Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Регуляция функционирования системы нейтрофильных гранулоцитов в эксперименте
- Ученая степень
- доктора биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.36
Оглавление диссертации Колесникова, Наталия Владиславовна :: 1999 :: Краснодар
ВВЕДЕНИЕ.'.
ГЛАВА 1. Обзор литературы.
1.1. Дисфункции в системе нейтрофильных гранулоцитов и современные подходы к их коррекции.
1.2 Современные представления о регуляции системы нейтрофильных гранулоцитов.
1.2.1. Цитокиновая регуляция и функционирующая система нейтрофильных гранулоцитов.
1.2.2 Пептидная регуляция функционирования системы нейтрофильных гранулоцитов.*.
1.2.2.1 Иммунотропные эффекты мурамилдипептидов.
1.2.2.2 Регуляция функциональной активности системы НГ тимическими пептидами.
1.2.2.3 Регуляция функционирования системы нейтрофильных гранулоцитов пептидами костно-мозгового происхождения.
1.2.3 Нейро-эндокринные и стресс-индуцированные изменения функционирования нейтрофильных гранулоцитов.
1.2.4 Функционирование системы НГ в условиях стимулированного антителогенеза.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
2.1. Характеристика экспериментального материала.
2.2. Иммунологические методы исследования.
2.2.1. Выделение чистой взвеси нейтрофилов на граденте плотности.
2.2.2. Экспресс-микрометод определения спонтанного розеткообразования нейтрофильных гранулоцитов.
2.2.3. Постановка реакции комплементарного розеткообразования нейтрофильных гранулоцитов.
2.2.4. Иммунофлюоресцентный метод определения субпопуляций нейтрофильных гранулоцитов.
2.2.5. Реакция бактериального фагоцитоза нейтрофилов с определением степени завершенности.
2.2.6. Оценка активности оксидазной микробицидной системы нейтрофильных гранулоцитов.
2.2.6.1 Спонтанный NBT-тест.
2.2.6.2 Определение активности миелопероксидазы.
2.2.6.3 Определение уровня неферментных катионных белков.
2.2.7 Оценка микробицидной системы нейтрофильных гранулоцитов в нагрузочных тестах in vitro.
2.2.7.1 Стимулированный NBT-тест.
2.2.7.2 Способ определения функционального потенциала нейтрофильных гранулоцитов по реализации неферментных катионных белков.
2.2.7.3 Определение активности хлорацетат-ASD-эстеразы.
2.3 Определение уровня гомоцитотропных IgE-антител.
2.4. Статистические методы исследования.
ГЛАВА 3. Экспериментальная моделирование ИДС по системе нейтрофильных гранулоцитов.
3.1. Создание экспериментальной модели иммунодефицита ого состояния по системе нейтрофильных гранулоцитов с помощью гепарина.
3.2.Циклофосфан-индуцированная иммунодепрессия в системе нейтрофильных гранулоцитов.
3.2.1 Влияние трехкратного введения циклофосфана на функционирование системы нейтрофильных гранулоцитов.
3.3. Антиген-индуцированные изменения функциональной активности системы нейтрофильных гранулоцитов.
3.4. Состояние системы нейтрофильных гранулоцитов при экспериментальной иммунизации мышей аллергеном амброзии.
3.5 .Функционирование системы нейтрофильных гранулоцитов в динамике после экспериментальной острой кровопотери.
3.6.Влияние экзогенного гидрокортизона на функционирование интактных нейтрофильных гранулоцитов.
3.7.Систематизация вариабельности повреждений в системе нейтрофильных гранулоцитов при экспериментальных ИДС.
ГЛАВА 4. Экспериментальное обоснование пептидной регуляции дисфункций в системе нейтрофильных гранулоцитов.
4.1. Влияние мурамилдипептидов (ГМДП) на интактные и поврежденные нейтрофилы.
4.1.1 Оценка прямых эффектов ГМДП in vitro в отношении интактных и поврежденных нейтрофильных гранулоцитов.
4.1.2 Иммуномодулирующие эффекты ГМДП при экспериментальном
ИДС в системе нейтрофильных гранулоцитов.
4.2. Миелопептиды - костно-мозговые иммуномодуляторы системы нейтрофильных гранулоцитов.
4.2.1 Сравнительное изучение иммунотропной активности миелопида, МП-1 и МП-2 при экспериментальном ИДС по системе нейтрофильных гранулоцитов.
4.2.2 Влияние миелопида на раннюю постгеморрагическую иммунодепрессию нейтрофильных гранулоцитов.
4.2.3 Прямые эффекты МП-3 на функциональную активность нейтрофилов в норме и при гнойно-септических заболеваниях.
4.3. Влияние нового синтетического дипептида бестим на интактные и экспериментально-поврежденные нейтрофильные гранулоциты.
4.3.1 Сравнительное изучение влияния бестима и тимогена на рецепторный аппарат нейтрофильных гранулоцитов in vitro.
4.3.2 Иммунотропные эффекты бестима по отношению к интактным нейтрофильным гранулоцитам.
4.3.3 Модулирующие систему нейтрофильных гранулоцитов эффекты бестима на пике IgE-ответа на аллерген.
ГЛАВА 5 Иммунорегуляторные эффекты цитокинов при нарушениях в системе нейтрофильных гранулоцитов.
5.1 . Влияние рекомбинантного интерлейкина-1-ß на функции нейтрофильных гранулоцитов in vivo.
5.2. Эффекты рекомбинантного интерлейкина-1-ß и лейкинферона по отношению к системе нейтрофильных гранулоцитов в норме и при гнойно-септических заболеваниях.
Глава 6 Анализ возможных механизмов функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов при негативных и позитивных воздействиях различных экзогенных факторов.
6.1 Механизмы иммунодепрессивных изменений в системе нейтрофильных гранулоцитов.
6.2 Механизмы позитивных иммунотропных эффектов соединений пептидной и цитокиновой природы.
Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Колесникова, Наталия Владиславовна, автореферат
Оценка функционального статуса нейтрофильных гранулоцитов (НГ) -основной в количественном отношении клеточной популяции периферической крови, оснащенной мощными микробицидными и цитотоксическими механизмами, является важнейшим способом зондирования иммунного гомеостаза (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1989). При нормальном функционировании системы фагоцитов крови инфекционные процессы маловероятны, тогда как одной из причин последних является количественная и функциональная недостаточность данного звена иммунной системы, рассматриваемая сегодня как фактор риска для их генеза. Это подтверждается многочисленными данными по изучению НГ здоровых и больных субъектов (Бережная Н.М., 1983,1984, 1988; Дзержинская И.И., 1983,1992; Тараканов В.А.,1987; Нестерова И.В., 1987,1992; Нестерова И.В. и соавт., 1980,1986,1992,1994,1997; Маянский А.Н., 1996). Дефектность функций НГ может иметь самые различные проявления: нарушение миграционных способностей, рецепторного аппарата, фагоцитарной функции, ослабление бактерицидности и снижение ее резервной возможности, что приводит к персистенции бактериальной и вирусной инфекции, нарушению элиминации антигенов и иммунных комплексов, и , в итоге - к отягощению течения основного процесса (Нестерова И.В.,1989,1992,1997, Тараканов В.А., 1987, Чукичев A.B. и соавт., 1995; Zilov G„ Rothev К.Д995; Webster A.D.У.Д995; Breit S.N.,1995) . Наряду с низкой функциональной активностью НГ, их гиперактивация также может способствовать развитию патологических состояний, в основе которой лежит ослабление чувствительности к повторным стимулам (Маянский А.Н. и соавт., 1985). Кроме того, известен феномен иммунологической неотвечаемости (иммунологический «паралич»), наблюдаемый, в частности у новорожденных с перинатальным поражением ЦНС (Кокова JI.H.,1995).
Наконец, известно, что дисфункции НГ могут сочетаться и с их количественными изменениями: нейтропениями и нейтрофилезами (Акк А.М. и соавт., 1996).
Врожденные и приобретенные нарушения в системе НГ детально описаны, систематизированы и клинически охарактеризованы в виде изолированных, а чаще всего, в виде комбинированных повреждений, отмечаемых в 60-77% случаях при аллергических заболеваниях, персистирующей вирусной инфекции респираторного тракта, аутоиммунных и гнойно-септических процессах (Нестерова И.В., 1992). Тем не менее до настоящего времени не выяснены до конца механизмы возникновения дефектов функциональной активности НГ, знание которых, бесспорно, позволит наметить новые подходы к регуляции функционирования данных клеток, и, в ряде случаев, предотвратить возможные повреждения гранулоцитов, носящие ятрогенный характер.
В вопросе поиска средств и способов коррекции уровня функционирования НГ весьма актуальным является изучение влияния на них цитокинов, которые осуществляют в организме как свои специфические функции, так и участвуют в межсистемных взаимодействиях (Ковальчук JI.B. и соавт, 1995, Кетлинский С.А., Малинина М.Н., 1995, Михайлова A.A., 1992; Grabstein К., Anderson А.,1993; Ногу К., Ninch F.,1989; Kos F.G.,1989; Denis M. E.a.,1991,1994; Kaufmann S.M.E.,1990; Niebbering P. E.a.,1984; Tite I. E.a.,1991).
Наряду с цитокиновой регуляцией, довольно перспективным направлением можно считать обоснование подходов к пептидной регуляции функционирования системы НГ, базирующееся на довольно обширных сведениях современной научной литературы о стимулирующем влиянии опиоидных петидов на лимфоидные клетки (Васильева Е.В., 1984; Зозуля A.A. и соавт., 1984) мурамилдипептидов (Ледерер Э., 1986; Андрианова И.Е. и соавт, 1992; Манько В.М. и соавт., 1988, 1989; Сетдикова Н.Х. и соавт., 1995), костномозговых пептидов - миелопида и его синтетических фрагментов (Михайлова А.А. и соавт., 1983; Петров Р.В. и соавт., 1986), пептидов тимического происхождения (Хмельницкий O.K. и соавт., 1991; Пашинян Н.Г., 1991; Цвелев Ю.В. и соавт.,1992; Арион В.Я., и соавт., 1994). Возможно, что экспериментальное изучение аспектов цитокиновой и пептидной регуляции функционирования системы НГ позволит получить ответы на вопросы, связанные с механизмами регуляция их функций, а также определить характер межсистемных взаимодействий НГ с другими иммунокомпетентными клетками.
Определенное значение в изучении механизмов реагирования системы НГ на действие тех или иных активаторов или иммунодепрессантов может иметь исследование взаимосвязей между состоянием костномозгового гемопоэза и функциональной активностью НГ. Исходя из известных конкурентных взаимоотношений между эритропоэзом и иммуногенезом, проявляющихся в условиях подавленного или стимулированного эритропоэза (Козлов В.А., Журавкин И.Н., Цырлова И.Г.,1982; Колесникова Н.В., 1990), оценка уровня реагирования системы НГ в подобных условиях позволит наметить возможные подходы к направленной регуляции данной системы и выявить механизмы взаимоотношений гранулоцитов с другими клетками крови.
Определенный интерес представляют также результаты исследований функциональной активности НГ в условиях экспериментальной индукции антителогенеза при иммунизации антигеном и аллергеном, что позволит расширить наши представления об участии гранулоцитов в различных формах специфического иммунного ответа.
Таким образом, известная сегодня важная роль НГ, как символа нарушений и резервных возможностей иммунного гомеостаза, обуславливает необходимость детального исследования причин формирования дефектов их Ь{ункционирования и подходов к коррекции таковых, что, в свою очередь, позволит пролить свет на природу ИДС в системе НГ и определить характер
7. Оценить иммунотропные эффекты нового синтетического дипептида бестим, имеющего структурное сходство с активными пептидами тимуса, в отношении интактных и поврежденных НГ in vivo и in vitro.
8. Выяснить характер влияния на интактные и поврежденные ВТ рекомбинантного интерлейкина-1|3 и комплекса цитокинов 1-й фазы воспаления (ИЛ1+ИЛ6+ФНО+ ИФа) в исследованиях in vivo и in vitro.
9. Проанализировать возможные механизмы внутрисистемных повреждений НГ при действии иммунодепрессивных факторов, а также иммунотропных эффектов регуляторов пептидной и цитокиновой природы в отношении интактных и поврежденных НГ.
НОВИЗНА РАБОТЫ:
1. Впервые в динамике изучено влияние на систему НГ in vivo некоторых иммунодепрессивных факторов (гепарина, циклофосфамида, гидрокортизона), а также определен характер изменений функциональной активности НГ в динамике после иммунизации мышей антигеном, аллергеном и острой кровопотери.
2. Впервые созданы экспериментальные модели ИД С по системе НГ in vivo с помощью гепарина, циклофосфана, гидрокортизона, введения антигена и аллергена, а также острой 10%-ной кровопотери, отражающие полиморфизм максимально возможных повреждений функционирования системы НГ.
3. Впервые выявлено достоверное увеличение количества НГ, несущих рецепторы апоптоза (CD95), пропорциональное степени тяжести гнойно-септического заболевания (ГСЗ), а также получены данные о снижении до контрольных значений количества CD95(+)-HT у детей с ГСЗ in vitro с помощью глюкозаминилмурамилдипептида (ГМДП), гексапептида МП-3, входящего в состав препарата миелопид, рИЛ-ip, лейкинферона. При этом показана способность лейкинферона in vitro усиливать экспрессию и рецепторов запрограммированной клеточной гибели на НГ практически здоровых детей.
4. Получены новые сведения о позитивном влиянии на интактные и поврежденные НГ в системе in vivo и in vitro иммунотропных факторов пептидной природы (ГМДП,миелопида и его синтетических гексапептидов, синтетического дипептида бестим), а также рекомбинантного HJI-1J3 и комплекса цитокинов 1=й фазы воспаления (лейкинферон).
5. Впервые установлена возможность пептидной, костно-мозговой и цитокиновой регуляции функционирования интактных и поврежденных НГ.
6. Обоснованы возможные механизмы индуцированных депрессивными факторами повреждений в системе НГ, а также - позитивных иммунотропных эффектов изучаемых соединений пептидной и цитокиновой природы в отношении интактных и поврежденных НГ.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1. Интактные НГ чувствительны к иммунодепрессивному действию гепарина, циклофосфана, гидрокортизона, отвечая на их введение достоверной количественной и функциональной депрессией как в самые ранние сроки оценки, так и в более отдаленные.
2. Имеются принципиальные различия в характере реагирования системы НГ на иммунизацию поливалентным антигеном (эритроциты барана) и аллергеном амброзии на пике продукции специфических антител, заключающиеся в ее преимущественной депрессии на пике IgM-антителогенеза и преимущественной гиперактивации - при максимальном IgE-ответе на аллерген.
3. Определены особенности функциональной активности системы НГ в различные фазы компенсаторной постгеморрагической реакции организма на острую 10%-ную кровопотерю.
4. Данные о характере депрессивных влияний на систему НГ факторов различной природы позволили создать адекватный комплекс моделей экспериментальных ИДС, учитывающий весь полиморфизм максимально возможных повреждений в системе НГ, необходимый для иммунофармакологических исследований.
5. На основе разработанных экспериментальных моделей ИДС по системе НГ получены доказательства выраженных позитивных иммуномодулирующих, иммуностимулирующих и иммунопротективных эффектов изучаемых пептидных и цитокиновых соединений.
6. Оценка иммунотропных эффектов пептидных и цитокиновых иммунорегуляторов in vitro позволяет установить прямой характер их позитивного влияния по отношению к интактным и поврежденным НГ.
7. Выраженность иммунотропной позитивной эффективности изучаемых соединений цитокиновой и пептидной природы зависит от их вида, что обосновывает целесообразность дифференцированного подхода к использованию ГМДП, миелопида, бестима, рИЛ-lp и лейкинферона с учетом повреждения, точки приложения и длительности сохранения внутрисистемных повреждений НГ.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:
Полученные новые сведения о характере реагирования системы НГ в динамике после введения антигена и аллергена, а также после острой кровопотери, позволяют значительно расширить представления о системе НГ и ее роли в иммунном гомеостазе для использования их как в научно-исследовательском, так и в учебном процессе.
Использование разработанных экспериментальных моделей ИДС по системе НГ в иммунофармакологических исследованиях позволит уточнить спектр влияний новых веществ, обладающих свойствами иммунокорректоров по отношению к дисфункциям в системе НГ. В результате экспериментальной апробации ГМДП, миелопида, бестима, лейкинферона и рекомбинантного ИЛ-1(3 как иммуномодуляторов системы НГ, обоснована целесообразность их клинического испытания при различных дисфункциях гранул оцитов. Получены основания для клинического испытания синтетического дипептида бестим при аллергических реакциях немедленного типа, не только как регулятора функциональной активности НГ, но и для ограничения продукции специфических 1§Е-антител.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ:
Разработаны и внедрены в практику новые и модифицированы имеющиеся методы углубленного тестирования системы НГ в виде трехуровневой , комплексной оценки (Методические рекомендации, утвержденные МЗ РФ №96\11, 1996), использованные для контроля комбинированной иммунотерапии в комплексе предоперационной подготовки детей с болезнью Гирсшпрунга (Методические рекомендации, утвержденные МЗ РФ №98\239, 1999 год). Материалы по моделированию ИДС по системе НГ, способу коррекции нарушений в системе НГ, оформленные в виде патентов на изобретение, внедрены в Краснодарском диагностическом центре, Краевой клинической больнице, Городском иммунологическом центре г.Волгограда, на кафедре клинической иммунологии и лабораторного дела ФППВ Кубанской государственной медицинской академии (см.Приложение).
Результаты проведенных исследований опубликованы в центральной печати (26 статей), а также доложены на 5 конгрессах, симпозиумах и конференциях (всего - 50 научных печатных работ).
Работа выполнена на базе отдела клинической и экспериментальной иммунологии ЦНИЛ КГМА, кафедры клинической иммунологии и лабораторного дела ФППВ КГМА (заведующая — д.м.н., проф. И.В.Нестерова).
Заключение диссертационного исследования на тему "Регуляция функционирования системы нейтрофильных гранулоцитов в эксперименте"
ВЫВОДЫ
1. Уточнены и детально охарактеризованы эффекты иммунодепрессивных влияний на систему НГ факторов различной природы - гепарина, цикло-фосфана, гидрокортизона, поливалентного антигена (эритроциты барана), аллергена (аллерген амброзии) и острой 10%-ной кровопотери. Доказано возникновение дифференцированных эффектов, различающихся по точкам приложения, времени возникновения, длительности сохранения и выраженности повреждений НГ, в зависимости от вида повреждающих факторов.
2. Полученные данные о характере депрессивных влияний на систему НГ позволили создать адекватный комплекс моделей ИДС, учитывающий весь полиморфизм максимально возможных повреждений в системе НГ, что крайне необходимо при проведении иммунофармакологических исследований по тестированию влияния различных препаратов с иммуно-тропными позитивными эффектами в отношении дисфункций клеток гра-нулоцитарного ряда.
3. Обнаружена фазность в реагировании системы НГ на трехкратное введение известной иммунодепрессивной дозы гидрокортизона, заключающаяся в подавлении основных функций НГ с сохранением их количества в раннюю фазу, в двухкратном приросте циркулирующих НГ с функциональной их активацией - в среднюю фазу, и в повторном повреждении основных функций НГ с нормализацией их количества в периферической крови - в позднюю фазу.
