Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Антиишемическая эффективность ивабрадина и влияние его на микроциркуляцию у больных ИБС, ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких

укописи 004613359

Багреева Светлана Мнхайловна

АНТИИШЕМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИВ АБ РА ДИН А И ВЛИЯНИЕ ЕГО НА МИКРОЦИРКУЛЯЦИЮ У БОЛЬНЫХ ИБС, АССОЦИИРОВАННОЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских на\к

с;

* 3

ЙНВ20И.

Томск-2010

004618859

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте кардиологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Гарганеева Алла Анатольевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор,

Заслуженный деятель науки РФ Тепляков Александр Трофимович доктор медицинских наук, профессор Идрисова Елена Михайловна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО КемГМА Росздрава), г.Кемерово.

Защита диссертации состоится «13» декабря 2010 г. в 9.00 часов на заседании диссертационного совета Д 001.036.01 при Учреждении РАМН НИИ кардиологии СО РАМН (634012, г. Томск, ул. Киевская 111а).

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке НИИ кардиологии СО РАМН, г. Томск.

Автореферат разослан «12» ноября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор

Ворожцова И.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В настоящее время проблему ассоциированной патологии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и ишемической болезни сердца (ИБС) следует рассматривать не только как сочетание разных заболеваний, но и как взаимоотягощающие состояния с общими патогенетическими звеньями. Во всем мире неуклонно растет заболеваемость как сердечно-сосудистой, так и бронхолегочной патологией (Оганов Р.Г., 2005, Чучалина А.Г., 2008). Однако только 25% случаев ХОБЛ выявляется на ранних стадиях ее развития (Чазова И.Е., 2006).

Крупные эпидемиологические исследования продемонстрировали, что ведущей причиной летальности больных с ХОБЛ является не дыхательная недостаточность, как традиционно принято считать, а сердечнососудистые события. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) обнаруживаются не менее чем у 50% больных ХОБЛ, в то время как наличие последней повышает риск развития ССЗ в 2-3 раза (Hole D., 1996; Anthonisen N.. 2002). *

По результатам широкомасштабных эпидемиологических исследований установлено, что в популяции пациентов с ИБС частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое является независимым фактором риска общей и сердечно-сосудистой смертности (Baruscotti М., 2005; DiFrancesco D., 2006).

На сегодняшний день существует три группы препаратов для контроля ЧСС: бета-адреноблокаторы (ББ), недигидропиридиновые блокато-ры кальциевых каналов и ¡(-ингибиторы. Лидирующее место в лечении ССЗ по праву принадлежит ББ. Однако далеко не всем больным ИБС с сопутствующей бронхолегочной патологией возможно назначение препаратов данной группы в связи с наличием у них побочных эффектов.

В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов и национальными рекомендациями, для лечения пациентов со стабильной стенокардией при наличии противопоказаний к назначению ББ, рекомендуется использование новой стратегии лечения - применение ингибиторов If-каналов, единственным представителем которых является ивабра-дин (Кораксан, Servier, Франция), имеющий принципиально новый антиан-гинальный механизм действия (Backer G., 2007).

Доказана высокая эффективность ивабрадина в лечении больных со стабильной стенокардией (по данным исследований «Альтернатива», INITIATIVE, BEAUTIFUL, Ruzyllo, SHIFT). Вместе с тем, на настоящий период времени отсутствуют данные, касающиеся влияния ингиби-

ции ¡(-каналов синусового узла на состояние микроциркуляции (МЦ) и перфузию миокарда у больных ИБС. Кроме того, нет четких рекомендаций, касающихся современных подходов к лечению больных с коморбид-ной патологией, в том числе ИБС, сочетающейся с ХОБЛ.

Патология МЦ является важнейшим звеном патогенеза как ИБС, так и бронхолегочной патологии. Однако отсутствуют литературные данные, касающиеся современных возможностей коррекции нарушений различных звеньев микроциркуляторного русла (МЦР) у данной категории больных с использованием новых, более эффективных и безопасных лекарственных средств.

Цель исследования. Оценить антиишемическую эффективность, возможности коррекции нарушений микроциркуляции, структурно-функциональных показателей кардиореспираторной системы, изменений психосоциального статуса ингибитором 1г-каналов ивабрадином у больных ИБС, ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких. Задачи исследования

1. Выявить особенности клинического течения ИБС, состояния кардиореспираторной системы, физической работоспособности и психосоциального статуса у больных ИБС, ассоциированной с ХОБЛ.

2. Выявить особенности ремоделирования микроциркуляторного русла у больных ИБС, ассоциированной с ХОБЛ.

3. Оценить антиишемическую эффективность, влияние на качество жизни, физическую толерантность, показатели гемодинамики ингибитора 1 (-каналов ивабрадина у больных стабильной стенокардией, ассоциированной с ХОБЛ.

4. Оценить влияние ивабрадина на системную микроциркуляцию у пациентов с ИБС и ИБС, ассоциированной с ХОБЛ.

5. Оценить влияние ивабрадина на миокардиальную перфузию у пациентов с ИБС и ИБС, ассоциированной с ХОБЛ.

Научная новизна. Впервые на основании комплексного клинико-инструментального исследования изучены состояние и особенности функционирования кардиореспираторной системы, состояния МЦ и психосоциального статуса у больных ИБС, ассоциированной с ХОБЛ, в сравнительном аспекте с изолированно протекающей ИБС.

Установлено, что наличие сопутствующей бронхолегочной патологии негативно влияет на клиническое течение ИБС, способствует ухудшению диастолической функции ЛЖ и нарушению гемодинамики малого круга кровообращения, усугубляет расстройства микроциркуляции и снижает качество жизни пациента.

Впервые изучено влияние длительной терапии представителем нового класса антиангинапьных препаратов, блокатором ^каналов - ивабра-дином, на состояние МЦ, ремоделирование МЦР, а также на клиническое течение ИБС, обратное развитие коронарной недостаточности и качество жизни (КЖ) у больных стабильной стенокардией и ИБС, ассоциированной с ХОБЛ. Показано, что ивабрадин, по сравнению с традиционной терапией, в большей степени оптимизирует компенсаторные возможности мик-роциркуляторной системы и способствует регрессу патологической перестройки МЦР, позитивно влияя на структурно-функциональные показатели кардиореспираторной системы и клиническое течение ИБС.

Впервые установлено положительное влияние ивабрадина у больных ИБС и ИБС, ассоциированной с ХОБЛ, на перфузию миокарда по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОЭКТ).

Практическая значимость. Комплексная оценка состояния системной и миокардиальной МЦ с учетом особенностей клинических проявлений коронарной недостаточности, структурно-функциональных изменений кардиореспираторной системы, позволяет улучшить качество диагностики и оценки эффективности используемых подходов к лечению больных с коморбидной патологией.

При отсутствии возможности назначения «рекомендуемых» доз ББ с целью достижения оптимальных значения ЧСС и улучшения прогноза заболевания у больных ИБС и ИБС, ассоциированной с ХОБЛ, в качестве альтернативной терапии может быть использован ингибитор I(-каналов -ивабрадин.

Наряду с высокой эффективностью доказана безопасность терапии ивабрадином у больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ, в связи с чем препарат может использоваться в качестве первой линии для лечения этой категории пациентов.

Положения, выносимые на защиту

1. Более тяжелое клиническое течение заболевания, низкие показатели физической работоспособности, более выраженные структурно-функциональные изменения левых и правых отделов сердца и, как результат, снижение качества жизни у больных ИБС, ассоциированной с ХОБЛ, наряду с другими факторами, обусловлены более значимыми изменениями состояния МЦ и более выраженной перестройкой МЦР, по сравнению с изолированно протекающей ИБС.

2. Представитель нового класса антиангинапьных препаратов, блокаторов ¡^каналов ивабрадин, наряду с выраженным антиангинальным и гемодинамическими эффектами, обладает положительным влиянием на

состояние МЦ и ремоделирование МЦР у больных ИБС и ИБС, ассоциированной с ХОБЛ.

3. Терапия ивабрадином положительно влияет на миокардиальный кровоток, уменьшая преходящий дефект перфузии (ПДП), по данным ОЭКТ как у пациентов с ИБС, так и у больных ИБС, ассоциированной с ХОБЛ.

Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены на заседаниях Российского национального конгресса кардиологов (Москва, 2008); III Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 2009); IV Конгрессе Общества Специалистов по Сердечной Недостаточности (Москва, 2009); Объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов Сибирского Федерального округа (Томск 2009); VII Юбилейной Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2009); Heart Faliure (Nice, France, 2009); Annual Congress of the European Association of Nuclear Medicine (Barselona, Spain, 2009); XIX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2009); конкурсе молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2010); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 20-летию Кузбасского кардиологического центра (Кемерово, 2010); Nuclear Medicine and Molecular Imaging (Pekin, China, 2010).

Авторский вклад. Автор принимала непосредственное участие в обследовании больных ИБС и ИБС, ассоциированной с ХОБЛ. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан (проведен научный и статистический анализ данных) и описан лично автором.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Внедрения. Основные положения работы внедрены в клиническую практику отделения амбулаторной и профилактической кардиологии НИИ кардиологии СО РАМН (г. Томск).

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 178 листах машинописного текста, состоит из введения, описания материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (182 источников, из них 100 - российских авторов), иллюстрирована 29 таблицами и 24 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объектом исследования явились 82 пациента со стабильной стенокардией, у 39 (47,6%) из которых ИБС была ассоциирована с ХОБЛ. Набор клинического материала проводился на базе отделения амбулаторной и профилактической кардиологии (руководитель - д.м.н., профессор A.A. Гар-ганеева) Учреждения РАМН НИИ кардиологии СО РАМН (директор - академик РАМН P.C. Карпов). Возраст больных колебался от 45 до 68 лет (в среднем - 58,2б±6,5 года). После сбора анамнеза пациентам проводилось физикальное и инструментальное обследование: регистрация стандартной электрокардиограммы, эхокардиография, нагрузочная велоэргометрическая проба (ВЭМ), тест 6-минутной ходьбы, спирометрия, ОЭКТ миокарда с технецием99™ (99тТс) - технетрилом. Для оценки состояния микроциркуляции выполнялись специальные методы исследования: конъюнктивальная биомикроскопия (КБ), лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ). Оценка качества жизни проводилась с помощью опросника SF-36, а уровень тревожности и депрессии - с помощью Госпитальной шкалы HADS.

Длительность ИБС в среднем составила 5,61! ,4 года. Критериями включения в исследование явилось наличие верифицированной ИБС, стенокардии напряжения II-III ФК, ХОБЛ 1-Й стадии, в состоянии ремиссии, а также наличие подписанного пациентом информированного согласия.

Для выявления особенностей клинического течения ИБС при наличии ассоциированной бронхолегочной патологии было сформировано две группы пациентов с ИБС и ИБС, в сочетании с ХОБЛ. Группу больных с ИБС стенокардией напряжения II-III ФК составили 43 пациента (средний возраст - 56,9±5,8 года), а группу больных с коморбидной патологией - 39 человек (средний возраст - 59,6±6,9 года).

С целью влияния ивабрадина на состояние МЦ, в том числе миокарди-альной и ремоделирование МЦР у больных ИБС, а также сравнительной оценки фармакодинамической эффективности с традиционно используемыми антиангинальными лекарственными средствами, больные ИБС были рандомизированы в две группы методом случайных чисел. Каждому четному больному в качестве антиангинальной терапии назначался ивабрадин (Кораксан, Servier, Франция) в дозе 5-7,5 мг 2 раза в сутки. Эти пациенты (п=22) составили 1-ю группу (средний возраст - 57,9±2,2 года). Каждому нечетному пациенту назначались селективные ББ в рекомендуемых дозах (бисопролол или метопролол). Эти пациенты (п=21) вошли во 2-ю группу (средний возраст - 55,9±2,4 года). Длительность терапии составила 12 недель.

Для сравнительной оценки клинической эффективности ивабрадина и производного сиднониминов - молсидомина, а также влияния их на состояние МЦ, гемодинамику, физическую работоспособность и качество жизни, больные с коморбидной патологией были рандомизированы на 2 группы методом случайных чисел. Каждому четному больному назначался ивабрадин, эти пациенты (п=20) составили 3-ю группу (средний возраст -60,1±2,4 года). Каждому нечетному пациенту - молсидомин (Корватон-форте, БапоП-Аусп^, Франция) в дозе 4 мг 2-3 раза в день. Эти пациенты (п=19) составили 4-ю группу (средний возраст - 59,2±2,7 года). Пациенты обеих групп по клинико-демографическим показателям и базовой терапии, включавшей антигипертензивные, дезагрегационные и гиполипидемиче-ские средства, были сопоставимы. У больных с ассоциированной патологией проведено открытое, рандомизированное, контролируемое, перекрестное, сравнительное исследование общей продолжительностью 26 недель.

Таким образом, антиишемическое действие, а также возможность коррекции нарушений МЦ ивабрадином было изучено у 37 пациентов, молсидомином - у 35 больных ИБС, ассоциированной с ХОБЛ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Особенности клинического течения ИБС, перестройки микроциркуляции, внутрисердечной и легочной гемодинамики у больных стабильной стенокардией с сопутствующей бронхолегочной патологией

По данным анамнеза у пациентов с ассоциированной патологией (ИБС и ХОБЛ) в 3 раза чаще имелись указания на факт курения (р=0,001), кроме того, длительность анамнеза по курению практически в 2 раза (р=0,03) превышала аналогичный показатель курящих пациентов с ИБС, но без ХОБЛ. Частота сердечных сокращений в группе больных с сочетанной патологией составила 87,6±9,б уд/мин и оказалась существенно выше среднего показателя ЧСС у пациентов с ИБС (81,7±10,6 уд/мин; р=0,01).

В результате сравнительной оценки клинического течения ИБС и ИБС, ассоциированной с ХОБЛ, установлено более тяжелое течение коронарной болезни сердца при наличии коморбидной патологии (табл. 1).

Это нашло свое отражение в более выраженных клинических проявлениях коронарной недостаточности в виде частых эпизодов стенокардии и, как следствие этого, большей потребности в нитратах короткого действия. В результате физическая работоспособность у больных ИБС, ассоциированной с ХОБЛ, оказалась существенно ниже как по данным ВЭМ-

пробы, так и по результатам 6-минутного теста ходьбы по сравнению с больными без сопутствующей бронхолегочной патологии.

Таблица 1

Динамика показателей коронарной недостаточности, физической толерантности и миокардиальной перфузии у больных ИБС и ИБС, ассоцииро-_ванной с ХОБЛ (М±т) _

Показатели ИБС ИБС и ХОБЛ

(п=43) (п=39)

Стенокардия, сут 0,9±0,1 1,6±0,3**

НТГ, сут 0,32±0,06 0,76±0,08***

ТФН, Вт 60,3±18,7 48,9±19,1*

L, м 413,9±72,5 355,6±74,1**

Примечание: НТГ - нитроглицерин; ТФН - толерантность к физической нагрузке; I, -дистанция теста 6-минутной ходьбы; достоверность различий между группами * -р<0,05; ** -р<0,001; ***-р<0,0001.

По результатам эхокардиографии показатели структурно-функционального состояния ЛЖ у обследованных пациентов в состоянии покоя отражали сохраненную систолическую функцию. Вместе с тем, в обеих группах были выявлены нарушения диастолической функции ЛЖ, которые проявились снижением скорости раннего диастолического наполнения (пик Е) и соотношения пиков скоростей трансмитрального кровотока (E/A), а также увеличением времени изоволюмического расслабления (ВИР). Необходимо отметить, что в группе пациентов с коморбидной патологией показатель E/A был снижен в больше степени, чем в группе пациентов с изолированной ИБС (табл. 2).

Таблица 2

Показатели диастолической функции левого желудочка у больных ИБС и

ИБС, ассоциированной с ХОБЛ (М±т)

Показатель ИБС (п=43) ИБС и ХОБЛ (п=39) Р

пик Е, см/с 62,3±13,5 55,7±12,2 0,03

пик А, см/с 77,6±17,1 79,3±18 н.д.

Е/А, у.е. 0,81±0,2 0,74±0,3 0,04

ВИР, мс 99,3±14,4 101±12,2 1 н.д.

Примечание: Пик Е - пиковая скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ; пик А - пиковая скорость позднего диастолического наполнения; Е/А - соотношение пиков скоростей трансмитрального кровотока; ВИР - время изоволюметрического расслабления.

