Я-САУ1, который является важнейшей характеристой АР, возможно использование дискримантного уравнения с учетом показателей системного воспаления: Д=1,42х(ФНО-а)+0,78х(СРБ)-0,534х(ИЛ-4). Повышение индекса Я-САУ1 прогнозируется при Д больше граничного значения - 4,82.

8. Для прогнозирования частого обострения ХОБЛ при сочетанной патологии в течение 12-месячного рекомендуется использование дискриминантного уравнения:

Д=0,34х(СРБ)+0,51х(ФНО)+0,218х(ИЛ-8)-(ИЛ-4), где СРБ - С-реактивный белок, ФНО-а - фактор некроза опухоли, ИЛ-8 - интерлейкин 8, ИЛ-4 - интерлейкин 4, Д - дискриминантная функция, граничное значение которой 0,1. При Д равной или больше граничного значения прогнозируется частое обострение ХОБЛ. Для оптимизации диагностики обострения ХОБЛ необходимо использовать «Способ уточняющей диагностики ХОБЛ», в основе которого лежит анализ цитолейкограммы розеткообразующих лимфоцитов (Патент РФ №2428696,2011).

9. В комплексное пролонгированное лечение больных ХОБЛ в сочетании с ИБС рекомендуется включать кардиоселекгивный ргадреноблокатор 1П поколения небиволол, что позволяет значительно улучшить клиническое течение заболевания, структурно-функциональное состояние правых и левых отделов сердца, легочную динамику и повысить толерантность больных к физической нагрузке без отрицательного влияния препарата на функциональное состояние бронхо-легочной системы.

10. С целью подавления активности системного воспаления, снижения артериальной жесткости при ХОБЛ сочетанной с ИБС в комплексное длительное лечение больных целесообразно назначать ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы розувастатин, что способствует улучшению внутрисердечной, легочной гемодинамики, обеспечивает лучший контроль над течением заболевания и значительно повышает толерантность больных к физической нагрузке.

11. Для повышения эффективности стационарного и амбулаторного этапов лечения пациентов ХОБЛ сочетанной с ИБС рекомендуется использовать ЭФ с солевым осадком минеральной воды «Амурская-2» (Патент РФ №2372948, 2009), что оказывает выраженное влияние на большинство респираторных симптомов, ФВД, улучшает толерантность больных к физической нагрузке и обеспечивает значительное снижение частоты обострения ХОБЛ при ее совместном течении с ИБС.

12. Целесообразно включение в состав комплексной терапии больных ХОБЛ сочетанной с ИБС ранней физической реабилитации с ее продолжением на амбулаторном этапе, что сопровождается значительным улучшением клинического течения, замедлением процессов сердечно-сосудистого ремоделирования, падения легочной функции, повышением толерантности пациентов к физической нагрузке. Раннюю физическую реабилитацию больных с сочетанной патологией рекомендуется проводить с учетом разработанного алгоритма, в основе которого лежит балльная оценка клинических и ЭКГ показателей.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Павленко В.И., Круглякова Л.В., Коротич О.П., Сулима М.В. Влияние антропогенных и климатических факторов на заболеваемость органов дыхания И Сборник: Вопросы формирования здоровья и патологии человека на Севере. - Якутск, 2002. - С. 86-88.

2. Павленко В.И., Павлова Г.В. Роль розеткообразующих лимфоцитов в диагностике хронических болезней легких II Современные аспекты диагностики, лечения и профилактики заболеваний человека: Юбилейный

сборник трудов к 50-летию Амурской государственной медицинской академии. - Благовещенск, 2002. -С.229-301.

3. Pavlenko V.I., Pavlova G.V. Risk Factors as the Basis for the Formation of Chronic Obstructive Lung Disease // The Eleventh International Symposium of the Japan-Russia Medical Exchange. -Niigata, 2004. - P.332.

4. Павленко В.И., Павлова Г.В., Назаренко E.B. Анализ клинической эффективности антиаритмических препаратов у больных с нарушениями сердечного ритма // Тезисы XI Российского Национального конгресса «Человек и лекарство»: - Москва, 2004. — С. 154.

5. Павленко В.И., Сидорова О.М., Фроленко Е.Н. Антиаритмическая терапия мерцательной аритмии // Сборник «Актуальные проблемы диагностики и лечения внутренних болезней». - Благовещенск, 2004. -С.59.

6. Pavlenko V.I., Strunina Yu.Z. Clinical efficiency of ndothelium 1 preparations in treatment of chronic ndothelium disease of lungs // The XII Symposium of the Russia-Japan Medical Exchange. Krasnoyrsk. 2005. -

P.587

7. Pavlenko V.I., Strunina Yu.Z., Starkov A.N., Sidorov O.M. The choice of empirical therapy in infections exacerbation of COPD // Russia and China international pharmaceutical. - Forum ABSTRACTS, Russia.-Blagoveshchensk, 2005. - P. 181.

8. Павленко В.И., Струнина Ю.3„ Решетникова Л.К.. Эффективность эмоксипина в коррекции иммунологических нарушений при хронической обструктивной болезни легких // Тезисы Международной конференции «Иммунитет и болезни: от теории к практике». - Москва, 2005. - Р.252.

9. Павленко В.И., Сидорова О.М., Карпова Л.А., Несповитая М.Г. Результаты внедрения в медицинскую практику генерика симвостатина- симло при лечении стабильной стенокардии // Материалы научно-практической конференции терапевтов, посвященной 50-летию кафедры госпитальной терапии АГМА «Превентивные и информационные технологии, методы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов». - Благовещенск, 2006. - С.243.

10. Павленко В.И., Вохминцева И.В. Особенности диастолической дисфункции левого желудочка у больных хронической обструктивной болезнью легких // Материалы II съезда врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока. - Благовещенск, 2007. - С. 109-110.

11. Павленко В.И. Хроническая обструктивная болезнь легких и кардиальная патология // Материалы II съезда врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока. - Благовещенск, 2007. - С.106-108.

12. Pavlenko V.I., Pavlova G.V., Karpova L.A., Agoshkova S.V. Peculiarities of cardiac pathology in chronic obstructive lung disease. // Book of Abstract, Commemorating 15 years of Russia-Japan Medical Exchange under the guidance of Japan-Russia Medical Exchange Foundation (1992-2007). Blagoveshchensk, 2007. - C.81-82.

13. Павленко В.И., Струнина Ю.З., Вертинская H.B. Взаимосвязь иммунных нарушений с системой оксиданты-антиоксиданты у больных ХОБЛ // Российский иммунологический журнал. - 2008. - Т.2(11), № 2-3. - С.278.

14. Павленко В.И. Клинико-иммунологическая эффективность вакцинации пациентов ХОБЛ ассоциированной с ИБС // Российский иммунологический журнал. -2008. - Т. 2 (11), № 2-3. - С.339.

15. Павленко В.И. Взаимосвязь клинических и электорокардиографических признаков стенокардии у больных ХОБЛ//Дальневосточный медицинский журнал. -2008. - № 1,- С. 19-21.

16. Pavlenko V.I. Clinical efficiency statin generics in complex treatment of ischemic illness heart // The 5 th-Sino-Russia Forum of Biomedical and Pharmaceutical Science 2008. - Harbin-China, 2008 - P.253-254.

17. Pavlenko V.I., Naryshkina S.V., Strunina Yu.Z. Hemodinamics peculiarities of ndothelium function in patients with cronic obstructive pulmonary disease // The S41 Sino-Russia Forum of Biomedical and Pharmaceutical Science 2008,- Harbin-China, 2008 - P.250-251.

18. Павленко В.И. Значение клинико-анамнестических и функциональных данных для ранней диагностики кардиальной патологии при хронической обструктивной болезни легких // Х1П Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сборник трудов конгресса. - Екатеринбург, 2008. - С. 120.

19. Павленко В.И. Значимость отказа от курения в профилактике иммунологических нарушений при хронической обструктивной болезни легких // Медицина и Качество жизни. - Москва, 2008. - № 4. - С.31.

20. Павленко В.И. Нарушение сердечного ритма и проводимости у больных с сочетанной кардиореспираторной патологией // III Национальный конгресс терапевтов: сборник материалов. - Москва, 2008.