4. Установлены сходство и значительные отличия в характере реагировании системы НГ на иммунизацию поливалентным антигеном (ЭБ) и аллергеном амброзии. Общей для исследуемых антигенов является их способность индуцировать депрессию в системе НГ в самые ранние сроки оценки (первые часы) после иммунизации, тогда как различие эффектов состоит в сохраняющемся угнетении функциональной активности НГ на пике IgM-антителогенеза при иммунизации ЭБ, и в гиперактивации системы НГ на пике продукции IgE-антител при иммунизации аллергеном амброзии.
5. Особенностью функционировании системы НГ в динамике после острой кровопотери, является: преимущественная депрессия системы НГ в рефлекторной фазе (через 15 минут), преимущественная стимуляция - в гид-ремической фазе ( через 24 часа) и нормализация функций НГ - в костномозговой фазе (7-е сутки) компенсаторной реакции организма на острую кровопотерю, что подтверждает роль системы НГ в иммунном гомеостазе при стрессорных реакциях геморрагической этиологии.
6. ГМДП, являющийся синтетической формой действующего начала мура-милдипептидов, при его 3-х кратном введении линейным мышам на фоне циклофосфан-индуцированного НДС, оказывает выраженное регулирующее действие на систему НГ, отменяя их количественную депрессию и восстанавливая до нормальных значений показатели фагоцитарной, мик-робицидной и рецепторной функции клеток, тогда как длительное введение препарата (10-кратное) стимулирует рецепторный и микробицидный потенциал клеток и отменяет дефицит содержания неферментных катион-ных белков. Обнаруженные эффекты ГМДП обусловлены как прямым его влиянием на НГ, о чем позволяют судить данные по нормализации in vitro экспрессии мембранных CD16- и CD-95-рецепторов и показателей фагоцитарной и микробицидной активности НГ у детей с ГСЗ.
7. Иммуномодулятор костномозгового происхождения - миелопид и синтетические аналоги его фрагментов - МП-1, МП-2, наряду с иммунопротек-тивным действием, обладает способностью восстанавливать количество НГ и повреждения их рецепторного аппарата, фагоцитарной активности и переваривающей способности, активности микробицидной кислород-зависимой системы и содержания неферментных катионных белков клеток в моделях гепарин-индуцированной и ранней постгеморрагической иммунодепрессии в системе НГ. Установлена прямая способность гекса-пептида МП-3 in vitro снижать до уровня нормы количество CD95(+)HT, значительно стимулированное при ГСЗ, пропорционально степени тяжести последних, подавлять гиперактивацию микробицидной оксидазной системы НГ в нагрузочных тестах in vitro, а также стимулировать фагоцитарную и микробицидную кислород-зависимую активность интактных НГ практически здоровых детей. Таким образом, получены новые данные, свидетельствующие о наличии костно-мозговой регуляции системы НГ.
8. Обнаружены иммуностимулирующие эффекты нового синтетического дипептида бестим, имеющего структурное сходство с активными пептидами тимуса, в отношении функциональной активности системы интактных НГ, заключающиеся в значительном приросте количества циркулирующих НГ и активации их основных функций. Кроме того установлена способность бестима in vivo снижать уровень гомоцитотропных IgE-антител и нормализовать измененную аллергеном функциональную активность НГ на 10-е сутки (пик IgE-продукции) после его одновременного введения с аллергеном. Наряду с возможными цитокиновыми механизмами обуславливающими эффекты бестима in vivo, имеют место прямые влияния дипептида в виде стимуляции рецепторного аппарата (CDllb-,С015-,СШ6-антигены) неповрежденных клеток, полученные in vitro.
9. Рекомбинантный ИЛ-1 |3 и комплекс цитокинов первой фазы воспаления (лейкинферон) проявляют выраженные позитивные иммунорегуляторные свойства по отношению к системе интактных и экспериментально поврежденных нейтрофильных гранулоцитов. При этом в системе in vitro они снижают количество С095-экспрессирующих клеток, значительно стиму 253 лированных при ГСЗ, не влияя на фагоцитарную и микробицидную функции НГ. В системе in vivo в модели гепарин-индуцированного ИДС рИЛ-1|3 отменяет количественную депрессию НГ, с последующим значительным их приростом , а также стимулирует показатели их основных функций наряду с проявлением выраженного иммунопротективного действия. Сходные эффекты обнаружены в отношении лейкинферона, не только отменяющего выраженную циклофосфан-индуцированную депрессию фагоцитарной функции НГ, но и стимулирующего ее основные показатели.
10.Несмотря на общее сходство позитивного иммунотропного влияния ГМДП (ликопида), миелопида, бестима, рИЛ-ip и лейкинферона, обнаружена их различная по степени выраженности эффективность, зависящая от вида иммунотропного препарата, что обосновывает целесообразность дифференцированного подхода к их использованию с учетом уровня повреждения, точки приложения и длительности сохранения внутрисистемных повреждений НГ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
По своему физиологическому потенциалу НГ рассматриваются как популяция клеток, обладающих уникальными адаптационными возможностями, широко реализующимися в норме, а также на фоне развития патологических процессов. Являясь достаточно пластичной структурой, НГ могут менять свою реактивность, подвергаясь как позитивному (праймирование, активация), так и негативному (дезактивация, ослабление чувствительности к повторным стимулам) кондиционированию (Маянский А.Н., Челышев И.В., Чеботарь И.В., 1993). Участие НГ как в специфических, так и в неспецифиче-. ских формах иммунного реагирования позволяет отводить им особую роль в системе иммунитета в противовес имевшему долгие годы мнению о НГ, как об основных участниках неспецифического звена защиты организма от инфекций. Сегодня не вызывает сомнений способность НГ к кооперативным взаимодействиям с другими иммунокомпетентными клетками и субстанциями различной природы, что в целом обеспечивает многообразие форм их взиамодействий, и позволяет занимать НГ ключевые позиции в регуляции функций других клеток как путум прямого контакта, так и посредством секреции регуляторных медиаторов - нейтрофилокинов (Долгушин И.И. и со-авт., 1995; 1997).
Исходя из этого, исследование характера реагирования системы интакт-ных НГ на иммунодепрессивные и иммуностимулирующие воздействия, а также изучение возможностей коррекции эксприментальных нарушений функциональной активности НГ с анализом возможных механизмов иммуно-тропных эффектов представляет собой достаточно актуальную и практически-значимую цель.
В качестве депрессивных факторов нами выбраны; эндогенное введение экспериментальным лабораторным мышам гепарина, циклофосфана, гидрокортизона, часто используемых в антикоагулянтной, имунодепрессивной и противовоспалительной терапии. Кроме того, исходя из того, что в ранние сроки после антигенного воздействия и острой кровопотери развивается комплекс стресс-индуцированных эндокринных нарушений с возможными иммунодепрессивными эффектами (Шхинек Э.К., 1993; Рассанов С.И., 1984; Гургенидзе Г.В., Халадзе З.С., 1989; Моисеева О.И, 1985), нами исследовалась функциональная активность системы НГ в динамике после однократной иммунизации мышей поливалентным антигеном - эритроцитами барана и аллергеном (аллергеном амброзии, а также на фоне острой (10%-ной) крово-потери. В исследованиях установлено, что гепарин, принадлежащий к классу гликозамингликанов и обладающий иммуносупрессией по отношению к гуморальному (Батюк А.Ф., 1974; Петрова И.В., 1978) и клеточному (Новицкая С.А., 1978; Петрова И.В., Васильева Л.П., 1983) иммунному ответу, в дозах 100 и 200 мг\кг веса вызывает стойкую нейтропению у линейных мышей в ранние сроки оценки ( через 1 час). Наряду с этим спустя 1 час после введения гепарина в обеих дозах имеет место достоверное угнетение способности НГ к раннему спонтанному розеткообразованию с ЭБ, при этом депрессия поздних Е-РОН является более выраженной и стойкой, сохраняющейся спустя 1 сутки после введения препарата. Такой же характер депрессии отмечается по отношению к количеству активно-фагоцитирующих клеток при введении гепарина в дозе 100 мг\кг веса. В ранние сроки после введения гепарина иммет место достоверная депрессия активности оксидазной микробицидной системы НГ с сохранением , однако, адекватности их ответа на антигенную нагрузку in vitro, тогда как к концу эксперимента показатели как спонтанного, так и стимулированного NBT-теста восстанавливались до исходных контрольных значений и даже превышали таковой. Важно подчеркнуть, что наиболее чувствительной к действию гепарина оказалась рецептор-ная функция НГ, стойко депрессированная в течение суток, что, по-видимому, обусловлено способностью гепарина взаимодействовать с наружной мембраной иммунокомпетеных клеток (Козлов В.А. и соавт., 1977) с последующей блокадой ее рецепторов и связыванием ионов кальция в цитоплазме (Петрова И.В., Васильева Л.Л., 1983), необходимых для межклеточных взаимодействий и эффекторных функций НГ. На основании полученных данных определены условия для создания модели экспериментального ИДС по системе НГ in vivo: введение гепарина интактным мышам в дозе 100 мг\кг с тестированием развившегося ИДС (в виде нейтропении, депрессии рецеп-торной, микробицидной и фагоцитарной функции НГ) спустя 1 час.
Антипролиферативные и иммуносупрессивные эффекты циклофосфана (ЦФ) (Bruin J., Cotney J., 1979; Shand F., Liew F., 1980; Mitsuoka A. e.a.,1979) послужили основанием для исследования характера влияния его низких (0,5 мг\кг) и высоких (150 мг\кг) доз на систему НГ в ранние сроки после введения (через 15 мин, 60 мин). Согласно полученным результатам исследования выраженное депрессивное действие ЦФ достоверно проявлялось при использовании его в низкой дозе (0,5 мг\кг) и наиболее выражено - уже через 15 мин после введения. При этом на фоне достоверной нейтропении наблюдалась депрессия количества НГ, несущих E-рецепторы (ранние и поздние Е-РОН) и рецепторы к комплементу (ЕАС-РОН), а также количества активно-фагоцитирующих клеток (ФАН) и процессов поглощения и переваривания ими антигенного материала (Staphylococcus aureus). В соответствии с тем, что присоединение бактериального антигена (БАГ) и его поглощение обусловлено, в основном, мембранным рецепторным аппаратом НГ, нами выявлена прямая выраженная корреляция между существенным подавлением показателей захвата и поглощения БАГ (ФЧ, ФИ) и уровнем содержания ЕАС-РОН.
Увеличение дозы вводимого ЦФ (150 мг\кг) с оценкой функциональной активности НГ в ранние сроки (15 мин) вызывало сходный депрессивный, хотя и менее выраженный, носящий временный характер, эффект, так как к концу первого часа эксперимента исследуемые показатели не только восстанавливались до исходного уровня, но и в ряде случаев - достоверно превышали таковой. Между тем микробицидная кислород-зависимая система НГ через 1 час после введения ЦФ в дозе 0,5 мг\кг была полностью депрессиро-вана при антигенной нагрузке in vitro, в то время как более высокие дозы препарата не влияли на показатели спонтанного и стимулированного NBT-теста, сохраняя их значения на контрольном уровне. Полученные результаты позволяют считать, что ЦФ-иидуцированные нарушения функциональной активности НГ не связаны с действием препарата на клетки-предшественники гранулоцитарного ряда, а обусловлены непосредственным его влиянием, либо влиянием метаболитов ЦФ, на циркулирующий пул НГ, в частности , на антигенный мембранный репертуар клеток. Такое влияние может приводить к изменению адгезивных и миграционных свойств НГ и формированию нейтропении в виду их переходу в маргинальный пул или в внесосудистые пространства. Временный характер наблюдаемых изменений подтверждается отменой нейтропении к концу первого часа эксперимента. Достоверные стимулирующие эффекты ЦФ, отмечамые через 1 час после введения препарата в высокой дозе могут быть обусловлены неспецифическим адъювантным эффектом продуктов распада поврежденных ЦФ клеток-мишеней in vivo (Бергольц В.М.,и соавт., 1978), а также активацией системы НГ индуцированной высокими дозами препара усиленной продукцией ИЛ-3, ИЛ-6 (Дыгай A.M. и соавт., 1998). Глубокая депрессия микробицидной системы НГ в более поздние сроки оценки (через 1 час) после введения ЦФ в дозе 0,5 мг\кг) связано с их истощением при участии в активном метаболизме ЦФ (Фонталин Л.Н., Певницкий Л.А., 1978). Таким образом, результаты эксперимента позволили обосновать модель экспериментальной иммунодепрес-сии в системе НГ, суть которой заключается во введении лабораторным ин-тактным мышам ЦФ в дозе 0,5 мг\кг с получением достоверной нейтропении и депрессии основных функций НГ через 15 минут. Однако более выраженную и стойкую депрессию в системе НГ нам удалось получить при использовании 3-х кратного ( с интервалом в 24 часа) введения ЦФ в дозе 50 мг\кг и оценкой системы НГ через 24 часа после последнего введения препарата. При этом увеличение суммарной дозы ЦФ и накопление его метаболитов приводит к выраженной депрессии количества циркулирующих НГ и показателей их основных функций, включая оксидазную микробицидность клеток, определяемую по показателям NBT-теста.
Обоснованием для получения следующего вида экспериментального ИДС по системе НГ послужили данные литературы о том, что антиген, попадая в организм, значительно изменяет функциональную активность иммуно-компетентных клеток и вызывает сложный комплекс нейро-эндокринных сдвигов (Шхинек Э.К., 1993). Автором показано также, что при иммунизации происходит усиленное перераспределение фагоцитирующих клеток, сопровождающееся изменением их фагоцитарной активности. Проведенная нами экспериментальная оценка функций системы НГ в динамике ( через 1 час, 24 часа и на пике формирования IgM-антителообразующих клеток в селезенке (IgM-AOK) (Козлов В.А. и соавт., 1982; Колесникова Н.В., 1990) после иммунизации мышей 20%-ной суспензией эритроцитов барана (ЭБ) в объеме 0,2 мл, показала, что однократная иммунизация животных ЭБ приводит к значительным изменениям в системе НГ, зависящим от времени тестирования клеток. Так большинство изучаемых показателей было депрессировано в самую раннюю фазу IgM- ответа на антиген - спустя 1 час после иммунизации, что коррелирует с данными о кинетических дисфункциях фагоцитов на ранних этапах формирования специфического иммунного ответа (Чукичев A.B. и соавт., 1995). При этом на фоне достоверной нейтропении отмечалось угенетение рецепторной и фагоцитарной функции НГ, а также активности их оксидазной микробицидной системы, оцениваемых по показателям спонтанного и стимулированного NBT-теста. Интересен факт о том, что активность миелопероксидазы при этом была достоверно более высокой, чем в группе контрольных животных, что соответствует данным Бакуева М.М. и соавт. (1991) об увеличении активности данного фермента при инкубации НГ здоровых доноров с антигенами различной природы in vitro. Через 24 часа после иммунизации наблюдались преимущественно стимулирующие эффекты в виде нейтрофильного лейкоцитоза, восстановлении показателей рецепторной функции НГ до контрольных значений, отмена дефектов микробицидной кислород-зависимой системы НГ как в спонтанном NBT-тесте, так и при антигенной нагрузке in vitro, а также снижение до уровня контроля активности миелопероксидазы. Наряду с эти наблюдалась резкая стимуляция количества активно-фагоцитирующих клеток с высокой переваривающей способностью, что, в свою очередь, обусловлено снижением объема поглощенного БАГ. На пике формирования IgM-AOK (5-е сутки) вновь отмечалась депрессия в системе НГ как количественная, так и функциональная, что может быть связано с ростом титра специфических антител, конкурирующих с фагоцитарной активностью НГ (Орестенко Ю.И. и соавт., 1986), усилением Т-супрессорной активности (Писарев В.М. и соавт., 1977; Бережная Н.М., 1988), а также усиленной миграцией в эти сроки гранулоцитов в селезенку (Алексеева Т.А., Зверева Г.А., 1987). Что же касается ранней (через 1 час) антиген-индуцированной депрессии в системе НГ, то в ее основе лежат, по-видимому, иные механизмы : усиление адгезивной способности клеток, о чем можно судить по высокой активности миелопероксидазы (Doherty D. е.а.,1987), приводящее к переходу части циркулирующих НГ в маргинальный пул с формированием нейтропении, а также действие эндогенных депрессивных факторов стрессорной природы, характерных для ранней индуктивной фазы на антигенное воздействие (Рассанов С.И., 1984, Шхинек Э.К., 1993). Отличающиеся по характеру изменения функционирования НГ через 24 часа после иммунизации связаны с интенсивным рекрутированием из костного мозга молодых НГ, как отражение известной конкурентной стимуляции миелоидного ростка кроветворения с лимфоидным спустя сутки после контакта с чужеродным агентом (Козлов В.А., Громыхина Н.Ю., 1994). Резюмируя изложенное, следует заключить, что однократная иммунизация мышей ЭБ приводит к достоверным депрессивным изменениям в системе НГ, наиболее выраженным спустя 1 час после иммунизации, а также на пике продукции IgM-AOK, что позволяет использовать эти данные для моделирования антиген-индуцированного ИД С по системе НГ.
Исходя из того, что характер реагирования иммуно-компетентных клеток зависит зачастую не только от дозы, но и от природы антигена, нами исследовалась функциональная активность системы НГ в динамике (через 15 мин,
1 час, на 4-е сутки и 10-е сутки (пик IgE-антителогенеза) после однократной иммунизации линейных мышей аллергеном амброзии в дозе 100 мкг\мышь. Анализ полученных результатов позволил обнаружить существенные отличия в характере реагирования системы НГ на аллерген в сравнении с реакцией на поливалентный антиген - ЭБ. В частности, установлено, что в самые ранние сроки оценки (через 15 минут) после иммунизации аллергеном наблюдается достоверная нейтропения с выраженной депрессией показателей основных функций НГ. Обнаруженные эффекты сохранялись до конца первого часа от начала эксперимента, с той лишь разницей, что при этом восстанавливалась способность НГ к фагоцитозу. На 4-е сутки, и, особенно, на пике lgE-ответа на аллерген, что подтверждалось собственными данными и сведениями литературы (Ханферян P.A., 1985), наблюдалась гиперактивация гра-нулоцитарного звена в виде значительного увеличения количества циркулирующих НГ и стимуляции показателей их основных функций (фагоцитарной, рецепторной, микробицидной). Примечательно, что иммунизация аллергеном, те не менее индуцирует стойкое повреждение способности НГ к раннему розеткообразованию с ЭБ, регистрируемое во все сроки исследования. На наш взгляд ранняя аллерген-индуцированная депрессия системы НГ имеет перераспределительный характер, обусловленный комплексом стрессорных нейро-эндокринных сдвигов на антигенное воздействие (Рассанов С.И.,1984; Шхинек Э.К., 1993) и не связана с ее глубокими дефектами. Это определяет сходство направленности изменений системы НГ в ранние сроки после иммунизации поливалентным антигеном (ЭБ) и аллергеном амброзии. Что же касается гиперактивации системы НГ на пике IgE-антителогенеза, то она, вероятно, является результатом стимуляции гранулоцитопоэза и функциональной активности НГ медиаторами аллергического воспаления и и усиленной продукцией цитокинов, контролирующих интенсивность продукции иммуноглобулина Е (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5 и др.) (Гущин И.С., 1998). Наблюдаемая нами гиперактивация системы НГ хотя и является адекватной для данного вида клеток, как участников и индукторов аллергического воспаления немедленного типа (Бережная Н.М., 1988), тем не менее, может рассматриваться и как определенного рода нарушения в системе НГ, не менее важные, чем ослабление их функций. В пользу этого свидетельствуют данные о частой смене гиперактивации функциональной ареактивностью с риском развития вторичного ИДС (Нестерова И.В., 1992), а также о различных нарушениях системы НГ при аллергических ^Е-опосредованных заболеваниях (Бережная Н.М., Ялкут С.П., 1983; Бережная Н.М., 1988;НП1 Н.^ше Р., 1974; Кие-Ныг^ Н.,1981;). Таким образом полученные нами данные позволяют использовать данные модели (иммунизация мышей аллергеном с оценкой системы НГ через 1 час и на 10-е сутки) для оценки иммунопротективных влияний различных иммунокорректоров в отношении депрессированной или гиперактивированной системы НГ.