Наличие сочетаиной броихолегочной патологии не могло не отразиться на состоянии правых отделов сердца и легочной гемодинамики. В результате исследования установлены более высокие показатели давления в правых отделах сердца и повышение сопротивления кровотоку в малом круге кровообращения (табл. 3).

Таблица 3

Структурно-функциональные показатели правых отделов сердца и легочной гемодинамики у пациентов с ИБС и ИБС, ассоциированной с ХОБЛ

(М±т)

Показатель ИБС ИБС и ХОБЛ Р

(п=43) (п=39)

СДЛА, мм рт.ст. 14±2,9 14,2±4,2 н.д.

ЛСС, ед Вуда 1,07±0,3 1,26±0,3 0,03

ПЖ, мм 23,6±4,2 26,8±2,7 0,0001

СДПЖ, мм рт. ст. 22,2±4,8 27,8±6,2 0,0002

Рпп, мм рт. ст. 5,6±0,8 7,4±3,4 0,0005

Примечание: СДЛА - систолическое давление в легочной артерии; ЯСС - легочное сосудистое сопротивление; ПЖ - правый желудочек; СДПЖ - систолическое давление в правом желудочке; Рпп - давление в правом предсердии.

Таблица 4

Состояние микроциркуляции у больных ИБС и ИБС, ассоциированной с __ХОБЛ (М±т) _

Показатель Группа контроля ИБС ИБС и ХОБЛ Р

(п=25) (п=43) (п=39) 2-3

1 2 3

КИ( (баллы) 0,05±0,04 2,4±0,4 2,7±0,7 н.д.

КИ2 (баллы) 2,55±0,2 12±1,4 13,6±1,7 0,04

КИ3 (баллы) 0,7±0,14 3,2±0,5 5,6±0,8 0,02

КИС (баллы) 3,25±0,35 17,6±2,6 21,9±2,4 0,008

Примечание: КИ - конъюнктивальный индекс; KHi - периваскулярный; КИг - сосудистый; КИз - внутрисосудистый; КИс - суммарный. По сравнению со здоровыми все показатели достоверно различались.

По данным микроскопии бульбарной конъюнктивы у пациентов с ИБС, стенокардией напряжения II-III ФК установлено умеренное ремоде-лирования МЦР, характеризовавшееся преимущественно сосудистыми изменениями. Выявлялась неравномерность калибра микрососудов по протяжению, извитость их. Соотношение диаметров сопряженных артериол и венул составило 1:2 — 1:3. Периваскулярные изменения характеризовались умеренным до 1 балла, чаще локальным периваскулярным отеком. Нару-

шения реологических свойств крови в виде сладж-синдрома наблюдались преимущественно в посткапиллярах, венулах и капиллярах (табл. 4).

У больных ИБС, ассоциированной с ХОБЛ, изменения МЦ были выражены в большей степени. Отмечено значительное повышение тонуса ар-териол, неравномерность их калибра в пределах 1-2 баллов, извитость. Наряду с богатой гетерогенно измененной капиллярной сетью имели место участки с частично редуцированным сосудистым руслом. Дистония посткапилляров и венул сочеталась с их миандрической извитостью в пределах 1-2 баллов. Соотношение сопряженных артериол и венул составило 1:3 - 1:4. Функционировали артериоло-венулярные анастомозы, свидетельствуя о напряжении компенсаторно-приспособительных механизмов МЦР. При анализе периваскулярных изменений МЦР бульбарной конъюнктивы выявлены единичные очаги микрозастоя и геморрагии. Внутри-сосудистые изменения характеризовались сладж-синдромом и замедлением кровотока с явлениями локальных стазов не только в посткапиллярах и венулах, но и в артериолах.

100 80 60 40 20 0

фф рфф б оз ж сф рэф пз а ИБС В ИБС+ХОБЛ ■ Общая популяция

Рис. 1. Показатели качества жизни у пациентов с ИБС, ИБС, ассоциированной с ХОБЛ и общей популяцией России

Примечание: ФФ - физическое функционирование; РФФ - ролевые ограничения вследствие физических проблем; Б - физические боли; ОЗ - восприятие общего состояния здоровья; Ж - энергичность/жизнеспособность; СФ - социальное функционирование; РЭФ - ролевые ограничения вследствие эмоциональных проблем; ПЗ - психическое здоровье. * - р<0,05; ** - р<0,001 - различия между группой ИБС и ИБС, ассоциированной с ХОБЛ.

В связи с этим, по результатам количественной оценки состояния МЦ по данным КБ у пациентов с ИБС, ассоциированной с ХОБЛ, показатели КИ в несколько раз превышали таковые здоровых лиц сопоставимого возраста и были достоверно выше соответствующих значений в группе больных без ХОБЛ. Помимо этого, по результатам ЛДФ установлено, что

мш

при наличии ассоциированной патологии резервы микрогемодинамики оказались сниженными.

Качество жизни по данным опросника SF-36 как в группе больных с ИБС, так и в группе с сочетанной патологией (ИБС и ХОБЛ) было значительно снижено практически по всем показателям (рис. I) по сравнению с результатами оценки этих данных в общей популяции России (Новик A.A., 2002).

Таким образом, установлено, что наличие ассоциированной патологии характеризуется не только более тяжелым клиническим течением ИБС, но и снижением качества жизни пациентов по данным опросника SF-36.

Влияние ивабрадина на коронарную недостаточность, процессы ремоделирование сердца, состояние системной, миокардиальной

микроциркуляции и качество жизни больных со стабильной стенокардией

В данном разделе работы приведены результаты сравнительной оценки ангтиангинальной эффективности, влияния на физическую работоспособность, структурно-функциональные показатели сердца и МЦ 12-недельной терапии ивабрадином и ББ у больных ИБС. В результате лечения ингибитором If-каналов ивабрадином у пациентов 1-й группы частота стенокардии существенно уменьшилась на 43,7%, суточная потребность в нитроглицерине - на 51,3% (р<0,01). У пациентов 2-й группы антианги-нальная эффективность ББ также была значительно выражена и проявилась уменьшением частоты эпизодов стенокардии на 41,8%, потребности в короткодействующих нитратах - на 53,8% (р<0,05).

Улучшению клинического состояния пациентов обеих групп соответствовало увеличение физической работоспособности. Так, в 1-й группе наблюдался прирост физической толерантности на 18,6% по данным ВЭМ-пробы и на 11,3% по данным 6-мин теста ходьбы (р<0,005). У пациентов2-й группы ТФН по данным ВЭМ пробы также статистически достоверно возросла на 21,5% (р<0,05), однако по данным 6-мин теста ходьбы имелась лишь тенденция к росту пройденной дистанции (табл. 5).

В обеих группах как на фоне терапии ивабрадином, так и на фоне терапии ББ отмечалось значительное снижение ЧСС. В ходе лечения в 1-й группе пациентов данный показатель уменьшился на 15,7% (р=0,002), в то время как во 2-й группе - на 13,4% (р=0,008). Вместе с тем, к концу периода наблюдения на фоне терапии ББ показатель ЧСС в 40,9% случаев (у 9 больных) превышал 70 ударов в мин и по своим средним значениям составил 72,6±5,8 уд/мин. Невозможность достичь целевых значений ЧСС для больных с ИБС была связана с отсутствием возможности назначения ре-

комендуемых доз ББ из-за развития побочных эффектов, таких как гипотоническая реакция, нарушение атриовентрикулярного проведения, эрек-тильная дисфункция, головная боль и сухость во рту.

Таблица 5

Динамика показателей коронарной недостаточности, физической толерантности и миокардиальной перфузии на фоне 12-недельной терапии

ивабрадином и бета-блокаторами (М±т)

Группа 1 Группа 2

Показатель До После До После

терапии терапии Р терапии терапии Р

Стенокар- 0,87±0,13 0,49^0,15 0,01 0,98±0,2 0,57±0,17 0,05

дия, сут

НТГ/сут 0,37±0,02 0,18±0,01 0,006 0,26±0,04 0,12±0,002 0,009

ЧСС, уд/мин 80,1±8,5 67,5±8,2 0,002 83,8+8,9 72,6+5,8 0,008

ТФН, Вт 57,4±6,8 68,1±7,4 0,002 63,2±8,5 76,8±7,2 0,04

Ь, м 401,9±65,3 447,4±64,5 0,003 410,2±58,5 448,7±61,2 н.д.