21. Павленко В.И. Особенности проявления и диагностики стабильной стенокардии у больных хронической обструктивной болезнью легких // 2-я межрегиональная конференция «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике»: материалы конференции. - Иркутск, 2008. - С.72-73.

22. Павленко В.И. Роль гипоксемии в формировании иммунологической недостаточности при

хронической обструктивной болезни легких // Международный журнал по иммунореабилитации. -2009.-T.il, № 1. - С. 39.

23. Павленко В.И., Нарышкина C.B. Клинико-функциональная характеристика больных ишемической болезнью сердца сочетанной с хронической обструктивной болезнью легких // межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы кардиологии»: Материалы конференции,-Благовещенск, 2009. - С.38-39.

24. Павленко В.И., Налимова Г.С., Вдовина О.Б. Эффективность комбинированной небулайзерной терапии в комплексном лечении сочетанной кардиореспираторной патологии // XVI Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство»: сборник материалов конгресса (тезисы докладов). - Москва, 2009. - С.208.

25. Павленко В.И., Карпова ДА., Долгова И.А. Влияние пропафенона на функцию внешнего дыхания у больных с сочетанной патологией // XVI Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство»: сборник материалов конгресса (тезисы докладов). - Москва, 2009. - С. 208.

26. Павленко В.И., Нарышкина C.B. Динамика эктопической активности миокарда на фоне терапии препаратом аторис у больных хронической обструктивной болезнью легких // XVI Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство»: сборник материалов конгресса (тезисы докладов). — Москва, 2009. - С.391 -392.

27. Павленко В.И. Особенности гемограммы и газового состава крови у больных ХОБЛ в зависимости от индекса курильщика и степени тяжести // XIX Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сборник трудов конгресса. - Москва, 2009. - С.393.

28. Павленко В.И., Макарова Г.А. Цитокиновый профиль у больных с сочетанной кардиореспираторной патологией // XIX Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сборник трудов конгресса. -Москва, 2009. - С.390-391.

29. Павленко В.И. Особенности функционального состояния сердца у больных с сочетанной кардиопульмональной патологией по данным дисперсионного картирования электрокардиограммы // IV Национальный конгресс терапевтов (XX съезд российских терапевтов): сборник материалов. - Москва,

2009. - С.190-191.

30. Pavlenko V.l., Naryshkina S.V. Clinical functional efficiency statin generics in complex treatment of infringements of the intimate rhythm in patients with chronic obstructive pulmonary disease // The 6th Russia-China Pharmaceutical Forum. Modern problems of pharmacology pharmacognosies and pharmaceuties (abstract). -Blagoveshensk, 2009.-P.148-150.

31. Павленко В.И. Состояние клеточного и гуморального иммунитета при хронической обструктивной болезни легких с безболевой ишемией миокард // X Международный конгресс «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» посвященного 100-летию со дня рождения академика АМНА А.Д. Адо: сборник трудов. - Казань, 2009. - С.337.

32. Павленко В.И. Оптимизация и оценка клинико-функциональной эффективности ранней комплексной программы медицинской реабилитации больных с сочетанной кардиопульмональной патологией на стационарном этапе//Дальневосточный медицинский журнал.-2010. - № 1.-С.16-19.

33. Павленко В.И. Роль цитокинов в формировании- иммунологической недостаточности у больных хронической обструктивной болезнью легких // Международный журнал по иммунореабилитации, -

2010. - Т. 12, № 2. - С. 116.

34. Павленко В.И., Нарышкина C.B. Эффективность немедикаментозного лечения в комплексной программе реабилитации больных хронической обструктивной болезнью легких II Дальневосточный медицинский журнал.-2010. - № 3. - С.81-84.

35. Павленко В.И., Нарышкина C.B. Дополнительные неинвазивные критерии ранней диагностики артериосклероза у больных ХОБЛ // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2010. - Выпуск 37. -С.33-36.

36. Павленко В.И., Нарышкина C.B.. Ригидность периферических артерий у больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании и без сочетания с ишемической болезнью легких II Профилактическая и клиническая медицина.-2010. - Спец. выпуск. — С.226-228.

37. Павленко В.И.. Нарышкина C.B. Структурно-функциональное состояние левого желудочка у больных с сочетанной кардиопульмональной патологией // Сибирский медицинский журнал. -2010. — т.24, № 2, выпуск 2. - С. 74-78.

38. Павленко В.И., Долгова И.А., Кострикова Л.И. Частота, структура, осложнения и исход острого коронарного синдрома // Вестник Амурской областной клинической больницы. - Благовещенск, 2010. -№ 38. - С.24-27.

39. Павленко В.И. Оценка антиаритмической эффективности препарата Аторис в комплексном лечении

нарушения сердечного ритма у больных хронической обструктивной болезнью легких на стационарном этапе // Кардиоваскулярная терапия и профилактика: материалы Всероссийской конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2010». - Москва, 2010 -прил. 1. -С.35.

40. Pavlenko V.l., Natyshkina S.V. The endothelium Sensiviti to Shear Stress in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. // The 201 China, Japan and Korea international Conference for TCM and the 7lh Sino-Russia Biomedical Forum. - Harbin, China. Sep. 2010.-P. 134.

41. Pavlenko V.l., Naryshkina S.V. The influence of Citoktines on kinetics of Rosella Formed limphocetes in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. // The г"1 China, Japan and Korea international Conference for TCM and the 7 Sino-Russia Biomedical Forum.-Harbin, China. Sep. 2010.-P.135.

42. Павленко В.И. Оценка клинико-экономической эффективности терапии обострения хронической обструктивной болезни легких у курящих // XVII Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство»: тезисы докладов. - Москва, 2010. - С.535-536.

43. Павленко В.И. Частота и структура сердечно-сосудистых событий у больных хронической обструктивной болезнью легких с наличием и отсутствием безболевой ишемии миокарда // V Национальный конгресс терапевтов: сборник материалов. - Москва, 2010. - С. 190-191.

44. Павленко В.И., Нарышкина C.B. Сердечно-лодыжечный сосудистый индекс как новый маркер артериосклероза у больных хронической обструктивной болезнью легких // V Национальный конгресс терапевтов: сборник материалов. - Москва, 2010. - С. 180.

45. Павленко В.И., Нарышкина C.B. Клинико-функциональная эффективность и безопасность природных факторов в комплексном лечении больных хронической обструктивной болезнью легких на стационарном этапе // XX Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сборник трудов конгресса - Москва. 2010. — С.272-273.

46. Павленко В.И., Нарышкина C.B. Физические факторы в реабилитации больных с сочетанными заболеваниями сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем на стационарном этапе // Вопросы Курортологии физиотерапии и лечебной физкультуры.-2011. -№ 2.-С.7-И

47. Павленко В.И., Нарышкина C.B. Иммунные сдвиги у больных с сочетанной кардиопульмонапьной патологией//Аллергология и иммунология.-2011.-Т. 12,№ 1. -С.69.

48. Павленко В.И. Дополнительные, критерии диагностики ишемической болезни сердца у больных хронической обструктивной болезнью.легких// Аллергология и иммунология.-2011. -Т.12,№ 1. -С.69.

49. Павленко В.И. Взаимосвязь биомаркеров системного воспаления с показателями артериальной ригидности при хронической обструктивной болезни легких в сочетании с ишемической болезнью сердца // Медицинская иммунология. - 2011. - Т. 13, № 45. - С.496.

50. Павленко В.И., Нарышкина C.B. Функциональное состояние розеткообразующих лимфоцитов и цитокиновая активность у больных хронической обструктивной болезнью легких // Вестник Российского университета дружбы народов. - Москва: Серия «Медицина».-2011.-№ 4.. С.68-70.

51. Павленко В.И. Клиническое значение определения сердечно-сосудистого лодыжечного индекса у больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с ишемической болезнью сердца // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2011. - Выпуск 40. - С.56-58.

52. Павленко В.И. Некоторые особенности струиурно-функционального состояния правых отделов сердца и легочной гемодинамики при совместном течении хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2011 - Выпуск 42 -С.22-28.