В дальнейших экспериментах нами были получены данные о функциональной активности системы НГ в условиях острой 10%-ной кровопотери, относящейся к числу стрессовых реакций геморрагической этиологии (Гургенидзе Г.В., Халадзе З.С., 1989; Моисеева О.И, 1985), характеризующейся определенными фазами компенсаторной реакции организма (Морозова В.Т., 1987) и способной оказывать регуляторное влияние не гемо-и иммунопоэз (Козлов В.А. и соавт., 1982; Колесникова Н.В., 1990). Анализ данных, полученных в динамике (через 15 мин, 24 час и через неделю) после острой кровопотери (ОК) показал, что 10%-ная ОК является воздействием, существенно изменяющим функционирование системы НГ, характер и глубина которого зависели от времени тестирования в постгеморрагический период. Так в самые ранние сроки оценки (через 15 мин), что соответствовало рефлекторной фазе компенсаторной реакции организма на ОК (Морозова В.Т., 1987), выявляется депрессия количества НГ, показателей их рецептор-ной функции и полная депрессия содержания неферментных катионных белков (КБ). При этом активность хлоацетат-АЭВ-эстеразы (ХА) и оксидазных ферментов (ЪГОТ-тест) были достоверно стимулированы по сравнению с фоновым уровнем, и коррелировали с соответствующей стимуляцией показателей фагоцитарной активности и переваривающей способности НГ. В период гидремической фазы компенсации (через 24 часа после ОК) (Морозова В.Т., 1987) имела место стимуляция гранулоцитопоэза усиленной секрецией костномозговых и сывороточных стимуляторов кроветворения при ОК (Дыгай
A.M. и соавт., 1991) с отменой ранее выявляемой функциональной депрессии НГ. Через 1 неделю после ОК (костно-мозговая фаза компенсации (Морозова
B.Т., 1987) эффекты позитивной активации гранулоцитопоэза сменялись нейтропенией, однако, без ухудшений функциональной активности грануло-цитов. Таким образом, в динамике после ОК выявлены изменения в системе НГ, носящие преимущественно депрессивный характер в самые ранние сроки оценки (через 15 минут), преимущественно стимулирующий - через 24 часа после ОК, и модулирующий со снижением показателей функционирования системы НГ до фоновых значений - на 7-е сутки после ОК. В основе ранней иммунодепрессивной реакции НГ на ОК лежат, вероятно, механизмы, сходные с таковыми при иммунизации, и имеющие перераспределительный характер. Стимулирующие эффекты, отмечаемые в гидремической фазе ( через 24 часа) определенную роль играет постгеморрагическая гипоксия, стимулирующая все ростки кроветворения, в том числе, гранулоцитопоэз (Козлов В.А. и соавт., 1982; Колесникова Н.В., 1990; Моисеева О.И., 1985), а наблюдаемая при этом депрессия микробицидной системы НГ ( ХА, оксидазных систем в NBT-тесте), а также КБ, коррелирует с данными о значительном снижении количества лизосом в цитоплазме НГ и содержащихся в них ферментов при экспериментальной ОК (Лунина Н.В., Козюк П.М., 1978). Костно-мозговая фаза компенсации (7-е сутки после ОК) известна усилением пролиферации клеток-предшественников лимфоцитарного, тромбоцитарного и ретикулоцитарного ростка кроветворения в ущерб гранулоцитарному (Морозова В.Т., 1987), что и обуславливает наблюдаемое в этот период снижение количества циркулирующих НГ. При этом депрессивное влияние на гранулоцитопоэз связано с эффектами цАМФ - посредника эритропоэтина (Илизаров Г.А. и соавт., 1986; Рассохин А.Г., Захаров Ю.М., 1986). В целом полученные данные свидетельствуют о возможности моделирования экспериментального ИДС по системе НГ в самые ранние сроки после OK (через 15 мин), а также позволяют судить о важной роли клеток гранулоцитарного ряда в поддержании иммунного гомеостаза в экстремальный период, о чем можно судить по стимуляции основной функции НГ - фагоцитарной в постнеморрагический период.
Сравнение самой ранней реакции системы НГ ( в течение первого часа) на введение иммунодепрессантов, иммунизацию антигеном (ЭБ) и аллергеном амброзии, а также раннюю постгеморрагическую реакцию клеток, позволяет обнаружить однонаправленность изменений, заключающуюся в достоверной депрессии количества циркулирующих НГ и их основных функций.
Предполагая, что в основе наблюдаемой ранней депрессии в системе Н'Г лежат эндокринные стресс-индуцированные изменения, сопровождающиеся увеличением уровня эндогенных глюкокортикоидных гормонов, был проведен эксперимент по изучению в динамике функциональной активности НГ после введения линейным лабораторным мышам экзогенного гидрокортизона (ГК) в дозе, достаточной для индукции депрессии показателей гуморального и клеточного иммунитета у животных (Колесников О.Л., 1986). Тестирование системы НГ при этом осуществляли через 1 час, 24 часа и 9 дней после трехкратного ( с интервалом в 24 часа) введения ГК в дозе 50 мг\кг веса (суммарная доза - 150 мг\кг). Полученные спустя 1 час после введения ГК данные подтвердили предположение о ранних стресс-индуцированных метаболических перестройках в системе НГ, описанных в предыдущих исследованиях. В частности, показано, что трехкратное введение линейным мышам ГК в суммарной дозе 150 мг\кг вызывает достоверные депрессивные изменения в системе НГ в самые ранние сроки оценки (через 1 час) и в наиболее отдаленные - через 9 дней после введения препарата. При этом в наибольшей степени был поврежден рецепторный аппарат клеток, что также регистрировалось в предыдущих экспериментах и соответствует данным Klempner M.S., Gallin J.J. (1978) о способности ГК ослаблять экспрессию Fe- и СЗЬрецепторов на НГ. Возможным механизмом угнетения рецепторной функции НГ с помощью ГК может быть деполяризация мембран НГ высокими дозами стероидных гормонов (Sainani A.N. е.а.,1976). Выраженная депрессия микро-бицидной оксидазной системы НГ, обнаруживаемая спустя 1 час после последнего введения ГК может быть обусловлена полной дегрануляцией мембран лизосом клеток в результате прямого влияния ГК на лизосомальную мембрану (Ухина Т.В., Шегай М.М., 1993; Mikhova Т. е.а.,1991). Обнаруженная нами депрессия системы НГ в более отдаленные сроки исследования (9-е сутки) была менее выражена и основывалась на несколько иных возможных механизмах. В частности, депрессия их основных функций НГ может быть вызвана угнетением продукции ИЛ-2 (Gillis S.е.а, 1979), контролирующего и стимулирующего функциональную активность НГ и продлевая их жизнеспособность (Stevens Р., Piazza D.,1990; Girard D. е.a., 1995; Capelli E.e.a.,1996; Li Zun e.a.,1996), a также ИЛ-6 (De Renzo M.e.a., 1994), существенно влияющим на бактерицидность НГ и продлевающим их жизнь аналогично ГМ-КСФ (Печковский Д.В. и соавт., 1993). Следует отметить, что депрессивные эффекты ГК в системе НГ направлены на функциональную активность НГ, тогда как количество циркулирующих НГ при этом не только не снижалось, но и было достоверно стимулировано по сравнению с контролем, что объясняется известным феноменом «лимфоидного пика» в костном мозге, возникающим в ответ на введение стероидных гормонов, либо на фоне стресса, и необходимым для стимуляции гранулоцитопоэза (Горизонтов П.Д., 1980). Последнее коррелирует также с наблюдаемыми в клинике нейтрофилезами на фоне терапии преднизолоном (Соселия Т.С. т соавт., 1989; Довгалюк Т.П. и соавт., 1992).
Выявляемые спустя сутки после последнего введения ГК эффекты стимуляции фагоцитарной и микробицидной функций НГ, по-видимому, имеют компенсаторный характер на фоне сохраняющейся депрессии рецепторной функции НГ и способности их микробицидной оксидазной системы адекватно реагировать на антигенную нагрузку в стимулированном NBT-тесте.
Результаты проведенных исследований обосновывают необходимость проведения иммунопрофилактических либо иммунокорригирующих мероприятий, направленных на ликвидацию повреждений в системе НГ соответствующими иммунотропными препаратами. С этой точки зрения разработанные нами экспериментальные модели НДС по системе НГ оказываются достаточно удобными и адекватными для оценки иммунотропных иммунокорригирующих эффектов современных препаратов пептидной и цитокиновой природы.
Иммунотропные эффекты соединений пептидной природы могут иметь стимулирующий, модулирующий и супрессивный характер по отношению к показателям системы иммунитета, обусловленный иммуноактивностью отдельных аминокислот их составляющих (Белокрылов Г. А. и соавт., 1988;1989;1991). Перспективной грппой иммуномодуляторов при этом являются мурамилдипептиды - фрагменты пептидогликана клеточной стенки бактерий (Adam А., 1985), обладающие широким спектром биологической активности (Lederer Е.,1988; Несмеянов В.А., 1998). В связи с этим представлялось целесообразным исследование возможности регуляции функциональной активности интактных и поврежденных НГ с помощью глюкозаминил-мурамилдипептида (ГМДП), на основе которого получен современный им-муномодулирующий препарат ликопид (Пинегин Б.В. и соавт., 1996). Для этого были проведены исследования in vitro с использованием НГ периферической крови практически здоровых лиц и больных гнойно-септическими заболеваниями (ГСЗ), наряду с оценкой иммунотропных эффектов ГМДП в экспериментах in vivo с использованием ЦФ-индуцированного ИДС по системе НГ. Результаты оценки эффектов ГМДП в концентрации 10 мкг\мл ( 30-минутная инкубация при 4°С) in vitro позволили выявить выраженную способность данного пептида снижать количество НГ, экспрессирующих CD16-, и рецепторы апоптоза (CD95), на НГ, достоверно стимулированных при ГСЗ, не влияя при этом на количество CD11Ь(+)-НГ. Тем самым показана способность ГМДП при прямом контакте с НГ в условиях in vitro отменять выявленный при ГСЗ феномен подготовки клеток к апоптозу, контролирующему интенсивность воспалительной реакции (Koenig В. е.а.,1996). Достоверный иммунотропный эффект ГМДП был установлен нами и по отношению к мик-робицидной оксидазной системе НГ. При этом наблюдалась отмена усиленной генерации свободных кислородных радикалов в стимулированном NBT-тесте, которая по мнению Казначеева К.С. (1999) является косвенным отражением апоптоза. Наряду с этим показатели спонтанного NBT- теста (СЦИ, %ФПК), депрессированные при ГСЗ, восстанавливались до уровня здоровых детей. Депрессированные на фоне ГСЗ показатели фагоцитарной активности и переваривающей способности НГ после инкубации последних с ГМДП были не только восстановлены, но и в ряде случаев превышали таковые в группе контроля. При этом ГМДП стимулировал фагоцитарную активность и по отношению к интактным НГ, полученным от практически здоровых детей. Последнее коррелирует с известными данными об активации мурамилди-пептидами моноцитарно-макрофагальных клеток в виде усиления их оксидазной микробицидной и фагоцитарной активности (Lederer Е.,1988) и обосновывает экспериментальное изучение иммунотропных эффектов препарата in vivo. Результаты оценки эффектов ГМДП в отношении экспериментально поврежденных трехкратным введением ЦФ гранулоцитов, который к тому же способен индуцировать апоптоз (Friesen е.а.,1996), позволили выявить закономерности, потверждающие дозозависимую иммуномоду-лирующую роль ГМДП. В частности, установлено, что характер влияния ГМДП зависел от длительности его введения в исследуемой дозе (4 мкг\кг веса мышей): 1-кратное введение пептида не вызывало достоверных изменений в количестве НГ и показателях их основных функций, 3-х кратное ( с интервалом в 24 часа) - было оптимальным для индукции эффектов модуляции количества циркулирующих НГ, их рецепторной и фагоцитарной функции, а 10-ти кратное ( с интервалом в 24 часа), по-видимому, представляло собой гипердозу препарата, вызывающую гиперстимуляцию показателей рецепторной функции НГ, а также депрессию фагоцитарной, переваривающей активности и нарушение адекватного ответа на антигенную нагрузку in vitro оксидазной микробицидной системы НГ, что в целом следует расценивать как негативный эффект 10-кратного введения препарата. Важным результатом проведенного эксперимента следует считать эффекты ГМДП относительно уровня содержания неферментных катионных белков (КБ), для которых известна прямая зависимость между их дефицитом и тяжестью патологического процесса (Нестерова И.В., 1980). Так если на пике ЦФ-индуцированной депрессии системы НГ КБ были значительно угнетены, то только 10-кратное введение ГМДП было способным восстановить угнетенный показатель до исходного контрольного уровня, что обуславливает целесообразность применения длительных курсов терапии ликопидом (ГМДП) при изолированных гранулоцитопатиях, связанных с дефицитом КБ. Принимая во внимание данные современной научной литературы, можно предположить, что одним из выявленных иммуномодулирующих эффектов ГМДП является является цитокиновый механизм. В пользу этого свидетельствуют данные Asano Т. е.а. (1994), Maeda М. Е.а. (1991) о способности ГМДП увеличивать синтез и секрецию моноцитарно-макрофагальными клетками HJI-1,ИЛ-6, ФНО-а, которым присущи стимулирующие влияния на гранулоцито-поэз и функциональную активность НГ (Потапнев М.П., Печковский Д.В.,
1994). Таким образом, наряду с прямым иммунотропным действием ГМДП на поврежденные НГ при ГСЗ in vitro, показана его, возможно опосредованная цитокинами, активность по отношению к экспериментально поврежденным ЦФ in vivo гранулоцитам.
В связи с широким распространением в последние годы в клинической практике нового иммунокорректора и иммуностимулятора миелопида, полученного на основе смеси пептидов костно-мозгового происхождения (Петров Р.В. и соавт., 1982; 1997; Михайлова A.A., Захарова Л.А., 1985; Михайлова A.A., 1998), известного, прежде всего, как активного стимулятора гуморального звена иммунитета (Яновский О.Г., Захарова Л.А., 1990; Маркова Т.П.,
1995), цитотоксической активности макрофагов (Курбанов К.З. т соавт.,
1996), стимулятора функциональной активности интактных НГ в экспериментах in vivo (Светличная М.А., 1997), интерес представляла оценка его возможных иммунотропных эффектов по отношению к экспериментально поврежденным НГ. Кроме того особую актуальность в вопросах выяснения им-мунотропности миелопида приобретает исследование эффектов составляющих данный препарат отдельных гексапептидов: миелопептида-1 (МП-1), миелопептида-2 (МП-2) и миелопептида-3 (МП-3), выделенных и расшифрованных в последние годы (Шанурин С.Ю, 1994; Шанурин С.Ю. и соавт., 1996) в отношении клеток гранулоцитарного ряда в норме и при их ИДС. В частности сравнительное изучение иммунорегуляторной активности миелопида, а также МП-1 и МП-2 при их однократном введении линейным лабораторным мышам в дозе 120 мкг\мышь) на фоне экспериментального гепарин-индуцированного ИДС по системе НГ, позволило установить следующие их эффекты. Показано, что МП, введенный на пике гепарин-индуцированной депрессии проявил выраженное моделирующее ( в отношении рецепторной и микробицидной оксидазной функции НГ), стимулирующее ( в отношении количества циркулирующих НГ) и модулирующее с элементами стимуляции (ранние Е-РОН, фагоцитарная активность, активность микробицидной оксидазной системы покоящихся НГ) влияние. МП-1 и МП-2 при этом также продемонстрировали выраженные позитивные иммунотропные эффекты, при этом МП-2 чаще проявлял эффекты модуляции со стимуляцией в отношении рецепторной функции НГ, тогда как МП-1 показал такое действие в отношении микробицидной оксидазной системы при постановке NBT-теста. Фагоцитарная активность НГ при этом была в равной мере стимулирована всеми изучаемыми пептидами. Полученные данные позволяют считать, что эффекты миелопида при ИДС по системе НГ обеспечиваются сочетанием позитивных эффектов по крайней мере двух из составляющих его гексапептидов -МП-1 и МП-2, в ряде случаев - суммированных (фагоцитарная активность и микробицидная оксидазная способность НГ). Наряду с этим в эксперименте установлен достоверный иммунотропный эффект МП, введенного за 1 час до инъекции гепарина, наблюдаемый в ранние сроки оценки. Это в свою очередь объясняет перспективность применения миелопида не только как лечебного, но и как эффективного профилактического средства при наличии риска развития ИДС (Кириллина Е.А. и соавт., 1989; Нестерова И.В., Швыд-ченко И.Н., 1997). Следуя результатам оценки протективных эффектов МП-1 и МП-2, полученных при их предварительном введении, можно с уверенностью констатировать обусловленность данной способности миелопида имму-нопротективными эффектами МП-1 и МП-2. При этом, если МП-2 вызывает достоверный прирост количества циркулирующих НГ и активацию их рецеп-торной функции, то в отношении фагоцитарной и микробицидной функций НГ иммунопротективные эффекты МП-1 и МП-2 совпадают по своей силе и направленности. Наряду с установленными эффектами костно-мозговой регуляции функций НГ, одним из возможных механизмов выявленных эффектов миелопида, МП-1 и МП-2 можно считать цитокиновый, так как МП-1 (но не МП-2) обладает собственной ИЛ-1-подобной активностью, тогда как МП-2 способен стимулировать продукцию ИЛ-2 и усиливать экспрессию рецепторов к данному цитокину на мембране активированных клеток (Свирщев-ская Е.В. и соавт., 1997). Кроме того поскольку НГ сами способны синтезировать и секретировать ряд цитокинов, в том числе, ИЛ-1, при их активации ГМ-КСФ (С>а1с ГА. е.а., 1994), не исключена активация гранулоцитпоэза и функциональной активности поврежденных гепарином НГ, опосредованная ГМ-КСФ при действии миелопида (Буеверова Э.И. и соавт., 1989).
Исходя из особенностей функционарования НГ в динамике после ОК, интерес представляло изучение эффектов миелопида на модели постгеморрагического ИДС в системе НГ. Результаты исследования показали, что однократное введение мышам спустя 24 часа после ОК (пик ИДС) миелопида в дозе 120 мкг\кг веса в самые ранние сроки после его введения (через 1 час) проявляет выраженные иммуномодулирующие свойства по отношению к основной функции НГ - фагоцитарной, в то время как рецепторный аппарат клеток не был чувствителен к действию данного пептидного иммунокорректора. Кроме того миелопид восстанавливал активность микробицидной кислород-зависимой системы НГ и уровень КБ, наиболее депрессированных в постгеморрагический период. Учитывая, что ОК относится к стрессорным реакциям геморрагической этиологии, и изменения в системе НГ в первые сутки после ОК носят большей частью стресс-индуцированный рефлекторный характер, миелопид проявляет свое действие прежде всего как препарат антистрессорного действия (Кириллина Е.А., 1989), контролирующий формирование адаптивно-приспособительных реакций организма на экстремальное воздействие.