ПДП, % 7,47±1,4 4±0,9 0,005 6,46±1,1 4,5±0,76 0,04

Примечание: ПДП - преходящий дефект перфузии; остальные сокращения те же, что в таблице 1.

В исходном состоянии по данным ОЭКТ суммарная величина ПДП миокарда у пациентов 1-й группы составила 7,47±1,4%. На фоне 12-недельной терапии ивабрадином ПДП по своим средним значениям уменьшился в 2 раза и составил 4±0,9% (р=0,005). Средняя величина ПДП миокарда у пациентов 2-й группы до лечения была несколько меньше, чем в 1-й группе пациентов и составила 6,46±1,1%. В результате терапии ББ было зарегистрировано явное уменьшение этого показателя в 1,5 раза (р=0,04). В результате выполненного исследования установлено, что анти-ангинальное действие ивабрадина нисколько не уступает по своей эффективности ББ. Помимо этого, нами впервые установлено положительное влияние ивабрадина на миокардиальную перфузию по данным ОЭКТ.

Анализ исходных данных ультразвукового исследования сердца у больных ИБС не выявил существенных отклонений от нормы основных показателей, характеризующих систолическую функцию сердца. Однако при оценке диастолической функции выявлено снижение показателя Е/А до 0,8±0,1 у.е. и увеличение ВИР до 96,4±15,1 мс, что свидетельствует о нарушении диастолической функции левого желудочка (ЛЖ).

Под влиянием терапии ивабрадином наблюдалось улучшение показателей диастолической функции ЛЖ, которое проявилось увеличением

E/A на 20% (p=0,05), и по своим средним значениям этот показатель достиг 0,96±0,2 у.е., а также уменьшением ВИР на 4% (р=0,04).

У больных 2-й группы в исходном состоянии при оценке диастоли-ческой функции в 76,2% случаях диагностировано ее нарушение. На фоне приема ББ также наблюдалась тенденция к улучшению показателей, характеризующих диастолическую функцию ЛЖ: нарастание пика Е - на 10,7% и, как следствие, увеличением E/A на 4,8%, а также сокращение ВИР на 3,6%. Однако динамика этих показателей не достигла уровня достоверности.

Важным является установленный факт положительного влияния ивабрадина на структурно-функциональные показатели правых отделов сердца - снижение давления в ПЖ и ПП, уменьшение ЛСС. По-видимому, это обусловлено пульсурежающим эффектом ивабрадина и улучшение диастолических свойств ЛЖ (Baruscotti М., 2005) (табл. 6).

Таблица 6

Структурно-функциональные показатели правых отделов сердца у пациен-

тов с ИБС (М±т)

Показатель Группа 1 Г руппа 2

До терапии После терапии Р До терапии После терапии Р

СДЛА, мм рт.ст. 14,4±2,5 11,9±3,3 н.д. 13,8±3,2 13,1±3,4 н.д.

ЛСС, ед. Вуда 1,1±0,3 0,97±0,2 0,005 1,17±0,3 1,05±0,2 н.д.

ПЖ, мм 24,9±4,1 25,2±2,7 н.д. 23±3,7 24,3±2 н.д.

СДПЖ, мм рт. ст. 23,б±4,6 21,4±5,4 0,01 23,2±3,9 22,4±3,3 н.д.

Рпп, мм рт. ст. 5,9±0,8 5,3±0,9 0,004 5,3±0,7 5,5±0,9 н.д.

Примечание: сокращения те же, что в таблице 3.

При оценке состояния МЦ по результатам ЛДФ у больных 1-й группы установлено снижение показателя базального кровотока (БК) до 3,02±0,8 у.е. Вместе с тем, показатель резерва капиллярного кровотока (РКК) по данным окклюзионной пробы соответствовал нормальным значениям и составил 287,4±39,7%. На фоне терапии ивабрадином отмечено достоверное увеличение показателя БК на 16,9% (р=0,04), сокращение времени восстановления кровотока (ВВ) на 11% (р=0,01), свидетельствующих об оптимизации микрогемодинамики. Во 2-й группе в исходном состоянии БК в покое составил 4,1±0,6 у.е., РКК - 298,2±36,7%, по своим средним значения соответствуя нормальным величинам. Однако в структуре обследованных пациентов у большинства из них (71,4%) данные по-

казатели выходили за пределы нормы. В результате терапии ББ отмечена лишь тенденция к улучшению показателей ЛДФ.

По данным КБ в исходном состоянии у пациентов обеих групп установлены умеренные изменения МЦР, характеризовавшиеся преимущественно сосудистыми и внутрисосудистыми нарушениями (табл. 7).

Таблица 7

Динамика основных показателей микроциркуляции фоне 12-недельной те_рапии ивабрадином и бета-блокаторами (М±т)_

Показатель Группа 1 Группа 2

До терапии После терапии Р До терапии После терапии Р

КИ( (баллы) 2,4±0,3 2,1±0,2 н.д. 2,5±0,5 2,3±0,4 н.д.

КИ2 (баллы) 12,3±1,6 11±1,7 0,003 11,8±1,3 11,1±1,5 0,04

КИ3 (баллы) 3,2±0,5 2,5±0,3 0,003 3,3±0,4 2,5±0,5 0,002

КИС (баллы) 17,9±2,2 15,6±2,3 0,002 17,7±2,9 15,9±2,6 0,03

Примечание: сокращения те же, что в таблице 4.

В результате исследования как в группе пациентов, получавших ивабрадин, так и на фоне терапии ББ отмечено явное улучшение показателей МЦ в бульбарной конъюнктиве. Наибольшую регрессию претерпевали внутрисосудистые и сосудистые расстройства. Динамика последних характеризовалась прежде всего уменьшением количества и степени выраженности спазмированных артериол и регрессией неравномерности их калибра. Динамика внутрисосудистых изменений проявилась уменьшением сладж-синдрома в емкостном и обменном звеньях МЦР, отражая положительное влияние проводимой терапии ингибитором I(-каналов и ББ на состояние МЦ у больных ИБС.

Учитывая полученные данные, мы сделали вывод, свидетельствующий о том, что ивабрадин, оказывая урежающее действие на ЧСС, улучшает диастолическую функцию ЛЖ, нормализует структурно-функциональные показатели сердца, оптимизирует легочную гемодинамику, что в совокупности позитивно влияет на миокардиальный кровоток и системную МЦ.

В результате терапии ингибитором ^каналов ивабрадином установлено статистически достоверное улучшение показателей КЖ по шкалам: жизнеспособность и социальное функционирование, в то время как остальные показатели имели лишь тенденцию к улучшению. Это нашло свое отражение в увеличении объема повседневных дел и времени, которое па-

циенты тратили на их выполнение. Показатели общего и психического здоровья в результате лечения существенно не изменились (рис. 2). А Б

............... до терапии ^^ после терапии

Рис. 2. Динамика показателей КЖ по данным опросника ББ-Зб на фоне терапии (А) ивабрадином и (Б) бета-блокаторами

Во 2-й группе на фоне терапии ББ показатель ролевого ограничения вследствие эмоциональных проблем остался без существенной динамики, а остальные показатели, характеризующие КЖ, имели даже негативную динамику, несмотря на явную антиангинальную эффективность ББ, их позитивное влияние на миокардиальную перфузию и увеличение физической работоспособности. По-видимому, отсутствие улучшения КЖ в целом по группе на фоне проводимой терапии ББ было обусловлено известными побочными эффектами этой группы лекарственных средств, такими как гипотоническая реакция, нарушение атриовентрикулярное проведения, головная боль, сухость во рту и эректильная дисфункция. Частота возникновения последней, по данным литературы, может достигать 68,3%, а у 45,2% из них бывает достаточно выраженной (ВигсЬагсИ М., 2000).

Влияние ивабрадина на коронарную недостаточность, процессы ремоделирования сердца, состояние системной, миокардиальной микроциркуляции и качество жизни больных с ИБС, ассоциированной с ХОБЛ

В данном разделе работы приведены результаты сравнительной оценки ангтиангинальной эффективности, влияния на физическую работоспособность, структурно-функциональные показатели сердца и МЦ на фоне 12-недельной терапии ивабрадином и традиционной лекарственной терапией производным сиднониминов - молсидомином у больных ИБС в сочетании с бронхолегочной патологией.