53. Павленко В.И., Нарышкина C.B. Особенности электрофизиологического состояния сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких сочетанной с ишемической болезнью сердца по данным дисперсионного картирования электрокардиограммы. Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Некоронарогенные поражения миокарда» (г. Чита 28 октября 2011г.) // Забайкальский медицинский журнал. - Специальный выпуск. - 2011. - С.68-69.

54. Pavlenko V.l., Naryshkina S.V. Interconnection of the arterial rigidity and the of oxidant-antioxidant system in combined cardiac pulmonary patology // The в"1 Russia-China Pharmaceutical Forum «Modem problems of nanopharmacology» ABSTRACT. Blagoveshchensk Sep. -2011. -P. 76-77.

55. Павленко В.И., Нарышкина C.B. Ассоциация артериальной ригидности с функциональным состоянием сосудистого эндотелия при хронической обструктивной болезни легких сочетанной с ишемической болезнью сердца // XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сборник трудов конгресса — Уфа, 2011. — С.24-25.

56. Павленко В.И. Качество жизни больных при совместном течении хронической обструктивной болезни

легких и ишемической болезни сердца // VI Национальный конгресс терапевтов: сборник материалов. -Москва, 2011.-С.162-163.

57. Павленко В.И. Динамика показателя «миокард» в ходе функционального тестирования у больных хронической обструктавной болезнью легких сочетанной с ишемической болезнью сердца // XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сборник трудов конгресса. - Уфа, 2011. - С.23-24.

58. Павленко В.И., Нарышкина C.B. Особенности проявления безболевой ишемии миокарда у больных хронической обструктавной болезнью легки // Кардиология. - 2012.-Т.52, № 2,- С.36-40.

59. Павленко В.И., Нарышкина C.B. Клинико-функциональное течение хронической обструктавной болезни легких, ассоциированной с ишемической болезнью сердца на фоне комплексной терапии с применением небиволола // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2012. - Выпуск 43. - С.35-40.

60. Павленко В.И., Нарышкина C.B. Скорость распространения пульсовой волны у больных с сочетанной патологией//Профилактическая медицина.-2012. -Т.15,№ 1.-С.74-75.

61. Павленко В.И., Нарышкина C.B. Особенности состояния системы оксиданты-антиоксиданты при хронической обструктивной болезни легких сочетанной с ишемической болезнью сердца // Профилактическая медицина.-2012. -Т.15, № 1.-С.75.

62. Павленко В.И., Нарышкина C.B., Макарова Г.А. Роль иммуновоспалительных механизмов в формировании безболевой ишемии миокарда при коморбидном течении хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца // Современные методы диагностики и лечения аллергических заболеваний, иммунопатологических состояний и бронхиальной астмы: сборник тезисов областной научно-практической конференции. - Благовещенск, 2012. - С.55-59.

63. Павленко В.И. Особенности состояния артериальной ригидности при сочетанной кардиопульмональной патологии с гетерогенными фенотипами хронической обструктивной болезни легких // Всероссийский научно-образовательный форум «Кардиология 2012»: материалы форума. - Москва, 2012. - С. 122.

64. Павленко В.И., Нарышкина C.B., В.П. Колосов. Клинико-функциональное течение хронической обструктивной болезни легких в сочетании с ишемической болезнью сердца на фоне комплексной терапии с применением крестора // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. — 2012. — Выпуск 45. - С.30-3-1.

65. Колосов В.П., В.И. Павленко. Прогнозирование частоты обострения хронической обструктивной болезни легких сочетанной с ишемической болезнью сердца // Бюллетень физиологии и патологии дыхания.-2012.-Выпуск45.-С. 35-37.

66. Pavlenko V.l., Naryshkina S.V., Dolgova I.A. Effectiveness and safety of nebivolol in complex therapy of chronic obstructive pulmonary disease combined with ischemic heart disease // The 9th Sino-Russia Biomedical Forum. - Harbin, China. Sep. - 2012. - P.57-58.

ПАТЕНТЫ

1. Павленко В.И., Ушаков В.Ф. Способ дифференциальной диагностики хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы // Патент России №2178176, 2002; патентообладатель ГБОУ ВПО «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социальной защиты России.

2. Павленко В.И. Способ лечения хронической обструктивной болезни легких // Патент России №2372948, 2009; патентообладатель ГБОУ ВПО «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социальной защиты России.

3. Павленко В.И.. Способ ранней диагностики стенокардии напряжения типичного и атипичного течения при хронической обструктивной болезни легких // Патент России №2414847, 2011; патентообладатель ГБОУ ВПО «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социальной защиты России.

4. Павленко В.И. Способ уточняющей диагностики обострения хронической обструктивной болезни легких // Патент России №2428696, 2011; патентообладатель ГБОУ ВПО «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социальной защиты России.

Список основных сокращений и условных обозначений

АР артериальная ригидность

ББИМ безболевая ишемия миокарда

ДКЭКГ дисперсионное картирование ЭКГ

ДДПЖ диастолическая дисфункция правого желудочка

ДДЛЖ диастолическая дисфункция левого желудочка

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИЛ интерлейкин

КА коэффициент атерогенности

кдо конечно- систолический объем

КДР конечно-систолический размер

КСО конечно-диастолический объем

КСР конечно-диастолиеский размер

лж левый желудочек

ЛСГ-1 1 лимфоцит и 1 гранулоцит

ЛСГ-2 1 лимфоцит и 2 гранулоцита

ЛСГ-3 1 лимфоцит и 3 гранулоцита

нтг нитроглицерин

ОФВ| объем форсированного выдоха за 1 секунду

опсс Общее периферическое сопротивление

пж правый желудочек

ПА плечевая артерия

CD кластер дифференцировки лимфоцитов

СМ ЭКГ суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру

спв скорость пульсовой волны (pulse wave velocity - PWV)

СрДЛА среднее давление в легочной артерии

ФВД функция внешнего дыхания

ФНО-а фактор некроза опухоли-альфа

ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких

ЭФ электрофорез

ЭхоКГ эхокардиография

Sa02 сатурация кислорода крови

6MWD тест с 6-ти минутной ходьбой

R/L-PWV правая/левая плече-лодыжечная скорость пульсовой волны

PWV-аорта каротидно-феморальная скорость пульсовой волны

RA ABI правый/левый лодыжечно-штечевой индекс

R-AI индекс аугментации правой плечевой артерии

C-AI индекс аугментации аорты

CAVI cardio-ankle vascular index- кардио-анкло васкулярный индекс

R/L CAVI правый/левый сердечно-лодыжечный сосудистый индекс

R/L- kCAVI правый/левый сердечно-коленный индекс

GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

pO, парциальное напряжение кислорода артериализированной крови

Лицензия ЛР № 040326 от 19 декабря 1997 г. Сдано в печать 20.09.12 г. Формат 60\84 '/,6. Бл-мага офсетная. Отпечатано на дуплнкаторе. Усл. псч. л. 2,5. Уч.-нэд. л. 2,5. Т|траж 100 экз.

Издательство Благовешснского государственного nejaron пес ко го университета. Типография Благовешснского гос. пед. хтлгесрсктета. 675000, Амурская обл., г. Благовещенск, ул. Ленина, 104

Актуальность проблемы

В современном обществе хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), наряду с сердечно- сосудистыми заболеваниями (ССЗ), сахарным диабетом, составляет ведущую группу социально значимых хронических заболеваний и является одной из важнейших медико-социальных проблем пульмонологии (Пульмонология. Национальное руководство, 2009; С.Н. Авдеев, 2011; С.И. Овчаренко 2011; А.Г. Чучалин, 2011; В. Lamprecht et al., 2011; R. Laniado-Laborin et al., 2011). По неутешительному прогнозу ВОЗ, ХОБЛ к 2020г. будет занимать 5 место по заболеваемости и 3 место в структуре смертности среди болезней, пропустив вперед только ишемическую болезнь сердца (ИБС), цереброваскулярные заболевания, несчастные случаи и депрессии (GOLD, 2011; D.M. Mannino, A.S. Buist, 2007). Основными причинами столь пессимистического прогноза являются: хроническое течение заболевания с прогрессирующей бронхообструкцией, поздняя манифестация симптомов, отсутствие эффективных методов лечения, способных остановить болезнь и наличие, как правило, множественной сочетанной патологии, которая, в одних случаях, может быть патогенетически связана с легочным заболеванием, а в других, расценивается как коморбидность (А.Г. Чучалин, 2008; С.Н. Авдеев, 2008; В.А. Невзорова, Д.А. Бархатова, 2008; А.Б. Клестер, 2009; Е.И. Шмелев, 2010; В.В. Архипов, 2010; С.А. Киреев, 2010; N. Thakur, 2010; Г.П. Арутюнов, 2011; Ю.В. Квасникова, 2011; Л.И. Дворецкий, 2012).