Наряду с экспериментальными исследованиями, позволяющими оценить иммунотропные эффекты миелопида, МП-1 и МП-2, нами исследовались прямые иммунотропные эффекты еще одного гексапептида, входящего в состав миелопида - МП-3 в отношении НГ здоровых детей и при ГСЗ различной степени тяжести ( умеренной - УСТ, средней - ССТ, высокой - ВСТ) в исследованиях in vitro. При этом выделенные НГ инкубировали с МП-3 в концентрации 0,5x10 -8 гр\мл в течение 30 минут при 4°С. Анализ полученных результатов прежде всего позволил установить четкую зависимость между степенью тяжести ГСЗ и изменением экспрессии мембранных рецепторов НГ, заключающуюся в депрессии количества НГ, несущих CD1 lb- и значительном увеличении количества СЭ95-антигенов соответственно увеличению степени тяжести ГСЗ. При этом мы связываем усиление экспрессии на НГ рецепторов апоптоза (CD95) при тяжелых ГСЗ с высоким уровнем про-воспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, у-ИФ и др.), обладающих мощной проапоптической активностью (Koenig J.M. е.а., 1996).
Исследования иммунотропных эффектов МП-3 in vitro показали, что данный гексапептид значительно повышает количество НГ, несущих CD11Ь-и С016-антигены как у здоровых детей, так и при различных формах проявления хирургической инфекции, что может быть связано с его влиянием на переход рецепторов из разряда низкоавидных в высоавидные, либо их выход из подмембранного пула (Козлов И.Г. и соавт., 1995; Маянский А.Н., 1986).
Изменение количества CD95(+)-HT имело противоположный характер и заключалось в достоверном снижении проявлений апоптоза НГ как у здоровых детей, так и адекватно степени тяжести - при ГСЗ. Говоря о возможных механизмах антиапоптического действия МП-3, следует учесть, что наряду с опосредованным через ГМ-КСФ ингибированием миелопидом апоптоза (Владимирская Е.Б. и соавт., 1997) in vivo, МП-3 способен непосредственно отменять подготовку клеток к апоптозу в условиях in vitro, блокируя рецепторы данного вида на мембранах НГ. Полученные данные, кроме того, позволяют считать, что одной из причин выявленного ранее (Нестерова И.В. и соавт., 1990) in vivo на модели стафилококкового сепсиса у мышей, а также при клинических исследованиях при ГСЗ у детей (Нестерова И.В. и соавт., 1991) иммуномодулирующего и иммунопротективного эффекта миелопида является антиапоптический эффект данного иммунотропного пептида.
Наряду с этим, в эксперименте in vitro показано, что МП-3 может являться прямым иммуномодулятором фагоцитарной функции НГ и их оксидазной микробицидной системы, однако, более слабым, чем по отношению к рецеп-торному аппарату гранулоцитов. Это позволяет предположить, что обнаруживаемые ранее выраженные стимулирующие эффекты миелопида по отношению к фагоцитарной и переваривающей активности НГ in vivo, либо не связаны с активностью МП-3, либо имеют определенную зависимость от ряда эндогенных медиаторов, не присутствующих в культуральной среде in vitro. Проверить такое предположение возможно лишь при анализе результатов влияния МП-3 на функциональную активность НГ лабораторных мышей в экспериментах in vivo с использованием модели ЦФ-индуцированной депрессии в системе НГ.
Новое синтетическое соединение пептидной природы - бестим (БС) известен на сегодня своей способностью значительно усиливать гуморальный ответ мышей на ЭБ (Пигарева Н.В. и соавт., 1996) и относится к новым соединениям, созданным на основе активных центров пептидов тимуса (Колобов A.A. и соавт., 1994). Сравнительное изучение эффектов БС и известного синтетического аналога фрагмента иммуноактивного пептида тимуса - тимо-гена, имеющего структурное сходство с БС, в исследованиях in vitro в концентрациях 0,1 мг\л, позволило установить, что оба исследуемых дипеп-тида вызывают достоверное увеличение количества НГ, экспрессирующих CDUb-, CD15-, CDló-антигены, не влияя при этом на количество CD10(+)-и HLA-DR(+)-aHTHreffi>i. При этом общем сходстве эффектов, тимоген оказывает более выраженное стимулирующее влияние на количество CDllb(+)-НГ, тогда как БС оказывается более эффективным в отношении экспрессии CDló-антигенов на НГ, что позволяет считать БС более эффективным имму-нотропным соединением в отношении цитотоксической активности НГ и их участия в иммунном фагоцитозе.
Следующим этапом оценки БС явилось его исследование в отношении системы интактных НГ лабораторных линейных мышей in vivo. С этой целью исследовалось количество циркулирующих НГ и их основные функции в динамике (через 15, 60 минут, 3-е суток и 10 суток) после однократного введения мышам БС в дозе 1 мкг\мышь ( 40 мкг\кг веса). Анализ полученных результатов показал, что выраженность наблюдаемых иммунотропных эффектов БС по отношению к интактным НГ мышей зависела от времени тестирования системы НГ. При этом получен ближайший и более отдаленный эффект влияния дипептида на функциональную активность НГ и их количество. Так, однократное введение БС вызывало достоверное увеличение количества циркулирующих НГ, а также активацию их рецепторной, фагоцитарной и микробицидной их функций через 15 минут и на 10-е сутки (более выраженное), демонстрируя тем самым «двухпиковый» характер изменений. Однако, на этом фоне был обнаружен скрытый дефект оксидазной микробицидной системы НГ при антигенной нагрузке in vitro. Через 1 час после введения БС на фоне выявляемого снижения количества циркулирующих НГ и их способности к Е- и ЕАС-розеткообразованию, наблюдается максимальная стимуляция фагоцитарной и переваривающей способности НГ в сочетании с максимальной активностью оксидазной микробицидной системы НГ, оцениваемой как в спонтанном, так и в стимулированном NBT-тесте. На 10-е сутки после введения мышам БС наблюдалась достоверная стимуляция количества циркулирующих НГ и основных их функций. Таким образом нами была обнаружена выраженность иммунотропных эффектов нового синтетического дипептида БС, выявляемая как in vitro , так и in vivo, заключающаяся достоверном стимулирующем влиянии на систему НГ.
Основываясь на выявленных особенностях функционирования системы НГ в условиях иммунизации мышей аллергеном амброзии, а также в соответствии с позитивными клиническими эффектами пептидов тимуса при аллергических IgE-опосредованных заболеваниях (Ярилин A.A., Беляков И.М.,1996; Hadden J.W.,1992; Mocchegiani Е.е.а.,1995) , интерес представляло изучение возможных иммунокорригирующих эффектов БС при его одновременном введении линейным лабораторным мышам в дозе 40 мкг\кг веса с аллергеном амброзии (в дозе 100 мкг\мышь) с оценкой системы НГ на 10-е сутки (пик IgE-антителогенеза), с характерной для этого времени гиперактивацией системы НГ. Сравнительный анализ результатов проведенных исследований показал, что БС прежде всего снижал уровень гомоцитотропных igE-антител на 10-е сутки до фоновых значений, по сравнению с группой мышей, иммунизированных аллергеном амброзии, предотвращая при этом повреждающие отдаленные эффекты аллергена в отношении рецепторного аппарата НГ и их кислород-зависимой микробицидной системы. При этом проявлялись не только модулирующие протективные эффекты дипептида со снижением гиперстимулированных показателей рецепторной функции НГ (поздние Е-РОН и ЕАС-РОН) до нормальных показателей, отменой депрессии ранних Е-РОН, но и стимулирующее влияние БС в отношении количества активных фагоцитов и их переваривающей способности, обусловленное выраженным усилением кислород-зависимого метаболизма клеток при антигенной нагрузке in vitro. Говоря о возможных механизмах наблюдаемых эффектов БС, следует учесть как его прямое влияние (активация рецепторной функции ин-тактных НГ in vitro), так и опосредованное, выявляемое в экспериментах in vivo. При этом одним из возможных путей опосредованного эффекта БС может быть усиление им пролиферации в костном мозге Т-хелперов 1 порядка и продукции ими ИЛ-2 (Пигарева Н.В. и соавт., 1996). Между тем известно, что на поверхностной мембране НГ имеются рецепторы к данному цитокину, через которые происходит регуляция функциональной активности НГ, повышение их жизнеспособности и экспрессии рецепторов позитивной активации (Capelli Е. е.а., 1996; Stivens P., Piazza D.,1990; Li Jim е.a.,1996). Наряду с этим ограничение lgE-опосредованного аллергического воспаления и накопления его метаболитов, приводящих к гиперактивации в системе НГ (Gallant S. е.а.,1980) путем достоверной депрессии синтеза IgE-антител может также лежать в основе модуляции функциональной активности системы НГ на пике IgE- ответа на аллерген. Что же касается возможных причин угнетения синтеза IgE-антител при одновременном введении БС и аллергена амброзии, то оно может быть обусловлено известными конкурентными отношениями между Т-хелперами 1 порядка, продуцирующими ИЛ-2, и Т-хелперами 2-го порядка, продуцирующими цитокины, контролирующие и стимулирующие продукцию реагинов (ИЛ-4, ИЛ-5 и др.) (Гущин И.С., 1998). Кроме того не исключен путь селективной ингибиции продукции IgE посредством ИЛ-8, секретируемым НГ при их активации (Baggiolini М., 1991; Willems J. е.а.,1994; Бутаков A.A. и соавт., 1996).
Предполагаемые цитокиновые механизмы иммунотропных эффектов соединений пептидной природы (ГМДП, миелопида и его синтетических фрагментов, бестима) могут быть логически подтверждены и дополнены при исследовании влияния самих цитокинов на функциональную активность ин-тактных и поврежденных в эксперименте НГ.
В частности, нами проводилось исследование эффектов рекомбинантно-го ИЛ-lß (рИЛ-lß), отличающегося широким спектром биологической активности (Baggiolini М.,1991), и современного комплексного препарата лей-кинферона (ЛФ) - первой лекарственной формы комплекса цитокинов первой фазы воспаления (ИЛ-1, ИЛ-6, ФИО и у-ИФ) (Кузнецов В.П. и соавт.,
1996), регулирующих функциональную активность НГ в очаге воспаления (Descamps-Latsha В., Witko-Sarsan V.,1996) на интактные и экспериментально поврежденные НГ. В эксперименте на лабораторных мышах исследованы результаты введения рИЛ-1|3 в дозе 8 мкг\кг веса интактным мышам, за 1 час до введения гепарина ( 100 мкг\кг) для индукции экспериментального НДС, а также через 1 час после введения гепарина - на пике гепарин-индуцированного ИД С. Анализ полученных данных позволяет заключить, что рИЛ-1)3 в системе in vivo проявляет свойства активного иммуномодуля-тора, стимулятора, а также ингибитора функциональной активности интактным и поврежденным НГ, что в целом относит его к иммунорегуляторным факторам цитокиновой природы. В частности, стимулирующие эффекты отмечены по отношению к рецепторной функции НГ (Е- и ЕАС-РОН), показателям NBT-теста и количеству активно-фагоцитирующих (%ФАН) интакт-ных НГ и на пике гепарин-индуцированного ИДС. Эффекты модуляции с восстановлением поврежденных гепарином функций до нормальных величин определены по отношению к абсолютному количеству активных фагоцитов (ФАН абс) и показателям захвата и поглощения БАГ (ФЧ,ФИ) при экспериментальном ИДС. Ингибирующее действие цитокина наблюдалось при оценке поглотительной способности интактных НГ, а также при предварительном его введении по отношению к уровню содержания поздних Е-РОН, переваривающей активности и оксидазной микробицидной системы НГ с сохранением адекватного ответа на антигенную нагрузку in vitro. Кроме того, наряду с корригирующими эффектами рИЛ-ip, обнаружен его выраженный протек-тивный эффект по отношению к рецепторной функции НГ за счет значительного увеличения пула циркулирующих НГ. Создается впечатление о резкой мобилизации и активации функций НГ при предварительном введении цитокина в сравнении с его действием на пике экспериментального ИДС, что коррелирует с данными о том, что свои иммунопротективные эффекты рИЛ-13 осуществляет на уровне клеток-предшественников в костном мозге (Daggio-lini М., 1991). Поскольку рИЛ-1(3 способен замещать дефекты продукции эндогенных цитокинов при действии повреждающих факторов на организм (Симбирцев A.C. и соавт., 1989), возможными механизмами его эффектов могут быть прямые, а также опосредованные ИЛ-2 (Gurtsma M.F., е.а.Д990; Ennen J. е.а.,1991). Отмечаемые ингибирующие эффекты рИЛ-lß могут быть связаны с известной способностью ИЛ-1 стимулировать эндогенный синтез простагландина Е2 (Evans D е.а., 1990; Angel J. е.а., 1994), тормозящего продукцию супероксиданиона НГ (Ottonello L.e.a.,1995).
Эффекты прямого влияния рИЛ-lß (10-9 Моль), а также ЛФ ( в дозе 10 -4 Моль) были проверены нами in vitro при инкубации данных цитокинов в указанных концентрациях с НГ практически здоровых детей и детей с тяжелыми ГСЗ. При этом показано, что рИЛ-lß обладает выраженным иммуно-тропным действием по отношению поверхностным мембранным рецепторам НГ, уменьшая количество CD11Ь(+)НГ у здоровых детей и детей с ГСЗ, что коррелирует с полученными нами ранее in vivo данными об ингибиции процессов захвата и поглощения БАГ, а также значительно уменьшая количество клеток с запрограммированной гибелью (CD95(+)-HT), резко стимулированных при ГСЗ. При этом ЛФ оказался мощным проапоптическим стимулом по отношению к интактным НГ практически здоровых детей, однако на фоне уже имеющейся подготовки к апоптозу НГ при ГСЗ в условиях повышенной продукции и секреции эндогенных провоспалительных цитокинов (Cerami А.,1992), ЛФ ведет себя подобно рИЛ-lß, снижая уровень содержания CD95(+)-HT. Следует отметить, что APO-l\Fas (С095)-рецептор относится к трансмембранным рецепторам семейства ФНО (Хансон К.П., 1997) и кроме индукции апоптоза, играет определенную роль в стимуляции клеточной пролиферации. Избыточная активность данного рецептора имеет определенное патогенетическое значение при некоторых заболеваниях, например при системной красной волчанке (Cheng J., 1994). Отмеченная нами активация экспрессии CD95-рецепторов и увеличение количества клеток их несущих при ГСЗ, находится под прямым ингибирующим влиянием рИЛ-lß и ЛФ. Это важно с той точки зрения, что многочисленные индукторы гемопоэза, в том числе - цитокиновой природы, являются не только стимуляторами пролиферации клеток, но и защищающими их антиапоптическими факторами, участвующими в выживании постмитотических клеток периферической крови, в частности - НГ (Иванник Б.П. и соавт., 1978). Возможными причинами стимуляции количества CD95(+)-HT при контакте in vitro НГ здоровых доноров с ЛФ является способность провоспалительных цитокинов, входящих в его состав, индуцировать апоптоз клеток лимфоидного ряда (Казначеев К.С., 1999). Однако по отношению к НГ этот эффект следует, по-видимому, рассматривать как признак позитивной активации интактных НГ, а кроме того, он обосновывает возможность клинического использования ЛФ в тех ситуациях, когда индукция апоптоза клеток необходима (злокачественные новообразования, аутоагрессия, дегенеративные процессы) (Thompson С.В.,1995), либо наряду с рИЛ-ip, а также ликопидом и МП-3 (миелопидом) - для его ограничения ( при выраженных ГСЗ).
Таким образом, анализируя в целом результаты углубленного тестирования системы интактных НГ, а также экспериментально поврежденных имму-нодепрессивными факторами и на фоне тяжелых ГСЗ в клинике, в сочетании с полученными иммунотропными эффектами факторов пептидной и цитокиновой природы, следует заключить, что система НГ сегодня должна рассматриваться с одной стороны, как система классических эффекторных клеток, профессиональных фагоцитов, а с другой - как иммунорегуляторные имму-нокомпетентные клетки, в виду их чрезвычайной динамичности и отмечаемой в самые ранние сроки оценки, высокой чувствительности к различным внешним воздействиям. Свои функциональные возможности НГ могут реа-лизовывать на фоне стимулирующих воздействий в виде перестройки метаболизма для активации своих функций, потребность в которых определяется конкретной ситуацией. При этом реактивность НГ может быть отражением не только прямого воздействия депрессанта или активатора на клетку, но и быть обусловленной предварительной активацией других иммунокомпетентных клеток к продукции ими НГ-активирующих ( или НГ-депрессирующих) медиаторов.
Функциональный потенциал НГ и пути его реализации имеют огромное практическое значение для многих патологических процессов (инфекционных, аллергических, аутоиммунных, опухолевых и др.), в связи с чем выявление иммунотропных эффектов современных иммунокорректоров пептидной и цитокиновой природы по отношению к интактным и поврежденным в эксперименте и в клинике НГ приобретают существенное клиническое значение. Обобщение и систематизация наиболее значимых данных литературы в совокупности с собственными результатами исследования, подтверждает наличие костно-мозговой, а также цитокиновой регуляции функционирования системы НГ, носящей как пара -, так и аутокринный характер. По-видимому, имеет место существование взаиморегуляторных цитокиновых влияний, значимость для НГ фона «цитокиновых коктейлей» в очаге воспаления, каскадность развития событий в цитокиновой сети, наличие цитокиновой регуляции по типу прямой и обратной связи между НГ и другими компетентными иммуноцитами, многообразие действующих механизмов цитокиновой активации НГ наряду с цитокиновыми механизмами ограничения и контроля. Все это позволяет НГ активно включаться в процессы регуляции развития общего и местного иммунитета, а также осуществлять системную и прицельную цитокиновую саморегуляцию как на уровне костного мозга, так и на уровне единичного нейтрофила.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 1999 года, Колесникова, Наталия Владиславовна
1. Абрамов В.В. Взаимодействие иммунной и нервной систем. Новосибирск: Наука,1988. - 163 с.
2. Абрамов В.В. Взаимосвязь функционирования иммунной и нервной сис• тем // Успехи современной биологии. 1991. - т.111. - №6. - С.840-843.
3. Абрамов В.В. Возможные принципы интеграции иммунной и нейроэндок-ринной систем // Иммунология. 1996. - №1. - С.60-61.
4. Абрамов В.В. Возможные причины сходства иммунной и нервной систем //Успехи физиол.наук. 1990. -т.21. -№2. - С. 111-117.
5. Абрамов В.В. Нарушение интеграции иммунной и нервной систем при воздействии неблагоприятных факторов внешней среды // Вестник РАМН.- 1992. -№4. -С.39-43.
6. Адо А.Д., Маянский А.Н. Современное состояние учения о фагоцитозе // Иммунология. 1983. - №1. - С.20-26.
7. Акк A.M., Мамедова Е.А., Ленская P.B., Финогенова H.A. Субпопуляции нейтрофилов и лимфоцитов периферической крови у детей с иммунной нейтропенией // Гематол. и трансфузиол. 1996. - т.41. - №2. - С.21-24.
8. Акмаев И.Г. Современные представления о взаимодействиях регулирующих систем : нервной, эндокринной, иммунной // Успехи физиол. наук. -1996. т.27. - №1. - С.3-20.
9. Ю.Алексеева Т.А., Зверева Г.А. Изменение соотношения клеточных популяций в селезенке мышей при развитии первичного иммунного ответа // Тез. докл. Конференции «Резистентность и реактивность». Киев, 1987.-С. 1416.