В результате 12-недельной терапии ивабрадином у больных 3-й группы частота стенокардии уменьшилась на 48,9%, потребность в нитроглицерине - на 49,3% (р±0,001). На фоне терапии молсидомином в 4-й группе пациентов отмечена лишь тенденция к уменьшению эпизодов стенокардии, однако потребность в нитратах короткого действия сократилась значительно - на 29,3% (р±0,05).

Улучшению клинического состояния пациентов на фоне терапии ивабрадином соответствовало увеличение физической толерантности на 24,6% по данным ВЭМ-пробы и на 13,9% по данным 6-минутного теста ходьбы (р±0,01). В 4 группе пациентов, принимавших молсидомин, отмечена лишь тенденция к увеличению показателей, характеризующих физическую работоспособность (табл. 8).

Таблица 8

Динамика показателей коронарной недостаточности, физической работоспособности и перфузии миокарда у больных ИБС, ассоциированной с

ХОБЛ, на фоне терапии ивабрадином и молсидомином (М±ш)

Показатель До терапии Терапия ивабрадином (п=37) Терапия молсидомином (п=35) Р 1-2 Р 1-3

1 2 3

Стенокардия, 1,8±0,12 0,92±0,13 1,3±0,15 0,0001 н.д.

сут

НТГ, сут 0,75±0,08 0,38±0,04 0,53±0,02 0,001 0,03

ЧСС, уд/мин 87,2+6,5 69,6±5,5 84,9±7,3 0,0001 н.д.

ТФН, Вт 48,3±8,3 60,2±8,8 55,9±8,4 0,007 н.д.

Ь, м 355,6±74,1 404,9±63,4 386,3±56,1 0,001 н.д.

ПДП, % 7,54±1,6 5,14±1,5 - 0,02 -

Примечание: сокращения те же, что в таблице 5.

К концу 12-й недели терапии ивабрадином ЧСС уменьшилась высоко достоверно на 20,2% (р=0,0001), в то время, как на фоне терапии молсидомином динамики ЧСС выявлено не было.

По данным ОЭКТ с 99шТс - технетрилом средняя величина ПДП миокарда у больных 3 группы в исходном состоянии составила 7,54±1,6%. На фоне терапии ивабрадином регистрировалось статистически значимое снижение данного показателя на 31,8% (р=0,02), свидетельствуя о положительном влиянии проводимой терапии на показатели перфузии миокарда по данным радионуклидного исследования.

Таким образом, нами впервые установлено, что, наряду с антианги-нальной эффективностью и положительным влиянием на физическую работоспособность, ивабрадин оказывает позитивное воздействие на мио-кардиальную перфузию по данным сцинтиграфии миокарда у пациентов с ИБС, ассоциированной с ХОБЛ.

По данным ультразвукового исследования сердца у обследованных пациентов основные показатели, характеризующие систолическую функцию ЛЖ, по своим средним значениям были в пределах нормы. Под влиянием проводимой терапии ивабрадином у больных ИБС, ассоциированной с ХОБЛ, наблюдалась нормализация основных показателей, характеризующих диастолическую функцию ЛЖ. Так, зарегистрировано нарастание пика Е на 19,9% (р=0,03) и снижение пика А на 6,4%, как следствие этого, улучшение E/A на 21,6% (р=0,04). Время изоволюметрического расслабления сократилось на 2,9% (р=0,03), что в совокупности свидетельствовало об улучшении диастолической функции ЛЖ на фоне проводимой терапии ивабрадином. После лечения молсидомином у пациентов 4-й группы отмечена лишь тенденция к улучшению показателей диастолической функции ЛЖ.

Кроме этого, необходимо обратить внимание на тот факт, что как ивабрадин, так и молсидомин у больных ИБС в сочетании с бронхолегоч-ной патологией оказывали положительное влияние на структурно-функциональные показатели правых отделов сердца и легочную гемодинамику (табл. 9).

Таблица 9

Структурно-функциональные показатели правых отделов сердца и легочной гемодинамики у пациентов с ИБС, ассоциированной с ХОБЛ, на фоне

терапии ивабрадином и молсидомином (М±ш)

Показатель До тера- Терапия Терапия мол- Р Р

пии ивабрадином сидомином 1-2 1-3

(п=37) (п=35)

1 2 3

СДЛА, мм рт.ст. 14,2*4,2 12,3±3,1 14,1±3,5 н.д. н.д.

ЛСС, ед. Вуда 1,26±0,3 1,05±0,3 1,13±0,3 0,009 0,04

ПЖ, мм 26,8±2,7 25,3±3,1 26,7±3,3 0,02 н.д.

СДПЖ, мм рт. ст. 27,8±6,3 23,6±5,5 25,6±6,2 0,005 0,05

Рпп, мм рт. ст. 7,4±2,4 6,8±1,9 6,5±1,9 0,05 н.д.

Примечание: сокращения те же, что в таблице 3.

По результатам ЛДФ оба препарата оказывали положительное влияние на состояние МЦ у больных ИБС, ассоциированной с ХОБЛ, однако действие ивабрадина было выражено в большей степени Результаты, полученные в ходе проведения КБ, подтвердили положительное влияние проведенной терапии на показатели микроциркуляции бульбарной конъюнктивы в обеих группах пациентов. Наибольшая динамика касалась внутри-сосудистого компонента и сосудистого звена МЦР (табл. 10).

Таблица 10

Динамика основных показателей микроциркуляторного русла бульбарной конъюнктивы у больных ИБС, ассоциированной с ХОБЛ, на фоне терапии

ивабрадином и молсидомином (М±т)

Показатель До те- Терапия иваб- Терапия мол- Р Р

рапии радином (п=37) сидомином (п=35) 1-2 1-3

1 2 3

КИ1 (баллы) 2,7±0,7 2,2±0,2 2,3±0,4 н.д. н.д.

КИг (баллы) 13,6±1,7 12,1±1,7 12,4±2,2 0,003 0,02

КИз (баллы) 5,6±0,8 4,1±0,3 4,3±0,7 0,009 0,01

КИС (баллы) 21,9±2,4 18,4±2,3 19±2,8 0,003 0,05

Примечание: сокращения те же, что в таблице 4.

Учитывая полученные данные, мы сделали вывод, свидетельствующий о том, что ивабрадин, оказывая урежающее действие на ЧСС, улучшает диастолическую функцию ЛЖ, нормализует структурно-функциональные показатели сердца, оптимизирует легочную гемодинамику, что в совокупности позитивно влияет на миокардиальный кровоток и системную МЦ у больных ИБС, ассоциированной с ХОБЛ. На фоне терапии производным сиднониминов также отмечено достоверное улучшение структурно-функциональных показателей правых отделов сердца и периферического кровотока, что обусловлено, с одной стороны, способностью молсидомина расширять преимущественно посткапилляры и венулы и депонировать кровь, уменьшая преднагрузку, с другой - уменьшать тонус резистивного звена МЦР, способствуя снижению периферического сопротивления и посленагрузки (Яе11у И., 1996).

Таким образом, при оценке полученных результатов установлено положительное влияние как ивабрадина, так и молсидомина на функциональное состояние МЦ и перестройку МЦР у больных ИБС, ассоциированной с ХОБЛ, несмотря на разные механизмы действия.

При оценке КЖ у больных стабильной стенокардией в сочетание с ХОБЛ на фоне терапии ивабрадином выявлено достоверное улучшение по шкале - ролевые ограничения вследствие физических проблем (рис. 3).

А Б

до терапии после терапии

Рис. 3. Динамика показателей КЖ по данным опросника БЕ-Зб на фоне терапии (А) ивабрадином и (Б) молсидомином.

Отмечена тенденция к росту и других показателей по данным опросника БЕ-Зб. В группе пациентов с коморбидной патологией, принимавших молсидомин, также отмечены положительные изменения КЖ по шкалам: ролевые ограничения вследствие физических проблем, физические боли, восприятие общего состояния здоровья, жизнеспособность, социальное функционирование и психическое здоровье, однако динамика этих изменений не достигла уровня достоверности.

Таким образом, установлено, что оба препарата оказывали положительное влияние на показатели КЖ пациентов с ИБС, ассоциированной с ХОБЛ, по данным опросника ББ-Зб, однако действие ивабрадина было выражено в большей степени.