В настоящее время проблема коморбидности ХОБЛ и ССЗ приобретает исключительную актуальность. Крупные эпидемиологические исследования продемонстрировали, что ведущей причиной летальности больных ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения является не только дыхательная недостаточность, как традиционно было принято считать, но и ССЗ (М. Fabbri et al., 2008; M.D. Eisner et al., 2010). Согласно данным популяционных исследований, у больных ХОБЛ риск сердечно-сосудистой смертности повышен в 2-3 раза и составляет приблизительно 50% от общего количества смертельных случаев (Population-Based Study, 2005; J. Feary, N. Barnetes, 2009; O.O. Desalu et al., 2009; R.A. Rabinovich, W. MacNee, 2011).

Данные отечественной литературы свидетельствует о высокой частоте сочетаний ХОБЛ и ИБС: от 47,5% среди больных ХОБЛ до 61,7% среди больных с ИБС, а летальность при их сочетании составляет более 50% (H.A. Кароли, А.П. Ребров, 2008; A.M. Шилов и соавт. 2009; О.Ф. Тарасенко и соавт., 2009).

В современной литературе сочетание ХОБЛ и ИБС рассматривается как с позиции простого сочетания болезней вследствие влияния общих факторов риска (курения, урбанизации, низкой физической активности, старения популяции, генетической предрасположенности), так и с точки зрения формирования ИБС при ХОБЛ как результата системного воспаления (С.Н. Авдеев, Г.Е. Баймакова, 2008; Н.В. Багишева, 2009; В.В. Косарев, С.А. Бабанов, 2010; F. Gardio-Rigo, 2010; Х.Г. Амиджанова, Б.А Кауров, 2011; 7Mackay, М. Eriksen, 2011). Предполагается, что усиление локального воспаления в бронхах, легочной паренхиме и сосудах оказывает системное воздействие и способствует прогрессированию ХОБЛ, развитию атеросклероза и сердечной патологии у данных пациентов (О.В. Милютина, E.H. Чичерина, 2009; Т.А. Бродская и соавт., 2009; P.J. Barnes, B.R Celli, 2009; Л.А. Шпагина и соавт. 2010; D.B. Price, D.B. et.al. 2010; R.C. Jones, С.А. Rabbat, 2011). Существует ряд предположений о взаимосвязи кардиоваскулярной патологии и ХОБЛ, в основе которой лежат гипоксемия, эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, цитокиновый дисбаланс, избыточная сосудистая жесткость (Н.Ю. Григорьева и соавт., 2009; Т.А. Бродская, 2009; N. Thakur et al., 2010; М.А. Макарова, С.Н. Авдеев, 2011; С.К. Соодаева, 2012). Между тем природа этих взаимосвязей при коморбидном течении ХОБЛ и ИБС не детализирована.

Известно, что при ХОБЛ складываются предрасполагающие условия для повышения ригидности сосудистой стенки, которая согласно современным представлениям, является независимым предиктором общей и сердечнососудистой смертности (А.Я. Орлова, 2010; Е.А. Собко и соавт., 2011; К. Shirai et al., 2011; S Horinaka et al., 2011; H.A. Кароли, А.П. Ребров 2012; Э.Н. Оттева и соавт., 2012). В то же время исследования, посвященные изучению механических свойств крупных артерий при коморбидной ХОБЛ и ИБС, единичные (В.А. Невзорова и соавт., 2010), а сведений по изучению истинной сосудистой жесткости при данной патологии сочетанной патологии практически нет. В литературе все чаще приводятся данные об особенностях сердечного ремоделирования при ХОБЛ сочетанной с ИБС, между тем эти сведения разноречивы и дискутабельны (Е.Б. Клестер 2009; И.Л. Горелик и соавт., 2010; Н.Ю. Григорьева, 2010; A.M. Сумин, О.Г. Архипова, 2012).

Согласно современным представлениям, большое значение в возникновении и прогрессировании ХОБЛ и повреждении сосудистой стенки при атеросклерозе придается нарушению функционирования клеточного звена иммунитета, фагоцитарной и цитокиновой систем (В. Barcely et al., 2008; О.О. Воронкова, 2009; М.В. Антонюк, Е.В. Хмелева, 2009; Г.В. Лисаченко и соавт., 2010; R. Amany et al., 2010; А.А. Некрасов, 2011). Однако эти исследования преимущественно касаются изолированного течения ХОБЛ и ИБС, в то время как при сочетанной патологии они носят фрагментарный характер и не позволяют представить системное представление о характере иммунных нарушений и их связи с клиническими проявлениями коморбидного заболевания. В литературе отсутствуют данные о механизме взаимодействия лимфоцитов с гранулоцитами при сочетании ХОБЛ с ИБС, не выяснено диагностическое значение такого взаимодействия.

Весьма актуальной остается ранняя диагностика ИБС у больных ХОБЛ, которая затруднена из-за схожести ряда симптомов, малой диагностической информативности рутинной электрокардиограммы (ЭКГ), а также особенностей клинических проявлений, когда одно заболевание оставляет в «тени» другое (А.Г. Чучалин, 2008; Л.Б. Лазебник, 2008; В.И. Бакшеев, 2010; З.Р. Айсанов, 2011).

В настоящее время достигнуты определенные успехи в лечении ХОБЛ и

ИБС, однако при их сочетанном течении в использовании стандартной терапии возникают трудности. Предметом дискуссии остается вопрос о назначении (3-адреноблокаторов у больных ХОБЛ (С.И. Овчаренко и соавт., 2008; R. Dal Negro, 2009; Д.А. Кадаева и соавт., 2010; А.А. Котляров и соавт., 2011). Наряду с этим отсутствуют данные о пролонгированном контроле за бронхо-легочной системой и течением ХОБЛ у пациентов с ИБС, пролеченными современными поколениями (3-адреноблокаторов.

Эффективная противоспалительная терапия при ХОБЛ в настоящее время отсутствует. В связи с этим перспективным является возможность применения для патогенетической терапии данных пациентов препаратов группы статинов с учетом их способности влиять на системное воспаление. В единичных исследованиях продемонстрировано, что терапия статинами ассоциируется с улучшением выживаемости при ХОБЛ (K.I. Paraskevas et al., 2007; V. Soyseth et al., 2007; S. Yanda et al., 2009). Однако работ, посвященных изучению влияния статинов на системное воспаление при коморбидном течении ХОБЛ и ИБС и длительному контролю за течением данной патологии, нет.

Весьма актуальным остается вопрос легочной реабилитации пациентов ХОБЛ, которая, согласно современным представлениям, является «золотым стандартом» лечения данной категории больных (ATS/ERS, 2006; Национальное руководство по пульмонологии, 2009; GOLD, 2011). В то же время предметом дискуссии является целесообразность ранней активизации двигательного режима при ХОБЛ. Особую актуальность данная проблема приобретает у пациентов с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС. Кроме того, в настоящее время отсутствуют стандарты физической реабилитации пациентов с данной ассоциированной патологией.

Медикаментозные методы воздействия на основные патогенетические механизмы ХОБЛ и ИБС обладают различной эффективностью, но не всегда с их помощью удается достичь желаемого эффекта. В связи с этим возрастает роль использования в комплексном лечении данной категории пациентов немедикаментозных методов лечения, в частности физиолечения, в том числе с использованием местных природных факторов, применение которых не требует дополнительной акклиматизации и существенных экономических затрат. Тем не менее, вопросы физиолечения пациентов с коморбидным течением ХОБЛ и ИБС на раннем этапе остаются малоизученными.