10. П.Антонова O.A., Толмакова Л.А. Изменение иммунного гомеостаза при заболеваниях щитовидной железы // Сборник трудов 1-ой нац. конференции РААКИ. 1997. -С.231.
11. Арион В.Я., Зимина И.В., Лопухин Ю.М. Современные взгляды на природу и использование препаратов тимуса // Аллергология и клиническая иммунология . 1994. - №2. - С. 12.
12. Арцимович А.Г., Настоящая H.H., Шалоглинова Ю.А. Использование моделей патологических состояний при поиске биологически-активных препаратов. М.Д983.-С. 10.
13. Баканов М.И., Балаболкин Т.Т., Бершова Т.В. и др. Изменения структурно функциональных свойств цитомембран, процессов регуляции клеточной активности и возможные пути их коррекции при аллергических болезнях у детей // Педиатрия. 1997. - №2. - С.67-70.
14. Бакуев М.М, Саидов М.З., Бутаков A.A. Особенности секреции миелопе-роксидазы и хемилюминесцентного ответа нейтрофильных гранулоцитов человека при контакте со стимуляторами различной природы // Иммунология. -1991. №1. - С. 15-17.
15. Балаж А., Блажек И. Эндогенные ингибиторы клеточной пролиферации. -М.,1982.-276с.
16. П.Барышников А.Ю., Полосухина Е.Р., Заболотина П.Р. и соавт. Fas (АРО-1/CD95) антиген: новый активационный маркер для оценки иммунного статуса // Рос.журнал иммунологии. 1997. - т.2. - №2. - С.115-120.
17. Барышников А.Ю., Полосухина Е.Р., Шишкина Ю.В. и др. Новый прогностический маркер острого лимфобластного лейкоза антиген CD95 (Fas |АРО-1) // Гематол. и трансфузиология. - 1998. - т.43. - №2. - С.8-12.
18. Батюк А.Ф. Иммунодепресанты при ревматоидных заболеванияхю. -Вильнюс, 1974. С. 12-15.
19. Белевская Р.Г., Михайлова A.A. Миелопид 3 гегсапептид, определяющий макрофаг-стимулирующую активность миелопида // Сб. тр. 1-й Нац. конф. РААКИ. - 1997. - С.237.
20. Белокрылов Г.А., Молчанова И.В. Количественная характеристика действия на иммунный ответ некоторых аминокислот // Иммунология. 1988. -№3. - С.61-64.
21. Белокрылов Г.А., Попова О.Я., Молчанова И.В. и соавт. Различие действия пептидов и составляющих их аминокислот на иммунный ответ и фагоцитоз мышей // Иммунология. -1991. №5. - С.46-48.
22. Белокрылов Г.А., Сорочинская Е.И. Пептиды и аминокислоты в регуляции иммунного ответа // Тез.докл. 1 Всес.съезда иммунол. 1989. - т.1. - С.274.
23. Беляков И.М., Ярилин A.A., Аршина В.Ю. // Иммунология. 1992. - №2. -С.ЗО.
24. Бергольц В.М., Кисляк Н.С., Еремеев B.C. Иммунология и иммунотерапия лейкоза. М., 1978. -С.52-53.
25. Бережная Н.М. Нейтрофилы и иммунный гомеостаз. Киев.:Наукова думка,1988. - 192с.
26. Бережная Н.М., Бейко В.А., Евсеева Т.А. Механизмы нарушения фагоцитоза нейтрофилов периферической крови при микробной аллергии // Иммунология. 1983. - №2. - С.69-70.
27. Бережная Н.М., Кшевецкая С.М. и соавт. Функциональные и гистохимические параметры оценки состояния нейтрофилов больных злокачественными новообразованиями // Эксп. онкология. 1984. - т.4. - №6. - С.49-52.
28. Бережная Н.М., Ялкум C.H. Биологическая роль иммуноглобулина Е. -Киев:Наук. думка,1983. 181с.
29. Березин В.А. Молекулярные основы взаимодействия между нервной и иммунной системой \\ Нейрохимия . 1990. - т.9. - №1. - С. 114-124.
30. Блинников И.Ю., Корчагина А.П. Локомоторная функция фагоцитов у часто болеющих детей // Тез.докл. 1 Съезда иммунологов России. 1992. -С.51.
31. Бобкова Л.П., Костюк А.Г., Бережная Н.М. Изменения антиген-индуцированных реакций лимфоцитов под влиянием гидрокортизона invitro при аллергии немедленного типа // Иммунология. 1988. - №6. -С.59-62.
32. Богдашин И.В., Дыгай A.M. и соавт. Роль тимуса в регуляции синтеза ци-токинов клетками костного мозга при стрессе // Иммунология. 1991. -№5. - С.30-32.
33. Бондаренко А.Н., Пылева Т.А., Капранова Н.П. и соавт. Клинико-иммунологическая эффективность ликопида в комплексном лечении тяжелых ожоговых больных // Int.J.Immunorehab.-1998.-№8.-C.108.
34. Борисова А.Н., Сетдикова Н.Х., Лактионова Л.В. Влияние новых иммуно-корректоров ликопида и полиоксидония на клинико-иммунологические показателя больных хроническим бронхитом // Сб.тр.1 Нац.конф. РААКИ. 1997.-С.450.
35. Буеверова Э.И., Медуницын А.И., Брагина Е.В. и соавт. Исследование действия миелопида на клетки предшественники гранулоцитов и макрофагов в агаровых культурах костного мозга мышей // Тез. докл. 1Вс. съезда иммунол. 1989. - т.1. - С.74.
36. Бутаков A.A., Оганезов В.К., Шельцина Т.Л., Патютко М .Ю. Влияние ре-комбинантного человеческого ИЛ-8 на функциональную активность фагоцитирующих клеток периферической крови здоровых индивидуумов in vitro // Иммунология. 1997. - №3. - С.30-33.
37. Бычков Е.Р. Активность монаминэргических систем гипоталамуса на ранних сроках иммуногенеза:Авт.дисс.канд.мед.наук. С.-П6.Д992. - 20с.
38. Валякина Т.И., Комалева P.A. и соавт. Механизм противоопухолевой активности мурамилпептидов новый взгляд // Int.J.Immunorehab. - 1998. -№8. - С.34.
39. Васнева Ж.П., Смирнова C.B., Торопова Н.Е. Оценка иммунограмм детей с аллергическими заболеваниями // Клин.лаб.диагностика. 1995. - №2. -С.16-19.
40. Венглинская Е.А. Нейтрофильные гранулоциты и естественный иммунитет при аллергическом воспалении // Аллергол.и клин.иммунол. 1994. -№1. - С.28-36.
41. Викентьева Н.К., Мурзенок П.П. Влияние рекомбинантного ИЛ-lß на функцию коры надпочечников у крыс // Ред.ж. Пробл.эндокринологии. -Деп.в ВИНИТИ 271197 №3466-в97. М.,1997. - 8с.
42. Витковский Ю.А., Иванов В.Н., Кузник Б.И. Интерлейкины индуцируют развитие феномена лейкоцитарной депрессии и синдрома внутрисосуди-стого свертывания крови // Int.J.lmmunorehab. 1998. - №8. - С.52.
43. Владимирская Е.Б., Масчан A.A., Румянцев А.Г. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста // Гематол. и трансфузиология. 1997. - т.42. -№5. - С.4-9.
44. Власов A.B., Зурочка A.B. Изучение секреции иммунотропных нейтро-филокинов в зависимости от стадии инфекционного процесса // Интерлейкины и др. медиаторы в клин, иммунол. М.,1989. - С.91-94.
45. Гаврилов O.K., Козинец Г.И., Черняк Н.Б. Клетки костного мозга и периферической крови. М.:Мир;1985. - 142с.
46. Галанкин В.Н. Об особенностях взаимодействия системы полиморфоя-дерных лейкоцитов с бактериальными антигенами // Архив патол. 1984. -т.6. - С.80-86.
47. Гацура В.В., Саратников A.C. Фармакологичиские агенты в экспериментальной биологии и медицине. Томск,1977. - 200с.
48. Гонтова И.А. Абрамов В.В., Громыхина Н.Ю. Механизмы влияния аце-тилхолина на интенсивность гуморального иммунного ответа // Иммунология. 1989. - №4. - С.52-55.
49. Горизонтов П.Д. и соавт. Роль Т и В лимфоцитов в реакции кроветворной системы на стрессорное воздействие // Бюлл.эксп.биол. и медицины. -1989.-№4.-С.415-417.
50. Гургенидзе Г.В., Халадзе З.С. Механизмы перестройки иммунного статуса при стрессовых ситуациях // Тез.докл. Всес.конф. «Стресс и иммунитет». -Ростов-на-Дону, 1989. С. 13-14.
51. Гущин Г.В., Бычков Е.Р. и соавт. Нейромедиаторные механизмы взаимодействия нервных и лимфоидных клеток // Тез. докл. 1 Съезда иммунол. России. Новосибирск, 1992. - С. 128.
52. Гущин И.С. Взаимодействие клеток иммунологического и эффекторного звеньев аллергического ответа и возможные пути его фармакологического контроля // Аллергол. и клин, иммунол. 1994. - №1. - С. 13-18.
53. Гущин И.С., Зебрев А.И. Молекулярные основы механизма аллергии // Иммунология. 1987. - т. 16. - С.5-48.
54. Девойно JI.B., Ильюченок Р.Ю. Нейромедиаторные системы в психоней-роиммунномодуляции: допамин, серотонин, ГАМК, нейропептиды // ЦЭ-РИС. Новосибирск, 1993. - 240с.
55. Дзержинская И.И. Микрофагоциты и их роль у больных с опухолевыми процессами мочеполовых органов // Тез. докл. 1 Съезда им. России. Новосибирск, 1992. - С.134.
56. Дзержинская И.И. Розеткообразующая способность нейтрофилов и Т-лимфоцитов у больных с хронической почечной недостаточностью // Иммунология. 1982. - №1. - С.64-67.
57. Дзержинская И.И., Лопаткин H.A. Субпопуляции спонтанных розеткооб-разующих нейтрофилов и их предшественников в норме и при гнойно-воспалительных заболеваниях // Иммунология. 1983. - №1. - С.79-83.
58. Добровольский Г.А., Бриль Г.Е. и соавт. Влияние гелий-неонового лазерного излучения на содержание биогенных аминов и активность ряда ферментов нейтрофилов при стрессе // Тез.докл. 3 Конф.межд. ассоц. морфологов. Тверь, 1996. - №2. - С.49.
59. Довгалюк Т.И., Федоровых Л.П. и соавт. Влияние преднизолона на иммунологический статус больных острым вирусным гепатитом В // Тез.докл. 1 Съезда иммунологов России. Новосибирск,!992. - С.140.
60. Долгина E.H., Кузнецов В.П., Мамедова Е.А. и соавт. Иммунореабилита-ция препаратами интерферона детей с нейтропениями // Тез.докл. Вс.конф. «Иммунологический мониторинг патол.состояний и иммунореа-билитация». Москва, 1995. - С. 171-172.
61. Долгушин И.И., Колесников О.Л. и соавт. Нейтрофилокин как неспецифический иммуностимулятор // Иммунология. 1997. - №3. - С.24-25.
62. Долгушин И.И.,Зурочка А.В.,Чукичев A.B. Регуляторные пептиды нейтрофилов (нейтрофилокины) // Иммунология. 1995. - №4. - С.40-45.
63. Дыгай A.M., Жданов В.В. и соавт. Участие гуморальных факторов в регуляции кроветворения при цитостатических миелосупрессиях // Бюлл.эксп.биологии и медицины. 1997. -т.124. -№8. - С.161-165.
64. Дыгай A.M., Клименко H.A. и соавт. Действие на организм различных экстремальных факторов // Пат.физиология и эксп.терап. 1991. - №6. -С.28-31.
65. Ермсков K.M. Информативность иммунологических параметров при инфекционных осложнениях черепно-мозговой травмы // Тез.докл.конф. «Нейроиммунология, нейроинфекции, нейромедиаторы». СПб.,1995. -С.22-23,
66. Ершова Л.И., Васильева М.Н. и соавт. Некоторые механизмы активации иммунокомпетентных клеток при кровопотере. Почечно-зависимый компонент // Иммунология. 1997. - №1. - С.24-27.
67. Жекова М.М., Ашмарин Н.П. Выброс миелопероксидазы из нейтрофилов при сорбции бактерий // Микробиология. 1976. - №3. - С.70-73.
68. Жибурт Е.Б., Серебрянная Н.Б. и соавт. Цитокины в кроветворении, иммуногенезе и воспалении // Физиология. 1996. - №3. - С.38-43.
69. Журавлева Н.В. Антителообразование и ингибиция активности антител при кровопускании. М.Медицина, 1979. - 70с.
70. Зозуля A.A., Пацакова A.A. Значение регуляторных пептидов в функции иммунного ответа // Иммунология. 1986. - №2. - С.10-14.
71. Игнатьева М.И. Глюкокортикоидная регуляция эффекторных клеток разных компартментов // Тез.докл. 1 Съезда иммунологов России. Новосибирск,1992. - С.184.
72. Илизаров Г.А., Чепеленко Т.А. и соавт. Влияние острой кровопотери наIстромальную регуляцию стволовых кроветворных клеток и на репаратив-ную регенерацию кости // Пат.физ. и эксп.терапия. 1986. - №5. - С.54-57.
73. Ингель Ф.И., Бодягин Д.А. и соавт. Патофизиологические эффекты соче-танного действия психоэмоционального стресса и циклофосфана // Бюлл.эксп.биол. и медицины. 1997. - т. 123. - №5. - С.506-509.
74. Иегер Л. Клиническая иммунология и аллергология. М.,1990. - 300с.
75. Казначеев К.С. Механизмы развития цитокининдуцированного апоптоза // Гематол. и транфузиология. 1999. - т.44. - №1. - С.40-43.
76. Кирдей Е.Г., Нечаев В.И. Влияние эритропоэтической сыворотки на функциональную активность макрофагов // Тез.докл. 4 научной конф. «Факторы клеточн. и гуморального иммунитета при различных физиол. и патол.состояниях». Челябинск, 1978. - С.7-8.
77. Карницкая Н.В., Ткаченко Т.Е. Влияние миелопида на иммунный ответ при экспериментальной стафилококковой инфекции // Тез. докл. 1 Вс.иммунол. съезда. 1989. - т. 1. - С.56.
78. Кашкин К.П. Цитокины и комплемент регуляторные молекулы иммунной системы // Аллергология и клин, иммунология. - 1994. - №1. - С.54-57.
79. Кетлинский С.А.,Симбирцев A.C., Воробьев А.Д. Эндогенные иммуномо-дуляторы. С-Пб.:Гипократ,1992. - С.3-6.
80. Кирилина Е.А., Захарова JI.A., Василенко A.M., Михайлова A.A. Влияние миелопида на ранние проявления иммуносупрессивного действия стресса // Иммунология. 1989. - №1. - С.41-43.
81. Кирилина Е.А., Шанурин С.Ю., Михайлова A.A. Миелопид-1: иммуноре-гуляторные свойства и механизм действия // Сб.тр. 1-й нац.конф. РААКИ. 1997. - С.476.
82. Кирилина Е.А. Влияние миелопида на ранние проявления иммуносупрессивного действия стресса. // Тез.докл.Всес.конф. «Стресс и иммунитет». -Ростов-на-Дону.-Л.,1989. С.21.
83. Кирилличева Т.Б., Батурина И.Г. и соавт. Особенности влияния Т-активина на активность 5-нуклеотидазы макрофагов и уровень кортизола в крови в зависимости от времени суток // Бюлл.эксп.биол. и медицины. -1993. №5. -С.519-521.
84. Кишов М.Г., Грабовский B.C. Функциональная характеристика лейкоцитов при старении человека // Иммунология. 1996. - №4. - С.4-9.
85. Ковалев Г.И., Томников A.A., Музлаев Г.Г. Взаимосвязь эндогенной интоксикации, иммунодепрессии в патогенезе черепно-мозговой травмы // Неврология и психиатрия. 1995. - №6. - С.4-6.
86. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. и соавт. Цитокины в регуляции противоопухолевой активности макрофагов // Иммунология. 1995. - №3. - С.52-54.
87. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В.,Чадаев А.П. и соавт. Цитокинотерапия гнойных ран в эксперименте // Бюлл.экспер.биолог, и медицина. 1997. -т.123. - №6. - С.680-683.
88. Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н. Концептуальные проблемы в клинической иммунологии // Тез.докл. 1 Всес. Съезда иммунологов. Сочи-Москва,1989.-Т.2-С.219.
89. Коен С., Уорд П.А., Мак-Класки Р.Т. Механизмы иммунопатологии. -М.,1983.-257с.
90. Козинец Г.И., Погорелов В.М. и соавт. Морфологические признаки апоп-тоза новый критерий эффективности терапии гемобластозов // Кли-ничлаб.диагностика. - 1998. -№8. - С.21.
91. Козлов В.А. О механизме действия гепарина на лимфоидные клетки in vitro // Бюл.эксп.биол. и медицины. 1977. - №11. - С.588.
92. Козлов В.А., Громыхина Н.Ю. Участие стволовых кроветворных элементов в процессе формирования иммунного ответа // Иммунология. 1994. -№4. - С.330-332.
93. Козлов В.А., Журавкин И.Н., Цырлова И.Г. Стволовая кроветворная клетка и иммунный ответ. Новосибирск, 1982. - 202с.
94. Казначеев В.П. Шурин С.П., Дзизинский A.A. Гепарин и гистогематиче-ские барьеры // Структура и функции гисто-гематических барьеров. -М.:Наука,1971.-С.158-162.
95. Кокова Л.Н. Система нейтрофильных гранулоцитов у новрожденных высокой группы риска с перинатальным поражением центральной нейрвной системы.: Автореферат дис. канд.мед.наук. Красно дар, 1995.-20с.
96. Колесникова Н.В. IgE-антителообразование у мышей при адаптации к экстремальным эритропоэзмодулирующим факторам.: Дисс.канд.биол.наук. Краснодар, 1990. - 130с.
97. Колобов A.A., Симбирцев A.C. и соавт. Пептид, обладающий иммуно-модулирующей активностью // Положительное решение на выдачу патента №95120266/04(035224), 6 С07К 5/037, 1995, Россия.
98. Компаниец H.A. Влияние миелопида на функции пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток предшественников бестимусных мышей NUDE и мышей нормального генотипа // Тез. докл. 1 Вс. иммунологич. Съезда. - 1989. - т.1. - С.63.
99. Конусова В.Г., Симбирцев A.C., Кетлинский СЛ. Влияние рекомби-нантного ИЛ-lß на подвижность нейтрофилов // Тез.докл. 1 Съезда иммунологов России. Новосибирск, 1992. - С.236.
100. Копьева Т.В., Амосова О.М. Полиморфноядерный лейкоцит: роль в развитии острого и хронического неспецифического воспаления в легких // Тер.архив. 1987. - №3. - С. 142-145.
101. Корнева Е.А. Нервная система и иммунитет // Вестн.АМН СССР. -1988.-№4.-С.76-85.
102. Корнева Е.А., Головко О.Н., Казакова Т.В. Молекулярно-биологические аспекты взаимодействия нервной и иммунной систем // Вопр.мед.химии. 1997. - т.43. - №5. - С.321-328.
103. Корнева Е.А., Шекоян В.А. Регуляция защитных функций организма. -Л.:Наука,1982. 138с.
104. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. -Л.:Наука,1988. С.251.
105. Корнева Е.А., Полтавченко Г.М. Система мозговых и внемозговых пептидов. Л:Наука,1984. - 158 с.