По данным спирометрии в исходном состоянии у обследованных больных были выявлены следующие стадии ХОБЛ: стадия 1 - у 16 (41%) пациентов, стадия 2 - у 20 (51,3%), стадия 3 - у 3 (7,7%) больных (табл.

П).

Динамика основных показателей спирометрии у больных ИБС, ассоцииро-_ванной с ХОБЛ, на фоне антиангинальной терапии (М±т)_

Показатель До терапии Терапия ивабрадином (п=37) Терапия молсидомином (п=35) Р 1-2 Р 1-3

1 2 3

ЖЕЛ, л 3,2±0,8 3,5±1,2 3,6±0,8 н.д. н.д.

ФЖЕЛ, л 3±0,8 3,4±1,3 3,5±0,8 Н.Д. н.д.

ОФВь % 54,3±20,4 55,4±20,4 55,9±18,5 н.д. н.д.

Индекс Тиффно, % 47,9±14,8 49,5±15,2 50,7±11,6 н.д. Н.д.

Примечание: ЖЕЛ - жизненная емкость легких; ФЖЕЛ - форсированная ЖЕЛ; ОФВ( -объем форсированного выдоха за первую секунду.

На фоне терапии ингибитором ^каналов ивабрадином и производным сиднониминов - молсидомином показатели спирометрии существенно не изменились, свидетельствуя об отсутствии негативного влияния проводимой антиангинальной терапии на показатели функции внешнего дыхания.

ВЫВОДЫ

1. Наличие хронической обструктивной болезни легких усугубляет клиническое течение ИБС, способствует прогрессированию ремоделиро-вания сердца, ухудшению диастолической функции ЛЖ, приводит к усилению выраженности расстройств микроциркуляции, что в конечном итоге снижает качество жизни больных со стабильной стенокардией.

2. Длительная 12-недельная терапия ингибитором ¡(-каналов ивабрадином в средней дозе 11,7±3,7 мг/сут у больных ИБС способствует уменьшению клинических проявлений коронарной недостаточности на 43,7% (р=0,01), повышению физической работоспособности на 18,6% (р=0,002), уменьшению систолического давления в правом желудочке на 9,3% (р=0,01), улучшению диастолической функции ЛЖ на 20% (р=0,05) и, как результат, оптимизации качества жизни больных со стабильной стенокардией.

3. У больных ИБС со стенокардией напряжения на фоне терапии бе-та-адреноблокаторами в 23,9% случаев не удается достичь оптимальных значений ЧСС в связи с отсутствием возможности назначения «рекомен-

дуемых» доз препаратов из-за развития побочных эффектов, что требует применения альтернативной терапии.

4. Двенадцатинедельная терапия ивабрадином в средней дозе 13,6±2,3 мг/сут у больных ИБС, ассоциированной с хронической обструк-тивной болезнью легких, эффективна и безопасна, способствует регрессу коронарной недостаточности на 48,9% (р<0,0001), повышению физической толерантности на 24,6% (р=0,007), улучшает диастолическую функцию ЛЖ на 21,6% (р=0,04) и гемодинамику малого круга кровообращения, а также повышает качество жизни больных с коморбидной патологией.

5. Применение ивабрадина во вторичной профилактике ИБС и ИБС, ассоциированной с ХОБЛ, обеспечивает регресс нарушений микроциркуляции и ремоделирования микроциркуляторного русла и, как результат, способствует снижению суммарного конъюнктивального индекса на 12,8% (р=0,02) у больных ИБС и на 16% (р=0,003) у пациентов с сопутствующей бронхолегочной патологией, а также увеличению резерва капиллярного кровотока на 20,5% и на 16,4% (р=0,05), соответственно.

6. Впервые установлено положительное влияние ивабрадина на миокардиальную перфузию по данным сцинтиграфии миокарда с 99тТс -технетрилом у пациентов со стенокардией напряжения и ИБС, ассоциированной с ХОБЛ, что проявилось регрессом ишемических дефектов перфузии на 46,5% (р=0,0005) и на 31,8% (р=0,02), соответственно.

Практические рекомендации

1. При отсутствии возможности назначения «рекомендуемых» доз бета-адреноблокаторов с целью достижения оптимального значения ЧСС у больных ИБС со стабильной стенокардией в качестве альтернативной терапии возможно применение ингибитора ¡¡-каналов ивабрадина.

2. Ингибитор 1г-каналов ивабрадин является препаратом выбора для больных ИБС, ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких. Терапия ивабрадином эффективна и безопасна, на ее фоне не отмечено ухудшения течения ассоциированной бронхолегочной патологии.

3. Целесообразно использование комплексной оценки структурно-функциональных изменений кардиореспираторной системы, состояния микроциркуляции и миокардиалыюй перфузии для повышения качества диагностики и оценки эффективности подходов к лечению больных стабильной стенокардией в сочетании с ХОБЛ.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Багреева С.М. Влияние ивабрадина на клиническое течение, коронарную недостаточность и перфузию миокарда у больных ИБС, ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких / Гарганеева A.A., Багреева С.М. // Сиб. Мед. Журнал (Томск). - 2010. - Т. 25, № 2-2. - С. 30-34.

2. Багреева С.М. Новые подходы в амбулаторном ведении пациентов со стабильной стенокардией, ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких / Багреева С.М. // Терапевт. - 2010. - № 1. -С. 20-24.

3. Багреева С.М. Особенности клинического течения и структурно-функциональной перестройки микроциркуляторного русла у больных ИБС, ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких / Багреева С.М., Гарганеева A.A. // Медицина в Кузбассе. - 2010. - № 4. -С. 25-29.

4. Багреева С.М. Коррекция расстройств системной и миокардиальной микроциркуляции при реабилитации больных после аортокоронарного шунтирования / Гарганеева A.A., Багреева С.М., Чернов В.И. // Кар-диоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т. 7, № S. - С. 47а-48.

5. Багреева С.М. Влияние ивабрадина на миокардиальную перфузию и коронарную недостаточность у больных стабильной стенокардией / Гарганеева A.A., Багреева С.М., Минин С.М. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т. 7, № S2. - С. 83а-84.

6. Багреева С.М. Новые подходы в амбулаторном ведении пациентов со стабильной стенокардией / Гарганеева A.A., Багреева С.М., Минин С.М. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Т. 8, № S. - С. 74с-75.

7. Багреева С.М. Особенности клинического течения стабильной стенокардии у больных ИБС, ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких / Багреева С.М., Гарганеева A.A. // Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 20-летию Кузбасского кардиологического центра «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии». - Кемерово, 2010. - С. 27-29.

8. Багреева С.М. Расстройство микроциркуляции и возможности их коррекции у больных ИБС, ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких / Гарганеева A.A., Багреева С.М. Тезисы докладов

Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» // Сиб. Мед. Журнал (Томск). - 2010. - С. 106-107.

9. Багреева С.М. Особенности клинического течения стабильной стенокардии и качество жизни у больных ИБС, ассоциированной с ХОБЛ / Гарганеева А.А., Багреева С.М., Борель К.Н. // Тезисы докладов Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук». - Тюмень, 2010.-С. 82-83.

Ю.Багреева С.М. Расстройство перфузии легких и системной микроциркуляции в становлении гипертензии малого круга при левожелудочко-вой сердечной недостаточности / Гарганеева А.А., Тепляков А.Т., Багреева С.М. // Сердечная недостаточность, 2007 : VII ежегодная конференция : тезисы докладов. - М., 2007. - С. 8

11.Багреева С.М. Влияние ивабрадина на коронарную недостаточность и физическую толерантность у больных стенокардией, ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких / Гарганеева А.А., Багреева С.М., Тимофеева А.В. // Сиб. Мед. Журнал (Томск). - 2008. -№ 4. - С. 151-152. - (Тезисы докладов региональной научно-практической конференции, посвященной 25-летию кардиологического диспансера «Научные достижения - в практику», Томск, 2008).

12.Багреева С.М. Использование ивабрадина во вторичной профилактике болезней сердца у пациентов с сочетанной патологией сердечнососудистой и бронхолегочной системы / Багреева С.М., Минин С.М., Гарганеева А.А. // Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии: VII юбилейная Российская научная конференция с международным участием, посвященная 40-летию советской и Российской кардиологической реабилитации: тезисы докладов. - М., 2009. - С. 12-13.