Таким образом, данные литературы убедительно свидетельствуют о том, что сочетание ХОБЛ и ИБС имеют очень высокую распространенность, однако основные причины, механизмы возникновения и взаимоотягощения данной патологии, клинико-функциональные особенности течения, исходы, диагностические и лечебные подходы требуют дальнейшего изучения.

Цель исследования

Изучить клинико-функциональные особенности ХОБЛ сочетанной с ИБС, механизмы их взаимоотягощения для оптимизации диагностики, прогнозирования течения и лечения больных с данной коморбидной патологией.

Задачи исследования

1. На основании комплексного клинико-инструментального и иммуно-биохимического исследования изучить клинические и функциональные особенности сочетанного течения ХОБЛ и ИБС.

2. Изучить состояние клеточного звена иммунитета, фагоцитарной и цитокиновой систем в сыворотке крови, биомаркеров системного воспаления, а также антигеннезависимое аутологичное взаимодействие лимфоцитов с гранулоцитами in vitro во взаимосвязи с клинико-функциональными особенностями течения ХОБЛ сочетанной с ИБС.

3. Оценить артериальную ригидность (АР) при сочетанном течении ХОБЛ и ИБС во взаимосвязи с сосудистой реактивностью, структурно-функциональными параметрами сердца, легочной гемодинамикой, показателями системного воспаления и оксидативного стресса, а также изучить варианты реакции плече-лодыжечной скорости пульсовой волны (PWV), плечевой артерии (ПА) и изменения сердечно-лодыжечного сосудистого индекса жесткости (CAVI) на эндотелийстимулированные пробы.

4. Выявить наиболее информативные тесты ранней диагностики ИБС при ХОБЛ и разработать комплекс диагностических и прогностических критериев течения данной сочетанной патологии.

5. Оценить клинико-функциональную эффективность краткосрочной и длительной комплексной терапии больных ХОБЛ сочетанной с ИБС, дополненной Pi-кардиоселективным адреноблокатором III поколения небивололом и ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы четвертой генерации розувастатином и изучить влияние данной терапии на эхокардиографические признаки сердечного ремоделирования, легочную гемодинамику, артериальную ригидность, частоту обострения коморбидного заболевания и толерантность больных к физической нагрузке.

6. Изучить целесообразность использования в комплексном медикаментозном лечении больных ХОБЛ сочетанной с ИБС электрофореза (ЭФ) с солевым осадком минеральной воды «Амурская-2» и оценить влияние данного метода лечения на клинико-функциональное течение коморбидной патологии, частоту обострения, толерантность больных к физической нагрузке.

7. Разработать алгоритм проведения лечебной гимнастики (ЛГ) больных ХОБЛ сочетанной с ИБС на раннем этапе и оценить клинико-функциональную эффективность физической реабилитации в комплексной медикаментозной терапии больных с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС на стационарном и амбулаторных этапах.

Научная новизна исследования

Впервые на основании комплексного клинико-функционального и иммуно-биохимического исследований изучены особенности совместного течения ХОБЛ и ИБС и определены механизмы их взаимоотягощения. Установлено, что для данной сочетанной патологии характерна более высокая частота обострения ХОБЛ и ИБС. Доказано, что сопутствующая ИБС ухудшает все респираторные симптомы и функцию внешнего дыхания (ФВД) при ХОБЛ по показателям ЖЕЛ, ОВФь ОВФ,/ФЖЕЛ, MOC25.50.75, а ХОБЛ модифицирует клиническое течение ИБС, что сопровождается высокой частотой встречаемости атипичного течения стенокардии (в 61,1% случаях), увеличением частоты, длительности типичного ангинозного приступа, нетипичной его локализацией и иррадиацией. Признаки XJIC встречаются чаще на 11,5%.

Выяснено, что коморбидное течение ХОБЛ и ИБС повышает в 6,6 раза относительный риск формирования безболевой ишемии миокарда (ББИМ). Впервые при сочетанной патологии установлена высокая ассоциация ББИМ с развитием острых сердечно-сосудистых событий - прогрессирующей стенокардии и жизнеугрожающих нарушений ритма (в 64,5% случаях). Определено, что при ХОБЛ сочетанной с ИБС длительность ББИМ ассоциируется с выраженностью гипоксемии, повышением коэффициента атерогенности, сердечно-лодыжечного сосудистого индекса жесткости (CAVI), продукции фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), снижением уровня интерлейкина 4 (ИЛ-4) и ОФВь

Впервые показана значимость цитолейкограммы гранулоцитосвязывающих лимфоцитов в диагностике атипичного течения ИБС при ХОБЛ и обострения ХОБЛ при ее сочетании с ИБС на основании установленного сходства содержания розеток, состоящих из 1 лимфоцита и 1 гранулоцита (ЛСГ-1), 1 лимфоцита и 2-х гранулоцитов (ЛСГ-2), 1 лимфоцита и 3-х гранулоцитов (ЛСГ-3), при типичном и атипичном течении ИБС, а также увеличения содержания ЛСГ-1 и снижения содержания ЛСГ-2 при обострении ХОБЛ.

Доказано, что с целью экспресс-оценки функционального состояния миокарда и контроля лечения в комплексное обследование больных с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС целесообразно включать дисперсионное картирование электрокардиограммы (ДК ЭКГ) в покое и при физической нагрузке с оценкой интегрального показателя «миокард» и цветовой гаммы «квазиэпикарда».

Получены новые сведения о состоянии клеточного звена иммунитета, макрофагально-моноцитарной и цитокиновой систем в сыворотке крови при ХОБЛ с ИБС. Установлено, что при их совместном течении развивается более глубокий дисбаланс в иммунной системе с развитием комбинированного иммунодефицита (клеточного, фагоцитарного, интерлейкин-зависимого) и активацией аутоиммунных механизмов. Установлено, что у пациентов с эмфизематозным типом ХОБЛ и ББИМ цитокиновый дисбаланс выражен в большей степени за счет существенного повышения продукции ФНО-а, ИЛ-6 и снижения уровня ИЛ-4. Определено, что нарушения клеточного звена иммунитета и цитокиновой системы ассоциируются с выраженностью воспаления, атерогенеза и ББИМ. Установлена возможность прогнозирования ББИМ при сочетанной патологии путем оценки уровня ФНО-а и ИЛ- 4.

Впервые доказана возможность прогнозирования частого обострения ХОБЛ при ее сочетанном течении с ИБС путем оценки биомаркеров системного воспаления (СРБ, ФНО-а, ИЛ-8) и противовоспалительного цитокина - ИЛ-4 в сыворотке крови.

Исследована АР у больных ХОБЛ ассоциированной с ИБС. При этом показано, что коморбидная патология является существенным фактором, формирующим избыточную АР магистральных и периферических артерий, что сопровождается увеличением каротидно-феморальной скорости пульсовой волны (PWV-аорта), PWV, CAVI, сердечно-коленного индекса жесткости (kCAVI) лодыжечно-плечевого индекса жесткости (ABI), снижением индекса аугментации аорты (C-AI) и плече-лодыжечной артерии (R-AI). Определено, что при сочетанном течении ХОБЛ и ИБС нарастает частота встречаемости пациентов с повышенной и патологической PWV-аорта, которая увеличивает абсолютный риск развития острых коронарных событий в 4,2 раза. Установлено, что при эмфизематозном фенотипе ХОБЛ при ее сочетании с ИБС ригидность аорты и крупных артерий значительно выше, что увеличивает частоту развития острых сердечно-сосудистых событий на 33,3%.

Для более точной оценки сосудистой ригидности применена проба с нитроглицерином (НТГ), что дает возможность более точной оценки упругоэластических свойств крупных артерий у больных с коморбидным течением ХОБЛ и ИБС. Разработаны критерии оценки вариантов реакции показателей правой плече-лодыжечной СПВ (11-Р,\\^У) и изменения правого сердечно-лодыжечного сосудистого индекса жесткости (Я-САУ1) в ходе функционального тестирования. Определено, что при сочетанной патологии увеличивается частота встречаемости патологического варианта реакции Я-РХУУ (в 92,8% случаях) и изменения Ы-САУ1 (в 94,6% случаях) на пробу с НТГ.