106. Корнева Е.А., Рыбакина Е.Г. и соавт. Иммуномодулирующие эффекты ИЛ-1 и глюкокортикоидных гормонов как взаимодействующих звеньев в нейроиммунорегуляторной цепи // Int.J.Immunorehab. 1998. - №10. - С.38-48.
107. Корнева Е.А. Уровни регуляции иммунного гомеостаза // Физиол. журн. СССР. 1984. -№12. - С.193-201.
108. Корнишева В.Г. Об активности щелочной и кислой фосфатаз нейтрофилов крови детей, больных нейродермитом // Вестник дерматол. 1979. -№11. -С.13-17.
109. Короткова М.Н., Жилина И.Л., Таранов В.А., Арион В.Я. Влияние ти-мических пептидов на функции макрофагов при экспериментальном саль-монелезе // Сб.трудов 1 Нац. конф. РААКИ. Москва,1997. - С.278.
110. Крыжзновский Г.H., Магаева С.В.,Макаров C.B. Нейроиммунопатоло-гия. М.: Медицина, 1997. - 112 с.
111. Крымская Л.Г. Простагландин зависимый механизм действия ИЛ-1 на функциональную активность надпочечников у мышей // Бюлл. СО РАМН. - 1994. - №4. - С.82-85.
112. Кузин В.В., Смирнов В.П., Пугачев В.П. Влияние эндолимфатического введения циклофосфана на состояние Т и В лимфоцитов в регионарных лимфатических узлах. «Радиоиммунол. методы определения гормонов и биол. активн. веществ». Горький ,1979. - С.101-103.
113. Кулаков В.В., Воробьева Н.В., Пинегин Б.В. Изучение цитостатической и цитотоксической активности нейтрофилов периферической крови человека // Иммунология. 1997. - №4. - С. 19-21.
114. Курбанов К.З., Соколова Е.В., Ковальчук Л.В., Петров Р.В. Регулятор-ное влияние миелопида на эффекторную функцию макрофагов и рост ме-ланомы В16 // Иммунология. 1989. - №6. - С.45-47.
115. Курбашов Г.А., Стефани Д.В., Намазова A.A. Опыт лечения гнойно-воспалительных заболеваний у новорожденных иммуностимуляторами // Int.J.Immunorehabi1. 1996. - №2. - С.46.
116. Лебедев В.В., Писарев В.М. и соавт. Новые синтетические иммуноре-гуляторные пептиды механизмы действия и клинико-иммунологические аспекты применения при инфекционной патологии // Тез.докл. 1 съезда иммунологв России. - Новосибирск, 1992. - С.270.
117. Легеза В.И., Чигарева Н.Г., Петкевич Н.В. и соавт. Экспериментальные исследования эффективности ИЛ-lß при лучевом поражении // Гематол. и трансфузиол. 1995. - №3. - С. 10-12.
118. Лесникова M.П., Рыбакина Е.Г., Козинец И.А. и соавт. Сочетанное действие глюкокортикоидных гормонов и ИЛ-1 на развитие иммунного ответа // Пат.физиол. и эксп.терапия. 1990. - №2. - С.34-37.
119. Лукашин Б.П., Агалов Я.В. и соавт. Влияние гепарина на общий адаптационный синдром // Бюлл.эксп.биол. и медицины. 1975. - №9. - С.16-18.
120. Лунина Н.В., Добровольская В.Е. Влияние иммобилизационного стресса на активность лизосомального аппарата нейтрофильных лейкоцитов периферической крови и иммунологическую реактивность // Иммунология, Деп.ВИНИТИ №618-В. 1997. - С.62.
121. Лунина Н.В., Козюк П.М. Влияние острой кровопотери на лизосомаль-ный аппарат нейтрофильных гранулоцитов // Пат.физиол. 1978. - №2. -С.76-78.
122. Луцан Н.И. Иммуномодулирующее действие мурамилдипептидов на продукцию ИЛ-1 макрофагами // Тез.докл. 1 съезда иммунологов России. -Новосибирск,1992. С.280.
123. Ляхов В.В., Новиков В.И., Сидорович И.Г. Усиление продукции су-прессорного фактора клетками костного мозга после иммунизации и кровопотери // Иммунология. 1987. - №4. - С.69-71.
124. Магаева C.B., Аскеров М.А., Барышникова C.B. Особенности воспалительной реакции на полный адьвант Фрейнда на фоне экспериментального нейрогенного иммунодефицита // Патол.физиол и эксп.терапия. 1984. - №4. - С.44-48.
125. Мазинг Ю.А. Нейтрофильные гранулоциты и системы защиты организма//Арх.патол. -1991. -т.53. -№9. С.70-73.N
126. Мазурина H.A., Филимонова A.B., Продеус О.В. и соавт. Содержание иммунорегуляторных пептидов при различных вариантах течения гнойных менингитов и менингоэнцефалитов у детей раннего возраста // Сб.тр. 1 Нац.конф.РААКИ. 1997. - С.486.
127. Мальцев В.Н., Цыпин А.Б., Иванов A.A. и соавт. Влияние повреждения центров гипоталамуса на иммунологическую реактивность организма // Журн.микробиол., эпид. и иммунол. 1970. - №8. - С.8-12.
128. Манько В.М. Экспериментальное изучение иммуномодулирующего действия глюкозаминил мурамил-дипептида (ГМДП). Влияние ГМДП на клеточный иммунитет // Иммунология. - 1989. - №1. - С.38-41.
129. Манько В.М. Моноклональные антитела: иммунобиотехнологические принципы получения и перспективы их применения // Гематол. и транс-фузиология. 1990. - т.35. - №4. - С. 10.
130. Маркова Т.П. Сравнительное изучение влияния миелопида и тактивина на рецепторы В-клеток // Иммунология. 1995. - №1. - С.59-61.
131. Мастернак Т.Б., Скворцов В.Ю. Иммуномодулирующая активность ГМДП // Тез.докл. 1 Вс.иммунологич.съезда. 1989. - т.1. - С.335.
132. Масычева В.И. Даниленко Е.Д. и соавт. Создание средств стимуляции системы неспецифической резистентности // Вестн. РАМН. 1998. - №4. -С.13-17.
133. Маянский А.Н. Механизмы рекогносцированных реакций нейтрофилов // Успехи.совр.биол. 1986. - т.102.-№ 3(6). - С.360-376.
134. Маянский А.Н., Галиуллин А.И. Реактивность нейтрофила. Казань, 1984. - 200с.
135. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. -Новосибирск, 1989. 256с.
136. Маянский А.Н., Невмятулин А.Л., Чеботарь Н.В. Реактивная хемилюминесценция в системе фагоцитоза // Журн.микробиол. 1987. -№7. - С.109-115.
137. Маянский А.Н., Паршакова Р.Н. // Иммунология. 1985. - №2. - С.67-69.
138. Маянский А.Н., Чеботарь И.В., Конышкина Т.М. Неоднородность нейтрофилов человека в реакциях специфической адгезии // Иммунология. 1989. -№3. -С.55-57.
139. Маянский А.H., Челышев И.В., Чеботарь И.В. Кондиционирование IgG и СЗЬ-завиеимых реакций нейтрофилов в условиях специфической и неспецифической адгезии // Иммунология. 1993. - №1. - С.23-25.
140. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс, профилактика. М.:Наука,1981. -288с.
141. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. М.Медицина, 1988. - 256с.
142. Магаева C.B. Иммунологические механизмы нейрогенной предрасположенности к воспалениям // Акт.пробл. заболевания и выздоровления. 1983. - С. 120-123.
143. Милехин В.Д., Плесковская Г.Н., Синяченко В.В. Пептиды тимуса, как гуморальные факторы функциональной системы контроля гомеостаза // Тез.докл 1 Вс.иммунологич.съезда. 1989. - т.1. - С.76.
144. Мирошниченко И.В., Шаров Н.И., Рябина П.А и соавт. Анализ биологической активности тимогена и синтетических аналогов тимопентина// Иммунология. 1997. - №2. - С.25-29.
145. Михайлова A.A. Участие медиаторов иммунитета в нейроиммунном взаимодействии // Иммунология. 1992. - №4. - С.10-14.
146. Михайлова A.A., Захарова Л.П. Миелопептиды: стуктура и функция // Иммунология. 1985. - №4. - С.5-7.
147. Михайлова A.A., Стрелков Л.А. Миелопиды и перспективы их использования при иммунореабилитации больных с онкологическими заболеваниями // Int .J. Immunoreabil. 1998. - №10. - С.49-54.
148. Михальцов А.H., Смирнов B.C., Шейбан В.В. Влияние пептидов костного мозга и тимуса на иммунологическую реактивность животных с острым миелотоксическим агранулоцитозом // Иммунология. 1997. - №3. - С.21-23.
149. Молотковская И.М., Зеленова H.A., Михайлова A.A. Роль кальциевого транспорта в механизме иммунорегуляторного эффекта МП-1 // Иммунология. 1998. -№1. - С.30-33.
150. Мордвинов В.А., Куприянова O.A., Иванова И.П. и соавт. Эспрессия генов интерлейкинов при аллергии // Тез.докл. 1 съезд иммунологов России, Новосибирск,1992. - С.311.
151. Морозов В.Г. Роль пептидов тимуса в регуляции иммунитета, воспаления и гомеостаза // Мат.межд.симп. "Геронт.аспекты пептид, регуляции функций организма". С-Пб.,1996. - С.59-60.
152. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Выделение и изучение свойств регуля-торных пептидов иммуной системы // Тез. докл. 1 Вс.иммунол.съезда. -1989. -Т.1. -С.72.
153. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Иммунологическая функция тимуса // Успехи совр.биол. 1984. - т.97. - №1. - С.36-49.
154. Морозова В.Т. Лабораторные показатели при кровопотере // Лаб.дело. -1987. №12. - С.947-949.
155. Нагоев Б.С. Очерки о нейтрофильном гранулоците. Нальчик., 1986. -196с.
156. Несмеянов В.А. Глюкозаминилмурамилпептиды: на пути к пониманию молекулярного механизма биологической активности // Int. J. Immunore-hab. 1998. -№10. - С.19-28.
157. Несмеянов В.А. Клеточные и молекулярные основы биологической актвности мурамилпептидов // Тез.докл. 1 съезда иммун. России. -Новосибирск, 1992. С.328.
158. Нестерова И.В. Иммунореабилитация детей со вторичными йммунодефицитными состояниями:Дис.докт.мед.наук. М.,1992. - 455с.
159. Нестерова И.В. Иммунореабилитация детей со вторичными иммунодефицитными состояниями: Автореф.дисс.докт.мед.наук. М.,1992. -40с.
160. Нестерова И.В. Инралейкоцитарная микробицидная система у детей с гнойно-септическими заболеваниями // Педиатрия. 1981. - №1. - С.68-69.
161. Нестерова И.В. Интралейкоцитарная микробицидная система нейтрофильиых гранулоцитов у здоровых детей и при гнойно-септических заболеваниях: Автореф.дисс.канд.мед.наук.-М., 1980.-20с.
162. Нестерова И.В. Интралейкоцитарная микробицидная система нейтро-филъных гранулоцитов у здоровых детей и при гнойно-септических заболеваниях: Дисс.канд.мед.наук.-М.,1980.-249с.
163. Нестерова И.В. Принципы проведения иммунореабилитации у детей со вторичным ИДС (лекция) // Педиатрия. 1992. - №1. - С.93-100.
164. Нестерова И.В. Становление микробицидных систем нейтрофилов в процессе постнатального онтогенеза /У Тез. Вс. конф. «Иммунология и иммунопатологические состояния у детей». М. - 1983. - С.5051.
165. Нестерова И.В., Гауфман В.Е., Колесникова Н.В. Дисфункция микробицидных систем нейтрофилов при травме головного мозга // Тез.докл IV Всесоюзного симп. «Регуляция иммунного гомеостаза. Суздаль. - 1986. - С.14-15.
166. Нестерова И.В., Зацаринная С.К., Кокова Л.Н. и соавт. Дифференцированная иммунокоррекция вторичных дисфункций нейтрофильных гранулоцитов // Тез.докл. Всерос. конф. «Иммунологический мониторинг па-тол.сост. и иммунореабилитация». М. - 1995. - С.83.
167. Нестерова И.В., Колесникова Н.В., Чудилова Г.А. Комплексное трехуровневое исследование системы нейтрофильных гранулоцитов с возможной диагностикой ИДС при различной патологии // Методич.рекоменд. №96/11. Краснодар, 1996. - 22с.
168. Нестерова И.В., Никулин Л.А., Кокова Л.Н. Диагностика и коррекция дефектов функционирования нейтрофилов у новорожденных детей с перинатальным поражением центрольной нервной системы // Педиатрия. -1994. №6. - С. 17-21.
169. Нестерова И.В., Сидельникова Л.В. Дисфункции нейтрофилов при аллергический патологии у детей // Педиатрия. 1986. - №9. - С. 12-15.
170. Нестерова И.В., Тараканов В.А. Вторичные гранулоцитопатии при гнойно-септических заболеваниях у детей и коррекция их левамизолом // Тез.докл. III Вс.симп. «Регуляция иммунного гомеостаза». Ленинград, 1982. - С.220-222.
171. Нестерова И.В., Тараканов В.А., Луняка А.Н., Кроличенко Т.П. Про-тективное иммунокорригирующее действие миелопида на интактную и поврежденную систему нейтрофильных гранулоцитов в эксперименте // Гематол. и трансфузиология. 1992. - №5-6. - С.37-39.
172. Нестерова И.В., Тараканов В.А., Сидельникова Л.В. Нейтрофильные гранулоцитопатии при различных заболеваниях у детей // Гематол. и трансфузиология. 1987. - №1. - С.6-7.
173. Нестерова И.В., Тараканов В.А., Слынько Л.И. Тестирование состояния микробицидных систем нейтрофилов в диагностике синдрома иммунодефицита // Методич.рекоменд. Краснодар, 1992. - 20с.
174. Нестерова И.В., Чудилова Г.А. Курзанов А.Н. и соавт. Модулирующие эффекты линейного S-42, циклического S-25-пептидов на рецепторный аппарат нейтрофилов // Мат.симп. «Реабилитация иммунной системы». -Дагомыс.-М., 1990. С.246.
175. Нестерова И.В., Швыдченко И.Н. Влияние миелопептида-1 на микробицидные системы нейтрофильных гранулоцитов при стрессе // Мат. 2 Всеросс.конф. "Клинич. и экспер. психонейроиммунология". -Томск, 1997. -С.67.
176. Нефедова В.Е. Первичные и вторичные НДС // Гемат. и трансфузиология. 1992. -№5-6. -С.28-34.
177. Николас Р.Х., Маурин P.O. и соавт. Иммуносупрессивные эффекты местного применеия гидрокортизона у мышей // Бюл.СО РАМН. 1994. -С. 89-92.
178. Николас Р.Холл, Маурин Р., О Гарди, Аллан Л.Голдстайн. Иммуносупрессивные эффекты местного применения гидрокортизона у мышей // Ж.Бюлл.СО РАМН. 1994. - С.89-92.
179. Новицкая С.А. К вопросу о механизме иммунодепрессивного действия некоторых соединений из класса глюкозаминогликанов: Автореф.дис. канд мед наук. М., 1978. - 20с.
180. Орестенко Ю.Н., Лескучая А.Н., Бессараб Г.Н. Коррекция гипоксией состояния гипоталамуса, титра антител и фагоцитарной активности лейкоцитов крови // Тез.докл IV Вс.симп. «Регуляция иммунного гомеостаза». Суздаль,1986.-С.16-17.
181. Пальцев М.А., Иванов A.A., Межклеточные взаимодействия. Факторы межклеточного взаимодействия. М.:Медицина, 1995. - 34с.
182. Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении // Иммунология. 1995. - №4. - С.34-40.
183. Передкова Е.В., Медуницын Ю.А. и соавт. Влияние миелопида на ан-тителообразование при специфической иммунотерапии поллинозов // Иммунология. 1989. - №1. - С.59-61.
184. Першин С.Б., Френкель И.Д., Сидоров В.Д. Нейроэндокринная (гипо-таламо-гипофизарная) регуляция иммуногенеза // Иммунология. 1985. -№4. - С.7-10.
185. Петров Р.В., Дуринян P.A., Василенко A.M. Эндорфиноподобные свойства костномозгового стимулятора антителопродуцентов // Докл. АМН СССР. 1982. - т.265. - №2. - С.501-503.
186. Петров Р.В., Михайлова A.A., Захарова Л.А. Основные свойства миелопида // Иммунология. 1982. - №4. - С.48-51.
187. Петров Р.В., Борисова A.M., Глазков A.B. и соавт. Эффективность действия миелопида при иммунодефицитных состояниях // Тер. архив. 1990. -Т.62.-№12.-С.81-87.
188. Петров Р.В., Захарова Л.А., Михайлова A.A. Костномозговые медиаторы, регулирующие иммунный ответ (миелопептиды) // Гематол. и транс-фузиология. 1984. - №2. - С.43-45.
189. Петров Р.В., Михайлова A.A., Фонина Л.А. Миелопептиды // Сб.тр. 1 Нац.конф. РААКИ. М.,1997. - С.121-124.
190. Петров Р.В., Михалова A.A. Захарова JI.A. Полифункциональность пептидов костного мозга // Пат. физиол и эксп. терап. 1986. - №1. - С.7-12.
191. Петров Р.В., Хаитов P.M., Рачков С.М. Влияние гидрокортизона на отдельные этапы иммуногенеза // Бюлл. эксп. биол. и медицины. 1975. -№11. - С.63-66.
192. Петрова И.В., Васильева Л.Л. Влияние гликозаминогликанов на способность лимфоцитов и нейтрофилов к розеткообразованию в системе in vitro // Иммунология. 1983. - №1. - С.77-79.
193. Печковский Д.В., Потапнев М.П., Вознюк A.B. Усиление бактерицид-ности, но не фагоцитарной активности нейтрофилов человека под действием ИЛ-6 // Иммунология. 1993. - №6. - С.29.30.
194. Пигарева Н.В., Калинина Н.М., Симбирцев A.C. Изучение механизма биологического действия нового иммуномодулирующего препарата // Тез.докл. IV межд.конф «СПИД, рак и родственные проблемы». СПб., 1996.-С. 111.
195. Пигаревский В.Е. Зернистые лейкоциты и их свойства. М.'.Медицина. - 1978. - 128с.
196. Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Хаитов P.M. Новый иммуномодулятор ликопид в лечении и профилактике вторичных иммунодефицитов // Практ.врач. 1996. - №3. - С. 10-13.
197. Пинегин Б.В., Кулаков A.B., Макаров Е.А. Определение естественных антител к Ы-ацетил-глюкозаминил-М- ацетилмурамилдипептиду в сыворотке крови здоровых людей // Иммунология. 1995. - №1. - С.42-45.
198. Писарев В.М., Смирнова H.H., Певницкий Л.А. // Бюл.эксп.биол. -1977. №5. - С.571-573.
199. Подосинников И.С., Бабаченко И.В., Турина О.П. Влиние миелопепти-дов на функциональную активность лейкоцитов периферической крови // Патол.физиол. и эксп.тер. 1991. - №4. - С.9-11.
200. Подосинников И.С., Бабаченко И.В., Турина О.П. Индукция миелопеп-тидами фибринолитической активности мононуклеаров периферической крови // Иммунология. 1990. - №3. - С.31-32.
201. Польнер A.A., Минин Д.С., Польнер С.А. Роль молекул адгезии в аллергической воспалении при бронхиальной астме, аллергическом рините и других заболеваниях // Иммунология. 1998. - №2. - С. 13-17.