13.Bagreeva S. Ivabradine effect on myocardial perfusion and clinical evidences stable angina in patients with chronic obstructive pulmonary disease / Garganeeva A., Bagreeva S., Minin S. // Abstract Heart Failure 2009.-Nice, France, 2009.

14.Bagreeva S. Effect of ivabradine on myocardial perfusion and clinical evidences in patients with coronary heart diseases / Minin S., Chernov V., Garganeeva A., Bagreeva S. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2009. -Vol. 36. - Suppl. 2.-P. S303.

15.Bagreeva S. Efficacy of ivabradine on myocardial perfusion and clinical evidences in patients with combination of cardiovascular and chronic obstructive pulmonary diseases / Minin S., Garganeeva A., Bagreeva S., Chernov V., Lishmanov Y. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2010. -Vol. 37.-Suppl. 2.-P. S382.

Список сокращений

ББ - бета-адреноблокаторы

БК - базальный кровоток

ВВ - время восстановления

ВИР - время изоволюмического расслабления

ВЭМ - велоэргометрия

Е/А - соотношение пиков скоростей трансмитрального кровотока

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КБ - конъюнктивальная биомикроскопия

КЖ - качество жизни

ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия

ЛЖ - левый желудочек

мц - микроциркуляция

МЦР - микроциркуляторное русло

оэкт - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

пдп - преходящий дефект перфузии

Пик А - максимальная скорость потока предсердной систолы

ПикЕ - пиковая скорость раннего диастолического наполнения

РКК - резерв капиллярного кровотока

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ЧСС - частота сердечных сокращений

Издательство "STT" г. Томск, проспект Ленина, 15Б-1 тел./факс: (3822) 421-455,421-477,206-857 e-mail: stt@sttonline.com Формат 60x90/]е. Усл. печ. л. 1,25. Уч.-изд. л. 1,12 Печать цифровая. Тираж 100 экз. заказ 216.

Актуальность темы. Широкая распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) со стабильной стенокардией, высокий риск развития неблагоприятных клинических событий, в том числе инфаркта миокарда (ИМ) [5], неуклонное прогрессирование коронарной и сердечной недостаточности, ассоциируемых с низким качеством жизни и высокой летальности [8], а также низкой эффективностью существующих программ вторичной профилактики ИБС, выдвигают эту проблему в ряд приоритетных направлений здравоохранения. В России от болезней органов кровообращения ежегодно умирает более 1 млн. человек [64].

Распространенность хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в мире также весьма высока и составляет среди мужчин 9,3, а среди женщин 7,3 случая на 1 тыс. населения. Однако только 25% случаев ХОБЛ выявляется на ранних стадиях ее развития. В то же время смертность от ХОБЛ в мире с 1960 по 1996 г. возросла в 3,3 раза у мужчин и в 15 раз у женщин, а в 2002 г. по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) бронхолегочная патология стала причиной смерти 2 млн. 740 тыс. больных. В России болезни органов дыхания занимают 4-5-е место среди всех причин смертности после сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и травм. По эпидемиологическим данным число больных ХОБЛ в стране, возможно, превышает 11 млн. человек [91].

Крупные эпидемиологические исследования продемонстрировали, что ведущей причиной летальности больных с ХОБЛ является не дыхательная недостаточность, как традиционно принято считать, а сердечно-сосудистые события. Сердечно-сосудистые заболевания обнаруживаются не менее чем у 50% больных ХОБЛ, в то время как наличие последней повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в 2-3 раза [137,147].

Причиной частой ассоциации ХОБЛ и сердечно-сосудистых заболеваний могут быть общие факторы риска: курение, пол, возраст, гиподинамия, а также прием некоторых лекарственных средств, повышающих симпатическую активность нервной системы (бета2-агонисты и др.). В последнее время в литературе появились данные свидетельствующие о том, что у данной категории больных в патогенезе ХОБЛ важную роль имеют персистирующее системное воспаление, дисфункция сосудистого эндотелия, оксидативный стресс, присутствующие при атеросклерозе и сердечно-сосудистых заболеваниях [31]. Вместе с тем, отсутствует однозначная точка зрения о влиянии адекватной патогенетической терапии ИБС, в том числе с использованием современных антиишемических препаратов на клиническое течение ХОБЛ, с одной стороны, и обострения бронхолегочной инфекции на течение ИБС, с другой.

По результатам широкомасштабных эпидемиологических исследований установлено, что в популяции пациентов с ИБС частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое является независимым фактором риска общей и сердечно-сосудистой смертности [108,122!, 123].

Тот факт, что прогностическое значение ЧСС было доказано вне зависимости от терапии бета-блокаторами, подчеркивает значимость нового терапевтического подхода В1 лечении ИБС, направленного исключительно на хронотропную активность сердца.

На сегодняшний день существует три группы препаратов для контроля ЧСС: бета-адреноблокаторы (ББ), недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов и 1гИнгибиторы.

Лидирующее место в лечение сердечно-сосудистых заболеваний по праву принадлежит бета-адреноблокаторам [3,163]. Однако далеко не всем больным ИБС с сопутствующей бронхолегочной патологией возможно назначение препаратов данной группы в связи с наличием у них побочных эффектов, таких как возможность провокации бронхоспазма, повышение гиперреактивности бронхов, уменьшение бронхолитического действия бета2-адреномиметиков. В1 большей степени это характерно для некардиоселективных ББ. Однако использование кардиоселективных бетаг адреноблокаторов в больших дозах увеличивает риск блокады бета2рецепторов дыхательных путей. В силу этих обстоятельств около 50% больных со стенокардией не имеют возможности принимать бета-адреноблокаторы или принимают их в «не оптимальных» дозах, в том числе 37,2% из них - пациенты с заболеваниями бронхолегочной системы.

В лечении пациентов с ИБС для улучшения клинического течения заболевания традиционно используется ряд лекарственных средств с доказанной антиангинальной эффективностью (ББ, антагонисты кальция, нитраты и нитратоподобные вещества). В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов и национальными рекомендациями, для лечения пациентов со стабильной стенокардией, при наличии противопоказаний к назначению ББ, рекомендуется использование новой стратегии лечения - применение ингибиторов If-каналов, единственным представителем которых является ивабрадин (Кораксан, Servier, Франция), имеющий принципиально новый антиангинальный механизм действия [128]. Препарат специфически связывается с f-каналами синусового узла и селективно подавляет ионный If-ток [181, 182]. Согласно литературным данным, замедляя диастолическую деполяризацию и приводя к снижению ЧСС, ивабрадин способствует оптимизации коронарного кровотока и сокращает потребность миокарда в кислороде.

Доказана высокая эффективность ивабрадина в лечение больных со стабильной стенокардией (по данным исследований «Альтернатива», INITIATIVE, BEAUTIFUL, Ruzyllo, SHIFT). Вместе с тем, на настоящий период времени отсутствуют данные, касающиеся влияния ингибиции If-каналов синусового узла на состояние микроциркуляции (МЦ) и перфузию миокарда у больных ИБС. Кроме того, нет четких рекомендаций, касающихся современных подходов к лечению больных с коморбидной патологией, в том числе ИБС, сочетающейся с ХОБЛ.

Патология МЦ является важнейшим звеном патогенеза, как ИБС, так и бронхолегочной патологии. Особенностями структурно-функциональных изменений МЦ, в частности при сердечно-сосудистых заболеваниях, посвящено достаточно большое количество исследований. Изменения системного микроциркуляторного кровотока и МЦ малого круга кровообращения у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких подробно представлены в монографии Теплякова А.Т. (1988). Вместе с тем, вопросам, касающимся патологии МЦ,у больных ИБС, ассоциированной с ХОБЛ, уделяется не достаточно внимания. Отсутствуют литературные данные; касающиеся» современных возможностей коррекции нарушений различных звеньев микроциркуляторного русла (МЦР) у данной категории больных с использованием новых, более эффективных и безопасных лекарственных средств.

Цель исследования. Оценить антиишемическую эффективность, возможности коррекции нарушений микроциркуляции, структурно-функциональных показателей кардиореспираторной системы, изменений психосоциального статуса ингибитором 1гканалов ивабрадином у больных ИБС, ассоциированной с хронической обструктивной-болезнью легких.