Впервые при ХОБЛ ассоциированной с ИБС, изучено функциональное состояние эндотелия ПА, которое характеризуется более существенными изменениями, о чем свидетельствует нарастание частоты встречаемости патологических вариантов реакции ПА на эндотелийзависимый и эндотелийнезависимый стимулы.

Доказано, что при ХОБЛ сочетанной с ИБС повышение АР ассоциируется с выраженностью гипоксемии, системного воспаления, оксидативного дисбаланса, общего холестерина, нарушением вазорегулирующей функции эндотелия и чувствительности ПА к напряжению сдвига на эндотелии, ограничением бронхиальной проходимости (ОФВ]), анамнезом курения. Установлена возможность прогнозирования повышения индекса сосудистой жесткости Я-САУ1, являющегося важнейшей характеристикой АР, путем оценки уровней ФНО-а, СРБ, ИЛ-4.

Показано, что при совместном течении ХОБЛ и ИБС чаще выявляются гипертрофия правого желудочка (на 17,3%) и легочная гипертензия (в 1,8 раза), концентрическое ремоделирование миокарда левого желудочка (в 31,6% случаях), увеличивается частота встречаемости дилатации правого и левого желудочков (ПЖ и ЛЖ), концентрической и эксцентрической гипертрофии миокарда ЛЖ. Установлено, что при данной микст-патологии у всех больных развивается диастолическая дисфункция (ДД) ПЖ и ЛЖ, преимущественно по I типу (тип замедленной релаксации), нарастает частота встречаемости рестриктивного, «псевдонормального» типов ДД ПЖ и ЛЖ, систолической дисфункции ПЖ и ЛЖ, а также гипокинетического типа центральной гемодинамики. Определено, что процессы структурно-функционального ремоделирования ПЖ и ЛЖ, ухудшение легочной гемодинамики тесно связаны с показателями АР и бронхиальной проходимости.

Доказано, что длительное применение небиволола (в течение 1 года) в составе комплексной терапии не ухудшает показатели, характеризующие бронхиальную проходимость при ХОБЛ, приводит к лучшему контролю за симптомами заболевания, существенно улучшает легочную гемодинамику, приостанавливает процессы сердечно-сосудистого ремоделирования и повышает толерантность больных к физической нагрузке.

Впервые продемонстрировано, что длительный прием розувастатина (в течение 1 года) в сочетании с комплексной терапией существенно снижает активность показателей системного воспаления, АР, оказывает положительное влияние на бронхиальную проходимость, внутрисердечную, легочную гемодинамику, замедляет сердечно-сосудистое ремоделирование, существенно повышает толерантность пациентов к физической нагрузке и снижает частоту обострения ХОБЛ при ее сочетании с ИБС.

Показано, что совместное применение в комплексной медикаментозной терапии ЭФ с солевым осадком минеральной воды «Амурская-2» у пациентов ХОБЛ сочетанной с ИБС способствует более быстрой регрессии большинства респираторных симптомов, положительно влияет на клиническое течение ИБС, бронхиальную проходимость, толерантность больных к физической нагрузке и существенно уменьшает количество обострений ХОБЛ.

Доказано, что включение в состав комплексной медикаментозной терапии пациентов ХОБЛ сочетанной с ИБС ранней физической реабилитации по разработанной методике и ее продолжение на амбулаторном этапе значительно улучшает клинико-функциональное течение заболевания, повышает толерантность пациентов к физической нагрузке, оказывает положительное влияние на АР.

Теоретическая и практическая значимость работы

В исследовании раскрыты клинико-функциональные и иммуно-биохимические особенности течения ХОБЛ сочетанной с ИБС. Высокая частота встречаемости атипичного течения ИБС, модификация типичного ангинозного приступа, утяжеление респираторных симптомов, более выраженные гипоксемия, оксидативный стресс, электрофизиологическое и сердечно-сосудистое ремоделирование, нарушения ФВД, клеточного звена иммунитета, фагоцитарной и цитокиновой систем, а также существенное снижение толерантности к физической нагрузке и качества жизни определяют целесообразность комплексного обследования и лечения данной категории больных с учетом патогенетических механизмов формирования и прогрессирования данной коморбидной патологии.

Разработана и апробирована анкета раннего выявления у пациентов ХОБЛ атипичного течения ИБС, предложен способ диагностики атипичного течения стенокардии при ее сочетании с ХОБЛ и обострения ХОБЛ, в основе которых лежит оценка показателей цитолейкограммы гранулоцитосвязывающих лимфоцитов. Разработан и апробирован алгоритм проведения ЛГ у пациентов с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС, основанный на балльной оценке клинических и электрокардиографических данных.

Предложены и апробированы методы прогнозирования ББИМ, частоты обострения ХОБЛ, повышения индекса сосудистой жесткости К-САУ1, основанные на оценке показателей системного воспаления (ФНО-а, СРБ, ИЛ-8) и ИЛ-4. Определены предикторы риска ББИМ у больных ХОБЛ, которые необходимо учитывать в целях профилактики острых сердечно-сосудистых событий.

Установлено, что у больных ХОБЛ сочетанной с ИБС имеется более выраженный комбинированный иммунодефицит (клеточный, фагоцитарный, интерлейкин-зависимый) с активацией аутоиммунных механизмов и ассоциация показателей клеточного иммунитета (СОЗ+, С04+, С08+ лимфоцитов) с выраженностью воспалительного процесса, атерогенеза, ББИМ, что необходимо учитывать для проведения своевременной коррекции выявленных нарушений в целях профилактики кардиоваскулярных осложнений и обострения ХОБЛ при ее совместном течении с ИБС.

Выявленное частое развитие ББИМ, которая ассоциируется с высокой частотой жизнеугрожающих нарушений ритма и риском кардиоваскулярных осложнений, морфо-функциональных расстройств сердца и легочной гипертензии при ХОБЛ сочетанной с ИБС является обоснованием для проведения суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру и эхокардиографического исследования (ЭхоКГ) с определением структурно-функционального состояния сердца, типов ремоделирования ЛЖ, легочной и центральной гемодинамики. Мониторинг показателя «миокард» и цветовой гаммы «квазиэпикарда» при ДК ЭКГ целесообразно использовать для контроля проводимой терапии, в том числе и физической реабилитации у данного контингента больных.

Продемонстрирована необходимость комплексного изучения упруго-эластических свойств сосудистой стенки магистральных и периферических артерий с изучением их механических свойств, истинной сосудистой жесткости, функционального состояния эндотелия ПА и проведения функциональных тестов (проба с реактивной гиперемий и с НТГ) в целях профилактики острых сердечно-сосудистых событий у больных ХОБЛ. Выявленные взаимосвязи между показателями АР с выраженностью сосудистой эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса, системного воспаления и гипоксемии позволили разработать критерии прогноза течения ХОБЛ и методы профилактики кардиоваскулярных осложнений.

Обоснована целесообразность длительного применения (в течение 12 месяцев) (Зркардиоселективного адреноблокатора III поколения небиволола в составе комплексного лечения пациентов ХОБЛ сочетанной с ИБС, что позволяет существенно улучшить контроль за симптомами коморбидного заболевания, позитивно влиять на легочную, внутрисердечную гемодинамику, процессы сердечно-сосудистого ремоделирования и повысить толерантность больных к физической нагрузке. При этом данная терапия не оказывала существенного отрицательного влияния на функциональные показатели бронхолегочной системы.

Установлен противовоспалительный эффект ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы четвертой генерации розувастатина на показатели системного воспаления, что определяет целесообразность назначения данного препарата для патогенетической терапии больных ХОБЛ, что существенно улучшает клиническое течение сочетанной патологии, снижает АР крупных артерий, положительно влияет на бронхиальную проходимость, легочную, внутрисердечную гемодинамику и значительно повышает толерантность больных к физической нагрузке.

Разработаны и апробированы экономически доступные и эффективные немедикаментозные методы восстановительного лечения, включающие раннюю физическую реабилитацию, ЭФ с солевым осадком минеральной воды «Амурская-2», что позволяет значительно улучшить контроль за клинико-функциональным течением заболевания, снизить частоту обострения ХОБЛ и ИБС.