202. Потапнев М.П., Печковский Д.В. и соавт. Зависимость функций лим-фокинактивированных киллерных клеток человека от присутствия моноцитов макрофагов // Иммунология. - 1994. - №6. - С.30-32.
203. Потапнев М.П., Печковский Д.В. Иммунорегуляция антимикробной активности нейтрофилов человека // Иммунология. 1994. - №5. - С.4-6.
204. Рассанов С.И. Лимфокины, стимулирующие кислород-зависимый метаболизм нейтрофилов человека: Автореф.дис.канд.мед.наук. Казань,1982. -25с.
205. Рассанов С.И. Стимуляция лимфокинообразования как показатель реактивности к бактериальным антигенам // Ж. микробиол., иммун. и эпи-дем. 1984. -№5.-С.82-85.
206. Рассохин А.Г., Захаров Ю.М. Механизмы конкурентных взаимоотношений эритропоэза и иммуногенеза // Тез.докл. 8 межд.конф. «Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных пат. и физиол. состояниях». Челябинск.,1986. - С. 129-130.
207. Рахмилевич А.Л., Рахимова В.К. и соавт. Иммуностимулирующий эффект МДП, ГМДП и их синтетических производных в системе in vitro // Антибиотики и химиотерапия. 1989. - №8. - С.586.588.
208. Рыбакина Е.Г. Интерлейкин-1 и его роль как регуляторного лейкопептида в механизмах развития защитных реакций организма // "Иммунофизиология", ред Е.А.Корнева. СПб.:Наука.,1993. - С.605-634.
209. Саммерхайс М. Факторы роста миелоидного гемопоэза в клинической практике: сравнительный обзор // Европ.фарм.журн. 1995. - №2. - С.67-79.
210. Семина О.В., Семинец Т.Н. и соавт. Стимуляция тимогеном дипепти-дом, обладающим иммунокорригирующими свойствами, восстановления кроветворения у облученных и подвергнутых действию цитостатика мышей //Иммунология. - 1997. - №3. - С.33-35.
211. Сергеев П.В., Ухина Т.В., Семейкин A.B., Акулов Ю.С. Стероидные гормоны модуляторы липидного спектра лизосомальных мембран фиб-робластов кожи // Ж. бюлл.эксп.биол. и мед.,- 1998,- т. 125,- №2,- С. 165167.
212. Сетдикова Н.Х. Влияние нового иммуностимулятора гликопина на состояние здоровья и некоторые показатели иммунной системы здфовых добровольцев // Иммунология. 1995. - №2. - С.49-54.
213. Симбирцев A.C., Калинина Н.М., Кетлинский С.А. Взаимосвязь глюко-кортикоидных гормонов, ИЛ-1 и ИЛ-2 в иммунокоррекции // Тез.докл. Всес.конф. «Стресс и иммунитет». Ростов-на-Дону, 1989. - С.90.
214. Симбирцев A.C., Попович A.M. Сфера применения рекомбинантного ИЛ-lß при лечении больных с ИДС при травме и сепсисе // Анест. и реа-ниматол. 1996. - №4. - С.76-78.
215. Скопцова C.B., Степаненко P.M. Влияние В-активина на розеткообра-зующую способность лимфоцитов мышей на пике вторичного иммунного ответа на эритроциты барана // Бюл.эксп.биол. и мед. 1987. - №6. - С.700-703.
216. Смирнов B.C., Хавинсон В.Х. и соавт. Коррекция радиационных имму-нодефицитов. СПб.,1992. - 113с.
217. Соселия Т.С., Абисадзе А.И. и соавт. О механизмах влияния преднизолона на иммуногенез и лейкопоэз // Тез.докл. 1 Вс. иммунологии, съезда. 1989. - т. 1. - с.376.
218. Степаненко Р.Н. и соавт. Влияние иммунокорригирующего препарата миелопида на отдельные показатели кроветворения и иммунную систему при экспериментальной острой лучевой болезни // Иммунология. 1993. -№3. - С.25-28.
219. Степаненко Р.Н. Иммуностимулятор миелопид, как средство форсифи-кации вакцинных препаратов // Int. J. Immunorehabil. 1998. - №8. - С.208.
220. Стрелков Л.А., Михайлова А.А и др. Миелопептид-4 новый, эндогенный фактор дифференцировки миелоидных клеток // Докл. АН. - 1998. -т.358. - №1. - С.1-3.
221. Стрелков Л. А., Михалова A.A. Миелопептиды как факторы дифференцировки клеток // Тез. докл. 1 Вс. иммунол. съезда. 1989. - .т.1. - С.8.
222. Стрелков Л.А., Степаненко Р.Н., Иванушкин Е.Ф., Михайлова A.A. Влияние миелопептидов на синтез ДНК и суммарного белка в клетках костного мозга и периферической крови при остром лейкозе // Иммунология. 1989. -№1. -С.74-77.
223. Суркина И.Д., Орлова Э.С., Орлова Г.С. Изменения иммунитета при стрессе // Физиол. человека. 1986. - т. 12. - №4. - С.450-454.
224. Сухих Г.Т. Механизмы стрессорных нарушений функций клеток естественной резистентности и пути их коррекции: Авто-реф.дисс. докт.мед.наук. М.,1985. - 40с.
225. Тазолахова Э.Б., Паршина О.В., Ершов Ф.И. Тимозин регулирует продукцию интерферона // Иммунология. 1994. - №3. - С.28-31.
226. Тананко Э.М., Лозовой В.П., Нагорная И.Н. Функциональная активность нейтрофилов крови у больных с некоторыми аллергическими заболеваниями // Иммунология. 1984. - №4. - С.68-70.
227. Тараканов В.А. Общая и местная иммунокоррекция вторичных нейтрофильных гранулоцитопатий при гнойно-септических заболеваниях у детей // Педиатрия. 1987. - №8. - С.56-58.
228. Тараканов В.А., Нестерова И.В., Надгериев В.М. Особенности местного иммунного ответа при лечении гнойных ран в условиях гнотобиологи-ческой изоляции // Тез. докл. Всес. конф. с межд. участием «Гнотобиоло-гия в теор. и практ. медицине». М,1987. - С.57.
229. Таранов В.А., Короткова Н.М. Усиление функциональной активности макрофагов под действием пептидных препаратов тимуса // Тез. докл. 1 Всес. иммунол. съезда. 1989. - т.1. - С. 116.
230. Теплова С.Н., Никушкина К.В., Крюкова Л.И. Характер нарушения фагоцитарного звена иммунитета при ожоговых болезнях // Сб. тр. 1 научн. конф. РААКИ. 1997. - С.331.
231. Терехов О.П., Кашкин К.П. и соавт. Изучение механизма активации Т-лимфоцитов мышей под действием мурамоил-дипептида и его синтетического аналога в системе in vitro // Иммунология. 1985. - №5. -С.55-58.
232. Ткаченко Л.Н., Васильева Г.И. и соавт. Выявление монокинов, модулирующих эксперессию рецепторов нейтрофилов в процессе формирования противочумного иммунитета // Тез. докл 1 межд. конф. "Иммунодиагностика и иммунокоррекция". Витебск,1995. - С.158-160.
233. Ухаль Н.И., Гончар М.А. Состояние иммунологических и неспецифических защитных реакций у больных аденомой предстательной железы до и после аденоэктомии // Урол. и нефрол. 1981. - №3. - С.37-40.
234. У хина Т. В., Шегай Н.М. Влияние гидрокортизона на активность лизо-сомальных ферментов кожи // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1993. - №3. -С.265-267.
235. Филатов A.B., Бачурин П.С. и соавт. Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов человека с помощью панели моноклональных антител // Гематол. и тансфузиология. 1990. - т.35. - №4. - С. 16-19.
236. Филатов О.Ю., Нехаева E.H. и соавт. К механизму специфического подавления хемилюминесценции ПМЯЛ при экспериментальных аллергических процессах // Сб. тр. 1 Нац. конф. РААКИ. 1997. - С.667.
237. Фонталин Л.Н., Пневницкий Л.А. Иммунологическая толерантность. -М.,1978. -98с.
238. Фрадкин В.А. Диагностические и лечебные аллергены. М.Медицина, 1987. 160с.
239. Фрейдлин И.С. Диагностическая и прогностическая значимость имму-ноцитокиновых тестов // Аллерг. и кл. иммун. 1994. - №1. - С.58-63.
240. Фролов Б.А. Стрессорные нарушения функций иммунной системы: Ав-тореф.дис. .докт.мед.наук. Л., 1987. - 40с.
241. Фролов Б.А., Конева Е.А., Шхинек Э.К. Функция иммунной системы при действии чрезвычайных раздражителей на организм // «Иммунофи-зиология»,ред. Корнева Е.А. СП.б:Наука, 1993. - С.418-464.
242. Хаитов P.M. Главная мишень иммуномодулирующего действия ГМДП (ликопида) // Иммунология. 1994. - №2. - С.47-50.
243. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные подходы к оценке основных этапов фагоцитарного процесса // Иммунология. 1995. - №4. - С.3-8.
244. Хайдуков C.B., Комалева Р.Л., Несмеянов В.А. Макрофаги основная мишень дисахардсодержащих мурамилпептидов // Иммунология. - 1995. -№3. - С.26-30.
245. Хзарджян A.M., Агасарян Т.В., Гамбаров и соавт. Механизм контрасупрессорного действия миелопида // Тез. докл. 1 Вс. имммунол. съезда. 1989.-т. 1. - С. 123.
246. Чалый Ю.В., Колесникова Т.С., Войтенок H.H. Влияние дефензина HPN-1 на продукцию ФНО-альфа, ИЛ-lß и ИЛ-8 моноцитами человека // Тез. докл. 4-й Межд. конф. «СПИД, рак и родственные проблемы». -СПб., 1996. С. 113.
247. Чеботарев В.Ф. Эндокринная регуляция иммуногенеза. Киев, 1979. -150с.
248. Чеботарев В.Ф., Ермакова М.И. и соавт. К вопросу о механизме действия биологически активных препаратов тимуса и селезенки на первичный и вторченый иммунный ответ // Укр. Физиол. журн. 1982. - т.28. - №4. -С.496-498.
249. Чеглякова В.В. Цырлова И.Г., Козлов В.А. Иммунодепрессивный эффект андрогенов, опосредованный накоплением эритроидных супрессивных элементов // Тез. докл IV Всесоюзн. симп. «Регуляция иммунного гомеостаза. Суздаль, 1986. - С. 14-15.
250. Черешнева М.В., Долгушина Л.Б., Диалова Д.Г. Иммунокоррекция герпетических заболеваний глаз // Int. J. Immunorehab. 1998. - №8. - С.51.
251. Чернух A.M., Магаева C.B. Уровни регуляции иммунного ответа // Физиол. человека. 1984. - т. 10. - №2. - С.113-119.
252. Чукичев A.B., Зурочка A.B., Яковенко И.Г. Диагностическое значение исследования кинетической функции фагоцитов // Тез. докл. «Иммунодиагностика и иммунотерапия». Витебск, 1995. - С. 167-168.
253. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М.Медицина, 1985. - 167с.
254. Шанурин С.Ю. Миелопид-1 стимулирует гуморальный иммунный ответ у облученных животных // Радиац. биол. Радиоэкология. 1994. -т.34. - вып.4-5.-С.509-513.
255. Шанурин С.Ю., Белевская Р.Г., Фонина Л.А., Михайлова A.A. Сравнительное изучение иммунорегуляторной деятельности МП-1 и МП-2, входящих в состав препарата миелопид // Иммунология. 1996. - №4. -С.21-23.
256. Шарова Н.И., Харченко Т.Ю. и соавт. Влияние цитокинов и нетимус-ных гормонов на выработку гормонов эпителиальными клетками тимуса человека in vitro // Иммунология. 1996. - №19. - С.10-12.
257. Шахов В.П., Дыгай A.M., Михленко A.B. и соавт. Роль тимуса в регуляции процессов пролиферации и дифференцировки различных типов клеток-предшественников миелопоэза при стрессе // Пат. физиол. и эксп. терап. 1986. - №5. - С.24-27.
258. Шегай Н.М. Влияние стероидных гормонов на активность лизосомаль-ных ферментов нормальной и патологически измененной кожи: Авто-реф.дисс.канд.мед.наук. М.,1994. - 25 с.
259. Ширинский B.C. Иммуностимулирующие препараты проблемы скрининга и применение // Тез. докл. 1 съезда иммунол. России. - Ново-сибрск,1992. - С.558.
260. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспекивы ци-токиновой/антицитокиновой терапии // Иммунология. 1998. - №2. - С.917.
261. Шхинек Э.К. Нейроэндокринные механизмы регуляции функций иммунной системы // «Иммунофизиология», ред. Е.А.Корнева. JL: Наука. -1993. - С.368-457.
262. Шхинек Э.К. Циклические нуклеотиды в реализации влияний глюко-кортикоидных гомонов на функции иммунной системы // «Иммунофизиология», ред Е.А.Корнева. СПб.:Наука. - 1993. - С.519-557.
263. Шхинек Э.К., Рыбакина Е.Г., Корнева Е.А. ИЛ-1 в реализации иммуно-нейроэндокринных связей // Успехи совр. биол. 1993. - т. 113. - №1. -С.95-106.
264. Щельцина Т.Л. Применение иммуномодулирующей терапии, направленной на активацию фагоцитирующих клеток, с целью профилактики и лечения гнойно-септических процессов у хирургических больных:Дис.канд.мед.наук. М.,1992. - 200с.
265. Щельцина Т. JI., Бутаков А. А. и соавт. Применение глкжозаминштмурамилдипептида для профилактики и лечения послеоперационных инфекционных осложнений, а также гнойно-септических процессов у хирургических больных // Иммунология. 1993.- №2. С.47-53.
266. Яновский О.Г., Захарова Л.А., Василенко A.M. Влияние высоко- и низкомолекулярных растворимых факторов костного мозга на антителообра-зование и болевую чувствительность у животных // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1990.-Т.110. -№1. - С.55-57.
267. Ярилин А.А. Коррекция эндогенной выработки гормонов тимуса. Обоснование нового подхода к иммуномодуляции и иммунореабилитации // Int. J. Immunorehab. 1998. - №10. - С.8-17.
268. Ярилин А.А., Беляков И.М. Тимус, как орган эндокринной системы // Иммунология. 1996. - №1 - С.4-10.
269. Adam A. Moden concepts in immunology // Ed.C.A.Bona. New Jork,1985.- v.l P.31.
270. Adams E.M., Richardson K.D., Morton L.D. e.a. The paraventricular nucleus modulayes immun function // J.Neuroimmunol. 1987. - v. 15. - P.M.
271. Aderka Dan, Le Junming, Vilcek Jan IL-6 inhibits lipopolysaccharide-induced tumor necrosis facor production in cultured humanmonocytes, U937 cells, and in mice // ¿Immunol. 1989. - v.143. - №11. - P.3517-3523.
272. Andronova T.M., Ivanov V.T. The structure and immunomodulating fanc-tion of glucosaminylmuramyl peptides // Sov. med. rev. d. immunology. -1991. v.4. -P.l-63.
273. Angel J., Fndubert F. e.a. IL-1J3 amplifies bradykinin-induced prostaglandin E2 production via a phospholipase D-linked mechanism // J. Immunol. 1994. -v.l52. -№10. - P.5032-5040.
274. Aryoshy J. Recombinant human granulcyte colony-stimulatting factor (G-GSF) 11 Dept. of Hematology and chmotherapy. Aichi cancer center. 1993. -v.20. - №4. - P.541-549.
275. Asano T.,Mc. Waters A. An T. e.a. Liposomal muramyltripeptide upregu-lates IL-la and IL-lß, TNFa, IL-6 and IL-8 gene expression in human monocytes // J.Pharmac.Exp.Ter. 1994. - v.268. - P.1032-1039.
276. Baggiolini M. Biological properties of NAP-1/IL-8 and related chemotactic cytokines // J. Cell. Biochem. 1991. - Suppl.№l 5E. - P.148.
277. Berezowicz P.S. Neuroimmunologia // Kosmos(R.P.). 1990. - v.41. - №4. -P.463-478.
278. Besedovcky H., Del Rey A., Sorkin E., Dinarello C.A. Immunoregulatory feedback between interleukin 1 and glucocorticoid hormoes // Science. 1986. -v.233. - P.652-654.
279. Bessler H., Sziem M.B., Serrate S.A. Beta endorphin modulation of inter-leukin-1 (IL-1) indused IL-2 production // FASEB J.-1989,- v.3. P.79.
280. Biozzi G., Stiffel C., Monton D.A. Stady of antibodies cytophilic for macrophages//J.Exp.Med.- 1966. v.l.23. - №1. - P. 119.
281. Blemena E., Weinreich S.,Schellekens P.T.A.The influence of prednisolone on the recirculation of peripheral blood limpnocytes in vivo // Clin. And Exp. Immunol. 1990. - v.80. - №3. - P.460-466.
282. Boxer L.A., Antchinson R., Emmerson S. Recombinant human granulocyte-colony stimulating factors in the treatment of patients with neutropenia // Clin. Immun. Immunopath. 1992. - v.62. - P.39-46.
283. Brock Jeremy Lactoferrin: a multifunctional immunregulatory prein? // Immunol. Today. 1995. - v.16. - №9. - P.417-419.
284. Bruin J., Cottney J., Gemmel D.K., Lewis A.J. The effect of several immu-nomodulating agents on a model of humoral and cell mediated immunity in themouse // Brit. J. Pharm. 1979. - v.66. - №1. - P.67-68.
285. Buckingham J.C. Stress and the hypothalamo-pituitary-immune axis.Abstr. 7lh Intesci. World Conf. Inflam., Antirheumat., Analges., Immunomodulat. Geneva, 19-21 May, 1997 // Int. J.Tissue React. 1997. - v.I9. - №1-2. - P.58.
286. Callary E„ Milano S., Perego R. t.a. Modulation of IL-2, IFNy, TNFa and IL-4 production in mice of different ages by thymopentin // Int. J. Immuno-pharmac. 1992. - v. 14. - P. 1022-1035.
287. Capelli E., Barni S., Vaccazone R e.a. Cell activation and death (apoptosis) induced by IL-2/ Ultrastructural evidence // Anticancer. Res. 1996. - v. 16. -№4. - P.1775-1780.
288. Castro J.M., Barcia M.G. Lokalization of prothymosin a in the nucleus // Biochem.Biophys. Res. Com. 1996. - v.224. - P. 140-146.
289. Cavallo F, Glovarelli M, Gulino A. e.a. // J. Immunol. 1992. - v. 149. -P.3627-3635.
290. Cerami A. Inflammatory cytokines // Clin. Immunol. Immunjphath. 1992. -v.62.-P.3-10.
291. Cheers C.,Lhan Y.F., Egan P.J. In vivo IL-1 potentiayes both specific and nonspecific arms of immune response to infection // Immunol. 1990. - v.70. -P.411-413.
292. Colvin M., Padget C.A., Fenselan C. A biologically active metabolite of cyclophosphamide // Cancer Res. 1973. - v.33. - P.915-918.
293. Cordero O.J., Maurer H.R., Vontserrat-Nogueira. Novel approaches to immunotherapy using thymic peptides // Imm.Today. 1997. - v. 18. - P. 10-13.
294. Culpepper J.A.,Lee F. Regulation of IL-3-expression by glucocorticoids in cloned murine T-lymphocytes // J.Immunology. 1985. - v. 135. - №5. -P.3191-3197.