Задачи исследования

1. Выявить особенности клинического течения ИБС, состояния кардиореспираторной системы, физической работоспособности и психосоциального статуса у больных ИБС, ассоциированной с ХОБЛ:

2. Выявить особенности микроциркуляции и ремоделирования микроциркуляторного русла у больных ИБС, ассоциированной с ХОБЛ.

3. Оценить антиишемическую эффективность, влияние на качество жизни, физическую толерантность, показатели гемодинамики ингибитора 1гканалов ивабрадина у больных стабильной стенокардией, ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких.

4. Оценить влияние ивабрадина на системную микроциркуляцию• у пациентов с ИБС и ИБС, ассоциированной с ХОБЛ

5. Оценить влияние ивабрадина на миокардиальную пациентов с ИБС и ИБС, ассоциированной с ХОБЛ. перфузию у

Научная новизна. Впервые на основании комплексного клинико-инструментального исследования изучены состояние и особенности5 функционирования кардиореспираторной системы, состояния микроциркуляции и психосоциального статуса у больных ИБС, ассоциированной с ХОБЛ, в сравнительном аспекте с изолированно протекающей ИБС.

Установлено, что наличие сопутствующей бронхолегочной патологии негативно влияет на клиническое течение ИБС, способствует ухудшению диастолической функции ЛЖ и нарушению гемодинамики малого круга кровообращения, снижая качество жизни пациента.

Впервые изучено влияние длительной терапии представителем нового класса антиангинальных препаратов, блокатором 1г-каналов - ивабрадином, на состояние микроциркуляции, ремоделирование МЦР, а также на клиническое течение ИБС, обратное развитие коронарной недостаточности и качество жизни у больных стабильной стенокардией и ИБС, ' ассоциированной с ХОБЛ. Показано, что ивабрадин, по сравнению с традиционной терапией, в большей степени оптимизирует компенсаторные возможности микроциркуляторной системы и- способствует регрессу патологической перестройки МЦР, позитивно влияя на структурно-функциональные показатели кардиореспираторной системы и клиническое течение ИБС.

Впервые установлено положительное влияние ивабрадина у больных ИБС и ИБС, ассоциированной с ХОБЛ, на перфузию миокарда по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.

Практическая значимость.

Комплексная, оценка состояния системной и миокардиальной микроциркуляции, с учетом особенностей клинических проявлений коронарной недостаточности, структурно-функциональных изменений кардиореспираторной системы позволяет улучшить качество диагностики и оценки эффективности используемых подходов к лечению больных с коморбидной патологией.

При отсутствии возможности назначения «рекомендуемых» доз бета-адреноблокаторов с целью достижения оптимальных значения ЧСС и улучшения прогноза заболевания у больных ИБС и ИБС, ассоциированной с ХОБЛ, в качестве альтернативной терапии может быть использован ингибитор 1г-каналов — ивабрадин.

Наряду с высокой эффективностью доказана безопасность терапии ивабрадином у больных ИБС с сопутствующей ХОБЛ, в связи с чем препарат может использоваться в качестве первой линии для лечения этой категории пациентов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Более тяжелое клиническое течение, низкие показатели физической работоспособности, более выраженные структурно-функциональные изменения левых и правых отделов сердца и, как результат, снижение качества жизни пациентов при ИБС, ассоциированной с ХОБЛ, наряду с другими факторами, обусловлено более значимыми изменениями состояния микроциркуляции и более выраженной перестройкой. МНР по сравнению с изолированно протекающей ИБС.

2. Представитель нового класса антиангинальных препаратов, блокаторов 1г-каналов ивабрадин, наряду с выраженным антиангинальным и гемодинамическими эффектами, обладает положительным влиянием ,на состояние микроциркуляции и ремоделирование микроциркуляторного русла у больных ИБС и ИБС, ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких.

3. Терапия ивабрадином положительно влияет на миокардиальный кровоток, уменьшая преходящий дефект перфузии, по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, как у пациентов с ИБС, так и у больных ИБС, ассоциированной с ХОБЛ.

Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены на заседаниях Российского национального конгресса кардиологов (Москва,

2008); III Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 2009); i

IV Конгрессе Общества Специалистов по Сердечной Недостаточности (Москва, 2009); Объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов Сибирского Федерального округа (Томск 2009); VII Юбилейной Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2009); Heart Failure (Nice, France, 2009); Annual Congress of the European^ Association. of Nuclear Medicine (Barcelona, Spain, 2009); XIX Национальном конгрессе по болезням, органов . дыхания (Москва, 2009); конкурсе молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2010); Всероссийской научно-практической, конференции, посвященной 20-летию Кузбасского кардиологического центра (Кемерово, 2010); Nuclear Medicine and Molecular Imaging (Peking, China, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рецензируемых ВАК.

Внедрения. Основные положения работы внедрены в клинической практике отделения амбулаторной и профилактической кардиологии НИИ кардиологии СО РАМН (г. Томск).

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 178 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (182 источников, из них 100 - российских авторов), иллюстрирована 29 таблицами и 24 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Наличие хронической обструктивной болезни легких усугубляет клиническое течение ИБС, способствует прогрессированию ремоделирования сердца, ухудшению диастолической функции ЛЖ, приводит к усилению выраженности расстройств микроциркуляции, что в конечном итоге снижает качество жизни больных со стабильной стенокардией.

2. Длительная 12-недельная терапия ингибитором Н-каналов ивабрадином в средней дозе 11,7±3,7 мг/сут у больных ИБС способствует уменьшению клинических проявлений коронарной недостаточности на 43,7% (р=0,01), повышению физической работоспособности на 18,6% (р=0,002), уменьшению систолического давления в правом желудочке на 9,3% (р=0,01), улучшению диастолической функции ЛЖ на 20% (р=0,05) и, как результат, оптимизации качества- жизни больных со стабильной стенокардией.

3. У больных ИБС со стенокардией напряжения на фоне терапии бета-адреноблокаторами в 23,9% случаев не удается' достичь оптимальных значений ЧСС в связи с отсутствием возможности назначения «рекомендуемых» доз препаратов из-за развития побочных эффектов, что требует применения альтернативной терапии.

4. Двенадцатинедельная терапия ивабрадином в средней дозе 13,6±2,3 мг/сут у больных ИБС, ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких, эффективна и безопасна, способствует регрессу коронарной недостаточности на 48,9% (р<0,0001), повышению физической толерантности на 24,6% (р-0,007), улучшает диастолическую функцию ЛЖ на 21,6% (р=0,04) и гемодинамику малого круга кровообращения, а также повышает качество жизни больных с коморбидной патологией.

5. Применение ивабрадина во вторичной профилактике ИБС и ИБС, ассоциированной с ХОБЛ, обеспечивает регресс нарушений микроциркуляции и ремоделирования микроциркуляторного русла и, как результат, способствует снижению суммарного конъюнктивального индекса на 12,8% (р=0,02) у больных ИБС и на 16% (р=0,003) у пациентов с сопутствующей бронхолегочной патологией, а также увеличению резерва капиллярного кровотока на 20,5% и на 16,4% (р=0,05), соответственно. 6. Впервые установлено положительное влияние ивабрадина на г миокардиальную перфузию по данным сцинтиграфии миокарда с 99тТс -технетрилом у пациентов со стенокардией напряжения и ИБС, ассоциированной с ХОБЛ, что проявилось регрессом ишемических дефектов перфузии на 46,5% (р=0,0005) и на 31,8% (р=0,02), соответственно.

Практические рекомендации

1. При отсутствии возможности назначения «рекомендуемы» доз бета-адреноблокаторов с целью достижения оптимального значения ЧСС у больных ИБС со стабильной стенокардией в качестве альтернативной терапии возможно применение ингибитора ^-каналов ивабрадина.

2. Ингибитор Г1-каналов ивабрадин является препаратом выбора для больных ИБС, ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких. Терапия ивабрадином эффективна и безопасна, на ее фоне не отмечено ухудшения течения ассоциированной бронхолегочной патологии.

3. Целесообразно использование комплексной оценки структурно-функциональных изменений кардиореспираторной системы, состояния микроциркуляции и миокардиальной перфузии для повышения качества диагностики и оценки эффективности подходов к лечению больных стабильной стенокардией в сочетании с ХОБЛ.