Материалы диссертации используются в учебном процессе (в лекциях и на практических занятиях) при подготовке студентов на кафедре факультетской терапии и кафедре пульмонологии ФПК ГБОУ ВПО Амурская ГМА Минздравсоцразвития России.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Коморбидное течение ХОБЛ и ИБС характеризуется увеличением частоты обострения заболевания, ухудшением респираторных симптомов и бронхиальной проходимости, модификацией типичного ангинозного приступа, высокой встречаемостью атипичного течения стенокардии (у 61,1% больных) и эпизодов ББИМ (у 55,9% больных), которая ассоциируется с высокой частотой кардиоваскулярных осложнений (в 64,5% случаях).

2. При сочетанной ХОБЛ и ИБС изменения системного иммунитета характеризуются значительным угнетением хелперно-индукторного, макрофагально-моноцитарного звеньев иммунитета, выраженной активацией провоспалительных цитокинов, снижением продукции интерлейкина 4, включением аутоиммунных механизмов и нарушением функционального состояния лимфоцитов. Интегральная оценка показателей цитокинового статуса (ФНО-а, ИЛ-4,6,8) системного воспаления и гранулоцитосвязывающих лимфоцитов (ЛСГ-1, ЛСГ-2, ЛСГ-3) позволяет улучшить диагностику атипично протекающей стенокардии, прогнозирование ББИМ и частоты обострения ХОБЛ.

3. Совместное течение ХОБЛ и ИБС характеризуется более выраженным сосудистым ремоделированием и эндотелиальной дисфункцией, увеличением частоты встречаемости патологического ответа плече-лодыжечной СПВ и изменения индекса сосудистой жесткости Я-САУ1 и плечевой артерии на эндотелийстимулирующие пробы. Избыточная АР ассоциируется с выраженностью сосудистой эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса, системного воспаления, гипоксемии и является неблагоприятным прогностическим фактором кардиоваскулярных осложнений у больных ХОБЛ.

4. Применение в течение 12 месяцев кардиоселективного адреноблокатора III поколения небиволола в комплексном лечении больных ХОБЛ с сопутствующей ИБС не ухудшает бронхиальную проходимость, существенно улучшает структурно-функциональные показатели правых и левых отделов сердца и легочную гемодинамику, увеличивает толерантность пациентов к физической нагрузке и приводит к лучшему контролю за симптомами ассоциированного заболевания.

5. При коморбидном течении ХОБЛ и ИБС длительный прием розувастатина (в течение 12 месяцев) в составе комплексной терапии способствует значительному снижению активности системного воспаления, что сопровождается выраженным улучшением клиническое течения заболевания, АР, замедлением процессов дальнейшего ремоделирования правых и левых отделов сердца и падения легочной функции и значительным повышением толерантности больных к физической нагрузке.

6. Совместное применение в комплексном медикаментозном лечении электрофореза с солевым осадком минеральной воды «Амурская-2» и ранней физической реабилитации по разработанной методике позволяет повысить эффективность стационарного и амбулаторного этапов лечения пациентов ХОБЛ в сочетании с ИБС, что проявляется в существенном уменьшении выраженности клинических симптомов, улучшении бронхиальной проходимости, повышении толерантности больных к физической нагрузке и значительном снижении частоты обострения ХОБЛ при ее совместном течении с ИБС.

Внедрение результатов исследования в практику

Внедрены в работу МБУЗ ГКБ, МБУЗ «Городская поликлиника № 1», ФГБУ ДНЦ ФПД, лечебно-диагностического центра «Анкор» «Способ диагностики стенокардии атипичного течения при хронической обструктивной болезни легких» (патент РФ № 2414847, 2011), «Способ уточняющей диагностики обострения хронической обструктивной болезни легких» (патент РФ № 2428696, 2011), «Способ лечения хронической обструктивной болезни легких» (патент РФ № 2372948, 2009), «Способ дифференциальной диагностики хронического обструктивного бронхита и бронхиальной астмы смешанного генеза» (патент РФ № 2178176, 2002), методы прогнозирования частоты обострения ХОБЛ, ББИМ, повышения сосудистой жесткости при сочетанном течении ХОБЛ и ИБС. Результаты внедрения подтверждены 14 актами внедрения.

Результаты исследования внедрены в процесс обучения студентов на кафедре факультетской терапии и кафедре пульмонологии ФПК ГБОУ ВПО Амурская ГМА Минздравсоцразвития РФ. Внедрение подтверждено оформлением 7 актов внедрения в учебный процесс.

Апробация работы

Материалы, основные положения и выводы диссертации были представлены на научных конференциях и симпозиумах регионального, российского и международного уровня: XIII, XVI, XVII Российских Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2006, 2009, 2010); II, IV съездах врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (Благовещенск, 2007, 2011); XIII, XIX, XX, XXI Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Екатеринбург, 2008; Москва, 2009, 2010; Уфа, 2011); 2-й межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2008); 5-ом Китайско-российском форуме «Биомедицинские и фармакологические науки» (Харбин, Китай, 2008); III, IV, VI Национальных конгрессах терапевтов (Москва, 2008, 2009, 2011); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Благовещенск, 2009); 2-ом Китайско-японско-корейском международном конгрессе по традиционной китайской медицине и 7-ом Китайско-российском биомедицинском форуме (Харбин, Китай, 2010); Всероссийском научно-образовательном форуме «Профилактическая кардиология» (Москва, 2011); областной научно-методической конференции «Перспективы развития немедикаментозных методов лечения в Амурской области» (Благовещенск, 2010); X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009), Всероссийской конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация» (Москва, 2010); 6 и 8-ом Российско-китайских фармацевтических форумах «Современные проблемы нанофармакологии» (Благовещенск, 2009, 2011); Всероссийском научно- образовательном форуме «Кардиология 2012» (Москва, 2012), 9-ом Китайско-российском биомедицинском форуме (Харбин, Китай, 2012).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 66 научных работ в местной, центральной и зарубежной печати, в том числе 23 в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК Министерством образования и науки РФ для публикации основных научных результатов диссертации на соискание ученых степеней.

Декларация личного участия

Автором исследования были разработаны протокол исследования, тематическая карта пациента, анкета для выявления атипичного течения ИБС при ХОБЛ, алгоритм проведения лечебной гимнастики для пациентов с данной сочетанной патологией, проведены отбор, собеседование, физикальный осмотр обследованного контингента. Непосредственно автором выполнен блок функциональных и иммунологических исследований, включающих ДК ЭКГ, объемную сфигмографию, определение цитокинового статуса, аутологичного антигеннезависимого взаимодействия лимфоцитов с гранулоцитами in vitro, а также статистическая обработка материала. Доля участия автора в сборе материала 95%, в анализе и обобщении полученных данных - 100%.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 318 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, включающих обзор литературы, клиническую характеристику обследованного контингента и описание методов исследования, собственные результаты исследования, обсуждение результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложения. Диссертация иллюстрирована 78 таблицами, 26 рисунками, содержит 457 источника: 232 отечественных и 225 иностранных авторов.

выводы

1. Сочетание ХОБЛ и ИБС утяжеляет клиническое течение ХОБЛ и модифицирует проявление стабильной стенокардии, что характеризуется увеличением продолжительности типичного ангинозного приступа (в 1,6 раза), нетипичной его локализацией (в 2,4 раза) и иррадиацией (в 5,6 раза), частым атипичным течением стенокардии (у 61,1% больных) и сопровождается более значительным нарушением бронхиальной проходимости: по сравнению с изолированной ХОБЛ ОФВ, ниже на 10,8%, ОФВ,/ФЖЕЛ на 10,9%, МОС75 на 21,3%.

2. Сочетание ХОБЛ и ИБС усиливает дисфункцию миокарда ЛЖ, что сопровождается увеличением относительного риска ББИМ (в 6,6 раза), которая взаимосвязана с АР, системным воспалением, гипоксемией и ассоциируется с более высокой частотой острых сердечно-сосудистых событий у данных больных (в 64,5% случаях).

3. Совместное течение ХОБЛ и ИБС сопровождается своеобразным нарушением системного иммунитета, проявляющимся в значительном угнетении хелперно-индукторного, макрофагально-моноцитарного звеньев иммунитета, существенной активации провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6,8), снижением продукции ИЛ-4 и включением аутоиммунных механизмов.