295. Dardenne M., Savino W., Duwal D. e.a. Thymic hormonocontaining cell VII. Adrenals and gonads control the in vitro secretion of thymulin and its plasmatic inhibitors // J.Immunol. 1986. - v.136. - P.1303-1308.
296. De Renzo M., Pasgui A. e.a. The in vitro effect of two glucocorticoids on some lymphomonocyte and neutrophil finctions // Int.Immubother. 1994. -v. 10. -№3. - P. 103-112.
297. Descamps-Latscha B., Witko-Sarsat V. Cytokines pro-inflammatoires at cellules phagocytaires:Pap. Nat. Meet.Soc.Fr.Allergol.et Immunol.Clin., Angers., 8-11 May, 1996 // Rev.Ir.allerg. at immunol.clin. 1996. - v.36. - №3. -P.310-314.
298. Deubelbeiss K.A. // Schweiz. Med. Wsch. 1975. - v. 105. - P.l 168-1171.
299. Devasia Preston A communication from the immun system to the nervous system // Curr.Set.(India). 1991. - v.60. - №5. - P.294.
300. Dhabhar F., Miller A., Mc. Ewen B., Spencer R. Effects of syress on immune cell distribution // J.Immunol. 1995. - v.154. - №10. - P.5511-5527.
301. Dhein J., Walczak H., Baumler C. E.a. Antocrine T-cell suicide mediated by APO-1 (Fas/CD95) // Nature. 1995. - v.373. - P.438-441.
302. Dinarello C.A. Interleukin-1 and Interleukin-l-antagonist // Blood. 1991. -v.77. - P.1627-1652.
303. Doherty D.E., Hasllett C. E. e.a. // J.Immun. 1987. - v.138. - P.1762-1771.
304. Edwards Steven W., Watson Fiona The cell biology of phagocytes // Immunol. Today. 1995. - v.16. - №11. - P.508-511.
305. Ennen J., Ernst M., Flad H.-D. activation of human monocytes by interleu-kin 2: Role of T lymphcytes // J.Biobuminiscence and Chemiluminecence.-1981. v.6.-№1.-P.3-8.
306. Ericson S.G., Zhao J., Miller L.K. e.a. Cytokine production by unstimulated and G-CSF stimulated PNNs: effects of cross-linking FcyRI or FcyRII // Blood. 1996. - v.88. - №10. - Sup.I. - P.2849.
307. Evans T.J., Buttery L.D.K., Carpenter A., Springall D.R., Polak J.M., Cohen J. Cytokine-treated human neutrophils contain inducible nitric // Proc.Nat.Acad.Sci. USA. 1996. - v.93. - №18. - P.9553-9558.
308. Fidler J.I. // Cancer Res. 1985. - v.45. - P.4714.
309. Geertsma M.F., Nibbering P.A., Pos O. e.a. Inerferon у activated human granulocyytes kill ingested Мус. Fortuity more efficiently than normal granulocytes // Eur.J.Immunol. - 1990. - v.20. - №4. - P.864-873.
310. Gillis S., Grabtree G., Smith K. Glucocorticoid-induced inhibition of T-cell growth factor production. 1. The effect on mitogen-inductd lymphocyte prolif eration // J.Immunol. 1979. - v. 123. - P. 1624-1631.
311. Girard D., Gosselin J. e.a. Effecys of interleukin-2 on gene expression in human neutrophils // Blood. 1995. - v.86. - №3. - P.l 170-1176.
312. Goldstein A.L. Успехи применения тимозинов в клинической практимке // Intern.J. on Immuorehab. 1988. - №10. - P. 18.
313. Goldstein G., Scheid M.P., Boyse E.A. A synthetic pentapeptide with biological activity characteristics of thymic hormone thymopoetin // Science. -1979. V.204.-P.1309.
314. Goya R.G. The immiino-neuroendocrine homeostatic network and ageing // Gerontology. 1991. - v.37. - P.208-213.
315. Griffin F.M.J., Silvestein S.C. Segmental response of the macrophage plasma membrane a fagocytic stimuls // J.Exp.Med. 1974. - v. 139. - P.323-336.
316. Gruber G., Greil R. Glucocorticod, as apoptos -induced factors. // Int.Arch.Allergy Appl.Immunol. 1994. - v. 105. - P.368-373.
317. Hadden j.W. Thymic endocrinology // Int.J.Immunopharmac. 1992. -№14. - P.345-352.
318. Haldar G., Haussler D„ Gupta D. // Biog.Amine. 1992 .- v.9. - №1. - P.l.
319. Hall N.R.S., e.a. Thymic regulation of the hypothalamic-pituitaryganadal axis // Int.J.Immunopharmac. 1992. - v. 14. - P.353-359.
320. Hechman D.H., Cybulsky M. I., e.a. Intravascular IL-8: inhibitor of polymorphonuclear leukocyte accumulation at sites of acute inflammation // J.Immunol. 1991. - v.147. - №3. - P.8383-892.
321. Hill H., Quie P. Raised serum -IgE levels and defective neutrophil chemo-taxis in three children with eczema and recuzaent bacterial infections // Lancet.- 1974. -v.l. -№3546. -P.183-187.
322. Hill H.R. Clinical disorders of leukocyte function // Regulat.Leucocyte Funct.-New Jork-London. 1984. - P.346-393.
323. Holier W. e.a. Expression of functional IL-2 receptors by lipopolysaccharide and interferon-y stimulated human monocytes // J.Immunol. 1987. - v. 138. -№9.-P.2917-2922.
324. Jones J., Morgan B.P. Apoptosis is associated with reduced rexpression of complement regulatore molecules, adhesion molecules: functional relevance and role in inflammation // Immunol. 1995. - v.86. - №4. - P.651-660.
325. Jrvin M., Daniels M., Smith T.L. e.a. Impared natural liller cell activity during bersavement // Brain, Behav a Immunity. 1987. - v.l. - P.98-104.
326. Judith Falloon M.D., John I., Gallin M.D. Neutrophil granules in health and disease // Al. and CI. Immunol. 1986. - v.11. - №5. - P.653.
327. Klebanoff S.l. Antimicrobial mechanisms in neutrophilic polymorphonuclear leucocytes // Semin Hemat. 1975. - №12. - P.l 17-142.
328. Klebanoff S.I. Intraleukocytic microbicidal defects // Ann.Rev.Med. 1971.- v.22. P.39-62.
329. Klempner M.S., Gallin J.J.//Blood.-1978.-v.4.-p.659.
330. Koenig I.M., Alagier B., Ski M. Apoptosis is delayed in corn blood neutrophils//Blood. 1996. - v.88. -№10. - P. 155.
331. Konar D.B., Manchanda S.K. Role of hypothalamus in the phagocytic activity of the reticulo-endothelial syste // Ind.J.Physiol.Pharmacol. 1970. - v.14. -P.23-24.
332. Kue-hsiung H. The effects of histamin antihistamines, isoproterenal and theophilline on the feand complement receptor functions of PMN leukocytes in asthmatic children // Ann.Allergy. 1981. - v.47. - №1. - P.38-42.
333. Lederer E. Natural and synthetic immunomodulators derived from the mycobacterial cell wall // "Advances in Immunomod.".- Roma-Milan:Pythagora Press, 1988. P.9-36.
334. Levine B.B. Effect of combinations of inbred strain, antigen, and antigen dose on immune responsiveness and reagin production in the mouse // int. Arch.Allergy. 1970. - v.39. - P. 156.
335. Li Jun, Gyorffy Steve, Lee Sharon, Kwok Chenks Effect of recombinant human interleukin-2 on neutrophil adherence to endothelial cells in vitro // Inflam. 1996. - v.20. - №4. - P.361-372.
336. Maeda M., Knowles R.D., Kleinerman E.S. Muramiltripeptide phosphatidyl-ethanolamine (MTP-PE) encapsulated in liposomes stimulates monocyte production of tumor necrosis factor and interleukin-1 in vitro // Cancer Commun. -1991. v.3. - P.313-321.
337. Malesh N.Z., Gallin G. Neutrophilis in human diseases // N.Ensl.J.Med. -1987. v.317. -P.687.
338. Martine Michael, Resch. Klaus. Interleukin-1: more then a mediator between leukocytes // Trends Pharm.Sci. 1988. - v.9. - №5. - P.171-177.
339. Maurer H.R., Goldstein A.L., Hager E.D. Thymic peptides in preclinical and clinical medicine, an update // Minchen: W. Zudscheerdt Verlag. 1997.
340. Mikhailova A.A. Миелопептиды (МП) и иммунореабилитация при онкологических заболеваниях // I.J.Immunol. 1998. - v.8. - P.85.
341. Mikhailova A.A., Strelkov L.A. Myelopeptides and perspectives for their application in immunorehabilitation of cancer patients // Int. J. Immunorehab.-1998. -№10. -P.44-53.
342. Mikhova T., Janev E., Tzvetanov J., Balutzov M. The effect of immobilization stress on some hydrolitic enzymes of alveolar macrophages in rats // Acta med.bulg. 1991. - v.18. - P.99-105.
343. Millington G., Buckingnam J.C. Thymic peptides and neuroendocrineim-mune communications // J.Endocrinol. 1992. - №133. - P. 163-168.
344. Mitsuoka Akio, Morikawa Shigeru, Baba Mitsuo, Narada Takayuk. Cyclophosphamide eliminates suppressor T-cells in age-associated central regulatyin of delayed nypersesitivity in mice // J.Exp.Med. 1979. - v.149. - №5. -P.1019-1028.
345. Mocchegiani E., Paolucci P., Granchi D. e.a. Plasma zinc level and thymic hormone activity in gound cancer patients // Blood. 1994. - v.83. - P.749-757.
346. Nau-Sun Sy, Miller S.D., Clamen H.N. // J.Immunol. .- 1977. v.119.-P.240-244.
347. Nesmeyanov V.A., Khaidukov S.V., Komaleva R.L. e.a. Muramilpeptides augment expression of Ja-antigens on mouse macrophages // Biomed.Sci. -1990 v.l. -P.l 51-154.
348. Neven P.J., Le Moal M. Phisiological Basis for neuroimmunomodulation // Fundam.and Clin.Pharmacol. 1990. - v.4. - №3. - P.201-305.
349. Nicola N.A. Granulocyte colonestimulatting factor // Jmmunol. 1990. -v.49. - P.77-109.
350. Noble Bernice, Parcer Darien, Scheper R.G., Turk J.L. The relation between B-cell stimulation and delayed hypersensitivity. The effect of cyclophosphamide pretreament on antibody production // Jmmunology. 1977. - v.32. - №6. - P.885-891.
351. Omori F., Okamura S., Shimoda K. e.a. Levels of human serum granulocyte colone-stimulatting factor and granulocyte-macrophage colony-stimulattingfactor under pathological conditions // Biotherapy .- 1992. v.4. - №2. - P. 147153.
352. Palmblood J.E.W. Stress and human immunologic competence // Neural Modul.of Imm.R. Guillemin e.a., eds. Raven Press. 1985. - P.45-63.
353. Pasquale D., Chikkappa G., Wang G., Santella D. Hydrocortisone promotes via monocytes/macrophages // Exp.Hematol. 1989,- v.17. - 317. - P.1110-1115.
354. Pepys J., Path F. Occupational asthma:Review of present clinical and immunologic status // J.Allergy and Clin.Immunol. 1980. - v.66. - №3. - P.179-185.
355. Plata-Salamon Carlos R. Immunoregulators in the hemos system // Neurosci and Biobchav.Rev. 1991. - v. 15. - №2. - P. 188-215.
356. Plotnikoff N.R., Miller G.C., Wibran J. Met-enkephalin:enhences interleu-kin-2 in cancer and AIDS patients / /Итоги науки и техники. Сер. Иммун. -М.: ВИНИТИ. 1988. - v.26. - Р.200.
357. Polanski М., Vermeulen M.W., Wu J., Karnovsky M,L, Muramyl dipeptide mimiery in the regulation of murine macrophage activation by serotonin //1.t.J.Immunopharmac. 1995. - v. 17. - P.225-232. %
358. Quagic J.A. e.a. Cytokine expression by inflammatory neutrophills // FEMS Immunol, and Med.MicrobioL 1994. - v.8. - №3. - P.233-240.
359. Quagic J.A., Adams S., Bucknall R., Edwards S. Interleukin-1 expression by neutrophils in rheumatoid arthritis // Ann.Rheum.Dis. 1995. - v.54. - №11. -P.930-933.
360. Rampart Marc, Damn Jo Van, Zonnekeyn Judo, Herman Arnold G. Granulocyte chemotactic protein interleukin-8 induces plasma leakage and neutrophil accumulation in rabbit skin // Amer. J. Pathol. 1989. - v.135. - №1. - P.21-25.
361. Rebuck N., Finn A. Polymorphonuclear granulocyte expression of CD1 la/CD 18; CD lib/CD 18 L-selectin in normal individuals // FEMS Jmmu-nol. and Med.Microbiol. 1994. - v.8. - №3. - P. 189-196.
362. Redd H., Chriscusen R., Fisheher G. Circulating and storage neutrophils in septis neonatal rats treated with immune globulin // J.lnfec.Dis. 1988. - v.157. - №4. - P.705-712.
363. Roberge C.J. e.a. Crystal-induced neutrophil activation // J.Immunol. -1994. v. 152. - №11. - P.5485-5494.
364. Robert F., Geenen V. Production of neuropeptides in the thymus // Ann.New-Jork Acad.Sci. 1992. - v.650. - P.99-104.
365. Rybakina E., Salai K., Korneva E., Shkhinek E. e.a. A mechanism of the influence of IL-1 on blood glucocorticoid level: absence of direct effect of IL-1 on adrenal cortical cells // Neurosci.Behav.Physiol. 1991. - v.21. - P.99.
366. Sainani A.N., Ranadive N.S., Movat H.Z. // Zab.Ivest. 1976. - v.35. -P. 143.
367. Shan H Cytostatic and tumoricidal activities of tumor necrosis factor-treated neutrophyls // Immunol.Letters. 1988. - v. 17. - 31. - P.47-51.
368. Shand Frank L., Liew Foo Y., Differential sensetivity to cyclophosphamide of helper T cells for humoral responses and suppressor T cells for delayed-type hypersensitivity // Eur.J.Immunol. 1980. - v. 10. - №6. - P.480-483.
369. Shi J., Fujeda H., Wake K. Accumulation, apoptotsis and elimination of neutrophils in hepatic sinusoids after lipopolysaccharide agministration // Blood. 1996. - v.88. - №10. - Sup.II. - P.154a.
370. Shimada S., Caugman S.W., Sharrow S.O. e.a. Enhanced antigen-presenting capacity of coultured Langerhans cells is associated with markedly increased expression of la-antygen // J.Immunol. 1987. - v.139. - P.2551-2555.
371. Silverman D., Krueger J., Karnovsky M. Specific bindingsites for muramyl peptides on murine macrophages // J. Immunol. 1985. - v.136. - P.l 160-1167.
372. Stein M. Bereavement, depression, stress and immunity // Neural Mod. of Immun., R.Guilleman, M. Colin ads. New Jork:Raven Press, 1985.-P.29-41.
373. Steinbeck M.J., Rotth J.A., Kaeberle M.L. Activation of bovine neutrophils by recombinant interferon-y // Cell.Immunol. 1986. - v.98. - №1. - P.137-144.
374. Stevens P., Piazza D. IL-2 increases the oxidative activity and induces migration of murine polymorphonuclear leukocytes in vivo // Int. J.Immunopharmacol. 1990. - v. 12. - №6. - P.605-611.
375. Svirshehevskaya E.V., Belevskaya R.G. e.a. Ifluence of myelopeptides on 1L-1 and IL-2 activities // Rus.J. of Immunol. 1997. - v.2. - №1. - P.30-37.
376. Thompson C.B. Apoptosis in the Pathogenesis and Treatment of Disease|| Science. 1995. - v.267. - P. 1456-1462
377. Thomsen M.K. Is interleukin-la a direct activator of neutrophil migration and phagocytosis in the dog? // Agents and Actions. 1990. - v.29. - №1-2. -P.35-36.
378. Tzehoval E., Sztein M., Goldstein N, Goldstein N, Allan L. Thymosin al and (34 potentiate the antigen-presenting capacity of macrophages // Immuno-pharm. 1989. - v.18. - №2. - P.107-113.
379. Ulich Thomas R., Vin Songmei, Guo Kaizhi e.a. Intrafrecheal injection of endotfoxin and cytokines. Interleukin-6 and transtorming growth factor beta inhibit acute inflammation // Amer.J.Pathol. 1991. - v.138. - №5. - P.1097-1101.
380. Varelly K., Tsolas O., Frangon-Zazaridis M. Regulayion of prothymosin a during the cell cycle // Eur.J.Immunol. 1996. - v.238. - P.799-806.
381. Vermeulen M., Gray G. Proceeding of Bacillus Subtilis peptidoglycan by a mouse macrophage cell Line // Inf. and Immunity. 1984. - v.46. - P.476-483.
382. Wade B.H., Gerald M.D., Mandell M.D. Polymorphonuclear leucocytes: Dedicated Professional Phagocytes // Amer.J. of Medicine. 1983. - v.74. -P.686-693.292
383. White M.V., Kaliner M.A. Neutrophils and mash cells. Human neutrophil derived histamine-releasing activity // J.Immunol. 1987. - v. 139. - №5. -P.1624-1630.
384. Willems J., Jonian M., Cingue S. e.a. Human granulocyte chemotactic peptide (IL-8) as specific neutrophil degranulator: comparisson with other monokines // Immunol. 1989. - v.67. - №4. - P.540-542.
385. Wrona D., Staszewska M., Trojniar W. Lateral hypothalamic lesions decrease activity of peripheral blood lymphocytes in rats // J.NeuroimmunoL -1991. -Sup.l. -P.199.
386. Zata M.M., Oliver J., Samuel C. E.a. Thymosin increases production of T-cell growth factor by normal human peripheral blood lymphocytes // Proc.Nath.Acad.US. 1984. - v.81. - P.2882-2885.
387. Zeck-Kapp G., Kapp A., Riede Urs N. Activation of human polymorphonuclear neutrophilic granulocytes by immunomodulating cytokines: an ultrastructural study // Immunobiology. 1989. - v. 179. - №1. - P.44-45.
388. Zeman Krzysztof Wspotcresne poglady na role granulocytow obojet-nochtonnych (neutrofilow) w procesach zapalnych // Pol.J.Immunol. 1993. -v.18. - №1. - P.3-21.1. НА ИЗОБРЕТЕНИЕ2123702
389. На основании Патентного закона Российской Федерации, введенного в действие 14 октября 1992 года, Российским агентством по патентам и товарным знакам выдан настоящий патент на изобретение
390. СПОСОБ МОДЕЛИРОВАНИЯ ИММУНОДЕФИЦИТНОГО СОСТОЯНИЯ У ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ1. Патентообладатель(ли):
391. Колесникова 'Наталья Владиславовна, Нестерова Мрнна Вадимовна, Чудилова Фалина Анатольевнапо заявкеМЬ 96122375, дата поступления: 22.11.96 Приоритет от 22.11.96 Автор(ы) изобретения:
392. Колесникова Наталья Владиславовна, Нестерова Мрина I'Вадимовна, Чуднлова Фалина Анатольевна
393. Патент действует на всей территории Российской Федерации в течение 20 лет с 22 ноября 1996 г. при условии своевременной уплаты пошлины за поддержание патента в силе
394. Зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской Федерацииг. Москва, 20 декабря 1998 г.