4. Сочетание ХОБЛ и ИБС усиливает процессы ремоделирования артериальной стенки и эндотелиальную сосудистую дисфункцию, выражающиеся в высокой частоте патологических ответов плече-лодыжечной СПВ, индекса сосудистой жесткости Я-САУ1 и ПА на эндотелийстимулирующие пробы, а также патологической каротидно-феморальной СПВ, которая увеличивает относительный риск развития острых коронарных событий в 4,2 раза. Сосудистое ремоделирование у данных больных ассоциируется с системным воспалением, оксидативным стрессом, гипоксемией.

5. Структурно-функциональные изменения сердца при сочетанной патологии преимущественно направлены в сторону гипертрофии ПЖ, концентрического ремоделирования ЛЖ, развития ДД ЛЖ (в 86,7% случаях) и ПЖ (в 89,7%) случаях) по I типу и сопровождаются ростом частоты развития ДД ПЖ и ЛЖ по «псевдонормальному» и рестриктивному типу, концентрической и эксцентрической гипертрофии ЛЖ. Процессы сердечного ремоделирования, нарушение легочной гемодинамики тесно связаны с АР.

6. Применение небиволола у больных ХОБЛ сочетанной с ИБС в составе комплексной терапии не ухудшает бронхиальную проходимость, существенно замедляет процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, значительно улучшает легочную гемодинамику, обеспечивает лучший контроль за течением данной ассоциированной патологии и повышает толерантность больных к физической нагрузке.

7. Включение в состав комплексной терапии больных ХОБЛ сочетанной с ИБС розувастатина обеспечивает выраженное снижение активности системного воспаления, что сопровождается значительным улучшением клинического течения данной патологии, снижением АР, оказывает положительное влияние на ФВД, структурно-функционального состояния сердца, легочную гемодинамику и существенно повышает толерантность больных к физической нагрузке.

8. Использование в составе комплексной медикаментозной терапии пациентов ХОБЛ сочетанной с ИБС ЭФ с солевым осадком минеральной воды «Амурская-2» на стационарном и амбулаторном этапах оказывает положительное воздействие на респираторные симптомы, существенно снижает активность воспалительного процесса, повышает вентиляционную функцию легких и толерантность больных к физической нагрузке, а также значительно уменьшает частоту обострения ХОБЛ.

9. Ранняя физическая реабилитация и ее продолжение на стационарном этапе значительно улучшает функциональные показатели бронхолегочной системы и клиническое течение ХОБЛ в сочетании с ИБС, повышает толерантность больных к физической нагрузке.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оптимизации ранней диагностики атипичного течения стенокардии при ХОБЛ в алгоритм обследования больных необходимо включать анкету, в основе которой лежит анализ эквивалентов стенокардии и исследование цитолейкограммы розеткообразующих лимфоцитов. В основе методики лежит «Способ диагностики стенокардии атипичного и типичного течения при хронической обструктивной болезни легких» (Патент РФ № 2414847, 2011). Достоинством данного метода является его простота и экономичность.

2. С учетом высокой частоты встречаемости ББИМ при совместном течении ХОБЛ и ИБС, которая ассоциируется с высоким риском развития острой сердечно-сосудистой патологии, рекомендуется обязательное включение суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру в обследование данной категории больных. В качестве дополнительного объективного критерия прогнозирования ББИМ рекомендуется использование дискриминантного уравнения: Д= 2х(ФНО-а) - 2,5х(ИЛ-4), где ФНО-а - фактор некроза опухоли, ИЛ-4 - интерлейкин 4, Д - дискриминантная функция, граничное значение которой 8,96. При Д меньше 8,96 диагностируется болевая форма ишемии миокарда, а при Д равной или больше граничного значения прогнозируется ББИМ. Вероятность правильной классификации составляет 89,2%.

3. Для мониторинга эффективности лечения и физической реабилитации больных ХОБЛ с ИБС, рекомендуется использовать ДК ЭКГ в покое и при физической нагрузке, путем анализа показателя «миокард» и цветовой гаммы «квазиэпикарда».

4. Для объективной оценки функционального состояния сосудистого эндотелия в обследование больных с сочетанной патологией рекомендуется включение исследование ПА с эндотелийнезависимым и эндотелийзависимым стимулами, которые позволяющие выявить пациентов с патологическим ответом ПА, которые должны быть включены в группу высокого сердечнососудистого риска.

5. Определение параметров АР магистральных артерий (каротидно-феморальной, плече-лодыжечной СПВ, плече-лодыжечного индекса (ABI), индекса сосудистой жесткости CAVI, аугментации аорты и плечевой артерии) у больных ХОБЛ сочетанной с ИБС рекомендуется к использованию в повседневной врачебной практике для контроля за качеством лечения и целенаправленной профилактики кардиоваскулярных осложнений у данного контингента больных.

6. Для выявления пациентов ХОБЛ с высоким риском развития сердечнососудистых осложнений рекомендуется при исследовании АР использовать тест с НТГ, который существенно дополняет традиционное сфигмографическое исследование. Значение AR-CAVI, AR-PWV в диапазоне от 5-10% и менее 5% характеризует патологический вариант изменения, что является значительным фактором увеличения кардиоваскулярных осложнений.

7. Для прогнозирования повышения индекса сосудистой жесткости R-CAVI, который является важнейшей характеристой АР, возможно использование дискримантного уравнения с учетом показателей системного воспаления: Д=1,42х(ФНО-а)+0,78х(СРБ)-0,534х(ИЛ-4). Повышение индекса R-CAVI прогнозируется при Д больше граничного значения - 4,82.

8. Для прогнозирования частого обострения ХОБЛ при сочетанной патологии в течение 12-месячного рекомендуется использование дискриминантного уравнения:

Д=0,34х(СРБ)+0,51х(ФНО)+0,218х(ИЛ-8)-(ИЛ-4), где СРБ - С-реактивный белок, ФНО-а - фактор некроза опухоли, ИЛ-8 -интерлейкин 8, ИЛ-4 - интерлейкин 4, Д - дискриминантная функция, граничное значение которой 0,1. При Д равной или больше граничного значения прогнозируется частое обострение ХОБЛ. Для оптимизации диагностики обострения ХОБЛ необходимо использовать «Способ уточняющей диагностики ХОБЛ», в основе которого лежит анализ цитолейкограммы розеткообразующих лимфоцитов (Патент РФ №2428696, 2011).

9. В комплексное пролонгированное лечение больных ХОБЛ в сочетании с ИБС рекомендуется включать кардиоселективный (31 -адреноблокатор III поколения небиволол, что позволяет значительно улучшить клиническое течение заболевания, структурно-функциональное состояние правых и левых отделов сердца, легочную динамику и повысить толерантность больных к физической нагрузке без отрицательного влияния препарата на функциональное состояние бронхолегочной системы.

10. С целью подавления активности системного воспаления, снижения артериальной жесткости при ХОБЛ сочетанной с ИБС в комплексное длительное лечение больных целесообразно назначать ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы розувастатин, что способствует улучшению внутрисердечной, легочной гемодинамики, обеспечивает лучший контроль над течением заболевания и значительно повышает толерантность больных к физической нагрузке.

11. Для повышения эффективности стационарного и амбулаторного этапов лечения пациентов ХОБЛ сочетанной с ИБС рекомендуется использовать ЭФ с солевым осадком минеральной воды «Амурская-2» (Патент РФ №2372948, 2009), что оказывает выраженное влияние на большинство респираторных симптомов, ФВД, улучшает толерантность больных к физической нагрузке и обеспечивает значительное снижение частоты обострения ХОБЛ при ее совместном течении с ИБС.

12. Целесообразно включение в состав комплексной терапии больных ХОБЛ сочетанной с ИБС ранней физической реабилитации с ее продолжением на амбулаторном этапе, что сопровождается значительным улучшением клинического течения, замедлением процессов сердечно-сосудистого ремоделирования, падения легочной функции, повышением толерантности пациентов к физической нагрузке. Раннюю физическую реабилитацию больных с сочетанной патологией рекомендуется проводить с учетом разработанного алгоритма, в основе которого лежит балльная оценка клинических и ЭКГ показателей.